Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация тактики лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

ПОЗДНЯКОВА Тамара Ивановна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ

поликистозныхяичников

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004 год

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Серова Ольга Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук, профессор Кирющенков Александр Прокофьевич

доктор медицинских наук Попов Александр Анатольевич

Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится "_"_2004 г. в_ч.

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан "_"_2004 г.

И.о. ученого секретаря диссертационного совета

доктор медицинских наук В .А. Петрухин

Общая характеристика работы

Актуальность. В течение более 60 лет с момента первых публикаций С.К.Лесного, И.Штейна и М.Левенталя, посвященных поликистозным яичникам, продолжаются дискуссии по вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания. Долгое время пользовались классификацией Б.И.Железнова (1982), согласно которой выделяли болезнь поликистозных яичников (истинные, с-м Штейна-Левенталя) и вторичные, (синдром ПКЯ), который развивается на фоне различных нейро-обменно-эндокринных нарушений. В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления синдром поликистозных яичников (СПКЯ) следует трактовать как синдром, а не как болезнь, и сохранить наиболее распространенное название «синдром поликистозных яичников». Особенностью этого синдрома является большая вариабельность клинических проявлений и лабораторных данных.

Среди пациенток с эндокринным бесплодием СПКЯ встречается в 30-40% случаев (Калинина Е.А. 2000;, Назаренко Т.А. 1998).

Частота восстановления регулярных овуляторных циклов при лечении СПКЯ достигает 80-90%, но восстановление фертильности при этом заболевании представляет большую проблему ввиду сравнительно низкой эффективности как консервативных, так и современных эндоскопических методов лечения, не превышающей по данным Е.М. Вихляевой(1980), Т.Г. Гадиати (2000) и других авторов, 50%-60%. Более того, даже использование вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с СПКЯ менее эффективно, чем при других формах бесплодия.

Нерешенность проблемы бесплодия на фоне СПКЯ, побудили к изучению морфофункционального состояния эндометрия при этом заболевании, играющего важную роль в процессах имплантации и развития беременности.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.П< 09

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты лечения бесплодия у больных с СПКЯ путем оптимизации тактики их ведения с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести ретроспективный анализ эффективности различных методов лечения бесплодия у больных с СПКЯ.

2. Оценить функциональное состояние яичников у больных с СПКЯ на основании сопоставления результатов гормонального и ультразвукового методов исследования.

3. Определить роль морфофункционального состояния эндометрия в генезе бесплодия у женщин с СПКЯ.

4. Разработать алгоритм лечения бесплодия у больных с СПКЯ на основании корреляций результатов гормонального, ультразвукового методов исследования и оценки морфофункционального состояния эндометрия.

5. Оценить эффективность проводимой терапии и прогностические критерии восстановления репродуктивной функции у больных с СПКЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Выяснены основные причины неэффективности различных методов терапии бесплодия у больных с СПКЯ.

Впервые определена роль морфофункционального состояния эндометрия в генезе бесплодия у больных с СПКЯ.

Оптимизирована тактика лечения больных с СПКЯ с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

Разработаны прогностические критерии восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложена тактика лечения бесплодия у больных с СПКЯ с учетом морфофункционального состояния эндометрия, эффективность которой составила 69%.

Разработаны прогностические критерии эффективности восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ, определяющие дифференцированный подход к их лечению.

Положения, выносимые на защиту:

1. У всех пациенток с СПКЯ наблюдается выраженная функциональная неполноценность эндометрия, являющаяся одной из причин бесплодия.

2. Ведение женщин с СПКЯ должно проводиться дифференцированно в зависимости от эффективности восстановления овуляции и морфофункционального состояния эндометрия, определяемого по содержанию АМГФ в менструальной крови.

3. Прогностическими критериями восстановления фертильности у пациенток СПКЯ является уровень АМГФ в менструальных выделениях и толщина эндометрия на 22-24 день менструального цикла.

Реализация полученных данных

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского Перинатального Центра г. Нальчика.

По данной теме опубликовано 7 научных работ.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании Ученого совета Московского областного института акушерства и гинекологии 21.09.2004 г., протокол №7.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 11 рисунков, 14 таблиц. Библиография включает 175 литературных источников, в том числе 97 отечественных и 88 зарубежных авторов.

