Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Послеоперационная гормонотерапия рака молочной железы

На правах рукописи

ОД

Иванов Вадим Геннадиевич

Послеоперационная гормонотерапия рака молочной железы Специальность - 14.00,14, - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в* Научно-исследовательском институте онкологии имени профессора H.H. Петрова Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

*

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов.

.Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.И.Ковальчук. Доктор медицинских наук В.М. Моисеенко.

Ведущее учреждение:

Центральный Рентгенорадиологический научно-исследовательский институт..

Защита'диссертации состоится___1996 г.

в__часов на заседании диссертационного совета К.074.38.01

Научно-исследовательского института онкологии имени профессора H.H. Петрова Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации ( 189646, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан_1996г

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Б.В. Демин

2

2

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Структура заболеваемости злокачественных опухолей среди женского населения большинства экономически развитых стран мира в том числе России, за последние годы претерпела серьезные изменения . Стремительно на первое место "вышел" рак молочной железы, который составил по данным ряда авторов 32,1 случая на 100000 населения России в 1992 году (Мерабишвили В.М., Старинский В.В. 1994). Статистика же заболеваемости РМЖ в ряде стран Европейского экономического сообщества еще более "мрачная". Так по данным ВОЗ каждая 12 ая европейская женщина заболеет РМЖ в течении своей жизни, ежедневно 700 европейских женщин узнают о том, что у них РМЖ, ежегодно 52 тысячи женщин стран Европейского Сообщества умирают от РМЖ и наконец у 250 тысяч европейских женщин ежегодно обнаруживается РМЖ. Столь неутешительные показатели требуют от онкологов все более интенсивного поиска новых методов диагностики и лечения. Несмотря на то, что в высокоразвитых странах выявление ранних форм РМЖ I-II стадий достигло значительных успехов (удельный вес их составляет почти 80% от всех выявленных случаев РМЖ), результаты лечения, а соответственно- общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Поиски дополнительных к оперативному лечению методов и проведенные к настоящему времени исследования эффективности, того или иного метода привели в итоге к разделению всех применяемых методик лечения на следующие:

1) Химиотерапия в различных режимах ( моно, полихимиотерапия; неоадьювантная, адъювантная).

2) Гормоногерапия. ( аблативная, дополнительная).

3) Лучевое лечение в различных режимах (предоперационное, послеоперационное, крупнофракционное, дробнофракционное).

Изменяется отношение к объему оперативного лечения, что связано прежде всего с глубоким изучением этиопатогенеза РМЖ. В настоящее время считается, что РМЖ

даже в раних стадиях может являться фактически диссеменированным заболеванием (В^вЬег, 1990). Поданным -Аксель Е.М. с соавт., 1993, Двойрина В.В. с соавт., 1992 г. частота первично распространенных и диссеменированных форм РМЖ, при которых хирургическое лечение неэффективно, достигает 7-12%, а число больных с клинически скрытыми микрометастазами- почти 80%. Даже при своевременно выполненом радикальном лечении у больных, подвергшихся оперативному лечению в дальнейшем развиваются отдаленные метастазы частота возникновения которых достигает по разным данным 10-46% при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 19оо). Учитывая вышесказанное можно предположить, что применение системного лечения, а именно химиотерапии, гормонотерапии или химиогормонотерапии в значительной степени должны улучшить показатели как общей так и безрецидивной выживаемости. Вместе с тем, неудовлетворенность результатами проведения химиотерапии, особенно в пожилом возрасте, ее высокая токсичность,новые данные о гормонозависимости опухолей (рецепторы к стероидным гормонам), появление гормональных таблетированных препаратов (антиэстрогены, эстрогены, прогестины) вызывает серьезный интерес к проведению адъювантной гормонотерапии как в качестве альтернативы химиотерапии, так и в виде дополнительнения к последней. Точно также, несмотря на обилие исследований по оценке эффективности применения ингибиторов ароматазы (аминоглютетимид) при распространенных и метастатических формах РМЖ, отсутствуют работы по применению этих препаратов в качестве адъювантной (послеоперационной) гормонотерапии. Поэтому проведение проспективных, рандомизированных клинических исследований, которые объективно показали бы истинную эффективность применения адъювантной гормонотерапии, преимущество того или иного ее вида в настоящее время необходимы и актуальны

Цель исследования

Улучшить результаты лечения РМЖ с помощью дополнительной; (адъювантной)

гормонотерапии.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность адъювантной гормонотерапии как альтернатывы химиотерапии на основе проведенного проспективного контролируемого исследования у больных с разной степенью распространения опухоли и менструальным статусом.

2. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую выживаемость.

3. Провести сравнительный анализ эффективности двух видов гормонотерапии эстрогенами (синестрол, диэтильстильбэстрол) и антиэстрогенами (тамоксифен).

4. На основании полученных данных уточнить показания и противопоказания к проведению адъювантной гормонотерапии в зависимости от менструального статуса, стадии заболевания и других признаков.

5. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую выживаемость в зависимости от патогенетической формы РМЖ.

6. Уточнить эффективность адъювантного применения ингибитора ароматазы (ориметен) по сравнению с тамоксифеном.

Научная новизна исследования.

Настоящее исследование является проспективным рандомизированным клиническим испытанием со стратификацией больных по стадии заболевания и менструальному статусу, что позволило с высокой степенью достоверности оценить влияние адъювантной гормонотерапии препаратами тамоксифен и эстрогенами (синестрол, ди-этилстильбэстрол) на выживаемость больных РМЖ. На значительном клиническом материале подтверждена необходимость проведения гормонотерапии в качестве дополнительного лечения у больных РМЖ как репродуктивного так и постменопау-залыюго возраста. С учетом менструального и рецепторного статуса (ЭР, ПР) и стадии заболевания проведена оценка эффективности применения адъювантной гормонотерапии в различных группах больных. Предпринята попытка определить эффективность применения адъювантной гормонотерапии в зависимости от патогенетической принадлежности РМЖ. Впервые дана оценка эффективности применения в качестве адъювантной гормонотерапии препарата из группы ингибиторов ароматазы-ориметена по сравнению с "классической" терапией тамоксифеном. Во всех группах изучены отдаленные результаты лечения. Изучена общая выживаемость исследуемого периода наблюдения в зависимости от вида полученного лечения, стадии заболевания, патогенетического типа РМЖ. Структура диссертации.

