Оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией

Семериков, Вадислав Васильевич

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семериков, Вадислав Васильевич Пермь 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией

□03063625 СЕМЕРИКОВ

Вадислав Васильевич

ОПТИМИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И КОНТРОЛЯ ЗА КРАСНУШНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.30 - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

з 1 МАЙ 2007

Пермь, 2007

003063625

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Фельдблюм Ирина Викторовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Русакова Екатерина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Слободенюк Александр Владимирович доктор биологических наук Юминова Надежда Васильевна

Ведущее учреждение - Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации, г Москва

Защита состоится « 2007 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208 067 04 при Пермской государственной медицинской академии имени академика ЕА Вагнера (614000, г Пермь, ул Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии имени академика Е А Вагнера (г Пермь, ул Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан ^ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета ^

доктор медицинских наук, профессор ^андакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В России в современных условиях краснуха сохраняет свою эпидемиологическую и социальную значимость, обусловленную не только высоким уровнем заболеваемости и повсеместным распространением, а также развитием синдрома врожденной краснухи [В И Покровский, 2001, Л Л Нисевич и соавт, 2002, В В Зверев, 2004, В Ф Попов и соавт, 2004, Г Г Онищенко, 2005]

Наиболее эффективным средством борьбы с краснушной инфекцией во всем мире признана специфическая профилактика [I Davidkin et al, 1998, J P Icenogle et al, 2005] При этом тактика иммунизации населения против краснухи в различных странах была неоднозначной Так, в США в 1969 г была проведена массовая туровая вакцинация детей с 1 года до 12 лет, в результате чего заболеваемость краснухой снизилась на 99 %, а частота синдрома врожденной краснухи (СВК) - в 34 раза [S R Preblud, W A Orenstem, 1986, S A Plotkin et al , 1999] В Великобритании в 70-е годы была организована селективная иммунизация школьников, которая обусловила снижение восприимчивости к краснухе девушек в возрасте 11-16 лет до уровня менее 3 %, а частоты СВК - в 4,2 раза [М Ramsay et al, 1998] Всемирная Opi анизация Здравоохранения относит краснуху к инфекциям, которые могут быть ликвидированы с помощью специфической профилактики

В России до конца 90-х годов иммунизация населения против краснухи не проводилась в связи с отсутствием отечественного вакцинного препарата [ТА Бектимиров, 2004] И только в 1997 г, используя мировой опыт вакцинации, некоторые административные территории Российской Федерации приступили к иммунизации населения с использованием зарубежных иммунобиологических препаратов, лицензированных и зарегистрированных в установленном порядке [В К Таточенко и соавт, 2005] В 2000 г в нашей стране введена массовая иммунизация детей в возрасте с 1 до 2-х лет Пермский край является первым субъектом Российской Федерации, где уже в декабре 1995 г начала проводится вакцинопрофилактика краснушной инфекции с использованием различных стратегий иммунизации Между тем, несмотря на 10-летний опыт осуществления вакцинопрофилактики в нашей стране, углубленной оценки ее эпидемиологической, социальной и экономической эффективности не проводилось

молекулярно-генетические и фенотипические свойства циркулирующих штаммов вируса краснухи, так и на состояние иммунорезистентности населения В научной отечественной литературе таких работ мы не встретили

При наличии многочисленных работ по оценке реактогенности и имму-ногенности моно- и ассоциированных зарубежных живых краснушных вакцин [И Н Лыткина и соавт , 2001, И В Михеева и соавт , 2002, М В Сух-ииин и соавт , 2003, В Ф Попов и соавт , 2004], используемых в России, остаются не изученными безопасность, иммуногенная и эпидемиологическая эффективность симультанной иммунизации (сочетанное введение крас-нушной зарубежной моно- и отечественной паротитно-коревой вакцин), рекомендованной в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок

Несовершенство национальной стратегии вакцинопрофилактики краснухи в условиях ограниченных объемов вакцинопрофилактики обусловило внедрение на территории России ряда дополнительных профилактических технологий Одной из таких технологий является, предложенная нами ранее (1993 г), система консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин В настоящее время она реализуется в ряде территорий Российской Федерации, что диктует необходимость оценки ее эффективности

Эффективный контроль за любой инфекцией, включая краснуху, как известно, возможен на основе системы эпидемиологического надзора Существующая система эпидемиологического надзора за краснушной инфекцией, осуществляемая в России, малоэффективна и носит рутинный характер [А И Заргарьянц и соавт, 2001] Анализ научной литературы за последние 15 лет по проблеме краснушной инфекции позволил выявить весьма малочисленные публикации, посвященные вопросам теории, методологии и организации эпидемиологического надзора [Е П Ковалева и соавт, 1994, Т С Селезнева и соавт, 2001, В М Болотовский и соавт, 2004] Назрела необходимость в научной систематизации информационных потоков эпидемиологического надзора за краснухой, совершенствовании эпидемиологической и предэпидемической диагностики

В 2006 г руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Г Г Онищенко обозначил среди основных направлений научных исследований в России на современном этапе необходимость совершенствования эпидемиологического надзора за краснухой, в том числе за врожденной краснушной инфекцией

Все вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования и явилось основанием для разработки концептуальной модели профилактики краснухи в Российской Федерации

Цель работы

Оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за крас-иушной инфекцией на основе углубленного изучения проявлений эпидемического процесса и его детерминант, а также оценки эффективности вакци-нопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женшин

Задачи исследования:

1 Изучить проявления эпидемического процесса краснушной инфекции в крупном промышленном регионе Западного Урала - Пермском крае в условиях реализации разных сгратегий иммунизации населения

2 Изучить биологический фактор эпидемического процесса краснухи (иммунологическую структуру населения и молекулярно-генетическую характеристику циркулирующих штаммов вируса) в до и поствакцинальный периоды

3 Оценить реактогенность, иммуногенность и экономическую эффективность краснушных зарубежных моновакцин при симультанном их введении с отечественной дивакциной корь-паротит при иммунизации детей в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок

4 Изучить влияние вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин на уровень общей заболеваемости новорожденных, врожденных аномалий развития и перинатальной смертности

5 Оптимизировать систему эпидемиологическо1 о надзора за краснухой с разработкой основ предэпидемической диагностики

6 Разработать рекомендации по совершенствованию системы эпидемиологического контроля за краснушной инфекцией на основе сравнительной оценки эпидемиологической и экономической эффективности разных стратегий вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые в России получены новые знания об эпидемиологической и экономической эффективности различных схем иммунизации населения против краснухи и даны рекомендации по совершенствованию национальной стратегии и тактики вакцинопрофилактики

Получены новые данные об адаптационной изменчивости вируса краснухи, обогатившие область теоретических представлений о механизме развития эпидемическою процесса краснушной инфекции Впервые установлено

влияние вакцинопрофилактики на эволюцию вируса краснухи достоверное увеличение показателя генетической дивергенции с 1,15 в 2000-2002 гг до 3,14 % % в 2004-2005 гг

Впервые научно обоснованы безопасность, высокая иммунологическая и экономическая эффективность симультанной схемы иммунизации (сочеганное введение краснушной зарубежной моно- и отечественной паротит но-коревой вакцин) и определены основные клинические проявления, характеризующие пост вакцинальные реакции на введение живой краснушной вакцины

Впервые в России дана оценка эффективности системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин, научно обоснована ее роль в снижении заболеваемости краснухой среди беременных, общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития, и перинатальной смертности

Проспективные многолетние эпидемиологические наблюдения за ходом развития эпидемического процесса краснушной инфекции и корреляционно-регрессионный анализ выявили ряд дополнительных информационных потоков, характеризующих проявления эпидемического процесса и его биологического фактора, которые могут быть использованы в эпидемиологической диагностике краснушной инфекции Изоляты вируса краснухи, идентифицированные на территории Пермского края, прошли депонирование в Международном Генетическом Банке Национального Центра Биотехнологической информации (Национальные институты здоровья, США) от 21 04 2007

Определены и научно обоснованы предвестники и предпосылки возможного осложнения эпидемической ситуации при краснухе, позволяющие своевременно выявлять неблагоприятные прогностические признаки в конкретных условиях места и времени, и проводить адекватную коррекцию профилактических и противоэпидемических мероприятий (интеллектуальный продукт «Программа эпидемиологического надзора за краснухой основные подсистемы, перечень предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации» (от 14 12 2004 № 73200400223)

Практическая значимость работы

Разработана стратегия и тактика вакцинопрофилактики краснухи, характеризующаяся наиболее высокой эпидемиологической, социальной и экономической эффективностью Данная стратегия может быть рекомендована к использованию на других территориях Российской Федерации

Совершенствование эпидемиологического надзора за краснухой в части введения дополнительных потоков информации в мониторинга проявлений

эпидемического процесса и условий развития эпидемического процесса, сероло-] ический и микробиологический (вирусологический) мониторинга, а также разработка предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации позволят обеспечить гибкость и адекватность профилактических мероприятий и минимизировать факторы риска распространения краснушной инфекции

Внедрение в работу лечебно-профилактических учреждений научно обоснованной системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинацией населения позволят суще-с1венно уменьши 1ь число восприимчивых к краснухе среди женщин репродуктивного возраста и снизить заболеваемость краснухой беременных

Внедрение в систему эпидемиологического надзора за краснухой моле-кулярно-генегического мониторинга циркулирующих штаммов вируса позволит на этапе элиминации своевременно дифференцировать «завозные» штаммы вируса краснухи от эндемичных, циркулирующих на той или иной территории

Положения, выносимые на защиту:

1 Вакцинопрофилактика краснухи оказала влияние на основные проявления эпидемического процесса (периодичность, сезонность, возрастную структуру, очаговость), обусловила снижение среди населения числа восприимчивых лиц и филогенетические изменения вируса краснухи Наибольшей эпидемиологической и экономической эффективностью характеризовалась стратегия массовой туровой иммунизации

2 В условиях отсутствия отечественной краснушной вакцины в целях обеспечения наибольшей экономической эффективности вакцинопрофи-лакшки в управлении эпидемическим процессом может быть рекомендована симультанная вакцинация зарубежной краснушной моновакциной и отечественной паротитно-коревой дивакциной в разные участки тела Вакцины при их одновременном введении характеризовались низкой реак-то1енностью и высокой иммуногенностью

3 Система консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинацией населения является эффективным направлением профилактики краснушной инфекции, позволяющим уменьшить число сероне!ашвных среди беременных, снизить уровень их заболеваемости краснухой, упредить формирование врожденных аномалий развития среди новорожденных и снизить уровень перинатальной смертности

4 Существующая система эпидемиологического надзора за краснухой требует совершенствования в части информационной подсистемы, а также разработки предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования использованы

- при подготовке Республиканских методических указаний по эпидемиологическому надзору за краснухой, корью и эпидемическим паротитом (Москва, 2002),

- при разработке двух межрегиональных методических рекомендаций по эпидемиологическому надзору и контролю за краснушной инфекцией (Пермь - Екатеринбург, 2001, Пермь - Челябинск, 2002), которые внедрены в работу ор1анов и учреждений здравоохранения Пермского края, Свердловской, Челябинской областей и других территорий России,

- при разработке подпрограммы «Вакцинопрофилактика» областной цеиевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера в Пермской области на 2004-2008 гг » (принята Законодательным Собранием Пермской области 16 апреля 2004 г № 1327-274)

Основные положения, изложенные в диссертации, внедрены в учебно-педагогический процесс кафедр эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» и ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава» при проведении лекций и практических занятий со слушателями на факультетах усовершенствования врачей и студентами медико-профилактического, лечебного и педиатрического факультетов

Апробация работы и публикации

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 32 научных форумах на VII Всероссийском съезде научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 1997), II Международной научной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями (Санкт-Петербург, 1998), научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения академика В Д Белякова «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке Взгляд в будущее» (Санкт-Петербург,

2001) II съезде акушеров-гинекологов Пермской области «Реализация концепции охраны репродуктивного здоровья населения Пермской области» (Пермь, 2001), Российской научно-практической конференции «Эпидемиологический надзор и социально-гигиенический мониторинг» (Москва,

2002), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке» (Пермь, 2003), Международной научной конференции «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - про-

ipect и проблемы» (Санкт-Петербург, 2003), Республиканской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика проблемы и перспективы развита» (Пермь, 2005), IX съезде Всероссийского научно-практического общества зпидемиологов, микробиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемическою благополучия населения Российской Федерации» (Москва, 2007), 19 решональных научно-практических конференциях по актуальным вопросам иммунопрофилактики инфекционных заболеваний (Пермь, Екатеринбург, Киров, Березники, Соликамск, 1997-2006), 4 заседаниях Пермского филиала Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Пермь, 1997, 1999, 2001, 2006)

Диссертационная работа апробирована на межкафедральном заседании кафедр эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС, микробиологии, детских инфекционных болезней ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» с учасшем специалистов управления Роспотребнадзора по Пермскому краю и управления здравоохранения администрации города Перми

Научные положения, изложенные в диссертации, опубликованы в 44 печатных работах в период 1996-2007 гг , включая 5 работ в журналах, которые рекомендованы ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук Получено 4 свидетельства на интеллектуальный продукт «Новая карта эпидемиологического обследования очага врожденной краснухи» (от 27 02 2003 № 73200300036), «Алгоритм обследования беременной женщины по оценке риска внутриутробной инфекции плода - рутинный пренатальный скрининг» (от 27 02 2003 №73200300037), «Тактические подходы, схемы и объемы вакцинопрофи-лакшки краснухи непривитого населения на отдельных территориях» (от 12 12 2004 № 73200400222), «Программа эпидемиологического надзора за краснухой основные подсистемы, перечень предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации» (от 14 12 2004 №73200400223) Материалы диссертационной работы нашли отражение в монографии «Краснуха» (Пермь - Санкт-Петербург - Москва, 2002), тираж 1000 экземпляров

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста, со-сюиг из введения, главы обзора литературы, главы материалов и методов, чоырех ниш собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы и приложений Список литературы включает 301 работу, из них отечественных 135, зарубежных 166 Работа иллюстрирована 45 рисунками и 45 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Исследование проведено в 1996-2005 гг в крупном промышленном регионе Западного Урала - Пермском крае Работа выполнена с использованием эпидемиологических (описательно-оценочные, аналитические, экспе-римешальные), сероло1Ическнх (реакции торможения гемагглютинации и иммуноферментного анализа), молекулярно-биологических (полимеразная цепная реакция) и статистических методов исследования, а также метода экономического анализа

Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости краснушной инфекции проведен в крупном промышленном краевом центре - городе Перми и Карагайском районе за 27 лет (1979-2005 г г) по данным официальной регистрации ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» Изучена структура инфекций дыхательных путей и инфекций, управляемых средствами специфической профилактики, многолетняя динамика забопеваемости краснухой всего населения в целом и в отдельных возрастных группах с определением многолетней эпидемической тенденции [Н Н Потехина и соавт , 2000] Выраженность тенденции оценивали по критериям, предложенным ВД Беляковым и соавт (1981) Оценка годовой (помесячной) динамики забопеваемости (сезонные циклические колебания, сезонность) изучена с определением круглогодичного уровня и сезонной активизации эпидемического процесса в целом за анализируемый период по методу В И Речкина и А И Лебедева (1989) Вспышечная заболеваемость в организованных коллективах была изучена за 10 лет (1996-2005 гг) по данным официальной регистрации Проведено эпидемиологическое обследование 142 очагов краснухи (19932005 гг) Анализ и оценка забопеваемости среди различных возрастных групп населения проведены с расчетом эксгенсивных и интенсивных показателей

Оценка состояния привитости населения изучена в г Перми за 10 лет (1996-2005 гг ), в Карагайском районе - за 7 лет (1999-2005 гг ) по данным годовых статистических отчетных форм № 5 «Сведения о профилактических прививках» и № 6 «Сведения о контингентах детей, подростков и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» Федерального государственного статистического наблюдения Влияние специфической профилактики на заболеваемость краснушной инфекции изучено с помощью линейного корреляционно-регрессионного и дисперсионного анализов

Оценка деятельности консультативно-диагностического центра по профилактике врожденной краснухи проведена за 13 лет (1993-2005 гг) по данным годовых отчетных форм «Сведения об основных показателях работы за год» с применением линейного корреляционно-регрессионного

анализа Анализ и оценка общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития, и перинатальной смертности проведены но г Перми за 13 лет (1993-2005 гг) по данным годовых статистических отчетных форм № 14 «Сведения о деятельности стационара» и №32 «Сведения о медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам» Федеральною государсгвенного статистического наблюдения

Состояние попучяционного гуморального иммунитета населения Перми и Карагайского района к вирусу краснухи изучено среди детей и подростков с 1 года до 35 лет {п = 3392), среди беременных женщин в возрасте 16-45 лег (п = 125888) и беременных из очаюв краснухи (п = 3881) методом ИФА с использованием иммуноферментных тест-систем (ИФТС) для выявления антител класса G к вирусу краснухи («краснуха-скрин») производства ЗАО БТК «Биосервис» (Москва) в соответствии с инструкцией

Молекулярное типирование изолятов вируса краснухи рода Rubella проведено путем прямого выявления полной нуклеотидной последовательностей гена El РНК вируса из сыворотки крови 13 больных краснухой методом обратной транскрипции ПЦР с использованием тест-системы «РИБО-сорб», производства ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора РФ (Москва) и набора реагентов «RevertAid™ First Strand cDNA Synthesis Kit» (Эстония) Для проведения ОТ-ПЦР была подобрана пара праймеров, специфичных для различных последовательностей гена El и дающих амплификат размером 1362 пяр оснований Forward 5'-САС ТСА AGC АСС TGT ССС С-3', Reverse 5'-GCA CAG САА GCG AGT AAG С-3' Для генотинирования изолятов вируса краснухи, циркулирующих в Пермском крае, и отечественного вакцинного штамма «Орлов-B» (авторы - В H Мешалова, И H Лаврентьева) был использован фрагмент гена El, размером 739 пар оснований, полученный в резулыа1е амплификации с праймеров Forward 5'-ТСТ GGG CTG ТСА ACG ССТ ACT ССТ-З', Reverse 5'-АТС САС TCG GGC ATT TCG-3' Эти же последовательности праймеров использовали для секвенирования амплификатов Амплификацию проводили на приборе «Терцик» (ДНК-Технология) Для очи-ciKii амплификатов oi компонентов ПЦР-реакционной смеси перед секвениро-ванием проводили электрофоретическое разделение амплификатов и выделение фрагментов из агарозного геля Секвенирование осуществляли с использованием реагентов «BigDye™Terminator Kit v 2 0» AppliedBiosystems в 4,25 % полиакриламидном геле на автоматическом секвенаторе ABI Prism 377 Applied Biosystems (США) Полученные хроматограммы анализировали с помощью программы Chromas 2 3 Technelysium Pty Ltd (Австралия) Генетический анализ нуклеотидных последовательностей и построение филогенетического древа исследуемых образцов выполнили с использованием программы MrBayes 3 1 (США) Сравнительный генетический анализ между группами проводили

по консенсусным последовательностям В качестве референс-штаммов использовали, имеющиеся в генном банке пять известных штаммов, циркулирующих в России в довакцинальный период 1967-1997 гг и вакцинный штамм \Vistar ИЛ 27/3 (автор - доктор Б А РЫкт) Для определения степени генетических различий между изолятами использовали показатель генетической дивергенции (%) и индекс генетической близости, которые рассчитывали из числа отличных нуклеотидных замен между генетическими группами

Активный поиск СВК организован с помощью лабораторного исследования сывороток крови живых новорожденных (п = 467), мертворожденных и умерших детей в неонатальном периоде (л = 75), выкидышей с врожденными уродствами органов и систем {п = 110) в 2003-2005 гг в ОТ-ПЦР с использованием 1ест-систем «АмплиСенс 11иЬе11а-302» производства ФГУН «Центрального НИИ эпидемилогии» Роспотребнадзора РФ (Москва) Постановку ОТ-ПЦР проводили на амплификаторе (Арр1|есШю5уз1ет5-2720), продукты ПЦР выявляли методом электрофореза в агарозном геле в соответствии с инструкцией Учет результатов проводился по наличию или отсутствию в дорожках геля специфических полос, длина специфических амплифицировапного фрагмента кДНК составляла при вирусе краснухи 302 п н

Оценка реактогенности и иммуногенной активности моно- и ассоциированных вакцин против краснухи осуществлялась при иммунизации детей второго года жизни и девочек-подростков 13 лет в условиях проспективных контролируемых рандомизированных клинических наблюдений Критериями включения детей в группы наблюдения явились отсутствие в анамнезе перенесенных ранее кори, эпидемическою паротита и краснухи, отсутствие противопоказаний к введению вакцин, предусмотренных инструкциями по применению, и наличие письменно-I о информированного согласия родителей на прививку

Для оценки реактогенности краснушной вакцины «Рудивакс» из числа девочек-подростков в возрасте 13 лет методом случайной выборки (единица выборки - один человек) в соответствии с требованиями постановки контролируемых эпидемиологических опытов [В М Болотовский и соавт, 1993] были сформированы 2 группы наблюдения Дети первой группы (п = 98) были иммунизированы живой вакциной против краснухи «Рудивакс» (Франция), серия 1056а, содержащей штамм вируса краснухи \Vistar ЯА 27/3 Вторую фуппу (п = 59) составили дети, не получившие вакцину Группы наблюдения были равноценны, однородны по возрасту и состоянию здоровья

Сравнительная оценка реактогенности комбинированной вакцины «Приорикс» (Великобритания) и краснушной моновакцины (Индия) при ее одновременном введении с отечественной паротитно-коревои дивакциной проведена при иммунизации детей 12-15 месяцев (199 человек) Методом случайной выборки (единица выборки - один человек) было сформировано 2 группы

наблюдения Дети первой группы (п=101) были иммунизированы живой три-вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи «Приорикс» (Великобршания), серия MLR 601А 418, состоящей из штаммов вируса корн (Schwarz), эпидемического паротита (RIT 4385, производный Jeryl Lynn) и краснухи (Wistar RA 27/3) Дети второй группы (п=98) получили одновременную вакцинацию в разные участки тела живой вакциной против краснухи (Индия), серия ГИ 289, содержащей штамм вируса краснухи Wistar RA 27/3 и живой охечественной дивакциной против кори и эпидемического паротита, двумя сериями 154 и 216, состоящей из штаммов вируса кори (Ленинград-16) и вируса паротита (Ленинград-3) Группы наблюдения были равноценны и однородны по возрасту, половому признаку, срокам иммунизации и состоянию здоровья

Реактогенность вакцин оценивали на основании результатов активного клинического наблюдения за привитыми по специальной программе в течение 16 дней после иммунизации Учитывались как общие реакции (общее недомогание, слабость, повышение температуры тела, головная боль, нарушение сна, KaiapajibHbie явления - кашель, гиперемия зева и коныонктивы, ринит, высыпания на коже и слизистых, увеличение лимфатических узлов - околоушных и затылочных, изменение слюнных желез, диспептические изменения - рвота, боли в животе и расстройство стула, болезненность и припухлость суставов), idK и местные реакции (гиперемия, отек, инфильтрация и другие проявления в месте введения препарата) Температурные реакции были дифференцированы на слабые (37,1-37,5 °С), средние (37,6-38,5 °С) и сильные (38,6 °С и выше) Результаты наблюдения фиксировались в индивидуальных «Дневниках наблюдения за привитым» и сертификатах профилактических прививок ф 157/у-93 Определение клинических проявлений, характеризующих специфику по-с гвакцинальных реакций на краснушную вакцину, проведено по методике стандартного определения случая [Л П Зуева и соавт, 2003] с расчетом чувствительности и специфичности [Р Флетчер, 1998]

Иммуногенную активность вакцины «Рудивакс» (Франция) оценивали на основании определения в парных сыворотках крови (до и через 30 дней после иммунизации) уровня антител класса G к вирусу краснухи с помощью РТГА с расчетом средней геометрической титров (СП), уровня сероконверсии и серопротекции (%) Постановка РТГА с 4 АЕ твин-эфирного краснушного антигена с 0,5 % эритроцитами голубей осуществлялась на базе ГИСК им Л А Тарасевича В контроле использовалась гипериммунная сыворотка кролика против штамма М-33 вируса краснухи, приготовленного в Японии (imp международного стандарта составил 1 512) Продолжительность поствакцинального иммунитета изучена в условиях проспективного наблюдения с обследованием детей через 3 года Все полученные сыворотки до их исследования были зашифрованы и сформированы в блоки

Сравнительную оценку шшуногеиной активности вакцин «Приорикс» (Великобритания) и краснушной моновакцины (Индия) при ее одновременном введении с отечественной пароштно-коревой дивакциной осуществляли на основании определения уровня ашител класса G к вирусам кори, паротита и краснухи (до и через 30 дней после иммунизации) методом ИФА с расчетом СГТ по калибровочному графику в зависимости оптической плотности от содержания специфических антител в парных сыворотках крови Для проведения ИФА использовались ИФТС для выявления антител класса G к вирусам кори («корь-скрин»), паротита («паротит-скрин») и краснухи («краснуха-скрин») производства ЗАО БТК «Биосервис» (Москва), учет и интерпретацию результатов осуществляла в соответствии с инструкциями по применению ИФТС Уровень сероконвер-сии и напряженность гуморального иммунитета определялись по показателям оптической плотности (ДОП), при этом показатели ДОП условно подразделялись на низкие (ДОП < 0,5), средние (1,0 > ДОП> 0,5) и высокие (ДОП > 1,0) Все парные сыворотки крови были зашифрованы и исследовались одновременно

Экономический анализ эффективности вакцинопрофилактики краснухи произведен по методу снижения «затрат» [И J1 Шаханина и соавт, 2004] в двух направлениях экономическая оценка различных стратегий иммунизации - селективной и массовой туровой, сравнительная экономическая эффективность вакцинопрофилактики с использованием зарубежных ассоциированных вакцин и зарубежной моновакцины в сочетании с отечественной паротитно-коревой дивакциной

Статистический анализ результатов проведен с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (т) и среднего стандартного 01КЛ0нения (6) Достоверность различий между явлениями оценивали с помощью /-критерия Стьюдента Разность результатов считали статистически значимой при р< 0,05 Наличие связи между явлениями определяли с помошыо коэффициента линейной корреляции и регрессии [С Гланц, 1999, В М Зайцев и соавт, 2003, А Петри, К Сэбин, 2003] В работе использовали электронные таблицы Microsoft Excel для Windows, графическая обработка материалов проведена с использованием пакета статистических программ «Супертаблица» [В Ю Исаков, 1996], Quattro Pro 5.0 для Windows, STAT-98, «БИОСТАТ» для Windows (Microsoft), версия 4 03 [Stanton А Glantz, 1998] Подготовка текста к печати — с помощью текстового редактора Microsoft Word 2000

Работа выполнена на базе кафедры эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А Вагнера Росздрава» в комплексе с ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» и лечебно-профилактическими учреждениями Пермского края

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенных исследований сформулированы и пред-ыавлены к защите четыре основных положения

ПЕРВОЕ ПОЛОЖЕНИЕ

Вакцинопрофипактика криснухи оказала влияние на основные проявления эпидемического процесса (периодичность, сезонность, возрастную структуру, очаговость), обусловича снижение среди насечения числа восприимчивых nuit и фипогенетические изменения вируса краснухи Наибольшей эпидемиологической и экономической эффективностью характеризовалась стратегия массовой туровой иммунизации

Пермский край является первой территорией России, где уже в декабре 1995 г начала проводится вакцинопрофилактика краснушной инфекции Впервые в России на территории крупного промышленного краевого центра - городе Перми и в Карагайском районе апробированы две разных стратегии иммунизации населения против краснухи в Перми - селективная иммунизация девочек-подростков в возрасте 13 лет и женщин репродуктивного возраста (16—35 лет), в Карагайском районе - массовая туровая иммунизация детей до 14 лет

Первая зарубежная вакцина против краснухи, которая использовалась на территории Пермского края — это вакцина «Рудивакс» фирмы «Санофи Пастер» (Франция) На первом этапе исследования в 1996 г в условиях проспективного контролируемого рандомизированного клинического наблюдения при иммунизации девочек-подростков 13 лет была проведена оценка ее реактогенности и и ммуногенной активности

Общее суммарное число поствакцинальных реакций в группе детей прившых вакциной «Рудивакс» составило 33,6±4,77 против 28,8±5,89 %% нарушений состояния здоровья в группе сравнения (непривитые дети) (р > 0,05) Все реакции в группе привитых были слабой и средней степени выраженности Пост вакцинальных осложнений выявлено не было Сравнительная оценка клинических проявлений, зарегистрированных в обеих группах наблюдения позволила выяви ib клинические симптомы, частота встречаемости которых среди привитых детей статистически значимо отличалась от таковой в группе сравнения Наиболее характерными клиническими проявлениями при иммунизации краснушной моновакциной оказались общее недомогание, повышение температуры и наличие ринита Чувствительность данного сочетания признаков составила 95,0%, специфичность - 100% Такие клинические проявления, как кашель, гиперемия зева, рвота, боли в животе и расстройство стула, с одинаковой часютой встречались как в îpynne привитых, так и непривитых лиц, что не по-5воляло рассматривать их в качестве реакций на введение краснушной вакцины

