Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оптимизация определения активности и прогноза Артериита Хортона

На правах рукописи

%

МЕШКОВ АЛЕКСЕЙ ДМИТРИЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ И ПРОГНОЗА АРТЕРИИТА ХОРТОНА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 МАП 2015

Москва-2015 005569503

005569503

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Научный руководитель:

Д.м.н., профессор, профессор кафедры внутренних,

профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического

факультета Фомин Виктор Викторович

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова»

Минздрава России Тюрин Владимир Петрович

Д.м.н., доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Минздрава России Самсонов Алексей Андреевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой».

Защита состоится «25» июня 2015 года в 13:00 на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (1171^, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6). Автореферат разослан 15 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Артериит Хортона (гигантоклеточный, височный артериит), дебютирует у лиц в возрасте старше 50 лет и характеризуется развитием необратимых инвалидизирующих последствий, в первую очередь, потери зрения на один или оба глаза (амавроз), а также инсультов, реже наблюдаются аневризма или расслоение аорты или других магистральных сосудов, что значительно ухудшает долгосрочный прогноз пациентов [Salvarani, 2008; Бунчук, 2014]. Кроме того, данный васкулит приводит к нарастанию тяжести имеющихся у пациентов хронических заболеваний. Вместе с тем, течение артериита Хортона может быть радикально улучшено благодаря своевременно примененной патогенетической терапии [Piptone, 2008].

С точки зрения совершенствования тактики ведения артериита Хортона особое значение приобретает детализация прогнозирования его исходов, которая в настоящее время затруднена из-за отсутствия достоверных и однозначно интерпретируемых критериев, характеризующих воспалительную активность заболевания. Результаты проспективных клинических исследований демонстрируют недостаточную информативность большинства общепринятых маркеров острофазового ответа, в частности, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или сывороточного уровня С-реактивного белка [Laria, 2001; Salvarani, 2001]. В качестве перспективных лабораторных методов, которые могли бы быть использованы при артериите Хортона для уточнения его активности, называют также сывороточные уровень интсрлейкина-6, активность матрикспых металлопротеипаз и пснтраксипа 3.

Несмотря на то, что результаты отдельных клинических исследований позиционируют с точки зрения диагностической значимости конкретные методы в схеме обследования пациентов с артериитом Хортона [Diamantopoulos, 2014; Balink 2014], четкая иерархия их в настоящее время не сформирована. Более того, сам по себе диагноз

артериита Хортона наиболее часто устанавливают на основании выявления сочетания типичных клинических проявлений с лабораторными признаками острофазового ответа, однако такой подход не вполне приемлем как на этапе первичной диагностики, так и на этапе мониторирования течения болезни, что, в свою очередь, определяет актуальность исследований, которые позволили бы оценить целесообразность применения новых неинвазивных (дуплексное сканирование височных артерий, артерий орбиты, позитронно-эмиссионная томография) методов диагностики данного системного васкулита. Клиническое и прогностическое значение данных методов, безусловно, нуждается в дальнейшем уточнении. Считающаяся «золотым стандартом» биопсия височной артерии далеко не всегда выполнима в условиях реальной клинической практики, а показания к ее проведению на ранних стадиях артериита Хортона зачастую не очевидны. Кроме того, данный метод может быть недостаточно информативен (часты ложноотрицательные результаты) [8аес1оп, 2012]. Для индивидуализации тактики определения показаний, выбора режима дозирования и продолжительности применения глюкокортиикостероидов и иммунодепрессантов при артериите Хортона особую актуальность приобретает оценка клинического и прогностического значения новых лабораторных показателей активности этой болезни, в том числе сывороточных концентраций интерлейкина-6 и активности матриксных металлопротеиназ, а также пентраксина-3 [\Veyand, 2000; Ва1сПгп, 2012; Тотка, 1998]. Использование новых методов диагностики данного васкулита позволит устанавливать диагноз в более короткие сроки, избегая тяжёлых осложнений, которые могут развиться до начала терапии. Совершенствование подходов к мониторированию течения артериита Хортона будет способствовать разработке рациональных принципов определения тактики ведения этого заболевания с повышением эффективности иммуносупрессивной терапии и минимизацией риска связанных с ее проведением нежелательных явлений.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения, исходов и диагностического значения методов мониторирования активности артериита Хортона для оценки прогноза данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Описать клиническую картину, течение и осложнения артериита Хортона.