Работа состоит из введения, 3 глав, заключения и списка литературы, включающего ¡63 источника отечественной и зарубежной литературы. Диссертация изложена на ¡20 страницах основного машинописного текста и 30 страницах приложения расчетов общей выживаемости статистическим "пакетом" Каплана-Мейера, иллюстрирована 20 таблицами и 19 рисунками.

Апробация работы состоялась ЗОапреля 1996 года на научной конференции отделения опухолей молочной железы НИИ Онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ МП Российской Федерации.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Содержание работы. Материал и методика исследования.

Настоящее исследование является частью большого клинического испытания адъю-вантных ( послеоперационных) методов лечения больных РМЖ, начатого в 1985 году на базе 1 хирургического отделения (отделения опухолей молочной железы) НИИ Онкологииим.проф.Н.Н.Петрова. В исследование включены 1332 больные РМЖ 1-Ш стадий, в том числе репродуктивного возраста ( 868 больных) и 464 больные постме-ноиаузального возраста (>55лет), проходивших лечение с 1985 по 1989 гг в 1 хирургическом отделении НИИ Онкологии им.проф.Н.Н.Петрова . Оценка стадии заболевания и рандомизация больных осуществлялась по классификации ПчГМ/рТ7ЧМ ( 4-ый пересмотренный вариант), а в соответствии с требованиями отечественной онкологии использовалась также клинико-морфологическая классификация. Стратифицикация больных осуществлялась в соответствии с менструальным статусом, а не хронологическим возрастом больных, что более точно характеризует биологический возраст.

Все больные были распределены с учетом менструального статуса на группы больных "репродуктивного" и "постменопаузального" возрастов. В группу больных "репродуктивного" и "перименопаузального" вошли все пациенты моложе 55 лет, а так же больные старше 55 лет, но с длительностью менопаузы не превышающей пять лет. В группу больных "постменопаузального" возраста вошли все остальные пациенты. Условной возрастной границей между двумя группами был принят возраст 55 лет, превышение которого в случае соблюдения предыдущих условий и позволяло относить больных как правило в "постменопаузальную" группу. В дальнейшем после проведенной операции и получения гистологического заключения больные распределялись в соответствии с принятой международной классификации рТЫМ и получали адъювантное лечение предусмотренное в каждой группе в соответствии с планом клинических исследований, (таблица 1 и 2). В исследовании применялась блочная схема рандомизации которая осуществлялась после получения результатов гистологического заключения первичного опухолевого и регионарных лимфатических узлов.

Таблица 1.

Распределение больных "репродуктивного" и "перименопаузального" возрастав зависимости от вида полученного адъювантного лечения

Метод адъювантного лечения ЧИСЛО БОЛЬНЫХ ПО СТАДИЯМ ЗАБОЛЕВАНИЯ (в соответствии с рандомизацией)

1-Iia стадии 116 стадия Ша стадия 1116 стадия

абе % абе % абе % •бе %

Наблюдение (контроль) 7? 25,91 - - ■ - -

Гормонотерапия (тамоксифен) в течении одного гола 75 24,92 42 33,33

Полихимиотерания (СМР'.ТМН) 6 кур-сов+горнопотерапия в течении 1 года (тамоксифен +парлодел) 74 24,58 41 32,54 34 32,08 115 34,33

Полтгаимиотерапия (СМГЛ МР") б курсов 74 24,58 4} 34,13 37 34,91 113 34,33

Химиотерапия антибиотиками (адриаблас-гин, карминомиции) 35 33,02 105 31,34

1120Ю по всем группам 301 100,00 126 100,00 106 100,00 335 100,00

Таблица 2.

Распределение больных "постменопаузального" возраста по виду полученного адъювантного лечения (возраст 55 лет и старше)

Мегод адъювантного лечения ЧИСЛО БОЛЬНЫХ ПО СТАДИЯМ ЗАБОЛЕВАНИЯ (в соответствии с рандомизацией)

1-Пасгадии 116 стадия Illa стадия III6 стадия

абс % абс % абс % абс | %

Наблюдение (контроль) 79 33,47

Гормонотерапия (тамоксифен) в течении одного года 82 34,75 26 54.17 33 50 63 55,26

Гормонотерапия (эстрогены) в течении б месяцев 75 31,78 22 45,83 33 50 51 44,74

Итого по всем труппам 236 100 48 100 66 100 114 100

Общий дизайн клинических испытаний представлен на рисунках 1,2,3.4.

ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА РМЖ4 (пункдаонная, трепан или эксцизионная биопега с цитологическим и/или гистологическим подтверждением!

СХИРУРГИЧНСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ,

МЕНОПАУЗА 5 И БОЛЕЕ ЛЕ'П

1.БЕЗ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ 2.6 КУРСОВ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ (СМИДМ^.З. ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 1 ГОДА (ТАМОКСИФЕН) 4.6 КУРСОВ ХИМИОТЕРА ПИИ (СМР.ТМГ) +ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 1 ГОДА (ТАМОКСИФЕН).

/1.БЕЗ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ. 2.ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 1 ГОДА (ТАМОКСИФЕН). (.ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ v 6 МЕС (ЭСТРОГЕНЫ-СИНЭСТРОЛ).

Рис. 1. Дизайн клинических испытаний адъювантного лечения у больных РМЖ 1-Па

стадии (Т1-2Н0М0)

2.Г0РМ0Н0ТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 6 МЕС. (ЭСТРОГЕН Ы-СИНЭСТР0Л1

Рис. 2. Дизайн клинических испытаний адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с эстрогенами у больных РМЖ Иб. ст. (T1-2N1M0). Illa ст., Шб ст., (Т1-2N2M0, T3-4N0M0, T3-4N1M0) "постменопаузального" возраста (>55 лет)

ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА РМЖ (пункционная, трепан или эксцгоионная биопсия с цитологическим и/или гистологическим подтверждением)

^ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ)

РАНДОМИЗАЦИЯ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

V

1.6 КУРСОВ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ (СМР,ТМ1=). 2. ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ I ГОДА (ТАМОКСИФЕН)

3.6 КУРСОВ ХИМИОТЕРАПИИ (СМ^ТМЕ) +ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 1 ГОДА (ТАМОКСИФЕН).