Основное содержание работы

Материал и методы исследования.

На базе Республиканского перинатального центра г. Нальчик (РПЦ) за период с 2000-2004 проведено комплексное обследование 100 пациенток, впервые обратившихся по поводу бесплодия на фоне СПКЯ, которые составили I (основную) группу.

II группу (сравнения) составили 150 пациенток с СПКЯ, лечившихся по поводу бесплодия в период с 1998 по 2000 гг., на основании историй болезни которых проведен ретроспективный анализ эффективности различных методов терапии.

Для выполнения поставленных в работе задач при обследовании женщин использовались следующие методы:

- Общеклинические: общий и акушерский анамнез, преморбидный фон, лабораторные исследования.

- Бактериологические: качественный и количественный состав микрофлоры влагалища, цервикального канала и полости матки, микробиологическое исследование, ПЦР.

- Иммуноферментный: определение гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке периферической крови (ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, ДГА-S, кортизола, ТТГ, ТЗ, Т4) на 5-7 и 22-24 дни менструального цикла, а также метаболитов андрогенов (17-КС и ДГА-S) в моче;

а также определение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в смывах из полости матки, полученных на 22-24 день цикла с помощью аспирационной кюретки - пайпель и в менструальных выделениях в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека под руководством д.б. н. М.Н.Болтовской.

- Морфологический: исследование пайпель-биоптатов эндометрия на 22-24 день менструального цикла или на фоне задержки менструации.

- Ультразвуковой (УЗИ): определение размеров матки и яичников на 5-7 день цикла, динамическое наблюдение за параметрами фолликулогенеза в стимулированных циклах и после оперативного лечения на 12-14 дни цикла, а также определение толщины эндометрия, размеров желтого тела на 22-24 дни цикла.

- Рентгенологический (ГСГ).

- Лечебно-диагностические методы: лапароскопия, гистероскопия.

Полученные в ходе наблюдения и обследования каждой пациентки

сведения заносились в специально разработанную компьютеризованную базу данных. Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере Intel Pentium III - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad Instant, Statistica for Windows v.4.0, Microsoft Excel 2001 и др.) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой

статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали 0,05.

Критерии включения: наличие бесплодия на фоне СПКЯ, подтвержденного данными вышеперечисленных методов обследования.

Критерии исключения: наличие

- трубно-перитонеальных, аутоиммунных, генетических и мужских факторов бесплодия,

миомы матки больших размеров, распространенных форм эндометриоза,

- гормонопродуцирующих опухолей,

- врожденной дисфункции коры надпочечников.

Клиническаяхарактеристика больных Пациентки обеих групп находились в возрасте (19-38 лет) и не имели существенных различий в частоте и характере экстрагенитальной патологии, характере нарушений менструальной функции и длительности бесплодия, составившего в среднем 5,2 и 7,8 лет соответственно.

Более, чем в половине случаев отмечалось ожирение и у подавляющего большинства женщин - гиперандрогения. Ведущим симптомом СПКЯ являлось нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (табл. 1).

Клинические проявления СПКЯ были обусловлены особенностями гормонального фона пациенток обеих групп (табл. 2), который характеризовался:

- повышением уровня ЛГ более 10 МЕ/л в 78% и 82%случаях соответственно;

- увеличением соотношения ЛГ/ФСГ > 2,5 - у 73% и 68% пациенток соответственно. Следует отметить, что соотношение ЛГ/ФСГ > 3, считавшееся ранее критерием гормональной диагностики СПКЯ, было

обнаружено менее, чем у половины женщин: 37% в основной группе и 27,3% - в группе сравнения.

Таблица 1.

Параметр I группа (п= 100) П группа (п=150)

Длительность бесплодия (лет) 5,2±0,5 7,8±1,5

Возраст менархе (лет) 12,1±0,8 11,8±0,9

Олигоменорея 84% 84,6%

Аменорея II 13% 8%

Ожирение II- III 48% 65,3%

Гирсутизм 78% 82

Таблица 2.