Оценка иммуногенной активности вакцины «Рудивакс» через I месяц и через 3 года выявила наличие протективных титров антител в сыворотке крови у всех привитых СГТ специфических антител через 1 месяц (8,3±0,29 и через 3 года (8,0±0,26 после прививки не имели достоверных различий (р > 0,05) При стопроцентном уровне сероконверсии при иммунизации серо-негативных лиц, в группе серопозитивных 4-кратное и более нарастание титров специфических антител наблюдалось лишь у 23,7±4,21 % привитых, имеющих до вакцинации низкий и средний уровень противокраснушных антител У серопозитивных лиц с высокими титрами антител до прививки статисшчески значимых изменений их уровня после вакцинации не наблюдалось (р > 0,05) Серологическое обследование детей группы сравнения (непривитых) в эги же сроки не выявило каких либо изменений в уровне противокраснушных антител, СГТ оставалась на прежнем уровне - 6,3 ^2х

Проспективное наблюдение в течение 10-летнего периода (1996-2005 гг) за ходом развития эпидемического процесса краснухи в Перми, где за этот период было привито 145 322 человека (32,3 % населения до 35 лет и 15,6 % населения в целом), включая 69 260 девочек-подростков в возрасте 13 лет (охват прививками составил 92,8%), 19 449 женщин детородного возраста 16-35 лет (охват прививками - 16,8 % от числа женщин детородного возраста до 35 лет), 54 043 детей с 1 года до 2 лег (охват прививками - от 85,0 в 2000 г до 94,1 % % 2005 г), 2 570 детей, находящихся в учреждениях закрытого типа (охват прививками - 95,0 %) выявило лишь незначительные изменения в проявлениях эпидемического процесса Реализуемая стратегия селективной иммунизации в Перми привела к уменьшению доли краснухи в структуре инфекций дыхательных путей (без гриппа и ОРВИ) с 20,9 в 1996 г до 2,4 % % в 2005 г, тогда как в России за аналогичный период доля заболеваемости краснухой в структуре данной группы инфекций снизилась лишь с 19,1 до 14,9 % %

эпидемическою процесса в ею положительную фазу была в 2,2 раза выше, чем в отрицательную фазу 1019,0±2,33 на 100 тысяч против 463,18±2,92 (р < 0,05) Сравнительная оценка цикличности заболеваемости краснушной инфекции в разных поло-возрастных группах в вакцинальный (¡996-2005 гг) и довакцинальный периоды (1979-1995 гг) выявила абсолютную идентичность кривых циклических колебаний среди детей до года, 1-2 лет, 3-6 лет, 7-14 лет и населения в целом Среди девочек-подростков 15-19 лет и женщин детородного возраста 20-29 лет выявлены колебания в виде положительной фазы за год до циклического подъема краснушной инфекцией среди населения в целом, что следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического признака в развитии эпидемического процесса На фоне проведения селективной иммунизации населения сохранилась зимне-весенняя сезонность Как и в довак-циначьный период, сезонный подъем начинался в январе и заканчивался в июне Однако максимальный уровень заболеваемости, зарегистрированный в апреле, был в 2,0 раза ниже по сравнению со среднемноголетним уровнем в аналогичный месяц сезонного подъема в довакцинальный период

Незначительные изменения произошли в возрастной структуре заболеваемости краснухой Если в довакцинальный период 1-е ранговое место в общей структуре заболеваемости занимали дети с 1 года до 2 лет, го на фоне селективной иммунизации эта возрастная группа переместилась на второе рашовое место, уступив первое - возрастной группе 3-6 лет Выявленные различия в возрастной структуре заболеваемости были обусловлены резким снижением заболеваемости среди детей с I года до 2-х лет в 2000—2005 гг, когда началась массовая иммунизация детей данного возраста

Выявлены различия в тенденциях развития эпидемического процесса краснушной инфекции в различных возрастных группах (рис 1) Наиболее высокий темп снижения в связи с введением с 2000 года массовой иммунизации детей декретированных возрастов выявлен в группах детей с 1 года до 2-х лет и с 3-6 лет среднегодовой темп снижения составил 48,09±0,21 и 49,81 ±0,22 % % соответственно против 9,67±0,11 % в популяции в целом В группе детей 7-14 лет темп снижения был несколько ниже (39,68±0,19 %), при этом уровень заболеваемости краснухой снизился в этой возрастной группе с 2309,0 на 100 тысяч в 2000 г до 44,1 в 2005 г Темп снижения заболеваемости среди взрослого населения оказался минимальным и составил 2,33±0,10% Заболеваемость взрослых снизилась с 13,3 на 100 тысяч в 1996 г до 8,0 в 2005 г Выявлены различия в динамике развития эпидемического процесса среди лиц мужского и женского пола в возрастной группе 15-19 лет Среди девочек-подростков в возрасте 15-19 лет на фоне вакцинопрофилактики заболеваемость снизилась в 2,6 раза с 0,29 на 1000 до 0,11 (р < 0,05) (рис 1) Если в довакцинальный период заболеваемость женщин в 2,2 раза превышала заболеваемость мужчин (0,24 на 1000 против

Девочки-ио >рос I к и 15-19 л см

0 9 0,8 -263,6

07 \

06 \

04 \

0 3 4__

0 2 \------

0 1

о \

-0 1 1996199719981999 2000 2001 2002 200320042006 Годы

Женщины в возрасте 20-29 лег

Деш 7-14 ле!

Дет до 14 лет

0 5 -9,06

0 45

04 А /\

0 35 \ / \ / \

0,3 \ / \ / \ А

0 25 4-1_\/ \ / \

0 15 \ / 47 V/

0 1 \ /

0 05 \ /

0 V

•0 05

1996199719981999 2000 2001 2002 200320042005

Годы

I Гкрмь Карт аискии район

Рис I Многолетняя динамика заболеваемости краснухой (в показателях на 100 тысяч соответствующего возраста) в прививаемых возрастных группах населения в г Перми (1996-2005 гг ) и Карагайском районе (1999-2005 гг )

Примечание кривые линии - фактическая заболеваемость, прямые линии - прямотинейная тенденция, цифрами обозначен среднегодовой темп снижения %

0,11 соответственно) (р < 0,05), то в период проведения селективной иммунизации статистически значимых различий в показателях заболеваемости среди мужчин и женщин не наблюдалось (0,31 и 0,23 на 1000 соответственно) (р > 0,05) Под воздействием проводимой селективной иммунизации в эти годы снизилась заболеваемость и в группе детей до года с 880,2 на 100 тысяч в 1996 1 до 75,3 в 2005 г (Т снижения -9,03±0,11 %)

Изменилась на фоне селективной иммунизации и очаговость Доля множественных очагов краснушной инфекции сократилось в 4,5 раза и составила 11,0 против 50%% в довакцинальный период Количество крупных вспышек сократилось в 2,5 раза В основном, они наблюдались среди организованных коллективов с вовлечением, главным образом, лиц мужского пола — учащихся общеобразовательных школ, средних профессиональных училищ Средняя продолжительность их сократилась до 9,6 недель Характер их развития был, как правило, одноволновый

Таким образом, проводимая в Перми в течение 10 лет селективная иммунизация населения, несмотря на низкий охват профилактическими прививками (15,6 %), обусловила некоторые изменения в проявлениях эпидемического процесса краснушной инфекции при сохранении периодичности и выраженной зимне-весенней сезонности произошло перераспределение в возрастной структуре заболевших Наиболее значимые изменения в проявлениях эпидемического процесса были выявлены в таких группах населения как дети с 1 года до 2 лет, девочки-подростки 15-19 лет и женщины детородного возраста 20-29 лет, 1де и осуществлялась специфическая профилактика

Проспективное наблюдение в течение 7-летнего периода (1999-2005 гг) за ходом развития эпидемического процесса краснухи на территории Кара-гайского района, где в 1999 г была проведена массовая гуровая иммунизация среди детей с 1 юда до 14 лет с охватом в каждой возрастной группе от 95,1 до 99,6 % %, выявило существенное влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость Реализованная стратегия массовой туровой иммунизации обусловила значительное (в 17,6 раза) снижение уровня заболеваемости краснушной инфекции Заболеваемость краснухой снижалась быстрыми темпами Среднегодовой темп снижения составил -60,5 % при аналогичном показателе в Перми -9,67 % В условиях проведения массовой туровой иммунизации исчезла цикличность, достигнутые уровни заболеваемости краснухой соответствовали показателям отрицательной фазы развития эпидемического процесса

Анализ и оценка среднемноголетних показателей помесячной динамики забочеваемости краснухой позволили заключить, что вся заболевае-мооь находилась в рамках верхнего предела круглогодичной заболеваемо-с 1 и, что свидетельствовало о нивелировании действия сезонных факторов под в0здейс!вием массовой туровой иммунизации

Анализ многолетней динамика заболеваемости в разных возрастных группах выявил равнозначные темпы снижения среди детей 3-6 лет, 7-14 лег и детского населения в целом: -65,2,-67,0, -61,8%%%соответственно (р> 0,05} (рис. I). Уровень заболеваемости краснухой среди детей 3 6 лет снизился с 1482,0 на 100 тысяч в 1999 г. до 86,9 в 2005 г., среди детей 7-14 лет с 839,2 на 100 тысяч до 35,5, среди детей до 14 лет с 877,1 на 100 тысяч до 41,3, Среди детей до года и с I года до 2 лет регистрировались лишь единичные случаи заболеваний среди непривитых лиц. В целом, среднемноголетний уровень заболеваемости в Карагайском районе за период наблюдения (1999-2005 гг.) составил 47,5 на 100 тысяч населения, что в 4,2 раза ниже показателя заболеваемости в 11ерми ь период селективной иммунизации (199,1 на 100 000) {рис. 2).

Таким образом, проводимая массовая туровая иммунизация детей с ! 2 месяцев до 14 лег в Карагайском районе оказала существенное влияние на ход развития эпидемического процесса краснушной инфекции - снизила заболеваемость краснухой до единичных случаев, нивелировала периодичность и зимне-весеннюю сезонность.

350 297,6

300 250 199.1 202.3

200 150 У У-

• •:

100 :■■; ■ : : Р 47,5

50 - f

0 - / У У . У

г. Пермь СО До вакцинации Карагайский район D После вакцинации

Рис. 2. Уровень 'заболеваемости краснухой среди населения г. Перми и К ара гай с кого района (среднем ноголетн ие показатели на 100 тысяч) н до вакцинальный и в вакцинальный периоды.

Сравнительная оценка экономической эффективности двух стратегий иммщизации - селективной и массовой туровой, позволила заключить, что наиболее рентабельной оказалась стратегия массовой туровой иммунизации населения. Ее экономическая эффективность с использованием вакцины «Рудивакс» (Франция) в перерасчете на 1000 жителей была в 2,3 раза выше по сравнению с селективной иммунизацией, проведенной в Перми.

Экономическая эффективность на 1000 привитых в Карагайском районе составляла 0,077 млн руб против 0,033 в Перми (р < 0,05)

Таблица 1

Комбинированная стратегия вакцинопрофилактики краснухи

Год Возрастные группы детей и подростков, подлежащие иммунизации

Мальчики и девочки Девочки

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1] 12 13 14 15 16

2006 В в В в

2007 В В в в В в в

2008 В в в в в в В в в в

2009 в в в в в в в В В в в в

2010 в в в в В в в в В в в в в в

2011 в в в в в РВ в в В в в В в в в

2012 в в в в в РВ в в В в в В в в в в

Примечание В и РВ - привитые в рамках реализации комбинированной стратегии В - привитые в результате иммунизации в предыдущие годы

В дальнейшем в целях предотвращения накопления новых восприимчивых лиц следует постепенно перейти к иммунизации девочек в возрасте 13 ле1 Такая комбинированная иммунизация позволит уже через 5 лет охва-ппь иммунизацией против краснухи всех лиц с 1 года до 20 лет (95 % восприимчивого к краснухе населения) и снизить уровень заболеваемости краснухой более чем в 20 раз В течении 10 лет комбинированная стратегия вакцинации позволит охватить иммунизацией на отдельной территории все население с 1 года до 25 лет и исключить из эпидемического процесса до 99 % восприимчивого к краснухе населения (табл 1)

Оценка виоюгического фактора эпидемического процесса (иммуно-структура населения к вирусу краснухи, молекулярно-генетический анализ и фтогенетическая оценка циркулирующих штаммов) позволила установить, что вакцинопрофилактика оказала существенное влияние как на состояние популяционною иммунитета, так и на филогенетические свойства циркулирующих штаммов вируса краснухи

Оценка популяционного противокраснушного иммунитета в довакци-наШ1ый период в Перми и Карагайском районе на основании результатов селективною серологического скрининга населения с использованием иммуно-ферментного анализа выявила группы риска инфицирования Наиболее восприимчивыми в Перми оказались дети с 1 года до 3-х лет и 4-6 лет, где доля лиц, не имеющих в сыворотке крови антител к вирусу краснухи, оказалась 92,3±0,7 и 80,1 ±1,1 %% соответственно С увеличением возраста число серонегативных уменьшалось Так, в группе детей 7-9 лет их число составило уже 71,1±1,3 %, среди детей 10-12 лет и 13-14 лет- 58,4±1,4 и 26,6±1,3%% соответственно (р < 0,05) В группе подростков 15-16 лет и молодых взрослых 17-18 лет доля серонегативных была достоверно ниже (р< 0,05), чем среди детей в возрасте 10-12 лег и составила 24,0±1,2 и 22,1 ± 1,2 %% соответственно Формирование естесхвенною популяционного противокраснушного иммунитета среди детей и подростков, препятствующего развитию эпидемического процесса, завершалось в Перми к 13-14 годам, когда уровень серопротекции составил 83,5±1,2 % Аналогичные закономерности выявлены и в Карагайском районе Пермского края Наиболее восприимчивыми, также как и в Перми, оказались дети с 1 года до 3-х лет и 4-6 лет, где число, не имеющих в сыворотке крови специфических антител к вирусу краснухи, оказалось 96,2±0,5 и 79,4±1,2 % % соответственно В группе подростков 15-16 лет и молодых взрослых 17-18 лет число сероне-кпивных было также достоверно ниже (р< 0,05), чем среди детей в возрасте 10-12 лет и составило 25,6±1,3 и 18,2 ±1,1 %% соответственно, не отличаясь при этом от числа восприимчивых в данных возрастных группах в Перми Формирование естественного популяционного противокраснушного иммунитета среди детей и подростков, препятствующего развитию эпидемического процесса в сельской местности, завершалось на несколько лет позже, чем в Перми, к 17-18годам (уровень серопротекции-81,8± 1,1 %)

Под впиянием селективной иммунизации в Перми иммуноструктура насе /ения претерпела существенные изменения Так, среди подростков (от 1 юда до 18 лет) в 2005 г по сравнению с 1995 г , доля серонегативных к вирусу краснухи лиц снизилась с 58,4±1,4 до 13,8±1,1 % % (р < 0,05), в возрастной группе 3-4 лет-с 80,1±1,1 до 6,0±1,2 %%(р<0,05) Среди детей в возрасте 9-10 лет - с 71,1 ± 1,3 до 21,0± 1,2 % % (р < 0,05) В возрастной группе 15-16 лет существенных изменений в иммуноструктуре населения не произошло число серонегативных к вирусу краснухи лиц снизилось незначительно с 24,0±1,2 до 14,5± 1,1 % % (р > 0,05), что связано с иммунизацией лишь девочек-подростков В возрастных группах 23-25 лет и 30-35 лет также сохранялось достаточное количество восприимчивых лиц к вирусу краснухи 11,7±0,9 и 11,6±0,9%% соо1ветственно Под влиянием массовой туровой иммунизации детского насе-чения в Карагайском районе наблюдались более существенные изменения

// и i! хчюструктуры детского населения В возрастной группе от 1 года до 18 лет в 2005 г по сравнению с 1998 г доля серонегативных к краснухе лиц снизилась с 50,9± 1,4 до 4,0±0,7 % % (р < 0,05), в возрастной группе 3-4 лет - с 79,4± 1,2 до 4,4±0,7 % %, в возрасте 9-10 лет - с 45,1 ±1,4 до 4,0±0,7 % % в возрастной группе 15-16 лет - с 25,6± 1,3 до 4,0±0,6 % % (р < 0,05) В возрастных группах 23-25 лет и 30-35 лет доля восприимчивых составила 3,8±0,7 и 4,0±0,9 % % соответственно Следовательно, массовая туровая иммунизация детского населения оказала более существенное влияние на иммуноструктуру населения по сравнению с селективной

Мотекучярно-генетический анализ и фипогенетическая оценка циркулирующих изолягов вируса краснухи рода Rubella позволили отнести их к геношпу 2с, циркулирующему в России ранее в довакцинальный период 1967-1997 ¡г [В Р Ярулин и соавт , 2005] Циркулирующие штаммы вируса краснухи в Перми обладали низкой изменчивостью, которая варьировала в пределах от 0 до 1,0% Установлены существенные генетические различия между эндемичными штаммами (генотип 2с), циркулирующими в Перми, и «завозным» изолятом вируса краснухи (SLM 3 Perm-2000), показатель генетической дивергенции составил 6,1 % При этом «завозной» штамм характеризовался низкой контагиозностью и отнесен на основании анализа полной нуклеошдной последовательностей гена El РНК вируса к 1 генотипу Генетические различия между изолятами вируса краснухи, выделенными в Перми в эпидемический (SLM 17Perm-1999, SLM 11 Perm-2000, SLM13Perm-2000, SLM 14Perm-2000, SLM16Perm-2000, SLM12Perm-2003) и межэпидемический (SLM7Perm-2002, SLM8Perm-2002, SLM5Perm-2004, SLM9Perm-2004, SLM6Peim-2005, SLM15Perm-2005) периоды, оказались не существенными, генетическая дивергенция составила 0,6-2,0 % (р > 0,05)

Массовая иммунизация против краснухи детей с 1 года до 2 лет в течение 4-х лет существенно сократила число восприимчивого населения и обусловила филогенетические изменен™ изолятов вируса краснухи Благодаря вмешатель-ciBy массовой иммунизации при пороге привитости, равным 460,0 на 1000 детскою населения (/- = 0,76, / = 4,58, р < 0,01, значимость F=0,08, вероятность 92,0 %), произошла смена подтипа вируса краснухи внутри генотипа 2с с досюверным увеличением показателя генетической дивер!енции с 1,15 в 2000-2002 гг до 3,14 % % в 2004-2005 гг (р < 0,05) Штаммы вируса краснухи, циркулирующие в Перми имели характеристики, идентичные вакцинному штамму Wistar RA27/3 и отечественному штамму «Орлов-B», индексы их гене-1 ической близости составили 0,74 и 0,99 % % соответственно (р > 0,05) При этом национальный штамм «Орлов-B» находился в одной генетической группе О енотип 2с) вместе с циркулирующими изолятами в Перми, в то время как вакцинный штамм Wistar RA27/3 находился в другой группе (генотип 1) (рис 3)

2004-2005 гг 1999-2000 гг

Примечание Изоляты 5-8!.М5Регт-2004, 6-.81.М6Регт-2005, 7-5ЬМ7Репп-2002 8-ЬЬМ8Регт-2002 9-81.М9Регт-2004 11-51.М11Регт-2000 12-8ЬМ!2Регт-2003, 13-ЧГМ1 ЗРат-2000 14-81.М 14Регтл-2000 115Рет>2005 16-5ЬМ16Регт-2000, 17-81 М17Репп-1999 Референсные штаммы генного банка- АУ 247015, АУ 247016, А У 247017 АУ 247019, циркулирующие в России в довакнинальный период (1967-1997 гг)

Таким образом, вакцинопрофилактика краснухи прямо или косвенно воздействуя на свойства взаимодействующих популяций макро- и микроорганизма (паразитарную систему) оказала существенное воздействие на биологический фактор эпидемического процесса, изменив восприимчивость популяции макроорганизма к вирусу краснухи и обусловила адаптационную изменчивость микроорганизма на популяционно-видовом уровне

ВТОРОЕ ПОЛОЖЕНИЕ

В условиях отсутствия отечественной краснушпой вакцины в целях обеспечения наибольшей экономической эффективности вакцинопрофилак-тики в управчении эпидемическим процессом может быть рекомендована симупьтанная вакцинация зарубежной краснушной моновакциной и отечественной паротитно-коревой дивакциной в разные участки тела Вакцины при ах одновременном введении характеризовались низкой реактогенно-стыо и высокой иммуногенностыо

Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенной активности фех вакцин комбинированной вакцины «Приорикс» (Великобритания), краснушной моновакцины (Индия) и отечественной паротитно-коревой дивакцины при сочетанном их введении проведена в условиях проспективного

кон/иро чаруемого рандомизированного клинического наблюдения при иммунизации детей второго года жизни

Суммарное число поствакцинальных реакций в группе привитых комбинированной вакциной «Приорикс» составило 12,8±3,32 против 14,2±3,52%% в группе лечен с одновременным введением краснушной и отечественной паро-1 и I но-коревой вакцин (р > 0,05 %) (табл 2)

Таблица 2

Характеристика поствакцинальных реакций у детей второго года жизни, привитых комбинированной вакциной «Приорикс» и получивших симультанную иммунизацию краснушной и отечественной паротитно-коревой вакцинами (абс М ± т, %)

Поствакцинальные реакции Привитые комбинированной вакциной «Приорикс» (п= 101) Привитые краснушной и паротитно-коревой вакцинами при их одновременном введении (п = 98)

абс (М±т), % абс Щ± т), %

Общие реакции 13 12 8±3,32* 11 12,2±3 30*

Местные реакции 0 0 1 1,0+1,00

Комбинированные реакции 0 0 2 2,0±1,41

Beel о 13 12,8±3,32* 14 14,2±3 52*

Примечание Значимость различий (р > 0,05) при сравнении показателей*

В группе привитых комбинированной вакциной «Приорикс» общие реакции были зарегистрированы у 13 детей В структуре общих реакций имели место подъем температуры от 37,2 до 38,4 °С (4,0±1,94 %), увеличение лимфатических узлов (3,0±1,69%), сыпь (4,0±1,94%) и катаральные симптомы (9,0±2,84%) в виде насморка (2,0±1,39%), кашля (4,0±1,94%), 1 иперемии зева (2,0±!,39 %), конъюнктивита (1,0±0,99 %) Все реакции были слабой и средней степени выраженности Сильных реакций и поствакцинальных осложнений выявлено не было

В фуппе де1ей привитых краснушной и отечественной паротитно-коревой вакцинами при одновременном их введении в разные участки тела общие реакции были выявлены у 11 человек (табл 2) Они характеризовались подъемом температуры от 37,2 до 38,9 °С (6,0±2,39 %), увеличением лимфатических узлов (3,0±1,72%), сыпью (4,0±1,97%) и катаральными симптомами (!4,2±3,52 %) в ввде насморка (2,0± 1,41 %), кашля (6,2±2,39 %), гиперемии зева (4,0±1,97 %), конъюнктивита (2,0± 1,41 %) В структуре поствакцинальных реакций преобладали реакции слабой и средней степени интенсивности (4,0±1,97 %) У двух детей (2,0± 1,41 %) была отмечена сильная реакция с подъемом темпера-1уры до 38,9 °С Местная реакция наблюдалась лишь у 1 ребенка в месте введения краснушной вакцины в виде гиперемии в размере 0,7 см Комбиниро-

ванные реакции были зарегистрированы у 2 детей, получивших симультанную иммунизацию (2,0±1,4! %) и характеризовались подъемом температуры до 38,9 °С и гиперемией в размере от 0,4 до 5,0 см в месте введения отечественной паротитно-коревой вакцины Все клинические проявления были быстро проходящими (в течение 3-5 дней) и не требовали медикаментозного лечения

Фоновое серологическое обследование детей обеих групп перед иммунизацией выявило отсутствие специфических антител к вирусу кори у 71,3±4,50 % де1ей первой группы, в последующем привитых комбинированной вакциной «Приорикс», и у 74,5±4,40 % детей второй группы (р > 0,05), получивших симультанную иммунизацию Серонегативными (Д ОП < 0,250) к вирусам эпидемическою паротита и краснухи в первой группе оказалось 99,0±0,99 и 91,1±2,83 %% дегей соответственно против 97,0±1,72 и 91,9±2,75 %% во второй фунпе (р>0,05) Полученные результаты свидетельствовали об однородное ги 1рупп наблюдения по фоновому содержанию специфических антител к вирусам кори, эпидемического паротита и краснухи Серологическое обследование через 30 дней после иммунизации в группе привитых комбинированной вакциной «Приорикс» выявило сероконверсию к вирусам кори и краснухи в 100 % случаев, к вирусу эпидемического паротита - в 97,0± 1,69% случаев В группе детей, получивших симультанную иммунизацию краснушной моновакциной и отечественной дивакциной (паротитно-коревой), уровень серо-конверсии был также высоким и не имел достоверных различий от показателей первой группы при кори он составил 99,0± 1,00%, при эпидемическом паротите - 97,0±1,72 %, при краснухе 100,0 % (р > 0,05) Не имели достоверных различий и СГТ антшел в обеих группах (рис 4) Так, при кори СГТ составила у де1ей привитых комбинированной вакциной «Приорикс» 11,72 1о§2,х при паротите - 10,71 при краснухе - 11,64 1о§2х против 11,83, 10,34

и 10,42 соответственно среди детей привитых краснушной и отечественной паро1итно-коревой вакцинами при одновременном их введении в разные участки тела (р > 0,05) (рис 4)

Сравнительная оценка иммунного ответа на каждый из компонентов вакцин через 30 дней после иммунизации выявила отсутствие достоверных различий содержания в сыворотке крови коревых и паротитных антител среди привитых комбинированной вакциной «Приорикс» (первая группа) и получивших симультанную иммунизацию краснушной и отечественной паро-ппно-коревой вакцинами (вторая группа) Более половины привитых детей как в первой (50,5±4,97 %), так и во второй (54,1 ¿5,03 %) группе имели высокий уровень коревых антител (ДОП 0,960 и >) (р > 0,05) Средний уровень коревых антител (ДОП 0,560-0,950) имели соответственно 39,6±4,86 и 38,8±4,92%% приви 1ых детей Сероне! ативных лиц (ДОП < 0,250) среди привитых выявлено небыло(табл 3)

14 12

10 8 6 4 2 О

11.72*

1-Й-

щ!

11.83*

2,02

1,77

10,71'

11.64*

0,1

10.34*

0,2

0,61

10,42*

п—

0,62

первая вторая первая вторая группа группа группа группа [п -101} (п—98) (п=101) (п=98)

первая вторая группа группа (п~ 101) (п=98)

к вирусу кори j ук вирусу паротита/ вирусу краснуху

□ Уровень СГТ антител до вакцинации П Уровень СГТ антител через 30 дней после вакцинации

Рис 4 Напряженность гуморального иммунитета к вирусам корн, паротита и краснухи (СГТ) у детей второго года жизни до вакцинации и чере) 30 дней после иммунизации комбинированной вакциной «Приорикс» (первая группа) и получивших симультанную иммунизацию краскушной и отечественной паротитно-коревой вакцинами (вторая группа)

П р и м с ч а и и е. Значимость различий (р < 0,05) при сравнении с фоновыми показателями*

Иммунный ответ на паротитный компонент комбинированной вакцины «Приорикс» и отечественной паротитно-кореаой вакцины был менее выражен. Доля детей, ответивших антителообразованием на высоком уровне, была достоверно ниже: при иммунизации комбинированной вакциной «Приорикс» она составила 19,8±3,96 %, при симультанной иммунизации - 11,3±3,19 Большинство привитых имели средний уровень содержания в сыворотке крови паротитных антител при отсутствии достоверных различий в обеих группах: 46,5±4.96 % И 46,91.5,04 % соответственно (р >0,05) (табл.3). Более чем у 1/3 привитых комбинированной вакциной «Приорикс» (33,7±4,70 %} и у 41,8т 4,98 % детей, напучивших отечественную паротитнЬ-коревую дивакцину имел место низкий уровень иммунного ответа на паротитный компонент комбинированных вакцин.

