Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация подготовки к беременности и родам пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител

На правах рукописи

005007717

ШАХОВСКАЯ ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДГОТОВКИ К БЕРЕМЕННОСТИ И РОДАМ ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА В АНАМНЕЗЕ И ЦИРКУЛЯЦИЕЙ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ

АНТИТЕЛ

14.01.01. Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 Я Н В 2012

МОСКВА-2012

005007717

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «/5» 2012 года в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.040.03 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 117418, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан

2011 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Привычное невынашивание беременности до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Несмотря на успехи медицинских технологий в этой отрасли, частота этого осложнения составляет от 10 до 25% в структуре общей акушерской патологии и остается неизменной в течение последних лет. Актуальность проблемы невынашивания беременности определяется ее социальным значением, влиянием на уровень рождаемости, перинатальной и ранней детской смертности, полноценности потомства (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010).

Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многочисленных факторов, действующих одновременно или последовательно. Ранее одной из главных патогенетических предпосылок привычного невынашивания беременности служило нарушение гормональной функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники. Недостаточность лютеиновой фазы и функции желтого тела приводит к низкой секреции прогестерона, в результате чего нарушается кровоснабжение плодного яйца и рост синцития, повышается цитотоксическая активность натуральных киллеров и нарушаются процессы имплантации (Згекегев-ВагЛо 1, 2002; Запертова Е.Ю., 2005).

Успехи последней декады XX века в области молекулярной медицины и биологии позволили с принципиально новых позиций оценить патогенез привычного невынашивания беременности и других форм репродуктивных потерь. По последним данным приблизительно 65 - 70% случаев привычного невынашивания беременности связано с нарушениями иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию и плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности. Антифосфолипидный синдром (АФС), как иммунная тромбофилия, является причиной привычного невынашивания беременности в 40 - 60% случаев. Без лечения риск потерять последующую беременность у женщин с АФС достигает 80 - 90%. Являясь, безусловно, независимой причиной потерь плода в клинической практике АФС часто встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход

беременности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., 2000; Girardi G., Berman J., Redecha P., 2003; Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., 2010).

В последние годы наряду с тромботическими проявлениями АФС стали изучаться нетромботические повреждающие эффекты антифосфолипидных антител, к которым относятся повреждение трофобласта активированным комплементом, активация натуральных киллеров, усиление продукции провоспалительных цитокинов, подавление продукции ХГЧ и вторичная прогестероновая недостаточность (Sebire N.J., Fox H., Backos M., 2002; Meroni P.L., Di Simone N., Testoni C., 2004; Salmon J.E., Girardi G., 2008).

С другой стороны в настоящее время широко изучается применение натурального микронизированного прогестерона (утрожестана) для лечения угрозы прерывания беременности и профилактики привычного выкидыша, а также в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (Friedler S., Raziel

A., Schachter M., 1999; Репина M.A., Корнилов Н.В., 2000; Сичинава Л.Г., Баисова Б.И., 2001; Fatemi Н.М., Popovic-Todorovic

B., Papanikolaou E.G., 2007).

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости нетромботичеких повреждающих эффектов АФА в развитии патологии беременности для оптимизации подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования. Основной целью данного исследования явилось научное обоснование необходимости оптимизации существующих ныне методов подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования:

1. Научно обосновать оптимизацию подготовки к беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и антифосфолипидным синдромом.

2. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток

с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

3. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы и антифосфолипидным синдромом.

4. Обосновать и оценить продолжительность применения до 24 недель беременности препарата натурального прогестерона для профилактики позднего выкидыша.

5. Изучить состояние детей, родившихся у женщин с синдромом потери плода и антифосфолипидным синдромом.

Научная новизна работы. В результате проведенного исследования впервые научно обоснованы принципы подготовки и ведения беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые на большом материале с использованием новейших, в том числе молекулярных, методов исследования научно обосновано применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые разработаны высокоэффективные принципы профилактики осложненного течения беременности, обусловленного иммунной тромбофилией, открывают большие перспективы по снижению перинатальной и ранней детской заболеваемости и смертности, повышению уровня рождаемости и полноценности потомства, что имеет не только огромное значение для современной медицинской науки и практики, но и определяет социальную значимость данной работы.

Практическая значимость. Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы потери плода у пациенток с антифосфолипидным синдромом с точки зрения нетромботических эффектов повреждающего действия антифосфолипидных антител.

Разработаны схемы подготовки к гестационному процессу и ведения беременности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Патогенетически обоснованная терапия с применением низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона у таких пациенток позволила улучшить не только течение гестационного процесса, но и исходы беременности и перинатальные показатели.

Разработанные принципы подготовки к беременности и родам пациенток с АФС и ранними репродуктивными потерями позволили улучшить результаты ЭКО и пролонгировать беременность до доношенного срока.

Положения выносимые на защиту:

1. В патогенезе невынашивания беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом имеет место прогестероновая недостаточность, обусловленная анти-ХГЧ эффектом антифосфолипидных антител.

2. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V.

3. Патогенетически обоснованной при купировании прогестероновой недостаточности у больных с антифосфолипидным синдромом является подготовка к беременности, начиная с фертильного цикла, с использованием низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4 и Медицинского Женского Центра.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 30 сентября -2 октября 2008 г.), XVI Всемирном конгрессе международного общества по изучению гипертензии во время беременности (Вашингтон, 20 - 24 сентября 2008 г.), 11-ом Всемирном конгрессе по спорным вопросам в акушерстве и гинекологии (Париж, 27 - 30

ноября 2008 г.), Конгрессе Плод как пациент (Сицилия, Таормина, 26 - 28 мая 2011 г.), I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI Ежегодном конгрессе перинатальной медицины (Москва, 16-18 июня 2011 г.), VI Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 27 - 30 сентября 2011г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка алгоритма обследования, контроль основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их клинико-лабораторной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации. По представленной работе опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 33 работы на русском и 122 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач нами было обследовано 150 женщин с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител. Из них основную группу составили 120 женщин, которые помимо основной терапии получали натуральный прогестерон в дозе 300 - 600 мг в сутки, начиная с

фертильного цикла и до 24 недель беременности. Контрольную группу составили 30 беременных, которые получали только стандартную терапию низкомолекулярным гепарином и низкие дозы аспирина, антиоксиданты и витамины.

Обследование на причины невынашивания беременности включало гормональные исследования, генетические исследования, НЬА-типирование, УЗИ, гистеросальпингографию, которые проводились по показаниям в зависимости от клинической ситуации, а также инфекционный профиль.