Концентрация гормонов в плазме крови у обследованных пациенток

Показатель I группа (N = 100) II группа (п=150) Норма

ЛГ,МЕ/л 17,5±0,2** 16,5±0,7** 2,3-15

ФСГ, МЕ/л 4,3±1,7* 4,1±0,9* 2,0-10

ЛГ/ФСГ 2,9±0,4* 2,81±0,59* 1,5

Е2 (пмоль/л) 179±6,9 175±8,2 141-207

Тестостерон, нмоль/л 3,8±0,2* 3,4±0,2* 1,0-2,5

Пролактин, мМе/л 267±14,7 327±14,7 120-500

Кортизол, нмоль/л 343±0,4 258±0,4 200-550

ДГЭА-С, мкмоль/л 5,6±0,1* 4,8±0,1 * 2,1-5,5

17-ОП, нмоль/л 2,2±0,5 1,3±0,5 0,3-3,3

Прогестерон, нмоль/л 4,8±1,2** 2,3±0,9** 2 фаза 2288

Достоверность различий показателей в I и II группах по сравнению с нормой *р<0,05; **р<0,001

- повышением уровня общего тестостерона до 3,9±1,1 нмоль/л у 84% пациенток основной группы и у 98% больных группы сравнения;

- гипопрогестеронемией (снижение сывороточного содержания прогестерона до 4,8±1,2 нмоль/л) у всех пациенток обеих групп;

- функциональной гиперпролактинемией у 5% женщин основной группы и у 4,6% женщин группы сравнения.

Среднее содержание эстрадиола и остальных гормонов в группах достоверно не отличалось от нормативных показателей.

При проведении УЗИ у всех пациенток также были выявлены признаки поликистозных яичников и ановуляции. Основным диагностическим критерием явилось наличие множества анэхогенных фолликулов (более 10) диаметром 4-10 мм, увеличение объема яичников за счет гиперэхогенной стромы.

Так, увеличение объема яичников от 15 до 31 см3 (в среднем до 23,1±2,1 см3) наблюдалось 98% пациенток основной группы у 94,6% пациенток группы сравнения. У всех пациенток определялись мелкокистозные изменения фолликулярного аппарата.

Уменьшение размеров матки наблюдалось у пациенток основной и группы сравнения 35% и в 42% соответственно.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный ретроспективный анализ лечения бесплодия у пациенток выявил, что лишь 28 (18,8%) из них принимали гормональные препараты (Диане-35, марвелон, силест) для коррекции менструального цикла.

Всем пациенткам проводили неоднократные курсы стимуляции овуляции кломифенцитратом по схеме 50-100 мг с 5 по 9 день цикла в течении 3-6 месяцев. Контроль за созреванием яйцеклетки осуществлялся с помощью ультразвукового сканирования. При достаточной величине доминантного фолликула (не менее 19 мм) назначался хорионический гонадотропин в дозе 10000 ЕД одномоментно для обеспечения овуляции, затем с 16 по 25 дни цикла - дюфастон в дозе 20 мг/сутки.

Следует отметить, что у 99 (66%) женщин была адекватная реакция яичников на проводимую терапию, которая оценивалась по данным базальной температуры и ультразвуковому исследованию на 13-16 дни цикла, однако беременность наступила лишь у 11 (7,3%) пациенток, при этом у 7 из них диагностирована неразвивающаяся беременность на ранних сроках гестации (5-6 недель).

У 44 (29,3%) женщин на фоне кломифена отсутствовал рост доминантного фолликула, причем у 7 (4,6%) из них были выявлены фолликулярные кисты яичников, что требовало отказа от продолжения стимуляции овуляции и назначения низкодозированных монофазных комбинированных оральных контрацептивов - Диане, Регулон, Марвелон в течение 2-3 месяцев.

При неэффективности стимуляции овуляции кломифенцитратом у 66 (44%) пациенток применялся прямой индуктор овуляции - хумегон с 3 дня менструального цикла под динамическим ультразвуковым контролем. На фоне его применения овуляторный цикл наблюдался у 59 (89,3%) пациенток, персистенция фолликула - в 6 (9,1%) случаях, и у 2 пациенток был отмечен недостаточный рост доминантного фолликула. Беременность наступила в 15 (22,7%) случаях и у 4 женщин она завершилась самопроизвольными выкидышами на ранних сроках гестации (4-5 недель).