2. Охарактеризовать диагностическое значение дуплексного сканирования и позитронно-эмиссионной томографии при артериите Хортона.

3. Оценить значение определения сывороточной концентрации интерлейкина-б, активности матриксных металлонротеиназ и нентраксина-3 в мониторировании активности артериита Хортона.

4. Описать долгосрочные исходы артериита Хортона с выделением факторов, обусловливающих его неблагоприятное течение.

5. Определить рациональную схему иммуносупрессивной терапии с характеристикой эффективности и безопасности глюкокортикостероидов и цитостатических препаратов.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике исследовано значение СОЭ, С-реактивного белка, интерлейкина-6, матриксной металлопротеиназы 9 типа и пентраксина 3 в комплексной оценке активности заболевания: определены чувствительность и специфичность, клиническое значение методов.

Впервые исследована диагностическая ценность УЗДГ височных артерий и артерий орбит, ПЭТ при установлении диагноза артериита Хортона: определена последовательность использования данных методов диагностики, рассчитаны их чувствительность и специфичность.

Впервые выявлены факторы неблагоприятного прогноза артериита Хортона, определено отношение шансов развития необратимых ишемических нарушений у пациентов с факторами неблагоприятного исхода.

Теоретическая и практическая значимость

Клинически охарактеризованы и сравнены по деталям анамнеза, лабораторным параметрам, результатам инструментального обследования пациенты с артериитом Хортона. На основании полученных результатов сформулированы практические рекомендации.

У пациентов с подозрением на артериит Хортона может потребоваться подтверждение диагноза с использованием визуализирующих методов обследования. В качестве скринингового метода целесообразно выполнение цветового дуплексного сканирования височных артерий и артерий орбиты.

При острых зрительных нарушениях необходимо выполнение ультразвуковой допплерографии артерий орбит с целью прогнозирования риска острых нарушений зрения при артериите Хортона.

Нормальные показатели СОЭ не исключают наличия активности артериита Хортона, в связи с чем пациентам с предполагаемой клинической активностью васкулита целесообразно исследование сывороточной концентрации С-реактивного белка или интерлейкина-6; для дифференциальной диагностики ремиссии и умеренной воспалительной активности заболевания возможно определение сывороточной активности матриксной металлопротеиназы 9 типа.

В случае предположения диагноза «артериит Хортона» при отсутствии типичной краниальной симптоматики целесообразно выполнение позитронно-эмиссионной томографии для выявления васкулита крупных сосудов.

Показано, что наличие в анамнезе транзиторной ишемической атаки, инсульта головного мозга, острого инфаркта миокарда у больного артериитом увеличивает

отношение шансов развития данных осложнений повторно и может служить основанием для обсуждения назначения цитостатических препаратов. Напротив, продемонстрировано, низкий индекс BVAS (Birmingham vasculitis activity score, Бирмингемсикий индекс активности васкулита) в дебюте артериита Хортона является предиктором благоприятного прогноза и может служить основанием для выбора меньших доз глюкокортикостероидов при артериите Хортона.

Результаты данного исследования могут способствовать совершенствованию более ранней диагностики артериита Хортона и профилактике необратимых ишемических осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Своевременная диагностика артериита Хортона может вызывать затруднения в связи с отсутствием специфической клинической картины.

2. Цветовое дуплексное сканирование височных артерий и позитронно-эмиссионная томография являются возможными методами диагностики артериита Хортона.

3. Определение сывороточной концентрации интерлейкина-6 и металлопротеиназы-9 может быть использовано при оценке активности артериита Хортона.

4. Состояние больных с артериитом Хортона ухудшается преимущественно за счёт развития необратимых ишемических осложнений.

5. Глюкокортикоиды и цитостатические препараты позволяют снизить активность артериита Хортона.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 28 января 2015 г. на заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева).

