Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация режима иммунотерапии сопровождения у больных диссеминированным раком молочной железы, получающим системную химиотерапию

На правах рукописи

МАТВЕЕВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ РЕЖИМА ИММУНОТЕРАПИИ СОПРОВОЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПОЛУЧАЮЩИХ СИСТЕМНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ

14.00.14 - онкология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2005

Работа выполнена в ГЛПУ Тюменский областной онкологический диспансер.

Научные руководители: доктор медицинских наук

Рашида Вахидовна Орлова

кандидат медицинских наук Лилия Федоровна Чернецова

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор медицинских наук

Айрат Мидхатович Ханов

доктор медицинских наук Юрий Геннадьевич Суховей

ГУН НИИ онкологии им. профессора Н.Н. Петрова

Защита состоится 24 марта 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета К 208.006.01 при Башкирском государственном медицинском университете по адресу: ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан февраля 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Экологическая и социально-экономическая обстановка в мире обусловила интенсивный рост злокачественных новообразований практически во всех странах [S.H.Landis, 1998, Н.Н. Трапезников, 1998]. Основной причиной онкологической смертности среди женщин является рак молочной железы. Отмечается неуклонный рост заболеваемости этой патологией во всем мире, преимущественно в развитых странах. Пик заболеваемости приходится на возраст 45-50 лет. Растет частота диссеминированных форм рака молочной железы.

Одним из основных методов лечения диссеминированного рака молочной железы является химиотерапия [В.И. Чиссов, 2001]. Известно, что проведение химиотерапевтического лечения сопровождается высокой частотой осложнений. Наличие токсических и инфекционных осложнений химиотерапии ограничивает возможности метода, так как не позволяет провести лечение в полном объеме [И.В. Поддубная, 1999].

Наличие в организме диссеминированной опухоли, ее прогрессирование, применение противоопухолевой терапии приводит к существенным нарушениям в системе иммунитета. Опухолевая иммуносупрессия, эндогенная интоксикация, угнетение факторов антиоксидантной защиты существенно отягощают состояние больных. В этой связи актуально применение лекарственных препаратов в комплексе сопроводительной терапии онкологических больных, направленных на улучшение качества жизни, снижение частоты инфекционных и токсических осложнений. [З.Г. Кадагидзе, 2002].

В настоящее время перспективным представляется применение современных иммуномодулирующих препаратов с комплексным действием. Среди широкого спектра иммунотропных препаратов, разрешенных к применению у онкологических больных, интерес представляет имунофан в плане реализации дополнительно оксидоредуктантного и дезинтоксикационного эффектов [В.В. Лебедев, 1999; Е.Р. Немцова 1999]. Однако в доступной литературе данные по вопросу иммунотерапии сопровождения имунофаном на фоне химиотерапии малочисленны и представлены фрагментарно. Учитывая успешное применение имунофана при ряде локализаций опухолей, важно определить оптимальный режим применения данного препарата у больных диссеминированным раком молочной железы, получающих системную полихимиотерапию.

Цель исследования.

Оптимизация режимов иммунотерапии сопровождения у больных диссеминированным раком молочной железы при проведении химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Выявить исходные клинико-лабораторные особенности у больных диссеминированным раком молочной железы (ДРМЖ).

2. Оценить клиническую динамику и результаты иммунологического и биохимического мониторинга у больных ДРМЖ при проведении циклов химиотерапии.

3. Оценить клинические эффекты имунофана в составе сопроводительной иммунотерапии у больных ДРМЖ, получающих циклы химиотерапии.

4. Оценить влияние имунофана на динамику лабораторных показателей у больных ДРМЖ, получающих циклы химиотерапии.

5. Провести сравнительный анализ эффективности различных режимов назначения имунофана при проведении химиотерапии у больных ДРМЖ.

Научная новизна исследования. На большом клиническом материале изучена динамика развития ранних и поздних осложнений системной полихимиотерапии у больных ДРМЖ в сопоставлении с результатами иммунологического и биохимического мониторинга. Оценена структура и динамика иммунопатологических синдромов на фоне химиотерапии у больных данной категории. Изучена динамика нарастания эндогенной интоксикации и антиоксидантный профиль больных ДРМЖ на фоне химиотерапии. Изучены коррелятивные связи маркеров эндогенной интоксикации с показателями антиоксидантного профиля и иммунного статуса. Доказана эффективность иммунотерапии сопровождения с использованием оксидоредуктанта имунофана при проведении системной химиотерапии у больных ДРМЖ. Оптимизированы режимы применения имунофана.

Практическая значимость. На основании полученных результатов обосновано применение иммуномодулятора имунофан в качестве терапии сопровождения, начиная с первого цикла химиотерапии. Доказано снижение частоты и тяжести инфекционных осложнений химиотерапии, снижение степени выраженности синдрома эндогенной интоксикации, улучшение переносимости химиотерапии.

Полученные результаты позволили рекомендовать данный препарат к применению у больных раком молочной железы с первого цикла химиотерапии.

Материалы диссертации внедрены в практику работы Тюменского ООД, Тюменской ЦРБ, используются в программе преподавания на кафедре онкологии и на цикле аллергологии и иммунологии Тюменской ГМА.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены в докладах на VI Международной конференции «Медицина и

охрана здоровья - 2002» (Тюмень, 2002); Межрегиональной конференции «Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе» (Тобольск, 2003); Конференции, Посвященной 60-летию образования Тюменской области «Онкология: приоритетное направление межрегионального развития» (Тобольск, 2004); на Заседании Ученого Совета ТФ ГУ НИИ КИ СО РАМН (Тюмень, 2005).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2004).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 4 рисунка. Список литературы включает 191 источник (136 -отечественных, 55 - зарубежных).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Имунофан в составе сопроводительной терапии циклов ПХТ уменьшает тяжесть и частоту токсических и инфекционных осложнений у больных ДРМЖ.

2. Имунофан снижает темпы нарастания медикаментозной иммуносупрессии и маркёров эндогенной интоксикации, а также способствует сохранению ферментативной активности факторов антиоксидантной системы на фоне циклов ПХТ.

3. Оптимальным режимом иммунотерапии сопровождения имунофаном у больных ДРМЖ является назначение его на фоне проведения ПХТ, начиная с первого цикла.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Обследованы 172 больные с диссеминированным раком молочной железы, которым в отделении химиотерапии Тюменского областного онкологического диспансера проводилась паллиативная химиотерапия по схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м2 ежедневно №14, доксорубицин 40 мг/м2 1 и 8 сутки и фторурацил 600 мг/м2 1 и 8 сутки). Общая продолжительность терапии - 6 циклов с интервалом 3 недели. Средний возраст обследуемых пациенток составил 54,0±4,2 года. Все больные имели морфологическое подтверждение диагноза. При поступлении в стационар у пациенток определялся соматический статус по шкале ECOG 0-2 степени.

