Оптимизация тактики оперативного лечения метастатического рака почки

Нариманян, Захар Наириевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Оптимизация тактики оперативного лечения метастатического рака почки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Нариманян, Захар Наириевич Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация тактики оперативного лечения метастатического рака почки

На правах рукописи

НАРИМАНЯН ЗАХАР НАИРИЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ

14.01.23 — Урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 НОЯ 2012

Санкт-Петербург - 2012

005054604

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Горелов Андрей Игоревич Официальные оппоненты:

Шпиленя Евгений Семенович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры урологии

Кузьмин Игорь Валентинович, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры урологии

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 15 ноября 2012 года в 13-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « ¿г » октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета _

доктор медицинских наук, профессор Долгов Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний [Матвеев Б.П., 2011; Gupta К. et al., 2008]. Ежегодно в мире выявляется более 200 тысяч новых случаев опухолей почки, среди которых местно-распространенный и метастатический рак выявляется в 15-20% случаев [Ferlay J. et al., 2010]. Несмотря на большое количество больных метастатическим раком почки, в эпидемиологических исследованиях им уделяется мало внимания. Немногочисленные данные о частоте встречаемости метастатического рака почки в странах Европы и США разнятся от 1500 до 8600 новых случаев в год [Brown M. et al., 2001; Ries L. et al., 2004].

В доступной литературе встречаются единичные публикации об эпидемиологии метастатического рака почки в Российской федерации. По данным В.Б. Матвеева и соавт. (2011) в период наблюдения и лечения пациентов с раком почки с 1981 - 2004 гг. доля этой группы больных составила 33,5%.

Социальная значимость метастатического почечно-клеточного рака обусловлена высоким уровнем смертности и значительными экономическими затратами на диагностику и лечение этих пациентов. У 25-30% больных раком почки при первичном обращении выявляют отдаленные метастазы, а у 20% пациентов после хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака почки развиваются рецидивы и отдаленные метастазы [Athar U. et al., 2008]. Медиана выживаемости больных метастатическим раком почки редко превышает 12 месяцев, а 5-летняя выживаемость составляет не более 5-10% [Childs R. et al., 2000; Motzer R. et al„ 2000; Linehan W. et al., 2004; Gupta К. et al., 2008].

Лечение метастатических новообразований почки является крайне трудной задачей и, как правило, включает нефрэктомию с последующей системной терапией [Давыдов М. И., 2002; Аляев Ю.Г. и соавт., 2005; Комяков Б.К., 2010]. В настоящее время нет четких критериев отбора пациентов на полное циторедуктивное вмешательство. Однако большинство авторов признает, что полное циторедуктивое хирургическое лечение позволяет увеличить продолжительность жизни этой группы больных [Аляев Ю.Г., 2005; Alves A. et

al., 2003]. Целесообразность выполнения метастазэктомии до сих пор дискутабельна, а решение вопроса о ее выполнении в каждом случае индивидуально.

Важную роль при выборе тактики лечения метастатического рака почки играют факторы прогноза [Матвеев Б.П., 2011; Motzer R. et al., 2004]. В настоящее время известно большое число прогностических маркеров включающих в себя как клинико-лабораторные показатели, так и патоморфологические, молекулярно-биологические [Пасечник Д.Г., 2001; Sun M. et al., 2011]. Однако большинство работ посвящено изучению данных факторов при локализованном раке почки и для определения показаний к проведению таргетной терапии. Выделение специфических маркеров для определения хирургической тактики лечения метастатического почечно-клеточного рака в России не проводилось.

Таким образом, высокая частота заболеваемости раком почки, низкая эффективность стандартной противоопухолевой терапии, большое количество рецидивов и высокий метастатический потенциал рака почки определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость совершенствования существующих методов лечения данной группы больных. Большое количество послеоперационных осложнений и неоднозначность в определении хирургической тактики при различной локализации метастазов говорят о необходимости выделения прогностических маркеров для этой группы больных.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком почки за счет индивидуализации хирургической тактики и определения прогностических факторов.

Задачи.

1. Оценить выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от объема хирургического лечения.

2. Определить наиболее значимые клинико-лабораторные и патоморфологические факторы прогноза у пациентов метастатическим почечно-клеточным раком.

3. Установить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров 1а-67 и утепйп при метастатическом почечно-клеточном раке при определении объема хирургического лечения.

4. Разработать алгоритм хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком почки на основе комплексной оценки клинико-лабораторных показателей.

Научная новизна. Получены новые данные на основе сравнительной оценки выживаемости больных с метастатическим раком почки после хирургического лечения с учетом прогностических факторов.

Определено значение клинико-лабораторных показателей и иммуногистохимических маркеров 1а-67 и У1теп1т для прогнозирования прогрессировать онкологического процесса.

Впервые выделены прогностические маркеры, позволившие обосновать целесообразность метастазэктомии у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.

Разработан оптимальный алгоритм хирургической тактики при лечении больных с метастатическим раком почки.

Практическая значимость. Определена оптимальная тактика хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от количества, распространенности, локализации метастазов и иммуногистохимических факторов прогноза кь67 и У1гпетт, позволяющая прогнозировать выживаемость пациентов, прооперированных по поводу метастатического почечно-клеточного рака.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком зависит от объема операций, а также от клинических, патоморфологических и иммуногистохимических показателей целостного макроорганизма.

2. Классические клинико-лабораторные и патоморфологические показатели могут использоваться в качестве прогностических факторов у больных

метастатическим почечно-клеточным раком только в совокупности, поскольку в отдельности они имеют незначительную прогностическую значимость. 3. Иммуногистохимические маркеры кь67 и уппепип являются независимыми факторами прогноза у больных метастатическим почечно-клеточным раком. Их высокая экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

Личный вклад автора. Личное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Автором собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор лично участвовал в ведении и хирургическом лечении пациентов с метастатическим раком почки, проводил сбор клинических, лабораторно-инструментальных данных, осуществлял оценку экспрессии иммуногистохимических маркеров 1а-67 и у1шепйп в образцах опухоли, проводил статистическую обработка и анализ полученных данных.

Внедренне результатов в практику. Результаты исследования внедрены в процесс преподавания урологии в учебных программах лечебного факультета и при подготовке клинических ординаторов, на кафедре госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета, при усовершенствовании врачей-урологов по программе факультета последипломного образования на кафедре урологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Разработанные материалы внедрены в работу СПб ГУЗ Покровская больница, СПБ ГКОД.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на расширенном заседании кафедры госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета (СПб, 2012), материалы были представлены на XII съезде Российского общества урологов Москва, 2012), У-й межрегиональной научно-практической конференции: доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии (СПб, 2011), научно-практической конференции «Современные технологии в

диагностике и лечении урологических заболеваний» (СПб, 2009), всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (СПб, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками, и содержит 25 таблиц. Указатель литературы включает 82 работы отечественных и 180 — зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕДОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящего исследования положен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 195 больных метастатическим почечно-клеточным раком. В работу были включены все доступные истории болезней пациентов, проходивших лечение в специализированных онкологических стационарах Санкт-Петербурга в период с 1998 по 2009 годы. Мужчин было 123 (63,07%), женщин - 72 (36,93%). Основную группу составили больные трудоспособного возраста (51 -70 лет) — 76,4%.

Комплексная оценка состояния больных и распространенность онкологического процесса основывалась на данных клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Инструментальное обследование включало УЗИ органов брюшной полости, почек, рентгенографию легких, спиральную компьютерную томография брюшной полости и грудной клетки, экскреторную урографию, остеосцинтиграфию. По показаниям дополнительно выполнялись магнитно-резонансная томография и ЭХО-кардиография.

Для выполнения поставленных цели и задач по определению прогностических факторов для индивидуализации хирургической тактики

лечения больных с метастатическим раком почки, анализировались общепринятые клинико-лабораторные показатели такие как: пол, возраст, значения по шкале Карновского, уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ, общий белок, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, ACT, ЛДГ, щелочная фосфатаза, протромбин, калий, натрий, кальций.

Распределение больных по классификации TNM (издание седьмое, дополненное, исправленное, 2009 г) представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по TNM классификации (пересмотр 2009 г)

Критерии Количество пациентов

абс %

1 А 4 2,05

В 21 10,7

Т (tumor) 2 А 37 18,9

В 12 6,1

3 А 56 28,95

В/С 33 16,9

4 32 16,4

0 120 61,5

N (node) 1 47 24,1

2 28 14,4

М (metastasis) 1 195 100,0

По критерию Т наиболее часто встречались местно-распространенные формы рака почки — 121 (62,05%) случай. Вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов (И) отмечено у 75 пациентов (38,5%). У всех больных имелись отдаленные метастазы (М1). Распределение пациентов в зависимости от количества выявленных на предоперационном этапе очагов метастатического поражения представлено в таблице 2.

Таблица 2

Количество и локализация отдаленных метастазов

Количество метастазов Солитарные Единичные (от 2-5 метастазов) Множественные (>5 метастазов)

Локализация легкие кости другие органы легкие кости и легкие другие органы

Количество пациентов (абс) 22 20 27 16 12 28 70

Всего (и=195) 69 56 70

Преимущественно определялись солитарные и единичные метастазы в легкие и костный скелет — 70 (35,9%) больных. Изолированное поражение легких солитарными и единичными метастазами отмечалось в 38 (19,5%) случаях, в кости у 20 (10,3%) больных. Сочетанное поражение легких и костей зарегистрировано в 12 случаях (6,2%). У 55 (28,2%) пациентов были выявлены солитарные или единичные метастазы в другие органы и ткани. У остальных 70 (35,9%) пациентов почечно-клеточным раком было выявлено множественное метастатическое поражение различных органов и систем.

Из всех 195 больных 102 пациентам после нефрэктомии было выполнено полное и неполное хирургическое удаление отдаленных метастазов (табл. 3). Остальным 93 больным метастазэктомия не выполнялась.

