Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Восстановление естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Кабанова, Дина Ивановна :: 2004 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Патогенез эндокринного бесплодия при синдроме поликистозных яичников.
1.2. Тактика преодоления бесплодия при СПКЯ.
1.3. Особенности программ ЭКО при СПКЯ.
Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Объем исследования; критерии отбора больных.
2.2. Методы обследования.
2.3. Лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ.
2.3.1. Методы восстановления естественной фертильности.
2.3.2. Использование ЭКО.
2.3.3. Поддержка лютеиновой фазы и ведение беременности.
2.4. Статистическая обработка результатов.
Глава 3 КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ВОССТАНОВЛЕНИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОК С СПКЯ.
3.1. Терапия сопутствующих факторов бесплодия.
3.2. Стимуляция овуляции кломифен цитратом у пациенток с СПКЯ.
Глава 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ И КОНСЕРВАТИВНОЙ
ТЕРАПИИ ПОСЛЕ ЛАПАРОСКОПИИ.
4.1. Использование лапароскопии в лечении бесплодия у больных с СПКЯ.59 4.2 Лечение бесплодия с применением индукторов овуляции у больных с
СПКЯ после лапароскопии.
Глава 5 ЭКО У ПАЦИЕНТОК С СПКЯ.
5.1. Распределение пациенток программы ЭКО в соответствии с использованными протоколами стимуляции.
5.2. ЭКО у пациенток с СПКЯ при применении протоколов с агонистами и антагонистами ГнРГ.
5.3. Параметры стимулированных циклов при применении агонистов и антагонистов ГнРГ в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кабанова, Дина Ивановна, автореферат
Актуальность проблемы.
Синдром поликистозных яичников среди пациенток с эндокринным бесплодием встречается у 30-40% [1, И, 19, 20, 29, 32, 40, 42, 71, 87, 102, 106, 111].
Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ являются предметом дискуссии. В настоящее время СПКЯ рассматривается как состояние, связанное с нарушениями в центральном и периферических отделах репродуктивной системы. Отклонения в функционировании гипоталамо-гипофизарных регулирующих структур проявляются в изменении циклической секреции гонадолиберинов и гонадотропинов, что приводит к нарушениям менструального цикла, ановуляции, бесплодию, поликистозным изменениям яичников, усугубляющим гормональный дисбаланс за счет усиления продукции яичниковых андрогенов [7, 13, 37, 38, 46, 70, 90, 104, 119, 131, 148, 152].
Гетерогенность причин СПКЯ, нередко сочетающихся в самых разных комбинациях с другими факторами бесплодия (прежде всего трубного), определяет количество предлагаемых методов лечения бесплодия [1,8, 12, 15, 32, 43, 48, 80]. В литературе имеется множество работ, посвященных лечению бесплодия при СПКЯ, как хирургическому, так и консервативному. Однако, четких рекомендаций последовательности, длительности и характера лечения с применением методов, ставящих целью достижение беременности естественным путем у пациенток с поликистозными яичниками в литературе нет. Тем не менее, поскольку само бесплодие при СПКЯ сопряжено с ановуляцией, особое значение при его лечении отводится индукторам овуляции [7, 21, 41, 42, 48, 51, 144]. В последнее время появились сообщения об успешном применении ингибиторов ароматазы (ИА) в качестве стимуляторов овуляции [63, 95, 124, 125]. Это связано с тем, что существующий выбор медикаментозных средств для контролируемой стимуляции яичников достаточно ограничен, причем с применением некоторых из них, в частности гонадотропинов, связаны такие осложнения, как синдром гиперстимуляции яичников и многоплодие [13, 16, 31, 50, 52, 53, 64, 77, 89,93, 99,141].
Таким образом, представляется весьма актуальным оценить потенциал ингибиторов ароматазы как стимуляторов овуляции с целью уточнения их места в общей стратегии преодоления ановуляторного бесплодия при СПКЯ, а также как альтернативы другим индукторам фолликулогенеза, в частности кломифен-цитрату и гонадотропинам.
На заключительном этапе лечения бесплодия ассоциированного с СПКЯ при неэффективности методов восстановления естественной фертильности применяется ЭКО. Эта процедура может назначаться и исходно при очевидной бесперспективности методов достижения спонтанной беременности, например, при сочетании СПКЯ с тяжелым трубным или мужским факторами [19, 20, 21, 42, 51]. Сегодня насчитывается достаточно много публикаций, посвященных различным аспектам ЭКО у пациенток с СПКЯ, однако приводимые в них данные настолько противоречивы (в особенности при их взаимном сопоставлении), что требуют обязательного уточнения и систематизации. В это касается выбора оптимального протокола стимуляции, который позволил бы, с одной стороны, обеспечить адекватный фолликулогенез и получение достаточного количества зрелых эмбрионов, а с другой — характеризовался бы минимальной вероятностью осложнений в виде СГЯ. Вполне очевидно, что проведенные в этом направлении исследования могут позволить уточнить предпочтительность использования тех или иных протоколов в конкретных клинических ситуациях, предопределяемых, в частности, исходным состоянием яичников (интактные или оперированные) у больных с СПКЯ.