Больным проводилось поэтапное комплексное обследование, которое включало клинический, инструментальный, лабораторный, иммунологический, клинико-амнестический и статистический методы. Для лабораторной оценки иммунного статуса осуществлялось иммуно-фенотипирование лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител: CD3, CD4, CD8, CD56, CD20. Содержание иммуноглобулинов (А, М, G) в сыворотке крови выявляли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли на КФК-3 при длине волны 450 им после преципитации 3,5%, 5%, 7,5% растворами полиэтиленгликоля М-6000. Поглотительную способность нейтрофилов изучали в латексовых тестах, переваривающая способность нейтрофилов оценивалась в тестах восстановления нитросинего тетразолия (спонтанном и стимулированном). Уровень цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6 выявлялся в тестах иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ТОО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург. Исследования проводились в иммунологической лаборатории Тюменской городской консультативной аллерго-иммунологической поликлиники. В качестве контрольных значений использовались данные обследования практически здорового населения, полученные в лаборатории Тюменского областного центра клинической иммунологии (1998 г.) и рекомендованные в качестве региональной нормы.

В биохимическом профиле определялась активность глутатионпероксидазы (ГПО), супероксиддисмутазы (СОД), каталазы. Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) определялся экстракционно-спектрофотометрическим методом. ВНиСММ характеризовали степень эндогенной интоксикации больных ДРМЖ. Биохимическое исследование проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории Тюменской

государственной медицинской академии. В качестве контрольных значений использовались нормативные показатели, полученные в лаборатории при обследовании относительно здоровых женщин в возрастном интервале 35-60 лет (п=28). Иммунологическое и биохимическое обследование больных проводилось исходно перед началом ПХТ и далее перед каждым следующим циклом химиотерапии.

С целью оценки эффективности имунофана в сопроводительной терапии ПХТ больные вначале исследования были разделены на две группы. Группа сравнения получала только химиотерапию по схеме CAF (п=49). 1 подгруппа основной группы получала иммунотерапию сопровождения на фоне химиотерапии - имунофан 0,005% раствора 1 мл ежедневно в/м с первого цикла химиотерапии (п=39). На втором этапе исследования с целью определения наиболее эффективного режима иммунотерапии сопровождения были образованы группа больных, получающих имунофан, начиная с четвертого цикла ПХТ (п=41) - 2 подгруппа основной группы и группа получающих имунофан в период между циклами химиотерапии (п=43) - 3 подгруппа основной группы.

Критерии включения больных в настоящее исследование: -диссеминированный рак молочной железы -возраст от 18 до 70 лет

-гистологическая или цитологическая верификация диагноза

-отсутствие в анамнезе терапии по поводу метастазов рака молочной железы

-соматический статус по шкале ECOG 0-2

-достаточные биохимические показатели функции печени, почек -наличие письменного согласия больной на лечение.

Состав групп был сопоставим по основным прогностически важным факторам: полу, возрасту, гистологической форме, распространенности онкологического процесса, сопутствующей патологии, противоопухолевой терапии.

Оценка эффективности химиотерапии проводилась клиническим и лабораторно-инструментальным методами после каждых трех циклов ПХТ. Оценка эффективности иммунотропной терапии осуществлялась на основании клинических, иммунологических и биохимических методов перед каждым циклом ПХТ.

Для формализации полученных данных была разработана специальная карта мониторинга больных. Результаты исследований и лечения больных систематизировались и подвергались компьютерной обработке. Использовались общепринятые методы вариационной статистики с вычислением среднеарифметических значений, ошибки среднеарифметического, среднеквадратического отклонения. Оценка статистической достоверности проводилась методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента. Анализ выживаемости проводился с использованием критерия Каплана - Мейера. За достоверные

различия принимались значения р<0,05. Использовался пакет программ SPSS for Windows 10.0.5.

Результаты исследования и их обсуждение

Особенности клинической картины ДРМЖ были обусловлены опухолевым процессом, его распространенностью и локализацией метастазов. В этой связи ведущими являлись симптомы, связанные с общим патологическим действием опухоли на организм. Наиболее часто больные отмечали проявления астенического синдрома 73,3%. Болевой синдром определялся у 68,6% больных. Интоксикационный синдром отмечен нами в 37,2% случаев. У 37,7% пациенток были явления лимфостаза на стороне поражения. Местные симптомы зависели от формы опухоли. Узловая форма определялась у 43,7%, инфильтративно-отечная форма - у 56,3% больных. Анализ распространенности онкологического процесса показал, что у 26,7 % больных отмечались метастазы в кости скелета, в 22,7 % случаев выявлены метастазы в отдаленные лимфоузлы, в 19,2 % случаев регистрировались метастазы в легкие, у 16,3 % больных определялись множественные метастазы. Реже регистрировались метастазы в печень - 8,7 %, плевру - 3,5 %, контралатеральную молочную железу - 2,9 %. Статистически значимых различий между группами по локализации метастазов выявлено не было.

Анализ частоты и структуры сопутствующей патологии у больных ДРМЖ показал, что наиболее часто выявлялись хронические заболевания желудочно-кишечного тракта - 65,5%. Примерно с одинаковой частотой отмечались хронический гастрит 23,8% и холецистопанкреатит 26,7%. На втором месте по частоте были заболевания сердечно-сосудистой системы 33,7%. Среди них чаще регистрировались ишемическая болезнь сердца 15,7%, артериальная гипертония 20,9% у больных старше 60 лет. В возрастной группе 30-49 лет наблюдался высокий процент сосудистой патологии: варикозная болезнь - 14,0% и нейроциркуляторная дистония -8,2%. В структуре гинекологических заболеваний было выявлено 29,6% случаев миомы матки в возрастной группе от 40 до 59 лет. В целом статистически значимых различий по сопутствующей патологии между больными всех групп наблюдения не отмечалось.

Клинико-анамнестическая оценка иммунного статуса включала анализ инфекционного иммунопатологического синдрома, как маркера иммунной недостаточности. Его частота перед началом ПХТ не имела статистически значимых различий в группе сравнения и подгруппах основной группы, в среднем составила 20,3%. В структуре инфекционного синдрома чаще всего регистрировался хронический рецидивирующий бронхит - 13,0% в возрастной группе старше 60 лет. В 2 раза реже встречалась рецидивирующая герпетическая инфекция (Herpes labialis, Herpes Zoster) -7,7%. В 9,0% случаев инфекционный синдром сочетался с аллергическим

иммунопатологическим синдромом. На момент включения в исследование иммунопатологические синдромы находились в компенсированном состоянии. Ремиссия заболеваний составляла три и более месяцев.