Таблица 3

Количество операций и локализация удаленных метастазов

Количество и локализация метастазов Число оперированных пациентов

абс. %

Легкие (лобэктомия, сегментэктомия) 26 25,5

Костный скелет (резекция ребер, вертебропластнка, ампутации верхних, нижних конечностей п др.) 20 19,6

Метастазэктомия из других органов (резекция печени, поджелудочной железы, адреналэктомия и др.) 56 54,9

Всего 102 100,0

В зависимости от объема проведенного оперативного пособия все пациенты были подразделены на 3 группы.

Первую группу составили 59 (30,2%) больных, которым была выполнена циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией и полное удаление метастатических очагов. Ко второй группе были отнесены 43 (22,1%) пациента с единичными и множественными метастазами, которым выполнены циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией и неполное удаление отдельных метастазов из различных органов и систем. В третью группу было включено 93 (47,7%) больных, которым была выполнена циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией без метастазэктомии.

В работе анализировались два наиболее доступных для применения в повседневной практике иммуногистохимических маркера ki-67 и vimentin. Экспрессия vimentin оценивалась, как положительная при наличии цитоплазматического окрашивания и, как отрицательная если окрашивание отсутствовало. Экспрессия маркера ki-67 оценивалась как доля позитивно окрашенных ядер раковых клеток к 2000 раковым клеткам в 4-5 полях зрения в препарате. Уровень экспрессии колебался от 0% до 100%. Экспрессия более 10% принималась как высокая, а ниже 10% как низкая.

Иммуногистохимическое исследование с использованием ki-67 и vimentin выполнено у 71 оперированного пациента. Мужчин было 50, женщин — 21. Средний возраст составил 55,4 года (+/— 8,7 года). В выборку были включены 16 (22,5%) пациентов из группы больных, которым было проведено полное хирургическое удаление метастазов; 26 (36,6%) пациентов которым выполнено частичное удаление отдаленных метастазов и 29 (40,9%) пациентов, которым выполнена только циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией.

Статистическую обработку материала производили с использованием программных средств пакета STATISTICA v.6.0 и SPSS v. 17. Сравнительный анализ количественных переменных проводили с использованием унифицированных методов параметрической и непараметрической статистики. Для сравнения кумулятивной выживаемости исследуемых групп пациентов применялся метод Kaplan-Meier. Графическое представление полученных

результатов получали с использованием пакетов STATISTICA v.6.0, Microsoft ® PowerPoint 2000, Microsoft ® Excel 2000 (Windows ХР). Использовали только лицензионные версии программного обеспечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У всех больных верификация диагноза была основана на гистологическом исследовании операционного материала после нефрэктомии. Светло-клеточный рак выявлен у 184 пациентов (94.4%), папиллярный у 6 больных (2,9%) и хромофобный у 5 (2,7%) больных. Преобладали пациенты с низкодифференцированным раком - 101 (51,8%). Больных с высокодифференцированным почечно-клеточным раком в исследуемой группе зарегистрировано не было.

При ретроспективном анализе медицинской документации были проанализированы ближайшие результаты хирургического лечения всех пациентов. Немногочисленные ранние послеоперационные осложнения не могли существенно повлиять на отдаленные результаты, качество жизни пациентов в целом и выживаемость.

Полученные результаты выживаемости больных в зависимости от объема проведенного оперативного пособия представлены на рисунке 1.

1 ГОД

3 года

10 лет время

- 1 группа (59 больных) -д-2 группа (43 пациента)

— •— 3 группа (93 пациента)

Рис. 1. Сравнительная оценка выживаемости пациентов с метастатическим раком почки в зависимости от объема хирургического вмешательства

Выживаемость больных после нефрэктомии с полной метастазэктомией была достоверно выше в сравнении с больными второй и третьей групп (р<0,05). При сравнении выживаемости больных второй и третьей групп, достоверных различий не отмечено (р>0,05). Данный результат позволил нам объединить II и III группы и в дальнейшем сравнивать результаты лечения больных, которым после нефрэктомии выполнялось полное хирургическое удаление отдаленных метастазов (I группа) с больными, которым после нефрэктомии удаление метастазов не производилось или выполнялось неполное удаление метастатических очагов (II и III группы).

Анализ кумулятивной выживаемости показал, что как в первой, так и во второй группах летальность была неравномерной и преобладала в течение первых двух лет наблюдений (рис.2).

1,0

о 0,9 о

2 0.8 0

S 0,7

| 0,0

0 0,5

5 0,4 X

1 0,3

I 0,2

g- 0.1

¿Г о.о -0,1

(метод Kaplan-Meier log-rank test р=0,0001 )

О ncnwfi : цетурихжаншй

SO 100 120

Вршя, ЦОС

— да

--- ter

1« 160 180 200

Рис.2. Кумулятивная выживаемость больных в зависимости от объема хирургического лечения (с метастазэктомией/без метастазэктомии)

Учитывая большой процент умерших пациентов в течение первых месяцев после операции в каждой группе нами проанализированы факторы, которые могли повлиять на неблагоприятный исход лечения.

В первую очередь проанализированы результаты хирургического лечения в зависимости от локализации отдаленных метастазов. Отмечено, что при солитарных и единичных метастазах в легкие однолетняя выживаемость оказалась несколько выше (68,4%), чем при других локализациях (52,7%).

Для оценки значимости стандартных клинико-лабораторных показателей для каждой группы пациентов в отдельности на первом этапе проведен параметрический корреляционный анализ. Результаты проведенного анализа у больных, перенесших нефрэктомию с полной метастазэктомией представлены в таблице 4.

Таблица 4

Критерии, имеющие прогностическое значение при нефрэктомии с полной метастазэктомией

Показатели НЬ ЯОЕ ов ВШгиЫ п Ыа N (пораже ние л.у.) Кагпо!^ку Выживаемость после НЭ

Выживаемость после НЭ с полной МЭ ,2712 -,3432 ,3007 ,2877 ,4823 -,2637 ,2719 ,7126

р=,043 р=,010 р=,032 р=,045 р=,050 р=,041 р=,031 р=,000

Таким образом, выделенные клинико-лабораторные показатели, такие как гемоглобин, билирубин, общий белок, СОЭ и N3, индекс Карновского, поражение регионарных лимфатических узлов коррелируют с выживаемостью больных после нефрэктомии с метастазэктомией. Данные анализа говорят о том, что в совокупности при значении этих показателей выходящие за пределы референсных значений они могут использоваться как прогностические маркеры. Однако, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, показано, что ни один из них не несет независимого прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (Я2=0,399 р>0,057).

Результаты проведенного анализа у больных, перенесших циторедуктивную нефрэктомию без метастазэктомии/неполной МЭ представлены в таблице 5.

Таблица 5

Критерии, имеющие прогностическое значение при циторедуктивной нефрэктомии без метастазэктомии/неполной МЭ

Показатели НЬ Ег N (пораже ние л.у.) ЗОЕ N3 5 сапсег Катерку Выживаемость после НЭ с полной МЭ

Выживаемось после НЭ ,4270 ,3878 -,2671 -,4520 ,6066 -,2687 ,2980 ,7126

р=,001 р=,003 р=,049 р=,001 р=,010 р=,008 р=,003 р=,000

Результаты показали, что в динамическом наблюдении за группой больных перенесших нефрэктомию без метастазэктомии прогностическое значение могут иметь несколько другие показатели, такие как уровень гемоглобина, эритроцитов, СОЭ, площадь опухоли, уровень Ыа, индекс по шкале Карновского, наличие пораженных регионарных лимфатических узлов. Однако, как и в предыдущем случае, по данным множественного регрессионного анализа, проведенного для определения возможности индивидуального использования какого-либо критерия, для прогнозирования выживаемости, выявлено, что ни один из них не несет прогностического значения, и не может использоваться для определения хирургической тактики (Я2=0,293 р>0,063).

Вышесказанное говорит о необходимости выделения независимых прогностических критериев, на основании которых можно дифференцированно отбирать пациентов для расширенного оперативного лечения.

При иммуногистохимическом исследовании операционного материала экспрессия кь67 отмечена во всех наблюдениях. При сравнении групп пациентов с разным уровнем экспрессии кь67 по основным клинико-лабораторным показателям установлено, что группы однородны, достоверных отличий по сравниваемым критериям не было (р>0,05). Получены статистически достоверные данные, указывающие на высокую специфичность и чувствительность данного маркера в плане прогноза пациентов с метастатическим раком почки (р=0,046). Экспрессия к\-61 >10% достоверно

ассоциировалась с множественным метастазированием (х~=7,27 р=0,007), в то время как при наличии солитарных и единичных метастазов высокая экспрессия была не характерна (х~=3,923 р=0,048). При высокой экспрессии маркера выживаемость больных после операции была значительно ниже, чем при его низкой экспрессии. На рисунке 3 представлен микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера к>67.

* V Л- * ~ 1* **

Л г. у

у. • ф* г *5 ^

Рис.3. Микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера Ю-67.

Слева определяется экспрессия к>67 менее 10%, справа представлена микроскопическая картина, где экспрессия к!-67 более 10%, т.е. количество позитивно окрашенных ядер клеток (коричневые) больше 10%.

Выявлены достоверные отличия выживаемости пациентов с метастатическим раком почки, которым проводилось оперативное лечение разного объема при низком и высоком уровнях экспрессии 1а-67 (рис. 4-5).

(иетод Квр1ап-Ме1ег. 1од-гапк 1е*1 р«0.0001)

(иетод Кар<ап-Мемг. 1од-гапк 1е«( р»0.0001)

Время, иве

- К*Г«10% -К«7>10%

- КЛТ<10% — КЛ7»10%

Рис.4. Кумулятивная выживаемость Рис.5. Кумулятивная выживаемость

больных после нефрэктомии с полной больных после нефрэктомии без

метастазэктомией (при разном уровне МЭ/неполной МЭ (при разном уровне

экспрессии Кл-67) экспрессии К1-67)

Достоверных отличий выживаемости пациентов после нефрэктомии с полной метастазэктомией и больных после неполного циторедуктивного вмешательства при высоких уровнях экспрессии кь67 не получено (р=0,082) (рис.6).