Цель исследования. Совершенствование методов преодоления бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Задачи исследования.
1. Определить значимость устранения сопутствующей патологии: метаболических, гормональных нарушений, а также внутриматочного и цервикального факторов у пациенток с бесплодием и СПКЯ.
2. Оценить эффективность стимуляции овуляции кломифен-цитратом с целью восстановления естественной фертильности у больных с СПКЯ.
3. Определить место лапароскопии в диагностике и лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ.
4. Уточнить эффективность и безопасность терапии индукторами овуляции при отсутствии эффекта от лапароскопии.
5. Изучить особенности ЭКО у пациенток с СПКЯ.
6. Создать алгоритм лечения пациенток с бесплодием и СПКЯ.
Научная новизна.
Апробирован и предложен алгоритм лечения бесплодия при СПКЯ с использованием как ранее применявшихся средств восстановления естественной фертильности, так и новейших препаратов (ингибиторов ароматазы), перспективных к использованию в качестве индукторов овуляции. Впервые в нашей стране использован ингибитор ароматазы анастрозола для стимуляции овуляции. Определена его эффективность при восстановлении естественной фертильности у пациенток с СПКЯ. Полученные данные продемонстрировали способность анастрозола достаточно успешно восстанавливать овуляцию и, как следствие, преодолевать бесплодие у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ.
Изучены особенности и дана оценка эффективности и безопасности схем стимуляции с агонистами (в стандартном длинном протоколе) и антагонистами (в фиксированном и индивидуальном режимах) ГнРГ с учетом исходного состояния яичников (интактные или оперированные) у пациенток с СПКЯ в программах ЭКО.
Практическая значимость работы.
Уточнены показания к использованию средств, направленных на достижение спонтанной беременности у пациенток с СПКЯ, в том числе и ингибиторов ароматазы.
Определено место гормональной терапии, стимуляторов овуляции и хирургического лечения СПКЯ, а также место ЭКО в комплексной терапии бесплодия у пациенток с поликистозными яичниками. Показаны высокая эффективность и безопасность лечения ановуляции у кломифенрезистентных пациенток при использовании анастрозола, на основании чего рекомендовано его применение для широкой клинической практики.
На основе полученных результатов выработаны практические рекомендации, регламентирующие выбор протоколов стимуляции с агонистами или антагонистами ГнРГ с учетом особенностей их влияния на фолликулогенез у пациенток с СПКЯ с интактными и оперированными яичниками.
Положения, выносимые на защиту.
1. Эффективность комплексной поэтапной дифференцированной терапии бесплодия у пациенток с СПКЯ при использовании методов восстановления естественной фертильности достигает 62,3%.
Ведение больных с бесплодием на фоне СПКЯ должно начинаться с устранения сопутствующей патологии: метаболических, гормональных нарушений, внутриматочного и цервикального факторов, а также попытке восстановления естественной фертильности стимуляторами овуляции.
2. При отсутствии эффекта от консервативной терапии бесплодия необходима лапароскопия, позволяющая устранить часто сочетающийся с СПКЯ трубно- перитонеальный фактор и, по показаниям, произвести электрокаутеризацию яичников.
3. При отсутствии эффекта от хирургического лечения СПКЯ последующая терапия, направленная на индукцию овуляции, должна проводиться только в случае сохранения ановуляторных циклов и не более года. При восстановлении овуляции и отсутствии беременности в течение года после операции рекомендуется ЭКО.
4. Выбор оптимальной схемы контролируемой стимуляции должен проводиться индивидуально с учетом наличия или отсутствия риска таких осложнений, как СГЯ и «бедный» ответ яичников, а также от использования в прошлом оперативных вмешательств на яичниках.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, краткой характеристики наблюдений и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Восстановление естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников"
выводы.
1. Проведение поэтапной дифференцированной терапии бесплодия с применением методов восстановления естественной фертильности у пациенток с СПКЯ привело к наступлению беременности в 62,3%.
2. Устранение сопутствующих факторов бесплодия (метаболических, гормональных, внутриматочных и цервикальных) приводит к наступлению беременности в 12,7%, а последующая стимуляция кломифен-цитратом в 27,3%.