В гемограммах больных группы сравнения и основной группы исходно определялось повышение СОЭ в 5 раз по сравнению с нормальными значениями (33,8±2,5 мм/ч). Расчетные коэффициенты ВНиСММ у больных группы сравнения и основной группы были близки к нормальным показателям и не имели различий между собой.

Уровни активности антиоксидантных ферментов эритроцитов в группах наблюдения значимо не различались, в этой связи приводим средние показатели. Активность СОД у больных ДРМЖ была в 1,5 раза выше нормы (68,6±3,0 % торможения), активность каталазы была повышена в 1,2 раза от нормы (4,5±0,03 ммоль/мл/мин), различия статистически значимы, (р<0,05). Активность ГПО статистически значимо не отличалась от показателей нормы. Напряжение со стороны антиоксидантных ферментов было расценено как ответ на оксидантную нагрузку на фоне опухоли.

Лабораторное иммунологическое обследование выявило наличие изменений в исходном иммунном статусе больных ДРМЖ. Отмечалось снижение общего количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов (С04+), НК-клеток (СР56+), повышение крупномолекулярных ЦИК, снижение цитолитического потенциала нейтрофилов по данным НСТ-теста, описанные отличия от нормы носили достоверный характер - (р<0,05). Иммунный статус характеризовался угнетением специфического и неспецифического клеточного иммунитета. Нарастание ЦИК при отсутствии выраженного увеличения содержания иммуноглобулинов мы связываем с нарушениями процессов элиминации иммунных комплексов. Изучение уровня цитокинов выявило увеличение содержания ключевых медиаторов Т-хелперов второго типа (Тп2) ИЛ-4 - в 4 раза (99,6+20,7 пг/мл) и ИЛ-6 в 3,8 раза (8,5±1,3 пг/мл) по сравнению с нормой, (р<0,05).

Уменьшение субпопуляции иммунорегуляторных клеток и

смещение баланса в сторону ТИ2 свидетельствует о том, что диссеминированный рак молочной железы сопровождается клеточной иммуносупрессией и нарушением цитокиновой регуляции.

Исходные нарушения в иммунном статусе и планируемая химиотерапия явились обоснованием для применения терапии сопровождения ПХТ. Выявленные иммунологические изменения определили выбор иммунокорректора имунофана - препарата обладающего эффектом иммуномодуляции, усиливающего антиоксидантную защиту.

Клинико-лабораторный мониторинг на фоне химиотерапии включал анализ токсических и инфекционных осложнений, динамики иммунологических и биохимических показателей. Анализ токсических осложнений у больных ДРМЖ проводился в расчете на общее количество циклов химиотерапии. Основными проявлениями токсичности

химиопрепаратов явились миелотоксичность 1-2 степени (анемия, лейкопения), тошнота, аллопеция, рвота. (Рисунок 1).

О 20 40 6» 80 100%

■ Миетотоксичностъ 1-2 ст ■ Тошнота

■ Атлопсция ■ Рвота

■ Энтеропатия ■ Миетотоксичиость 3-4 ст

* - р<0,05 - значимость различий с группой сравнения.

Рис.1 - Токсические осложнения у больных ДРМЖ 1 подгруппы основной группы и группы сравнения, получающих циклы химиотерапии.

У больных в 1 подгруппе достоверно реже, чем в группе сравнения отмечались основные клинические признаки токсических осложнений, (р<0,05). Миелотоксичность 1-2 степени (анемия, лейкопения) - 68,7%, что в 1,2 раза реже, чем в группе сравнения (80,7%); тошнота - 47,8%, что в 1,6 раза реже, чем в группе сравнения (75,0%), рвота - 17,4%, что в 1,9 раза реже, чем в группе сравнения (32,6%). Назначение имунофана с первого цикла ПХТ в составе иммунотерапии сопровождения на фоне химиотерапии существенно снижало частоту токсических побочных явлений химипрепаратов.

Анализ динамики частоты инфекционного иммунопатологического синдрома (ИПС) выявил расширение его структуры за счет присоединения стоматита, кандидозной инфекции, ОРВИ и фурункулеза. В сравниваемых группах лидирующее положение по частоте проявлений занял дисбактериоз кишечника. Также регистрировались обострения герпетической инфекции, хронического бронхита и кандидозной инфекции. В группе сравнения рост инфекционных осложнений отмечался, начиная с первого цикла химиотерапии. (Рисунок 2).

После шестого цикла ПХТ прирост частоты инфекционных осложнений составил 120% от исходного уровня. В 1 подгруппе основной группы частота инфекционного ИПС оставалась на исходном уровне в течение двух циклов химиотерапии. После третьего цикла начался прирост частоты. Темпы прироста были значимо ниже, чем в группе сравнения и составили 62,5%.

* - р<0,05 — значимость различий с группой сравнения. Рис. 2 - Сравнение частоты инфекционного ИПС у больных ДРМЖ на фоне циклов химиотерапии.

Таким образом, у больных ДРМЖ, получающих иммунотерапию сопровождения имунофаном к окончанию запланированных шести циклов химиотерапии частота инфекционного ИПС была в 1,6 раза ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). В 1 подгруппе достоверно реже, чем в группе сравнения наблюдались обострения герпетической и кандидозной инфекций, хронического бронхита.

Динамика иммунного статуса в группе сравнения носила характер неуклонного снижения. Выявлен эффект суммирования имуносупрессивного действия цитостатиков. Наиболее существенные изменения во всех звеньях иммунитета отмечались перед началом пятого цикла ПХТ, отсутствовали признаки компенсаторной реакции гуморального звена в ответ на усиление инфекционной нагрузки. Концентрация ИЛ-4 в плазме была значимо ниже исходных показателей перед началом четвертого цикла химиотерапии (67,4±12,3 пг/мл). Перед началом шестого цикла химиотерапии у больных группы сравнения отмечалась лейкопения (3900,1 ±173,2 кл/мкл), лимфопения (1014,1± 131,4 кл/мкл), показатели количества Т-лимфоцитов (528,2±87,2 кл/мкл) и В-лимфоцитов (62,9± 16,8) были в 2,5 раза ниже нормы, количество Т-хелперов (249,1±60,5 кл/мкл) - в 4,1 раза, Т-цитотоксических/ супрессоров - в 2,0 раза, НК-клеток — в 3,0 раза, дефицит фагоцитарной активности нейтрофилов - фагоцитарный индекс 62,3 ±2,1%. Все описанные изменения носили статистически значимый характер, (р<0,05). Отмечалось снижение уровня ^ G (9,79±0,67 г/л), увеличение содержания ЦИК, (р<0,05). Полученные данные соотносились с тем, что перед началом шестого цикла химиотерапии уровень ИЛ-4 снизился до нормальных значений (32,5±4,2 пг/мл). Концентрация ИЛ-6 в группе сравнения на протяжении трех циклов ПХТ увеличивалась на фоне возрастания инфекционной нагрузки, составив

перед началом четвертого цикла 35,7±1,1 пг/мл. Далее мы наблюдали снижение концентрации ИЛ-6 в 2,2 раза (5,3±0,6 пг/мл), (р<0,05 -значимость различий с исходными данными) что оценивалось как признак декомпенсации иммунной защиты.