§ 09

п 0.4

® 0.3

0.0 ■0.1

0 5 10 15 20 25 30 35

Время, мес нефрэктомия+метастазэктомия нефрэктомия

Рис.6. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема хирургического лечения при высокой экспрессии Ю-67

По данным параметрического корреляционного анализа установлена отрицательная взаимосвязь между уровнем экспрессии кь67 и выживаемостью пациентов после выполнения нефрэктомии или нефрэктомии с неполной метастазэктомией (г=-0,4391 р=0,0001) и нефрэктомии в сочетании с полной метастазэктомией (т=-0,3157 р=0,007).

Множественный регрессионный анализ выявил две переменные влияющие на выживаемость пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной циторедукцией, а именно- уровень кь67 и СОЭ (Я2 =0,299 р=0,003) [Выживаемость после нефрэктомии, мес=70.9-0.675*СС)Э-0.481 *Ю67 ].

У пациентов перенесших нефрэктомию с полным удалением метастазов независимое прогностическое значение имел уровень к\-61 (Я2=0,099 р=0,010) [Выживаемость после метастазэктомии, мес= 21,2-0,283 *К167].

При изучении риска присутствия отдаленных метастазов, установлено, что при наличии положительной экспрессии утепйп риск увеличивается в 4,6 раза (ОШ=4,655 ДИ 1,636-13,244 х2=7,350 р=0,007). Положительная экспрессия уппепЦп достоверно ассоциировалась с наличием множественных отдаленных метастазов (х2=7,931 р=0,004), при этом риск их наличия увеличивался в 4,8 раза (ОШ=4,8 ДИ 1,539-14.973 х:=6,583 р=0,01); утепйп-положительная реакция не была характерна при единичных и солитарных метастазах (%2=0.059 р=0,806).

(Kaplan-Meier log-rank test р=0,082)

О полный * цензурированный

На рисунке 7 представлен микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера ушепйп. Слева определяется негативная экспрессия, справа представлена микроскопическая картина, где экспрессия уипепНп положительная, т.е. отмечается выраженное специфическое окрашивание цитоплазмы (коричневое).

Рис. 7. Микропрепарат почечно-клеточного рака окрашенный для выявления маркера vimentin.

По стандартным клинико-лабораторным показателям группы пациентов с наличием и отсутствием экспрессии vimentin достоверно не отличались (р>0,05). При сравнении кумулятивной выживаемости пациентов в зависимости от наличия экспрессии vimentin у пациентов после нефрэктомии с полным удалением метастазов и в группе пациентов, которым выполнялась только нефрэктомия или нефрэктомия с неполной метастазэкотмией отмечено достоверное увеличение выживаемости (log-rank test р=0,0001) при отсутствии экспрессии vimentin (рис. 8-9).

|ц«тод KapJin-M»»r, log-rank test р»0.0001)

О полный цмоурироам«**

Рис.8. Кумулятивная выживаемость Рис.9. Кумулятивная выживаемость

больных после нефрэктомии с полной больных после нефрэктомии без

метастазэктомией (при наличии или МЭ/неполной МЭ (при наличии или

отсутствии экспрессии уппепйп) отсутствии экспрессии уппсппп)

Достоверных отличий выживаемости пациентов после нефрэктомии с полной метастазэктомией и больных после неполного циторедуктивного вмешательства при положительной экспрессии утепйп не получено (р = 0,091) (рис.10).

(метод Kaplan-Meier log-ranktesT р=0,091)

Рис.10. Кумулятивная выживаемость в зависимости от объема хирургического лечения при положительной экспрессии vimentin

Отрицательное влияние положительной экспрессии vimentin на выживаемость подтверждено данными параметрического корреляционного анализа для пациентов, перенесших неполное циторедуктивное вмешательство (i=-0,5475 р=0,0001) и больных, перенесших нефрэктомию с полной метастазэктомией (i=-0,4614 р=0,0001).

Множественный регрессионный анализ выявил, что положительная экспрессия vimentin является независимым прогностическим фактором, как у пациентов, которым проводилась нефрэктомия с неполной циторедукцией (R~=0,416 р=0,0001)[Выживаемость после нефрэктомии, мес=80,5-0.427* vimentin], так и у больных после нефрэктомии с полным удалением метастазов (R"=0,301 р=0,023) [Выживаемость после метастазэктомии, мес=-22.0-0.207* vimentin].

Анализ результатов хирургического лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком, исследование прогностической значимости

традиционных прогностических маркеров и иммуногистохимических маркеров для прогнозирования результатов хирургического лечения позволили разработать оптимальную, с нашей точки зрения, хирургическую тактику лечения этих больных (рис. 11).

Стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование онкологических больных позволяет верифицировать наличие отдаленных метастазов в различные органы и системы, определить соматическое состояние больного. При выявлении множественных нерезектабельных в полном объеме метастазов пациенту рекомендуется, в виду низкой эффективности циторедуктивного оперативного вмешательства, биопсия почки для определения типа опухоли и дальнейшая симптоматическая и таргетная терапия. При выявлении в ходе обследования тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием для расширенного оперативного пособия, также пациента следует направить на мультифокальную биопсию опухолевого узла с последующей симптоматической и таргетной терапией.

В остальных случаях пациенту проводится циторедуктивная нефрэктомия с лимфодиссекцией. Проводится патоморфологическое исследование опухолевой ткани. Оценивается соматическое состояние по шкале Карновского. Определяется уровень СОЭ и гемоглобина. В случае низкого качества жизни (индекс по шкале Карновского менее 70%), в совокупности с высоким значением СОЭ (выше 70 мм/ч) и наличием метастатического поражения лимфатических узлов (N4-) пациент направляется на динамическое наблюдение и консервативную терапию. При нормальном соматическом состоянии выполняется иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров к\-61 и утепйп. При положительной экспрессии утеп^п и кь67 более 10% дальнейшее оперативное вмешательство не рекомендуется. Пациент направляется на консервативную терапию. При низкой экспрессии маркеров больному показано расширенное оперативное вмешательство.

Рис.11. Алгоритм хирургической тактики лечения больных с метастатическим раком почки.

ВЫВОДЫ

1. Объем хирургического лечения влияет на выживаемость больных метастатическим раком почки. Пятилетняя выживаемость больных после нефрэктомии с полным хирургическим удалением метастазов составила 42,3%; после нефрэктомии с неполным удалением метастазов -12,0%; и после нефрэктомии без удаления метастазов — 3,5%.

2. Наиболее значимыми клинико-лабораторными прогностическими факторами у больных с метастатическим раком почки являются СОЭ больше 70 мм/ч, индекс Карновски более 70% и наличие поражения регионарных лимфатических узлов. В отдельности ни один из них не несет независимого прогностического значения.

3. Положительная экспрессия \чтегЦт и/или экспрессия кь67 больше 10% является фактором неблагоприятного прогноза у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.

4. При положительной экспрессии у1тепЦп и М-67>10% достоверных различий в выживаемости больных метастатическим раком почки, которым выполнялась нефрэктомия с полным хирургическим удалением метастазов и нефрэктомия без удаления метастазов, не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Планирование объема хирургического вмешательства у больных с метастатическим почечно-клеточным раком необходимо производить с учетом количества и локализации метастазов.

2. При проведении метастазэктомии для прогнозирования выживаемости пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком кроме традиционных клинико-лабораторных и патоморфологических факторов необходимо определять экспрессию иммуногистохимических маркеров кь 67 и утепйп.

3. При отсутствии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству пациентам с метастатическим почечно-клеточным раком следует выполнять циторедуктивную нефрэктомию.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Горелов А.И. Роль активной хирургической тактики в лечении больных метастатическим раком почки / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян // Материалы научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний»,- СПб., 2009. — С. 31-32.

2. Горелов А.И. Хирургическое лечение больных почечно-клеточным раком с отдаленными метастазами / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян // Всероссийский форум «Пироговская хирургическая неделя»: Тезисы докладов. - СПб., 2010. - С. 797-798.

3. Горелов А.И. Кл-67 и его взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Материалы У1-Й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб., 2011. —С. 21-23.

4. Горелов А.И. Возможности хирургического метода в лечении пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Материалы У1-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии»,- СПб., 2011. — С. 23-24.

5. Горелов А.И. Молекулярный маркер у1теШт: его значение в определении прогноза хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов //

Материалы У1-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии»,- СПб., 2011. — С. 24-25.

6. Горелов А.И. Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Кл-67 и виментин у пациентов с метастатическим раком почки / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Материалы У-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии»,- СПб., 2011. - С. 37-38.

7. Горелов А.И. Прогностическое значение экспрессии Кл-67 у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // VI конгресс Российского общества онкоурологов: Тезисы докладов. - Москва, 2011. — С. 221.

8. Горелов А.И. Роль молекулярного маркера ушеШт в определении тактики лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // VI конгресс Российского общества онкоурологов: Тезисы докладов. - Москва, 2011. — С. 220.

9. Горелов А.И. Результаты хирургического лечения отдаленных метастазов в легкие почечно-клеточного рака / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Материалы У-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СПб, 2011. — С. 38-39.

10.Нариманян З.Н. Прогностическое значение молекулярных факторов уппепПп и К1-67 у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / З.Н. Нариманян // IV международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения»: Тезисы докладов. - СПб., 2011. — С. 344.

П.Горелов А.И. Значение молекулярного маркера 1а-67 в прогнозе у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Вестник Санкт-

Петербургского государственного университета. - Серия 11. — 2012. - № 2.-С. 103-108.