Рис. 3. Дизайн клинических испытаий адъювантного лечения у больных РМЖ Нб. ст. (Т1-2К1 МО) "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста.

ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА РМЖ (пункционная, трепан или эксцизионная биопсия с цитологическим и/или гистологическим подтверждением)

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ИЕ^)

РАНДОМИЗАЦИЯ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

1.6 КУРСОВ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ (СМРДМР). 2. ХИМИОТЕРАПИЯ (АДРИАБЛАСТИН,

КАРМИНОМИЦИН) З.б КУРСОВ ХИМИОТЕРАПИИ (СМР.ТМР) +ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ТЕЧЕНИИ 1 ГОДА (ТАМОКСИФЕН). ^

Рис. 4. Дизайн клинических испытаний адъювантного лечения у больных РМЖ Шст. (Т1-2К2М0, T3-4N0M0) Т3-4М1М0) "репродуктивного" и "перименопаузального"

возраста.

В соответствии планом испытаний все больные были разделены на больных "репродуктив-ного" и "постменопаузального" возраста, а в каждой из групп в зависимости от стадии заболевания была предусмотрена подгруппа с тем или иным видом лечения. В испытании соблюдался принцип построения любого клинического иссле-

----------- „„—,................ „„„„«„„,~. ,, , !/-„,.

,Ди0111111Л 11 1111^111 ШШ 11 иип 1 ХЪШУ ииД111>

на рисунке 1. в 1-Иа стадии имелась группа больных не получавших дополнительного адъювантного лечения-идеальная группа контроля. Однако по мере "запущенности" (увеличения стадии) РМЖ применялись более "жесткие" схемы лечения. Как видно на рисунках 1,2,3. контрольная группа в идеальном виде не присутствует начиная с Нб стадии РМЖ (Т1-2Ы1М0), и сравнение методик адъювантного лечения происходит

между отдельными видами послеоперационного лечения. Так во II6-III стадиях РМЖ "постменопаузального" возраста оценивалась эффективность применения тамоксифе-на в дозе 20 мг в сутки в течении одного года в сравнении с эстрогенами-синестрол 20 мг сутки либо другими препаратами в адекватной дозе (диэтилстильбестрол 3 мг сутки).

Однако у больных репродуктивного возраста были предусмотрены более сложные схемы лечения исходя из знаний о высокой эффективности химиотерапии в репродуктивном возрасте , а так же гетерогенности самой опухоли (что не позволило объединить 116 и III стадии заболевания РМЖ в одну лечебную группу). Поэтому при любой стадии заболевания включалась подгруппа больных, получавших химиогормоноте-рапии (б курсов CMF или TMF+тамоксифен 20 мг сутки в течении 1 года) и/или химиотерапию (6 курсов CMF или TMF ), последняя и составила контрольную группу для оценки гормонотерапии. У больных РМЖ 116 стадии репродуктивного возраста, была предусмотрена подгруппа, получавшая лечение только препаратом тамоксифен по 20 мг сутки в течении 1 года. В III стадии РМЖ часть больных получала химиотерапию в монорежиме препаратом адриабластин (карминомицин) по 40 мг в 1,8,15-й дни недели с интервалом в 6-8 недель, суммарной дозой 500 мг,(карминомицин по 10 мг аналогичной схемой, суммарной дозой 300 мг.).

В программу изучения ингибитора ароматазы Ориметена (аминоглютетимида) в сравнении с классическими антиэстрогенами (Тамоксифеном) вошло 46 больных РМЖ II6-III стадий, находящихся в постменопаузе. 22 больные получали Ориметен по 250 мг 2 раза в сутки в сочетании с дексаметазоном по 0,5 мг 4 раза в сутки, а 24 больные получали Тамоксифен по 10 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения в обеих группах составила 24 месяца.(Рисунок 5).

ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА РМЖ (путциоипая, трепан или эксцизионная биопсия с цитологическим и/или гистологическим подл вождением V

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Рис.5 Дизайн клинических испытаний адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с ориметеном у больных РМЖ Нб-Ш стадии "постменопаузального" возраста

Характер местного лечения также определялся стадией РМЖ. Подавляющему числу больных была выполнена так называемая модифицированная радикальная мастэкто-мия по Пэйти-Дайсону (Таблицы 3,4).

Таблица 3.

Виды хирургического лечения в группе больных "постменопаузального" возраста.

Вид хирургического лечения Общее число больных ВТОМ ЧИСЛЕ ПО СТАДИЯМ ЗАБОЛЕ АНИЯ

1-Насгади Пбстади" Ша стадия Шб стадия

абс % абс % абс % абс % абс %

Мастэкгомия по Холстеду (элскторохирургическая) 9 1,94 ' " 3 4,55 6 5,26

Масгзкломия по Холстэлу 118 25,43 ¡0 Л 5 9 ¡3,64 94 82,46

Модифицированная мастэкгомия по Пэйти-Дайсону 300 64,66 192 81,36 41 85,4 53 80,30 14 12,28

Ампутация молочной желез 15 3,23 13 5,51 1 2,08 1 1,52

Секоральная резекция моло ной железы 2 0,43 2 0,85

Секторальная резекция с подмышечно-подключичпой лимфаденэкгомией 20 4,31 19 8,05 1 2,08

Итого по всем 1руинам 46-4 100 236 100 48 100 66 100 114 100

Таблица 4.

Виды хирургического лечения в группе больных "репродуктивного"и "перимено-паузального" возраста.