Иммунный статус 1 подгруппы основной группы на протяжении шести циклов химиотерапии характеризовался отсутствием статистически значимого снижения показателей иммунитета. (Рисунок 3). Концентрация ИЛ-4 имела низкие темпы снижения. Статистическая значимость различия с исходным уровнем была выявлена перед началом шестого цикла ПХТ -53,1±10,4 пг/мл, (р<0,05) что соотносилось с сохранным состоянием гуморального иммунитета. Уровень ИЛ-6 в 1 подгруппе основной группы повышался до четвертого цикла химиотерапии, составив 28,4±2,1 пг/мл, (р<0,05 - значимость различий с исходными данными). Далее значимых изменений в концентрации ИЛ-6 не отмечалось.

Лц

нет ст/сп Лф*

Фагоцит.число У' /С03*

ЦИК ; /^Г - \ СР4*

1йА*

—*— Показатели иммунного статуса группы сравнения после 6-го цикла ПХТ Показатели иммунного статуса I подгруппы после 6-ю цикла ПХТ

- значимость различий с группой сравнения. Рис. 3 - Иммунный статус больных ДРМЖ после шести циклов химиотерапии.

При сопоставлении данных 1 подгруппы основной группы с группой сравнения мы наблюдали значимо более высокое общее количество лимфоцитов в 1,4 раза (р<0,05), Т- лимфоцитов в 1,7 раза (р<0,05), Т-хелперов 1,2 раза (р<0,05), НК-клеток в 1,6 раза (р<0,05), В-лимфоцитов в 1,3 раза (р<0.05), уровня ^ А в 1,2 раза (р<0,05), фагоцитарной активности нейтрофилов 1,2 раза (р<0,05). Уровень среднемолекулярных ЦИК в 1 подгруппе был в 1,6 раза ниже, чем в группе сравнения (р<0,05)

Результаты иммунологического обследования объективно показали наличие иммунопротективного эффекта имунофана у больных ДРМЖ на фоне химиотерапии.

В исследовании осуществлялся лабораторный мониторинг токсической нагрузки. В группе сравнения наблюдалось утяжеление степени эндогенной

интоксикации, начиная с четвертого цикла ПХТ. Отмечено нарастание общего пула ВНиСММ (Ко) с 23,4+1,9 у.е. до 30,3+2,1 у.е, (р<0,05) и катаболического пула ВНиСММ (Кк) с 3,5±1,1 у.е. до 5,9±1,0 у.е., (р<0,05) в динамике. К шестому циклу ПХТ интегральный показатель степени эндогенной интоксикации - интенсивность катаболических процессов (К) возрос с 0,71+0,112 у.е. до 0,89+0,07 у.е., (р<0,05). (Рисунок 4)

*- р<0,05 значимость различий с группой сравнения; ** - р<0,05 значимость различий между показателями в динамике Рис. 4 - Сравнение уровней маркеров эндогенной интоксикации у больных ДРМЖ после шестого цикла химиотерапии.

В группе больных получающих имунофан к шестому циклу химиотерапии статистически значимо возрос уровень общего пула ВНиСММ (Ко)- 28,2± 1,9 у.е., (р<0,05) . Остальные параметры существенно не изменились. Значимо ниже, чем в группе сравнения были показатели содержания в плазме катаболического пула ВНиСММ (Кк) и интенсивности катаболических процессов (К). Применение имунофана в составе сопроводительной терапии больных ДРМЖ снижало степень тяжести токсической нагрузки на фоне химиотерапии.

Параллельно оценивались результаты мониторинга активности ферментов антиоксидантной защиты. Уровень активности СОД был статистически значимо выше нормы в группе сравнения, однако неуклонно снижался. К шестому циклу химиотерапии он составил 52,8+2,9 % торможения, (р<0,05 значимость различий с нормой). Активность каталазы также снижалась на протяжении циклов химиотерапии. В группе сравнения перед четвертым циклом ПХТ она была ниже нормы (3,3+0,08 ммоль/мл/мин), (р<0,05 -значимость различий с нормой). Активность глутатионпероксидазы неуклонно снижалась. Данный показатель к четвертому циклу ПХТ составил 0,170+0,04 мкмоль/л/мин, (р<0,05 - значимость различий с нормой).

Активность СОД в 1 подгруппе основной группы на протяжении циклов ПХТ оставалась выше нормы, при этом постепенно снижалась и составила

перед шестым циклом химиотерапии 60,4±2,8 % торможения, (р<0,05 -значимость различий с нормой). Активность каталазы в 1 подгруппе основной группы статистически значимо снизилась по сравнению с исходными значениями перед четвертым циклом ПХТ. Перед пятым циклом ПХТ она была ниже нормы и составила 3,6±0,03 ммоль/мл/мин, (р<0,05). Уровень активности ГПО снизился к пятому циклу ПХТ до нормальных значений и составил 0,189±0,03 мкмоль/л/мин, при этом продолжал снижаться далее, (р<0,05 - значимость различия с исходным значением).

При сопоставлении группы сравнения и 1 подгруппы основной группы мы выявили значимые отличия в активности СОД перед шестым циклом ПХТ 52,8±2,9 % торможения и 60,4±2,8 % торможения соответственно, (р<0,05) Активность каталазы была выше в 1 подгруппе на протяжении всех циклов химиотерапии, (р<0,05). Значимые различия между группой сравнения и 1 подгруппой основной группы в активности ГПО появились перед шестым циклом химиотерапии: 0,126±0,01 мкмоль/л/мин и 0,167±0,03 мкмоль/л/мин соответственно, (р<0,05). Таким образом, наблюдалось протективное действие имунофана на активность ферментов антиоксидантной защиты у больных ДРМЖ, получающих химиотерапию.

В связи с нарастанием токсических и инфекционных осложнений не все больные смогли получить запланированный объем химиотерапии.

значимость отличий группы сравнения от 1 подгруппы основной

группы.

Рис. 5 Характеристика причин отмены химиотерапии больным ДРМЖ в группе сравнения и 1 подгруппе основной группы наблюдения.