12. Горелов А.Н. Роль экспрессии vimentin в определении прогноза и тактики хирургического лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком / А.И. Горелов, З.Н. Нариманян, Д.С. Горелов // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета.-Серия 11. — 2012. - № 2. — С. 125- 131.

13. Комяков Б.К. Хирургическое лечение больных местно-распространенным и диссемииированным почечно-клеточным раком / Б.К. Комяков, С.А. Замятнин, З.Н. Нариманян, Д.В. Семенов, A.B. Цыганков // Врач-аспирант. - 2012. - №3.3(52). - С. 403-408.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

мПКР — метастатический почечно-клеточный рак

МЭ- метастазэктомия

НЭ- нефрэктомия

ПКР — почечно-клеточный рак

СОЭ- скорость оседания эритроцитов

Подписано в печать 10.10.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2837.

Отпечатано в ООО «Издательство "J1EMA""» 199004. Россия, Санкт-Петербург. В.О.. Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Оглавление диссертации Нариманян, Захар Наириевич :: 2012 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХИРУРГИЧЕСКОМ

ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ И

ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЕГО РЕЗУЛЬТАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология метастатического рака почки и современное представление о методах его лечения.

1.2. Современные аспекты прогнозирования течения метастатического рака почки.

1.2.1 .Клинико-лабораторные факторы прогнозирования.

1.2.2.Патоморфологические факторы прогнозирования.

1.2.3.Молекулярно-генетические факторы прогнозирования.

1.3. Иммуногистохимические маркеры прогнозирования метастатического почечно-клеточного рака.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы обследования больных.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ.

3.1. Анализ ранних послеоперационных результатов лечения больных метастатическим раком почки в зависимости от объема проведенного хирургического вмешательства.

3.2. Отдаленные результаты хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком.

3.3. Прогностическая значимость результатов патоморфологических исследований.

3.4. Прогностическая значимость клинико-лабораторных показателей.

Глава 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ, КАК ФАКТОРОВ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОЧЕЧНО

КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ.

4Л. Прогностическая значимость экспрессии к>67.

4.2. Прогностическая значимость экспрессии уклеит.

Глава 5. ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ.

Введение диссертации по теме "Урология", Нариманян, Захар Наириевич, автореферат

Актуальность темы. Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний [42, 120]. Ежегодно в мире выявляется более 200 тысяч новых случаев опухолей почки [121]. Прирост заболеваемости раком почки составляет 2-3% в год и коррелирует с увеличением количества инцидентальных опухолей, выявление которых стало возможным в связи с широким внедрением современных методов исследования [121, 137].

В Российской Федерации в последние годы отмечается устойчивый рост заболеваемости почечно-клеточным раком, с темпом прироста 4,4% в год [17, 35]. На 2009 год стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 12,92 на 100 000 населения [35].

Социальная значимость почечно-клеточного рака обусловлена высоким уровнем смертности и значительными экономическими затратами на диагностику и лечение этих пациентов. В структуре смертности населения России от онкологических заболеваний, показатель смертности от рака почки составил 6,05 на 100 000 населения, максимальным он был в СевероЗападном федеральном округе- 6,94, минимальным в Северо-Кавказском федеральном округе- 2,71 [35]. Во многом это обусловлено тем, что у 25-30% больных раком почки при первичном обращении выявляют отдаленные метастазы, а у 20% пациентов после хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака почки развиваются рецидивы и отдаленные метастазы [89]. Медиана выживаемости больных метастатическим раком почки редко превышает 12 месяцев, а 5-летняя выживаемость составляет не более 5-10% [106, 137, 177, 196].

Хирургическое лечение рака почки является единственным общепризнанным радикальным способом лечения этого заболевания, так как почечно-клеточный рак относится к опухолям, практически не чувствительным к химиотерапии, цитостатическим препаратам, лучевой и гормональной терапии. До настоящего времени методом выбора в лечении локализованных форм рака почки остается радикальная нефрэктомия [13, 31, 44]. Лечение метастатических новообразований почки является крайне трудной задачей и, как правило, включает нефрэктомию с последующей системной терапией. Целесообразность выполнения метастазэктомии до сих пор дискутабельна, а решение вопроса о ее выполнении в каждом случае индивидуально.

Важную роль при выборе тактики лечения метастатического рака почки играют факторы прогноза [42, 193]. В настоящее время известно большое число прогностических маркеров включающих в себя как клинико-лабораторные показатели, так и патоморфологические, молекулярно-биологические [64, 250]. Однако большинство работ посвящено изучению данных факторов при локализованном раке почки и для определения показаний к проведению таргетной терапии. Выделение специфических маркеров для определения хирургической тактики лечения метастатического почечно-клеточного рака в России не проводилось.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком почки за счет индивидуализации хирургической тактики и определения прогностических факторов.

Задачи исследования

3. Установить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров к>67 и утепйп при метастатическом почечно-клеточном раке при определении объема хирургического лечения.

Научная новизна

Получены новые данные на основе сравнительной оценки выживаемости больных с метастатическим раком почки после хирургического лечения с учетом прогностических факторов.

Определено значение клинико-лабораторных показателей и иммуногистохимических маркеров кл-67 и укпепйп для прогнозирования прогрессирования онкологического процесса.

Разработан оптимальный алгоритм хирургической тактики при лечении больных с метастатическим раком почки.

Практическая значимость

Определена оптимальная тактика хирургического лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от количества, распространенности, локализации метастазов и иммуногистохимических факторов прогноза к>67 и утепйп, позволяющая прогнозировать выживаемость пациентов, прооперированных по поводу метастатического почечно-клеточного рака.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Классические клинико-лабораторные и патоморфологические показатели могут использоваться в качестве прогностических факторов у больных метастатическим почечно-клеточным раком только в совокупности, поскольку в отдельности они имеют незначительную прогностическую значимость.

3. Иммуногистохимические маркеры к\-61 и утепйп являются независимыми факторами прогноза у больных метастатическим почечно-клеточным раком. Их высокая экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

Личный вклад автора

Личное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Автором собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор лично участвовал в ведении и хирургическом лечении пациентов с метастатическим раком почки, проводил сбор клинических, лабораторно-инструментальных данных, осуществлял оценку экспрессии иммуногистохимических маркеров кь67 и у1теп1т в образцах опухоли, проводил статистическую обработка и анализ полученных данных.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в процесс преподавания урологии в учебных программах лечебного факультета и при подготовке клинических ординаторов, на кафедре госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета, при усовершенствовании врачей-урологов по программе факультета последипломного образования на кафедре урологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Разработанные материалы внедрены в работу СПб ГУЗ Покровская больница, СПБ ГКОД.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на расширенном заседании кафедры госпитальной хирургии с курсом урологии Санкт-Петербургского государственного университета (СПб, 2012), материалы были представлены на XII съезде Российского общества урологов Москва, 2012), У-й межрегиональной научно-практической конференции: доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии (СПб, 2011), научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (СПб, 2009), всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (СПб, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками, и содержит 25 таблиц. Указатель литературы включает 82 работы отечественных и 180 - зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация тактики оперативного лечения метастатического рака почки"

ВЫВОДЫ

3. Положительная экспрессия утепйп и/или экспрессия кь67 больше 10% является фактором неблагоприятного прогноза у больных с метастатическим почечно-клеточным раком.

4. При положительной экспрессии унпепйп и кь67>10% достоверных различий в выживаемости больных метастатическим раком почки, которым выполнялась нефрэктомия с полным хирургическим удалением метастазов и нефрэктомия без удаления метастазов, не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Нариманян, Захар Наириевич

1. Айвазов М.Т., Боженко В.К., Каприн А.Д. Новые методы прогноза чувствительности рака почки к иммунотерапии на основе анализа молекулярно-генетических характеристик опухоли // Онкоурология. -2010. -№3,- С. 57-63.

2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология. -2005.-№ 1.-С. 6-9.

3. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C., Каприн А.Д., Костин A.A. Роль бевацизумаба в лечении метастатического почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2009. - №4. - С. 68-74.

4. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C. Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки // Онкоурология. 2009. - №3. - С. 8-13.

5. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C. Применение таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки // Онкоурология. 2011. - №1. - С. 20-25.

6. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация // Онкоурология. 2010. - №4. - С. 16-23.

7. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C. Эверолимус в лечении метастатического рака почки // Онкоурология. 2010. - №3. - С. 19-25.

8. Алексеев Б.Я., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Калпинский A.C. Прогностические факторы у больных почечно-клеточным раком и роль Онкофага в улучшении выживаемости после хирургического лечения // Онкоурология. 2009. - №2. - С. 7-15.

9. Алексеев Б.Я., Шегай П.В. Таргетная терапия распространенного рака почки // Онкоурология. 2007. - №4. - С. 6-12.

10. Аляев Ю. Г. Магнитно-резонансная томография в урологии. М. : Практическая медицина, 2005. - С. 62-74.

11. И.Аляев Ю. Г. Современные технологии в диагностике и лечении рака почки // Онкоурология. 2005. - №2. - С. 3-8.

12. Аляев Ю.Г. Расширенные, комбинированные и органосохраняющие операции при раке почки: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук. М., 1989. - 37 с.

13. Аляев Ю.Г., Крапивин A.A., Григорян З.Г., Кобзев Д.С. Выбор диагностической и лечебной тактики при локализованной и местно-распространенной опухоли почки // Анналы хирургии. 2005. - № 5. - С. 61-66.

14. Аляев Ю.Г., Сапин М.Р., Бочаров В.Я., Крапивин A.A., Аль Агбар Н.И., Чабли A.B., Спирин Р.П. Объем лимфаденэктомии при органосохраняющей операции у больных раком почки // Урология. -2003. №2. - С. 3-7.

15. Аполихин О.И., Какорина Е.П., Сивков A.B., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Состояние урологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики // Урология. -2008. №3. - С. 3-9.