В процессе обследования особое место уделялось сбору анамнеза, не только личного акушерского, но и семейного. Синдром потери плода имел место у родственниц 43 пациентки (35,8%) в основной группе и 9 пациенток (30%) в контрольной группе. Гестоз средней тяжести и тяжелый в семейном акушерском анамнезе встречался у 5 пациенток (4,2%) в основной группе.

Личный тромботический анамнез был отягощен у 13,3% пациенток в основной группе. У 10 женщин (8,3%) в анамнезе был тромбоз глубоких вен голени и бедра до беременности, у 3 пациенток (2,5%) - тромбоз глубоких вен во время предыдущей беременности, у 2 (1,6%) - тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии и у 1 женщины (0,8%) - инсульт и тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. В контрольной группе личный тромботический анамнез бы отягощен у 10% пациенток. У 2 женщин (6,7%) в анамнезе был тромбоз глубоких вен голени и бедра до беременности, у 1 пациентки (3,3%) - тромбоз глубоких вен во время предыдущей беременности.

Особое внимание уделялось и семейному тромботическому анамнезу. У 63,3% обследованных женщин в основной группе и у 51,7% обследованных женщин в контрольной группе родственники перенесли не менее 1 эпизода венозного тромбоза.

Методы исследования. Клинико-лабораторное обследование включало инструментальные методы - УЗИ, допплерометрия, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ; использовались такие лабораторные методы как клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также исследования системы гемостаза.

Исследование системы гемостаза с целью выявления тромбофили проводилась после выяснения личного и семейного тромботического анамнезов. Далее диагностика включала оценку

плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, определение молекулярных маркеров тромбофилии и определение антифосфолипидных антител.

Исследование плазменного звена системы гемостаза включало определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция, а также оценку показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): "r+k" (хронометрический показатель), "ma" (максимальная амплитуда) «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.

Исследование тромбоцитарного звена системы гемостаза включало контроль количества тромбоцитов в периферической крови на автоматическом счетчике «Trombocounter», Франция, и исследование агрегации тромбоцитов на агрегометре Payton (США) по методу Вот (1962), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации: раствор аденозиндифосфата (АДФ) конечной концентрации 1х10"3М, 1х10"5М, 1х10"7М; ристомицин.

Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования включал определение D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах.

Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их выявления. Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа: скрининг -тесты, коррекционная проба, подтверждающая проба с фосфолипидами. При этом скрининговые методы осуществлялись с помощью следующих фосфолипид-зависимых тестов: АЧТВ с низким содержанием фосфолипидов (РТТ - LA; STAGO, France), время разведенного яда гадюки Рассела (Stago, France; dRWT),

протромбиновое время с разведенным тромбопластином (TTI, STAGO, France).

Если фосфолипид-зависимые тесты были нормальными, то скрининговая проба на выявление ВА считалась отрицательной. Удлинение фосфолипид-зависимых тестов (одного или нескольких) диктовало необходимость проведения коррекционной пробы. Коррекционная проба осуществлялась путем смешивания исследуемой плазмы с нормальной плазмой в соотношении 1:1; 1:4 и 4:1 соответственно с целью исключения дефицита факторов.

Если при добавлении нормальной плазмы фосфолипид-зависимые тесты оставались удлиненными, проводились тесты, подтверждающие направленность циркулирующих ингибиторов против фосфолипидов. Для этой цели использовались лизаты тромбоцитов (PNP, STAGO, France) и гексагональный фосфолипид (Staclot, Stago, Ргапсе).Укорочение АЧТВ до нормы свидетельствовало об антифосфолипидной природе циркулирующих ингибиторов.

Также проводилось определение концентрации АФА (анти-р2-GPI, анти-аннексин V и антипротромбиновых антител иммуноферментным методом (Stago, Asserachrom АРА). Средние титры - 20 - 40 GPlU/ml; высокие - > 40.

Глобальная оценка функционирования системы протеина С осуществлялась коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Паруохгест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START 4» (Stago, Франция).

Статистическая обработка полученных данных. Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики и корреляционного анализа на персональном компьютере Pentium с использованием программного продукта SPSS 13.0. Вероятность возможной ошибки каждого показателя (среднее арифметическое М, ошибка средней т, коэффициент корреляции) вычисляли по статистическому критерию Student. Сравнение признаков между группами производилось по разности параметров и оценки достоверности этой разности с использованием U-теста по методу Манна и Уитни (Mann-Whitney U Test) и теста Уилкоксона (Wilcoxon Test). Различия между статистическими величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст пациенток колебался от 21 до 39 лет. Из исследования были исключены женщины с хромосомными аберрациями, анатомическими дефектами и выраженными эндокринными нарушениями.

У 16 (13,3%) пациенток в основной группе беременность наступила в результате ЭКО. У остальных пациенток беременность наступила самостоятельно в спонтанном цикле.

У пациенток в обеих группах не было выявлено достоверных различий в акушерско-гинекологическом анамнезе. У всех женщин в контрольной группе и у 93,6% женщин в основной группе был отягощен акушерский анамнез. У 2 женщин в контрольной группе предыдущая беременность была отягощена преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Преждевременные роды в анамнезе имелись у 11,6% пациенток в основной группе и у 22,7% в контрольной группе, синдром задержки развития плода - у 4,7% и 4,5% пациенток в основной и контрольной группах, соответственно, гестозы средней степени тяжести и тяжелые - у 7,0% женщин в основной группе и у 13,6% женщин в контрольной группе. Своевременные роды в анамнезе были лишь у 7,0% женщин в основной группе. Наиболее частой причиной репродуктивных потерь являлась неразвивающаяся беременность, которая встречалась в анамнезе у 34,6% женщин в основной группе и у 30,8% женщин в контрольной группе. Выкидыши в первом триместре беременности наблюдались у 11,5% пациенток в основной группе и у 19,2% пациенток в контрольной группе, выкидыши во втором триместре - у 3,8% и 11,5% женщин в основной и контрольной группах, соответственно, антенатальная гибель плода встречалась в 9,6% случаев в основной группе и в 3,8% случаев в контрольной группе, анембрионии - в 7,7 % случаев в обеих группах.

В основной группе первичным бесплодием страдало 3,4% пациенток, вторичное бесплодие было выявлено у 20,7% пациенток, неудачи ЭКО встречались у 13,8% женщин. Во всех этих случаях был исключен мужской фактор бесплодия.