Вид хирургически о лечения Общее число больных втом чис.лп по стадиям забояе-влн и я

1-Па стадии 116 стадия Ша стадия 1116 стадия

абс % абс % аб % абс % абс %

Мастэктомия по Холстеду (злекторохирургическая) 27 3,11 1 0,33 1 0,79 2 1,89 23 6,87

Мастэктомия по Холстзду 336 38,71 15 4,98 9 7,14 15 14,15 297 88,66

Расширенная мастэктомия п Урбан-Холдину 17 1,96 И 3,65 2 1,59 0 0,00 4 1,19

Модифицированная масгэк-юмия по Пэйти-Дайсону 447 51,50 250 83,06 10 79,3 89 83,96 8 2,39

Ампутация молочной желез 5 0,58 2 0,66 3 2,38 0 0,00 0 0,00

Секторальная резекция молочной железы 2 0,23 2 0,66 0 0,00 0 0,00 0 0,00

Секторальная резекция с подмышечно-подключичной лимфаденэк гом иен 34 3,92 20 6,64 11 8,73 0 0,00 3 0,90

Итого по всем группам 868 100,00 301 100,0 12 100,0 106 100,00 335 100,00

В качестве предоперационной подготовки больные РМЖ III стадии подвергались лучевой терапии в режиме дробно-фракционного облучения на молочную железу (СОД 50 Гр) и пути регионарного метастазирования (по-45 Гр на подмышечную, надподключичную и реже парастернальную области) в зависимости от локализации первичной опухоли.Часть больных РМЖ Иб-Ша стадии получала концентрированную лучевую терапию на первичный очаг (СОД-25 Гр). Группа больных Шб стадией заболевания подвергалась комплексному лечению включающему предоперационный курс (курсы) химиотерапии и лучевую терапию в режиме дробно-фракционного облучения. В основном это были пациенты с отечно-инфильтративной формой РМЖ. Незначительная группа больных (около 5%)получила послеоперационный курс облучения.

Таким образом логика построения лечебных групп не только в полной мере отвечали современным требованиям предъявляемым онкологией к тактике лечения РМЖ в каждой из стратифицированных групп, но и позволила максимально элиминировать влияние местного лечения в сравниваемых группах адъювантных видов лечения. Применение у "постменопаузальных" больных двух видов адъювантного воздействия: гормонотерапии тамоксифеном в течение 1 года и гормонотерапии эстрогенами в течение 6 месяцев позволило не только оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную выживаемость, но и сравнить два противоположных по механизму действия вида послеоперационного гормонального лечения- антиэстрогенов против эстрогенов.

В соответствии с планом в исследование не включались больные, имевшие в анамнезе рак противоположной молочной железы, другие злокачественные опухоли, признаки тяжелой сердечной, печеночной, почечной недостаточности, сахарный диабет, рак на фоне беременности. Исчисление результатов лечения начиналось от хирургического лечения (мастэктомии). Больные, у которых в процессе динамического наблюдения имелись признаки местного рецидива и/или отдаленных метастазов из дальнейшего исследования не исключались, а получали новое лечение в соответствии с имеющимися клиническими изменениями. Больные, которые не получили или получили не в полном объеме, назначенное в соответствии с рандомизацией лечение из исследования также не исключались.

Определение уровня рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в ткани опухоли производилось биохимическим методом с применением активированного угля, покрытого декстраном. Уровни рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР) в ткани опухоли определялись с использованием эстрадиола и синтетического

аналога прогестерона 11-5020. Однако в связи со сложностью определения рецепторов и дороговизной методики, число случаев вошедших в данное исследование оказалось небольшим.

Для оценки результатов исследования применялся "актуриальный" метод статистической обработки результатов исследования Каплана-Мейера. Методика в полной мере отвечает современным требованиям, предъявляемым к проспективным клиническим испытаниям. Отличительной чертой данного метода является использование так называемых цензурируемых случаев, под которым понимается наличие известных фактов о данном пациенте (умер, жив, наличие или отсутсвие метастазов или рецидивов опухоли и точные даты всех этих событий). Предложенная методика позволяет опираться на результаты исследования даже не имея запланированного срока наблюдения за каждым больным, представляя в цифровом и графическом виде вероятную выживаемость в результате применения исследуемого вида лечения. Таким образом не имея полной информации о пятилетней или десятилетней выживаемости каждого больного мы, тем не менее, получая данные о вероятной выживаемости можем давать оценку эффективности исследуемого метода лечения. Метод Каплан-Мейера позволяет так же избежать часто встречающейся при оценке результатов лечения ошибки, связанной с сиюминутной оценкой эффективности лечения (например пять, десять и т.д. лет), так как дает возможность оценить результататы динамического наблюдения за больным, с большим индивидуальным диапазоном самого периода наблюдения. В нашем исследовании максимальный срок наблюдения составил 138 месяцев, минимальный 14-15 месяцев. Основной причиной неполного наблюдения за некоторыми больными стали социально-экономические условия, происходящие в нашей стране, и затрудняющие сбор информации о больных, проходивших лечение в институте. Это в частности больные, приехавшие на лечение из других республик, пациенты эмигрировавшие за пределы России, переехавшие в другие города, сменившие адрес места проживания без отметки в паспортном столе. Можно сказать, что в условиях когда достоверная и полная информация о леченных больных не поступает из официальных источников методика статистической обработки результатов исследования по Капла-ну-Мейеру в онкологической практике является мегодикой выбора. Абсолютные различия и относительное сокращение смертности как результат различных видов дополнительного лечения расчитывались по методике Я.РеЮ и соавт. (1979).

Результаты и их обсуждение

Результаты клинических испытаний адъювантных методов лечения в группах больных "репродуктивного" и "постменопаузального" возраста представлены в Таблицах 5-9 и графиках (Рисунок 6-10). Как видно из таблицы 5 подгруппа больных "постменопаузального" периода 1-Па стадии составила 236 больных, в том числе, получавших в качестве адъювантного лечения тамоксифен 20 мг/сутки в течении 1 года-82 человека, эстрогены (синестрол 20 мг сутки, диэтилстильбэстрол 3 мг сутки)-75 человек, контрольную группу составили больные не получавшие дополнительного лечения-79 человек.

Таблица 5

Общая выживаемость больных РМЖ "постменопаузального" возраста 1-На стадии.