3. При неэффективности консервативной терапии бесплодия у пациенток с СПКЯ следует считать целесообразным проведение лечебно — диагностической лапароскопии и, по показаниям, электрокаутеризации яичников. При выявлении спаечного процесса III-IV степени показана процедура ЭКО.
4. Ановуляция после лапароскопии в течение 3 месяцев является основанием для применения индукторов овуляции в следующем порядке: кломифен цитрат, анастрозол и рФСГ.
5. Использование анастрозола у кломифен-резистентных пациенток с СПКЯ обеспечивает восстановление овуляции у 61,8% и наступление беременности у 26,5% женщин, не увеличивая частоту многоплодия и СГЯ.
6. Показаниями к ЭКО у пациенток с СПКЯ являются: сочетание СПКЯ с мужским или трубно-перитонеальным факторами бесплодия, неэффективность консервативной и хирургической терапии в анамнезе.
У пациенток с СПКЯ и интактными яичниками наиболее эффективным является применение протокола стимуляции суперовуляции с рФСГ и антагонистом ГнРГ цетротидом в индивидуальном режиме, у пациенток, перенесших ранее оперативные вмешательства по поводу СПКЯ — использование рФСГ в стандартном длинном протоколе с агонистами ГнРГ.
ПРАКТИЧЕСКИИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1.Лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ, исходно не имеющих показаний к безальтернативному использованию ЭКО, целесообразно проводить в рекомендуемой нами последовательности, каждый этап которой назначается при неэффективности предыдущей терапии: I - устранение сопутствующих (метаболических, гормональных, внутриматочных и цервикальных) факторов бесплодия, с последующей стимуляцией КЦ; II -лапароскопия с последующем применением индукторов овуляции в следующем порядке: КЦ, анастрозол и рФСГ; III - ЭКО.
2. При неэффективности первого этапа лечения проводится лапароскопия, при которой, по возможности, устраняется сопутствующий трубно -перитонеальный фактор бесплодия, а у пациенток с ановуляцией — электрокаутеризация. Реконструктивно- пластические операции при спаечном процессе в области малого таза III-IV степени являются нецелесообразными.
3. При сохраняющейся ановуляции у пациенток с СПКЯ после лапароскопии показано применение индукторов овуляции. Начинать стимуляцию овуляции следует с препарата первой линии — кломифен цитрата. У кломифенрезистентных пациенток целесообразно использовать анастрозол, который, являясь достаточно эффективным, не увеличивает риск многоплодия и СГЯ. Применение гонадотропинов в качестве стимуляторов овуляции показано лишь при неэффективности двух первых. Лечение с применением любого из стимуляторов овуляции не должно использоваться более, чем в трех циклах.
4. Показаниями к исходному использованию ЭКО у пациенток с СПКЯ является сопутствующий мужской фактор бесплодия или подтверждение тяжелых поражений маточных труб при диагностической лапароскопии. ЭКО следует назначать при восстановлении овуляции, но сохраняющемся бесплодии на фоне использования любого стимулятора овуляции, применяемых после исключения сочетания СПКЯ с трубным фактором по данным лапароскопии. Также ЭКО рекомендуется и пациенткам с восстановленной овуляцией, но сохраняющимся бесплодием в течение 1 года после выполнения операции каутеризации яичников.
5.При использовании ЭКО у пациенток с СПКЯ с интактными яичниками рекомендуется применять протокол стимуляции с рФСГ и антагонистом ГнРГ цетротидом в индивидуальном режиме. Пациенткам, ранее оперированным по поводу СПКЯ, более предпочтительно назначать рФСГ в стандартном длинном протоколе с агонистами ГнРГ.
6. Пациенткам с СПКЯ и особенно высоким риском развития СГЯ при использовании ЭКО рекомендуется применение протокола с рФСГ цетротидом в фиксированном режиме (с 6 дня цикла). Этот же протокол рекомендуется в повторных попытках ЭКО у пациенток, у которых ранее отмечались «паразитарные» пики ЛГ на фоне использования любых других схем контролируемой стимуляции.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кабанова, Дина Ивановна
1. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста // Дисс. докт. мед. наук. -М. -1991. -366 с.
2. Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела // Проблемы рпродукции. —2001. -т.7. -№2.- с.49-55.
3. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров А.С. и др. Инсулинорезис-тентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы репродукции. 2000. -т.6. -№2. -с. 5-10.
4. БутроваС.А. Сибутрамин (Меридиа) в лечении ожиения: опыт применения в России. // Клин фарм и тер. -2001. -т. 10. -№2. -с.71-74.