89,4% пациенток в основной группе и 86,4% пациенток в контрольной группе имели отягощенный гинекологический анамнез. Наиболее частыми заболеваниями были эктопия

цилиндрического эпителия шейки матки - у 23,4% пациенток в основной группе и у 31,8% пациенток в контрольной группе и хронический сальпингоофорит (23,4% и 13,6%, соответственно). Выраженность инфекционного профиля в обеих группах была сопоставимой (63,3% в основной группе и 66,7% в контрольной группе). При этом наиболее часто встречались уреаплазмоз, а также кандидоз, микоплазмоз и герпес-вирусная инфекция.

Из экстрагенитальной патологии в основной и контрольной группах одними из наиболее частых заболеваний были пролапс митрального клапана и варикозная болезнь. В целом отягощенный соматический анамнез имели 40% пациенток в основной группе и 16,7% пациенток в контрольной группе.

Спектр антифосфолипидных антител у обследованных женщин представлен в таблице 1.

Таблица 1. Спектр антифосфолипидных антител у обследованных

женщин.

Показатель Основная группа (п = 120) Контрольная группа (п = 30)

ВА до беременности 20(16,6%) 6 (20%)

ВА во время беременности 24 (20%) 7 (23,3%)

ВА после родов 1 (0,8%) -

АФА к подгруппам фосфолипидов 19(15,8%) 6 (20%)

АТ к аннексину V 44 (36,7%) 12(40%)

АТ к Р2СР1 41 (34,2%) 11(36,6%)

АТ к протромбину 32 (26,6%) 10 (33,3%)

Особое место в исследовании отводилось оценке системы гемостаза у обследованных женщин до начала терапии и в процессе лечения. Большинство пациенток мы готовили к беременности в фертильном цикле или вели с ранних сроков беременности.

Всем пациенткам проводилась базисная терапия противотромботическими препаратами: в фертильном цикле -аспирин 50 - 75 мг/сутки, низкомолекулярный гепарин -фраксипарин, клексан - по показаниям в зависимости от уровня молекулярных маркеров тромбофилии назначался за 3 - 4 месяца до планируемой беременности, всем пациенткам с наступлением

беременности. Дополнительная терапия: витамины для беременных, полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3).

Что касается дозы применяемых препаратов, то она корректировалась в зависимости от уровня молекулярного маркера тромбофилии Д-димера, агрегационной активности тромбоцитов и результатов глобального теста, оценивающего функцию протеина С.

Терапия низкомолекулярным гепарином проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирин - в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов.

Противопоказанием (временным) к применению НМГ были: а) наличие кровянистых выделений из половых путей; б) признаки отслойки участка хориона или плаценты по данным УЗИ; в) тромбоцитопения на 5-7 день применения фраксипарина.

При появлении кровянистых выделений из половых путей и УЗ-признаках отслойки хориона инъекции фраксипарина временно прекращались, и возобновлялись после их исчезновения.

Кроме того, пациентки в основной группе получали терапию препаратом натурального прогестерона - утрожестан - с 15 по 26 день фертильного цикла (при 28-дневном менструальном цикле), в дозе 200 мг 2 раза в день влагалищно, которая пролонгировалась при наступлении беременности до 24 недель гестации с последующей постепенной отменой препарата. С учетом токолитического эффекта прогестерона и его метаболитов, образующихся при пероральном приеме препарата, после 16-20 недель беременности утрожестан назначался внутрь в дозе 100 -200 мг 3 раза в сутки. Доза препарата корректировалась в зависимости от наличия и выраженности клинических проявлений угрозы прерывания беременности.

У пациенток в обеих группах до назначения фраксипарина, а затем через 10 дней и далее ежемесячно проводился контроль уровня маркера тромбофилии Д-димера, измерялись показатели тромбоэластограммы, агрегационная активность тромбоцитов, а также значения НО по данным глобального теста оценки функции протеина С («Парус»-тест). Это было необходимо с целью определения исходных уровней тромбофилии, в зависимости от чего осуществлялся выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта, а также для контроля эффективности и безопасности применения препаратов. После 20

недель беременности особое внимание уделялось не только исследованию гемостаза, но и клиническим признакам с целью раннего выявления возможных осложнений, как то: признаки гестоза, СЗРП, плацентарной недостаточности. Помимо классических признаков гестоза, оценивались данные допплерометрии маточно-плацентарного кровотока, УЗИ, кардиотокографии. Для контроля безопасности применения утрожестана оценивался уровень глюкозы и ЛПВП в крови до начала лечения и через 8 недель.

Под контролем эффективности и безопасности мы подразумевали анализ лабораторных показателей - снижение уровня маркеров тромбофилии, нормализация агрегации тромбоцитов, нормализация количества тромбоцитов или отсутствие их снижения (при исходно нормальных значениях), а также отсутствие повышения уровня глюкозы и ЛПВП в сыворотке крови. Кроме того проводилась оценка клинических данных, в том числе функциональных тестов - купирование угрозы прерывания беременности, отсутствие тромботических осложнений, уровень АД, ультразвуковое исследование и допплерометрия кровотока в системе мать-плацента-плод.

Кроме того, у всех пациенток в обеих группах проводилась оценка концентрации прогестерона в сыворотке крови во II фазе фертильного цикла до начала терапии препаратом натурального прогестерона и в сроках 5-6 недель и 9 - 10 недель беременности на фоне проводимой терапии.

До начала терапии у всех пациенток в основной и контрольной группах отмечалась активация плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза. Удлинение АЧТВ наблюдалось у 79 (65,8%) пациенток в основной группе и у 20 (66,7%) в контрольной группе. Изменение тромбоэластограммы в виде хронометрической и структурной гиперкоагуляции отмечалось у 90 (75%) и у 23 (76,7%) женщин в основной и контрольной группах, соответственно. У 65 (54,2%) пациенток в основной группе и у 18 (60%) пациенток в контрольной группе отмечалось повышение функциональной активности тромбоцитов. Уровень Д-димера был повышен у 94 (78,3%) пациенток в основной группе и у 25 (83,3%) пациенток в контрольной группе. Значение НО по данным «Парус»-теста было снижено у 17 (14,2%) женщин в основной группе и у 4 (13,3%) женщин в контрольной группе.

К концу первого месяца терапии уровень Д-димера, а также показатели тромбоэластограммы и функционалной активности тромбоцитов был у всех пациенток в пределах нормальных значений. НО к концу первого месяца терапии также вернулись к нормальным значениям (> 0,7) у женщин в обеих группах (таблица 2).

Таблица 2. Динамика основных показателей тромбофилии у пациенток в основной и контрольной группе до начала лечения и в процессе беременности на фоне проводимой терапии.