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Результаты используются в работе ревматологического и терапевтического отделений УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю проф. В.В. Фомину, а также акад. РАН проф. H.A. Мухину; проф. C.B. Моисееву, проф. E.H. Семенковой, |доц. О.Г. Кривошееву| и коллективу врачей клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева: П.И. Новикову, К.Е. Фёдорову, C.B. Гуляеву, О.О. Бородину, Е.И. Кузнецовой, Н.В. Никифоровой, Л.В. Дубровской, Н.Р. Носовой и С.А. Парфеновой. Отдельная благодарность специалистам, направлявшим больных, осуществлявшим инструментальные методы обследования пациентов и консультативную помощь в лабораторных и статистических методах: Д.С. Исмаиловой, В.Д. Щербаковой, В.А. Мануковой, О.В. Эксаренко, П.И. Макаревичу, Е.А. Берсеневой, И.О. Смитиенко, Л.В. Иваницкому.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 35 таблиц, 9 диаграмм, 7 рисунков. Список литературы содержит 160 источников, из них 20 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ№3 ПМГМУ им. И.М. Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАН, д.м.н., профессор H.A. Мухин).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

1. Характеристика больных

В исследование включено 140 пациентов, среди них с диагнозами гигантоклеточный артериит (Хортона) 82.1%, (п=115) и ревматическая полимилагия 17.9% (п=25). Пациенты с диагнозом «ревматическая полимиалгия» использовались в качестве контрольной группы, позволяющей моделировать общевоспалительный неинфекционный ответ без поражения сосудов.

В ретроспективную часть диссертации включены данные 34 пациентов (24,3%), наблюдавшихся в клинике с 1977 по 2010 годы, в проспективную - данные 106 пациентов (75,7%), наблюдавшихся в клинике с 2010 по 2014 годы.

Диагноз ГКА устанавливался в соответствии с критериями ACR и определением согласительной конференции в Чапел-Хилле 2012 г, диагноз ревматической полимилагии - в соответствии с критериями EULAR/ACR 2012 г.

2. Клинико-лабораторные и спег\иальные методы обследования

Клиническое обследование пациентов проходило по стандартному для терапевтического и ревматологического отделений плану, включавшему в себя общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, исследование СРБ, а также ЭКГ.

Определение интерлейкина-6, матриксной металлопротеиназы-9 и пентраксина-3 в плазме крови было выполнено у 50 пациентов, цветовое дуплексное сканирование височных артерий у 49 больных, ультразвуковое исследование глазного яблока и орбиты у 36 пациентов, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - у 27 пациентов, биопсия височной артерии - у 10 и MP-ангиография - у 5 пациентов.

В качестве новых острофазовых маркеров воспаления были изучены ИЛ-6, ММП-9 и пентраксин-3. Для определения содержания ММП-9, интерлейкина-6 и пентраксина-3 использовались коммерческие наборы для ИФА. Концентрации определялись по протоколу производителя в ЭДТА-стабилизированной плазме, полученной стандартным способом согласно требованиям протокола производителя. Образцы наносились на планшет в 3-х повторениях, расчеты проводились с использованием средних значений.

Исследование височных артерий проводили на ультразвуковом приборе VIVID 7 (General Electric, США) по стандартной методике. Лоцировались поверхностные височные артерии, оценивалась толщина стенки, гладкость интимы, наличие тромбов в просвете. Оценивалась толщина височных артерий (диаметр), утолщением считался диаметр более 0.8 мм. Во избежание различной трактовки результатов все исследования височных артерий выполнялись одним специалистом.

Состояние анатомических структур глазного яблока, ретробульбарного пространства, экстраокулярных прямых мышц, а также слезной железы изучали с помощью ультразвукового цифрового сканирования в В- и 30-режимах, цветового и энергетического допплеровского картирования на общеклинических УЗ - диагностических системах Voluson 730 PRO («Kretz» Austria) и Voluson E8.

Для визуализации сосудистого воспаления была использована ПЭТ с 18Р-ФДГ на базе ПЭТ-центра Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Все исследования проводились согласно стандартному ПЭТ-протоколу 18Р-ФДГ в режиме «всё тело» ("whole body") на аппарате ЕСАТ EXACT 47 «Siemens». Реконструкции изображений проводились согласно интегративному алгоритму (OSEM) с коррекцией аттенуации, ПЭТ-сканы выводились в режиме ЗО-реконструкции, коронарной, трансаксиалыюй и сагиттальной проекций. В норме интенсивность накопления 18-ФДГ в аорте и её крупных ветвях была сравнима с фоновой, в то время как увеличение интенсивности накопления свидетельствовало о наличии патологии.