Иммунный ответ на краснушный компонент вакцины «Приорикс» и Моновакцины при совместном се введении с отечественной паротитно-коревой вакцины достоверно отличался. Так, доля детей с высоким уровнем (ДОП 0,960 и >) краснушных антител в сыворотке кроки привитых комбинированной вакциной «11риорикс» составила 49,5±4,97 против 22,4±4,21 % % среди

Таблица 3

Уровень (по показателю оптмческой плотности - Д ОП) и структура поствакцинального иммунитета (М± т, %) на коревой, паротитный и краснушнып компоненты вакцин у детей второго года жизни, привитых комбинированной вакциной «Приорикс» и получивших симультанную иммунизацию краснушной и отечественной паротитно-коревой

вакцинами через 30 дней после прививки

Группы наблюдения Корь Па •ютит Краснуха

ДОП < 0,250 (вего-) ДОП 0,260 -0,550 (низкий) ДОИ 0,560 -0 950 (средний) ДОП 0,960 и > (высокий) ДОП < 0,250 (бсго-) ДОП 0,260 -0,550 (низкий) ДОП 0,560 -0,950 (средний) ДОП 0,960 и > (высокий) ДОП < 0,250 (эего-) ДОП 0,260 -0,550 (низкий) ДОП 0,560 -0,950 (средний) ДОП 0,960 и> (высокий)

М ± т, % М± т, % М±т,% М± т, % М± т, % М±т,% М± т, % М± т, % М±т, % М± т, % М±т,% М± т, %

Привитые комбинированной вакциной «Приорикс» (л = 101) 0 9,9±2,97 39,6±4,86 50,5±4,97 0 33,7±4,70 46,5±4,96 19,8±3,96 0 17,9±3,81* 32,6±4,66 49,5±4,97*

Привитые краснушной моновакциной и паротитно-коревой дивакциной при их одновременном введении (п = 98) 0 7,1 ±2,59 38,8±4,92 54,1 ±5,03 0 41,8±4,98 46,9±5,04 11,3±3,19 0 43,9±5,01 * 33,7±4,77 22,4±4,21*

Примечание Значимость различий (р< 0,05) при сравнении показателей*

привитых краснушной моновакциной (р < 0,05) (табл 3) В группе привитых краснушной моновакциной 43,9 ±5,01 % детей имели низкий уровень (ДОП 0,260-0,550) краснушных антител в сыворотке крови В группе привитых комбинированной вакциной «Приорикс» доля лиц с низким содержанием антител была в 2,4 раза меньше и составила 17,9±3,81 % (р< 0,05) Средний уровень краснушных антител (ДОП 0,560-0,950) имели соответственно 32,6±4,66 и 33,7±4,77 % % привитых детей Серонегативных лиц (ДОП < 0,250) среди привитых выявлено не было

Следует заметить, чту всех серопозигивных лиц, в сыворотке крови коюрых до прививки определялись специфические антитела класса в, наблюдалось 4-кратное и более нарастание титров специфических антител к вирусу кори, эпидемического паротита и краснухи

Зконо иические ютраты симультанной схемы иммунизации с использованием краснушной («Рудивакс») и отечественной паротитно-коревой вакцин соиавили на 1 привитого в Перми (стоимость препаратов при оптовых покупках, затраты на осмотр врачом, затраты на две манипуляции) 175,77 руб и были на 55,40 руб ниже, по сравнению с использованием зарубежной комбинированной вакцины «Приорикс» - 231,17 руб Рассчитанная экономическая эффективное 1ь симультанной иммунизации при одинаковом предотвращенном ущербе изатра1ах на лечение больных, обеспечила экономическую выгоду в размере 16,74 руб на 1 рубль, вложенный в вакцинопрофилактику, против 12,87 руб при использовании тривакцины «Приорикс»

Таким образом, все три вакцины характеризовались слабой реакто-генностыо при отсутствии достоверных различий в частоте и характере поствакцинальных реакций Обе схемы иммунизации характеризовались высокой иммуногенной активностью при вакцинации детей второго года жизни Комбинированная вакцина «Приорикс» и отечественная паротитно-коревая дивакцина характеризовались высокой иммуногенной активностью в отношении коревого и паротитного компонентов при отсутствии достоверных различий в иммунном ответе Доля лиц с высоким уровнем противокрас-нушныч ашигел в сыворотке крови при иммунизации вакциной «Приорикс» оказалась достоверно выше по сравнению с детьми, привитыми краснушной моновакциной При эюм экономические затраты симультанной схемы иммунизации с использованием краснушной («Рудивакс») и отечественной паротитно-коревой вакцин были наименьшими, что свидетельствовало об ее экономической целесообразности в условиях отсутствия отечественного краснушного вакцинного препарата

ТРЕТЬЕ ПОЛОЖЕНИЕ

Система консучыпативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинацией населения является эффективным направлением профилактики краснушной инфекции, позволяющим уменьшить число серонегативных среди беременных, снизить уровень их заболеваемости краснухой, упредить формирование врожденных аномалий развития среди новорожденных и снизить уровень перинатальной смертности

В целях организации системы консультативно-диагностического обауживания беременных женщин по краснухе в Перми на базе городского перинатального центра был открыт в 1993 г консультативно-диагностический ценф Основной целью консультативно-диагностического центра явилась профилактика синдрома врожденной краснухи, предусматривающая серологическое обследование женщин репродуктивного возраста на этапе планирования семьи, организацию вакцинации восприимчивых к краснухе женщин детородного возраста, проведение динамического клинико-серологического обследования и медицинского наблюдения за беременными из очагов краснушной инфекции, информирование беременных об опасности краснухи и своевременное обращение в консультативно-диагностический центр в случае контакта с больным краснухой в целях предупреждения СВК

Оценка эффективности консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин показала, что в результате проведенной в Перми селективной иммунизации девочек-подростков и женщин детородного воз-расы снизилось число восприимчивых среди беременных женщин Резуль-кны массовою серологического скрининга беременных в возрасте 16—45 лет (охват обследованием колебался от 85,6 до 93,0 % %) выявили уменьшение числа серонегативных женщин в 3,2 раза с 16,6±1,4 % в 1996 г до 5,2±0,б % в 2005 г Аналогичная закономерность наблюдалась и среди беременных из очагов краснушной инфекции Результаты экстренного серологическою скрининга беременных женщин выявили уменьшение числа серонегативных к вирусу краснухи в 3,0 раза с 18,4±1,2 в 1993-1995 гг до 6,3±0,3 % % в период работы городского консультативно-диагностического центра 1996-2005 I г Установлена зависимость числа серонегативных беременных женщин от охвата профилактическими прививками девочек-подростков 15-19 лег Если, первые годы селективной иммунизации девочек-подростков 15-19 ле1 с охватом прививками 84,5 % число серонегативных беременных колебалась от 10,4±0,4 % в 1997 г до 12,2±0,5 % в 2000 г , то с увеличением охват профилактическими прививками в этой возрастной группе до 95,0 % в 2001-2005 гг доля серонегативных снизилась с 12,2±0,5 до 4,8±0,4%% (р < 0,05) Снижение числа восприимчивых беременных женщин обусловило

снижение числа случаев СВК, что подтверждено результатами корреляцион-но-рефессионного анализа Коэффициент корреляции между уровнем заболе-влемоыи врожденными аномалиями развития новорожденных, где выявляйся СВК, и числом серонегативных к вирусу краснухи (%) беременных выявил прямую достоверную связь средней силы (коэффициент корреляции составил 0,74, г = 0,64, t = 2,54, р < 0,01)

Как показали результаты проведенных исследований в структуре обследованных в консультативно-диагностическом центре беременных женщин к 2005 г в 2,0 раза сократилось число беременных из очагов краснушной инфекции В 1993-1995 гг количество беременных, обратившихся в консультативно-диагностический центр по причине контакта с больным краснухой колебалось oi 312 до 452 женщин, и составило в среднем 485 человек в год На фоне организации системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин (1996-2005 гг) число обратившихся беременных из оча! ов краснушной инфекции снизилось и составило в среднем 242 женщины в юд Снижение обратившихся беременных из очагов инфекции в консультативно-диагностический центр обусловлено эффективной социальной мобилизацией женщин по Офаничению контакта с больными краснухой, что под-1верждено отсутствием зависимости их количества от общего уровня заболеваемости краснухой среди населения в целом (г = 0,08, р < 0,01) Уменьшение риска инфицирования беременных вирусом краснухи привело к снижению заболеваемосш краснухой среди беременных женщин Если число выявленных больных краснухой среди общавшихся беременных составило в до-вакцинальный период 14,76 на 1000 обследованных, то на фоне селективной иммунизации (1996-2005 ir) число инфицированных снизилось в 4 раза и сос!авило 3,72 на 1000 (рис 5) Корреляционно-рефессионный анализ между заболеваемостью врожденными аномалиями развития среди живых новорожденных и заболеваемостью беременных женщин краснухой позволил ус1ановшь прямую достоверную связь средней силы (коэффициент корреляции составил 0,68, р < 0,01) Коэффициент регрессии составил 0,17, т е при уменьшении заболеваемости беременных на 1 % уровень врожденных аномалий развития снижался на 0,17 %о

Уровень восприимчивости к краснухе беременных женщин, как известно, определяет уровень распространенности синдрома врожденной краснухи [Е Millei et al, 1988, С L Miller etal, 1991] Последний, согласно международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), является составляющей врожденных аномалий развития, которые входят в структуру общей заболеваемости новорожденных СВК, cowiacHo данных литературы, определяют не только врожденные аномалии развития, но и уровень младенческой смертности, приоритетно перинатальной

rt) о

Э §2

5000 i 4500 4000 3500 3000 25002000 15001000 500

введение вакцинации

áJjL

Т 100 90 ■■ 80 -- 70 - 60 - 50 40 30 20 10

1993 1991 1995 1996 199719901993 2000 20012002 2003 2004 2005

ос X

líH

с; * о ? ео х с а>

I ¡«S

i Í'J«S

° 5 Sí

53 Р

у aj i 2 3 d и

Т ■ л1" о о. щ

□ Количество обследованных женщин (абс. число) И Число выявленных женщин с краснухой

Гиды

Рис. 5, Количество обследованных на краснуху беременных женщин (абс. число) и число выявленных среди них с краснушной инфекцией в Перми в 1993—2005 гг. (показатель на 1000 обследованных).

Изложенное выше явилось основанием для оценки влияния вакцикопрофилак-гмки и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин на показатели общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития и уровень перинатальной смертности.

Анализ И оценка многолетней динамики общей заболеваемости новорожденных г.Перми на фоне проведения селективной иммунизации (1996-2005гг.) населения (охват прививками - 1 5,6 %) выявили тенденцию к стабилизации, среднегодовой темп снижения составил -0,61 % (рис. 6). За аналогичный период в Российской Федерации в целом, где иммунизация против краснухи была начата значительно позже, и охват населения профилактическими прививками был в 2 раза ниже (7,6 %) [Г.Ф. Лазикова и соавт., 2005], общая заболеваемость новорожденных была значительно выше и характеризовалась умеренной тенденцией к росту со среднегодовым темпом прироста +3,54±0,20 % (рис. 6).

Сравнительный анализ структуры общей заболеваемости новорожденных по нозологическим формам в многолетней динамике в г. Перми и Российской Федерации в целом выявил, что тенденцией к снижению в Перми характеризовалась заболеваемость внутричерепной родовой травмой, сепсисом и врожденными аномалиями развития (Т снижения -24,45±0,17;

11,42±0,14; -3,12±0,16 % % соответственно). При этом тенденцией к росту характеризовалась заболеваемость синдромом респираторных расстройств и гемолитической болезнью (Т прироста +4,78±0,16; ¡-3,32 i0,15 %% соответственно). В Российской Федерации в целом тенденцией к росту характеризовалась заболеваемость врожденными аномалиями развития (Т прироста ■ 1,74.^0,20%) и гемолитической болезнью (Т прироста +0,63±0,16 %), в тоже

время наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости внутричерепной родовой травмой, сепсисом и синдромом респираторных расстройств (Т снижения -22,0±0,17, -6,57±0,20 и -1,21 ±0,20 % % % соответственно) Следовательно, различия в тенденциях обшей заболеваемости новорожденных в Перми и в Российской Федерации были обусловлены разнонаправленностью тенденции в заболеваемости детей врожденными аномалиями развития

Рис. 6 Многолетняя динамика общей заболеваемости новорожденных тетей (а) и врожденных аномалий развития (б) в г Перми и Российской Федерации в 1996-2005 гг (показатель на 10 000 родившихся живыми)

Примечание кривые линии - фактическая заболеваемость прямые линии - прямолинейная тенденция

Анализ структуры забочеваеиости врожденными аномапиями развития новорожденных в многолетней динамике в Перми выявил, что на фоне проведения селективной иммунизации существенно снизилась (в 3,2 раза) доля детей с множественными пороками развития с 20,6±3,6 % в 1996 г до 6,4±1,1 % в 2005 г (р < 0,05), характерных для поражений, обусловленных вирусом краснухи Значение вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости новорожденных врожденными аномалиями развития было подтверждено результатом корреляционно-регрессионного анализа Коэффициент корреляции между уровнем заболеваемости врожденными аномалиями развития новорожденных и охватом профилактическими прививками девочек-подростков в возраст 15-19 лет составил -0,78 (р < 0,01), что свидетельствует о наличии обратной достоверной зависимости средней силы Влияние вакцинопрофилактики на уровень распространения СВК в Перми в 2003-2005 гг подтверждено резуль-1а1ами планового скрининга новорожденных (живых и умерших) методом ОТ-ПЦР, включая мертворожденных и выкидышей с врожденными уродствами органов и систем (охват обследованием составлял 90,0 %) Результаты иссле-

дований по определению в сыворотке крови РНК вируса краснухи как среди живых новорожденных, так и среди мертворожденных и умерших в неона-тальном периоде не выявили положительною результата Среди выкидышей с множественными пороками развития от женщин, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом центре с диагнозом краснушной инфекции, выявлено 2 положительных результата (4,3±0,9 %) В последующем эти две положительных сыворо1Ки крови в ОТ-ПЦР были тестированы методом ИФА с использованием ИФТС производства Dade Bering Anti-Rubella-Virus, в которых были обнаружены специфические IgM к вирусу краснухи

Сравнительный анализ уровня перинатальной смертности в г Перми и Российской Федерации в целом выявил отсутствие статистически значимых различий в показателях периода 1993-1994 гг (до открытия консульта-швно-диагностическою центра) 15,70 и 17,05 на 1000 родившихся живыми и мертвыми соответственно (р < 0,05) В период работы консультативно-диагностического центра в Перми (1993-2005 гг) уровень перинатальной смертности был достоверно ниже по сравнению с Российской Федерацией, среднемноголетний показатель составил 11,01±0,21 против 13,92±0,24 на 1000 детей, родившихся живыми и мертвыми (р < 0,05) Среднегодовой темп снижения по Перми за этот период составил -5,62±0,2 %

Представленные данные позволяют заключить, что организация консультативно-диагностического центра по профилактике врожденной краснухи привела к снижению случаев краснушной инфекции среди беременных женщин в 4 раза и обусловила снижение уровня перинатальной смертности в 2,02 раза с 15,90 до 7,86 1000 детей, родившихся живыми и мертвыми (р < 0,05) Проведенный корреляционно-регрессионный анализ между уровнем перинатальной смертной и и числом серонегативных среди беременных (%) в 1993-2005 ir выявил прямую достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил 0,75, р < 0,01) Коэффициент регрессии составил 1,51, т е при уменьшении числа серонегативных к вирусу краснухи беременных женщин на 1 %, перинатальная смертность снижалась ежегодно на 1,51 %о При этом корреляционно-регрессионный анализ между уровнем перинатальной смертности и охватом профилактическими прививками против краснухи девочек-подростков в возрасте 15-19 лет в 1996-2005 гг выявил обратную достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил-0,38, р< 0,01) Коэффициент регрессии составил-0,11, т е при увеличении охвата профилактическими прививками против краснухи на I %, перинатальная смертность уменьшалась ежегодно на 0,11 %о

число беременных из очагов инфекции за счет проводимой социальной мобилизации в консультативно-диагностическом центре и, в дальнейшем, способствовала снижению заболеваемости краснухой среди женщин репродуктивного возраста и беременных Изложенное выше обусловило среди живых новорожденных снижение врожденных аномалий развития, связанных этиологически с вирусом краснухи, и перинатальной смертности

ЧЕТВЕРТОЕ ПОЛОЖЕНИЕ

Существующая система эпидемиологического надзора за краснухой требует совершенствования в части информационной подсистемы, а также разработки предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации

Программа эпидемиологического надзора за краснухой, традиционно предполагает организацию и реализацию трех взаимосвязанных функциональных подсистем информационной, диагностической и управленческой [В Д Беляков, 1985]

На основании многолетних исследований по изучению состояния и тенденций развития эпидемического процесса краснухи нами выделены на уровне информационной подсистемы в рамках мониторинга проявлений эпидемического процесса, наряду с традиционными информационными потоками, характеризующими заболеваемость, такие потоки информации, как заболеваемость девочек-подростков 15-19 лет, женщин детородного возраста 20-29 лет и ядерной группы риска - беременных женщин, так как в соответствии с результатами наших исследований достоверный рост заболеваемости краснухой среди указанных групп населения свидетельствует о надвигающемся эпидемическом неблагополучии на отдельной территории (рис 7) Особую значимость приобретает сбор и обработка данных, характеризующих очаговость и поражен-ность учреждений разного типа в связи с наличием стертых и бессимптомных форм краснушной инфекции Оценку очаговости целесообразно проводить с учетом следующих критериев количество случаев заноса без распространения с определением их удельного веса, что характеризует степень защищенно-сш коллективов, количество очагов краснушной инфекции с числом случаев 10 и более (множественный крупный очаг) с определением среднего числа заболеваний в эпидемическом очаге и вторичной очаговости Увеличение множественных очагов инфекции продолжительностью более 9 недель и ха-рак!ерным двухволновым течением следует рассматривать в качестве признака возможного эпидемического неблагополучия

Значимым потоком информации в системе эпидемиологического надзора за краснухой является слежение за распространенностью синдромом врожденной краснухи, активно выявляемого среди детей (живых и умерших)

I Информационная подсистема

' мониторинг проявлении эпидемического процесса

• слежение за заболеваемостью подростков

15-19 лет и лиц 20-29 лет с дифференциацией по половому признаку

• слежение за очаговостью и пораженностью коллективов

• слежение за распространенностью СВК

• слежение за общей заболеваемостью новорожденных включая врожденные аномалии развития

• слежение за перинатальной смертностью

серологический мониторинг

плановый •иммуноструктура •коллективы и кон-тингенты эпидемиологического риска •беременные и лица высокого риска инфицирования •дети (живые и умершие) с врожденными аномалиями развития

•привитые в индикаторных группах

экстренный

•по эпидемиологи ческим показаниям (беременные жен щины из очагов инфекции) •по клиническим показаниям (диагностика больных, реабилитация прививочного анамнеза контроль выработки иммунитета у пиц с измененной реактивностью)

предэпидемическая диагностика

■определение предвестников •определение предпосылок

коррекция действующих планов мероприятии

' мониторинг условии 1 развития эпидемического

процесса •охват документальной привитости против краснухи женщин репродуктивного возраста •процент контактных беременных женщин обследованных на специ фические антитела к вирусу краснухи •процент защищенных лиц в очагах инфекции

("* микробиологический^ (вирусологический) мониторинг

•молекупярно-генетичес-кая характеристика циркулирующих штаммов вируса краснухи

эпидемиологическая диагностика

целевые программы проблемно-тематические планы по профилактике краснухи

комплексные планы профилактических и противоэпидемических мероприятии при краснухе

Рис 7 Дополнительные информационные потоки, включенные в программу эпидемиологического надзора за краснухой, по результатам проведенных исследований

с врожденными пороками развития, и подлежащего официальной регистрации на основании данных клинико-лабораторной диагностики При этом чрезвычайно важным является оценка структуры клинических проявлений СВК с выделением изолированных (пороки сердца и сосудов, органов зрения и слуха, челюстно-лицевого аппарата, пороки центральной нервной системы,

ор! анов пищеварительного тракта и малого таза, изменения развития костно-1 о скелета и других органов и систем) и множественных пороков развития, определение их соотношения и изменения в динамике Сокращение доли множественных аномалий развития в структуре врожденных пороков развития у новорожденных является следствием снижения заболеваемости краснухой среди беременных женщин и свидетельствует об эффективности вак-цинопрофилактики краснухи и консультативно-диа1 нос1Ического обслуживания беременных женщин

В рамках мониторинга проявлений эпидемического процесса за краснухой целесообразно предусматреть слежение за общей заболеваемостью новорожденных с оценкой в ее структуре доли врожденных аномалий развития, так как проведенные нами исследования выявили зависимость между уровнем заболеваемости врожденными аномалиями развития новорожденных и уровнем восприимчивости к краснухе среди женщин репродуктивного возраста и заболеваемости краснухой беременных Установленная зависимость между перинатальной смертностью и охватом профилактическими прививками прошв краснухи женщин детородного возраста диктует необходимость включения в мониторинг проявчений эпидемического процесса за краснухой также активною счежения за перинатальной смертностью Снижение перинатальной смершости, связанное с врожденными пороками развития, обусловленных вирусом краснухи, свидетельствует об эффективной системе консульта-швно-диагностического обслуживания беременных женщин На территориях с низким и средним уровнем перинатальной смертности, в основном от врожденных аномалий развития, одним из факторов ее снижения следует считать своевременное сероло! ическое обследование беременных женщин в целях раннего выявления краснушной инфекции с последующим прерыванием беременности Проведенные исследования показали, что при проведении одного медицинского аборта у беременной с краснушной инфекцией уровень неринаыльной смертности снижался ежегодно на 1,18%о

II ¡ановый сероюгический мониторинг предусматривает сбор и анализ информации о результатах серологического обследования различных групп населения коллективы и контингенты эпидемиологического риска, беременные и лица, относящиеся к группе высокого риска инфицирования вирусом краснухи (дети до года и женщины репродуктивного возраста), дети (живые и умершие) с врожденными аномалиями развития, привитые лица в индика-юрных группах, включая женщин детородного возраста, и население в целом для оценки иммуноструктуры Информация поступает из вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в субъекте Российской Федерации», краевого (городского) консультативно-диагностического центра

и лечебно-профилактических учреждений Анализ результатов планового сероюгического контроля позволяет установить истинную широту циркуляции вируса краснухи среди «здорового» населения и контингентов риска (беременных и женщин репродуктивного возраста, работающих в детских образовательных и медицинских учреждениях), определить территории, время, возрастные и социальные группы риска инфицирования, прогнозировав уровень заболеваемости краснушной инфекцией, выявить СВК среди детей (живых и умерших) с врожденными аномалиями развития, провести оценку эффективности вакцинопрофилактики

Экстренный сероюгический скрининг целесообразно проводить по эпидемий югическим показаниям для оценки защищенности лиц, главным образом беременных женщин, проконтактировавших с источником возбудителя инфекции в эпидемическом очаге Экстренный серологический скрининг по эпидемиоюгическим показаниям предполагает сбор информации о результатах серологического обследования контактных лиц в очагах краснушной инфекции (данные консультативно-диагностического центра), что позволяет установить долю бессимптомных форм инфекции и число восприимчивых к краснухе лиц Как показали проведенные исследования, увеличение числа серонегативных среди беременных необходимо рассматривать в качестве неблагоприятного признака возможного эпидемического неблагополучия Экстренный серологический скрининг по клиническим показаниям следует проводить для правильной и своевременной дифференциальной диагностики краснушной инфекции Кроме того, экстренный серологический скрининг по клиническим показаниям целесообразно осуществлять для реабилитации прививочного анамнеза среди лиц, не имеющих документов о проведенных прививках, и в случае проведения профилактических прививок детям с измененной реактивностью В этой группе риска у детей нередко возникают расхождения документальной привитости и защищенности, что требует специальной подготовки к прививке с учетом выявленной патологии и определения дальнейшей тактики иммунизации

Установленные в ходе молекулярно-генетического анализа существенные 1енетические различия между эндемичными штаммами, циркулирующими в Перми, и «завозным» изолятом вируса краснухи явились основанием для введения в систему эпидемиологического надзора микробиологического (вирусологического) мониторинга, позволяющего на этапе элиминации своевременно дифференцировать «завозные» штаммы вируса краснухи от эндемичных, циркулирующих на той или иной территории

Дчя оценки своевременности и качества вакцинопрофилактики лечеб-но-профичактическихучреждений при краснухе, наряду с существующими

кршериями (охва1 документальной привнтости детей в декретированных возрастных группах - в 24 мес , 6 лет и 13 лет), необходимо использовать показа!ель охвата профипактическими прививками жеищии детородного возраста При оценке качества и эффективности противоэпидемических мероприятий, наряду с используемыми критериями (показатель своевременного охвата лабораторным обследованием и процент «подтвержденных» случаев краснухи, включая СВК, процент госпитализированных больных, процент больных с СВК, своевременно и полно прошедших клинико-лабора-юрное обследование в процессе диспансерного наблюдения, процент контактных, прошедших клинико-лабораторное обследование от числа выявленных, показатель охвата профилактическими прививками против краснухи контактных лиц из очагов инфекции) целесообразно предусмотреть такие кри-)ерии как процент контактных беременных женщин, обследованных на аити-тсш к вирусу краснухи и процент защищенных чиц в очагах инфекции

Проведенные исследования явились основанием для разработки предвестников и предпосылок возможного осложнения эпидемической ситуации при краснухе Предвестниками возможного осложнения эпидемической обстановки при краснухе счедует считать достоверный рост (в 2 раза и более) заболеваемости краснухой среди женщин репродуктивного возраста, беременных и детей старших возрастных групп, а также увеличение множественных очаюв инфекции продолжительностью более 9 недель и характерным двух-волновым 1ечением Предпосьпки возможного ухудшения эпидемической ситуации ох на! профилактическими прививками детей, подлежащих иммунизации в декретированные возрастные сроки, и женщин детородного возраста, ниже 95 %, увеличение числа беременных женщин, обратившихся в кон-сулькпивно-диагностический центр из очагов инфекции, увеличение числа сероне1 ативных среди беременных женщин, рост общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития и рост перинатальной смертности Разработанный научно-обоснованный перечень предвестников и предпосылок активизации эпидемического процесса краснухи обеспечит оперативную оценку эпидемической ситуации и адекватную коррекцию профилактических и противоэпидемических мероприятий

Внедрение данной системы эпидемиологического надзора за крас-нушной инфекцией на территории города Перми с 2002 г способствовало своевременному принятию адекватных управленческих решений и обусловило снижение заболеваемости краснухой среди населения в целом Так, в 2002-2005 1 г среднегодовой темп снижения заболеваемости краснухой В1 Перми составил-38,7 против-28,3 % % за аналогичный период по Российской Федерации (р < 0,05)

выводы

1 Вакцинопрофилактика, проводимая в течение 10 лет на территории крупною промышленно1 о региона Западного Урала — Пермском крае, обусловила ряд изменений в проявлениях эпидемического процесса краснушной инфекции Наибольшей эпидемиологической и экономической эффективностью харак-1еризовалась сфатегия массовой туровой иммунизации детского населения

2 Селективная иммунизация, осуществляемая в краевом центре -I Перми с 1996 по 2005 гг, и предусматривающая вакцинацию девочек-подростков в возрасте 13 лет с охватом прививками 92,8 %, женщин репродуктивного возраста от 16 до 35 лет (16,8 % от числа женщин репродуктивного возраста до 35 лет) и иммунизацию детей в возрасте 1-2 года (91,4 %), не оказала существенного влияния на основные проявления эпидемического процесса краснушной инфекции сохранилась периодичность и зимне-весенняя сезонность при незначительных изменениях в возрастной структуре заболеваемости Интенсивность эпидемического процесса и тенденции в его развитии определялись объемами профилактических прививок в той или иной группе населения

3 Массовая туровая иммунизация детей от 12 месяцев до 14 лет, проведенная в Карагайском районе Пермского края с охватом прививками детского населения 96,4 % обусловила снижение заболеваемости до единичных случаев, нивелировала периодичность и зимне-весеннюю сезонность Экономическая эффективность с учетом затрат на иммунизацию при реализации данной стратегии была в 2,3 раза выше, составив 0,077 млн руб на 1000 привитых против 0,033 млн руб при селективной иммунизации

4 Проводимая вакцинопрофилактика обусловила изменение биологического фактора эпидемического процесса краснушной инфекции Число восприимчивых к краснухе лиц среди населения при селективной иммунизации уменьшилось до 13,8 %, при массовой туровой - до 4,0 % Произошла смена подтипа вируса краснухи внутри генотипа 2с с достоверным увеличением показателя 1енешческой дивергенции с 1,15 в 2000-2002 гг до 3,14 %% в 2004-2005 гг (р < 0,05) Достоверных различий в штаммах, циркулирующих в эпидемический и межэпидемический периоды (генетическая дивергенция - в пределах 0,6-2,0 %), не выявлено Установлены существенные генетические различия между «завозным» изолятом вируса краснухи (генотип 1, генетическая дивергенция - 6,1 %) от эндемичных штаммов (генотип 2с, генетическая дивер1енция- 1,3 %)

5 Основными клиническими проявлениями поствакцинальных реакций на введение краснушной вакцины явились общее недомогание, повышение 1емпературы и симптомы ринита Сочетание данных клинических проявлении следует рассматривать как диагностический тест для определения

нос]вакцинальных реакций на введение живой краснушной вакцины, характеризующийся высокой чувствительностью (95,0 %) и специфичностью (100,0 %) Такие клинические проявления как кашель, гиперемия зева, боли в животе и расстройство стула с одинаковой частотой встречались как в 1 руппе привитых, так и в группе детей, не получивших вакцину

6 Симультанная схема иммунизации детей второго года жизни с одновременным введением краснушной и комбинированной отечественной паро-штно-коревой вакцин характеризовалась высокой иммунологической и экономической эффективностью уровень серопротекции при симультанной иммунизации составил при краснухе- 100,0%, при кори - 99,0±1,00%, при эпидемическом паротите 97,0± 1,72% против 100,0, 100,0, 97,0± 1,69%%% соо1ветственно при использовании комбинированной вакцины «Приорикс» Экономическая эффективность симультанной иммунизации составила 16,74 рублей на 1 рубль, вложенный в вакцинопрофилактику, против 12,87 рублей при использовании тривакцины «Приорикс» Число поствакцинальных реакций не оьтичалось ог гаковых при иммунизации комбинированной тривакци-ной «Приорикс» 12,8±3,32 и 14,2±3,52 %%