В группе сравнения 75,5% больных получили шесть циклов химиотерапии, в 1 подгруппе этот показатель составил 87,2%, различия статистически значимы, Причина отмены ПХТ - инфеционные

осложнения в группе сравнения составила 8,2%, в 1 подгруппе основной группы - 0,0%, различия статистически значимы, . Токсические осложнения стали причиной отмены химиотерапии в группе сравнения в 3 раза чаще, чем в 1 подгруппе, В равном проценте случаев в

сравниваемых группах определялось прогрессирование онкологического процесса на фоне химиотерапии. (Рисунок 5).

Для оценки влияние иммунотерапии на эффективность противоопухолевого лечения был проанализирован ответ на лечение в сравниваемых группах, и определялась выживаемость относительно общего

числа исходно включенных в исследование больных за 18 месяцев. Эффективность химиотерапии оценивалась через каждые 3 курса путём измерения размеров опухоли и/или метастатических очагов. (Таблица 1). Процент ответа на лечение складывался из процентов полного ответа и частичного ответа. В группе сравнения и основной группе он составил 51,0% и 51,3% соответственно, (р>0,05). Стабилизация отмечалась в 26,5% в группе сравнения и 23,1% в основной группе, прогрессирование - 14,3% и 15,4% соответственно, (р>0,05). Медиана выживаемости оценивалась с использованием критерия Каплана - Мейера и составила при сроке наблюдения 18,0 месяца в группе сравнения - 16,8 месяца, а в первой подгруппе - 16,6 месяца,

Таблица 1

Ответ на лечение в сравниваемых группах_

Группа сравнения (п=49) 1 подгруппа основной группы (п=39)

Абс. % Абс. %

Полный ответ 1 2,0 0 0

Частичный ответ 24 49,0 20 51,3

Процент ответа 25 51,0 20 51,3

Стабилизация 13 26,5 9 23,1

Прогрессировав ие 7 14,3 6 15,4

Оценка не возможна 4 8,2 4 10,2

Полученные данные объективно свидетельствовали о том, что имунофан не влиял на противоопухолевую эффективность химиопрепаратов. Результаты оценки выживаемости показали отсутствие необходимости анализа этих показателей в дальнейшем.

Для выбора оптимального режима иммунотерапии сопровождения у больных ДРМЖ, получающих химиотерапию проводился сравнительный анализ результатов клинико-лабораторного мониторинга в подгруппах основной группы. Анализ токсических осложнений выявил идентичную структуру во всех сравниваемых подгруппах. Во 2 подгруппе количество циклов ПХТ с явлениями тошноты составило 60,9%, рвоты - 24,5%, миелотоксичности 1-2 степени - 82,7%. В 3 подгруппе мы наблюдали тошноту в 46,3% циклов ПХТ, рвоту в 19,4% циклов ПХТ, миелотоксичность 1-2 степени в 75,6% циклов ПХТ. Статистически значимые отличия выявлялись между 1 и 2 подгруппами по количеству циклов химиотерапии с рвотой и миелотоксичностыо 1-2 степени, (р<0,05) Значимые отличия между 2 и 3 подгруппами отмечались по количеству циклов ПХТ с явлениями тошноты, Статистически значимых

отличий между 1 и 3 подгруппами не выявлено.

Анализ динамики инфекционного ИПС показал, что во 2 подгруппе наибольший прирост его частоты отмечался к четвертому циклу ПХТ и составил 57,9% К шестому циклу химиотерапии прирост частоты инфекционного синдрома составил 100%. В 3 подгруппе частота инфекционного синдрома начала нарастать с третьего цикла химиотерапии. Она составила 66,7% к окончанию шести циклов ПХТ. Значимые различия в частоте инфекционного синдрома между 1 и 2 подгруппами выявлялись со второго по шестой цикл химиотерапии. К окончанию противоопухолевого лечения определена частота инфекционного ИПС в 1 и 2 подгруппах — 27,3% и 35,3% соответственно, (р<0,05 различия между 1 и 2 подгруппами). (Рисунок 6).

I подгруппа II подгруппа III no;upviirid

В исходная частота инфекционного синчрома ■ частота инфекционного синдрома после шести иикюв ПХТ

р<0,05 значимость различий между 1 и 2 подгруппой.

Рйс.6 - Сравнение частоты инфекционного синдрома у больных ДРМЖ основной группы после проведения шести циклов химиотерапии.

Статистическая значимость различий показателей частоты инфекционного синдрома между 1 и 3 подгруппами выявлялась после четвертого цикла химиотерапии — 23,7% и 30,0% соответственно, (р<0,05 различия между 1 и 2 подгруппами). В дальнейшем значимых различий не определялось. При сравнении частоты инфекционного синдрома в динамике между 2 и 3 подгруппами статистически значимые различия выявлены после второго и третьего цикла химиотерапии, в последующем анализе значимых различий не определялось.

Динамика иммунного статуса во 2 подгруппе носила характер неуклонного снижения на протяжении всех циклов химиотерапии. Перед началом шестого цикла у больных группы сравнения отмечалась лимфопения (1249,9±107,3 кл/мкл), снижение количества Т-лимфоцитов (709,9±48,7 кл/мкл) и Т-хелперов (433,8±33,2кл/мкл), количество В-лимфоцитов (5,7±0,42%) также было ниже исходного. Все описанные изменения носили статистически значимый характер, (р<0,05). Отмечалось достоверное увеличение содержания ЦИК в динамике. Концентрация ИЛ-4 в плазме сохранялась близкой к исходным значениям до шестого цикла химиотерапии (52,1±10,7 пг/мл). Концентрация ИЛ-6 на протяжении трех

циклов ПХТ увеличивалась на фоне возрастания инфекционной нагрузки, составив перед началом четвертого цикла 30,2±2,3 пг/мл. Далее мы наблюдали некоторое снижение концентрации ИЛ-6 до 21,5±1,5пг/мл, (р>0,05 - значимость различий с исходными данными).

Иммунный статус 3 подгруппы основной группы на протяжении шести циклов химиотерапии характеризовался отсутствием статистически значимого снижения показателей клеточного иммунитета. Перед четвертым циклом ПХТ отмечались признаки снижения продукции иммуноглобулинов, уменьшение ЦИК, которые носили статистически значимый характер. Концентрация ИЛ-4 имела низкие темпы снижения. Статистическая значимость различия с исходным уровнем была выявлена перед началом четвертого цикла ПХТ - 68,3+11,8 пг/мл, (р<0,05). В 3 подгруппе основной группы уровень ИЛ-6 повышался до третьего цикла химиотерапии, составив 24,4+2,2 пг/мл, (р<0,05— значимость различий с исходными данными). Далее значимых изменений в концентрации ИЛ-6 не отмечалось.

При сравнении показателей иммунного статуса больных в основной группе наблюдения по окончании циклов химиотерапии, выявлено более высокое значение абсолютного числа лимфоцитов, СОЗ+-, С04+-лимфоцитов, НК-клеток в 1 подгруппе по сравнению с данными 2 и 3 подгрупп. В 1 и 3 подгруппе содержание В-лимфоцитов было выше, чем во 2 подгруппе. Отличия носили статистически значимый характер, (р<0,05).