5. Боярский К.Ю. Старение репродуктивной системы и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. //Проблемы репродукции. — 1996. -т.2. -№4. -с. 57-62.
6. Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -С-Пб. -2000. -26 с.
7. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. // М., Медицинское информационное агоентство. 2002. — 768 с.
8. Гаспаров А.С., Кулаков В.И. Роль лапароскопии в диагностике болезни поликистозных яичников (БПКЯ) и сопутствующей патологии органов малого таза. // Проблемы репродукции. -1995. -№2. -с. 34-35.
9. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с поликистозными яичниками. // Дисс. докт. мед. наук. -М. -1996. -274 с.
10. Ю.Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А. с соавт. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. —2000. -т.6. -№2. -с. 19-22.
11. П.Гивенс Д. Нарушения половой функции у женщин. // В книге «Эндокринология» под ред. Н.Лавина (пер. с англ.). -М., Практика. 1999. -с.323-340.
12. Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. -1999, -23 с.
13. Гласс Р.Г. Бесплодие // В книге «Репродуктивная эндокринология». -М. -Медицина. -1998. -т.2. -с.115-180.
14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. // М. -Медицина.-2000. -631 с.
15. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетические обоснования дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. -1997.-27 с.
16. Гордеева В.Л. Диагностика и варианты клинического течения синдрома гиперстимуляции яичников. // Автореф. дисс. канд. мед наук. —М. —1999. — 26 с.
17. Иен С.С.К. Пролактин и репродуктивная функция человека. // В книге «Репродуктивная эндокринология». -М. —Медицина. —1998 -т.1, -с.318-354.к*
18. Иен С.С.К. Хроническая ановуляция, обусловленная периферическими эндокринными нарушениями. // В книге «Репродуктивная эндокринология». -М. -Медицина. -1998. -т.1. -с.612-702.
19. Калинина Е.А., Торганова Г.И., Лукин В.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения. // Акушерство и генекология. -1998. -№.1. -с.14-16.
20. Калинина Е. А. Программа оптимизации экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдромом поликистозных яичников (клинические и эмбриологисеские аспекты) . // Автореф. дисс. докт. мед наук. —М. —2002. 42 с.
21. Кечиян К.Н. Факторы, влияющие на эффективность лечения бесплодия методом ЭКО. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. —1990 -15 с.
22. Козлова А.Ю. Особенности фолликулогенеза при различных схемах стимуляции суперовуляции с помощью обычного чМГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток программы ЭКО и ПЭ. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. 2000, 28 с.
23. Корсак B.C., Парусов В.Н., Кирсанов А.А. и др. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. // Проблемы репродукции. -1996.-№4. -с. 63-67.
24. Корсак B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. -С-Пб. -1999. -29 с.
25. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. // Дисс. докт. мед. наук. -М. —2003. -304 с.
26. Кузьмичев JI.H., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных. // М. Мир. -2001 -165 с.
27. Кулаков В.И., Гаспаров А.С. Болезнь поликистозных яичников: сравнительное изучение эффективности различных видов эндоскопических операций. // Проблемы репродукции. -1995. -№2.-с. 32-33.
28. Кулаков В.И., Волков Н.И. Хирургические аспекты подготовки пациенток к программе ЭКО и ПЭ. // В книге «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия». -М. -Московское Информационное Агентство. -2000.-С.470-496.
29. Кустаров В.Н., Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО. // Проблемы репродукции. -1999. -т.5, -№1. -с.46-49.
30. Левин Л. Э. Врожденная гипертрофия коры надпочечников. // В книге «Эндокринология». -М. —Практика. —1999. -с.222-242.
31. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минкина Г.Н. и др. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -1999. -т.5. -№4. -с.7-13.
32. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция). // Проблемы репродукции. -1999. -т.5. -№6, -с.13-18.
33. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. и др. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы рпродукции. —2001.-Т.7. -№3. -с.9-11.
34. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушениями процесса овуляции: клиника, диагностика и лечение. // Автореф. дисс. докт. мед наук. -М. -1998. -42 с.
35. Назаренко Т. А. Практическое руководство по лечению женского бесплодия, обусловленного нарушениями процесса овуляции. // М. -1999. -24 с.
36. Пищулин А.А., Шаргородская А.В., Яровая И.С. и др. Результаты лечения синдрома поликистозных яичников методом лапароскопической электрокаутеризации. // Проблемы репродукции. —1999. -т.5. -№5. -с. 49 — 52.
37. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы).
38. Проблемы репродукции. —1999. -т.5 -№.3. -с.6-16.
39. Селезнева Н.Д. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов. // В кн. Оперативная гинекология под ред. В.И.Кулакова. -Н.Новгород,: Издательство НГМА. —1998. — с.199-229.
40. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. // М. -Медицинское информационное агентство. —1998. 522 с.
41. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников. // Проблемы репродукции. —2002. —т.8. -№1. -с. 18-23.
42. Смольникова В.Ю., Финогенова Е.Я. Схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ.// В книге «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия». —М. -Московское Информационное Агентство. —2000. -с.91-135.
43. Торганова И.Г., Калинина Е.А., Лукин В. А. и др. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников: ретроспективный анализ. // Проблемы репродукции. 2002. -т.8. -№3. — с. 75-77.
44. Финогенова Е.Я. Принципы реализации метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) у бесплодных супружеских пар. // Дисс. канд. мед. наук. М. -1998 - 115с.
45. Финогенова Е.Я. Принципы индивидуального подбора существующих схем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. // В книге «Практическая гинекология» под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. — М., «МЕДпресс-информ», 2001, с.401-409.
46. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки. // С-Пб, -Элби, -1999, -656 с.
47. Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Валуева Л.Г. Влияние сибутрамина (Меридиа) на метаболические параметры у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции. // Проблемы репродукции. —2002. —т.8. -№2. — с.37-42.
48. Яворовская К.А. Роль эндокринных нарушений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ. // Дисс. докт. мед. наук. -М. —1998. -254 с.
49. Aboulghar V., Mansour R., Serour G. Recombinant follicle-stimulating hormone in the treatment of patients with history of severe hyperstimulating syndrome. // Fertil Steril. -1996. -v.67. N2. - pp. 261-760.
50. Albano C., Smitz J., Camus M. et al. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. // Fertil Steril. -1997. -v.67. 917-922.
51. A1-Habib A., Zosmer A., Tozetr A. et al. GnRH antagonist on alternate days in an IVF/ICSI programme can suppress premature ovulation. // Hum Reprod. — 2002. -v.17. -Abatract Book 1. 0-101. - p.35
52. A1-Mizyen E., Grudzinskas J.G. Unilateral versus bilateral ovarian diathermy in the management of infertile women with polycystic ovarian syndrome. // Hum. Reprod. -2000. -v.15. -Abstract Book 1 (June). -P-262, p. 199.
53. Al-Omari W.R., Al-Habithi N, Sulaiman W.R. et al. Comparison of two aromatase inhibitors in clomiphen-resistant PCOS. // Hum. Reprod. -2002. -v. 17. -Abstract Book 1 (July). -0-243. -p. 84.
54. Asch R.H., Goldsman M.P., Barale E. Strategy of prevention or reducing the risk of ovarian hyperstimulation syndrome onset. // Serono Fertil Series. -1997. —v.l. -pp. 35-50.
55. Azem F., Yaron Y., Amit A. et al. How many embryos to transfer in patients undergoing IVF? // Hum. Reprod. -1996. -v. 11. -pp. 229-230.
56. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.G. et al. 3P-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism. // Am. J. Obstet. Gynecol. —1993. -v. 168 -pp.889-895.
57. Azziz R., Black V.Y., Knochenhauer E.S. et al. Adrenal androgens do not play a significant role in the oligo-anovulation of the polycystic ovary syndrome (PCOS).// Fertil. Steril.". -1998. -v.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-806. -S.397.
58. Balash J., Frabregues F., Arroyo V. et al. Treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome by a conservative medical approach. // Acta Obstet Gynecol Scand. -1996. v.75. -N.7. - pp. 662-667.
59. Balen A.H., Tan S.L., Mac Dougall J., Jacobs H.S., et al. Miscariage rates following in vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. // Hum.Reprod. —1993. -N.8. -pp.959-964.
60. Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G. et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patient. // Hum Reprod. 1995, v. 10, pp. 21072111.
61. Balen A.H., Mac Dougall J., Jacobs H.S. "Polycystic ovaries and their relevance to assisted conception" — in "A textbook of in vitro fertilisation and assisted reproduction", ed. P.R.Brinsted, Parthenon Publishing, 1999, pp.109-130.
62. Banz C., Schwartz P.T., Seelig A.S. et al. Somatostatin and its receptor subtypes are present in the human ovary. // Hum. Reprod. —2000 -v. 15. -Abstract Book 1 (June). -P-278. -p. 205.
63. Batrinos M. Intraovarian regulators and polycystic ovarian syndrome. // Ann. NY Acad. Sci. -1993. -v.687. -N.6. -pp. 220-234.
64. Brinsden P.R., Wada I., Tan S.L. et al. Diagnosis, prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. // Br J Obstet Gynaecol. -1995. -v. 102. -pp. 767-772.