7 Вакцинация женщин репродуктивного возраста в сочетании с консультативно-диагностическим обслуживанием беременных женщин обусловили снижение числа серонегативных к вирусу краснухи среди беременных до 4,8 %, заболеваемости краснухой в 4 раза и оказали влияние на уровень общей заболеваемости новорожденных, главным образом на заболеваемость врожденными аномалиями развития, и уровень перинатальной смертности (коэффициенты линейной корреляции составили - 0,37, 0,70, 0,75 соответственно, р < 0,01)

8 Интеграция в информационную подсистему эпидемиологического надзора за краснухой таких показателей, как молекулярно-генетическая характера-стика циркулирующих штаммов вируса краснухи, уровень заболеваемости краснухой подростков 15-19 лет и 20-29 лет с дифференциацией по половому признаку, уровень очаговости и пораженное™ коллективов, число серонегативных среди беременных, уровень общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития, уровень перинатальной смертности, уровень распространенное!и СВК позволят своевременно определить факторы риска и оценить эффективность управления эпидемическим процессом

9 Для осуществления предэпидемической диагностики в системе шидемиоло! ического надзора за краснухой в качестве предпосылок могут быть использованы такие признаки как — охват профилактическими прививками детей, подлежащих иммунизации в декретированные возрастные сроки, и женщин детородного возраста, ниже 95 %, увеличение числа беременных женщин, обрашвшихся в консультативно-диагностический центр из очаюв инфекции, увеличение числа серонегативных среди беременных, рост

общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии раз-вшия и poci перинатальной смертности, и в качестве предвестников - дос-юверный рост (в 2 раза и более) заболеваемосш краснухой среди женщин репродуктивного возраста, беременных и детей старших возрастных групп, а также увеличение множественных очагов инфекции продолжительностью более 9 недель и характерным двухволновым течением

Автор выражает глубокую благодарность и искреннюю признательность научному консультанту доктору медицинских наук, профессору ИВ Фельд-блюм за идею настоящей работы и знания, полученные при проведении исследования Особую признательность - рецензентам доктору медицинских наук, профессору H M Коза, доктору медицинских наук, профессору И И Львовой, докюру медицинских наук, профессору ЭС Горовцу за конструктивные предложения, высказанные на этапе завершения диссертации Сердечную благодарность автор выражает руководителю отдела вирусологии Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л А Тарасевича доктору медицинских наук, профессору В Ф Попову, руководителю лаборатории детских вирусных инфекций ФГУН «Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пас-тера» Роспотребнадзора РФ кандидату медицинских наук И H Лаврентьевой, заместителю директора по инновационным проектам Санкт-Петербургского диа1 носгического центра ООО Научно-производственной фирмы «Хеликс» А В Маркову, заведующему отделом эпидемиологии ФГУЗ «Центра гигиены и мшдемиологии в Пермском крае» кандидату медицинских наук M Ю Девят-кову, заведующей лабораюрии И В Николовой и кандидату медицинских наук В Г Рыжаенкову, 1лубокую признательность главному врачу ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница», кандидату медицинских наук В И Фризену, работникам практического здравоохранения города Перми -заслуженному врачу России Л И Мельчуковой, Л В Малковой, А В Крутень, доктору медицинских наук, профессору M M Падрулю, заведующей консультативно-диагностического центра пренатальной диагностики и планирования семьи МУЗ «МСЧ № 9 имени M А Тверье» кандидату медицинских наук А А Олиной Исследователь искренне благодарит коллектив кафедры эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е A Bai нера Росздрава» и всех сотрудников кафедры микробиологии с курсом гигиены ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава», которые на протяжении всего времени оказывали автору активное содействие и помощь в проведении и завершении научных исследований

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Вакцинопрофилактика краснухи среди девочек препубертатного периода / В Ф Попов, В.В. Семериков, И В Николова, ТА Седельникова, Л А Дъячкова, Н К Кабанова, М Е Колотов // Актуальные вопросы вакцинопрофилакшки и иммунотерапии инфекционных заболеваний материалы науч-практ коиф - Хабаровск, 1996 - С 70-71

2 Ито1и работы противоэпидемической службы Перми за 20 лег и перспективы ее развития / В JI Ярков, И С Шарипова, С И Кузьминых, Б 3 Новикова, В.В Семериков, В И Сергевнин // Приоритетные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии материалы науч -практ конф - Пермь, 1996 - С 11-14

3 Вакцинопрофилактика краснухи среди девочек-подростков / В Ф Попов, В В Семериков, И В Николова // Приоритетные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии материалы науч -практ конф -Пермь, 1996 -С 30-32

4 Выявление врожденной краснухи и ее профилактика / ВВ. Семериков // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней сб науч тр РМАПО ВУНМЦ МЗ РФ - Выпуск 1 -М, 1996 -С 120-121

5 Опыт применения вакцины Рудивакс в России / В Ф Попов, В.В. Семериков, Л И Мельчукова, М Е Колотов, А Я Колобов//Краснуха Синдром врожденной краснухи информационный сборник - М -СПб Pasteur Merieux Connaught, 1997 - С 49-54

6 Современные направления борьбы с краснухой / В В Семериков, В К Данилова, Л В Черняева // Вопросы региональной гигиены, санитарии и эпидемиолопш сб науч статей - Якутск, 1997 - С 145

7 Изучение и оценка антигенной активности и реактогенности краснушной вакцины / В Ф Попов, В.В. Семериков, ТН Юнасова, О Ю Шитикова, Т А Седельникова, Л И Мельчукова, Н К Кабанова, М Е Колотов // Вопр вирусол - 1997 -№4 - С 165-167

8 Краснуха в России стратегия и тактика вакцинации / В Ф Попов, В В. Семериков, И Н Лаврентьева, Л И Мельчукова, А Я Колобов // Материалы YII съезда Всерос научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов -М, 1997 -Т 2 -С 139-140

9 Современные направления профилактики внутриутробных инфекций / Н И Маркович, В В Семериков, Н В Исаева, Л А Дьячкова, Л И Мельчукова, Н С Авдеева // Проблемы здоровья семьи - 2000 материалы науч конф с межд уч - Пермь - Анталья, 1997 - С 47-48

10 Массовая вакциноирофилактика - основное направление профилактики аэрозольных антропонозов /НИ Маркович, С И Кузьминых, В В. Семериков // Вакцинопрофилактика на Западном Урале Итоги и перспективы материалы науч -практ конф , посвятц 200-летию научного подвига Э Дженнера - Пермь, 1997 - С 11-13

11 Краснуха в России выявление врожденной краснухи, стратегия и тактика вакцинации / В Ф Попов, В В Семериков, ТА Седельникова, ТН Юна-сова, О П Каплунова, М Е Колотов, И В Николова // Журн микробиол -1998 -№! -С 46-49

12 Профилактика краснушной инфекции, опыт применения вакцины Рудивакс в России / В Ф Попов, В.В Семериков, J1 И Мельчукова, М Е Колотов, А Я Колобов // Краснуха Синдром врожденной краснухи информациион-ный сборник (2-е издание, дополненное) - М -СПб Pasteur Merieux Connaught, 1998 -С 36-40

13 Epidemiological Peculiarities of Rubella and Organization of Consultative -diagnostics aid to Pregnant Women with Rubella / V.V. Semenkov, 1V Tchitsma, 1 V Nikolova // MMWR (ACIP) - Atlanta, Georgia, 1998 -№46 -P 24-28

14 К вопросу о вакцинопрофилактике краснухи /ИВ Фельдблюм, В.В. Семериков, А Н Сковородин // 11-ая Междунар науч -практ конф «Современная вакциноло!ия» тез докл -Пермь, 1998 -С 100-101

15 Обоснование стратегии и тактики вакцинопрофилактики краснухи / И В Фельдблюм, В.В Семериков, И Н Лаврентьева // II-ая Междунар конф «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» тез докл - СПб НИИЭМ им Пастера, 1998 - С 16

16 Вакцинопрофилактика краснухи стратегия и тактика / В.В. Семериков, И Н Лаврентьева // Вакцинопрофилактика в XXI веке материалы науч -практ конф - Пермь, 2000 - С 35-37

17 Rubella in the Russian Federation Epidemiological Features and Control Measures to Prevent the Congenital Rubella Syndrome / V.V. Semerikov, 1 N Lavrentyeva, VF Popov, M A Fletcher, M E Kolotov // Epidemiol Infect -2000 -№125 -P 359-366

18 Маркетинговые исследования рынка иммунобиологических препаратов для профилактики краснухи / ВВ. Семериков, М Н Гурьянова, В К Данилова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования Итоги и перспективы материалы науч -практ конф - Пермь, 2000 - С 42

19 Профилактика внутриутробных инфекций основные задачи и пути решения / В В Семериков // Перспективы развития естественных наук в высшей школе тр Междунар науч конф -Пермь,2001 —1 4 -С 176-177

20 Эпидемиологический надзор и контроль за краснушной инфекцией / И Н Лаврешьева, В.В Семериков //Достижение отечественной эпидемио-Л01 ии в XX веке Взгляд в будущее тр науч конф с межд уч, посвящ 80-летию со дня рождения академика В Д Белякова - СПб , 2001 - С 92-93

21 Система консультативно-диагностической помощи беременным женщинам по внутриутробным инфекциям / Л В Малкова, М М Падруль, В.В Семериков, Л А Дъячкова // Реализация концепции охраны репродуктивного здоровья населения Пермской области материалы 11-ого съезда акушеров-1 инекологов Пермской области - Пермь, 2001 -С 5

22 Эпидемиологический надзор за краснушной инфекцией / В.В Семериков, И В Фельдблюм, Н М Башкова // Межрегиональные методические рекомендации -Пермь-Екатеринбург, 2001 -28 с

23 Пути решения вопросов вакцинопрофилактики и профилактики внутри-больничных инфекций /СИ Кузьминых, В.В. Семериков, И Ю Кырова //Материалы науч -практ конф - Пермь, 2001 -С 95-97

24 Некоторые организационные формы профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных /ЛИ Мельчукова, В.В. Семериков, Л В Малкова // Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней материалы науч -практ конф - Пермь,

2001 -С 89-91

25 К вопросу о профилактике краснушной инфекции /СИ Кузьминых, В В Семериков, В Н Дунаев // Перспективы развития естественных наук в высшей школе тр Междунар науч конф -Пермь,2001 -Т4 -С 179-180

26 О совершены вовании эпидемиологического надзора в городе Перми / НО Турковская, ТН Ворожцова, ВВ. Семериков, ЛП Казакова // Юбилейный сб науч тр, посвященный 80-летию государственной санитарно-эпидемиологической службы Российской Федерации - Пермь,

2002 -С 75-77

27 Основные направления эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией /ИВ Фельдблюм, В.В Семериков, И Н Лаврентьева // Эпидемиологический надзор и соц - гиг мониторинг материалы науч-практ конф -М,2002 - С 88-89

28 Ор1 анизация консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин по внутриутробным инфекциям /ЛИ Мельчукова, Л В Малкова, В В Семериков, Л А Дъячкова // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней сб науч тр РМАПО ГОУ ВУМЦ МЗ РФ -Выпуск 5 - М , 2002 - С 249-250

29 Краснуха / ВВ. Семериков, И Н Лаврентьева, В К Таточенко, Л Л Нисе-вич, И В Фельдблюм - Пермь-СПб - М , 2002 - 175 с

30 Эпидемиологический надзор и контроль за краснушной инфекцией / В.В Семериков, И В Фельдблюм, С В Лучинина // Межрегиональные меюдические рекомендации - Пермь-Челябинск, 2002 -28 с

31 Краснуха направления эпидемиологического надзора и профилактики / В.В Семериков, И В Фельдблюм, И Н Лаврентьева // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке материалы науч конф - Пермь, 2003 - С 73-76

32 О перспекзивах развития вакцинопрофилактики краснухи /ИВ Фельдблюм, В В. Семериков, И Н Лаврентьева // Междунар науч конф «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы» тез докл -СПб НИИЭМ имени Пастера, 2003 -С 34

33 Доклиническое изучение вариантов вакцинного штамма вируса краснухи «Орлов» в опытах на приматах / А Б Жебрун, И Н Лаврентьева, В В Семериков // Современные средства иммунодиагностики, иммуно-и экстренной профилактики актуальных инфекций сб тр науч конф смежд уч - СПб, 2004 - С 155-156

34 Вирусные живые вакцины Этапы получения Преимущества и недостатки / ТФ Одегова, Г И Новоселова, В.В. Семериков, ЕВ Бажина // Методические указания -Пермь ПГФА,2004 -16с

35 К вопросу о профилактике краснухи / В.В, Семериков, М И Дзюина // Современные аспекты промышленного здравоохранения сб науч статей - Выпуск 2 - Пермь, 2004 -С 49-51

36 Вакцины / ТФ Одегова, ГН Новоселова, В В. Семериков, В В Новикова //Методические указания -Пермь ПГФА, 2004 -107с

37 Результаты доклинического изучения вариантов штамма вируса краснухи «Орлов» для получения живой аттенуированной вакцины / И Н Лаврентьева, Л Л Яковлева, В В. Семериков // Пермский медицинский журнал -Пермь, 2005 -Т XXII, № 1 -С 78-81

38 Опы1 работы городского штаба по вакцинопрофилактике /ЛИ Мельчу-кова, В В. Семериков, А В Крутень, Л Н Шаврина // Современная вакцинопрофилактика Проблемы и перспективы развития материалы науч-практ конф - Пермь, 2005 -С 106-110

39 Эпидемиоло1 ическая характеристика краснушной инфекции в период проведения селективной вакцинопрофилактики и оценка эффективности рабо1ы консультативно-диагностического центра но профилактике врожденной краснухи / ВВ. Семериков, И В Фельдблюм, И В Казакова, А Г Трушков // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика - 2005 -№ 5 (24) - С 23-30

40 Фарчакоэкономическая оценка эффективности вакцинопрофилактики с использованием моно- и ассоциированных вакцин / В.В. Семериков, А В Павроз, М Н Гурьянова, В К Данилова // Приоритеты фармацевтической науки и практики материалы Междунар конф -М.2005 -С 142-143

41 Краснуха фармакоэкономическая оценка эффективности вакцинопрофилактики с использованием моно- и ассоциированных вакцин / В.В. Семериков, А В Павроз, М Н Гурьянова, В К Данилова // Фармация и здоровье материалы Междунар науч-практ конф - Пермь, 2005 -С 31

42 Оценка эффективности иммунизации детей с использованием комбинированной вакцины Приорикс / В.В. Семериков, И В Фельдблюм, Л А Муждобаева, О А Перминова, В В Балакирева, В Г Рыжаенков // Инфекционные болезни -2006 -№3(4) - С 26-29

43 Генетические особенности штаммов вируса краснухи, циркулирующих в России / В.В Семериков, И Н Лаврентьева, А В Марков // Итоги и перспективы обеспечения эпидемического благополучия населения Российской Федерации материалы IX съезда Всерос научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов, и паразитологов - Т 2 - М Сан шидмедиа, 2007 - С 165

44 Genetic Characterization of Rubella Virus Strains Circulating in Russia / V V. Semerikov, IN Lavrentyeva, AV Markov // Abstracts of 48lh Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research - Prague, 2007 -P 87

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГИСК - государственный институт стандартизации и контроля

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФТС - иммуноферментная тест-система

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

НИИЭМ - научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

ОРВИ - ос 1 рая респираторная вирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

СВК -синдром врожденной краснухи

СГТ - средняя геометрическая титра

ТР (ТС) - 1емп роста (снижения)

СЕМЕРИКОВ Вадислав Васильевич

ОПТИМИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И КОНТРОЛЯ ЗА КРАСНУШНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 11 02 2007 Формат 60x90/16 Уел печ л 3,0 Тираж ЮОэкз Заказ 47к/2007

Издательский дом «Пресстайм» Адрес 614025, Пермь, ул Героев Хасана, 105

Оглавление диссертации Семериков, Вадислав Васильевич :: 2007 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.4 j

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСНОВНЫХ ПРЯВ-ЛЕНИЯХ *И СИСТЕМЕ УПРАВЛЕНИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ ПРИОБРЕТЕННОЙ И ВРОЖДЕННОЙ КРАСНУХИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Особенности проявлений эпидемического процесса краснухи.

1.2. Синдром' врожденной краснухи.

1.3. Основные направления эпидемиологического надзора за краснухой в современный период.

1.4. Вакцинопрофилактика краснухи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы1.'.

2.2. Методы.

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КРАСНУХИ НА

ТЕРРИТОРИИ ПЕРМСКОГО КРАЯ В УСЛОВИЯХ ПРОВЕДЕНИЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ.

3.1. Проявления эпидемического процесса краснушной инфекции на территории крупного промышленного краевого центра - городе Перми на фоне проведения селективной иммунизации населения.

3.2. Проявления эпидемического процесса краснушной инфекции на территории Карагайского района на фоне проведения массовой туровой иммунизации населения против краснухи.

3.3. Характеристика биологического фактора эпидемического процесс-са краснушной инфекции (иммуноструктура населения и малекуляр нобиологическая характеристика, циркулирующих штаммов вируса) в до- и поствакцинальный периоды).

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РЕАКТОГЕННОСТИ И ИММУНОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ МОНО- И АССОЦИИРОВАННЫХ ВАКЦИН ПРИ ИММУНИ

ЗАЦИИ ДЕТЕЙ ВТОРОГО ГОДА ЖИЗНИ И ДЕВОЧЕК- ПОДРОСТ- ' КОВ 13 ЛЕТ В РАМКАХ РЕАЛИЗАЦИИ НАЦИОНАЛЬНОГО КАЛЕНДАРЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК.

4.1. Оценка реактогенности и иммуногенной активности краснушной моновакцины «Рудивакс» (Франция) при иммунизации девочек-подростков

13 лет.•.

4.2. Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенной активности комбинированной вакцины «Приорикс» (Великобритания) и крас нушной моновакцины (Индия) при её одновременном введении с отечественной паротитно-коревой дивакциной детям второго года жизни.

4.3. Сравнительная оценка экономической эффективности вакцинопрофилак-тики краснухи при использовании разных вакцин и схем иммунизации

ГЛАВА 5. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАК-ЦИНОПРОФИЛАКТИКИ И СИСТЕМЫ КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ОБСЛУЖИВАНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

5.1. Значение вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости краснухой беременных женщин, общей заболеваемости новорожденных и врожденными аномалиями развития.

5.2. Роль системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в снижении заболеваемости СВК.

ГЛАВА 6. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР И КОНТРОЛЬ ЗА КРАСНУХОЙ.!.

6.1.Оптимизация эпидемиологического надзора за краснушной инфекцией.

6.2. Эпидемиологический контроль за краснухой.

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Семериков, Вадислав Васильевич, автореферат

Наиболее эффективным средством борьбы с краснушной инфекцией во всем мире признана специфическая профилактика [176,199,204,211]. При этом ь тактика иммунизации населения против краснухи в различных странах была г неоднозначной. Так, в США в 1969 г. была проведена массовая туровая вакцинация детей с 1 года до 12 лет, в результате чего заболеваемость краснухой снизилась на 99%, а частота синдрома врожденной краснухи (СВК) - в 34 раза [239,240,245]. В Великобритании в 70-ые годы была организована селективная иммунизация школьников, которая обусловила снижение восприимчивости к краснухе девушек в возрасте 11 - 16 лет до уровня менее 3%, а частоты синдрома врожденной краснухи - в 4,2 раза [255]. Всемирная Организация Здравоохранения относит краснуху к инфекциям, которые могут быть ликвидированы с помощью специфической профилактики.

В России до конца 90-ых годов иммунизация населения против краснухи не проводилась в связи с отсутствием отечественного вакцинного препарата [3]. И только в 1997 г., используя мировой опыт вакцинации, некоторые административные территории Российской Федерации приступили к иммунизации населения с использованием зарубежных иммунобиологических препаратов, лицензированных и зарегистрированных в установленном порядке [33]. В 2000 г. в нашей стране введена массовая иммунизация детей в возрасте с 1 до 2-х лет. Пермский край является первым субъектом Российской Федерации, где уже в декабре 1995 г. начала проводится вакцинопрофилактика краснушной инфекции с использованием различных стратегий иммунизации. Между тем, несмотря на 10-летний опыт осуществления вакцинопрофилакти-ки в нашей стране, углубленной оценки её эпидемиологической, социальной и экономической эффективности не проводилось.

Учитывая, что в основе развития эпидемического процесса при любой инфекции лежат сложные взаимоотношения микро- и макроорганизмов на уровне популяционных и межвидовых взаимоотношений, несомненный интерес представляют исследования по оценке влияния вакцинопрофилактики как на молекулярно-генетические и фенотипические свойства циркулирующих штаммов вируса краснухи, так и на состояние иммунорезистентности населения [5]. В научной отечественной литературе таких работ мы не встретили.

При наличии многочисленных работ по оценке реактогенности и им-муногенности моно- и ассоциированных зарубежных живых краснушных вакцин [12,50,60,61,75,78,88,98], используемых в России, остаются не изученными безопасность, иммуногенная и эпидемиологическая эффективность симультанной иммунизации (сочетанное введение краснушной зарубежной моно- и отечественной паротитно-коревой вакцин), рекомендованной в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок.

Несовершенство национальной стратегии вакцинопрофилактики краснухи в условиях ограниченных объемов вакцинопрофилактики обусловило внедрение на территории России ряда дополнительных профилактических технологий. Одной из таких технологий является, предложенная нами ранее (1993), система консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин [91]. В настоящее время она реализуется в ряде территорий Российской Федерации, что диктует необходимость оценки её эффективности.

Эффективный контроль за любой инфекцией, включая краснуху, как известно, возможен на основе системы эпидемиологического надзора. Существующая система эпидемиологического надзора за краснушной инфекцией, осуществляемая в России, малоэффективна и носит рутинный характер [23]. Анализ научной литературы за последние 15 лет по проблеме краснушной инфекции позволил выявить весьма малочисленные публикации, посвященные вопросам теории, методологии и организации эпидемиологического надзора [9,39]. Назрела необходимость в научной систематизации информационных потоков эпидемиологического надзора за краснухой, совершенствования эпидемиологической и предэпидемической диагностики.

Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Г.Г. Онищенко (2006) обозначил среди основных направлений научных исследований в России на современном этапе необходимость совершенствования эпидемиологического надзора за краснухой, в том числе за врожденной краснушной инфекцией [74].

Цель исследования: оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией на основе углубленного изучения проявлений эпидемического процесса и его детерминант, а также оценки эффективности вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин.

Задачи исследования:

1. Изучить проявления эпидемического процесса краснушной инфекции в крупном промышленном регионе Западного Урала - Пермском крае в условиях реализации разных стратегий иммунизации населения.

2. Изучить биологический фактор эпидемического процесса краснухи (иммунологическую структуру населения и молекулярно-генетическую характеристику циркулирующих штаммов вируса) в до и поствакцинальньш периоды.

3. Оценить реактогенность,~иммуногенность и экономическую эффективность краснушных зарубежных моновакцин при симультанном их введении с отечественной дивакциной корь-паротит при иммунизации детей в рамках реализации Национального календаря профилактических прививок. ь

4. Изучить влияние вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин на уровень общей заболеваемости новорожденных, врожденных аномалий развития и перинатальной смертности.

5. Оптимизировать систему эпидемиологического надзора за краснухой с разработкой основ предэпидемической диагностики.

6. Разработать рекомендации по совершенствованию системы эпидемиологического контроля за краснушной инфекцией на основе сравнительной оценки эпидемиологической и экономической эффективности разных стратегий вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

1. Впервые в России получены новые знания об эпидемиологической и экономической эффективности различных схем иммунизации населения против краснухи и даны рекомендации по совершенствованию национальной стратегии и тактики вакцинопрофилактики. '

2. Получены новые данные об адаптационной изменчивости вируса краснухи, обогатившие область теоретических представлений о, механизме развития эпидемического процесса краснушной инфекции. Впервые установлено влияние вакцинопрофилактики на эволюцию вируса краснухи: достоверное увеличение показателя генетической дивергенции с 1,15 в 2000-2002 гг. до 3,14%% в 2004-2005 гг.

3. Впервые научно обоснованы безопасность, высокая иммунологическая и экономическая эффективность симультанной схемы иммунизации (сочетан-ное введение краснушной зарубежной моно- и отечественной паротитно-коревой вакцин) и определены основные клинические проявления, характеризующие поствакцинальные реакции на введение живой краснушной вакцины.

4. Впервые в России дана оценка эффективности системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин, научно обоснована её роль в снижении заболеваемости краснухой среди беременных, общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития, и перинатальной смертности.

5. Проспективные многолетние эпидемиологические наблюдения за ходом развития эпидемического процесса краснушной инфекции и корреляционно-регрессионный анализ выявили ряд дополнительных информационных потоков, характеризующих проявления эпидемического процесса и его биологического фактора, которые могут быть использованы в эпидемиологической диагностике краснушной инфекции. Изоляты вируса краснухи, идентифицированные на территории Пермского края, прошли депонирование в Международном Генетическом Банке Национального Центра Биотехнологической информации (Национальные институты здоровья, США) от 21.04.2007.

6. Определены и научно обоснованы предвестники и предпосылки возможного осложнения эпидемической ситуации при краснухе, позволяющие своевременно выявлять неблагоприятные прогностические признаки в конкретных условиях места и времени, и проводить адекватную коррекцию профилактических и противоэпидемических мероприятий (интеллектуальный продукт «Программа эпидемиологического надзора за краснухой: основные подсистемы, перечень предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации» (от 14.12.2004 №73200400223).

Практическая значимость исследования

Разработана стратегия и тактика вакцинопрофилактики краснухи, характеризующаяся наиболее высокой эпидемиологической, социальной и экономической эффективностью. Данная стратегия может быть рекомендована к использованию на других территориях Российской Федерации.

Совершенствование эпидемиологического надзора за краснухой в части введения дополнительных потоков информации в мониторинги проявлений эпидемического процесса и условий развития эпидемического процесса, серологический и микробиологический (вирусологический) мониторинги, а также разработка предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации позволят обеспечить гибкость и адекватность профилактических мероприятий и минимизировать факторы риска распространения краснушной инфекции.

Внедрение в работу лечебно-профилактических учреждений научно обоснованной системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинацией населения позволят существенно уменьшить число восприимчивых к краснухе среди женщин репродуктивного возраста и снизить заболеваемость краснухой беременных.

Внедрение в систему эпидемиологического надзора за краснухой мо-лекулярно-генетического мониторинга циркулирующих штаммов вируса позволит на этапе элиминации своевременно дифференцировать «завозные» штаммы вируса краснухи от эндемичных, циркулирующих на той или иной территории.

Положении, выносимые на защиту:

1. Вакцпнопрофилактика краснухи оказала влияние на основные проявления эпидемического процесса (интенсивность, периодичность, сезонность, возрастную структуру, очаговость), обусловила снижение среди населения числа восприимчивых лиц и филогенетические изменения вируса краснухи. Наибольшей эпидемиологической и экономической эффективностью характеризовалась стратегия массовой туровой иммунизации.

2. В условиях отсутствия отечественной краснушной вакцины в целях обеспечения наибольшей экономической эффективности вакцинопрофилактики в управлении эпидемическим процессом может быть рекомендована симультанная вакцинация зарубежной краснушной моновакциной и отечественной паротитно-коревой дивакциной в разные участки тела. Вакцины при их одновременном введении характеризовались низкой реактогенностыо и высокой иммуногенностыо.

3. Система консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинацией населения является эффективным направлением профилактики краснушной инфекции, позволяющим уменьшить число серонегативных среди беременных, снизить уровень их заболеваемости краснухой, упредить формирование врожденных аномалий развития и снизить уровень перинатальной смертности.

4. Существующая система эпидемиологического надзора за краснухой требует совершенствования в части информационной подсистемы, а также * разработки предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования использованы:

- при подготовке Республиканских методических указаний по эпидемиологическому надзору за краснухой, корью и эпидемическим паротитом (Москва, 2002);

- при разработке двух межрегиональных методических рекомендаций по эпидемиологическому надзору и контролю за краснушной инфекцией (Пермь -Екатеринбург, 2001, Пермь - Челябинск, 2002), которые внедрены в работу органов и учреждений здравоохранения Пермского края, Свердловской, Челябинской областей и других территорий России;

- при разработке подпрограммы «Вакцинопрофилактика» областной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера в Пермской области на 2004-2008 гг.» (принята Законодательным Собранием Пермской области 16 апреля 2004 г. № 1327-274).

Основные положения, изложенные в диссертации, внедрены в учебнопедагогический процесс кафедр эпидемиологии ГОУ ВПО «Пермская государ-i ственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Росздрава» и ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава» при проведении лекций и практических занятий со слушателями на факультетах усовершенствования врачей и студентами медико-профилактического, лечебного и педиатрического факультетов.