Ввиду отсутствия эффекта от медикаментозной терапии 88 пациенткам была произведена лапароскопия: в 53 (60,2%) случаях электорокаутеризация яичников, в 35 (39,7%) - клиновидная резекция яичников. После проведенных операций у 79 (89,7%) женщин установился регулярный двухфазный менструальный цикл продолжительностью 28-32 дня. Беременность наступила у 8 (9,1%) женщин и у 3 из них завершилась самопроизвольными выкидышами в сроке 6-7 недель.

Следует отметить, что у 69 пациенток регулярных менструальные циклы отмечались в течение 8-12 месяцев после операции, что согласуется с данными других авторов о продолжительности восстановления овуляторных

циклов после лапароскопии (В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, 2000; Franks S., 1995).

По данным историй болезни 29 пациенткам после

лапароскопической операции, учитывая выраженность гирсутизма, было рекомендовано применение Диане -35 сроком на 6 месяцев.

Повторные курсы стимуляции овуляции с использованием кломифенцитрата и хумегона проводились 38 пациенткам через 6-12 месяцев при неэффективности хирургической стимуляции, в результате которых беременность наступила у 6 (15,8%) пациенток.

Повторные лапароскопические операции (каутеризация яичников) были проведены 43 (28,6%) пациенткам, спустя 2-3 года ввиду отсутствия эффекта от проводимой терапии. Однако беременность наступила лишь у 4 (9,3%) из них. Низкую частоту повторных операций подтверждают результаты Н. Лавина (1999 г.), Чернуха Г.Е. (2002 г.) и др.

Таким образом, в результате проведенного лечения бесплодия, длительность которого составила 5,3±1,5 года, беременность наступила у 29,3% (44 пациенток), при этом неблагополучный исход беременности наблюдался в 14 (31,8%) случаях, хотя восстановление овуляции наблюдалось у 93,3% пациенток.

Ретроспективный анализ результатов лечения выявил основные недостатки ведения больных, в частности:

- отсутствие четкой последовательности в тактике ведения пациенток с бесплодием на фоне СПКЯ,

отсутствие адекватной подготовки женщин (коррекция обменных нарушений) перед проведением стимуляции овуляции,

- длительное консервативное лечение больных,

- отсутствие критериев отбора пациенток для проведения лапароскопических операций,

- неадекватность ведения пациенток после эндоскопических

операций.

Для оптимизации тактики лечения бесплодия у больных СПКЯ проведено проспективное исследование пациенток основной группы с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

При УЗИ особое внимание обращалось на большую вариабельность толщины эндометрия, исходные значения которой были меньше нормы (0,76±0,01см) у 61% пациенток, близкая к нормальным значениям (0,91±0,15 см) у 27% из них и в 12 % случаев была выявлена гиперплазия эндометрия (1,6±0,2см).

Для уточнения исходного морфофункционального состояния эндометрия у 37 пациенток основной группы проведено гистологическое исследование его биоптатов на 22-24 дни менструального цикла или на фоне задержки менструации, а также определение эндометриальных белков ПАМГ и АМГФ в смывах из полости матки и в менструальных выделениях, которые являются показателями функциональной активности эндометрия (Licht P., Russu V., Wildt L., 2001; Li T.C., Tuckerman E.M., and Laird S.M 2002);

Из них у 25 (67,5%) пациенток было выявлено отставание секреторных преобразований эндометрия в среднем на 12-14 дней, что соответствовало пролиферативной фазе, то есть ановуляторному циклу. Об этом свидетельствовало наличие в биоптатах тонкого поверхностного маточного эпителия, слабо развитой системы маточных желез в виде узких каналов с небольшим количеством секрета в просветах и отсутствие предецидуальной реакции стромы.

Средние значения АМГФ в смыве из полости матки у этих пациенток составили 666,3 ± 253,4 нг/мл ( при норме 11787,5 ± 4690,8 нг/мл), а в менструальных выделениях - 1205,4 ± 378,2 нг/мл ( при норме 39287,5 ±5377,5 нг/мл).

Средние значения ПАМГ в менструальных выделениях составили 0,723 ±0,45 нг/мл, при норме (14,25±2,54 нг/мл), при этом у 75% из этих

пациенток показатели ПАМГ были равными нулю. В смыве из полости матки ПАМГ не определялся.