Биопсия височной артерии проводилась по стандартной методике, морфологическое исследование материала выполнялось в патоморфологической лаборатории ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась в статистическом пакете Statistica for Windows 8.0 и программе Microsoft Excel 2010.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Демографическая характеристика пациентов

Среди пациентов с ПСА выделялись 2 подгруппы: ГКА без проявлений ревматической полимиалгии (42.9%, п=60) и ГКА с РПМ (39.3%, п=55). Среди всех пациентов с ГКА доля женщин составила 81.7% (п=94), мужчин 18.3% (п=21).

Средняя продолжительность наблюдения пациента составляла 3,5 лет (медиана 2.3 года). Минимальный срок наблюдения составил 3 недели, максимальный - 20 лет.

Отмечено увеличение числа впервые выявленных пациентов с ГКА а период с 1977 по 2014 г, что можно объяснить, с одной стороны, улучшением диагностических методов, с другой - повышением информированности специалистов (офтальмологи, неврологи) -диаграмма 1.

60

<я

£ 50

X

51

о

£ зо

т х ш

& 20 с

X

си

о

1 0

V .с? .<£> .с? .Ср> .с? ГЙ? рЙР ¿уу Л

Диаграмма 1. Число впервые выявленных пациентов с ГКА с 1977 по 2014 гг

Средний возраст на момент дебюта заболевания составил 66.6 г, среди мужчин -63.3 г, среди женщин - 67.1 г.

Дебют ГКА и РПМ наиболее часто отмечается у пациентов 65-75 лет (диаграмма 2).

30

§ 25

I 20

я

го

= 15

с; и

£ 10

11

26

25

2 1

Мужчины (18%) Женщины (82%)

50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85-90 Возвраст

Диаграмма 2. Распределение больных ГКА по полу и возрасту Клинические проявления ГКА

Среднее время от дебюта заболевания до начала лечения составило приблизительно 8 месяцев, медиана - 3.5 мес. Среди ошибочных диагнозов наиболее часто встречались другие васкулиты (15,4%), бронхит и пневмония (9,2%), туберкулёз (7,7%), остеохондроз (7,7%), лихорадка неясного генеза (6.2%), а также невралгия тройничного нерва (6.2%), полимиозит (6.2%), ревматоидный артрит (6.2%), бактериальный эндокардит (6.2%) и др.

С жалобами, обусловленными дебютом ГКА, пациенты первично обращались к ревматологу (27,7%), неврологу (18,5%), терапевту (16,0%), офтальмологу (11,8%).

Клинические проявления болезни продемонстрированы на диаграмме 3.

I В дебюте заболевания

При обострениях

Головная боль Слабость

Повышение температуры тела более 37 С Боль в мышцах плечевого пояса Потливость Боль в крупных суставах Снижение массы тела, наличие Боль в мышцах тазового пояса Снижение зрения с момента начала болезни Снижение аппетита Боль в области нижней челюсти при жевании Глазная боль Боль в мелких суставах Скованность в сутавах Кашель

Точки и «мусор» перед глазами Внезапная слепота на один глаз Внезапное выпадение полей зрения Диплопия

Диаграмма 3. Клинические проявления ГКА (п=115)

Наиболее часто выявлялись неспецифичные проявления гигантоклеточного артериита (слабость в 70%, лихорадка в 70%, милагии в 46%, похудание в 31%, потливость в 37%). Головную боль (78%), с учётом возрастной группы, также нельзя было отнести к специфическим признакам ГКА. Существенно реже встречались «классические» симптомы гигантоклеточного артериита, такие как боль в нижней челюсти при жевании

(20%) и острые нарушения зрения (10%), которые позволяли предположить наличие у пациента данного васкулита.

При обострениях васкулита, которые могут развиваться несмотря на проводимую терапию, большинство симптомов отмечалось реже, однако ключевое значение имеет существенное снижение частоты ишемических симптомов: после лечения в три раза снижался риск внезапной потери зрения (10% и 3% соответственно) и в 2 раза реже отмечалась боль в нижней челюсти при жевании (20% и 9% соответственно).

Наиболее угрожающим осложнением гигантоклеточного артериита являлось поражение органа зрения, в первую очередь, амавроз или выпадение полей зрения, зачастую необратимое, которое отмечалось у 19 пациентов (13,6% больных ГКА). Также состояние пациентов существенно ухудшалось за счёт инсультов (п=10), транзиторные ишемических атак (п=9) и инфарктов (п=3).