По результатам исследования получены 4 свидетельства на интеллектуальный продукт: «Новая карта эпидемиологического обследования очага врожденной краснухи» (от 27.02.2003 № 73200300036), «Алгоритм обследования беременной женщины по оценке риска внутриутробной инфекции плода (рутинный пренатальный скрининг)» (от 27.02.2003 №73200300037), «Программа эпидемиологического надзора за краснухой: основные подсистемы, перечень предвестников и предпосылок осложнения эпидемической ситуации» (от 14.12.2004 № 73200400223), «Тактические подходы, схемы и объемы вакцинопрофилактики краснухи непривитого населения на отдельных территориях» (от 12.12.2004 №73200400222).

Материалы диссертационной работы нашли отражение в монографии «Краснуха» (Пермь-С.Петербург- Москва, 2002), тираж 1000 экземпляров.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация системы эпидемиологического надзора и контроля за краснушной инфекцией"

Выводы

1. Вакцинопрофилактика, проводимая в течение 10 лет на территории крупного промышленного региона Западного Урала, обусловила ряд изменений в проявлениях эпидемического процесса краснушной инфекции. Наибольшей эпидемиологической и экономической эффективностью характеризовалась стратегия массовой туровой иммунизации детского населения.

2. Селективная иммунизация, осуществляемая с 1996 по 2005 гг., и предусматривающая вакцинацию девочек-подростков в возрасте 13 лет с охватом прививками 92,8%; женщин репродуктивного возраста от 16 до 35 лет (16,8% от числа женщин репродуктивного возраста до 35 лет) и иммунизацию детей в возрасте 1-2 года (91,4%), не оказала существенного влияния на основные проявления эпидемического процесса краснушной инфекции среди населения в целом: заболеваемость снизилась на 33,0%, сохранилась периодичность и зимне-весенняя сезонность при незначительных изменениях в возрастной структуре заболеваемости.

3. Массовая туровая иммунизация детей от 12 месяцев до 14 лет с охватом прививками 96,4% детского населения обусловила снижение заболеваемости до единичных случаев, нивелировала периодичность и зимне-весеншою сезонность. Экономическая эффективность с учетом затрат на иммунизацию при реализации данной стратегии была в 2,3 раза выше, составив 0,077 млн. руб. на 1000 привитых против 0,033 млн. руб. при селективной иммунизации.

4. Проводимая вакцинопрофилактика обусловила изменение восприимчивости населения к вирусу краснухи и биологических свойств циркулирующего возбудителя. Число восприимчивых к краснухе лиц среди населения при селективной иммунизации уменьшилось до 13,8%, при массовой туровой -до 4,0%. Произошла смена подтипа вируса краснухи внутри генотипа 2с с достоверным увеличением показателя генетической дивергенции с 1,15 в 2000-2002 гг. др 3,14%% в 2004-2005 гг. (р< 0,05). Достоверных различий в штаммах циркулирующих в эпидемический и межэпидемический периоды (генетическая дивергенция - в пределах 0,6 - 2,0%) не выявлено. Установлены существенные генетические различия между «завозным» изолятом вируса краснухи (генотип 1, генетическая дивергенция - 6,1%) от эндемичных штаммов (генотип 2с, генетическая дивергенция - 1,3%).

5. Суммарное число поствакцинальных реакций среди привитых девочек-подростков вакциной «Рудивакс» составило 33,6±4,77%. Наиболее характерными клиническими проявлениями при иммунизации краснушной моновакцины явились общее недомогание, повышение температуры и симптомы ринита, частота встречаемости которых среди привитых детей статистически значимо отличалась от таковой в группе сравнения. Такие клинические проявления как кашель, гиперемия зева, боли в животе и расстройство стула с одинаковой частотой регистрировались как в группе наблюдения (привитые), так и в группе сравнения (не получившие вакцину).

6. Симультанная схема иммунизации детей второго года жизни с одновременным введением краснушной и комбинированной отечественной паро-титно-коревой вакцин характеризовалась высокой иммунологической и экономической эффективностью: уровень серопротекции при симультанной иммунизации составил при краснухе - 100,0%, при кори - 99,0±1,00%, при эпидемическом паротите 97,0±1,72% против 100,0, 100,0, 97,0±1,69%%% соответственно при использовании комбинированной вакцины «Приорикс». Экономическая эффективность симультанной иммунизации составила 16,74 рублей на 1 рубль, вложенный в вакцинопрофилактику, против 12,87 рублей при использовании тривакцины «Приорикс». Число поствакцинальных реакций не отличалось от таковых при иммунизации комбинированной тривакциной «Приорикс» 12,8±3,32 и 14,2±3,52%%.

7. Вакцинация женщин репродуктивного возраста в сочетании с консультативно-диагностическим обслуживанием беременных женщин обусловили снижение числа серонегативных к вирусу краснухи до 4,8%, заболеваемости краснухой в 4 раза и оказали влияние на уровень общей заболеваемости новорожденных и, главным образом, на заболеваемость врожденными аномалиями развития (снижение на 24,0%) и уровень перинатальной смертности (снижение в 2,0 раза). Коэффициенты линейной корреляции составили — 0,37; 0,70; 0,75 соответственно при р< 0,01.

8. Введение в информационную подсистему эпидемиологического надзора за краснухой Таких показателей, как уровень заболеваемости краснухой лиц 15-19 лет и 20-29 лет с дифференциацией по половому признаку, очаговости и пораженности коллективов, врожденных аномалий развития и перинатальной смертности, а также молекулярно-генетической характеристики циркулирующих штаммов вируса краснухи и числа серонегативных среди беременных позволят своевременно определить факторы риска и оценить эффективность управления эпидемическим процессом.

9. Для осуществления предэпидемической диагностики в системе эпидемиологического надзора за краснухой в качестве предпосылок могут быть использованы такие признаки как - охват профилактическими прививками детей, подлежащих иммунизации в декретированные возрастные сроки, и женщин детородного возраста, ниже 95%; увеличение числа беременных женщин, обратившихся в консультативно-диагностический центр из очагов инфекции; увеличение числа серонегативных среди беременных, рост врожденных аномалий развития и перинатальной смертности, и в качестве предвестников- рост заболеваемости краснухой среди женщин репродуктивного возраста, беременных и детей старших возрастных групп, а также увеличение множественных очагов инфекции продолжительностью более 9 недель и двухволновым тёчением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Краснуха относится к инфекциям, управляемым с помощью средств специфической профилактики, и в большинстве развитых стран мира разработка и внедрение специфических мер борьбы с нею были начаты еще в конце 60-ых - начале 70-ых годов после известной пандемии, прокатившейся по странам Европы и США [43]. Массовая вакцинация против краснухи определенных t групп населения осуществляется прежде всего для предупреждения СВК. Именно вакцинопрофилактика позволяет практически свести на нет рождение таких детей. Применяемая тактика иммунизации для достижения поставленной цели в разных странах мира была неоднозначной. Россия одна из немногих стран, где иммунизация населения против краснухи до конца 90-ых годов XX века не проводилась в связи с отсутствием отечественного вакцинного препарата. И только в 1997 г., используя мировой опыт вакцинации, некоторые административные территории Российской Федерации приступили к иммунизации населения с использованием зарубежных иммунобиологических препаратов, лицензированных и зарегистрированных в установленном порядке [33]. В 2000 г. в нашей .стране введена массовая иммунизация детей в возрасте с 1 до 2-х лет. Однако охват профилактическими прививками против краснухи детей S декретированных возрастов оставался недостаточным и колебался от 67,4% в 2000 г. до 93,5% в 2005 г. Реализуемая в России вакцинопрофилактика, к сожалению, не привела к существенному снижению уровня заболеваемости краснушной инфекции в целом. Отсутствие ожидаемой эпидемиологической эффективности от проводимой вакцинопрофилактики и несовершенство системы эпидемиологического надзора за краснухой не позволяет в современных условиях принимать адекватные управленческие решения. Краснуха, по-прежнему, остается неуправляемой инфекцией и требует глубокой научной проработки в части углубленногого изучения проявлений эпидемического процесса на фоне проводимой вакцинопрофилактики, сравнительной оценки эффективности различных стратегий иммунизации и совершенствования системы эпидемиологического надзора, а также направлений эпидемиологического контроля.

Пермский край является первым субъектом Российской Федерации, где уже в декабре 1995 г. начала проводится вакцинопрофилактика краснушной инфекции с использованием различных стратегий иммунизации. Впервые в России на территории крупного промышленного краевого центра - городе Перми и в Карагайском районе апробированы две разных стратегии иммунизации населения против краснухи: в Перми — селективная иммунизация девочек-подростков в возрасте 13 лет и женщин репродуктивного возраста (16—35 лет), в Карагайском районе - массовая туровая иммунизация детей до 14 лет.

Первая зарубежная вакцина против краснухи, которая использовалась на территории Пермского края - это вакцина «Рудивакс» фирмы «Санофи-Пастер» (Франция). Проведенная оценка её реактогенности и иммуногенной активности на первом этапе исследования в 1996 г. в условиях проспективного контролируемого рандомизированного клинического наблюдения при иммунизации девочек-подростков 13 лет выявила ее слабую реактогенность и высокую иммуногенную активность.

Общее суммарное число поствакцинальных реакций в группе детей привитых живой вакциной «Рудивакс» составило 33,6±4,77 против 28,8±5,89%% нарушений состояния здоровья в группе сравнения (непривитые дети) (р> 0,05). Все реакции в группе привитых были слабой и средней степени выраженности. Поствакцинальных осложнений выявлено не было. Сравнительная оценка клинических проявлений, зарегистрированных в обеих группах наблюдения позволила выявить поствакцинальные реакции, частота встречаемости которых среди привитых детей статистически значимо отличалась от таковой в группе сравнения. Наиболее характерными клиническими проявлениями при иммунизации краснушной моновакциной оказались общее недомо-t гание, повышение температуры и наличие ринита. Чувствительность данного сочетания признаков составила 95,0%, специфичность - 100%. Такие клинические проявления, как кашель, гиперемия зева, рвота, боли в животе и расстройство стула, с одинаковой частотой встречались как в группе привитых, так и непривитых лиц, что не позволяло рассматривать их в качестве реакций на введение краснушной вакцины.

Оценка иммуногенной активности вакцины «Рудивакс» через 1 месяц и через 3 года выявила наличие протективных титров антител в сыворотке крови у всех привитых. СГТ специфических антител через 1 месяц (8,3±0,29 log2x) и через 3 года (8,0±0,26 log2x) после прививки не имели достоверных различий (р> 0,05). При стопроцентном уровне сероконверсии при иммунизации серонегативных лиц, в группе серопозитивных 4-кратное и более нарастание титров специфических антител наблюдалось лишь у 23,7±4,21% привитых, имеющих до вакцинации низкий и средний уровень противокраснушных антител. У серо-позитивных лиц с высокими титрами антител до прививки статистически значимых изменений их уровня после вакцинации не наблюдалось (р> 0,05). Серологическое обследование детей группы сравнения (непривитых) в эти же сроки не выявило каких либо изменений в уровне противокраснушных антител, СГТ оставалась на прежнем уровне — 6,3 log2X.

Таким образом, отсутствие поствакцинальных осложнений и феномена угасания иммунитета при иммунизации исходно серопозитивных лиц определило возможность широкого использования вакцины «Рудивакс» без предварительного серологического обследования. Аналогичные результаты реактогенности н иммуногенной активности вакцины «Рудивакс» были получены позднее М.П.Костиновым, проводя иммунизацию среди девочек-подростков против краснухи в общеобразовательных школах г. Москвы [46].

Как показал проведенный ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости проявления эпидемического процесса краснушной инфекции на фоне осуществления разных стратегий иммунизации существенно отличались.

Проспективное наблюдение в течение 10-летнего периода (1996-2005 гг.) за ходом развития эпидемического процесса краснухи в г.Перми, где за этот период было привито 145 322 человека (32,3% населения до 35 лет и 15,6% населения в целом), включая 69 260 девочек-подростков в возрасте 13 лет охват прививками составил 92,8%), 19 449 женщин детородного возраста 1635 лет (охват прививками - 16,8% от числа женщин детородного возраста до 35 лет), 54 043 детей с 1 года до 2 лет (охват прививками - от 85,0 в 2000 г. до 94,1%)% 2005 г.), 2 570 детей, находящихся в учреждениях закрытого типа (охват прививками - 95,0%), выявило лишь незначительные изменения в проявлениях эпидемического процесса. Реализуемая стратегия селективной иммунизации в г. Перми привела к уменьшению доли краснухи в структуре инфекций дыхательных путей (без гриппа и ОРВИ) с 20,9 в 1996 г. до 2,4%% в 2005 г., тогда как в России за аналогичный период доля заболеваемости краснухой в структуре данной группы инфекций снизилась с 19,1 до 14,9%о%.

На фоне проведения селективной иммунизации в многолетней динамике заболеваемости краснухой наметилась умеренная тенденция к снижению со среднегодовым темпом -3,27±0,12%, сохранилась цикличность в 4 - 5 лет, характерная для довакцинального периода (1979-1995 гг.). За анализируемый период в развитии эпидемического процесса было выявлено 2 цикла. Первый эпидемический цикл продолжался 4 года (1996-1999 гг.). Второй -удлинился до 6 лет (2000-2005 гг.) и характеризовался положительной (период высокого уровня заболеваемости) и отрицательной (период низкого уровня заболеваемости) фазами, продолжительностью 3 года каждая. Однако интенсивность эпидемического процесса в его положительную фазу была в 2,2 раза выше, чем в отрицательную фазу: 1019,0±2,33 на 100 тысяч против 463,18±2,92 (р< 0,05). Сравнительная оценка цикличности заболеваемости краснушной инфекции в разных поло-возрастных группах в вакцинальный (1996-2005 гг.) и довакцинальный периоды (1979-1995 гг.) выявила абсолютную идентичность кривых циклических колебаний среди детей до года, 1-2 лет, 3-6 лет, 7 — 14 лет и населения в целом. Среди девочек-подростков 15-19 лет и женщин детородного возраста 20-29 лет выявлены колебания в виде положительной фазы за год до циклического подъема краснушной инфекцией среди населения в целом, что следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического признака в развитии эпидемического процесса.

На фоне проведения селективной иммунизации населения сохранилась зимне-весенняя сезонность. Как и в довакцинальный период [91], сезонный подъем начинался в январе и заканчивался в июне. Однако максимальный уровень заболеваемости, зарегистрированный в апреле, был в 2,0 раза ниже по сравнению со среднемноголетним уровнем в аналогичный месяц сезонного подъема в довакцинальный период.

Незначительные изменения произошли в возрастной структуре заболеваемости краснухой. Если в довакцинальный период 1-е ранговое место в общей структуре заболеваемости занимали дети с 1 года до 2 лет, то на фоне селективной иммунизации эта возрастная группа переместилась на второе ранговое место, уступив первое - возрастной группе 3 — 6 лет. Выявленные различия в возрастной структуре заболеваемости были обусловлены резким снижением заболеваемости среди детей с 1 года до 2-х лет в 2000-2005 гг., когда началась массовая иммунизация детей данного возраста. Показатели охвата профилактическими прививками данной возрастной группы в эти годы составили от 85,0 в 2000 г. до 94,1%% 2005 г.

Выявлены различия в тенденциях развития эпидемического процесса краснушной инфекции в различных возрастных группах. Наиболее высокий темп снижения в связи с введением массовой иммунизации детей декретированных возрастов с 2000 года выявлен в группах детей 1—2 года и 3 — 6 лет: средний темп снижения составил, соответственно, 48,09±0,21 и 49,81 ±0,22%% против 9,67±0,11% в популяции в целом. В группе детей 7-14 лет темп снижения был несколько ниже (39,68%), уровень заболеваемости краснухой снизился в этой возрастной группе с 2309,0 на 100 тысяч в 2000 г. до 44,1 в 2005 г. Темп снижения заболеваемости среди взрослого населения оказался минимальным и составил -2,33%, при этом заболеваемость снизилась с 13,3 в 1996 г. на 100 тысяч до 8,0 в 2005 г. Выявлены различия и в динамике развития эпидемического процесса среди лиц мужского и женского пола в возрас-> тной группе 15-19 лет. В целом среди подростков в возрасте 15-19 лет на фоне вакцинопрофилактики заболеваемость выросла на 45,0%, составив 0,87 на 1000 против 0,60 в довакцинальный период. Среди девочек-подростков этого же возраста заболеваемость снизилась в 2,6 раза, показатель заболеваемости составил 0,11 на* 1000 против 0,29 в довакцинальный период (р< 0,05). Если в довакцинальный период заболеваемость женщин в возрасте 20-29 лет в 2,2 раза была выше, чем среди мужчин (0,24 на 1000 против 0,11 соответственно) (р< 0,05), то в период проведения селективной иммунизации статистически значимых различий в показателях заболеваемости среди мужчин и женщин не наблюдалось (0,31 и 0,23 на 1000 соответственно) (р> 0,05). Под воздействием проводимой селективной иммунизации в эти годы снизилась и заболеваемость в группе детей до года: с 880,2 на 100 тысяч в 1996 г. до 75,3 в 2005 г. (Т снижения -9,03±0,11%).

Изменилась и очаговость. Доля множественных очагов краснушной инфекции сократилось в 4,5 раза и составило 11,0 против 50%% в довакцинальный период [91]. Количество крупных вспышек сократилось в 2,5 раза. В основном, они наблюдались среди лиц мужского пола - учащихся общеобразовательных школ, средних профессиональных училищ. Средняя продолжительность их сократилась до 9,6 недель. Характер их развития был, как правило, одноволновый.

Таким образом, проводимая в Перми в течение 10 лет селективная иммунизация населения, несмотря на низкий охват профилактическими прививками (15,6%), обусловила некоторые изменения в проявлениях эпидемического процесса краснушной инфекции: заболеваемость снизилась на 33,0%, при сохранении периодичности и выраженной зимне-весенней сезонности произошло перераспределение в возрастной структуре заболевших. Наиболее значимые изменения в проявлениях эпидемического процесса были выявлены в таких группах населения как дети с 1 года до 2 лет, девочки-подростки 15-19 лет и женщины детородного возраста 20-29 лет, где и осуществлялась специфическая профилактика.

Проспективное наблюдение в течение 7-летнего периода (1999-2005 гг.) за ходом развития эпидемического процесса краснухи на территории Карагайского района, где в 1999 г. была проведена массовая туровая иммунизация среди детей с 1 года до 14 лет с охватом профилактическими прививками в каждой возрастной группе от 95,1 до 99,6%%, выявило существенное влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость. Реализованная стратегия массовой туровой иммунизации обусловила значительное (в 17,6 раза) снижение уровня заболеваемости краснушной инфекции. Заболеваемость краснухой снижалась быстрыми темпами. Среднегодовой темп снижения составил -60,5% при аналогичном показателе в Перми -9,67%. В условиях проведения массовой туровой иммунизации исчезла цикличность, достигнутые уровни заболеваемости краснухой соответствовали показателям отрицательной фазы развития эпидемического процесса. Существенные изменения произошли во внутригодовой динамике заболеваемости. Вся заболеваемость находилась в рамках верхнего предела круглогодичной заболеваемости. Изложенное выше свидетельствует о нивелировании действия сезонных факторов под воздействием массовой туровой иммунизации.

Анализ многолетней динамики заболеваемости в разных возрастных группах выявил равнозначные темпы снижения среди детей 3-6 лет, 7-14 лет и детского населения в целом: -65,2, -67,0, -61,8%%% соответственно (р> 0,05). Уровень заболеваемости краснухой среди детей 3 - 6 лет снизился с 1482,0 на 100 тысяч в 1999 г. до 86,9 в 2005 г., среди детей 7-14 лет с 839,2 на 100 тысяч до 35,5, среди детей до 14 лет с 877,1 на 100 тысяч до 41,3. Среди детей до года и1 с 1 года до 2 лет регистрировались лишь единичные случаи заболеваний среди непривитых лиц. И в целом, среднемноголетний уровень заболеваемости в Карагайском районе за период наблюдения (1999-2005 гг.) составил 47,5 на 100 тысяч населения, что в 4,2 раза ниже уровня заболеваемости краснухой среди населения Пермской области (без г.Перми), в 6,1 раза ниже уровня заболеваемости в Очерском районе Пермского края (290,1 на 100 тысяч) - территории сопоставимой по медико-демографическим показателям и социальной инфраструктуры, в 4,2 раза ниже показателя заболеваемости в г.Перми в период селективной иммунизации (199,1 на 100 ООО) и в 5,0 раз ниже федерального уровня заболеваемости краснухой за аналогичный период (234,0 на 100 тысяч населения).

Таким образом, проводимая массовая туровая иммунизация детей с 12 месяцев до 14 лет в Карагайском районе оказала существенное влияние на ход развития эпидемического процесса краснушной инфекции - снизила заболеваемость краснухой до единичных случаев, нивелировала периодичность и зимне-весеншою сезонность.

Влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость краснушной инфекции подтверждено результатами корреляционно-регрессионного анализа (коэффициент корреляции между заболеваемостью краснухой и привитостью населения в показателях на 100 000 составил в Перми-0,72; в Карагайском районе

0,90, р< 0,01). При этом, как показали наши исследования, значимые изменеi ния в характере эпидемического процесса происходили при охвате профилактическими прививками в возрастных группах 95,0% и выше, что согласуется с аналогичными данными при других аэрозольных инфекциях - кори и эпидемическом паротите, полученных в исследованиях А. Галазки, Г.Ф. Лазиковой и соавт., Н.В. Юминовой и соавт. [15,48,129,131].

Данные, полученные нами, по сравнительной оценке двух стратегий иммунизации согласуются с результатами селективной иммунизации, проводимой в 70-ые годы в Англии и ряде Европейских стран, где данная стратегия получила оценку исследователями C.L. Miller, Е. Miller (1991) как «субоптимальной» [228,229,230]. Оптимальной же стратегией была названа «массовая иммунизация» населения в США в 1969 г. и Швеции в 1982 г. исследователями Е. Miller и соавт. [231,232].

Сравнительная оценка экономической эффективности двух реализованных стратегий - селективной иммунизации и массовой туровой иммунизации позволила нам заключить, что наиболее рентабельной оказалась стратегия массовой туровой иммунизации населения. Её экономическая эффективность с использованием вакцины «Рудивакс» (Франция) в перерасчете на 1000 привитых была в 2,3 раза выше по сравнению с селективной иммунизацией, проведенной в Перми. Экономическая эффективность на 1000 привитых в Карагай-ском районе составляла 0,077 млн. руб. против 0,033 в Перми (р< 0,05).

Полученные результаты о более высокой эффективности массовой туровой иммунизации и невозможность ее реализации в масштабах России в условиях отсутствия отечественной вакцины послужили основанием для разработки комбинированной стратегии. Первоочередной вакцинации против краснухи должны подлежать дети в возрасте 1 года и б лет, а также дети всех возрастов организованных коллективов закрытого типа - домов ребенка, детских домов и школ-интернатов и девочки 15-16 лет. В дальнейшем в целях предотвращения накопления новых восприимчивых лиц следует постепенно перейти к иммунизации девочек в возрасте 13 лет. Такая комбинированная иммунизация позволит уже через 5 лет охватить иммунизацией против краснухи всех лиц с 1 года до 20 лет (95% восприимчивого к краснухе населения) и снизить уровень заболеваемости краснухой более чем в 20 раз. В течении 10 лет комбинированная стратегия вакцинации позволит охватить иммунизацией на отдельной территории все население с 1 года до 25 лет и исключить из эпидемического процесса до 99% восприимчивого к краснухе населения. При этом экономические затраты на проведение вакцинопрофилактики окупятся через 5 лет, с ежегодной экономической выгодой 78,80 млн. руб.

Оценка биологического фактора эпидемического процесса (иммунострук-тура населения к вирусу краснухи, молекулярно-генетический анализ и филогенетическая оценка циркулирующих штаммов) позволила установить, что вакцинопрофилактика оказала существенное влияние как на состояние популяционного иммунитета, так и на филогенетические свойства циркулирующих штаммов вируса краснухи. В доступной нам литературе подобных исследований мы не встретили.

Оценка популяционного противокраснушного иммунитета в довакцинальный период в г. Перми и Карагайском районе на основании результатов селективного серологического скрининга населения с использованием имму-ноферментного анализа выявила группы риска инфицирования. Наиболее восприимчивыми в г. Перми оказались дети с 1 года до 3-х лет и 4 — 6 лет, где доля лиц, не имеющих в сыворотке крови антител к вирусу краснухи, оказалась 92,3±0,7 и 80,1±1,1%% соответственно. С увеличением возраста число серо-негативных уменьшалось. Так в группе детей 7-9 лет их число составило уже 71,1±1,3%; среди детей 10-12 лет и 13-14 лет - 58,4±1,4 и 26,6±1,3%% соответственно (р< 0,05). В группе подростков 15 — 16 лет и молодых взрослых 17—18 лет доля серонегативных была достоверно ниже (р< 0,05), чем среди детей в возрасте 10-12 лет и составила 24,0±1,2 и 22,7±1,2%% соответственно. Формирование естественного популяционного противокраснушного иммунитета среди детей и подростков, препятствующего развитию эпидемического процесса, завершалось в Перми к 13 — 14 годам, когда уровень серопротекции составил 83,5±1,2%. Аналогичные закономерности выявлены и в Карагайском районе Пермского края. Наиболее восприимчивыми, также как и в Перми, оказались дети с 1 года до 3-х лет и 4 — 6 лет, где число, не имеющих в сыворотке крови специфических антител к вирусу краснухи, оказалось 96,2±0,5 и 79,4±1,2%% соответственно. В группе подростков 15-16 лет и молодых взрослых 17-18 лет число серонегативных было также достоверно ниже (р< 0,05), чем среди детей в возрасте 10-12 лет и составило 25,6±1,3 и 18,2 ±1,1%% соответственно, не отличаясь при этом от числа восприимчивых в данных возрастных группах в г. Перми. Формирование естественного популяционного противокраснушного иммунитета среди детей и подростков, препятствующего развитию эпидемического процесса в сельской местности, завершалось на несколько лет позже, чем в г.Перми, к 17-18 годам (уровень серопротекции - 81,8±1,1%).

Под влиянием селективной иммунизации в г.Перми иммуноструктура населения претерпела изменения. Так, среди подростков (от 1 года до 18 лет) в 2005 г. по сравнению с 1995 г., доля серонегативных к вирусу краснухи лиц снизилась с 58,4±1,4 до 13,8±1,1%% (р< 0,05), в возрастной группе 3-4 лет - с 80,1±1,L до 6,0±1,2%% (р< 0,05). Среди детей в возрасте 9-10 лет-с 71,1±1,3 до 21,0±1,2%% (р< 0,05). В возрастной группе 15 - 16 лет существенных изменений в иммуноструктуре населения не произошло: число се-ронегативных к вирусу краснухи лиц снизилось незначительно с 24,0±1,2 до 14,5±1,1%% (р> 0,05), что связано с иммунизацией лишь девочек-подростков. В возрастных группах 23 — 25 лет и 30 — 35 лет также сохранялось достаточное количество восприимчивых лиц к вирусу краснухи: 11,7±0,9 и 11,6±0,9%% соответственно. Под влиянием массовой туровой иммунизации детского населения в Карагайском районе наблюдались более существенные изменения иммуноструктуры детского населения. В возрастной группе от 1 года до 18 лет в 2005 г. по сравнению с 1998 г. доля серопегативных к краснухе лиц снизилась с 50,9±1,4 до 4,0±0,7%% (р< 0,05), в возрастной группе 3 - 4 лет -с 79,4±1,2 до 4,4±0,7%%, в возрасте 9-10 лет - с 45,Ш,4 до 4,0±0,7%%, в возрастной группе 15 - 16 лет - с 25,6 ±1,3 до 4,0 ± 0,6%% (р< 0,05). В возрастных группах 23 - 25 лет и 30 - 35 лет доля восприимчивых составила 3,8±0,7 и 4,0±0,9%% соответственно.

Следовательно, массовая туровая иммунизация детского населения оказала более существенное влияние на иммуноструктуру населения по сравнению с селективной.

Филогенетический анализ изолятов вируса краснухи, выделенных в 17 странах мира с 1961 до 2005 гг. подтвердил существование по крайне мере двух генотипов. Генотип вируса краснухи I (RGI) преобладает в Европе, Японии и в Западном Полушарии. Генотип вируса краснухи II (RGII), возникший как ре-комбинантный ген, ограничен Азией (Китай, Индия, Корея) [133,155,301]. Мо-лекулярно-генетический анализ и филогенетическая оценка циркулирующих штаммов вируса краснухи рода Rubella на территории Перми позволили отнести их к генотипу 2с, циркулирующему в России ранее в довакцинальный период (1967-1997 гг.), что согласуется с данными, полученными ранее В.РЛрулиным и соавт. (2005) при изучении изолятов вируса краснухи, выделенных в г.Москве [133]. Циркулирующие штаммы вируса краснухи обладали низкой изменчивостью, которая варьировала в пределах от 0 до 1,0%. Установлены существенные генетические различия между эндемичными штаммами (генотип 2с), циркулирующими в Перми, и «завозным» изолятом вируса краснухи (SLM 3 Репп-2000), показатель генетической дивергенции составил 6,1%. При этом «завозной» штамм характеризовался низкой контагиозностыо и отнесен на основании анализа полной нуклеотидной последовательностей гена Е1 РНК вируса к 1 генотипу. Генетические различия между изолятами вируса краснухи, выделенными в Перми в эпидемический (SLM17Perm-1999, SLM1 lPerm-2000, SLM13Perm-2000, SLM14Perm-2000, SLM16Perm-2000, SLM12Perm-2003) и межэпидемический (SLM7Perm-2002, SLM8Perm-2002, SLM5Perm-2004,< SLM9Perm-2004, SLM6Perm-2005, SLM15Perm-2005) периоды, оказались не существенными, генетическая дивергенция составила 0,6 — 2,0% (р> 0,05).