У 12 (32,%) пациенток с железистой гиперплазией эндометрия при гистологическом исследовании была выявлена активная пролиферация желез и стромы эндометрия. Количество желез было резко увеличено, их форма и размеры достаточно разнообразны, в цилиндрическом эпителии выявлялось повышенное количество митозов. Плотная, местами густая, отечная строма эндометрия была представлена овальными клетками в состоянии активной пролиферации. Уровень АМГФ в смывах из полости матки составил (993,6 ± 12,8нг/мл) и в менструальных выделениях - (1472,0± 224,6 нг/мл). Уровень ПАМГ в менструальных выделениях составил 3,6 ± 0,2 нг/мл.

Результаты этого исследования наглядно показали, что продукция АМГФ у всех пациенток с СПКЯ достоверно ниже, чем у здоровых женщин. У них имеется морфологическая незрелость и функциональная неполноценность эндометрия разной степени, проявляющаяся в снижении секреции маточных желез, не всегда коррелирующая со степенью и характером их развития. Определение ПАМГ не является достоверным и информативным показателем функционального состояния эндометрия, поскольку он определялся лишь у 16 (16%) женщин.

Учитывая результаты комплексного обследования пациенток с бесплодием и СПКЯ, данные ретроспективного анализа лечения бесплодия в группе сравнения, нами разработан алгоритм терапии, предполагающий динамическую оценку ее эффективности последующим критериям:

- восстановление менструального цикла,

- наличие овуляции (по тестам функциональной диагностики и ультразвуковому исследованию),

- нормализация гормональных параметров,

- полноценность лютеиновой фазы цикла,

Основным критерием эффективности терапии, безусловно, является наступление беременности. При отсутствии беременности дальнейшую тактику ведения женщин определяло содержание АМГФ в менструальных выделениях, характеризующее функциональное состояние эндометрия, и данные УЗИ. (рис. 1а, 1б).

Рис. 1б. Алгоритм лечения больных с СПКЯ после лапароскопии

После коррекции обменных нарушений (рациональная диета, физическая нагрузка, применение метформина и проч.) всем пациенткам назначались монофазные гормональные контрацептивы, в большинстве случаев с антиандрогенным эффектом (Диане-35, регулон) в течение 3-4 месяцев. Вследствие ребаунд-эффекта после их отмены беременность наступила у 2х женщин.

Особого внимания заслуживали пациентки с наличием признаков овуляции, полноценной второй фазы в сочетании с нормальным (1%) или повышенным (2%) уровнем АМГФ. Им требовалось дополнительное обследование для исключения других факторов бесплодия (в первом случае) и выяснения возможных причин доклинического прерывания беременности (во втором).

Наличие овуляции в сочетании с незначительным снижением АМГФ (10456,4±2656,2нг/мл) наблюдалось у 21% пациенток; отсутствие овуляции и более выраженное снижение АМГФ - в 74% случаях, что явилось показанием для стимуляции овуляции кломифеном, в результате которой беременность наступила у 12 женщин.

Стабильно низкие показатели АМГФ (9245,3±1256,2нг/мл) при наличии овуляции являлись показанием к лапароскопии.

Применение меногона у 39 кломифенрезистентных пациенток привело к восстановлению фертильности в 9 случаях. Отсутствие эффекта от его применения также являлось показанием к лапароскопии.

После лапароскопии при отсутствии овуляции и низком содержании АМГФ в течение 2-3 циклов проводились повторные курсы стимуляции, которые привели к восстановлению фертильности у 16 женщин. При сохраняющейся ановуляции рекомендовалось ЭКО.

Особого внимания заслуживают женщины с наличием овуляции и неполноценным функциональным состоянием эндометрия после всех

перечисленных методов лечения, т.к. у них, по всей вероятности, нарушена чувствительность эндометрия к эндо- и экзогенным гормонам.

Для восстановления рецептивности эндометрия им назначались физиотерапевтические процедуры, метаболическая терапия, а также ХГ или утрожестан во 2 фазу цикла. В результате беременность наступила у 21 пациентки.

Полученные данные свидетельствуют о том, что одним из объяснений несовпадения частоты восстановления овуляции и частоты наступления беременности у больных СПКЯ является функциональная неполноценность эндометрия, что диктует необходимость дифференцированного подхода к лечению этих пациенток.