Выживаемость и выживаемость без ишемических осложнений

Несмотря на достаточно высокую выживаемость (десятилетняя выживаемость составила 95%), было выявлено, что качество жизни больных существенно снижается за счёт ишемических осложнений, при учёте которых десятилетняя выживаемость без ишемических осложнений и смертей составляет лишь 85% (таблица 1).

Выживаемость Исход - смерть Исход - ишемические осложнения + смерть

1 год 99% 93%

3 года 97% 90%

5 лет 97% 89%

10 лет 95% 85%

Таблица 1. Выживаемость и выживаемость без ишемических осложнений у пациентов с ГКА

Аналогичные данные были получены при анализе кривых Каплана-Майера (диаграмма 4).

Кривая Каплана-Майера

«

° о.е к

ш К Я 03 0,4 С

К

8

■3-0,2

-0,2

■99%' Х, 93% 95Ч 85%'

Исход только смерть

Исход смерть + ншемнческие осложнения

0 2000 4000 6000 8000

1000 3000 5000 7000

Время, дни

Диаграмма 4. Выживаемость и выживаемость без ишемических осложнений у пациентов с ГКА

Для поиска статистически достоверных различий проводились попарные сравнения по группам с использованием критерия Гехано-Пето. При сравнении выживаемости в различных группах (ГКА с РГ1М, ГКА без РПМ, все пациенты с ГКА, РПМ) достоверных различий выявлено не было.

Среди всех больных было отмечено 8 смертей. Среди причин - 1 ОИМ, 1 ОНМК и 2 онкологических заболевания: рак молочной железы и кишечника, причина смерти остальных 4 пациентов неизвестна.

Течение ГКА

Как правило, лечение высокими и умеренными дозами ГКС давало быстрый клинико-лабораторный ответ, обострения развивались при снижении или отмене ГКС. Медиана развития первой ремиссии составила 31 день. Продолжительность первой

ремиссии составила в среднем 22,1 мес, медиана - 11,5 мес. Частота обострений составила 0,65 случаев в год, у большинства пациентов (медиана) - 0,4 обострения в год, или 1 одно обострение в 1.5 или 2.5 года соответственно. У 30 из 116 пациентов, получавших лечение и наблюдавшихся в клинике не менее 6 мес, обострение не развилось (25.9%).

Для поиска статистически достоверных различий проводились попарные сравнения по группам с критерия Гехано-Пето. Достоверных различий безрецидивной выживаемости в группах ГКА (в том числе с РПМ и без РПМ) и РПМ выявлено не было (диаграмма 5).

1.0 0,8

со £ 0,6 К о

К «

ц

О 0,2

Ч

0.0 -0,2

Диаграмма 5. Безрецидивная выживаемость у пациентов с ГКА и РПМ.

Годичная безрецидивная выживаемость у пациентов с ГКА составила 48.3%, трёхлетняя - 19,0%, пятилетняя - 10,3%.

Терапия ГКА

Доза ГКС при инициации терапии составляла от 5 до 60 мг/сут, медиана - 30 мг/сут. «Пульоьтерапия использовалась в 12.2% случаев (п=14). Бетаметазона пропионат

Кривая Каплана-Маиера

I.

в,

V

у. . -■С. \ 1

0 1000 2000 3000 4000 5000

Время, дни

(дипроспан) использовался у 32.2% пациентов (п=37). Медиана длительности терапии ГКС 2.3 года, назначение цитостатической терапии потребовалось в 30.4% случаев (п=35). Наиболее часто назначался метотрексат, реже - гидроксихлорохин и азатиоприн. Ремикейд (инфликсимаб) получили 2 пациента среди включённых в исследование, тоцилизумаб - один пациент (таблица 2).