65. Bulin S.E.,Zeitoun K.M.,Sasano H. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitors. // Human Reproduction Update. -2000, -Sep. -N.6(5). -pp.413-418.
66. Chang M.Y., Chiang C.H., Hou H.C. et al. The antral follicle count in the infertile females in reduced by previous ovarian surgies. // Hum. Reprod. —1998. -v. 70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -S. 473.
67. Conway G.S., Honour J.W., Jacobs H.S. Heterogenity of the polycystic ovarin syndrome: clinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients. // Cln Endocrinol -1989. v.30. - pp. 459-470.
68. Crespo J., Escudero E., Bosh E at al. When to start the GnRH antagonist in IVF? Preliminary results. // Hum Reprod. -2002. -v. 17. -Abatract Book 1. 0-099. -p.34
69. Dale P.O., Tanbo Т., Vaaler S. et al. Body weight, hyperinsulinaemia and gonadotropin levels in polycystic ovary syndrome: evidence of two distinct populations. // Fertil. Steril. -1992. -v.58. -pp. 487-491.
70. Daya S., HMG versus FSH -is there a difference? // In: Filicori M., Flamigni C. (eds) Ovulation Induction Update 98. -Parthenon, Carnforth, -1998. -pp.183-192.
71. Daya S., Gunby J. Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction. // Hum Reprod. -1999. -v. 14. — N.9. — pp. 2207-2215.
72. De Leo V., La Marca A., Ditto A. et al. Effect of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. — 1999. -v.72. -N.2. -pp.282-285.
73. Dewaily D. Definition and significance of polycystic ovaries. // Baillier Clin. Obstet. Gynecol. -1997. -v.l 1. -N.2. -pp. 349 368.
74. Devroey P. Recombinant vs. urinary gonadotropins. // In: Tretment of infertility: the new frontiers, eds: M.Filicori, C.Flamigni, 1998. -Published by Communications Media for Education, Inc. Princeton Junction, New Jersey, USA. — pp.153-158.
75. Dourron N.E., Williams D.B. Prevention and treatment for ovarian hyperstimulation syndrome/ //Semin Rprod Endocrinol. -1996. -v. 14. —N.4. — pp.355-365.
76. Dunaif A., Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome. // Annual Rev. Med. -2001. -v.52. pp 401-419.
77. Ehrman D.A. Insulin-lowering therapeutic modalities for polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. -1999. -N.2. -pp.423-438.
78. Eichalal U., Schenker G. The patophysiology of ovarian hyperstimulating syndrome: views and ideas. // Hum Reprod. -1997. —v.12. -pp.129-137/
79. El-Danasouri I., De Santo M., Montanaro N. et al. Correlation between number of embryos transferred, pregnancy and multiple pregnancy rates in relation to patient age. // Hum.Reprod. -1999. -v.14. -Abstract Book 1. -P-050. -p.155.
80. El Helw В., El Sadek M., Matar H. et al. Single dose letrozole versus clomiphene citrate for superovulation prior to intrauterine insemination: a prospective randomized study. // Hum. Reprod. -2002. -v. 17. -Abstract Book 1 (July). -O-209. -p. 73.
81. Elsner C.W., Tucker M.J., Sweitzer C.L. et al. Multiple pregnancy rate and embryo number transferred during in vitro fertilisation. // Am J.Obst.Gynecol. —1997. -v.177. -pp.350-357.
82. Erickson G., Shimasaki S. The phisiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors. // Fertil. Steril. -2001. -v.76 -pp. 943-949.
83. Ferraretty A.P., Gianaroli L., Fiorentino A. The ovarian hyperstimulation syndrome: definition, clinical symptoms, classification and incidence.// Serono Fertility Series. -1997. -v.l. -pp. 1-10.
84. Filicori M., Flamigni C., Campaniello E. et al. Polycystic ovary syndrome: abnormalities and management with pulsative GnRH and a-GnRH. // Am J Obstet Gynecol. -1993. -v.165(5). -Part 2. pp. 131-134.
85. Fluker M., Grifo J., Leader A. et al. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. // Fertil Steril. — 2001. — v.l5. -pp.38-45.
86. Franks S. Polycystic ovary syndrome. // N Engl J Med. 1995, 333, pp. 853861.
87. Franks S., Charani N., Waterwort D. et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome. // Hum Reprod. -1997. -v. 12. -N.12. -pp. 2641-2648.
88. Franks S., Mason H.D., Willis D. Disorder of folliculogenesis in polycystic ovary syndrome. // In: Ovulation induction Update '98. The Parthenon publishing Group Limited, Canforth, Lanes, UK, eds. Filicori M., Flamigni C. —1998. -pp. 37-40.