В исследовании осуществлялся лабораторный мониторинг токсической нагрузки в подгруппах основной группы. Во 2 подгруппе неуклонно нарастал общий и катаболический пул ВНиСММ в плазме, начиная со второго цикла химиотерапии на протяжении всего времени лечения. Перед шестым циклом их уровень составил 29,1+1,8 у.е. и 4,51+1,3 у.е соответственно, — значимость различий с нормой). В 3 подгруппе

значимые различия с нормой выявлялись с третьего цикла химиотерапии по показателю общего пула ВНиСММ 25,0+2,3 у.е., и перед шестым циклом по уровню катаболического пула ВНиСММ 4,36+1,1 у.е., (р<0,05). Значимых различий между 1 и 3 подгруппами в уровне маркеров эндогенной интоксикации не выявлялось. Во 2 подгруппе показатель катаболического пула ВНиСММ (Кк) был выше, чем в 1 и 3 подгруппах с третьего цикла ПХТ, (р<0,05).

Мониторинг факторов антиоксидантной защиты во 2 подгруппе основной группы выявил, что уровень активности супероксиддисмутазы был статистически значимо выше нормы на протяжении шести циклов ПХТ с неуклонным снижением. К шестому циклу химиотерапии он составил 59,3+3,2 % торможения, (р>0,05- значимость различий с нормой). Активность каталазы также снижалась на протяжении циклов химиотерапии. Перед четвертым циклом ПХТ она была ниже нормы и составляла 3,3+0,04 ммодь/мл/мин, - значимость различий с нормой). Активность

глутатионпероксидазы к четвертому циклу ПХТ составила 0,182+0,02

мкмоль/л/мин, что было ниже нормы, (р<0,05 - значимость различий с нормой) и продолжала снижаться.

Активность СОД в 3 подгруппе основной группы на протяжении противоопухолевого лечения также оставалась выше нормы, при этом постепенно снижалась и составила перед шестым циклом химиотерапии 58,3±3,2 % торможения, - значимость различий с нормой).

Активность каталазы в 3 подгруппе статистически значимо снизилась по сравнению с исходными значениями перед третьим циклом ПХТ. Перед пятым циклом ПХТ она была ниже нормы и составила 3,6+0,04 ммоль/мл/мин, (р<0,05). Уровень активности ГПО снизился к пятому циклу химиотерапии до нормальных значений и составил 0,180+0,01 мкмоль/л/мин, при этом продолжал снижаться далее, значимость различий с

исходным значением).

Сравнительный анализ показал, что значимые различия активности СОД выявлены между 1 и 3 подгруппами перед третьим циклом ПХТ - 69,2±2,7 % торможения, 60,5±2,1 % торможения соответственно, (р<0,05). Между 2 и 3 подгруппами выявлены аналогичные различия перед третьим циклом химиотерапии — 67,2+2,5 % торможения, 60,5+2,1 % торможения соответственно, (р<0,05). Значимых различий в активности СОД между подгруппами основной группы к шестому циклу ПХТ выявлено не было. Активность каталазы во 2 подгруппе была ниже, чем в 1 и 3 подгруппах перед третьим циклом химиотерапии и составила 3,6+0,03 ммоль/мл/мин, (р<0,05). В дальнейшем значимых отличий между подгруппами выявлено не было. Анализ показал, что значимых различий между подгруппами основной группы в активности ГПО не выявлялось на протяжении всех циклов химиотерапии.

Наличие тяжелых токсических и инфекционных осложнений привело к тому, что не все больные получили запланированный объем химиотерапии. (Рисунок 7). Во 2 подгруппе основной группы шесть циклов ПХТ прошли 75,6% больных, различия с 1 подгруппой статистически значимы, (р<0,05). В 3 подгруппе данный показатель составил 83,7%. Значимых различий между 1 и 3 подгруппами, а также 2 и 3 подгруппами не выявлено. Тяжелые инфекционные осложнения были причиной отмены дальнейших циклов химиотерапии и отмечались во 2 подгруппе в 7,3% случаев, в 3 подгруппе в 2,3% случаев, . В 1 подгруппе тяжелых инфекционных осложнений

выявлено не было. Тяжелые токсические осложнения являлись причиной отмены химиотерапии во 2 подгруппе в 9,7% случаев — в 3,7 раза чаще, чем в 1 подгруппе, (р<0,05) и в 4,2 раза чаще, чем в 3 подгруппе, (р<0,05). Статистически значимых различий по данному показателю между 1 и 3 подгруппами не выявлено. Причиной отмены запланированного цикла химиотерапии явилось прогрессирование онкологического процесса во 2 подгруппе в 7 3% случаев, в 3 подгруппе — в 11,6%. Значимых различий

между подгруппами основной группы по данному показателю не отмечалось.

Р1- р<0,05 значимость различий между 1 и 2 подгруппами Р2- р<0,05 значимость различий между 1 и 3 подгруппами значимость различий между 2 и 3 подгруппами Рис. 7 - Характеристика причин отмены химиотерапии больным ДРМЖ в подгруппах основной группы наблюдения.

Таким образом, объективный анализ показал протективное влияние имунофана на иммунологические, биохимические показатели систем гомеостаза больных ДРМЖ, повышение резистентности к токсическому воздействию химиопрепаратов и предупреждение развития тяжелых инфекционных осложнений у больных ДРМЖ при назначении на фоне химиотерапии с первого цикла. В ходе комплексного исследования, было выявлено, что применение имунофана в составе химиотерапии больных ДРМЖ препятствует развитию декомпенсированного иммунодефицита, эффективно контролирует степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации, способствует поддержанию активности антиоксидантных факторов защиты. Клинически выявлено улучшение переносимости химиотерапии за счет снижения частоты и тяжести осложнений, сокращение инфекционной и токсической летальности на фоне ПХТ и в отдаленном периоде. Назначение имунофана в составе иммунотерапии сопровождения не влияло на эффективность химиотерапии. Оптимальным явился режим использования имунофана с первого цикла химиотерапии в стандартной дозировке ежедневно в течение десяти дней, начиная с первого дня введения химиопрепаратов.

Выводы

1. У больных ДРМЖ ведущим в клинической картине исходно являлось общее патологическое воздействие опухоли на организм - болевой, астенический синдромы и синдром эндогенной интоксикации. Объективно ДРМЖ характеризовался угнетением специфического и неспецифического клеточного иммунитета, повышением ферментативной активности АОС на фоне увеличения показателей токсической нагрузки - общего пула веществ низкой и средней молекулярной массы.