16. Бакланова О.В. Прогнозирование результатов хирургического лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной инвазией: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 2009. - 23с.

17. Бакланова О.В., Расулов Р.И., Дворниченко В.В., Ковалев Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных распространеннымраком почки, осложненным венозной инвазией // Сибирский медицинский журнал. 2009. - № 7. - С. 61-62.

18. Бек X. П. Химиотерапия метастазирующей почечно-клеточной карциномы // Диагностика и лечение опухолей почки : тезисы докл. II Междунар. урологического симп. Н. Новгород, 2000. С. 41-45.

19. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты) / Н. М. Аничков, И. М. Кветной, С. С. Коновалов. СПб. : Издательство «Прайм ЕВРОЗНАК», 2004. - 85с.

20. Варламов С. А. Комплексное лечение местно-распространенного рака почки // Онкоурология. 2007. - № 1. - С. 25-30.

21. Варламов С. А. Оптимизация лечения местно-распространенного рака почки : Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 2008. -39с.

22. Варламов С.А., Дорошенко B.C., Лазарев А.Ф. Ядерный антиген Ki-67 как фактор прогноза при почечно-клеточном раке // Онкоурология. 2008. -№2.-С. 22-26.

23. Волкова М. И. Результаты лечения и прогноз больных раком почки с метастазами в головной мозг: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 26с.

24. Геман JI. Иммунотерапия метастатического почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2005. - №3. - С. 16 - 21.

25. Геман JL, Жоньо С., ван Поппель X. Иммунотерапия метастатического почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2005. - №3.- С. 16-21.

26. Глыбочко П.В., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Дурнов Д.А., Шахпазян Н.К. Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки // Онкоурология. 2011. - №3. - С. 25-31.

27. Гурарий JI.JL, Гриднева Я.В. Хирургическое лечение рецидива рака почки // Онкоурология. 2008. - №1. - С. 56-59.

28. Гуторов C.JL, Степанова Е.В., Вишневская Я.В., Черноглазова Е.В., Соколова И.Н., Матвеев В.Б. Прогностическое значение экспрессиитимидинфосфорилазы, Bcl-2 и Ki-67 при раке почки T1-2N0M0 // Онкоурология. 2007. - №4. - С. 21-26.

29. Давыдов М. И. Хирургическое лечение местно-распространенного и метастатического рака почки. М.: УМТ РОНЦ им. H.H. Блохина, 2002. -267 с.

30. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. М., Медицинское информационное агентство, 2004.-279 с.

31. Злокачественные новообразования в России в 2009 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России». 2011. -260с.

32. Зырянов А. В. Нефрэктомия и адъювантная иммунотерапия интерлейкином 2 при распространенной почечно-клеточной карциноме // Онкоурология. 2005. - № 2. - С. 22-27.

33. Имянитов Е. Н. Эпидемиология и биология опухолей почки// Практическая онкология. 2005. - Т. 6, № 3. - С. 137-141.

34. Камалов И.И., Коробов В.В., Румянцев C.JL, Ахунзянов A.A., Камалова Л.И. Компьютерно-томографическая семиотика заболеваний почек и надпочечников // Казан, мед. журнал. 2000. - Т. 81, № 4. - С. 309-312.

35. Карелин М.И., Павлов В.П., Атрощенко A.B. Комплексное лечение больных с локализованными и местно-распространенными формами почечно-клеточного рака с применением предоперационной эмболизации //Онкоурология, 2008.-№1.-С. 18-21.

36. Карякин О.Б., Попов А. М. Паллиативное и симптоматическое лечение больных раком почки // Практическая онкология. 2005. -Т.6, №3.- С. 186-192.

37. Киркали 3., Эрдем Канда А. Современные подходы к лечению почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2006 .- № 1. - С. 17-24.

38. Клиническая онкоурология / Под ред. Б.П.Матвеева. М.: 2011. - 936 с.

39. Ковалев C.B., Шевченко В.Е. Современное состояние протеомных исследований маркеров рака почки // Онкоурология. 2011. - №4. - С. 8190.

40. Комяков Б.К. / Урология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.- С. 266278.

41. Лазарев А. Ф. Совершенствование комплексного метода лечения местно-распространенного рака почки // Проблемы клинической медицины. -2005.-№ 1,-С. 30-34.

42. Лоран О.Б. Серегин A.B., Цыганов С.Е. Мультицентричный вариант роста рака почки // Урология.- 2003. — № 5. — С. 13—14.

43. Лоран О.Б., Серегин A.B., Мяндина Г.И., Кашинцев К.Ю., Шустицкий H.A., Серегин A.A. PLA полиморфизм гена GP3A — новый прогностический фактор рака почки // Онкоурология. 2007. - №3. - С. 27-32.

44. Лоран О.Б., Франк Г.А., Серегин A.B., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Серегин A.A., Шустицкий H.A. Факторы апоптоза и пролиферации при раке почки // Онкоурология. 2008. - №2. - С. 16-22.

45. Матвеев В. Б., Волкова М. И. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению рака почки // Онкоурология. 2008. — № 1,- С. 2125.

46. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Москва, 2002.-47с.

47. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Лечение местно-распространенного и диссеминированного рака почки // Вместе против рака. 2006. - №1. - С. 35-39.

48. Микич Г. Роль хирургических методов в лечении диссеминированного рака почки// Европейская школа по онкологии. — М., 2001. — С. 1-30.

49. Молчанов O.E., Карелин М.И. Иммунологический мониторинг биотерапии диссеминированных форм почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2009. - №4. - С. 13-19.

50. Носов Д. А. Лекарственное лечение диссеминированного рака почки: достижения и перспективы // Практическая онкология. — 2005. — Т. 6, № 3, —С. 178-185.

51. Носов Д. А., Тюляндин С. А. Диссеминированный рак почки: факторы прогноза, лечение и перспективы // Онкоурология. 2005. -№1. - С. 26-34.

52. Носов Д.А., Борунова A.A., Чкадуа Г.З., Матвеев В.Б., Яковлева Е.С., Федянин М.Ю., Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Тюляндин С.А. Вакцинотерапия на основе дендритных клеток у больных почечно-клеточным раком // Онкоурология.- 2010. №2. - С. 22-32.

53. Носов Д.А., Яковлева Е.С., Атаева Д.А., Любченко Л.Н., Тюляндин С.А. Молекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственного лечения при диссеминированном раке почки // Онкоурология. 2010. - №4. - С. 23-32.

54. Опухоли мочеполовых органов / С.Х. Аль-Шукри, В.Н. Ткачук. СПб.: Питер, 2000. С. 17-78.

55. Опухоль почки / Ю.Г. Аляев, В.А. Григорян, A.A. Крапивин. М, 2002.-56с.

56. Основы прикладной статистики (использование Excel в медицинских исследованиях): Учебное пособие / М. А. Алферова, И. М. Михалевич, Н.Ю. Рожкова. Иркутск: ИГИУВ, 2004. - Вып. 2. - 101 с.

57. Пасечник Д.Г. Цитогенетические особенности рака почек // Урология. -2003. №5. - С. 58-62.

58. Переверзев A.C., Щукин Д.В., Илюхин Ю.А., Мегера В.В. Оперативное лечение двустороннего почечно-клеточного рака // Урология. — 2003.-№3 .-С. 7-12.

59. Петере М.В., Шевченко В.Е., Матвеев В.Б., Волкова М.И., Калинин С.А., Михайленко Д.М., Залетаев Д.В. Прогностическое значение молекулярно-генетических маркеров у больных раком почки, получающих таргетную терапию // Онкоурология. 2011. - №4. - С. 24-32.

60. Петерс М.В., Апанович Н.В., Матвеев В.Б., Карпухин A.B. Анализ экспрессии генов — потенциальных мишеней при системной терапии рака почки // Онкоурология. 2011. - №3. - С. 59-65.

61. Петров С. В., Новиков Р. В. Основные принципы операций по поводу рака почки // Практическая онкология. 2005. - Т.6, № 3.— С. 156-161.

62. Пономарева Ю. А. Клинико-морфологические критерии прогноза при раке почки: Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 2007. - 18 с.

63. Попов A.M., Карякин О.Б., Горбань H.A. Собственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон а-2А у больныхдиссеминированным почечно-клеточным раком // Онкоурология. 2010. - №4. - С. 32-36.

64. Практическая онкоурология: избранные лекции / Под ред. A.B. Воробьева, С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. СПб.:Центр ТОММ, 2008. -368 с.

65. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей / С. В Петров, Н. Т. Райхлин. Казань, 2004. - С. 93-100.

66. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное / Под ред. C.B. Петрова и Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. - 456 с.

67. Сай Е.В., Матвеев В.Б., Волкова М.И. Результаты лечения местныхрецидивов почечно-клеточного рака // Онкоурология. 2008. -№1. - С. 9л15.

68. Семков A.C., Махсон А.Н., Петерсон С.Б., Широкорад В.И., Щупак М.Ю. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки // Онкоурология. -2010. -№4. С. 10-16.

69. Серегин A.B., Лоран О.Б., Ашугян В.Р. Факторы прогноза выживаемости при раке почки // Онкоурология. 2009. - №2. - С. 15-22.

70. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006.- 3-е изд.-312 с.

71. Тилляшайхов М.Н., Рахимов Н.М. Роль лимфодиссекции в хирургическом лечении почечно-клеточного рака // Онкоурология. -2009. -№3,-С. 13-16.

72. Тимофеев И.В., Маджуга A.B., Демидов Л.В., Сомонова О.В., Харкевич Г.Ю., Елизарова А.Л. Гиперкоагуляция — прогностический фактор, влияющий на эффективность иммунотерапии у больных метастатическим раком почки? // Онкоурология. 2007. - №1. - С. 30-33.

73. Трапезникова М. Ф. Метастазы опухоли почки в надпочечниках // Урология,- 2004. №1 . С. 25-29.

74. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П., Кылычбеков М.Б., Кушлинский Н.Е. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. 2008. - №4. - С. 82-88.

75. Хирургия опухолевых тромбов нижней полой вены при раке почки / Д.В.Щукин, Ю.А. Илюхин. Белгород, 2007.- 196 с.

76. Aaltomaa S., Lipponen P., Ala-Opas M., Eskelinen M., Syrjanen К. Prognostic value of ki-67 expression in renal cell carcinomas // Eur. Urol. 1997. - Vol.- 31(3). P.350-355.

77. Allareddy V., Konety B.R. Inpatient costs for bladder, kidney, and prostate cancers in the year 2002. A study using the NIS sample. In: Paper presented at: American Urological Association Annual Meeting, May 20-25; 2006; Atlanta, Georgia, abstract 232.

78. Alt A.L., Boorjian S.A., Lohse C.M., Costello B.A., Leibovich B.C., Blute M.L. Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma // Cancer. 2011. - Vol. 117( 13). - P.2873-2882.

79. Althausen P., Althausen A., Jennings L.C., Mankin H.J. Prognostic factors and surgical treatment of osseous metastases secondary to renal cell carcinoma // Cancer. 1997. - Vol.80(6). - P.l 103-1109.

80. Alves A., Adam R., Majno P. Hepatic resection for metastatic renal tumors: is it worthwhile? // Ann. Surg. Oncol. 2003. - Vol.10. - P.705-710.

81. Amato R.J. Chemotherapy for renal cell carcinoma // Semin. Oncol. 2000. -Vol. 27.-P. 177-186.

82. Athar U., Gentile T.C. Treatment options for metastatic renal cell carcinoma: a review // Can. J. Urol. 2008. - Vol.15.- P.3954-3966.

83. Atkins M., Regan M., McDermott D. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer // Clin. Cancer. Res.- 2005. Vol.11. - P.3714-3721.

84. Atzpodien J., Royston P., Wandert T. Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system // Br. J. Cancer. 2003. - Vol.88. - P.348-353.

85. Baumert B., Steinauer K., Ltttolf U.M. Therapy of CNS metastases // Ther. Umsch. 1999. - Vol.56(6). - P.338-341.

86. Ben Ze'ev A., Raz A. Relationship between the organization and synthesis of vimentin and the metastatic capability of B16 melanoma cells // Cancer Res. -1985. Vol.45. - P.2632-2641.

87. Blay J.Y., Negrier S., Combaret V. Serum level of interleukin-6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma // Cancer Res. 1992. -Vol.52. - P. 3317-3322.

88. Blom J.H., van Poppel H., Marechal J.M. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. EORTC Genitourinary Group // Eur. Urol. 1999. -Vol.36.-P.570-575.

89. Bosetti C., Bertuccio P., Chatenoud L., Negri E., La Vecchia C., Levi F. Trends in Mortality From Urologic Cancers in Europe, 1970-2008 // Eur. Urol. 2011.-Vol.60.-P.l-15.

90. Brenner W., Fa Erber G., Herget T. Loss of tumor suppressor protein PTEN during renal carcinogenesis // Int. J. Cancer. 2002. -Vol.99. - P.53-57.

91. Brinkmann O.A., Bruns F., Prott F.J., Hertle L. Possible synergy of radiotherapy and chemo-immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma (RCC) // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. - P. 1583-1587.

92. Brown M.L., Lipscomb J., Snyder C. The burden of illness of cancer: economic cost and quality of life // Annu. Rev. Public Health. 2001. -Vol.22.-P.91-113.

93. Bui M.H., Visapaa H., Seligson D. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma // J. Urol.-2004. Vol. 171. - P.2461-2466.

94. Bui M.H., Seligson D., Han K. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol.9. - P.802-811.

95. Canobbio L., Rubagotti A., Miglietta L. Prognostic factors for survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with interleukin-2 and interferon-a // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1995. Vol.121. - P.753-756.

96. Cerfolio R.J., Allen M.S., Deschamps C. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma // Ann. Thorac. Surg. 1994. - Vol.57. - P.339-344.

97. Cheville J.C., Zincke H., Lohse C.M. pTl clear cell renal cell carcinoma: a study of the association between MIB-1 proliferative activity and pathologic features and cancer specific survival // Cancer. 2002. - Vol.94. - P.2180-2184.

98. Childs R., Chernoff A., Contentin N. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.750-758.

99. Cho D., Signoretti S., Dabora S. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma // Clin. Cancer Rev. 2007. - Vol. 1. - P.85-91.

100. Churchill E.D. Resection of the lung // Surgery. 1940. - Vol.8. - P.961-991.

101. Citterio G., Bertuzzi A., Tresoldi M. Prognostic factors for survival in metastatic renal cell carcinoma: retrospective analysis from 109 consecutive patients // Eur. Urol. 1997. - Vol.31. - P.286-291.

102. Coia L.R. The role of radiation therapy in the treatment of brain metastases // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. - Vol.23(l). - P.229-238.

103. Coppinn C., Porzsolt F., Awa A. Cochrane Database // Syst. Rev. 2005. -CD001425.

104. DeKernion J.B., Ramming K.P., Smith R.B. The natural history of metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis // J. Urol. 1978. -Vol.120.-P. 148-152.

105. Domagala W., Striker G., Szadowska A., Dukowicz A., Harezga B. Osborn M. p53 protein and vimentin in invasive ductal NOS breast carcinoma -relationship with survival and sites of metastases // Eur. J. Cancer. -1994. -Vol.30A. -P. 1527-1534.

106. Dudderidge T.J., Stoeber K., Loddo M. Mcm2, Geminin, and KI67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11,- P.2510-2517.

107. Durr H.R., Maier M., Pfahler M., Baur A., Refior H.J. Surgical treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma // Clin. Orthop. -1999. Vol.367. - P.283-290.

108. Ellerhorst J.A., Sella A., Amato R.J., Tu S.M., Millikan R.E., Finn L.D., Phase II trial of 5-fluorouracil, interferon-a and continuous infusion interleukin-2 for patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancer. -1997. Vol.80. - P. 2128-2132.

109. Elson P.J., Witte R.S., Trump D.L. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma // Cancer Res. 1988. -Vol.48. P.7310-7313.

110. Escudier B., Choueiri T.K., Oudard S. Prognostic factors of metastatic renal cell carcinoma after failure of immunotherapy: new paradigm from a large phase III trial with shark cartilage extract AE 941 // J. Urol. 2007. - Vol.178. - P. 1901—1905.

111. Esrig D., Ahlering T.E., Lieskovsky G., Skinner D.G. Experience with fossa recurrence of renal cell carcinoma // J. Urol. 1992. - Vol. 147(6). - P. 14911494.

112. Ferlay J., Parkin D.M., Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 // Eur. J. Cancer. 2010. - Vol.46. - P.765-781.

113. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. -2010. Vol.15. - P.2893-2917.

114. Figlin R.A., de Souza P., McDermott D. Analysis of PTEN and HIF-lalpha and correlation with efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus versus interferon-alpha // Cancer. 2009. - Vol.115. -P.3651-3660.

115. Flanigan R.C., Campbell S.C., Clark J.I., Picken M.M. Metastatic renal cell carcinoma. Current treatment options // Oncology. 2003. - Vol.4. - P.385-390.

116. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cell cancer: a combined analysis // J. Urol. -2004. -Vol.171. P. 1071-1076.

117. Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 1655-1659.

118. Fleischmann J.D., Kim B. Interleukin-2 immunotherapy followed by resection of residual renal cell carcinoma // J. Urol. 1991. - Vol.145(5). -P.938-941.

119. Fossa S.D , Kramar A., Droz J.P. Prognostic factors and survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with chemotherapy or interferonalpha // Eur. J. Cancer. 1994. - Vol.30. - P. 1310-1314.

120. Fottner A., Szalantzy M., Wirthmann L., Stahler M., Baur-Melnyk A., Jansson V., Durr H.R. Bone metastases from renal cell carcinoma: Patient survival after surgical treatment // BMC Musculoskelet. Disord. 2010. -Vol.11(1). - P.145.

121. Fourquier P., Regnard J.F., Rea S., Levi J.F., Levasseur P. Lung metastases of renal cell carcinoma: results of surgical resection // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997,-Vol.11.-P.17-21.

122. Frank I., Blute M.L., Cheville J.C. An outcome prediction model for patients with clear cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade, and necrosis: the SSIGN score // J. Urol. 2002. -Vol.168. -P.2395-2400.

123. Friedel G., Hurtgen M., Penzenstadler M., Kyriss T., Toomes H. Resection of pulmonary metastases from renal cell carcinoma // Anticancer. Res. 1999. - Vol.19.-P.1593-1596.

124. Fuchs B., Trousdale R.T., Rock M.G. Solitary bony metastasis from renal cell carcinoma: significance of surgical treatment // Clin. Orthop. Relat. Res. -2005.-Vol.431.-P. 187-192.

125. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy // J. Clin. Oncol. -1995. Vol.13. - P.688-696.

126. Gerdes J., Becker M.H., Key G., Cattoretti G. Immunohistological detection of tumor growth fraction (Ki-67 antigen) in formalin-fixed and routinely processed tissues // J. Pathol. 1992. - Vol.168. - P.85-86.

127. Ghavamian R., Klein K.A., Stephens D.H. Renal cell carcinoma metastatic to the pancreas: clinical and radiological features // Mayo Clin. Proc. 2000. -Vol.75. P.581-585.

128. Gilles C., Polette M., Piette J., Delvigne A.C., Thompson E.W., Foidart J.M., Birembaut P. Vimentin expression in cervical carcinomas: association with invasive and migratory potential // J. Pathol. -1996. -Vol.180. -P. 175-180.