Цистостатический препарат Частота назначения, %

Метотрексат 20,0%

Гидроксихлорохин 15,7%

Азатиоприн 7,0%

Лефлуномид 6,1%

Циклофосфамид 5,2%

Сульфасалазин 3,5%

Инфликсимаб 1,7%

Тоцилизумаб 0,9%

Препараты микофеноловой кислоты 0,9%

Таблица 2. Частота назначения цистостатических препаратов при ГКА

Индексы ВУА8 и УЭ1

У пациентов были рассчитаны индексы ВУА8, отражающий активность васкулита, и УЭ1, являющийся накопительным показателем необратимых поражений, вызванных васкулитом и стероидной терапией. Отмечено постепенное нарастание средних показателей индекса за период наблюдения, то есть у пациентов с течением болезни накапливаются необратимые поражения органов и систем, ухудшающие качество их жизни. В то же время, индекс активности заболевания существенно не отличался в дебюте заболевания и при последующих обострениях (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Динамика индексов VDI (Vasculitis damage index, индекс поражения при васкулите) и BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score, Бирмингемский индекс активности васкулита) у пациентов с ГКА при обострениях

Значение СОЭ, СРБ, ИЛ-6, ММР-9 и пентраксина-3 в оценке активности ГКА

В качестве потенциально высокочувствительных маркеров воспаления были выбраны ИЛ-6, пентраксин-З и матриксная метаплопротеиназа-9. Данные показатели были сопоставлены с СОЭ и СРБ и оценены в ремиссии, а также при умеренной и высокой активности васкулита у 50 больных. Активность болезни оценивалась клинически. Выявлена значимая прямая корреляция между СОЭ, СРБ и ИЛ-6, рассчитаны чувствительность и специфичность показателей (таблица 3). Необходимо отметить, что ИЛ-6 в не позволил разделить пациентов в ремиссии и умеренном обострении, в то время как матриксная металлопротеиназа 9 с высокой чувствительностью и специфичностью позволила решить данную задачу (чувствительность 86%, специфичность 78%).

Проводился сравнительный анализ в группах наличия и отсутствия ишемических осложнений с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Ни матриксная протеиназа 9, ни пентраксин 3 не продемонстрировали способность прогнозировать

ишемические осложнения или смерть, однако между ними обнаружена значимая прямая корреляция, что свидетельствует об их вовлечении в патогенез заболевания.

Для дифференциальной диагностики ремиссии и умеренной активности было рассчитано отдельное граничное значение СОЭ, которое составило менее 15 мм/ч по Вестергрену, что меньше общепринятой нормы, однако позволило повысить чувствительность и специфичность теста.

Ремиссия и умеренная активность

Чувствительность (%) Специфичность (%)

СОЭ (<15 мм/ч) 71 82

СРБ 76 91

ММР-9 86 78

Ремиссия и высокая активность

СОЭ (<31 мм/ч) 80 100

СРБ 75 100

ИЛ6 58 91

Умеренная и высокая активность

СОЭ (<40 мм/ч) 75 83

СРБ 70 100

ИЛ6 55 88

Таблица 3. Диагностическая ценность лабораторных методов диагностики активности ПСА

Цветовое дуплексное сканирование височных артерий

Цветовое дуплексное сканирование височных артерий было выполнено у 49 пациентов (35% всех больных), в том числе 42 (85.7%) пациентов с ПСА и 7 (14.3%) пациентов с РПМ.

Среди пациентов с ГКА утолщение стенок артерий было выявлено в 47.2% (20) случаев, у 15% (3) - неровная интима, у 25% (5) - сужение просвета височной артерии, гало выявлен у 5 пациентов (11.9%). Средняя скорость кровотока по ПВА слева составила 53.1 см/с, справа - 53.6 см/с. У одной пациентки кроток визуализировать не удалось из-за

выраженного стеноза. Диаметр ПВА в среднем составил 1.15 мм слева, 1.19 мм справа. Симптом «гало», или ореол вокруг височных артерий, был выявлен у 5 (11.9%) больных. Достоверных различий между частотой выявления признаков поражения височных артерий справа и слева не выявлено.

Среди пациентов с РПМ у одной больной выявлено утолщение стенки височной артерии, биопсия диагноз не подтвердила. Сужения просвета, неровности интимы, гало не выявлено.

Чувствительность метода в случае утолщения стенок височных артерий составляет 47.6%, а специфичность - 85.7%. При выявлении симптома гало специфичность метода достигает 100%, однако чувствительность снижается до 11.9%.

Ультразвуковое исследование глазного яблока и орбиты

Исследование было выполнено 36 пациентов (25.7%) с диагнозами ГКА (31 пациент, 86.1%) и РПМ (5 пациентов, 13.9%). У пациентов с ГКА чаще отмечалось снижение скоростных показателей в исследуемых артериях по сравнению с пациентами с РПМ (глазные артерии - 45.2% и 10.0%, задние короткие цилиарные артерии 35.5% и 60.0%, центральные артерии сетчатки 56.5% и 30.0% соответственно). Кроме того, у пациентов с ГКА было выявлено утолщение стенок артерий, чего не было выявлено ни у одного пациента с РПМ. Достоверных различий между показателями справа и слева не выявлено.