Показате ль До терапии 1 месяц II триместр III триместр

Основная группа ! Контрольная | группа Основная | группа Контрольная группа I ; . : Основная группа I Контрольная группа Основная труппа к к: I л н а м В- с С С Ж ¡г' о И &

АЧТВ (| п.-) 31,030, 76 31,24±4, 18 24,55±1, 53 24,18±1, 43 25,59±2, 46 25,06±1, 44 26,24±2, 23 27,75±1, 98

r+ к (мм) 16,62±3, 63 17,53±2, 32 19,31±0, 89 19,88±0, 93 19,55±0, 95 19,88±1, 22 19,72±0, 96 19,4M, 00

та (мм) 54,66±2, 56 55,24±2, 54 50,34±1, 17 49,53±1, 51 50,90±2, 08 50,18±1, 63 49,7б±2, 33 49,94±2, 07

ИТП (ед.) 28,62±3, 84 31,24±3, 38 20,03±1, 78 21,35±1 ,62 24,24±2 ,51 25,00±2 ,55 26,45±2 ,08 26,12±3 ,04

Д-димер (мкг/мл) 1,4±0,7 1,2±0,5 0,6±0,3 0,6±0,2 0,7±0,3 0,6±0,3 0,8±0,3 0,7±0,4

«Парус»-тест, НО 0,6±0,2 0,7±0,2 0,7±0Д 1,0±0,2 0,9±0,2 0,95±0,0 5 0,85±0,1 5 1,1 ±0,05

Агрегаци я тромбоци тов (%) АДФ 1х103М Ристоми цин 58,4±20, 5 88,6±12, 3 45,5±2,7 51,1±3,5 48,2±12, 0 60,4±5,4 44,3±1,6 49,1±10, 2 48,2±5,3 Kväl ЦД, 51,1x4,9 39,9±10, 1 41,2±5,6 40,4 U0, 6 50,2±5,4 47,3±2,6 54,6±4,4

В то же время в III триместре беременности у 25 (20,8%) пациенток в основной группе и у 7 (23,3%) пациенток в контрольной группе отмечалось повышение уровня молекулярного маркера тромбофилии, а также признаки хронометрической и

структурной гиперкоагуляции по данным тромбоэластограммы, что потребовало коррекции дозы фраксипарина и аспирина.

Концентрация прогестерона в сыворотке крови у пациенток в основной и контрольной группах во II фазе фертильного цикла и на фоне лечения представлена в таблице 3. Как видно, у большинства пациенток в обеих группах до начала терапии была выявлена недостаточность лютеиновой фазы. На фоне проводимой терапии в сроках 5-6 недель и 9 - 10 недель беременности средняя концентрация прогестерона возросла и была выше у пациенток в основной группе по сравнению с контрольной группой (рисунок 1), причем на сроке 9-10 недель это различие было статистически достоверным (р = 0,03).

Таблица 3. Изменение концентрации прогестерона в сыворотке крови у пациенток в основной и контрольной группе на фоне проводимой терапии (нмолъ/л).

Основная группа Контрольная группа

II фаза фертильного цикла 34,45 ± 11,47 32,84 ± 10,84

5-6 недель беременности 90,03 ± 14,82 82,29 ± 14,51

9-10 недель беременности 149,76 ± 16,29 138,35 ± 14,43

Рисунок 2. Динамика изменения концентрации прогестерона у пациенток в основной и контрольной группах на фоне проводимой

терапии.

5-6 недель беременности

9-10 недель беременности

Уровень глюкозы в сыворотке крови находился в пределах нормальных значений у всех пациенток в основной и в контрольной группах, как до начала применения утрожестана, так и через 1 месяц от начала лечения (3,88 ± 0,22 ммоль/мл и 4,08 ± 0,25 ммоль/мл, и 4,02 ± 0,24 ммоль/мл и 4,08 ± 0,26 ммоль/мл, соотвественно).

Уровень ЛПВП также оставался в пределах нормы у всех пациенток в контрольной и основной группе на протяжении всего периода лечения (до начала лечения у пациенток в основной группе он составил 3,54 ± 0,62 г/л, а контрольной группе - 3,72 ± 0,44 г/л, через 1 месяц от начала лечения - 3,63 ± 0,71 г/л и 3,69 ± 0,59 г/л, соответственно). У двух пациенток, первоначально включенных в основную группу, на фоне приема утрожестана развились признаки внутрипеченочного холестаза. Одна из этих женщин была беременна двойней, а у второй пациентки имелся хронический гепатит ТТУ. Препарат натурального прогестерона был отменен у обеих пациенток, и женщины были исключены из исследования.

В первом триместре беременности угроза прерывания имела место у 16 (13,3%) пациенток в основной группе и у 7 (23,3%) пациенток в контрольной группе, однако это различие не было статистически достоверным (р = 0,175). Кровянистые выделения наблюдались достоверно реже (р = 0,006) у пациенток в основной группе по сравнению с контрольной группой и имели место в 4 (3,3%) и 5 (16,7%) случаях, соответственно.

В случае появления признаков угрозы прерывания беременности пациенткам в основной группе доза утрожестана повышалась до 600 мг/сутки влагалищно, в случае появления кровянистых выделений препарат назначался внутрь. В контрольной группе угроза прерывания купировалась с помощью спазмолитической терапии (но-шпа, свечи с папаверином). 3 (10%) пациенткам из контрольной группы потребовалась стационарное лечение.

Гипертонус матки во второй половине беременности достоверно реже отмечался у пациенток в основной группе по сравнению с пациентками в контрольной группе (р = 0,05) и имел место у 18 (15%) пациенток в основной группе и у 9 (30,0%) пациенток в контрольной группе. Для купирования угрозы прерывания беременности дополнительно назначался токолитик в таблетированной форме (гинипрал) курсами различной

продолжительности и дозы. Сохранение угрозы прерывания беременности на фоне проводимой терапии потребовала госпитализации 5 (4,2%) пациенток в основной группе и 4 (13,3%) пациенток в контрольной группе (р = 0,05). Ни у одной пациентки не возникло отслойки плаценты на поздних сроках.

Признаки хронической фетоплацентарной недостаточности (преждевременное созревание плаценты, синдром задержки внутриутробного развития плода, внутриутробная гипоксия плода) были диагностированы по данным УЗИ и допплерометрии у 2 (1,7%) пациенток в основной группе и у 4 (13,3%) пациенток в контрольной группе (р = 0,004). В контрольной группе нарушения маточно-плодово-плацентарного кровотока 1а степени были выявлены у 6 (20%) пациенток, 1Ь степени - у 1 (3,3%) пациентки, II степени - у 1 (3,3%) пациентки, в основной группе нарушения кровотока 1а степени были зафиксированы у 5 (4,2%) пациенток, 1Ь степени - у 2 (1,7%) пациенток (р = 0,001). После увеличения дозы фраксипарина кровоток восстановился до нормальных значений у 5 пациенток в контрольной группе и у всех пациенток в основной группе. У остальных пациенток маточно-плодово-плацентарный кровоток оставался без динамики.