невынашивание

восстановление фертильности

*

40

31,8

В Основная группа В Группа сравнения

2

3

1

Рис. 2. Результаты лечения пациенток основной группы

Активное наблюдение за пациентками после перенесенной лапароскопии, а также своевременное назначение препаратов, участвующих в процессах репродукции, учитывая не только наличие овуляции в яичниках, но и восстановление морфофункционального состояния эндометрия, позволило реализовать детородную функцию у 46 (70,7%) женщин, что в 3,8 раза превышает частоту наступления беременности после хирургического лечения в группе сравнения.

В целом, применение разработанной тактики ведения

пациенток с бесплодием на фоне СПКЯ, способствовало восстановлению фертильности у 69 женщин в течение 2 лет наблюдения, что 2,5 раза превышает аналогичный показатель в группе сравнения при почти одинаковой частоте восстановления овуляции (69% и 29,3%

соответственно).

Особенно важно, что частота неблагоприятного исхода беременности уменьшилась в 7,3 раза (рис. 2).

Таким образом, дифференцированный подход к ведению пациенток с СПКЯ с учетом функционального состояния эндометрия позволяет значительно повысить эффективность восстановления и их репродуктивной функции.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность восстановления овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников по данным ретроспективного анализа составила 92,7%, восстановления фертильности - 29,3% .

2. У всех пациенток с синдромом поликистозных яичников наблюдается выраженная функциональная неполноценность эндометрия, независимо от его морфологической структуры (пролиферация, гиперплазия).

3. Ведение женщин с синдромом поликистозных яичников должно проводиться дифференцированно в зависимости от эффективности восстановления овуляции и морфофункционального состояния эндометрия, определяемого по содержанию альфа-2 микроглобулина фертильности в менструальной крови.

4. Дифференцированная тактика ведения пациенток с синдромом поликистозных яичников с учетом морфофункционального состояния эндометрия позволила повысить эффективность лечения бесплодия в 2,4 раза (с 29,3% до 69%) и снизить частоту невынашивания при этой патологии в 7,3 раза.

5. Прогностическими неблагоприятными критериями восстановления фертильности у пациенток синдромом поликистозных яичников является содержание альфа-2 микроглобулина фертильности в менструальных выделениях менее 8680,5±1695,3 нг/мл и толщина эндометрия менее 0,76 на 22-24 день менструального цикла, независимо от наличия овуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение лапароскопической операции у пациенток с синдромом поликистозных яичников целесообразно после предварительной коррекции эндокринных и метаболических нарушений и при неэффективности 2 курсов стимуляции овуляции непрямыми и прямыми индукторами.

Основными критериями, определяющими выбор терапевтической тактики после лапароскопии, являются наличие овуляции по данным ультразвукового исследования и состояние морфофункционального состояния эндометрия по содержанию альфа-2 микроглобулина фертильности в менструальных выделениях:

При содержании альфа-2 микроглобулина фертильности в менструальных выделениях в пределах 10456,4 ± 2656,2 нг/мл на фоне

нормальных размеров желтого тела (2,1±0,2см) и толщины эндометрия (1,2±0,06см) показано применение Утрожестана во вторую фазу цикла.

- При низком содержании альфа-2 микроглобулина фертильности 9860,5+2466,2 - 1035,2 ± 367,6 нг/мл на фоне отсутствия или уменьшенных размеров желтого тела (1,32+0,15см) и толщины эндометрия (0,9+0,15см) рекомендуется стимуляция овуляции кломифеном или меногоном

- При низком содержании альфа-2 микроглобулина фертильности 8680,5+1695,3 нг/мл, несмотря на наличие индуцированной овуляции необходимо проведение лапароскопии, физиотерапевтических мероприятий, метаболической терапии, направленных на повышение рецептивности эндометрия.

- При наличии признаков овуляции, нормальном или повышенным содержанием альфа-2 микроглобулина фертильности в менструальной крови рекомендуется дополнительное обследование пациентки для уточнения причин нарушения репродуктивной функции.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.И., Царева А.В. Дифференцированная гормональная терапия недостаточности лютей-новой фазы с учетом морфофункционального состояния эндометрия. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — Т. 3. — № 4. — С. 67—71.

2. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Царева А.В., Позднякова Т.Н. Диагностическая значимость АМГФ для определения функционального состояния эндометрия. // Матер. 5-го Всероссийского форума "Мать и дитя". М., 6—10 октября 2003 г. — С. 370.