У трёх наблюдавшихся в динамике пациентов с ГКА отмечено улучшение скоростных показателей кровотока после начхта лечения ГКС.

Таким образом, для снижения кровотока чувствительность метода составила 74.2%, специфичность - 40.0%. При выявлении стенозов и утолщения стенок артерий орбит специфичность достигает 100%, однако чувствительность метода - всего 22.6%.

В случае выявления утолщения сосудистой стенки по результатам данного исследования диагноз ГКА сомнений не вызывает, однако визуализировать данные изменения удаётся редко.

При частотном анализе было обнаружено достоверное различие между группами ГКА со зрительными нарушениями и без них: нарушение кровотока и образование «муфт» выявлялось достоверное чаще у пациентов с внезапными выпадениями полей зрения или амаврозом.

Биопсия височной артерии

10 больным (8.7 % больных ГКА) была выполнена биопсия височной артерии: 1 мужчине и 9 женщинам. 8 биопсий были выполнены на базе НИИ Глазных болезней РАМН, 1 - на базе УКБ №1 ПМГМУ им. И.М. Сеченова, 1 - в ГКБ кардиологического профиля.

Осложнений после выполнения биопсий височной артерии не отмечалось.

Биопсия выявила наличие васкулита в 50% случаев, в 50% (п=5) признаков ГКА выявлено не было.

У пациентов с отрицательными результатами биопсии диагноз ГКА был верифицирован при помощи МРТ брахиоцефальиых сосудов (1), типичной клинической картины в сочетании с отчётливым эффектом ГКС (1), ПЭТ (1).

Одна пациентка была направлена на биопсию в связи с утолщением височных артерий с подозрением на ГКА, однако при морфологическом исследовании было выявлено отложение амилоида, впоследствии диагностирована множественная миелома.

Чувствительность метода составила 62.5%, специфичность - 100%. Высокая специфичность биопсии достигается при помощи характерной морфологической картины,

однако невысокая чувствительность, обусловленная частыми ложноотрицательными результатами, и инвазивный характер методики не позволяют широко использовать данный метод в клинической практике.

Позитронно-эмиссионная томография

ГКА без типичной «краниальной» симптоматики (так называемый «Такаясу-подобный» вариант) наблюдался более чем в 22% случаев и представлял серьёзную диагностическую задачу в связи с отсутствием каких-либо специфических симптомов болезни. Большая часть таких пациентов наблюдается с диагнозом «лихорадка неясного генеза».

Исследованы данные 22 пациентов с диагнозом ГКА или ГКА в сочетании с РИМ, у которых диагноз был установлен на основании данных ПЭТ, и 1 пациента с диагнозом, верифицированным клинически и согласно критериям АСЯ, у которого ПЭТ не выявила признаков васкулита на фоне активного лечения. У трёх больных ПЭТ были выполнены повторно для оценки активности процесса, у остальных - для уточнения диагноза; всего в анализ включены результаты 27 ПЭТ, проведённых у 23 больных.

При данном варианте течения васкулита позитронно-эмиссионная томография продемонстрирована чувствительность и специфичность, приближающиеся к 100%, при условии выполнения исследования при высокой клинико-лабораторной активности. К преимуществу метода можно отнести то, что он подходит как для диагностики, так и для оценки активности заболевания, к недостаткам - самую высокую стоимость из всех диагностических методов при ГКА. При анализе локализации воспаления у пациентов с выполненной ПЭТ грудной отдел аорты оказатся поражён более чем в 90% случаев, несколько реже выявлялся васкулит общих сонных и подключичных артерий (таблица 4).