В основной группе у 14 (11,6%) пациенток развился гестоз легкой степени. В контрольной группе гестоз легкой степени развился у 4 (13,3%) пациенток и у 1 (0,8%) пациентки - средней степени тяжести. Не было ни одного случая тяжелого гестоза.

Из других осложнений беременности анемия беременных легкой степени развилась у 38 (31,7%) женщин в основной группе и у 10 (33,3%) - в контрольной группе.

В результате длительной терапии с применением противотромботических препаратов в постоянном режиме и натурального прогестерона 150 беременностей завершились рождением 150 живых детей.

В основной группе 52 (43,3%) пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения, 68 (56,7%) -через естественные родовые пути. Показаниями для оперативного родоразрешения служили: несостоятельность рубца на матке после предыдущего кесарева сечения - у 15 пациенток, тазовое предлежание у возрастных первородящих - у 6 пациенток, предлежание плаценты - у 1 пациентки, миопия высокой степени -у 2 женщин, рецидив генитального герпеса - у 1 женщины,

множественная миома матки (кесарево сечение с одновременной миомэктомией) - у 3 женщин, отягощенный акушерский анамнез и первые роды после 39 лет - у 7 пациенток, роды после ЭКО - у 10 пациенток, упорная слабость родовой деятельности - у 7 пациенток.

В контрольной группе путем операции кесарева сечения были родоразрешены 11 (36,7%) женщин: 7 женщин в связи с несостоятельностью рубца на метке после предыдущего кесарева сечения, 1 женщина - в связи с гестозом и ухудшением состояния плода и 3 пациентки - в связи с отягощенным акушерским анамнезом и первыми родами после 39 лет.

Частота преждевременных родов в основной группе составила 1 случай (0,8%) на сроке 37 - 38 недель беременности. В контрольной группе у одной женщины роды произошли на сроке 36 - 37 недель беременности. У всех остальных женщин роды произошли после 38 недель беременности.

Ни у одной пациентки в основной группе не было гипотрофии плода. В контрольной группе у 2 (6,7%) женщин с ФПН 1Ь и II степени родились дети с массой тела при рождении < 2500 г (2480 и 2350 г).

Средняя масса новорожденных в основной группе составила 3428±336 г, в контрольной группе 3255±371 г. Рост новорожденных колебался от 47 до 53 см в обеих группах. Новорожденные получили оценку по шкале Апгар в основной группе:

8-9 баллов - 78 (65,1%) новорожденных

8-8 баллов - 22 (18,3%) новорожденных

7-8 баллов - 19 (15,8%) новорожденных

6-7 баллов - 1 (0,8%) новорожденный. В контрольной группе:

8-9 баллов - 10 (33,3%) новорожденных

8-8 баллов - 10 (33,3%) новорожденных

7-8 баллов - 8 (26,7%) новорожденных

6-7 баллов - 2 (6,7%) новорожденных.

Таким образом, в среднем оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно выше в основной группе по сравнению с контрольной (р = 0,002).

Ранний неонатальный период протекал без особенностей.

Исходя из полученных данных, нами предложена следующая стратегия терапии.

Применение низкомолекулярного гепарина.

Для низкомолекулярных гепаринов (НМГ) характерны более высокая биодоступность, чем у нефракционированного гепарина (НГ) - почти 100%, больший период полужизни; они меньше связываются с различными белками, клетками; проявляют меньшую аффинность к фактору фон Виллебранда; почечный клиренс намного превалирует над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью); намного меньше, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2 - 4 раза больше). В связи с этим НМГ обладают рядом отличительных характеристик:

1. Основное отличие механизма действия НМГ на систему гемостаза от НГ состоит в том, что НМГ обладают, в основном, анти-Ха-активностью.

2. НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-РА.

3. НМГ меньше подвержены действию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению и не вызывают гепарин-индуцированные тромбозы.

4. Долгое время противотромботический эффект НМГ связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через AT III и 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI) и другие фармакологические эффекты, как высвобождение из эндотелия антиагрегантных субстанций (простациклин) и прочее. Это объясняет, почему у пациентов сохраняется «антитромботическое состояние» после подкожного введения профилактической дозы НМГ (фраксипарина) в течение 24 часов, несмотря на то, что уже через 12 часов после инъекции антиХа-активность не обнаруживается.

5. В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Поэтому возможно однократное подкожное введение препарата в сутки; препараты НМГ не вызывают образование гематом в области инъекций.

6. Важнейшим преимуществом НМГ по сравнению с НГ является более предсказуемый антикоагулянтный эффект, что связано с большей биодоступностью.

7. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ -способность существенно не удлинять такие показатели, как АЧТВ, ТВ и другие, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха и ингибицией внешнего пути свертывания.

В последнее время появились новые данные о механизмах действия НМГ, не связанных с его антикоагулянтной активностью: а) НМГ подавляют связывание АФА с (32GP1, защищая таким образом ФЛ трофобласта и способствуя имплантации на ранних сроках беременности; б) НМГ усиливают плазмин-опосредованное расщепление молекул P2GP1; в) НМГ предотвращают апоптоз клеток трофобласта; г) НМГ подавляют как АФА-индуцированное увеличение количества СЗа в циркулирующей крови, так и повышенное отложение СЗЬ в децидуальной ткани и блокируют расщепление СЗ in vitro, предотвращая, таким образом, осложнения беременности за счет ограничения активации комплемента и последующий воспалительный ответ на уровне фетоплацентарного барьера, скорее чем за счет подавления тромбообразования, д) НМГ способствуют ивазии клеток вневорсинчатого трофобласта за счет повышения активности металлопротеиназ, е) НМГ ингибируют связывание АФА с клетками трофобласта и восстанавливают экспрессию HB-EGF трофобластом, причем этот эффект является дозозависимым (Girardi G., Redecha P., Salmon J., 2004; Di Simone N., Meroni P.L., D'Asta M., 2007).

Было показано, что терапия и нефракционированным гепарином, и низкомолекулярными гепаринами, защищает от индуцированного АФА повреждения даже в дозах, которые не оказывают заметного влияния на свертывание. Кроме того, гепарины ингибируют как вызванное АФА усиление циркуляции СЗа, так и повышенное отложение СЗЬ в децидуальной оболочке (изменения, которые другие антикоагулянты не оказывают), и блокируют кливаж СЗ in vitro. Таким образом, гепарин может предупреждать осложнения беременности за счет подавления активации комплемента и последующего воспалительного ответа в системе мать - плод, скорее, чем за счет ингибирования тромбозов (Salmon J.E., Girardi G., 2008).