89. Franks S., Gilling-Smith C., Watson H., et al. Insulin action in the normal and polycystic ovary. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. —1999. -N.2. —pp. 361-378.
90. Goldzieher J.W., Green G.A. The polycystic ovary. I. Clinical and histological features. //J Clin Endocrinol Metab. 1962, v.22, pp.325-338.
91. Golan A., Ron-El R., Herman A. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. //Obstet Gynecol Sum. -1989. v.44. — pp. 430-440.
92. Gonzales F. Adrenal involvement in polycystic ovary syndrome. // Semin. Reprod. Endocrinol. -1997. -v.15. -pp. 137-157.
93. Greenblatt E. Surgical options in polycystic ovary syndrome patients, who do not respond to medical ovulation induction. // Clin. Obstet. Gynecol. —1993. -N.3. -pp. 421-433.
94. Griesinger G., Schultze-Mosgau A., Kupker W. et al. Cumulative pregnancy rates after controlled ovarian stimulation according to the multiple dose protocol using cetrorelix. // Hum Reprod 2003. -v.l8. -Suppl 1. -P-317. - pp. 109-110.
95. Hull M.G.P. Epidemiology of infertility and polycystic ovarin disease: endocrinological and demographic studiess. // Gynecol Endocrinol. — 1987, N.l, pp. 235-245.
96. Katulski K., Warenic-Szymankiewicz A., Trzeciac W.H. Increased reactivity of theca folliculi steroid 17a-hydroxylase P450 in polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. -1998. -v.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-l 145. -S. 479.
97. Koivunen R, Morin-Papunen L., Ruokonen A. et al. Effects of metformin on ovarian and adrenal steroid secretion in obese women with with polycystic ovary syndrome (PCOS). // Hum. Reprod. -2000. -v. 15. -Abstract Book 1 (June). -P-276. -p.204.
98. Kump L.M., Goldschlag D.E., Spandorfer S.D. et al. An elevated body mass index (BMI) associated with an increased cancellation rate in good prognosis IVF patients. // Fertil. Steril. -1998. -v. 70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-068.-S. 147.
99. La Marca A., Morgante G., Paglia T. et al. Effect of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil Steril. — 1999. -v.72. -N6. -pp. 985-989.
100. Lazovic G., Miliacic D., Terzic M. et al. Medicaments or surgical therapy of PCOS. //Fertil.Steril. -1998. -v.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-l 120. -S. 472.
101. Lobo R.A. A disorder without identity: "HCA", "PCO", "PCOD", "PCOS", "SLS". What are we to call it?! // Fertil Steril. 1995, v.63, pp. 1158-1160.
102. Lorusso F., Vimercati A., Mei L. et al. Effect of metformin on menses, sex hormone-binding globulin, BMI and insulin in women with polycystic ovary syndrome. // Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -Abstract Book 1 (July). -P-265. pp. 202-203.
103. Ludwig M., Diedrich K. Evaluation of an optimal phase support protocol in IVF. // Acta Obstet Gynaecol Send. -2001. -v.80. -pp. 452-466.
104. Ludwig M., Banz C., Katalinic A. et al. Individualization of the GnRH-antagonist cetrorelix. // Hum Reprod. -2002. -v. 17. -Abatract Book 1. — 0-052. — p.19
105. Martin M., Welch H.G. Probabilities for singleton and multiple pregnancies after in vitro fertilisation. // Fertil.Steril. -1998. -v.70. -N.3. -pp. 478-481.
106. Mitwally M.F, Casper R.F. The use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in cases of clomiphene citrate failure. // Hum. Reprod. —2000. -Abstract Book 1 (June). -0-178. -pp. 71-72.
107. Mitwally M.F., Casper R.F. Aromatase inhibition improves response to controlled ovarian stimulation without the anti-oestrogenic effects of clomiphene citrate. // Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -Abstract Book 1 (July). -0-034. -p. 15.
108. Mochtar M., Van Krevel H., Hamilton C. et al. Fixed or flexible? The effect of an individualized GnRH antagonist protocol on folliculogenesis in IVF/ICSI. // Hum reprod. -2003. v. 18. -Suppl 1. -P-320. p.l 10.
109. Morales A.J., Laughlin G.A., Butzow T. et al. Insulin, somatotropic and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. // J. Clin. Endocrinol. Metab. —1996. -v.81. -pp.2854- 2864.
110. Ndukwe G., Thornton S., Fishel S. et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome: s it really preventable by prophylactic intravenous albumin? //Fertil Steril. -1997. -v.68. -N.5. -pp. 851-854.