Вед лечения Всего больных в каждой группе Погибшие в абс. цифрах Погибшие п% Выживаемость в абс.пифрах Выживаемость в %

Тамоксифен в течеиии 1 гола 82 19 23.27 63 76.83

Группа контроля 79 9 11.39 70 88.61

Эпрогаш в течении 6 месяцев 75 12 16.00 63 84.00

Статистические тесты:__Значение Р-уа1ие

Лог-Ранк (1^-Яапс) 0,17339 (р>0,05)

Вилкоксон 0,15394 (р>0,05)

При оценке результатов общей выживаемости можно отметить кажущееся улучшение результатов лечения в группе, получавшей эстрогены а сравнении с группой, пролеченной тамоксифеном. Также можно отметить лучшие результаты выживаемости в группе контроля по сравнению с группами, получавшими адъювантную гормонотерапии-» /"Рмгуипк 6 ^

------ V ^ *

Однако по нашему мнению оценка результатов лечения больных 1-Иа стадией заболевания требует значительно более длительного периода наблюдения чем представлено в настоящем исследовании (несмотря на практически десятилетнюю прослеженность некоторых больных), что и подтверждают данные зарубежных авторов, которые оценивают эффект от применяемых видов лечения у больных РМЖ 1-На стадии через

88 110 132

TIME (MONTH)

Длительность наблюдений в месяцах

О 22 44 66

□ ТАМ О CONTROL к OAESTR

У V У

Томоксифен Наблюдение Эстрогены

Рис. 6. Куммулятивная выживаемость больных РМЖ 1-На стадий "постменопаузального" возраста в зависимости от вида адъювантной терапии.

15-20 лет, ожидая получить достоверные результаты исследования. Немаловажным фактором в трактовке результатов лечения больных РМЖ 1-Иа стадией играет и число наблюдаемых случаев, позволяя получить достоверные результаты от применяемого лечения на популяции больных от 10 тысяч наблюдений. Так включение наших данных в кооперированные международные исследования (Oxford, 1995), позволили на популяции 10 тысяч больных РМЖ I-IIa стадией получить достоверные результаты улучшения общей выживаемости в группе, получавшей тамоксифен в качестве адъювантной гормонотерапии.

Эти же соображения можно отнести и к оценке общей выживаемости у больных РМЖ I-IIa стадии "репродуктивного" возраста. Как видно из таблицы 6 общее число больных данной подгруппы составило 301 человек. В том числе, получивших тамоксифен -74, полихимиотерапию (CMF, TMF)-75, химиогормонотерапию (6 курсов CMF+тамоксифен в течении 1 года)-74. Группа контроля (больные не получавшие дополнительного метода лечения) составила 78 человек.

Таблица 6.

Общая выживаемость больных РМЖ "репродуктивного" возраста 1-На стадии.

Вид лечения Всего больных каждой группе Погибшие в аб шфрах Погибшие в % Выживаемость в абс.цифрах Выжив а мость %

Тамоксифен в течении 1 года 74 8 10.81 66 89.19

Группа контроля 78 9 11.54 69 88.46

Полихимиотерапия по схеме CMF 75 8 10.67 67 89.33

Химиогормонотерапи (CMF+тамоксифен) 74 7 9.46 67 90.54

Статистические тесты:___Значение P-value

JIor-Ранк (Log-Ranc) 0,96867 (р>0,05)

Вилкоксон 0,86414 (р>0,05)

Нам не удалось найти достоверных различий при сравнении этих видов адъювантно-го лечения (р>0,05) , тем не менее мы считаем, что необходимо продолжать начатый в данном исследовании анализ результатов адъювантных методов лечения у больных РМЖ 1-На стадии, ожидая окончания результатов исследования через 15-20 лет от его начала. Графическое представление результатов общей выживаемости показано на рисунке 7.

Как видно из графика на протяжении всего исследуемого периода наблюдается практически слияние кривых, каждая из которых характеризует свой метод лечения.

Ve 100

CMF

46

CMF+TAtl

Тамоксифен

69

ТАМ

V

Тамоксифен

v

92

CONTROL

115

TIME <MONTH>

Длительность наблюдения в месяцах

о

к

Рис. 7. Куммулятивная выживаемость больных РМЖ 1-На стадий "репродуктивного" и 'перименопаузального" возраста в зависимости от вида адьювантной терапии.

Более заметные отличия показателей общей выживаемости отмечаются при анализе лечения больных метастатическими формами РМЖ II6-III стадий РМЖ. Так при оценке эффективности адъювантной гормонотерапии у больных "постменопаузального" возраста РМЖ II6-IIJ стадий, оказалось, что применение эстрогенов в "постменопаузальном" возрасте сокращает смертность ( в относительных цифрах-методика R.Peto) на 13,5% , абсолютное же отличие составляет 3,8%. Значение p-value, однако >0,05. (таблица 7, рисунок 8).

Таблица 7

Общая выживаемость больных РМЖ "постменопаузального" возраста II6-III стадии.

Вид лечения Всего больных в каждой группе Погибшие в абс. цифрах Погибшие в % Выживаемост в абс.цифрах Выживаемост в%

Тамоксифен в течении 1 года 121 34 28.10 87 71.90

Эстрогапл в течении б месяцев 107 26 24.30 81 75.70

Статистические тесты:__Значение P-value

Лог-Ранк (Log-Ranc) 0,33574 (р>0,05)

Вилкоксон 0,52616 (р>0,05)

Такая тенденция к улучшению общей выживаемости в группе получавшей эстрогены по сравнению с больными, получавшими тамоксифен позволяет предположить, что увеличение сравниваемых групп может привести к получению достоверных статистических значений, что позволит более настойчиво рекомендовать эстрогены в качестве адъювантной гормонотерапии РМЖ у больных "постменопаузального" возраста с метастатическими формами. Однако при планировании данных рандомизированных испытаний было известно, что заместительная терапия эстрогенами сопровождается значительным числом осложнений, по некоторым данным до 35%. Этот факт имел решающее значение в определении длительности назначения заместительной терапии эстрогенами (6 месяцев по сравнению с годичным приемом тамоксифена), так как по нашему мнению соблюдение морально-этических норм, является неприложной аксиомой любых клинических исследований, которые не позволяют лишать ни одного больного выгодного для него метода лечения даже не смотря на желание достич более достоверных результатов. Определение же типа и числа осложнений при лечении тем или иным видом гормонотерапии не входило в рамки данного исследования, однако сравнение частоты осложнений во время приема эстрогенов -до 35% по сравнению с 5% при назначении тамоксифена, даже при более высоких показателях общей и

22 44

□ ТАИ о ОАЕЗТЯ

Тамоксифен Эстрогены

88 110 Т1МЕ <МОНТИ)

132

Длительность наблюдения в месяцах

О

Рис. 8. Куммулятивная выживаемость больных РМЖ 116-111 стадий "постменопаузального" возряста в зависимости от внаа адьювантной гормонотерапии.