Основным показанием для назначения НМГ является наличие тромбофилии, включая антифосфолипидный синдром, и повышение уровня Б-димера. Лечение начинается за 3 - 4 месяца до предполагаемого зачатия в виде внутрикожных инъекций в переднюю брюшную стенку один раз в сутки в одно и то же время с индивидуальным подбором дозы. Для контроля эффективности терапии используются такие маркеры внутрисосудистого свертывания крови, как комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагменты 1+2 протромбина (Б 1+2) и Б-димер.

Применение натурального микронизированного прогестерона.

В нашей стране препарат натурального микронизированного прогестерона мягкие капсулы для перорального и вагинального применения зарегистрирован под коммерческим названием Утрожестан.

Являясь идентичным по структуре натуральному прогестерону, микронизированный прогестерон обладает такими же фармакологическими свойствами: гестагенным, антиэстрогенным, слабым антигонадотропным и антиминералокортикоидным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолотической и транквилизирующей активностью, обусловленной прямым и непрямым воздействием на некоторые типы нейрорецепторов.

К особенностям Утрожестана как натурального прогестерона у беременных с тромбофилиями относятся следующие: 1) отсутствие побочных метаболических влияний на систему гемостаза; 2) отсутствие побочных эффектов на функцию печени; 3) отсутствие негативного эффекта на углеводный и липидный обмен; 4) антицитокиновый эффект (снижение уровня провоспалительных цитокинов); 5) отсутствие негативного влияния на половую дифференцировку плода; 6) физиологическая регуляция уровня андрогенов (антиандрогенный эффект); 7) токолитический эффект; 8) положительный нейротропный эффект.

В настоящее время Утрожестан выпускается в форме мягких капсул для перорального и вагинального применения 100 и 200 мг.

Спектр противопоказаний к назначению утрожестана не большой и включает гиперчувствительность, предрасположенность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний, кровотечения из половых путей неясного генеза, неполный аборт, порфирию, установленные или подозреваемые

злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; для перорального пути введения - выраженные нарушения функций печени.

В терапии синдрома потери плода утрожестан назначается по показаниям (недостаточность функции желтого тела) в фертильном цикле с 16 по 25 день (при 28-30 дневном менструальном цикле), и всем пациенткам - с установления факта беременности. Доза препарата составляет 400 - 600 мг в сутки, предпочтительный путь введения - вагинальный. Вагинальная форма является более предпочтительной по сравнению с пероральной в связи с высокой скоростью метаболизма последней в желудочно-кишечном тракте вследствие эффекта первичного прохождения через печень, тогда как при вагинальном применении прогестерона удается добиться высокой биодоступности гормона и его поступления в эндометрий при минимальном системном воздействии и хорошей переносимости. Применение препарата в виде вагинальных капсул особенно важно у беременных с выраженным ранним токсикозом (тошнота, рвота).

ВЫВОДЫ

1. Дородовая диагностика, консультирование и профилактика повторных потерь плода с применением натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом существенно улучшает материнские и перинатальные исходы.

2. Семейный тромботический анамнез отягощен у 63,3% пациенток с антифосфолипидным синдромом и синдромом потери плода в основной группе и у 51,7% пациенток в контрольной группе. При этом личный тромботический анамнез отягощен у 13,3% обследованных в основной группе и у 10% обследованных в контрольной группе. Семейный акушерский анамнез отягощен у 35,8% пациенток в основной группе и у 30% пациенток в контрольной группе.

3. Уровень прогестерона у пациенток с антифосфолипидным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярные гепарины, был достоверно выше, чем у пациенток получавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,03).

4. Использование натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом позволило значительно улучшить течение гестационного процесса. Гипертонус матки и признаки хронической фетоплацентарной недостаточности достоверно реже отмечались у пациенток в основной группе по сравнению с пациентками в контрольной группе (р = 0,05 и р =

0.004. соответственно). У пациенток в основной группе не было ни одного случая тяжелого гестоза.

5. Масса тела при рождении, функциональная оценка и перинатальные исходы у пациенток с антифосфолипдным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярые гепарины, были достоверно лучше чем у пациенток, принимавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,002). Доля кесарева сечения была достаточно высока и составила до 40% в обеих группах в связи с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом у большинства пациенток и несостоятельностью рубца на матке после предыдущего кесарева сечения.

6. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток, как в основной, так и в контрольной группах, наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V (36,7% и 40%), антителам к (32СР1 (34,2% и 36,6%) и антителам к протромбину (26,6% и 33,3%), в связи с чем представляется целесообразным широкое внедрение в практику методов определения этих видов антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС необходимо учитывать нетромботические эффекты антифосфолипидных антител, в том числе анти-ХГЧ эффект и в связи с этим развитие вторичной прогестероновой недостаточности.

2. Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител наряду с противотромботической терапией показана терапия натуральным прогестероном, которая позволяет не только пролонгировать беременность, но и улучшить ее исходы.

3. Основные принципы оптимизации ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС подразумевают начало комплексной терапии с фертильного цикла:

Фертильный цикл:

❖ НМГ (фраксипарин, клексан) в профилактических дозах (при условии высокого уровня D-димера);

❖ Апирин 50 - 75 мг 1 раз в сутки;

❖ Натуральный прогестерон (утрожестан) в дозе 200 мг 2 раза в сутки влагалищно;

❖ Витамины, антиоксиданты, полиненасыщенные жирные кислоты.

I триместр беременности:

❖ То же + НМГ, коррекция дозы утрожестана в зависимости от клинических проявлений, данных УЗИ. II, III триместр беременности:

❖ то же + коррекция дозы НМГ, коррекция дозы утрожестана, препараты железа (по необходимости). Послеродовый период:

*1* фраксипарин не менее 10 дней в профилактических дозах; поливитамины.

4. Критериями эффективность длительной терапии препаратом натурального прогестерона являются:

❖ Клинические: отсутствие угрозы прерывания беременности и репродуктивных потерь, тяжелых гестозов, ФПН и СЗВРП.

❖ Лабораторные: уровень прогестерона в сыворотке крови в соответствие со сроком беременности.

♦♦♦ Инструментальные: позитивная динамика УЗИ и допплерометрии.