111. Nestler J.E. Role of obesity and insulin in the development of anovulation. // In: Filicori M., Flamigni C., (eds), "Ovulation induction: basic science and clinical advances", Elsevier, Amsterdam. -1994. -pp. 103-114.
112. Nestler J.E., Jakubowiecz D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450cl7a activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. —1996. -v.335. -pp. 617-623.
113. Othman H., Subeih M., Hawwa I et al. Flexible GnRH antagonist protocol compared with fixed GnRH antagonist protocol for pituitary gland down regulation in ICSI cases. // Hum reprod. -2003. v.18. -Suppl 1. -P-301. p.104.
114. Perez-Cano I., Garrido N., Meseguer M. et al. Effect of women's age on therapeutic indication in assisted reproduction. // Hum. Reprod. —2001. -v. 16. -Abstract Book 1 (July). -P-021. -pp. 110-111.
115. Perotti L., Bianchi M.M., Colombo M. et al. In vitro fertilization: poor ovarian response to human gonadotropins in overweight patients and women over 35 years of age. // Hum.Reprod. -1999. -v. 14. -Abstract Book 1 (June). -0-102. -p.56.
116. Ramzy A.M., Ramzy N. Thermo aqua puncture (TAP) to induce ovulation in polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. —1998. -v.70. -N.3. -Suppl. 1 (Sept). -P-926. -S. 415.
117. River J. GnRH antagonists: the future. //In: Lunenfeld В., ed. GnRH Analogues- the State of the Art 2001. -UK: Parthenon Publishing Group, 2002. -pp. 1-13.
118. Simpson E.R., Mahendroo M.S., Means G.D. et al. Aromatase cytochrome P450, the ensime responsible for estrogen biosinthesis. // Endocr. Rev. —1994 — v.15. -pp. 342-355.
119. Simpson E.R, Rubin G., Clyne C. et al. Local estrogen biosynthesis in males and females. // Endocrine-Related Cancer. -1999. -N. 6. -pp.131-137.
120. Slowey M.J. Polycystic ovary syndrome: new perspective of an old problem. // South Med. J. -2001. -v.94. -N.2. -pp. 190-196.
121. Soliman E.M., El Ebrashy A.N. Laparoscopic ovarian drilling improves ovarian response to gonadotrophins in clomiphene citrate resistant patients with PCOS. // Fertil. Steril. -1998. -v.70 -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-627. -S.323.
122. Stein A.F., Levental M.L. Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. // Am J Obstet Gynec. 1935, v.29, p. 181-191.
123. Tanaka H., Ando M., Yosimura Y. Direct ovarian effect of growth hormone. // Fertil. Steril. -1998. -v.70. -N.3. Suppl.l (Sept). -S. 296.
124. Taylor A.E. Anderstanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1998. -v.6. -N.2. -pp.94-100.
125. Tiitinen A., Husa L.M., Tulppala M. et al. The effect of cryopreservation in prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. // Br J Obset Gynec. — 1995. — v.102. — pp. 326-329.
126. Van Kooij R.J., Looman C.W., Habbema J.D. et al. Age- depended decrease in embrio implantation rate after in vitro fertilization. // Fertil. Steril. -1996. -v.66. -N.5. -pp. 769-775.
127. Van Wely M., Bayram N., Bossuyt P.M.M. et al. Laparoscopic electrocoagulation versus treatment with gonadotropins. Impact of patients health-related quality of life. // Hum. Reprod. -2001. -v. 16. -Abstract Book 1 (July). -0-151. -p.61-62.
128. Yen S.S.C., Laughlin C.A., Morales A. Interface between extra- and intraovarian factors in polycystic ovary syndrome. // Ann. NY Acad. Sci. —1993. -N. 687. -pp.98-111.
129. Vermeulen A. Ageing and fertility. // In: "Treatment of infertility: the nuw frontiers", eds. Filicori M., Flamigni C. -Communicatin Media for Education, Princeton Junction, New Jersey, USA. -1998. -pp. 53-66.
130. Wang X., Davies M., Norman R.J. Obesity contributes to a higher miscarriage rate following assisted reproductive technology. // Hum. Reprod. — 2001. -v.l6. -Abstract Book 1. -0-061. -p. 26.
131. Yoeli R., Orvieto R., Ashkenazi J. et al. Defining the most influential factors for success in assisted reproductive technology cycles. // Hum. Reprod. —2002. -v.l7. -Abstract Book 1 (July). -P-336. -p. 116.
132. Zak Т., Pawelczyk L. Evaluation of laparoscopic ovarian cauterization in polycystic ovary syndrome (PCOS) in treatment of infertility. // Fertil.Steril. — 1998. -v.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-1207. -S. 498.