безрецидивной выживаемости вынуждает выбирать препарат, вызывающий значительно меньшее количество осложнений нежели лучший по показателю выживаемость, но дающий осложнение у каждой третьей больной. Данное положение, однако подлежит серьезной дискуссии так как в настоящее время ведутся интенсивные поиски возможности применения заместительной терапии эстрогенами путем изменения принимаемой дозы препарата, синтеза новых более "мягких" препаратов. Исходя из этого несмотря на значительное число осложнений терапию эстрогенами можно назначать больным в качестве препарата второй линии у которых "исчерпался" позитивный эффект тамоксифена.

В таблице 8 представлены данные общей выживаемости больных РМЖ репродуктивного возраста Пб стадией.

Таблица 8

Общая выживаемость больных РМЖ Нб стадии "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста Г<55 лет).

Всего больных Погибшие Погибшие Выживаемость в Выживае-

Вид лечения каждой группе в абс. цифра в% абс.цифрах мость в %

Тамоксифен в течении 42 9 21.43 33 78.57

года

Полихимиотсрапия по схеме СМР 43 10 23.26 33 76.74

Химиогормонотерапи (СМР+Тамоксифен 41 11 26.83 30 73.17

Статистические тесты:_Значение Р-уа1ие

Лог-Ранк (Ьод-Яапс) 0,96867 (р>0,05)

Вилкоксон 0,86414 (р>0,05)

Анализируя, полученные результаты общей выживаемости нами получены данные об относительном сокращении смертности на 20,1% в группе больных, получавших тамоксифен по сравнению с группой в которой проводилась химиогормонотерапия (СМР+тамоксифен)-(Рисунок 9).

Абсолютные же различия составили 5,4%. Полученный факт не противоречит результатам общего обзора рандомизированных испытаний проведенных в Оксфорде в котором также не было выявлено заметных преимуществ сочетанного химио-гормонального лечения перед адъювантной гормонотерапией. Численность сравниваемых подгрупп данной стадии заболевания довольно мала поэтому нам не удалось получить статистически значимых результатов (значение р>0,05).

в месяцах

Pi:c. 9. Куммулятивная выживаемость больных РМЖ 116 стадии "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста в зависимости от вида адаювантной терапии.

Значительно большие по численности группы удалось сформировать в III стадии заболевания (таблица 9). Таблица 9

Общая выживаемость больных III стадии "репродуктивного" и перименопаузально-го" возраста.

Вид лечения Всего больных каждой ipyinie Погибшие в абс. цифрах. Погибшие В 7(3 Выживаемость ь аис.цифрах ВЫЖИВае- MUClb в%

Полихимиотерапия по схеме CMF 152 55 36.18 97 63.82

Химиогормонотерапия (CMF+тамоксифен) 149 41 27.52 108 72.48

Химиотерапия антибиоти ми (адриабластин) 140 37 26.43 103 73.57

Статистические тесты:_Значение P-value

Лог-Ранк (Log-Ranc) 0,10944 (р>0,05)

Вилкоксон (Wilcoxon) 0,07377 (р>0,05)

Из таблицы 9 видно, что химиотерапия адриабластином увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением химиотерапии по схеме СМИ. Преследуя же основную задачу данного исследования-оценить адъювантную гормонотерапию, обнаружено, что абсолютные отличия общей выживаемости больных, получавших, полихимиогерапию по схеме СМР по сравнению с сочетанным лечением (полихимиотерапия по схеме СМР+ тамоксифен) составляет 8,6% , что приводит к сокращению смертности после приема сочетанного лечения по сравнению с СМР' на 23,9%. Однако как и в предыдуцих исследованиях при сравнении абсолютных отличий, значения не являются статистически значимыми (р>0,05) рисунок 10. Включение в данное исследование больных, получавших химиотерапию преследовало следующие задачи:

1. Составить контрольную группу для больных, получающих химиогормонотерапию.

2. Показать всю полноту проведенного исследования (включая характер рандомизации).

К сожалению в рамках данного исследования силами отделения только одного стационара не представляется возможным набрать столь обширный материал, который позволил бы получить статистически значимые данные. Это и предполагалось перед планированием исследования по адъювантным методам лечения РМЖ , когда всем заинтересованным в получении достоверных результатов исследования лечебным учреждениям было предложено объединить усилия в кооперированных

t/c

в месяцах

Рис. 10. Куммулятивная выживаемость больных РМЖ III стадии "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста в зависимости от вида адьювантной терапии.

испытаниях адъювантных методов лечения. (Вопросы онкологии,том XXXII, №11, 1986 с. 60-63).

В рамках настоящего исследования мы предприняли попытку оценить влияние адъювантной гормонотерапии как профилактического средства, предупреждающего развитие РМЖ в группе постменопаузальных больных. Основным показателем который указывал бы о влиянии адъювантной гормонотерапии как профилактического средства развития РМЖ в нашем исследовании (т.е. у больных РМЖ) могла быть только частота появления билатерального РМЖ, уменьшение которой в исследуемой группе и дало бы основание сделать предположение о влиянии тамоксифена на частоту возниковения РМЖ как профилактического препарата.