5. Основными условиями для безопасного применения препарата натурального прогестеона являются:

- отсутствие хронических заболеваний печени;

- полноценная санация влагалища при применении препарата per vaginum.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Макацария А.Д., Шаховская Е.Н. Профилактика повторных репродуктивных потерь при антифосфолипидном синдроме // Врач. - 2008. - №10. - С. 89 - 91.

2. Шаховская Е.Н., Бицадзе В.О., Брэус Э.П., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование применения натурального прогестерона в профилактике повторных репродуктивных потерь у пациенток с антифосфолипидным синдромом // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России. - М.: 2008. - с. 286 - 287.

3. Shakhovskaya Е., Makatsaria A. Prevention of recurrent pregnancy loss in patients with antiphospholipid syndrome // Hypertension in pregnancy. - 2008. - vol. 27 (4) - p. 449.

4. Shakhovskaya E., Bitsadze V., Breus E., Makatsaria A. Whether natural progesterone prevent recurrent pregnancy loss in patients with antiphospholipid syndrome // The 11th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). -November 27 - 30, 2008, Paris, France. - p.51 A.

5. Shakhovskaya E., Makatsaria A. Matters of progesterone insufficiency pathogenesis in patients with antiphospholipid syndrome // XXVII Fetus as a Patient Congress. - May 26 - 28, 2011, Taormina, Italy.

6. Шаховская Е.Н. Вопросы патогенеза прогестероновой недостаточности у пациенток с антифосфолипидным синдромом // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. - Москва, Россия, 16-18 июня 2011 г. -С. 168.

7. Шаховская Е.Н. Натуральный прогестерон в акушерской практике // Врач. - 2011. - №7 . - С. 49 - 52.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1053. Тираж 100 экз.

Актуальность темы

Привычное невынашивание беременности до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Несмотря на успехи медицинских технологий в этой отрасли, частота этого осложнения составляет от 10 до 25% в структуре общей акушерской патологии и остается неизменной в течение последних лет. Актуальность проблемы невынашивания беременности определяется ее социальным значением, влиянием на уровень рождаемости, перинатальной и ранней детской смертности, полноценности потомства [22,27].

Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многочисленных факторов, действующих одновременно или последовательно. Во время имплантации погибает значительная часть эмбрионов и в итоге менее половины клинически подтвержденных беременностей донашиваются до срока без каких-либо акушерских осложнений. Ранее одной из главных патогенетических предпосылок привычного невынашивания беременности служило нарушение гормональной функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники. Желтое тело - основной источник выработки стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона) до 12 - 13 недель гестации, хотя уже с 7 - 8 недель начинается секреция стероидных гормонов формирующейся плацентой. Недостаточность лютеиновой фазы и функции желтого тела приводит к низкой секреции прогестерона, в результате чего нарушается кровоснабжение плодного яйца и рост синцития, повышается цитотоксическая активность натуральных киллеров и нарушаются процессы имплантации [22,145,147].

Успехи последней декады XX века в области молекулярной медицины и биологии позволили с принципиально новых позиций оценить патогенез привычного невынашивания беременности и других форм репродуктивных потерь. По последним данным приблизительно 65 - 70% случаев привычного невынашивания беременности связано с нарушениями иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию и плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности. Антифосфолипидный синдром (АФС), как иммунная тромбофилия, является причиной привычного невынашивания беременности в 40 - 60% случаев. За последние тридцать лет антифосфолипидый синдром вышел на первое место среди причин повторной потери беременности и акушерских осложнений, таких как задержка внутриутробного развития плода, плацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременные роды. Без лечения риск потерять последующую беременность у женщин с АФС достигает 80 - 90%. Являясь, безусловно, независимой причиной потерь плода в клинической практике АФС часто встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности [4,9,43,75,87].

Процесс дифференцировки трофобласта и инвазии его в экстрацеллюлярный матрикс сопровождается длительным экспонированием на наружную мембрану клеток отрицательно заряженных фосфолипидов, в частности фосфатидилсерина. Антитела к фосфолипидам, многосторонне влияя на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии, усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может привести к дефектам имплантации, нарушению формирования плаценты [4,5,8].

Однако, патогенетические механизмы повреждающего действия антифосфолипидных антител, ведущие к акушерским осложнениям in vivo, еще недостаточно изучены, а лечение беременных женщин с АФС, до настоящего времени имеющее своей целью профилактику тромбозов, только отчасти позволяет предотвратить повторные репродуктивные потери.

Последние экспериментальные наблюдения позволяют предположить, что нарушение регуляции комплемента, древнего компонента естественной иммунной системы, может вызывать и поддерживать осложнения беременности. Гистопатологические исследования плацент женщин с АФС свидетельствуют о том, что повреждающие эффекты антифосфолипидных антител (АФА) могут быть обусловлены провоспалительными изменениями [43,73,103,127,135].

Клинические исследования российских и зарубежных авторов позволили патогенетически обосновановать раннее применение эндотелиопротективных препаратов, потенцирующих антиагрегантные и антикоагулянтные резервы организма у пациенток с АФС во время беременности. По данным ряда авторов, ранняя патогенетическая противотромботическая терапия низкомолекулярными гепаринами позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты, что в свою очередь снижает частоту таких осложнений, как преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода и гестозы второй половины беременности [7,8,9,108].

С другой стороны в настоящее время широко изучается применение натурального микронизированного прогестерона (утрожестана) для лечения угрозы прерывания беременности и профилактики привычного выкидыша, а также в циклах вспомогательных репродуктивных технологий. Так, по данным разных исследователей у всех пациенток с признаками угрозы прерывания беременности в I триместре после терапии утрожестаном в дозе 200 - 400 мг/сутки перорально или интравагинально отмечено пролонгирование беременности. Побочных эффектов на фоне применения препарата не наблюдалось, отмечалась его высокая индивидуальная переносимость [16,22,25,29,31,67,71,74,140].

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости нетромботичеких повреждающих эффектов АФА в развитии патологии беременности для оптимизации подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

Научное обоснование необходимости оптимизации существующих ныне методов подготовки к беременности и родам женщин с привычным невынашиванием беременности и антифосфолипидным синдромом.

Основные задачи исследования

1. Научно обосновать оптимизацию подготовки к беременности пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и антифосфолипидным синдромом.

2. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

3. Научно обосновать применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы и антифосфолипидным синдромом.

4. Обосновать и оценить продолжительность применения до 24 недель беременности препарата натурального прогестерона для профилактики позднего выкидыша.

5. Изучить состояние детей, родившихся у женщин с синдромом потери плода и антифосфолипидным синдромом.