Массовая иммунизация против краснухи детей с 1 года до 2 лет в течение 4-х лет существенно сократила число восприимчивого населения и обусловила филогенетические изменения изолятов вируса краснухи. Благодаря вмешательству массовой иммунизации при пороге привитости, равным 460,0 на 1000 детского населения (r=0,76; t=4,58; р< 0,01; значимость F=0,08; вероятность 92,0%), произошла смена подтипа вируса краснухи внутри генотипа 2с с достоверным увеличением показателя генетической дивергенции с 1,15 в 2000-2002 гг. до 3,14%% в 2004-2005 гг. (р< 0,05). Штаммы вируса краснухи, циркулирующие в Перми имели характеристики, идентичные вакцинному штамму Wistar RA27/3 и отечественному штамму «Орлов-В», индексы их генетической близости составили 0,74 и 0,99 %% соответственно (р> 0,05). При этом национальный штамм «Орлов-В» находился в одной генетической группе (генотип 2) вместе с циркулирующими изолятами в г. Перми, в то время как вакцинный штамм Wistar RA27/3 находился в другой группе (генотип 1).

Таким образом, вакцннопрофилактика краснухи прямо или косвенно воздействуя на свойства взаимодействующих популяций макро- и микроорганизма паразитарную систему) оказала существенное воздействие на биологический фактор эпидемического процесса, изменив восприимчивость популяции макроорганизма к вирусу краснухи и обусловила адаптационную изменчивость микроорганизма на популяционно-видовом уровне. При этом изучение генетической вариабельности «диких» штаммов краснухи имеет большое эпидемиологическое значение для всех стран, включая и Россию [30,54,132]. Эти данные важны для конструирования и применения вакцин против краснухи. До сих пор дивергенция штаммов вируса краснухи не привела к появлению новых антигенных вариантов. В доступной литературе имеются лишь сведения об установлении небольших антигенных различий между «диким» и аттенуи-рованными вакцинными штаммами вируса краснухи, что возможно, обусловливает более высокую частоту реинфицироваиии у лиц с поствакцинальным иммунитетом, чем у лиц с постинфекционным иммунитетом [138,139,141,147,152,153,158,161,170].

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок в настоящее время в России для иммунизации населения против краснухи, кори и эпидемического паротита используются наряду с отечественными моновакцинами паротитно-коревая дивакцина, лицензированная в 2001 г., и зарубежные моно- и ассоциированные тривакцины. При этом следует заметить, что в доступной нам отечественной литературе имеются многочисленные публикации по оценке реактогенности и иммуногенности зарубежных моно- и ассоциированных краснушных вакцин [50,75,98]. Между тем наличие отечественной паротитно-коревой дивакцины диктует необходимость с экономических позиций замены иммунизации детей тривакцинами на симультанную иммунизацию с использованием краснушной моновакцины и отечественной паротитно-коревой дивакцины.

Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенной активности комбинированной вакцины «Приорикс» (Великобритания), краснушной моновакцины (Индия) и отечественной паротитно-коревой дивакцины при сочетан-ном их введении в условиях проспективного контролируемого рандомизированного клинического наблюдения при иммунизации детей второго года жизни не выявила достоверных различий в показателях реактогенности и иммуноген-ности используемых препаратов. Суммарное число поствакцинальных реакций (14,2±3,52 и 12,§±3,32 %%), как общих, так и местных, с одновременным введением краснушной и отечественной паротитно-коревой вакцин не отличалось от таковых при иммунизации комбинированной вакциной («Приорикс») (р> 0,05%). Уровень серопротекции при симультанной иммунизации составил при краснухе - 100,0%, при кори - 99,0± 1,00%, при эпидемическом паротите 97,0± 1,72%) против 100,0, 100,0, 97,0± 1,69%%% соответственно при использовании комбинированной вакцины «Приорикс» (р> 0,05%>).

Сравнительная оценка иммунного ответа на каждый из компонентов вакцин через 30 дней после иммунизации выявила отсутствие достоверных различий содержания^ сыворотке крови коревых и паротитных антител среди привитых комбинированной вакциной «Приорикс» (первая группа) и получивших симультанную иммунизацию краснушной и отечественной паротитно-коревой вакцинами (вторая группа). Более половины привитых детей как в первой (50,5±4,97%), так и во второй (54,1±5,03%) группе имели высокий уровень коревых антител (АОП 0,960 и >) (р> 0,05). Средний уровень коревых антител (ДОП 0,560 - 0,950) имели соответственно 39,6±4,86 и 38,8±4,92%% привитых детей. Серонегативных лиц (ДОП < 0,250) среди привитых выявлено не было.

Иммунный ответ на паротитный компонент комбинированной вакцины «Приорикс» и отечественной паротитно-коревой вакцины был менее выражен. Доля детей, ответивших антителообразованием на высоком уровне, была достоверно ниже: при иммунизации комбинированной вакциной «Приорикс» она составила 19,8±3,96%, при симультанной иммунизации - 11,3±3,19%. Большинство привитых имели средний уровень содержания в сыворотке крови паротитных антител при отсутствии достоверных различий в обеих группах: 46,5±4,96 и 46,9±5,04%% соответственно (р> 0,05). Более чем у 1/3 привитых комбинированной вакциной «Приорикс» (33,7±4,70%) и у 41,8±4,98% детей, получивших отечественную паротитно-коревую дивакцину имел место низкий уровень иммунного ответа на паротитный компонент комбинированных вакцин. Иммунный ответ на краснушный компонент вакцины «Приорикс» и моновакцины при совместном ее введении с отечественной паротитно-коревой вакцины достоверно отличался. Так, доля детей с высоким уровнем (АОП 0,960 и >) краснушных антител в сыворотке крови привитых комбинированной вакциной «Приорикс» составила 49,5±4,97 против 22,4±4,21%% среди привитых краснушной моновакциной (р< 0,05). В группе привитых краснушной моновакциной 43,9±5,01% детей имели низкий уровень (АОП 0,260 - 0,550) краснушных антител в сыворотке крови. В группе привитых комбинированной вакциной «Приорикс» доля лиц с низким содержанием антител была в 2,4 раза меньше и составила 17,9±3,81% (р< 0,05). Средний уровень краснушных антител (АОП 0,560 - 0,950) имели соответственно 32,6±4,66 и 33,7±4,77%% привитых детей. Серонегативных, лиц (АОП < 0,250) среди привитых выявлено не было.

Экономические затраты симультанной схемы иммунизации с использованием краснушной («Рудивакс») и отечественной паротитно-коревой вакцин составили на 1 привитого в г. Перми (стоимость препаратов при оптовых покупках, затраты на осмотр врачом, затраты на две манипуляции) 175,77 руб. и были на 55,40 руб. ниже, по сравнению с использованием зарубежной комбинированной вакцины «Приорикс» - 231,17 руб. Рассчитанная экономическая эффективность симультанной иммунизации при одинаковом предотвращенном ущербе и затратах на лечение больных, обеспечила экономическую выгоду в размере 16,74 руб. на 1 рубль, вложенный в вакцинопрофилактику, против 12,87 руб. при использовании тривакцины «Приорикс».

Таким образом, все три вакцины характеризовались слабой реактогенно-стыо при отсутствии достоверных различий в частоте и характере поствакцинальных реакций. Обе схемы иммунизации характеризовались высокой иммуногенной активностью при вакцинации детей второго года жизни. В работах М.В. Сухинина (2003), также наблюдался высокий уровень серо-протекции среди привитых детей в возрасте 12—18 месяцев при использовании комбинированной вакцины «Приорикс» (при краснухе — 100,0%, при кори -97,3±1,9%, при эпидемическом паротите - 95,3±2,6%), когда исследователь проводил сравнительную оценку моно- и ассоциированных зарубежных вакцин в Ярославской области [97]. Комбинированная вакцина «Приорикс» и отечественная паротитно-коревая дивакцина характеризовались высокой иммуногенной активностью в отношении коревого и паротитного компонентов при отсутствии достоверных различий в иммунном ответе. Однако нами установлено, что доля лиц с высоким уровнем противокраснушных антител в сыворотке крови при иммунизации вакциной «Приорикс» оказалась достоверно выше по сравнению с детьми, привитыми краснушной моновакциной. При этом экономические затраты симультанной схемы иммунизации с использованием краснушной («Рудивакс») и отечественной паротитно-коревой вакцин были наименьшими, что свидетельствовало об её экономической целесообразности в условиях отсутствия отечественного краснушного , вакцинного препарата.

Как известно, основным бременем краснухи является формирование синдрома врожденной краснухи у плода и будущего ребенка. Оценка эффективности консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин показала, что в результате проведенной в Перми • селективной иммунизации девочек-подростков и женщин детородного возраста снизилось число восприимчивых среди беременных женщин. Результаты массового серологического скрининга беременных в возрасте 16-45 лет (охват обследованием колебался от 85,6 до 93,0%%) выявили уменьшение числа серонегативных женщин в 3,2 раза: с 16,6±1,4 в 1996 г. до 5,2±0,6%% в 2005 г. Аналогичная закономерность наблюдалась и среди беременных из очагов краснушной инфекции. Результаты экстренного серологического скрининга беременных женщин выявили уменьшение числа серонегативных к вирусу краснухи в 3,0 раза: с 18,4±1,2 в 1993-1995 гг. до 6,3±0,3%% в период работы городского консультативно-диагностического центра 1996-2005гг. Установлена зависимость числа серонегативных беременных женщин от охвата профилактическими прививками девочек-подростков 15-19 лет. Если, первые годы селективной иммунизации девочек-подростков 15 - 19 лет с охватом профилактическими прививками 84,5% число серонегативных беременных колебалась от 10,4±0,4 в 1997 г. до 12,2±0,5%% в 2000 г., то с увеличением охвата профилактическими прививками в этой возрастной группе до 95,0% в 2001-2005 гг. доля серонегативных снизилась: с 12,2±0,5 до 4,8±0,4%% (р< 0,05). Снижение числа восприимчивых беременных женщин обусловило снижение числа случаев СВК, что подтверждено результатами корреляционно-регрессионного анализа. Коэффициент корреляции между уровнем заболеваемости врожденными аномалиями развития новорожденных, где выявляется СВК, и числом серонегативных к вирусу краснухи (%) беременных выявил прямую достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил 0,74; г = 0,64, t=2,54; р< 0,01).

Как показали результаты проведенных исследований в структуре обследованных в консультативно-диагностическом центре беременных женщин к 2005 г. в 2,0 раза сократилось число беременных из очагов краснушной инфекции. В 1993-1995 гг. количество беременных, обратившихся в консультативно-диагностический центр по причине контакта с больным краснухой колебалось от 312 до 452 женщин, и составило в среднем 485 человек в год. На фоне организации системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин (1996-2005 гг.) число обратившихся беременных из очагов краснушной инфекции снизилось и составило в среднем 242 женщины в год. Снижение обратившихся беременных из очагов инфекции в консультативно-диагностический центр обусловлено эффективной социальной мобилизацией женщин по ограничению контакта с больными краснухой, что подтверждено отсутствием зависимости их количества от общего уровня заболеваемости краснухой среди населения в целом (г= 0,08; р< 0,01). Уменьшение риска инфицирования беременных вирусом краснухи привело к снижению заболеваемости краснухой среди беременных женщин. Если число выявленных больных краснухой среди общавшихся беременных составило в довакцинальный период 14,76 на 1000 обследованных, то на фоне селективной иммунизации (1996-2005 гг.) число инфицированных снизилось в 4 раза и составило 3,72 на 1000. Корреляционно-регрессионный анализ между заболеваемостью врожденными аномалиями развития и заболеваемостью беременных женщин краснухой позволил установить прямую достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил 0,68; р< 0,01) Коэффициент регрессии составил 0,17, т.е. при уменьшении заболеваемости беременных на 1% уровень врожденных аномалий 4 развития снижался на 0,17%о.

Уровень восприимчивости к краснухе беременных женщин определяет уровень распространенности синдрома врожденной краснухи, что не раз подчеркивалось зарубежными исследователями С. Miller, Е. Miller и соавт. [228,230]. Последний, согласно международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), является составляющей врожденных аномалий развития, которые входят в структуру общей заболеваемости новорожденных. СВК, согласно данных литературы, определяют не только врожденные аномалии развития, но и уровень младенческой смертности, приоритетно перинатальной. Изложенное выше явилось основанием для оценки влияния вакцинопрофилактики и системы консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин на показатели общей заболеваемости новорожденных, включая врожденные аномалии развития и уровень перинатальной смертности. Данный методический подход был рекомендован В.М. Болотовским с соавт. (2004) при обсуждении единых подходов к управлению эпидемическим процессом краснухи, кори и эпидемического паротита [9].

Анализ и оценка многолетней динамики общей заболеваемости новорожденных в г. Перми на фоне проведения селективной иммунизации (19962005 гг.) населения (охват профилактическими прививками - 15,6%) выявили тенденцию к стабилизации, среднегодовой темп снижения составил -0,61%. За аналогичный период в Российской Федерации в целом, по данным

Г.Ф.Лазиковой и соавт. (2005), где иммунизация против краснухи была начата значительно позже, и охват населения прививками был в 2 раза ниже (7,6%), общая заболеваемость новорожденных была значительно выше и характеризовалась умеренной тенденцией к росту со среднегодовым темпом прироста+3,54±0,20% [48]. Сравнительный анализ структуры общей заболеваемости новорожденных по нозологическим формам в многолетней динамике в г.Перми и Российской Федерации в целом выявил, что тенденцией к снижению в Перми характеризовалась заболеваемость внутричерепной родовой травмой, сепсисом и врожденными аномалиями развития (Т снижения -»

24,45 ± 0,17; -11,42±0,14; -3,12±0,16%%% соответственно). При этом тенденцией к росту характеризовалась заболеваемость синдромом респираторных расстройств и гемолитической болезнью (Т прироста +4,78±0,16; +3,32±0,15%% соответственно). В Российской Федерации в целом тенденцией к росту характеризовалась заболеваемость врожденными аномалиями развития

Т прироста +1,74±0,20%) и гемолитической болезнью (Т прироста +0,63±0,16%), в тоже время наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости внутричерепной родовой травмой, сепсисом и синдромом респираторных расстройств (Т снижения -22,0 ± 0,17; -6,57±0,20 и-1,21 ±0,20%%% соответственно). Следовательно, различия в тенденциях общей заболеваемости новорожденных в Перми и в Российской Федерации были обусловлены разнонаправленностыо тенденций в заболеваемости детей врожденными аномалиями развития.

Анализ структуры заболеваемости врожденными аномалиями развития в многолетней динамике в г. Перми выявил, что на фоне проведения селективной иммунизации существенно снизилась (в 3,2 раза) доля детей с множественными пороками развития: с 20,6±3,6 в 1996 г. до 6,4±1,1%% в 2005 г. (р< 0,05), характерных для поражений, обусловленных вирусом краснухи [91]. Следует заметить, что как показали исследователи Л.Л.Нисевич, Е.В. Бахмут, A.M. Миракилова [62,63,64,65] именно множественные пороки развития связаны с вирусом краснухи. Значение вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости новорожденных врожденными аномалиями развития было подтверждено результатом корреляционно-регрессионного анализа. Коэффициент корреляции между уровнем заболеваемости врожденными аномалиями и охватом профилактическими прививками девочек-подростков в возрасте 15 -19 лет составил -0,78 (р< 0,01), что свидетельствует о наличии обратной достоверной зависимости средней силы. Влияние вакцинопрофилактики на уровень распространения СВК в Перми в 2003-2005 гг. подтверждено результатами планового скрининга новорожденных (живых и умерших) методом ПЦР, включая мертворожденных и выкидышей с врожденными уродствами органов и систем (охват обследованием составлял 90,0%). Результаты исследований по определению в сыворотке крови РНК вируса краснухи как среди живых новорожденных, так и среди мертворожденных и умерших в неона-тальном периоде не выявили положительного результата. Среди выкидышей с множественными пороками развития от женщин, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом центре с диагнозом краснушной инфекции, выявлено 2 положительных результата (4,3±0,9%).

Сравнительный анализ уровня перинатальной смертности в г. Перми и Российской Федерации в целом выявил отсутствие статистически значимых различий в показателях периода 1993-1994 гг. (до открытия консультативноi диагностического центра): 15,70 и 17,05 на 1000 родившихся живыми и мертвыми соответственно (р< 0,05). В период работы консультативно-диагностического центра в Перми (1993-2005 гг.) уровень перинатальной смертности был достоверно ниже по сравнению с Российской Федерацией, среднемноголетний показатель составил 11,01±0,21 против 13,92±0,24 на 1000 детей, родившихся живыми и мертвыми (р< 0,05). Среднегодовой темп снижения по Перми за этот период составил -5,62±0,2%.

Представленные данные позволили заключить, что организация консультативно-диагностического центра по профилактике врожденной краснухи привела к снижению случаев краснушной инфекции среди беременных женщин в 4 раза и обусловила снижение уровня перинатальной смертности в 2,02 раза: с 15,90 до 7,86 1000 детей, родившихся живыми и мертвыми (р< 0,05). Проведенный корреляционно-регрессионный анализ между уровнем перинатальной смертности и числом серонегативных среди беременных (%) в 19932005 гг. выявил прямую достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил 0,75; р< 0,01). Коэффициент регрессии составил 1,51, т.е. при уменьшении числа серонегативных к вирусу краснухи беременных женщин на 1%, перинатальная смертность снижалась ежегодно на 1,51 %о. При этом корреляционно-регрессионный анализ между уровнем перинатальной смертности и охватом профилактическими прививками против краснухи девочек-подростков в возрасте 15-19 лет в 1996-2005 гг. выявил обратную достоверную зависимость средней силы (коэффициент корреляции составил -0,38; р< 0,01). Коэффициент регрессии составил-0,11, т.е. при увеличении охвата профилактическими прививками против краснухи на 1%, перинатальная смертность уменьшалась ежегодно на 0,11%о.

Таким образом, система консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин в сочетании с вакцинопрофилактикой обусловила снижение восприимчивости среди женщин детородного возраста, снизила число беременных из очагов инфекции за счет проводимой социальной мобилизации в консультативно-диагностическом центре и, в дальнейшем, способствовала снижению заболеваемости краснухой среди женщин репродуктивного возраста и беременных. Изложенное выше обусловило снижение врожденных аномалий развития, связанных этиологически с вирусом краснухи, и перинатальной смертности. Полученные результаты согласуются с результатами исследования О.А. Землянского (2004), о точной повторяемости кривой заболеваемости краснухой беременных женщин с кривой заболеваемости новорожденных с врожденными аномалиями развития [28].

Выявленные изменения в проявления эпидемического процесса краснушной инфекции (интенсивность, периодичность, сезонность, возрастная структура, очаговость) под влиянием вакцинопрофилактики, а также установленные изменения числа' восприимчивых лиц среди населения и филогенетические изменения вируса краснухи требуют оптимизации системы динамической оценки состояния и тенденций развития эпидемического процесса (эпидемиологический надзор), с одной стороны, и организации профилактических и противоэпидемических мероприятий (эпидемиологический контроль), с другой стороны.

Проспективные многолетние эпидемиологические наблюдения за ходом развития эпидемического процесса краснушной инфекции и результаты проведенного корреляционно-регрессионный анализа выявили ряд дополнительных информационных потоков, которые могут быть использованы в эпидемиологической диагностике краснушной инфекции. Следует отметить, что усовершенствование основных мониторингов информационной подсистемы разработано нами на основе концептуальной модели эпидемиологического надзора за инфекциями с разными механизмами передачи возбудителя, которая разработана коллективом кафедры эпидемиологии ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера Росзд-рава» [41] и концепции эпидемиологического надзора за вакцинопрофилакти-кой [110].

В соответствии с результатами исследований по изучению состояния и тенденций развития эпидемического процесса краснухи выделены на уровне информационной подсистемы в рамках мониторинга проявлений эпидемического процесса, наряду с традиционными информационными потоками, характеризующими заболеваемость, такие потоки информации, как заболеваемость девочек-подростков 15-19 лет, женщин детородного возраста 20 - 29 лет и ядерной группы риска - беременных женщин, так как рост заболеваемости краснухой среди указанных групп населения свидетельствует о надвигающемся эпидемическом неблагополучии на отдельной территории. Особую значимость приобретает сбор и обработка данных, характеризующих очаговость и поражённость учреждений разного типа в связи с наличием стертых и бессимптомных форм краснушной инфекции. Оценку очаговости целесообразно проводить с учетом следующих критериев: количество случаев заноса без распространения с определением их удельного веса, что характеризует степень защищенности коллективов; количество очагов краснушной инфекции с числом случаев 10 и более (множественный крупный очаг) с определением среднего числа заболеваний в эпидемическом очаге и вторичной очаговости. Увеличение множественных очагов инфекции продолжительностью более 9 недель и двухволновым течением следует рассматривать в качестве признака возможного эпидемического неблагополучия.

Значимым потоком информации в системе эпидемиологического надзора за краснухой является слежение за распространенностью синдрома врожденной краснухи, активно выявляемого среди детей (живых и умерших) с врожденными пороками развития, и подлежащего официальной регистрации на основании данных клинико-лабораторной диагностики. При этом чрезвычайно важным является оценка структуры клинических проявлений СВК с выделением изолированных (пороки сердца и сосудов, органов зрения и слуха, челюстно-лицевого аппарата, пороки центральной нервной системы, органов пищеварительного тракта и малого таза, изменения развития костного скелета и других органов и систем) и множественных пороков развития, определение их соотношения и изменения в динамике. Сокращение доли множественных аномалий развития в структуре врожденных пороков развития у новорожденных является следствием снижения заболеваемости краснухой среди беременных женщин и свидетельствует об эффективности вакцинопрофилактики краснухи, с одной стороны, и консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин, с другой стороны.

В рамках мониторинга проявлений эпидемического процесса за краснухой целесообразно предусматреть слежение за общей заболеваемостью новорожденных с оценкой в ее структуре доли врожденных аномалий развития, так как проведенные исследования выявили зависимость между уровнем заболеваемости врожденными аномалиями развития новорожденных и уровнем восприимчивости к краснухе среди женщин репродуктивного возраста и заболеваемости краснухой беременных. Установленная зависимость между перинатальной смертностью и охватом профилактическими прививками против краснухи женщин детородного возраста диктует необходимость включения в мониторинг проявлений эпидемического процесса за краснухой слежения за перинатальной смертностью. Снижение перинатальной смертности, связанное с врожденными пороками развития, обусловленных вирусом краснухи, свидетельствует об эффективной системе консультативно-диагностического обслуживания беременных женщин. Низкий и средний уровень перинатальной смертности на территории, как показали наши исследования, обусловлены своевременным серологическим обследованием беременных женщин в целях раннего выявления краснушной инфекции с последующим прерыванием беременности. При проведении одного медицинского аборта у беременной с краснушной инфекцией уровень перинатальной смертности снижался ежегодно на 1,1896о.

Плановый серологический мониторинг предусматривает сбор и анализ информации о результатах серологического обследования различных групп населения: коллективы и контингенты эпидемиологического риска; беременные и лица, относящиеся к группе высокого риска инфицирования вирусом краснухи (дети до года и женщины репродуктивного возраста); дети (живые и умершие) с врожденными аномалиями развития; привитые лица в индикаторных группах, включая женщин детородного возраста, и население в целом для оценки иммуноструктуры. Информация поступает из вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в субъекте Российской Федерации», краевого (городского) консультативно-диагностического центра и лечебно-профилактических учреждений. Анализ результатов планового серологического контроля позволяет установить истинную широту циркуляции вируса краснухи среди «здорового» населения и контингентов риска (беременных и женщин репродуктивного возраста, работающих в детских образовательных и лечебно-профилактических учреждениях); определить территории, время, возрастные и социальные группы риска инфицирования; прогнозировать уровень заболеваемости краснушной инфекцией; выявить СВК среди детей (живых и умерших) с врожденными аномалиями развития; провести оценку эффективности вакцинопрофилактики.

Экстренный серологический скрининг целесообразно проводить по эпидемиологическим показаниям для оценки защищенности лиц, главным образом беременных женщин, проконтактировавших с источником возбудителя инфекции в эпидемическом очаге. Экстренный серологический скрининг по эпидемиологическим показаниям предполагает сбор информации о результатах серологического обследования контактных лиц в очагах краснушной инфекции (данные консультативно-диагностического центра), что позволяет установить долю бессимптомных форм инфекции и число восприимчивых к краснухе лиц. Как показали проведенные исследования, увеличение числа серонегативных среди беременных необходимо рассматривать в качестве неблагоприятного признака возможного эпидемического неблагополучия. Экстренный серологический скрининг по клиническим показаниям следует проводить для правильной и своевременной дифференциальной диагностики краснушной инфекции. Кроме того, экстренный серологический скрининг по клиническим показаниям целесообразно осуществлять для реабилитации прививочного анамнеза среди лиц, не имеющих документов о проведенных профилактических прививках, и в случае проведения прививок детям с измененной реактивностью.

Установленные в ходе молекулярно-генетического анализа существенные генетические различия между эндемичными штаммами, циркулирующими в Перми, и «завозным» изолятом вируса краснухи явились основанием для введения в систему эпидемиологического надзора микробиологического (вирусологического) мониторинга, позволяющего на этапе элиминации своевременно дифференцировать «завозные» штаммы вируса краснухи от эндемичных цирv купирующих на той или иной территории.

Для оценки своевременности и качества проводимой вакцинопрофилактики в лечебно-профилактических учреждениях наряду с существующими критериями (охват документальной привитости детей в декретированных возрастных группах - в 24 мес., 6 лет и девочки-подростки 13 лет), необходимо использовать показатель охвата профилактическими прививками женщин детородного возраста. При оценке качества и эффективности противоэпидемических мероприятий, наряду с используемыми критериями (показатель своевременного охвата лабораторным обследованием и процент «подтвержденных» случаев краснухи, включая СВК; процент госпитализированных больных; процент больных с СВК, своевременно и полно прошедших клинико-лабораторное обследование в процессе диспансерного наблюдения; процент контактных, прошедших клинико-лабораторное обследование от числа выявленных; показа» тель охвата профилактическими прививками против краснухи контактных лиц из очагов инфекции) целесообразно предусмотреть такие критерии как процент контактных беременных женщин, обследованных на антитела к вирусу краснухи и процент защищенных лиц в очагах инфекции.

Проведенные исследования явились основанием для разработки предвестников и предпосылок возможного осложнения эпидемической ситуации при краснухе. Предвестниками возможного осложнения эпидемической обстановки при краснухе следует считать: рост заболеваемости краснухой среди женщин репродуктивного возраста, беременных и детей старших возрасI тных групп, а также увеличение множественных очагов инфекции продолжительностью более 9 недель и двухволновым течением. Предпосылки возможного ухудшения эпидемической ситуации: охват профилактическими прививками детей, подлежащих иммунизации в декретированные возрастные сроки, и женщин детородного возраста, ниже 95%; увеличение числа беременных женщин, обратившихся в консультативно-диагностический центр из очагов инфекции; увеличение числа серонегативных среди беременных женщин, рост врожденных аномалий развития и перинатальной смертности.

Внедрение данной системы эпидемиологического надзора за краснушной t инфекцией па территории города Перми с 2002 г. способствовало своевременному принятию адекватных управленческих решений и обусловило снижение заболеваемости краснухой среди населения в целом. Так, в 2002-2005 гг. сренегодовой темп снижения заболеваемости краснухой в г.Перми составил -38,7 против -28,3%% за аналогичный период по Российской Федерации (р< 0,05). 1 I

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Семериков, Вадислав Васильевич

1. Анджапаридзе, О.Г. Краснуха / О.Г. Анджапаридзе, Г.И. Червонский. -М., 1975.- 102 с.

2. Анджапаридзе, О.Г. Изучение иммунитета к краснухе среди женщин детородного возраста / Г.И. Червонский, Р.Г. Десятскова // Специфическая профилактика кори. JI., 1970. - С. 274-275.

3. Бектимиров, Т.А. Мировой опыт иммунопрофилактики краснухи / Т.А.Бектимиров // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2004. - №6 (36). - С. 3-4.

4. Белов, А.Б. Современная эпидемиология: достижения и перспективы / А.Б.Белов. СПб., 1996.-С. 11-12.

5. Белов, А.Б. Основы учения об эпидемическом процессе: учеб. пособие /

6. A.Б.Белов, В.ф. Корольков. СПб.: Воен.- мед. академия, 1997. - 88 с.

7. Беляков, В.Д. Качество и эффективность противоэпидемических мероприятий / В.Д. Беляков, А.А. Дегтярев, Ю.Г. Иванников. JL: Медицина, 1981. — 304 с.

8. Беляков, В.Д. Эпидемиологический надзор основа современной организации противоэпидемической работы / В.Д. Беляков // Журн. микробиол. -1985.- №5.- С. 53-58.