3. Позднякова Т.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3. — №1. — С. 80—86.

4. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.Н., Лазарев А.П. Современный подход к лечению недостаточности лютеиновой фазы у женщин с нарушением репродуктивной функции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3. — № 5. — С. 46—49.

5. Серова О.Ф., Краснопольский В.И., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.И. Влияние инфекций на репродуктивную функцию женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. — Т. 4. — № 5. — С. 26—29.

6. Серова О.Ф., Милованов А.П., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В., Позднякова Т.И. Морфофункциональное состояние эндометрия при хроническом эндометрите у пациенток с ранней потерей беременности. // Матер. 6-го Российского форума "Мать и дитя". М., 2004. — С. 203.

7. Серова О.Ф., Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.И., Лазарев А.П., Мельник Т.Н. Патогенетическое обоснование тактики ведения женщин с неразвивающейся беременностью. // Матер. 6-го Российского форума "Мать и дитя". М., 2004. — С. 101.

Заказ №342. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

шг 6 11

Актуальность.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии, так как занимает ведущее место в структуре женского бесплодия.

Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 0,6-11 % и у 94% больных сопровождается бесплодием (Алиева Э.А.,1991).

Несмотря на большое число исследований в этой проблеме, следует признать, что патогенез СПКЯ до настоящего времени окончательно не изучен. Продолжаются дискуссии по вопросам диагностики и лечения данного заболевания (Серов В.Н.,1995, Сметник В.П. и Тумилович Л.Г.,1997). Подавляющее большинство исследователей считает, что СПКЯ - гетерогенная патология, характеризующаяся нарушением гонадотропной функцией гипофиза, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, олигоменореей, ожирением и бесплодием.

Следует признать, что на современном уровне развития науки успех лечения больных с СПКЯ связан, в основном, с восстановлением овуляции и достижением беременности у ранее бесплодных пациенток, а не с излечением этого патологического состояния (Назаренко Т.А.1998, Franks 1995, Здановский В.М.2000). Однако эффективность восстановления функции деторождения при СПКЯ не превышает 50% (Вихляева Е.М. 1980).

Использование таких современных медикаментозных средств, как непрямые и прямые индукторы овуляции, сочетания этих препаратов с агонистами гонадотропин - рилизинг гормона, позволяют восстановить репродуктивную функцию у больных преимущественно молодого возраста с непродолжительным анамнезом заболевания (Назаренко Т.А., 1998).

Применение в клинической практике методов вспомогательных репродуктивных технологий показало, что эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) при

СГЖЯ значительно ниже, чем при других формах женского бесплодия, при этом очень высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников [45, 96].

Оперативные методы лечения СГЖЯ, включая классическую клиновидную резекцию яичников, современные эндоскопические технологии такие, как диатермокоагуляция, электрокаутеризация яичников, декортикация, демедуляция, к сожалению, также далеко не всегда решают проблему. Спорным остается вопрос о времени оперативного вмешательства, так как одни авторов предлагают проводить его лишь при неэффективности нескольких циклов консервативного лечения, другие же считают, что оперативное лечение должно быть начальным этапом лечения [43,46, 52,108].

В настоящее время убедительно доказана роль эндометрия в генезе бесплодия и невынашивания беременности. Известно, что неполноценная секреторная трансформация эндометрия эндометрия и его морфофункциональная неполноценность могут приводить к дефектам имплантации на ранних сроках беременности в спонтанных циклах, циклах лечения, а также циклах программ вспомогательных репродуктивных технологий [136]. Именно неподготовленностью эндометрия объясняются неудачи ЭКО и ПЭ, когда эмбрион генетически полноценен, а гормональный фон женщины достаточно сбалансирован введением экзогенных гормонов.

Результаты исследования структурно-функциональных изменений эндометрия позволили заключить, что маркером секреторной трансформации эндометрия и показателем функциональной активности эндометриальных желез является эндометриальный белок альфа-2-микроглобулин фертильности (АМГФ) [63,65,103]. Аномальная динамика экспрессии АМГФ может быть одной из причин отсутствия или ранней потери беременности [39, 109].