Научная новизна работы

До настоящего времени в доступной нам литературе не представлено исследований, связанных с подготовкой и ведением беременности и родов у женщин с привычным невынашиванием беременности, обусловленным наличием антифосфолипидного синдрома в сочетании с гормональными нарушениями (недостаточность лютеиновой фазы, недостаточность функции желтого тела), что и определяет новизну предлагаемой темы.

В результате проведенного исследования впервые научно обоснованы принципы подготовки и ведения беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые на большом материале с использованием новейших, в том числе молекулярных, методов исследования научно обосновано применение препарата натурального прогестерона при подготовке и ведении беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Впервые разработаные высокоэффективные принципы профилактики осложненного течения беременности, обусловленного иммунной тромбофилией, открывают большие перспективы по снижению перинатальной и ранней детской заболеваемости и смертности, повышению уровня рождаемости и полноценности потомства, что имеет не только огромное значение для современной медицинской науки и практики, но и определяет социальную значимость данной работы.

Практическая значимость

Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы потери плода у пациенток с антифосфолипидным синдромом с точки зрения нетромботических эффектов повреждающего действия антифосфолипидных антител. Патогенетически обоснованная терапия с применением низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона у таких пациенток позволила улучшить не только течение гестационного процесса, но и исходы беременности и перинатальные показатели. Разработанные принципы подготовки к беременности и родам пациенток с АФС и ранними репродуктивными потерями позволили улучшить результаты ЭКО и пролонгировать беременность до доношенного срока.

Положения выносимые на защиту

1. В патогенезе невынашивания беременности у пациенток с антифосфолипидным синдромом имеет место прогестероновая недостаточность, обусловленная анти-ХГЧ эффектом антифосфолипидных антител.

2. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V.

3. Патогенетически обоснованной при купировании прогестероновой недостаточности у больных с антифосфолипидным синдромом является подготовка к беременности, начиная с фертильного цикла, с использованием низкомолекулярного гепарина и натурального прогестерона.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4 и Медицинского Женского Центра.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2008 и 2011 г., IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г.), XVI Всемирном конгрессе и международного общества по изучению гипертензии во время беременности (XVI World Congress ISSHP, Вашингтон, 20 - 24 сентября 2008 г.), 11-ом Всемирном конгрессе по спорным вопросам в акушерстве и гинекологии (1 Ith World Congress on COGI, Париж, 27 - 30 ноября 2008 г.), XIX Всемирном конгрессе по гинекологии и акушерству (XIX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Кейптаун, 4-9 октября, 2009 г.), Конгрессе Плод как пациент (Fetus as a patient, Таормина, 26 - 28 мая 2011 г.), I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI Ежегодном конгрессе перинатальной медицины (Москва, 16 - 18 июня 2011 г.), Всемирном Конгрессе по родам (Birth World Congress, Чикаго, 16 - 18 сентября 2011 г.), VI Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 27-30 сентября 2011г.)

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

выводы

1. Дородовая диагностика, консультирование и профилактика повторных потерь плода с применением натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом существенно улучшает материнские и перинатальные исходы.

2. Семейный тромботический анамнез отягощен у 63,3% пациенток с антифосфолипидным синдромом и синдромом потери плода в основной группе и у 51,7% пациенток в контрольной группе. При этом личный тромботический анамнез отягощен у" 13,3% обследованных в основной группе и у 10% обследованных в контрольной группе. Семейный акушерский анамнез отягощен у 35,8% пациенток в основной группе и у 30% пациенток в контрольной группе.

3. Уровень прогестерона у пациенток с антифосфолипидным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярные гепарины, был достоверно выше, чем у пациенток получавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,03).

4. Использование натурального прогестерона и низкомолекулярных гепаринов у пациенток с антифосфолипидным синдромом позволило значительно улучшить течение гестационного процесса. Гипертонус матки и признаки хронической фетоплацентарной недостаточности достоверно реже отмечались у пациенток в основной группе по сравнению с пациентками в контрольной группе (р = 0,05 и р = 0,004, соответственно). У пациенток в основной группе не было ни одного случая тяжелого гестоза.

5. Масса тела при рождении, функциональная оценка и перинатальные исходы у пациенток с антифосфолипдным синдромом, принимавших натуральный прогестерон и низкомолекулярые гепарины, были достоверно лучше чем у пациенток, принимавших только низкомолекулярные гепарины (р = 0,002). Доля кесарева сечения была достаточно высока и составила до 40% в обеих группах в связи с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом у большинства пациенток и несостоятельностью рубца на матке после предыдущего кесарева сечения.

6. В составе спектра антифосфолипидных антител у пациенток, как в основной, так и в контрольной группах, наибольшая доля принадлежит антителам к аннексину V (36,7% и 40%), антителам к р20Р1 (34,2% и 36,6%) и антителам к протромбину (26,6% и 33,3%), в связи с чем представляется целесообразным широкое внедрение в практику методов определения этих видов антител.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС необходимо учитывать нетромботические эффекты антифосфолипидных антител, в том числе анти-ХГЧ эффект и в связи с этим развитие вторичной прогестероновой недостаточности.

2. Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и циркуляцией антифосфолипидных антител наряду с противотромботической терапией показана терапия натуральным прогестероном, которая позволяет не только пролонгировать беременность, но и улучшить ее исходы.

3. Основные принципы оптимизации ведения пациенток с синдромом потери плода и АФС подразумевают начало комплексной терапии с фертильного цикла:

Фертильный цикл:

НМГ (фраксипарин, клексан) в профилактических дозах (при условии высокого уровня Б-димера); Апирин 50 - 75 мг 1 раз в сутки;

Натуральный прогестерон (утрожестан) в дозе 200 мг 2 раза в сутки влагалищно;

Витамины, антиоксиданты, полиненасыщенные жирные кислоты.

I триместр беременности:

То же + НМГ, коррекция дозы утрожестана в зависимости от клинических проявлений, данных УЗИ.

II, III триместр беременности: то же + коррекция дозы НМГ, коррекция дозы утрожестана, препараты железа (по необходимости).

Послеродовый период: фраксипарин не менее 10 дней в профилактических дозах; поливитамины.

4. Критериями эффективность длительной терапии препаратом натурального прогестерона являются:

Клинические: отсутствие угрозы прерывания беременности и репродуктивных потерь, тяжелых гестозов, ФПН и СЗВРП.

Лабораторные: уровень прогестерона в сыворотке крови в соответствие со сроком беременности.

Инструментальные: позитивная динамика УЗИ и допплерометрии.

5. Основными условиями для безопасного применения препарата натурального прогестеона являются:

- отсутствие хронических заболеваний печени;

- полноценная санация влагалища при применении препарата per vaginum.