9. Беляков, В.Д. Саморегуляция паразитарных систем (молекулярно-генетические механизмы / В.Д. Беляков, Д.Б. Голубев, Г.Д. Каменский,

10. B.В.Тец. М.; Медицина, 1987. - 240 с.

11. Болотовский, В.М. Корь, краснуха, эпидемический паротит: единая система управления процессами / В.М. Болотовский, И.В. Михеева, И.Н. Лыткина, И.Л. Шаханина // Под ред. В.И. Покровского. М., 2004. - 224 с.

12. Брико, Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации / Н.И. Брико // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. -2000.- №6.-С. 3-5.

13. И. Брико, Н.И. Проблема и перспективы профилактики краснухи, кори и паротита в Москве / Н.И. Брико, И.Н. Лыткина, В.Ф. Миронова, И.В. Михеева // Лечащий врач. 2000. - № 10. - С.3-9.

14. Брико, Н.И. Тенденции развития эпидемического процесса краснухи, кори и паротита в Москве / Н.И. Брико, И.Н. Лыткина, Г.Г. Чистякова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 2. - С. 11-14.

15. Брико, Н.И. Эпидемиологические проявления и перспективы профилактики гепатита В, кори, краснухи и эпидемического паротита в Москве // Н.И.Брико, И.Н. Лыткина, Н.И. Шулакова, В.Ф. Миронова // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 17. - С. 668-671.

16. Висницкий, Н.Н. Заболеваемость краснухой в Ленинграде и выявление групп риска при краснушной инфекции / Н.Н. Висницкий, Ал.А. Смородин-цев, И.П.Смородинова // Актуал. вопр. мед. вирусол.: сб. науч. тр. — Свердловск, 1989.-С. 216-219.

17. Галазка, А. 'Иммунологические основы иммунизации: пер. с англ. / А.Галазка. Женева, 1993. - Вып. 1. - 26 с.

18. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.- 459 с.

19. Десяткова, Р.Г. Краснуха: биология вируса, сероэпидемиология и перспективы вакцинопрофилактики в СССР: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Р.Г.Десятскова. М., 1978.- 48 с.

20. Детская смертность (тенденции, причины и пути снижения) / Под ред. А.А.Баранова, В.Ю. Альбицкого. М., 2001. - С. 21-95.

21. Дженнифер, М. Бест Краснуха / М. Бест Дженнифер // Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции. М., 2000. - С. 192-204.

22. Заргарьянц, А.И. Краснуха: современная ситуация / А.И. Заргарьянц, Т.С.Селезнева, Н.С. Титова // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2001.-№ 1 (01).- С. 28-31.

23. Заргарьянц, А.И. Актуальность вакцинопрофилактики краснухи, / А.И.Заргарьянц, Т.С.Селезнева, Н.С. Титова, М.В. Сухинин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. - С. 16-20.

24. Заргарьянц, А.И. Напряженность и длительность гуморального иммунитета к вирусам кори и краснухи в разные сезоны иммунизации и обследования /

25. A.И.Заргарьянц, Т.С. Селезнева, И.В. Яковлева, В.В. Свиридов // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. — С. 51-54.

26. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев,

27. B.Г.Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант, 2003. - 432 с.

28. Землянский, О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними: автореф. дие. . д-ра мед. наук / О.А. Землянский. М., 2004. - 46 с.

29. Зверев, В.В. Средства профилактики краснухи и их экономический эффект /

30. B.В. Зверев // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 1999. - № 1. - С. 9.

31. Зверев, В.В. Изменчивость штаммов вируса краснухи, циркулирующих в г.Москве / BiB. Зверев, Р.Г. Десятскова, В.Р. Ярулин и др. // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сб. науч. тр. РМАПО ГОУВУМЦМЗРФ. Выпуск 5.- М., 2002. - С. 154-158.

32. Зверев, В.В. Врожденная краснуха / В.В. Зверев, Р.Г. Десятскова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. -2004. № 6 (36). - С. 7-8.

33. Зуева, Л.П. Эпидемиологическая диагностика / Л.П. Зуева, Р.Х Яфаев,

34. C.Р.Еремин. СПб., 2003. - 265 с.

35. Иммунопрофилактика 2005 / Под ред. В.К. Таточенко, Н.А. Озерецков-ского. - М., 2005. - С. 61-65.

36. Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном регионе России: аналитический обзор / Под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1998.- С. 13-15.

37. Информационное письмо «О величине экономического ущерба на один случай инфекционного заболевания в г. Москве по состоянию на 30.12.1999 / И.Л.Шаханина, Л.А. Осипова. М.: ЦГСЭН в г. Москве, 2000. - 5 с.

38. Канторович, Р.А. Эпидемиологические и иммунологические исследования краснухи на севере СССР / Р.А. Канторович // Вопр. вирусол. 1980. - № 2. - С.191-195. *

39. Канторович, Р.А. Врожденная краснуха в СССР / Р.А. Канторович, Н.И.Володина, Э.А. Телешевская // Материалы бюллетеня ВОЗ. 1979. — Т.57. - С. 445 - 452.

40. Ковалева, Е.П. Краснуха. Проблемы и задачи / Е.П. Ковалева, Н.Н. Филатов, И.Н. Лыткина // Здоровье населения и среда обитания. 1994. - № 1 (10).- С.11- 13.

41. Ковалева, Е.П. Расширенная программа иммунизации: задачи и проблемы / Е.П. Ковалева // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2002. - № 1 (02). - С. 4-6.

42. Коза, Н.М. Эпидемиологический надзор за инфекциями с разными механизмами передачи: методические рекомендации / Н.М. Коза, И.В. Фельд-блюм, В. И. Сергевнин и др. Пермь, 1994. - 53 с.

43. Коза, Н.М. Концептуальная модель системы эпидемиологического надзора и ее реализации в контроле за инфекциями / Н.М. Коза // Актовая речь на заседании ученого совета, посвященного Дню Академии. Пермь, 2000. — 26 с.

44. Краснуха: протокол лечения и программа профилактики / О повышении эффективности диагностики, лечения и профилактики краснухи: информационное письмо МЗ РФ № 13-01/8-96 от 29.09.1997.-М, 1997.-6 с.

45. Краснуха и синдром врожденной краснухи в развивающихся странах: выбор стратегии по контролю (Расширенная программа иммунизации, глобальная консультативная группа) / EPI GAG. — Анталия, Турция, 1991. — МР.15.

46. Краснуха и синдром врожденной краснухи: информационный сборник. — М.-СПб.: Pasteur Merieux Connaught, 1997. 64 с.

47. Лазикова, Г.Ф. Проблемы плановой вакцинопрофилактики краснухи в Российской Федерации / Г.Ф Лазикова, Е.Б. Ежлова, А.А. Ясинский, И.В.Михеева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: матер. Конгресса. СПб., 2005. - С. 101-102.

48. Лыткина, И.Н. Применение живых ассоциированных вакцин для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Н. Лыткина. М., 2001. - 23 с.

49. Лыткина, И.Н. Вакцинопрофилактика инфекционных болезней в Москве: проблемы и эффективность / И.Н. Лыткина // Управление здравоохранения. -2004.- № 11-12.- С. 35-48.

50. Малкова, Е.М. Изучение роли вируса краснухи в формировании врожденных пороков развития методом РТ-ПЦР / Е.М. Малкова, И.П. Терещенко, О.Н.Гришаева и др. // Детские инфекции. 2004. - № 3. - С. 5-8.

51. Малкова, Е.М. Проблемы изучения и молекулярно-биологической диагностики краснухи в Западно-Сибирском регионе / Е.М. Малкова, И.Д.Петрова, Г.И.Тюнников и др. // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. - С. 73-76.

52. Мальцева, Н.Н Оценка в иммуноферментиом анализе иммунного статуса доноров к вирусам краснухи, кори и простого герпеса / Н.Н. Мальцева, Р.Г.Десяткова, С.А. Кулькова // Журн. микробиол. 1987. - № 10. - С. 55 — 58.

53. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М.: Триада-Х, 1999. — 272 с.

54. Мешалова, В.Н. Прививочные свойства краснушной вакцины из штамма «Орлов» / В.Н. Мешалова, А.Е. Жукова, А.Н. Степанов, Е.А. Брусина // Вирусные инфекции: тр. НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера.-Л., 1979.-Т.53.- С. 112- 117.

55. Мешалова, В.Н. Краснушная инфекция в детских коллективах / В.Н.Мешалова, А.К. Русанова // Острые вирусные инфекции у детей: сб. науч. тр.-Л., 1981.-С. 128- 132.

56. Михеева, И.В. Иммуноструктура к краснухе детей второго года жизни / И.В.Михеева, И.Н. Лыткина, К.И. Чекалина и др. // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сб. науч. тр. РМАПО ГОУ ВУМЦ МЗ РФ. Выпуск 5. - М., 2002. - С. 209-211.

57. Насибов, М.Н. Ассоциированная вакцинация против эпидемического паротита, кори и краснухи: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.Н. Насибов. — М., 1968.- 49 с. ,

58. Нисевич, JI.JI. Роль вируса краснухи в развитии внутриутробной патологии новорожденных / JI.JI. Нисевич, Е.В. Бахмут // Вопр. охраны материнства и детства.- 1992, № 9. - С. 25 - 29.

59. Нисевич, JI.JI. К вопросу о диагностике внутриутробной инфекции у новорожденных / JI.JI. Нисевич, Е.В. Бахмут, E.JI. Королькова // Акушерство и гинекология. 1998. - № 3. - С. 16 - 20.

60. Нисевич, JI.JI. Клинические проявления врожденной краснухи / JI.JI. Нисевич, Е.В. Бахмут, A.M. Миракилова // Педиатрия.- 1992. JV" 10. - С. 6 -11.

61. Нисевич, JI.JI. Значение иммунологического обследования беременных для ранней диагностики внутриутробной краснухи у плода / JI.JI. Нисевич, Е.В.Бахмут, Д.А. Умарова // Вопр. охраны материнства и детства. 1991. - №4.- С. 38 -43.

62. Нисевич, JI.JI. Вирусемия у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания / JI.JI. Нисевич, JI.C. Лозовская, Р.Г. Артамонов // Вопр. охраны материнства и детства. 1980. - JSfe 8. - С. 13 - 16.

63. Нисевич, Л.Л. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти / Л.Л. Нисевич, А.Г. Талалаев, Л.Н. Каск // Педиатрия.- 1999. № 1. - С. 1 - 10.

64. Нисевич, Л.Л. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети / Л.Л.Нисевич,,А.Г. Талалаев, Л.Н. Каск и др. // Вопр. современной педиатрии. -2002. -№ 4.-С. 9-13.

65. Огарков, П.И. Академик В.Д. Беляков и его вклад в развитие отечественной эпидемиологии / П.И. Огарков, М.И. Ишкильдин. — СПб.: Бостон-спектр, 2001.- 76 с.

66. Онищенко, Г.Г. Заболеваемость инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики в Российской Федерации, и задачи по их снижению и ликвидации / Г.Г. Онищенко // Журн. микробиол. 2003. - №2. -С. 16-28. ,

67. Попов, В.Ф. Характеристика вакцины против краснухи в эпидемиологическом опыте / В.Ф. Попов, Т.Н. Юнасова, JI.A. Гайдерова, JI.A. Аксенов, О.Б.Аверина, О.Ю. Шитикова // Журн. микробиол. 2004. - № 6. - С. 41 -43.

68. Петри, А. Наглядная статистика в медицине: пер. с англ. / А. Петри, К.Сэбин-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.- 142 с.

69. Покровский, В.И. Инфекции наступают, но победить не должны / В.И.Покровский // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2001. - № 1 (01).- С. 3-5.

70. Покровский, В.И. Сравнительная оценка комбинированных живых вирусных вакцин против кори и эпидемического паротита / В.И. Покровский,

71. М.В.Сухинин // Вопр. вирусол. 2003. - №6.- С. 14-17. »

72. Покровский, В.И. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке /

73. B.И. Покровский, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасский. М.: Медицина, 2003. — 664 с.

74. Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита: санитарные правила. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003.- 19 с.

75. Ратнер, Г.Б. Периодичность и сезонность детских инфекций в Московской области / Г.Б. Ратнер // Детские инфекции: тр. ин-та эпидемиол., микро-биол., инфекционных болезней им. Мечникова. — М., 1951. Выпуск 5. —1. C.279 286.i

76. Речкин, В.И. Методы эпидемиологического анализа помесячной динамики заболеваемости: учеб. пособие для врачей — слушателей / В.И. Речкин,

77. A.И.Лебедев // Под ред. профессора Л.И. Шляхтенко. Л., 1989. — 31 с.

78. Русанова, А.К. Эпидемиологическая характеристика краснухи в условиях крупного города: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.К. Русанова. Л., 1981.-15 с.

79. Руководство по организации эпидемиологического надзора за корью и врожденной краснушной инфекцией в Европейском регионе ВОЗ. Женева, 2003.- 80 с.

80. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней: в 2 т. Т. I /

81. B.М.Болотовский, А. М. Зарицкий, А.И. Кондрусев и др. // Под ред. В.И.Покровского. М.: Медицина, 1993.- С. 270-290.

82. Самойлович, Е.О. Опыт применения комбинированной тривакцины против кори, паротита и краснухи в Республике Беларусь / Е.О. Самойлович, Л.А.Капустик, Э.В. Фельдман и др. // Современная вакцинология. — Пермь, 1998.- С. 82.

83. Семенов, Б.Ф. Взгляд на вакцинацию в XXI веке / Б.Ф. Семенов // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. — 1998. -№0.- С. 5.

84. Семенов, В.М. Диагностика краснушной вакцины у беременных женщин / В.М. Семенов, К.С. Азаренок, Т.Н. Дмитриченко, С.В. Жаворонок // Лаб. дело.- 1990. № 6. - С. 69 - 72.

85. Семериков, В.В. Серологический мониторинг как основа эпидемиологического надзора за краснушной инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В.Семериков. Пермь, 1995. - 18 с.

86. Семериков, В.В. Иммунологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за краснушной инфекцией / В.В.Семериков // Эпидемиологический надзор за аэрозольными антропонозами: тез. докл. Республ. науч. конф.- Пермь, 1992.- С. 11 12.

87. Семериков, В.В. Иммунологический контроль в системе эпиднадзора за краснушной инфекцией / В.В. Семериков, И.В. Щицина, И.В. Николова // Актуальные проблемы инфекционной патологии: тр. НИИЭМ им. Пастера. -СПб., 1993.-Часть 1.- С. 168.

88. Семериков, В.В. Сероэпидемиологические исследования в системе эпидемиологического надзора за краснухой / В.В. Семериков, А.Я. Колобов, Ю.П.Рыкушин и др. // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: матер, между-нар. конф. СПб., 1995. - С. 26.

89. Синяк, Л.И. Биологические и серологические свойства вируса краснухи: автореф. дис. канд. мед. наук/ Л.И. Синяк. -М., 1972. 22 с.

90. Соловьев, М.Ю. Некоторые особенности краснушной инфекции на современном этапе в Ростовской области / М.Ю. Соловьев, Е.В. Ковалев,

91. ВЛО.Рыжков и др. // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. - С. 128-130.

92. Сухинин, М.В. Сравнительная оценка моно- и ассоциированных вакцин против кори, эпидемического паротита и краснухи в рамках национального календаря профилактических прививок: автореф. дис. . канд. мед. наук/ М.В. Сухинин. М., 2003. - 23 с.

93. Смородинцев, А.А. Опыт изучения живой вакцины против краснухи в ассоциации с живыми вакцинами против кори и паротита / А.А. Смородинцев, М.Н. Насибов, Н.В. Яковлева и др. // Бюллетень ВОЗ. 1971. - Т.42, № 2. -С. 287-292.

94. Таточенко, В.К. Политика ВОЗ в отношении вакцинации против краснухи / В.К. Таточенко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информацион-ный бюллетень. 1999. - № 1. - С. 8.

95. Тимаков, В.Д. Врожденная краснуха / В.Д. Тимаков, В.А. Зуева // Медленные инфекции. -М., 1977. С. 79 - 93.

96. Тимофеева, Г.А. Состояние иммунитета к кори и краснухе у студентов / Г.А. Тимофеева, JI.B. Быстрякова // Острые вирусные инфекции у детей: сб. науч. тр.-Л., 1981.- С. 132-135.

97. Титова, Н.С. Мониторинг гуморального иммунитета к вирусам эпидемического паротита и краснухи у детей и взрослых перед вакцинацией

98. Н.С. Титова, М.В. Сухинин, А.И. Заргарьянц и др. // Эпидемиологический *надзор и соц. гиг. мониторинг: матер, науч.-практ. конф. — М., 2002. -С.107-108.

99. Тихонова, Н.Т. Состояние противокраснушного иммунитета у лиц разного возраста, в том числе беременных и привитых против этой инфекции /

100. Н.Т.Тихонова, А.Г. Герасимова, А.Г. Мамаева и др. // Информационное письмо Комитета здравоохранения г. Москвы. — М., 2001. — № 2. 8 с.

101. Топтыгина; А.П. Формирование гуморального ответа на прививку «Приорикс» / А.П. Топтыгин, В.А. Алешкин // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. — С. 135-139.

102. Умарова, А.А. К выявлению группы риска заражения краснухой среди женщин детородного возраста / А.А. Умарова, М.Х. Сатарова, А.В. Ясинский // Здравоохр. Таджикистана. 1986. - № 4. - С. 82 - 83.

103. Филатов, Н.Н. Опыт работы ЦГСЭН в г.Москве по оценке эффективности вакцинопрофилактики / Н.Н. Филатов, И.Н. Лыткина, И.Л. Шаханина и др. // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2000. - №7(1).- С. 10-11.

104. Филатов, Н.Н. Социально-гигиенический мониторинг и эпидемиологический надзор в условиях Москвы / Н.Н. Филатов, И.Л.Шаханина, Н.И. Брико. М., 2001. - С. 146-151.

105. Фисенко, IO.IO. Иммунологическая структура по отношению к вирусу краснухи детского населения г. Москвы / IO.IO. Фисенко, В.А. Фисенко, И.В.Михеева // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. - С. 145-147.

106. Фельдблюм, И.В. Концепция эпидемиологического надзора за иммунопрофилактикой / И.В. Фельдблюм // Ж. микробиол. 1995. - № 4. - С. 119121.

107. Фельдблюм, И.В. Эпидемиологический надзор за инфекционными заболеваниями и пути его дальнейшего совершенствования / И.В. Фельдблюм // Пермский медицинский журнал. Пермь, 1998. - T.XV, № 2. - С. 48-51.

108. Флетчер, Р. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флет-чер, Э.Вагнер. М.: Медиа-Сфера, 2004. - 352 с.

109. Хендерсон, Р.Х. Гнездовая выборка для оценки охвата иммунизацией: опыт применения упрощенного метода выборки / Р.Х. Хендерсон, Т. Сунда-ресан // Бюллетень ВОЗ. Женева, 1982. - Т.60. - С. 53 - 60.

110. Цвиркун, О.В. Характеристика эпидемического процесса краснушной инфекции на современном этапе / О.В. Цвиркун, О.О. Чава, А.Г. Герасимова, Е.Б. Ежлова // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. М., 2005. С. 157-159.

111. Цилинский, Я.Я. Общая и частная вирусология / Я.Я. Цилинский.- М.: Медицина, 1982. Т.1. - С. 248.

112. Чеботарев, В.В. Изучение показателей гуморального иммунитета к краснухе и роль вируса при некоторых аномалиях развития: автореф. дисс. . канд. мед. наук / В.В. Чеботарев. — М., 1971.- 26 с.

113. Червонский, Г.И. Некоторые вопросы сероэпидемиологии и вакцинопрофилактики краснухи: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Г.И.Червонский. -М., 1971.- 25 с.

114. Черкасский, Б.Л. Актуальные проблемы эпидемиологии в конце XX начале XXI веков / Б.Л. Черкасский // Актовая речь в связи с юбилеем со дня рождения 18 марта 2004. - М., 2004. - 64 с.

115. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический диагноз / Б.Л. Черкасский. — М.: Медицина, 1990.-208 с.

116. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический надзор: лекция / Б.Л. Черкасский.- М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора России, 2000. 24 с.

117. Черкасский, Б.Л. Эпидемиологический метод: лекция / Б.Л. Черкасский.- М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999. -48 с.

118. Чернова, М.П. Краснуха и врожденные пороки развития / М.П. Чернова // Педиатрия.- 1977.- № 1.- С.17-21.

119. Шаханина, И.А. Методические подходы к оценке экономической эффективности вакцинопрофилактики / И.А. Шаханина // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2000. - № 7 (1). -С. 8-9.

120. Шаханина, И.А. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики: методика оценки / И.Л. Шаханина, О.И. Рудето, Л.А. Осипова,к

121. Г.С.Приказчикова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. -№3.- С. 12-16.

122. Шаханина, И.А. Стандартные величины экономического ущерба, наносимого инфекционными болезнями / И.А. Шаханина, Л.А. Осипова // Эпидемиология инфекционных болезней. 2005. - № 4. - С.20-24.

123. Шлизингер, М.Д. Вирусология / М.Д. Шлизингер. М.: Мир, 1989. -С.343 - 360.

124. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики: методические указания. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 24 с.

125. Эпидемиологический надзор за корью, краснухой и эпидемическим паротитом: методические указания. — М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. 34 с.

126. Юминова,. Н.В. Диагностика краснухи в Российской Федерации / Н.В.Юминова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2004. - № 6 (36). - С. 5 - 6.

127. Юминова, Н.В. Комбинированные вакцины против кори, краснухи и эпидемического паротита / Н.В. Юминова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2006. -№ 6 (42). - С. 7 - 9.

128. Юминова, Н.В. Научные основы совершенствования вакцинопрофилактики кори и эпидемического паротита: автореф. дисс. . д-ра биолог, наук / Н.В.Юминова. М., 1998. - 44 с.

129. Ярулин, В.Р. Особенности генотипов вируса краснухи, циркулирующего в России / В.Р. Ярулин, Du-Ping Zheng, В.В. Зверев, Ю.Ю. Ильясов // Журн. микробиол. -2005. № 6. - С. 19-23.

130. Ясинский, А.А. Вакцинопрофилактика «управляемых» инфекционных заболеваний в Российской Федерации / А.А. Ясинский, Е.А. Котова, О.П.Чернявская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: матер. Конгресса. СПб., 2005. - С. 206-207.

131. Adams, S.D. Analysis of Intermolecular RNA-RNA Recombination by Rubella Virus / S.D. Adams, W.P. Tzeng, M.H. Chen, Т.К. Frey // Virology. 2003. -№309.- P. 258-271.

132. Adler, J.B. Pancreatitis Caused by Measles, Mumps and Rubella Vaccine / J.B.Adler, S.A. Mazzotta, J.S. Barkin // Pancreas. 1991. - Vol.6. - № 4. -P.489-490.

133. Alford, C.A. Rubella: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infants / C.A.Alford.-Philadelphia, 1976.- P. 71-106.

134. Ando, T. Genetic Classification of "Norwalklike Viruses" / T. Ando, J.S.Noel, L. Fankhauser // J. Infect. Dis. 2000. - № 181 (Suppl 2). - P. 336348.

135. Bada, K. Rubella Epidimic Institution: Protective Value of Live Rubella Vaccine and Serological Behavior of Vaccinated, Revaccinated and Naturally Immune Groups / K. Bada, H. Yabuuchi, H. Okuni et al. // J. Biken. 1978. -№21.- P. 25-31.

136. Balfour, H.H.Jr. Rubella Viraemia and Antibody Responses After Rubella Vaccination and Reimmunization / H.H.Jr. Balfour, K.E. Groth, C.K. Edelman et al.//Lancet.-1981.-№ 10.- P. 78-80.

137. Balfour, H.H.Jr. Ra 27/3 Rubella Vaccine / H.H.Jr. Balfour, K.E. Groth, C.K.Edelman // Am. J. Dis. Child. 1990. - № 134. - P. 350-353.

138. Banatvala, J.E. Transmission of RA 27/3 Rubella Vaccine Strain to Products of Conception / J.E. Banatvala, S. O'Shea, J.M. Best, M.V. Nicholls, K.Cooper // Lancet. - 1981. - № 1. - P. 392.

139. Bellee, H. Neonatale Infektion auch ein Geburtshilfliches Problem / H. Bel-lee, R. Gliss-Holtorff, M. Link// Z. Arztl. Fortbild. - Berlin, 1990.- №45 (22).- P. 1949-1950.

140. Bernstein, D.J. Fetomaternal Aspects of Immunization with RA 27/3 Live Attenuated Rubella Virus Vaccine During Pregnancy / D.J. Bernstein, P.L.Ogra // J. Pediatr. 1980. - № 97. - P. 467-470.

141. Best, J.M. Congenital Rubella Affecting in Infants Whose Mother Had Rubella Antibodies before Conception / J.M. Best, G. Harcourt, J.E. Banatvala // J. Brit. Med.-1981.- №282.- P. 1235-1244.

142. Best, J.M. Fetal Infection after Maternal Reinfection with Rubella: Criteria for Defining Reinfection / J. M. Best, J.E. Banatvala, P. Morgan-Capner et al. // J. Brit. Med. 1989. - № 299. - P. 773-775.

143. Bloom, B.R. Vaccine Visions and Their Global Impact / B.R. Bloom, R. Wid-dus // Nature Medicine. Vaccine Supplement. 1998. - № 4. - P. 480-484.

144. Blouse, L.E. Rubella Screening and Vaccination Program for U.S. Air Force Trainees: an Analysis of Findings / L.E. Blouse, G.D. Lathrop, H.J.Dupuy, R.J. Ball // Am. J. Publ. Health. 1982. - № 72. - P. 280-283.

145. Bottiger, M. Swedish Experience of Two Dose Vaccination Programme Aiming at Eliminating Measles, Mumps and Rubella / M. Bottiger, B. Christenson, V.Romanus et al. // Br. Med. J. Chlin. Res. Ed. 1987. - № 295. - P. 1264-1267.

146. Boue, A. Reinfection with Rubella in Pregnant Women / A. Boue, A.Nicolas, B. Montagnon//Lancet. 1971.- № 1 (7712).- P. 1251-1253.

147. Brody, J.A. The Infectiousness of Rubella and the Possibility of Reinfection / J.A. Brody // Am. J. Publ. Health. 1966. - № 56. - P. 1082.

148. Brown, G.C. Rubella Antibodies in Human Serum: Detection by the Indirect Fluorescent Antibody Technique / G.C. Brown, H.F. Maassab, J.A. Veronelli // Science. - 1964. - № 145. - P. 943-945.

149. Carman, W. Reverse Transcription and Subsequent DNA Amplification of Rubella Virus RNA / W. Carman, C. Williamson, B.A. Cunliff et al. // J. Med. Virol.- 1989. № 25 (1). - P. 21-29.

150. Castillo-Solorzano, C. New Horizons in the Control of Rubella and Prevention of Congenital Rubella Syndrome in the Americas / C. Castillo-Solorzano, P.Carrasco, G. Tambini et al. // J. Infect. Dis. 2003. - № 187 (Suppl 1). -P.146-152.

151. Chantler, J.K. Rubella Virus / J.K. Chantler, J. Wolinsky, A. Tingle // Fields Virology. Raven Press: New York, 2001. - P. 963-990.

152. Chang, T.W. Rubella Reinfection and Intrauterine Involvement / T.W. Chang //J. Pediatr.- 1974. № 84.- P. 617.

153. Cherry, J.D. The «new» Epidemiology of Measles and Rubella / J.D. Cherry // Hosp. Practice.- 1980.-№ 15.- P. 49-57.

154. Chen, J.P. Characterization of the Rubella Virus Nonstructural Protease Domain and its Cleavage Site / J.P. Chen, J.H. Strauss, E.G. Strauss, Т.К. Frey // J. Virol.- 1996. № 70. - P. 4707-4713.

155. Christenson, B. Mass Vaccination Programme Aimed at Eradicating Measles, Mumps and Rubella in Sweden: First Experience / B. Christenson, M. Bottig-er, L. Heller//J. Br. Med. 1983 - № 287. - P. 289-291.

156. Chen, R.T. Adverse Events Following Measles-Mumps-Rubella and Vaccinations in College Students / R.T. Chen, J.M. Moses, L.E. Markowitz, W.A. Orens-tein // Vaccine. 1991. - Vol. 9. - № 5. - P. 297-299.

157. Chu, S.V. Rubella Antibody 123 Persistence after Immunization: Sixteen -Year Follow-Up in the Hawaiian Islands / S.V. Chu, R.H. Bernier, J.A. Stewart //JAMA.- 1988.- №259.- P. 3133-3136.

158. Cocburn, W.C. World Aspects of the Epidemiology of Rubella / W.C.Cocburn //Am. J. Dis. Child. 1969.- № 118.- P. 112-122.

159. Cooper, L.Z. The History and Medical Consequences of Rubella / L.Z. Cooper// Rev. Infect. Dis. 1985. - № 7 (Suppl.l). - P. 53-59.

160. Cooper, L.Z. Congenital Rubella in the United States / L.Z Cooper // Progress in Clinical and Biological Research. New York: Alan R. Liss, 1975. - № 3. - P.l-21.

161. Cooper, L.Z. Clinical Manifestations of Postnatal and Congenital Rubella / L.Z. Cooper, S. Krugman//Arch. Ophthalmol. 1967. - № 77. - P. 434-439.