Сравнение двух групп - исследуемой с общим числом заболевших РМЖ противоположной стороны равной 1% и контрольной группы 3% свидетельствует о благотворном влиянии приема гормонотерапии в качестве профилактического средства, что подтверждает данные Общего обзора в Оксфорде (1992). По данным же H.Stewart (1995) применение тамоксифена позволило сократить частоту билатерального РМЖ на 30-40%.

В настоящем исследовании представлена часть программы по изучению влияния на общую и безрецидивную выживаемость препарата из группы ингибиторов ароматлзы-ориметена по сравнению с тамоксифеном. Ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид, ориметен) известны как эффективные средства при лечении "постменопаузальных" больных распространенными формами РМЖ. В нашем исследовании препарат Ориметен впервые использован в качестве адъювантного лечения у больных с регионарными метастазами опухоли РМЖ Иб-Ш стадии

82% этих больных были старше 55лет, т.е. находились в глубокой постменопаузе. Оценка частоты отдаленного метастазирования на протяжении 7-8 лет после мастэк-томии показало несколько более частое отдаленное метастазирование у больных, получавших тамоксифен по сравнению с группой больных леченных ориметеном (Таблица 10). Однако изучение общей и безрецидивной выживаемости не выявило статистически достоверных отличий.

Частота отдаленного метастазирования у больных РМЖ Нб-Шб стадий в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии (тамоксифен по сравнению с ориметеном).

Вид адъювантной гормонотерапии Число больных Отдаленные метастазы

в абс. цифрах в абс. цифрах в %

Ориметен 22 6- 27,27

Тамоксифен 24 8 33,33

Р>0,05

Из-за более высокой частоты осложнений и наличия сопутствующих заболеваний в группе больных получавших ориметен имеется тенденция более низкой общей выживаемости по сравнению с больными, леченными тамоксифеном.

Отмечено несколько более редкое отдаленное метастазирование (наблюдение не менее 7 лет) в группе больных, получавших ориметен ( 27,27% против 33,33% ), однако не выявлено достоверных отличий безрецидивной выживаемости при сравнении с больными, получавшими тамоксифен. Общая выживаемость в группе, получавших тамоксифен оказалась даже выше. Часть больных, получавших ориметен погибала от сопутствующих заболеваний,т.к. в этой группе преобладали пожилые женщины старше 65 лет.

При применении ориметена довольно часто наблюдаются токсические эффекты (31,8%), которые проявляются в виде сонливости, тошноты, рвоты, различных кожных аллергических реакций и др., что также не позволяет рекомендовать этот препарат в качестве адъювантного лечения. В то же время разработка нового поколения "нестероидных" ингибиторов ароматазы таких как Фадразол, как полагают в 1000 (!) раз более эффективных чем аминоглютетимид в отношении ингибиции ароматазы, увеличит возможности использования гормонотерапии РМЖ. Препараты этой группы проходят 1-2 фазы испытаний и несомненно в ближайшее время займут достойное место в терапии РМЖ.

Как было уже сказано в предыдущей главе в связи с техническими и экономическими трудностями я рамках проводимого исследования адъювантной гормонотерапии не удавалось получить сведения о рецепторном статусе всех больных, поэтому в таблице 11 представлены показатели 5-летней безрецидивной выживаемости среди больных, получавших Тамоксифен в зависимости от рецепторного статуса опухоли (т.е. наличия рецепторов к эстрогенам - ЭР или прогестерону - ПР) у которых были проведены лабораторные тесты на рецепторы.

5-летняя безрецидивная выживаемость больных РМЖ, получавших Тамоксифен. в зависимости то рецепторного статуса опухоли.

Рецепторный статус опухоли (наличие рецепторов к эстроген ЭР и/или прогсстерону-ПР) Число больных (а Пятилетняя безрецидивная выжива МОС'1Ъ число % ± т больных (абс)

Шь Г Г П_ ч 1 ¡в ОС п Л.-1

ЭР- ПР+ 12 10 83,3+10,77

ЭР+ 11Р+ 19 18 94,7 ±5,14

ЭР- ПР- 40 29 72,5 ±7,06

Несмотря на то, что отличия между различными группами больных из-за небольшого их числа оказались статистически недостоверными (Р>0,05), все же отчетливо заметна тенденция к более высокой выживамости среди больных с наличием положительных рецепторов как к эстрогенам так и прогестерону (94,7%) по сравнению с больными в опухолях которых не обнаруживаются рецепторы к стероидным гормонам (72,5%). В рамках настоящего исследования в соответствии с поставленной задачей было выполнено ретроспективная стратификация больных, получавших химиотерапию (СМР), химиогормонотерапию (СМР+тамоксифен), гормонотерапию ( тамоксифен, эстрогены) по патогенетическим типам РМЖ. В таблицу были включены больные Пб-III стадией РМЖ, т.к. включение больных с 1-Па стадиями заболевания заведомо изменило бы результаты исследования в связи с лучшими показателями выживаемости. Как видно из таблицы 12 наибольшую группы составили больные с надпочечнико-вым и овариальным патогенетическим типом РМЖ 215 и 235 соответственно.

Показатели общей выживаемости больных различными патогенетическими типами РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения ГГ1-ЗЫ1-2МО. 1985-19891.

Патогсистичес-кий тип РМЖ Ввд адъювантного лечения Число больных в каждой лечебной ipyraie Общая выживаемость Смертность