2. На фоне циклов химиотерапии у больных ДРМЖ прогрессивно нарастала частота токсических и инфекционных осложнений, начиная с первого цикла. В иммунном статусе достоверная динамика снижения иммунологических показателей отмечалась с третьего цикла ПХТ. Достоверное снижение в динамике активности антиоксидантных ферментов выявлялось со второго цикла химиотерапии и достоверное увеличение в динамике маркёров эндогенной интоксикации с третьего цикла.

3. Имунофан в составе сопроводительной терапии ПХТ у больных ДРМЖ достоверно уменьшал частоту и тяжесть токсических и инфекционных осложнений, не отмечалось случаев инфекционной летальности. На фоне применения имунофана достоверно большее число больных ДРМЖ получили химиотерапию в полном объёме. Назначение имунофана не влияло на эффективность химиотерапии и выживаемость больных ДРМЖ.

4. Объективно назначение иммунофана достоверно снижало темпы нарастания медикаментозной иммуносупрессии, маркёров токсической нагрузки и способствовало достоверно более длительному сохранению ферментативной активности факторов АОС.

5. Назначение имунофана с первого цикла ПХТ наиболее эффективно контролировало развитие, степень выраженности и летальные исходы инфекционных осложнений, улучшало переносимость химиотерапии, что объективно сопровождалось наибольшим числом больных ДРМЖ, получивший полный объём химиотерапии и отсутствием летальных токсических осложнений.

Практические рекомендации

1. У больных диссеминированным раком молочной железы при планировании химиотерапии проводимый объем исследований необходимо дополнить клинико-анамнестической оценкой иммунного статуса (наличие ИДС).

2. Расширенное лабораторное исследование рекомендуется проводить перед четвертым циклом химиотерапии. Лабораторное исследование должно включать стандартное иммунологическое обследование у больных с манифестацией инфекций.

3. Целесообразно проводить мониторинг активности каталазы и ГПО, начиная с четвертого цикла химиотерапии. Интегральный показатель токсической нагрузки на организм - интенсивность катаболических процессов в плазме - рекомендуется использовать для контроля над степенью выраженности эндогенной интоксикации.

4. С целью улучшения переносимости химиотерапии и проведения ее в полном объеме у больных диссеминированным раком молочной железы необходимо осуществлять иммунотерапию сопровождения препаратом комплексного действия имунофаном с первого цикла ПХТ по схеме 0,005% раствора 1,0 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней, начиная с первого дня введения химиопрепаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чернецова Л.Ф., Чебышева Е.В, Матвеева О.Н, Зотов П.Б., Липская О.В, Карамышева М.Я. Сопутствующая патология у онкологических больных // Научный вестник Тюменской медицинской академии.-1999.-№ 3-4.- С. 178.

2. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Матвеева О.Н., Горбунова Т.Н. Иммунопатологические синдромы у больных распространенными формами злокачественных новообразований // Тюменский медицинский журнал.-1999.- №3.- С.29-30.

3. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Динамика иммунопатологических синдромов у больных распространенным раком молочной железы // Тюменский медицинский журнал.- 2003.- №3-4.- С. 93-94.

4. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Сопутствующая патология у больных раком молочной железы // Тюменский медицинский журнал.- 2003.- №3-4.-С. 100.

5. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Наумов М.М., Матвеева О.Н. Иммунопатологические синдромы при основных локализациях злокачественных новообразований // Проблемы инфекции и иммунитета в онкологии / Сборник научных работ. Под редакцией М.М. Наумова, Л.Ф. Чернецовой, П.Б., Зотова.- Тюмень: Издательство «Вектор-Бук», 2003.- С.58-63.

6. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Сопутствующая патология у больных раком молочной железы // Тюменский медицинский журнал.- 2003.- №3-4.-С. 100.

7. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком молочной железы на фоне системной полихимиотерапии // Онкология: теория и практика.- 2004.- №1.- С. 14-17.

8. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Вопросы оптимизации терапии сопровождения системной ПХТ у больных раком молочной железы// Онкология: теория и практика.- 2004.- №2-3.- С.69-72.

9. Чернецова Л.Ф., Кашуба ЭА, Матвеева О.Н. Развитие концепции иммунопатологических синдромов: неопластический синдром, как эквивалент иммунопатологии (аксиомы и теоремы клинической иммунологии) // Цитокины и воспаление.- 2005.- №1.- С.24-28.

10. Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Анализ влияния программной ПХТ на клиническое состояние, биохимические и иммунологические показатели гомеостаза у больных раком молочной железы // Цитокины и воспаление.-2005.-№1.-С.37-44.

Подписано в печать 21.02.2005 г. Бумага «Гознак». Формат 420x297/8. Печ. л. 1,5. Гарнитура Times New Roman Печать ризограф. Тираж 120 экз. Зак. № 238

Отпечатано в типографии «Печатник» 625023, г. Тюмень, ул. Республики, 148, корп. 1/2. Тел: (345-2) 32-13-86

2 2 t';1;-

3C9

Актуальность

Экологическая и социально-экономическая обстановка в мире обусловила интенсивный рост злокачественных новообразований практически во всех странах [S.H.Landis, 1998, Н.Н. Трапезников, 1998]. Основной причиной онкологической смертности среди женщин является рак молочной железы. Отмечается неуклонный рост заболеваемости этой патологией во всем мире, преимущественно в развитых странах. Пик заболеваемости приходится на возраст 45-50 лет. Растет частота диссеминированных форм рака молочной железы.

Одним из основных методов лечения диссеминированного рака молочной железы является химиотерапия [В.И. Чиссов, 2001]. Известно, что проведение химиотерапевтического лечения сопровождается высокой частотой осложнений. Наличие токсических и инфекционных осложнений химиотерапии ограничивает возможности метода, так как не позволяет провести лечение в полном объеме [И.В. Поддубная, 1999].

Наличие в организме диссеминированной опухоли, ее прогрессирование, применение противоопухолевой терапии приводит к существенным нарушениям в системе иммунитета. На фоне эффектов химиотерапии в условия диссеминированного онкологического процесса организм пациента также сталкивается с проблемой нарастания эндогенной интоксикации, нарушения баланса оксидантной нагрузки и антиоксидантной защиты.

Перечисленные факторы ухудшают самочувствие больных, снижают резистентность организма к экзогенным воздействиям и эндогенным факторам. В этой связи актуальным представляется применение иммунотропных лекарственных препаратов в комплексе сопроводительной терапии онкологических больных с целью улучшения качества жизни, снижения частоты инфекционных, гематологических осложнений, а также тяжести интоксикации [З.Г. Кадагидзе, 2002].