162. Cooper, L.Z. The Role of Antibody and Complement in the Control of Viral Infections / L.Z. Cooper, G.R. Nemerov // J. Invest. Derm. 1984. - № 83 (Suppl. 1).- P. 121-127.

163. Cradock Watson, J.E. Rubella Reinfection and Fetus / J.E. Cradock - Watson, M.K.S. Riedehalgh, M.J. Anderson et al. // Lancet. - 1985. - № 1 (8436). -P. 1039-1041.

164. Cremer, N.E. Improved Serological Diagnosis of Rubella / N.E. Cremer, S.J.Hagens, R. Fukuchi //J. Clin. Microbiol. 1983. - № 18 (3). - P. 743-744.

165. Crowder, M. Rubella Susceptibility in Young Women of Rural East Texas: 1980 and 1985 / M. Crowder, H. L. Jr. Higgins, J.J. Frost // Tex. Med. 1987. -№83.- P. 43-47.

166. Clark, A. Measles, Mumps and Rubella Vaccine Coverage in 2 Year Old Children in East Lancashire Better Than it Looks / A.Clark, R. Marshall // Com-mun. Dis. Public. Health. 1999. - Vol. 2. - № 1. - P. 50-53.

167. Cutts, F.T. Guidelines for Surveillance of Congenital Rubella Syndrome and Rubella / F.T. Cutts // Wordld Health Organization, Field test Version. May.-Geneva, 1999.

168. Davidkin, I. Vaccine-induced Measles Virus Antibodies After Two-Doses of Combined Measles, Mumps and Rubella Vaccine: a 12-Year Follow-up in Two Cohorts / I. Davidkin, M. Valle // Vaccine. 1998. - Vol. 16. - № 20. - P. 20522057.

169. Davidkin, I. Etiology of Measles- and Rubella-like illnesses in Measles, Mumps and Rubella-Vaccinated Chidren / I. Davidkin, M. Valle, H. Peltola et al. // J. Infect. Dis.- 1998.-Vol. 178.- №6.- P. 1567-1570.

170. Dales, L.G.'Public Health Implications of Rubella Antibody Levels in California/L.G. Dales, J. Chin//Am. J. Publ. Health. 1982. - №72.- P. 167-172.

171. Dales, L.G. An Outbreak of Congenital Rubella / L.G. Dales, J. Chin // J. West. Med. 1981. - № 135.- P. 266-270.

172. Dittmann, S. Present state and future of protective vaccinations / S. Dittmann //Z. Klin. Med. 1986. - № 41, - P. 249-253.

173. Dorfman, S.F. Rubella Susceptibility Among Prenatal and Family Planning Clinic Populations / S.F. Dorfman, C.H.Jr. Bowers // J. Mt. Sinai. Med. 1985. - № 52. - P. 248-252.

174. Doster, S.W. Measles and Rubella: Our Remaining Responsibilities / S.W.Doster, H.C. Stetler, W.A. Orenstein, K.J. Bart, A.R. Hinman // Am. J. Publ. Health. 1983.- № 73. - P. 490-492.

175. Duclos, P. Seroprevalance of Measles and Rubella-specific Antibodies Among Military Recruits / P. Duclos, M.L. Tepper, J. Weber, R.G. Marusyk // Can. J. Public. Health.- 1994.-Vol. 85.- №4.- P. 278-281.

176. Enders, G. Die Masern, Mumps und Rotelschutzimpfung / G. Enders, U.Gitmans, A. Creek // Padiatr. Prax. 1984. - Vol. 29. - № 3. - P. 365-568.

177. Ewert, D.P. Resurgence of Congenital Rubella Syndrome in the 1990s. Report on Missed Opportunities and Failed Prevention Policies Among Women of

178. Childbearing age / D.P. Ewert, P.D. Frederick, L. Mascola // JAMA. 1992. -№267.- P. 2616-2620.

179. Forleo-Neto, E. Seroconversion of a Trivalent Measles, Mumps and Rubella Vaccine in Children Aged 9 and 15 Months / E. Forleo-Neto, E.S. Carvalho, I.C.Fuentes et al.// Vaccine.- 1997. -Vol. 15,.- № 17-18.- P. 1898-1901.

180. Frey, Т.К. Identification of Strain-specific Nucleotide Sequences in the RA27/3 Rubella Virus Vaccine / Т.К. Frey, E.S. Abernathy // J. Infect. Dis. -1993. №168,- P. 854-864.

181. Frey, Т.К. Molecular Analysis of Rubella Virus Epidemiology Across Three

182. Continents, North America, Europe and Asia, 1961-1997 / Т.К. Frey,

183. E.S.Abernathy, T.J. Bosma et al. // J. Infect. Dis. 1998. - № 178. - P. 642-650.

184. Furesz, J. A Micro Tissue 124 Culture Test for Titration and Neutralization of Rubella Virus / J. Furesz, P. Moreau, W.A. Varosh // J. Can. Microbiol. 1969. -№ 15.- P. 67-71.

185. Furukawa, T. Clinical Trials of RA 27/3 (Wistar) Rubella Vaccine in Japan / T. Furukawa, T. Miyata, K. Kondo, K. Kuno, S. Isomura, T. Takekoshi // Am. J. Dis. Child. 1969. - № 118. - P. 262-263.

186. Gregg, N.M. Congenital Cataract Following German Measles in the Mother / N.M. Gregg //Trans. Ophthal. Soc. Australia, 1941. - № 3. - P. 35-46.

187. Griffin, M.R. Risk of Seizures After Mesles-Mumps-Rubella Immunization / M.R. Griffin, W.A. Ray, E.A. Mortimer et al. // Pediatrics. 1991. - Vol. 88. -№5.- P. 881-885.

188. Hanhaw, J. Viral Diseases of the Fetus and Newborn / J. Hanhaw, J.Dudgon. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1978. - P. 17-96.

189. Hofmann, J. Rubella Virus-induced Cytopathic Effect in Vitro is Caused by Apoptosis / J. Hofmann, M.W. Pletz, U.G. Liebert // J. Gen. Virol. 1999. - №80.- P. 1657-1664.

190. Hofmann, J» Persistent Fetal Rubella Vaccine Virus Infection Following Inadvertent Vaccination During Early Pregnancy / J. Hofmann, M. Kortung, B.Pustowoit et al.// J. Med. Virol. 2000. №61.- P. 155-158.

191. Hofmann, J. Phylogenetic Analysis of Rubella Virus Including New Genotipe Isolates / J. Hofmann, M. Renz, S. Meyer, A. Von Haeseler, U.G. Liebert// Virus Research. 2003. - № 96. - P. 123-128.

192. Holzgreve, W. Detection of Fetal DNA in Maternal Blood by PCR (Letter, Comment) / W. Holzgreve, Ahlert D. Ganshirt, M. Burschick et al. // Lancet. -1990.-№335 (8699).- P. 1220-1221.

193. Hopps, E. ^Laboratory Testing in Rubella Vaccine Control / E. Hopps, P.D.Parkman, H.M. Meyer // Am. J. Dis. Child. 1969. - № 1118. - P. 338346.

194. Horstmann, D.M. Rubella: The Challenge of its Control / D.M. Horstmann // Rev. Infect. Dis. 1971. - № 123. - P. 640-654.

195. Horstmann, D.M. Persistence of Vaccine-induced Immune Resperonses to Rubella: Comparison with Natural Infection / D.M. Horstmann, A. Schluederberg, J. E. Emmons et al. // Rev. Infect. Dis. 1985. - № 7. - P. 580-585.

196. Ingalls, T.N. Rubella: Epidemiology, Virology and Immunology / T.N.Ingalls, S.A. Plotkin, H.M. Meyer, P.D. Parkman // Am. J. Med. Sci. 1967. - № 253.- P. 349-373.

197. Isacsohn, M. Rubella in Jerusalem 2. Clinical and Serologic Findings in Children with Congenital Rubella Israel / M. Isacsohn, M. Nishmi, T.A. Swartz // Am. J. Med. Sci. 1979. - № 15. - P. 11-17.

198. Iwakata, S. Review Article: Laboratory Diagnosis of Rubella Virus Infections / S. Iwakata, A.J. Rhodes, N.A. Labsoffski // J. Can. Med. Assoc. — 1973. -№ 108.- P. 894-904.

199. Icenogle, J.P. The Molecular Epidemiology of Rubella Virus Worldwide and its Utility in Certifying Elimination of Rubella / J.P. Icenogle, E.S. Abernathy // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. — М., 2005. — С. 169-171.

200. Johnson, CrE. Antibody Persistence after Primary Measles-Mumps-Rubella Vaccine and Response to a Second Dose Given at Four to Six and Eleven to Thirteen Years / C.E. Johnson, M.L. Kumar et. al. // Pediatr. Infect. Dis. 1996. -№15.- P. 687-692.

201. Kakizawa, J. Mutations of Rubella Virus Vaccine TO-336 Strain Occurred in the

202. Attenuation Process of Wild Progenitor Virus / J. Kakizawa, Y. Nitta, H. Yama-shita//Vaccine. 2001. - № 19. - P. 2793-2802.

203. Kaplan, K.M. A Profile of Mothers Giving Birth to Infants with Congenital Rubella Syndrpme. An Assessment of Risk Factors / K.M. Kaplan, S.L. Cochi, L.D. Edmonds, E.R. Zeil, S.R. Predlud // Am. J. Dis. Child. 1990. - № 144. -P. 118-123.

204. Kazarin, E.I. Optic Neuritis Complicating Measles, Mumps and Rubella Vaccination / E.I. Kazarin, W.E. Gager // Am. J. Ophtalmol. 1978. - № 86. — P.544- 547.

205. Knox, E.J. Strategy for Rubella Vaccination / E.J. Knox // J. Intern. Epidemiol. 1980. - № 1 (Suppl. 9). - P. 13-23, 52-87.

206. Koboyashi, N. Agar Disc Neutralization Test for Rubella Virus / N. Koboya-shi, H. Shibuta, M. Matumoto // Japan. J. Microbiol. - 1973. - № 17. - P. 313316.

207. Koplan, J.P. An Update on the Benefits and Costs of Measles and Rubella Immunization / J.P. Koplan, C.C. White. Baltimore: Maryland. - Oct. - 1982-P. 28-29.

208. Krochu, E.E. Epidemiological Aspects of Rubella in Europa / E.E. Krochu // Epidemiol. Infect. 1972. - № 1. - P. 267-270.

209. Kurze, W, Rotelnvirusinfektion als Ursache einer Sauglingsnephuose / W.Kurze // Kinderarztl. Prax. Leipzig, 1989. - № ю (57). - P. 509-512.

210. LaStarza, M.W. Genetic Analysis of the ns P3 Region of Sindbis Virus: Evidence for Roles in Minus-strand and Subgenomic RNA Synthesis / M.W.LaStarza, J.A. Lemm, C.M. Rice // J. Virol. 1994. № 68. - P. 57815791.

211. Lamprecht, C. An Outbreak of Congenital Rubella in Chicago / C. Lam-precht, V. Schauf, D. Waruen, K. Nelson, R. Northrop, M. Christiansen // JAMA. 1982,- №247.- P.l 129-1133.

212. Lerman, S.J. Clinical and Serological Evaluation of Measles, Mumhs and Rubella (HPV-77: DES and RA 27/3) Virus Vaccines Singly and in Combination / S.J.Lerman, M.M. Bottiger, J.M. Brunen // Pediatrics. 1981. - № 68. - P. 18 -22.

213. Landrigan, P.J. Epidemic Rubella in Adolescent Boys: Clinical Features and Results of Vaccination / P.J. Landrigan, M.A. Stoffels, E. Anderson, J.J. Witte // JAMA.- 1974.-№227.- P. 1283-1287.

214. Lee, S.H. Resurgence of Congenital Rubella Syndrome in the 1990's: Report on Missed Opportunities and Failed Prevention Policies Among Women of Childbearing Age / S.H. Lee, D.P. Ewert, P.D. Frederick, L. Mascola // JAMA. -1992.- №267.- P. 2616-2620.

215. Lelong, M. Interet du Serogiagnostic Conyoint Rougeole Rubeole Dans les Eruptions de Lenfant / M. Lelong, P. Wattre // Ann. Pediatr. 1971. - № 18 (89).- P. 553-555.

216. Levine, J. Rubella Vims Reinfection During Pregnancy Leading to Late Onset Congenital Rubella Syndrome / J. Levine, C.D. Bercowitz, J.W. Geme // J. Pediatr. 1982. - Vol. 4. - № 100. - P. 589-591.

217. Lieberman, E. Premarital Rubella Screening in Rhode Island / E. Lieberman, G.A. Faich. P.R. Simon, R.J. Mullan // JAMA. 1981. - № 245. - P. 13331335.

218. Lindegren, M.L. Update: Rubella and Congenital Rubella Syndrome, 19891990 / M.L. Lindegren, L.J. Fehrs, S.C. Hadler, A.R. Hinman // Epidemiol. Rev. -1991.- № 13.- P. 341-348.

219. Liu, X. Characterization of the Zinc Binding Activity of the Rubella Virus Nonstructural Protease / X. Liu, J. Yang, A.M. Ghazi et al. // J. Virol. 2000. - № 74. - P. 5949-5956.

220. Lundstrom, R. Studies on Rubella. II. Neutralization of Virus / R. Lundstrom, F.K. Mudnon, J.M. Mc'Cown//J. Immunol.-1962- № 51.- P. 153.

221. Menser, M.A. Rubella High Incidence of Defects in Children Considered Normal at Birth / M.A. Menser, J.M. Forrest // JAMA. - 1974. - № 1. - P. 123126.

222. Menser, M.A. Persistence of Virus in Lens for Three Years after Prenatal Rubella / M.A. Menser, J.D. Harley, R. Hertzberg et al. // Lancet. 1967. - № 2 (7512).- P. 387-388.

223. Miller, C.L. Rubella in the Developing World / C.L. Miller // Epidemiol. Infect. 1991. - № 107. - P. 63-68.

224. Miller, E. Antibodies to Measles, Mumps and Rubella in UK Children 4 After Vaccination with Different MMR Vaccines / E. Miller, P. Morgan-Capner, T.Forsey, M. Rush // Vaccine. 1995. - Vol. 13. - № 9. - P. 799-802.

225. Miller, E. The Epedemiology of Rubella in England and Wales Before and

226. After the 1994 Measles and Rubella Vaccination Campaign: Fourth Joint Reportifrom the PHLS and the National Congenital Rubella Surveillance Programme / E. Miller, P. Waight, N. Gay et al. // Commun. Dis. Rep. CDR Rev. 1997. -Vol. 7. - № 2. - P. 26-32.

227. Miller, E. The Epedemiology of Rubella in England and Wales Before and After the 1994 Measles and Rubella Vaccination Campaign / E. Miller,

228. P.Waight, N. Gay et al. // Commun. Dis. Rep. CDR Rev. 1997. - Vol. 7. - № 3.- P. 16-18.

229. Miller, E. Consequences of Confirmed Maternal Rubella at Successive Stage of Pregnancy / E.Miller, J.E. Cradock Watson, T.M. Pollok//Lancet. - 1982.- №2. P. 781-784.

230. Modlin, J.E. Surveillance of Congenital Rubella Syndrome 1969-1973 / J.E.Modlin, A.D. Brandling Bennett // Rev. Infect. Dis.- 1974.- №130. -P.316-318.

231. Narayan, K.M. Measles, Mumps, Rubella Antibody Surveillance: Pilot Study in Grampian, Scotland / K.M. Narayan, M.A. Moffat // Healt Bull (Edinb). -1992. Vol. 50. - № 1. - P. 47-53.

232. Nieminen, U. Acute Thrombocytopenic Purpura Following Measles, Mumps and Rubella Vaccination. A Report on 23 Patients / U. Nieminen, H. Peltola, M.T.Syrjala et:al.// Acta. Paediatr. 1993 - Vol. 3. - № 82. - P. 267-270.

233. Orenstein, W.A. The Opportunity and Obligation to Eliminate Rubella from the United States / W.A. Orenstein, K.J. Bart, A.R. Hinman // JAMA. 1984. -№251 (15).- P. 1988-1994.

234. Orenstein, W.A. Prevalance of Rubella Antibodies in Massachusetts schoolchildren / W.A. Orenstein, K.L. Herrman, P. Holmgreen et al. // Am. J. Epidemiol.- 1986.- № 124.- P.290-298.

235. Parkman, P.D. Mental Development Following Maternal Rubella. A Follow-Up Study of Children Born in 1951-1952 / P.D. Parkman, S. Ahnsjo// Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.). 1964. - № 34. - P. 75-81.

236. Paul, M.O. Rubella / M.O. Paul, B.D. Paul // J. Hyg. 1983. - № 27 (2). -P. 183-187.

237. Peltola, H. Elimination of Indigenjus Measles, Mumps and Rubella from Finland by a Twelwe-Year Two Dose Vaccination Programme / H. Peltola, O.P.Heinjntn, U. Nieminen et al. // New. Ehgl. J. Med. 1994.- №31.-P. 1397-1402.

238. Plotkin, S.A. Rubella in the Distant Past as a Possible Cause of Congenital Malformations / S.A. Plotkin, W. Mellman // Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. -№108(3).- P. 487-489.

239. Plotkin, S.A. Birth and Death of Congenital Rubella Syndrome / S.A. Plotkin //JAMA.- 1984.- №251.- P. 2003-2004.

240. Polk, B.F. A Controlled Comprison of Joint Reactions Among Women Recev-ing One of Two Rubella Vaccines / B.F. Polk, J.F. Modlin, J.A. White, P.C.DeGirolami // Am. J. Epidemiol. 1982. - № 115. - P. 19-25.

241. Popov, V.F. Epidemiological, Microbiological and Clinical Problems of Aerosol and Intestinal Infections / V.F. Popov. Moscow: Immunogen, 1996. - № 1. — P. 21-24.

242. Popov, V.F. Preparations for Specific Prophylactics and Diagnostics of Measles, Parotitis and Rubella / V.F. Popov, T.N. Junasova, O.P. Kaplunova et al. // Vopr. Virusol. 1993. - № 2. - P. 29.

243. Preblud, S.R. Rubella Vaccination in the United States: a Ten Year Review / S.R.Preblud//'Epidemiol. Rev. - 1980.- №2.- P. 171-194.

244. Preblud, S.R. Some Issues Relating to Rubella Vaccine / S.R. Preblud // JAMA. 1985. - № 254. - P. 253-256.

245. Preblud, S.R. Postpartum Rubella Immunization / S.R. Preblud, W.A.Orenstein, C. Lopez, K.L.Herrmann, A.R. Hinman // J. Infect. Dis. 1986. -№. 154.- P. 367-369.

246. Preblud, S.R. Fetal Risk Associated with Rubella Vaccine / S.R. Preblud, H.C. Stetler, J.A. Frank, W.L. Greaves, A.R. Hinman, K.L. Herrmann // JAMA.- 1981.-246.- P.1413-1417.

247. Pugachev, K.V. Genomic Sequence of the RA27/3 Vaccine Strain of Rubella Virus / K.V. Pugachev, E.S. Abernathy, Т.К. Frey // Arch. Virol. 1997. - №142.- P. 1165-1180.

248. Rabo, E. Scandinavian Model for Eliminating Measles, Mumps and Rubella / E. Rabo, J. Taranger // J. Br. Med. 1984. - №. 289. - P. 1402-1404.

249. Ramsay, M. Rationale for Using MMR Vaccine in Measles Campaigns in CEE Countries. Doc.: CMDS 01 01 02/13, 15th Meeting of the European Advisor Group on EPI / M. Ramsay // Warsaw: Poland. Nov. - 1998. - 345 p.

250. Ray, P. Risk of Chronic Arthropathy Among Women After Rubella Vaccination / P. Ray, S. Black, H. Shinefield// JAMA. 1997.- №278.- P. 551-556.

251. Raska, K. National and International Surveillance of Communicable Diseases / K. Raska. WHO Chron. - 1966. - № 20 (9). - P. 315-321.

252. Rawls, W.E. Congenital Rubella: The Significance of Virus Persistence / W.E.Rawls // J. Progr. Med. Virol. 1968. - № 10. - P. 238-285.

253. Rawls, W. Viral Persistence in Congenital Rubella / W. Rawls // J. Progr. Med. Virol. 1974. - № 18. - P. 273-288.

254. Reef, S.E. The Changing Epidemiology of Rubella in the 1990s, on the Verge of Elimination and New Challenges for Control and Prevention / S.E. Reef, T.K.Frey, K. Theall et al. // JAMA. 2002. - № 287. - P. 464-472.

255. Robertson, S.E. Preventing Rubella: Assessing Missed Opportunities for Immunization / S.E. Robertson, S.L. Cochi, G.A. Bunn, D.L. Morse, S.R. Preblud //Am. J. Publ. Health.- 1987.- №77.- P. 1347-1349.

256. Robertson, S.E. Update: Rubella and Congenital Rubella Syndrome in the United States / S.E. Robertson, S.L. Cochi, S.R. Preblud // Am. J. Publ. Health.- Las Vegas: Nevada. Sept. - Oct. - 1986. - P. 2-28.

257. Robinson, J. Congenital Rubella after Anticipated Maternal Immunity: Two Cases and Review of Literature / J. Robinson, M. Lemay, W.L. Vandry // Pe-diatr. Infect. Dis.- 1994. №9.- P. 812-815.

258. Rowlands, D.F. Vaccination Against Rubella of Susceptible Schoolgirls in Reading / D.F. Rowlands, D.S. Freestone // J. Hygiene. 1971. - № 69. - P. 579586.

259. Rudnicka, H. Rozyzka 1984 Rok / H. Rudnicka // Przegl. Epidemiol. - 1986. -№40(1).- P. 40-43.

260. Sandow, D. Zur Notwendigkeit und Strategie der Rotelnimpfung / D.Sandow, E. Gerike, G. Rosmus, K. Rosmus // Z. Arztl. Fortbild. Jena, 1990.- №8(84).- P. 373-375.

261. Sandow, D. Praxisrelevanz der Virologie fur die klinische Medizin / D.Sandow //Z. Arztl. Fortbild. Berlin, 1989. - № 13 (44). - P. 1089-1092.

262. Schaffner, W. Polyneuropathy Following Rubella Immunizition: a Follow-up and Review of the Problem / W. Schaffner, W. Fleet, A.W. Kilroy et al. // Am. J. Dis. Child. 1974. - № 127. - P. 684-688.

263. Schiff, G.M. Rubella Surveillance and Immunization Among College Women / G.M. Schiff, C.C.Jr. Linnemann, L. Shea, S. Trimble // Am. J. Obstet. Gynecol. 1974. - № 43. - P. 143-147.

264. Schmidt, H.A. Tree-puzzle: Maximum Likelihood Phylogenetic Analysis Using Guartets and Parallel Computing / H.A. Schmidt, K. Strimmer, M. Vingron et al. //Bioinformatics. 2002. - № 18. - P. 502-504.

265. Semerikov, V.V. Ways to Prevent Maternal and Perinatal Morbidity and Mortality / N.W. Visnitsky, A.I. Lukina // Perm. Public. Medical. Academy. Perm, 1991.- P. 76-78.

266. Shirley, J.A. Serological Study of Rubella-like illnesses / J.A. Shirley, S. Re-vill, B.J. Cohen et al. // J. Med. Virol. 1987. - № 21. - P. 369-379.

267. Sever, J.L. Rubella /J.L. Sever// Conf. Hlinois. Med. J. 1967. - № 131 (5). - P. 700-703.

268. Sewell, C.M. New Mexico's Premature Rubella Test Program / C.M. Sewell, H.F. Hull, J. Montes, A.Ortiz // Am. J. Publ. Health. 1986. - № 76. - P. 12501251.

269. Sohildwachten, K. Das Gesundheitsamt zwischen Seuchenpolizei und In-fektionsschutz / K. Sohildwachten // Arzneimittel Forsch. - Berlin, 1976. -№26 (3). - P. 466-468.

270. Slater, P. Absence of an Association Between Rubella Vaccination and Arthritis in Underimmune Pastpartum Women / P. Slater, T. Ben-Zvi, A. Fogel, M.Ehrenfield, S. Ever-Hadani // Vaccine. 1995. - № 13. - P. 1529-1532.

271. Stanleu, A. Rubella Vaccine. Second Edition / A. Stanleu, S.A.Plotkin // Vaccine. Philadelphia: W.B. Saunders Compani, 1999. - P. 303-328.

272. Stehr Green, P.A. Evidence Against Increasing Rubella Seronegativity Among Adolescent Girls / P.A. Stehr - Green, S.L. Cochi, S.R. Preblud, W.A.Orenstein//Am. J. Publ. Health.- 1990.- №80.- P. 88.

273. Stewart, B.J. Reports of Sensorineural Deafness After Measles, Mumps and Rubella Immunisation / B.J. Stewart, P.U. Prabhu // Arch. Dis. Child. 1991. -№163.- P. 209-213.

274. Sullivan, E.M. The Epidemiology of Rubella and Congenital Rubella in Australia, 1992 to 1997 / E.M. Sullivan, M.A. Burgess, J.M. Forrest // Commun. Dis. Intell. 1999. - Vol. 23. - № 8. - P. 209-214.

275. Sutton, G.C. Mumps, Measles and Rubella Vaccination: a Progmatic Study / G.C.Sutton//Public. Health.-1991.-Vol. 105.- №2.- P. 133-138.

276. Szszepanska, H. Rubeola. Choroby Zakazne i Inwazyine / H. Szszepanska. -Warszavva, 1974.- P. 292-296.

277. Strategic Plan for Measles and Congenital Rubella Infection in the European Region of WHO. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2003.

278. Thomas, H, Persistence of Specific IgM and Low Avidity Specific IgG Following Primary Rubella / H. Thomas, P. Morgan-Carpenter, G. Enders et al. // J. Virol. Methods. 1992. - № 39 (1-2). - P. 149-155.

279. Tingle, A.J. Postpartum Rubella Immunization / A.J. Tingle // Rev. Infect. Dis. 1986. - № 154. - P. 368-369.

280. Tingle, A.J. Randomesid Double-Blind Placebo-Controlled Study on Adverse Effects of Rubella Immunisation in Seronegative Women / A.J. Tingle, L.A.Mitchell, M. Grace et al. // Lancet. 1997. - № 349. - P. 1277-1281.

281. Tzeng, W.P. Rubella Virus DI RNAs and Replicons: Requirement for Nonstructural Proteins Acting in cis for Amplification by Helper Virus / W.P.Tzeng, M.H. Chen, C.A. Derdeyn et al. // Virology. 2001. - № 289. - P. 63-73.

282. Usonis, V. Comparative Study of Reactogenicity and Immunogenicity of New and Established Mesles, Mumps and Rubella Vaccines in Heathy Children / V.Usonis, V. Bakasenas, K. Chitour, R. Clemens // Infection. 1998. - Vol.26. -№ 4. - C. 222-226.

283. Venczel, L. The Measles Laboratory Network in the Region of the Americas / L.Venczel, J. Rota, V. Dietz et al. // J. Infect. Dis. -2003. № 187 (Suppl 1). - P. 140-145.

284. Vesikari, T; Antibody Response in Rubella Reinfection / T. Vesikari // J. Scand. Infect. Dis. 1972. - № 4. - P. 11-16.

285. Vyse, A.J. An RT-PCR Assay Using Oral Fluid Samples to Detect Rubella Virus Genome for Epidemiological Surveillance / A.J. Vyse, L. Lin // Mol. Cell. Probes. 2002. - № 16. - P. 93-97.

286. Weibel, R.E. Clinical and Laboratorry Studies of live Attenuated RA 27/3 and HPV 77-DE Rubella Virus Vaccines / R.E. Weibel, V.M. Villarejos, E.B. Klein, E.B. Buynak, A.A. McLean, A.R. Hinman // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1980. -№ 165.- P. 44r49.

287. White, C.C. Benifits, Risk and Costs of Immunization for Measles, Mumps and Rubella / C.C. White, J.D. Koplan, W.A. Orenstein // Am. J. Publ. Health. -1985. № 75 (7). - P. 739-744.

288. Witte, J.J. Epidemiology of Rubella / J.J. Witte, A.W. Karchmer, G. Case // Am. J. Dis. Child. 1969. - № 118.- P. 107-111.

289. World Health Organization. Manual for the Laboratory Diagnosis of Rubella Viral Infection. Geneva, 2000. - 248 p.

290. World Health Organization. Preventing Congenital Rubella Syndrome. — Wkly. Epidemiol. Rec. 2000. - № 75. - P. 289-296.

291. Yang, Z. Maximum Likelihood Phylogenetic Estimation from DNA Sequences With Variable Rates Over Sites: Approximate Methods / Z. Yang // J. Mol. Evol. 1994. - № 39. - P. 306-314.

292. Yang, Z. Codon Substitution Models for Heterogenous Selection Pressure at Amino Acid sites / Z.Yang, R. Nielsen, N. Goldman, A.M. Krabbe Pedersen // Genetics. 2000. - № 155. - P. 431-449.

293. Zheng, D.P. Phylogenetic Analysis of Rubella Virus Isolated During a Period of Epidemic Transmission in Italy, 1991-1997 / D.P. Zheng, H. Zhu, M.G.Revello et al. //J. Infect. Dis. -2003. № 187. - P. 1587-1597.