абс абс %±т абс %±т

I Тирсоидный CMF 5 2 40±21,91 3 60±21,91

СМР+ГАМОКСИФЕН или одаш ТАМОКСИФЕН 11 7 63,64±14,5 4 36,36±14,5

II Овариальиыи CMF 106 71 66,98±4,57 35 33,0214,57

СМР+ГАМОКСИФЕН ИЛИ один ТАМОКСИФЕН 129 91 70,54±4,0| 38 29,46+4,01

III Надпочсчни-ковын CMF 58 39 67,24±6,16 19 32,76±6,16

CMF+ТАМОКСИФЕН или один ТАМОКСИФЕН 157 115 73,25±3,53 42 26,75±3,53

IV Инволютив-иый ТАМОКСИФЕН 12 10 83,33+10,7 2 16,67±10,7

ЭСТРОГЕНЫ 9 7 77,78±13,8 2 22,22±13,8

Больные же с тиреоидным и инволютивным патогенетическим типом РМЖ имеют небольшое число наблюдений 16 и 21 соответственно, поэтому сравнительная характеристика эффективности адьювантной гормонотерапии в зависимости от патогенетического типа РМЖ проводилась между надпочечниковым и овариальным патогенетическим типом РМЖ. Анализ представленных в таблице данных позволяет отметить, что в подгруппах больных у которых помимо химиотерапии применялась гормонотерапия показатели общей выживаемости лучше чем в подгруппах гормонотерапия не использовалась: 70,54% по сравнению с 66,98% во II группе и 73,25% по сравнению с 67,24% в III группе. Также отмечаются лучшие показатели общей выживаемости в III группе по сравнению со II группой при сравнении сочетанного вида адъювантного лечения 73,25% по сравнению с 70,54%. Однако в обоих сравниваемых случаях не удалось получить статистически достоверных результатов (р>0,05).

Выводы;

1. У больных РМЖ I-IIa стадией "репродуктивного"и "перименопаузалыюго" возраста (<55лет) не выявлено статистически достоверных отличий показателей общей выживаемости при различных видах адъювантного лечения (р>0,05).

2. У больных РМЖ I-IIa стадией "постменопаузального" возраста не выявлено достоверных отличий между группами, получавших адъювантную гормонотерапию и контролем (без адъювантного лечения).

3. У больных "постменопаузального" возраста , II6-III стадий РМЖ отмечается тенденция к более высокой общей выживаемости в группе получавших эстрогены (75,70% ) по сравнению с группой больных, получавших тамоксифен (71,90% ), однако отличия недостоверные (р>0,05). Относительное же сокращение смертности от РМЖ при сравнении эстрогенотерапии с тамоксифеном равняется 13,5%.

4. В подгруппах больных "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста Т1-2N1M0, получавших адъювантную гормонотерапию тамоксифеном имеется тенденция к повышению выживаемости по сравнению с больными получавшими только полихимиотерапию (CMF) и химиогормонотерапию (CMF+тамоксифен). Общая выживаемость равна соответственно 78,57%, 76,74%, 73,17% (р>0,05). Относительное же сокращение смертности от РМЖ в группе больных, получавших тамоксифен по сравнению с больными, получавшими химиогормонотерапию(СМР+тамоксифен) составляет 21%.

5. Применение монохимиотерапии антрациклиновыми антибиотиками (адриабластин, карминомицин) у больных РМЖ III стадией "репродуктивного" и "перименопаузального" возраста обеспечивает наиболее высокую общую выживаемость (73,57% ) при сравнении с другими методами лечения. Однако в подгруппе больных, получавших тамоксифен в сочетании с полихимиотерапией (CMF) общая выживаемость оказалась почти на 10% выше (72,48%) при сравнении с подгруппой в которой применялась одна полихимиотерапия по схеме (CMF)- (63,82%). Сокращение смертности от РМЖ при сравнении этих групп достигает 23,9%.

6. Проведенные исследования адъювантной гормонотерапии у больных ранними стадиями РМЖ показали необходимость включения в основную и контрольную группы большего числа случаев и значительно более дительные сроки наблюдения, чтобы иметь возможность уловить не только тенденцию к улучшению результатов лечения тем или иным методом, но и получить достоверные результаты.

7. Применение ингибиторов ароматазы (ориметен) в качестве адъювантной гормонотерапии у больных с регионарными метастазами (N1-2) РМЖ увеличивает безрецидивную выживаемость, однако из-зи большого числа осложнений не приводит к

улучшению общей выживаемости по сравнению с традиционной адъювантной гормонотерапией тамоксифеном.

8. Применение тамоксифена дополнительно к химиотерапии (CMF), у больных овариальной и надпочечниковой формой РМЖ улучшает показатели общей выживаемости по сравнению с одной химиотерапией.

9. Проведение любого вида адъювантной гормонотерапии при всех стадиях РМЖ при наличии положительных рецепторов эстрогенов и/или прогестерона сопровождается явной тенденцией к увеличению показателей выживаемости по сравнению с больными с отсутствием рецепторов опухоли к стероидным гормонам.

Практические рекомендации

1. Проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у больных ранними стадиями РМЖ (T1-2N0MG) целесообразно при наличии положительных рецепторов стероидных гормонов (ЭР+, и/или ПР+) в тех случаях, когда особенно высок риск рецидива заболевания ( например наличие инвазии опухолью кровеносных и лимфатических сосудов, высокая пролиферативная активность).

2. У больных РМЖ III стадией "репродуктивного" и "перименопаузалыюго" возраста (<55 лет) сочетанное применение адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и полихимкотерапии (CMF) имеет преимущества перед одной полихимиотерапией (CMF).

3. Больным РМЖ в постменопаузе в случаях появления рицидива заболевания после адъювантной гормонотерапии тамоксифеном может быть с успехом рекомендована терапия эстрогенами в особенности при положительных рецепторах к эстрогенам и/или прогестерону (ЭР+, ПР+).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы. (Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов на Дону 1995, том 2, стр.384, (совм. с В.Ф. Семи-глазовым, В.М. Моисеенко, O.A. Ивановой).

2. Неоадъюзантная и адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

(Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов на Дону 1995, том 2, стр.385, (совм. с В.Ф. Семиглазовым, В.М. Моисеенко, O.A. Ивановой).

3. Дисгормональная гиперплазия молочных желез у больных с миомой матки. Пленум межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМ и Российская научно практическая конференция, в сборнике "Пути развития современной гинеко-

логии". Тезисы докладов.- Москва , 1995, 21-23 ноября стр. 153. (совм. с Ю.В. Цвеле-вым, А.Б. Ильиным).

4. Эффективность адъювантной гормонотерапии рака молочной железы. Принято к печати ноябрь 1994 год. Вопросы онкологии, (совм. В.Ф. Семиглазовым, O.A. Ивановой, В.М. Моисеенко, Е.В. Цырлиной, A.A. Божок).