Среди широкого спектра иммунотропных препаратов, разрешенных к применению у онкологических больных, интерес представляет имунофан в плане реализации дополнительно оксидоредуктантного и дезинтоксикационного эффектов [В.В. Лебедев, 1999; Е.Р. Немцова 1999]. Однако в доступной литературе данные по вопросу иммунотерапии сопровождения имунофаном на фоне химиотерапии малочисленны и представлены фрагментарно. Учитывая успешное применение имунофана при других локализациях опухолей, мы сочли перспективной разработку оптимальных режимов применения данного препарата на категории больных диссеминированным раком молочной железы, получающих системную полихимиотер апию.

Актуальным представляется изучить связи клинико-иммунологических и биохимических показателей с применением иммунотропной терапии в сопровождение химиотерапии больных диссеминированным раком молочной железы.

Цель исследования

Оптимизация режимов иммунотерапии сопровождения у больных диссеминированным раком молочной железы при проведении химиотерапии.

Задачи исследования

1. Выявить исходные клинико-лабораторные особенности у больных диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценить клиническую динамику и результаты иммунологического и биохимического мониторинга у больных диссеминированным раком молочной железы при проведении циклов химиотерапии.

3. Оценить клинические эффекты имунофана в составе сопроводительной иммунотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы, получающих циклы химиотерапии.

4. Оценить влияние имунофана на динамику лабораторных показателей у больных диссеминированным раком молочной железы, получающих циклы химиотерапии.

5. Провести сравнительный анализ эффективности различных режимов назначения имунофана при проведении химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы.

Научная новизна

На большом клиническом материале изучена динамика развития ранних и поздних осложнений системной полихимиотерапии у больных ДРМЖ в сопоставлении с результатами иммунологического и биохимического мониторинга. Оценена структура и динамика иммунопатологических синдромов на фоне химиотерапии у больных данной категории. Изучена динамика нарастания эндогенной интоксикации и антиоксидантный профиль больных ДРМЖ на фоне химиотерапии. Изучены коррелятивные связи маркеров эндогенной интоксикации с показателями антиоксидантного профиля и иммунного статуса. Доказана эффективность иммунотерапии сопровождения с использованием оксидоредуктанта имунофана при проведении системной химиотерапии у больных ДРМЖ. Оптимизированы режимы применения имунофана при программной ПХТ.

Научно-практическая значимость работы

На основании полученных результатов обосновано применение иммуномодулятора имунофан в качестве терапии сопровождения, начиная с первого цикла химиотерапии. Обосновано снижение частоты и тяжести инфекционных осложнений химиотерапии, снижение степени выраженности синдрома эндогенной интоксикации, улучшение переносимости химиотерапии".

Полученные результаты позволили рекомендовать данный препарат к применению у больных раком молочной железы с первого цикла химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Имунофан в составе сопроводительной терапии циклов ПХТ уменьшает тяжесть и частоту токсических и инфекционных осложнений у больных диссеминированным раком молочной железы.

2. Имунофан снижает темпы нарастания медикаментозной иммуносупрессии и маркёров эндогенной интоксикации, а также способствует сохранению ферментативной активности факторов антиоксидантной системы на фоне циклов ПХТ.

3. Оптимальным режимом иммунотерапии сопровождения имунофаном у больных диссеминированным раком молочной железы является назначение его на фоне проведения ПХТ, начиная с первого цикла.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации внедрены в практику работы Тюменского ООД, Тюменской ЦРБ, используются в программе преподавания на кафедре онкологии и на курсе аллергологии и иммунологии Тюменской ГМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены в докладах на VI Международной конференции «Медицина и охрана здоровья - 2002» (Тюмень, 2002); Межрегиональной конференции «Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе» (Тобольск, 2003); Конференции, Посвященной 60-летию образования Тюменской области «Онкология: приоритетное направление межрегионального развития» (Тобольск, 2004).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии с курсом ИПО Башкирского государственного университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах, содержит 38 таблиц и 4 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 191 источников (136 - отечественных, 55 -зарубежных).

Выводы

1. У больных ДРМЖ ведущим в клинической картине исходно являлось общее патологическое воздействие опухоли на организм - болевой, астенический синдромы и синдром эндогенной интоксикации. Объективно ДРМЖ характеризовался угнетением специфического и неспецифического клеточного иммунитета, повышением ферментативной активности АОС на фоне увеличения показателей токсической нагрузки — общего пула веществ низкой и средней молекулярной массы.

2. На фоне циклов химиотерапии у больных ДРМЖ прогрессивно нарастала частота токсических и инфекционных осложнений, начиная с первого цикла. В иммунном статусе достоверная динамика снижения иммунологических показателей отмечалась с третьего цикла ПХТ. Достоверное снижение в динамике активности антиоксидантных ферментов выявлялось со второго цикла химиотерапии и достоверное увеличение в динамике маркёров эндогенной интоксикации с третьего цикла.

3. Имунофан в составе сопроводительной терапии ПХТ у больных ДРМЖ достоверно уменьшал частоту и тяжесть токсических и инфекционных осложнений, не отмечалось случаев инфекционной летальности. На фоне применения имунофана достоверно большее число больных ДРМЖ получили химиотерапию в полном объёме. Назначение имунофана не влияло на эффективность химиотерапии и выживаемость больных ДРМЖ.

4. Объективно назначение иммунофана достоверно снижало темпы нарастания медикаментозной иммуносупрессии, маркёров токсической нагрузки и способствовало достоверно более длительному сохранению ферментативной активности факторов АОС.

5. Назначение имунофана с первого цикла ПХТ наиболее эффективно контролировало развитие, степень выраженности и летальные исходы инфекционных осложнений, улучшало переносимость химиотерапии, что объективно сопровождалось наибольшим числом больных ДРМЖ, получивший полный объём химиотерапии и отсутствием летальных токсических осложнений.

Практические рекомендации

1. У больных диссеминированным раком молочной железы при планировании химиотерапии проводимый объем исследований необходимо дополнить клинико-анамнестической оценкой иммунного статуса (наличие ИДС).

2. Расширенное лабораторное исследование рекомендуется проводить перед четвертым циклом химиотерапии. Лабораторное исследование должно включать стандартное иммунологическое обследование у больных с манифестацией инфекций.

3. Целесообразно проводить мониторинг активности каталазы и ГПО, начиная с четвертого цикла химиотерапии. Интегральный показатель токсической нагрузки на организм - интенсивность катаболических процессов в плазме - рекомендуется использовать для контроля над степенью выраженности эндогенной интоксикации.

4. С целью улучшения переносимости химиотерапии и проведения ее в полном объеме у больных диссеминированным раком молочной железы необходимо осуществлять иммунотерапию сопровождения препаратом комплексного действия имунофаном с первого цикла ПХТ по схеме 0,005% раствора 1,0 мл внутримышечно ежедневно в течение 10 дней, начиная с первого дня введения химиопрепаратов.