129. Gupta K., Miller J.D., Li J.Z., Russell M.W., Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review // Cancer Treat. Rev. 2008. -Vol.34. - P. 193-205.

130. Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R., Edwards D.L., Baughman A., Greco A. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib // J. Clin. Oncol. 2005. -Vol.23. -P.7889-7896.

131. Halperin E.C., Harisiadis L. The role of radiation therapy in the management of metastatic renal cell carcinoma // Cancer. 1984. - Vol.51(4). - P.614-617.

132. Harada Y., Nonomura N., Kondo M., Nishimura K., Takahara S., Miki T., Okuyama A. Clinical study of brain metastasis of renal cell carcinoma // Eur. Urol. 1999,- Vol.36(3). - P.230-235.

133. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes Dev. -2004. Vol.18. - P. 1926-1945.

134. Henriksson C., Haraldsson G., Aldenborg F., Lindberg S., Pettersson S. Skeletal metastases in 102 patients evaluated before surgery for renal cell carcinoma // Scand. J. Urol. Nephrol. 1992. -Vol. 26(4). - P. 363-366.

135. Hoffmann R., Franzke A., Buer J. Prognostic impact of in vivo soluble cell adhesion molecules in metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Cancer. 1999. -Vol.79.-P. 1742-1745.

136. Hofmann H.S., Neef H., Krohe K., Andreev P., Silber R.E. Prognostic factors and survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma // Eur. Urol. 2005. -Vol.48(l). - P.77-81.

137. International Agency for Research on Cancer (IARC) // GLOBOCAN database 2002. http://www-dep.iarc.fr (accessed July 2006).

138. Itano N.B., Blute M.L., Spotts B., Zincke H. Outcome of isolated renal cell carcinoma fossa recurrence after nephrectomy // J. Urol. 2000. - Vol. 164(2). P.322-325.

139. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma // J. Urol. 2000. -Vol.163. -P.343-347.

140. Kallio J.P., Hirvikoski P., Helin H. Renal cell carcinoma MIB-1, Bax and Bcl-2 expression and prognosis // J. Urol. 2004. - Vol.172. -P.2158-2161 .

141. Kavolius J.P., Mastorakos D.P., Pavlovich C., Russo P., Burt M.E., Brady M.S. Resection of metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 1998. -Vol.16. -P.2261-2266.

142. Khoury J.D., Abrahams N.A., Levin H.S. The utility of epithelial membrane antigenandvimentin in the diagnosis of chromophobe renal cell carcinoma // Ann. Diagn. Pathol. 2002. -Vol.6. - P. 154-158.

143. Kim H.L., Seligson D., Liu X. Molecular staging using protein expression profiling in metastatic clear cell renal carcinoma // J. Urol. 2005. - Vol.173. -P. 1496-1501.

144. Kim H.L., Seligson D., Liu X. Using protein expression to predict survival in clear cell renal carcinoma // Clin. Cancer Res.- 2004. Vol.10. -P.5464-5471.

145. Klatte T., Bohm M., Nelius T. Evaluation of peri-operative peripheral and renal venous levels of pro- and anti-angiogenic factors and their relevance in patients with renal cell carcinoma // BJU Int. 2007. - Vol.100. - P.209-214.

146. Klugo R., Detmers M., Stiles R. Aggressive versus conservative management of stage IV renal cell carcinoma // J. Urol. 1977. - Vol.118. - P. 244-246.

147. Kollender Y., Brickels J., Price W.M. Metastatic Renal Cell Carcinoma of Bone: Indications and Technique of Surgical Intervention // J. Urol. 2000. -Vol.164.-P.1505-1509.

148. Kortz W.J., Myers W.C., Hanks J.B. Hepatic resection for metastatic cancer //Ann. Surg. 1984.-Vol. 199.-P. 182-186.

149. Krambeck A.E., Dong H., Thompson R.H. Survivin and b7-hl are collaborative predictors of survival and represent potential therapeutic targets for patients with renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2007. -Vol.13. -P. 1749-1756.

150. Kramer B.A., Gao X., Davis M., Hall M., Holzbeierlein J., Tawfik O. Prognostic significance of ploidy, MIB-1 proliferation marker, and p53 in renal cell carcinoma // J. Am. Coll. Surg. 2005. - Vol.201. -P.565-570.

151. Kuczyk M., Wegener G., Jonas U. Лечебное значение адреналэктомии при солитарных метастазах почечно-клеточного рака в надпочечник // Онкоурология. 2006. - №3. - Р.67.

152. Kutty К., Varkey В. Incidence and distribution of intrathoracic metastases from renal cell carcinoma // Arch. Intern. Med. 1984. - Vol.144. -P.273-276.

153. Lam J.S., Leppert J.T., Belldegrun AS., Figlin R.A. Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma // World J. Urol. 2005. - Vol.23. -P.202-212.

154. Lam J.S., Shvarts O., Said J.W. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma // Cancer.- 2005. Vol.103. - P.2517-2525.

155. Landonio G., Baiocchi C., Cattaneo D. Retrospective analysis of 156 cases of metastatic renal cell carcinoma: evaluation of prognostic factors and response to different treatments // Tumori. 1994. - Vol.80. - P.468-472.

156. Lanigan D., McLean P.A., Murphy D.M. Ploidy and prognosis in renal carcinoma // Br. J. Urol. 1993. - Vol.71'. -P.21-24.

157. Lau W.K., Zincke H., Lohse C.M., Cheville J.C., Weaver A.L., Blute M.L. Contralateral adrenal metastasis of renal cell carcinoma: treatment, outcome and a review // BJU Int. 2003. - Vol.91. - P.775-779.

158. Law C.H., Wei A.C., Hanna S.S. Pancreatic resection for metastatic renal cell carcinoma. Presentation, treatment, and outcome // Ann. Surg. Oncol. -2003. Vol. 10. - P.922-926.

159. Lehmann J., Retz M., Nurnberg N. The superior prognostic value of humoral factors compared with molecular proliferation markers in renal cell carcinoma // Cancer. 2004. -Vol.101. -P. 1552-1562.

160. Leibovich B.C., Han K., Bui M.H. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials // Cancer. 2003. - Vol.98.-P.2566-2575.

161. Levi F., Ferlay J., Galeone C. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe // BJU Int. 2008. - Vol.101.- P.949-958.

162. Lin P.P., Mirza A.N., Lewis V.O., Cannon C.P., Tu S.M., Tannir N.M., Yasko A.W. Patient survival after surgery for osseous metastases from renal cell carcinoma // J. Bone Joint Surg. Am. 2007. - Vol.89(8). -P. 1794-1801.

163. Linehan W.M., Zbar B. Focus on kidney cancer // Cancer Cell. 2004. -Vol.6.-P.223-228.

164. Litwin M.S., Fine J.T., Dorey F., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Health related quality of life outcomes in patients treated for metastatic kidney cancer: a pilot study // J. Urol. 1997. - Vol.157. - P. 1608-1612.

165. Liu L., Qian J., Singh H. Immunohistochemical analysis of chromophobe renal cell carcinoma, renal oncocytoma, and clear cell carcinoma: an optimal and practical panel for differential diagnosis // Arch. Pathol. Lab. Med. 2007. -Vol.131.-P.1290-1297.

166. Ljungberg B., Grankvist K., Rasmuson T. Serum acute phase reactants and prognosis in renal cell carcinoma // Cancer. 1995. - Vol.76. - P.1435-1439.

167. Ljungberg B., Landberg G., Alamdari F.I. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy // Scand. J. Urol. Nephrol. 2000. - Vol.34. - P. 246-251.

168. Ljungberg B., Mehle C., Stenling R. Heterogeneity in renal cell carcinoma and its impact on prognosis a flow cytometric study // Br. J. Cancer. - 1996. -Vol.74. -P. 123-127.

169. Lopez-Hanninen E., Kirchner H., Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients // J. Urol. 1996. - Vol.155. - P. 19-25.

170. Maldazys, J.D., deKernion, J.B. Prognostic factors in metastatic renal carcinoma // J. Urol. -1986. -Vol.136. -P.376-379.

171. Mani S., Todd M.B., Katz K. Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cancer treated with biological response modifiers // J. Urol. -1995. Vol.154. - P.35^40.

172. Marshall M.E., Pearson T., Simpson W., Butler K., McRoberts W. Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma // Urology. 1990. - Vol.36(4). - P.300-302.

173. Minervini A., Salinitri G., Lera J., Caldarelli C., Caramella D., Minervini R. Solitary floating vena caval thrombus as a late recurrence of renal cell carcinoma // Int. J. Urol. 2004. -Vol.11(4). -P.239-242.

174. Misbah S.A., Shaheen P.E., Elson P.J. Thrombocytosis as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancer. -2006. Vol. 107(8). - P. 1793-1800.

175. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.20. -P.289-296.

176. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.22. - P.454-463.

177. Motzer R.J., Bander N.H., Nanus D.M. Renal-cell carcinoma //N. Engl. J. Med. 1996.-Vol.335.-P.865-875.

178. Motzer R.J., Mazumdar M., Bacik J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 1999. -Vol.17. - P.2530-2540.

179. Motzer R.J., Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma // J. Urol. -2000. Vol.163. -P.408-417.

180. Mountain C.F., McMurtrey M.J., Hermes K.E. Surgery for pulmonary metastases: a 20 year experience // Ann. Thorac. Surg. 1984. - Vol.38. -P.323-330.

181. Murthy S.C., Kim K., Rice T.W. Can we predict long-term survival after pulmonary metastasectomy for renal cell carcinoma? // Ann. Thorac. Surg. -2005. Vol.79.-P.996-1003.

182. Nakano E., Kondoh M., Okatani K. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in renal cell carcinoma correlated with histologic and clinical features //Cancer. 1993. - Vol.72. - P. 1319-1323.

183. Neves R.J., Zincke H., Taylor W.F. Metastatic renal cell cancer and radical nephrectomy: identification of prognostic factors and patient survival // J. Urol.- 1988.-Vol.139.-P.l 173-1176.