Таким образом, нерешенность проблемы бесплодия при СПКЯ, меньшая (в 2 раза) частота наступления беременности при всех методах лечения по сравнению с частотой восстановления овуляции (Гадиати Т.Г.,2000), диктуют необходимость проведения дополнительных исследований, включающих оценку полноценности морфофункционального состояния эндометрия, играющего основную роль в процессах успешной имплантации, у данного контингента пациенток.

В связи с этим представляется также актуальным уточнение патогенетических механизмов неэффективности различных методов терапии бесплодия при СПКЯ и их оптимизация с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты лечения бесплодия у больных с СПКЯ путем оптимизации тактики их ведения с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести ретроспективный анализ эффективности различных методов лечения бесплодия у больных с СПКЯ.

2. Оценить функциональное состояние яичников у больных с СПКЯ на основании сопоставления результатов гормонального и ультразвукового методов исследования.

3. Определить роль морфофункционального состояния эндометрия в генезе бесплодия у женщин с СПКЯ.

4. Разработать алгоритм лечения бесплодия у больных с СПКЯ на основании корреляций результатов гормонального, ультразвукового методов исследования и оценки морфофункционального состояния эндометрия.

5. Оценить эффективность проводимой терапии и прогностические критерии восстановления репродуктивной функции у больных с СПКЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Выяснены основные причины неэффективности различных методов терапии бесплодия у больных с СПКЯ.

Впервые определена роль морфофункционального состояния эндометрия в генезе бесплодия у больных с СПКЯ.

Оптимизирована тактика лечения больных с СПКЯ с учетом морфофункционального состояния эндометрия.

Разработаны прогностические критерии восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложенная тактика лечения бесплодия у больных с СПКЯ с учетом морфофункционального состояния эндометрия способствует повышению его эффективности на 35%.

Разработанные прогностические критерии эффективности восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ определяют дифференцированный подход к их лечению.

выводы

Эффективность восстановления овуляции у пациенток с СПКЯ по данным ретроспективного анализа составила 92,7%, восстановления фертильности - 29,3% .

У всех пациенток с СПКЯ наблюдается выраженная функциональная неполноценность эндометрия, независимо от его морфологической структуры (пролиферация, гиперплазия). Ведение женщин с СПКЯ должно проводиться дифференцированно в зависимости от эффективности восстановления овуляции и морфофункционального состояния эндометрия, определяемого по содержанию АМГФ в менструальной крови.

Дифференцированная тактика ведения пациенток с СПКЯ с учетом морфофункционального состояния эндометрия позволила повысить эффективность лечения бесплодия в 2,4 раза (с 29,3% до 69%) и снизить частоту невынашивания при этой патологии в 7,3 раза.

Прогностическими неблагоприятными критериями восстановления фертильности у пациенток СПКЯ является содержание АМГФ в менструальных выделениях менее 8680,5±1695,3 нг/мл и толщина эндометрия менее 0,76 на 22-24 день менструального цикла, независимо от наличия овуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение лапароскопической операции у пациенток с СПКЯ целесообразно после предварительной коррекции эндокринных и метаболических нарушений и при неэффективности 2 курсов стимуляции овуляции непрямыми и прямыми индукторами.

Основными критериями, определяющими выбор терапевтической тактики после лапароскопии, являются наличие овуляции по данным УЗИ и состояние морфофункционального состояния эндометрия по содержанию АМГФ в менструальных выделениях:

-При содержании АМГФ в менструальных выделениях в пределах 10456,4 ± 2656,2 нг/мл на фоне нормальных размеров желтого тела (2,1±0,2см) и толщины эндометрия (1,2±0,06см) показано применение Утрожестана во вторую фазу цикла.

-При низком содержании АМГФ 9860,5±2466,2 - 1035,2 ± 367,6 нг/мл на фоне отсутствия или уменьшенных размеров желтого тела (1,32±0,15см) и толщины эндометрия (0,9±0,15см) рекомендуется стимуляция овуляции кломифеном или меногоном

-При низком содержании АМГФ 8680,5± 1695,3 нг/мл, несмотря на наличие индуцированной овуляции необходимо проведение лапароскопии, физиотерапевтических мероприятий, метаболической терапии, направленных на повышение рецептивности эндометрия.

-При наличии признаков овуляции, нормальном или повышенным содержанием АМГФ в менструальной крови рекомендуется дополнительное обследование пациентки для уточнения причин нарушения репродуктивной функции.