184. Nielsen O.S., Munro A.J., Tannock I.F. Bone metastases: pathophysiology and management policy // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol.9. -P.509-524.

185. O'Dea M.J., Zincke H., Utz D.C., Bernatz P.E. The treatment of renal cell carcinoma with solitary metastasis // J. Urol. 1978. -Vol.120. - P.540-542.

186. Ognibene F.P., Rosenberg S.A., Lotze M. Interlèukin-2 administration causes reversible hemodynamic changes and left ventricular dysfunction similar to those seen in septic shock // Chest. 1988. - Vol.94. -P.750-754.

187. Ohnishi H., Abe M., Hamada H. Metastatic renal cell carcinoma presenting as multiple pleural tumours // Respirology. 2005. - Vol.10. -P. 128-131.

188. Okubo T., Miura H., Narita Y., Okushiba T., Doke M., Takahashi T., Okushiba S., Motohara T., Kato H., Shinohara N., Koyanagi T. Surgical analysis for metastatic lung tumor from renal cell carcinoma // Kyobu Geka. -1998. Vol.51(13). - P. 1067-1071.

189. Onufrey V., Mohiuddin M. Radiation therapy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985. - Vol.11. - P. 2007-2009.

190. Palmer P.A., Vinke J., Philip T. Prognostic factors for survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with recombinant interleukin-2 // Ann. Oncol. 1992. -Vol.3. -P.475-480.

191. Pantuck A J., Zisman A., Dorey F. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes, role of lymph node dissection // J. Urol. 2003. - Vol.169. -P. 2076-2083.

192. Pantuck A .J., Zisman A., Dorey F. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes. Impact on survival and benefits of immunotherapy // Cancer. -2003. Vol.97. - P.2995-3002.

193. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy // Cancer. 2007. - Vol.109. - P.2257-2267.

194. Pastorino U., Buyse M., Friedel G. Long term results of lung metastasectomy: Prognostic analysis based on 5206 cases // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. - Vol.113. - P. 37^9.

195. Patard J.J., Leray E., Rioux-Leclercq N. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience // J. Clin. Oncol. -2005. Vol.23. -P.2763-2771.

196. Patel P., Chadalavada R., Ishill N. Hypoxia-inducible factor (HIF) la and 2a levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC) // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol.26(Suppl).- abstract 5008.

197. Pfannschmidt J., Hoffmann H., Muley T. Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma // Ann. Thorac. Surg. 2002,- Vol.74. - P. 1653-1657.

198. Phuoc N.B., Ehara H., Gotoh T. Prognostic value of the co-expression of carbonic anhydrase IX and vascular endothelial growth factor in patients with clear cell renal cell carcinoma // Oncol. Rep. 2008. - Vol.20. - P.525-530.

199. Piltz S., Meimarakis G., Wichmann M., Oberneder R., Jauch K.W., Furst H. Surgical treatment of pulmonary metastases from renal cancer // Urologe A. -2003. Vol.42. - P.1230-1237.

200. Piltz S., Meimarakis G., Wichmann M.W. Long-term results after pulmonary resection of renal cell carcinoma metastases // Ann. Thorac. Surg. -2002. Vol.73. - P. 1082-1087.

201. Pirzkall A., Debus J., Lohr F., Fuss M., Rhein B., Engenhart-Cabillic R., Wannenmacher M. Radiosurgery alone or in combination with whole-brain radiotherapy for brain metastases // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16(11). -P.3563-3569.

202. Rabinovitch R.A., Zelefsky M.J., Gaynor J.J., Fuks Z. Patterns of failure following surgical resection of renal cell carcinoma: implications for adjuvant local and systemic therapy // J. Clin. Oncol. 1994. -Vol. 12(1). - P.206-212.

203. Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Serum 02 -microglobulin and prognosis of patients with renal cell carcinoma // Acta. Oncol. 1996. -Vol.35/ - P.479^82.

204. Rathmell W.K., Wright T.M., Rini B.I. Molecularly targeted therapy in renal cell carcinoma // Expert. Rev. Anticancer. Ther. 2005. - Vol.5. - P. 1031-1040.

205. Ries L., Melbert D., Krapcho M. SEER Cancer Statistics Review, 19752004, National Cancer Institute.

206. Rini B.I., Campbell S.C. and Escudier B. Renal cell carcinoma // Lancet. -2009. Vol.373. - P.l 119-1132.

207. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status // BJU Int. 2006. -Vol.98.-P.756-762.

208. Ruiz-Cerda J.L., Hernandez M., Sempere A. Intratumoral heterogeneity of DNA content in renal cell carcinoma and its prognostic significance // Cancer.- 1999. Vol.86. - P.664-671.

209. Sabo E., Miselevich I., Bejar J., Segenreich M., Wald M., Moskovitz B., Nativ O. The role of vimentin expression in predicting the long-term outcome of patients with localized renal cell carcinoma // British. J. Urol. 1997. -Vol.80.-P.864-868.

210. Sahn A.S. Malignancy metastatic to the pleura // Clin. Chest. Med. 1998. -Vol.19(2). -P.351-361.

211. Sandhu S.S., Symes A., A'Hern R., Sohaib S.A., Eisen T., Gore M., Christmas T.J. Surgical excision of isolated renal-bed recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma // BJU Int. 2005. - Vol.95(4). - P.522-525.

212. Schips L., Dalpiaz O., Lipsky K. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group // Eur. Urol. 2007. - Vol.51. - P. 168-174.

213. Schrodter S., Hakenberg O.W., Manseck A., Leike S., Wirth M.P. Outcome of surgical treatment of isolated local recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma // J. Urol. 2002. - Vol.167. - P. 1630-1633.

214. Segura Huerta A.A., Tordera P., Cercos A.C., Yuste A.L., Lopez-Tendero P., Reynes G. Toxic epidermal necrolysis associated with interleukin-2 // Ann. Pharmacother. 2002. - Vol.36. - P. 1171-1174.

215. Silverburg E. Cancer statistics 1986 // CA Cancer J. Clin. 1986. - Vol.36.- P.9-25.

216. Sohn T.A., Yeo C.J., Cameron J.L., Nakeeb A., Lillemoe K.D. Renal cell carcinoma metastatic to the pancreas, results of surgical management // J. Gastrointest. Surg. 2001. - Vol.5. -P.346-351.

217. Stadler W.M., Huo D., George C. Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluorouracil based regimens for metastatic renal cancer // J. Urol. 2003. - Vol.170. -P. 1141-1145.

218. Stadler W.M., Richards J.M., Vogelzang N.J. Serum interleukin-6 levels in metastatic renal cell cancer: correlation with survival but not an independent prognostic indicator // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol.84. - P. 1835-1836.

219. Stadler W.M. Targeted agents for the treatment of advanced renal cell carcinoma // Cancer. 2005. - Vol.104. - P.2323-2333.

220. Szendroi A., Dinya E., Kardos M., Szasz A.M., Nemeth Z., Ats K., Kiss J. Romics I., Szendroi M. Prognostic factors and survival of renal cell carcinoma patients with bone metastases // Pathol. Oncol. Res. 2010. -Vol.16(1). -P.29-38.

221. Tanguay S., Pisters L.L., Lawrence D.D., Dinney C.P. Therapy of locally recurrent renal cell carcinoma after nephrectomy // J. Urol. 1996. -Vol.155(1). -P.26-29.

222. Toker A., Yoeli-Lerner M. Akt signaling and cancer: surviving but not moving on // Cancer Res. 2006. - Vol.66. - P.3963-3966.

223. Vaglio A., Buzio L., Cravedi P. Prognostic significance of albuminuria in patients with renal cell cancer // J. Urol. 2003. - Vol.170. P. 1135-1137.

224. Van Bezooijen R.L., Goey H., Stoter G. Prognostic markers for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with interleukin-2 // Cancer Immunol. Immuother. 1996. - Vol.43. - P.293-298.

225. Van der Poel H.G., Roukema J.A., Horenblas S., van Geel A.N., Debruyne F.M. Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis // Eur. Urol. 1999.- Vol.35(3). - P. 197-203 .

226. Vasselli J.R., Shih J.H., Iyengar S.R. Predicting survival in patients with metastatic kidney cancer by gene-expression profiling in the primary tumor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol.100. - P.6958-6963.

227. Volkmer B.G., Gschwend J.E. Value of metastases surgery in metastatic renal cell carcinoma // Urologe A. 2002. - Vol.41. -P. 225-230.

228. Wiesner C., Jakse G., Rohde D. Therapy of local recurrence of renal cell carcinoma // Oncol. Rep. 2002. - Vol.9. -P. 189-192.

229. Wittke F., Hoffmann R., Buer J. Interleukin 10(IL-10): an immunosuppressive factor and independent predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Cancer. 1999. - Vol.79. -P. 11821184.

230. Wronski M., Arbit E., Russo P. Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients // Urology. 1996. - Vol.47(2). -P.187-193.

231. Yagoda A., Abi-Rached B., Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-93 // Semin. Oncol. 1995. - Vol.22/ - P.42-60.

232. Yagoda A., Petrylak D., Thompson S. Cytotoxic chemotherapy for advanced renal cell carcinoma // Urol. Clin. North. Am. 1993. - Vol.20. -P.303-321.

233. Young A.N., Amin M.B., Moreno C.S. Expression profiling of renal epithelial neoplasms: a method for tumor classification and discovery of diagnostic molecular markers // Am. J. Pathol. 2001,- Vol.158. -P.1639-1651.

234. Zekri J., Ahmed N., Coleman R.E., Hancock B.W. The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma // Int. J. Oncol. 2001. - Vol. 19(2). - P. 379-382.

235. Zisman A., Pantuck A.J., Dorey F. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system // J. Clin. Oncol. 2001. -Vol.19.-P. 1649-1657.