Поражённый сосуд, п=22 %

Грудной отдел аорты 90,9%

Общие сонные артерии 77,3%

Подключичные 77,3%

Брюшной отдел аорты 68,2%

Плечеголовной ствол 36,4%

Общие подвздошные артерии 27,3%

Подмышечные 27,3%

Плечевые 9,1%

Лёгочная артерия 4,5%

Височные 4,5%

Бедренные 4,5%

Признаки РПМ 9,1%

Таблица 4. Локализация сосудистого воспаления при «Такаясу-подобном» варианте ГКА по данным ПЭТ

Клиническая ценность различных методов диагностики и оценки активности ГКА

В таблице 5 обобщены данные по различным способам диагностики и оценки активности заболевания. Диагностическая тактика в конечном счёте будет зависеть от проявлений болезни и необходимости дополнительных исследований. Ультразвуковые методы можно рекомендовать всем пациентам в качестве скрининговых в связи с их низкой стоимостью и быстрым выполнением, несмотря на низкую чувствительность. При подозрении на васкулит с поражением крупных сосудов оптимально выполнение ПЭТ, в то время как лабораторные маркёры лучше всего подходят для оценки активности у пациентов с установленным диагнозом (таблица 5).

Низкая стоимость Неинвазивность Чувствительность Специфичность Оценка активности

УЗДГ ВА ++ + - +/- +/-

УЗДГ артерий орбит ++ + - +/- +/-

Биопсия + - - ++ -

МРТ - + + + +

ПЭТ - + + + +

СРБ, ИЛ-6 ++ + + - +

Таблица 5. Ценность различных методов диагностики и оценки активности ГКА

Алгоритм диагностики ГКА

С учётом преимуществ и недостатков различных методов диагностики ГКА была разработана схема, которая позволит максимально быстро диагностировать данный васкулит. Основное значение имеет наличие у пациента краниальных симптомов, которые косвенно указывают на локализацию сосудистого воспаления. При «Такаясу-подобном» варианте ГКА, который часто протекает под маской лихорадки неясного генеза, оптимальным представляется использование ПЭТ, особенно, если нельзя исключить опухолевый процесс. При наличии признаков ишемии (острая потеря зрения, инсульт) лечение необходимо начинать безотлагательно, верификация диагноза не должна приводить к позднему началу неотложной терапии. В остальных случаях целесообразно выполнить ультразвуковые методы - они дёшевы, время ожидания их небольшое, при этом они позволят установить диагноз у части пациентов. При отсутствии выраженных изменений по данным дуплексного сканирования височных артерий и сосудов орбит можно обсуждать ПЭТ или магнитно-резонансную ангиографию (диаграмма 7).

Предположение о наличии ГКА

Есть "краниальные" симптомы

"Краниальных" симптомов нет

Дуплексное сканирование ВА и артерий орбит

Признаки ишемии

Завершён ли онкопоиск?

Изменений нет

МР-анг. или

ПЭТ

Выявлено утолщение стенок ВА

2

Биопсия ВА

или МР-анг.

Выявлены симптомы "гало" или "муфты"

Начало Начало

терапии терапии

Нет

ПЭТ

Да

ПЭТ или

МР-анг.

Диаграмма 7. Предложенная схема диагностики ГКА

Факторы прогноза при ГКА

С целью поиска предикторов благоприятного или неблагоприятного прогноза гигантоклеточного артериита проводился частотный анатиз более двухсот показателей, включавших данные анамнеза, клинической картины, лабораторных и инструментальных методов. Выявлено, что к факторам неблагоприятного прогноза (ишемические осложнения, смерть) относятся снижение кровотока в задних коротких цилиарных артериях (ОШ 9,6) и наличие ТИА. ОНМК, ОИМ до дебюта ГКА (ОШ 3,6). Благоприятным фактором является низкий индекс активности васкулита (ВУА8 от 1 до 3) в дебюте заболевания (ОШ 3,2).

ВЫВОДЫ

1. У большинства пациентов клиническая картина гигантоклеточного артериита неспецифична и распознаётся поздно (в среднем, через 3 месяца с момента дебюта первых признаков заболевания).

2. Цветовое дуплексное сканирование височных артерий следует считать возможным (при наличии утолщения стенок височных артерий чувствительность составляет 47,6%, специфичность - 85,7%; при наличии симптома «гало» специфичность достигает 100,0%, чувствительность снижается до 11,6%) методом диагностики гигантоклеточного артериита, позитронно-эмиссионную томографию - оптимальным методом диагностики гигантоклеточного артериита у пациентов без краниальных симптомов.

3. Сывороточная концентрация интерлейкина-6 является высокоспецифичным маркером дифференциации ремиссии и высокой активности гигантоклеточного артериита, сывороточная активность металлопротеиназы-9 может быть использована для дифференциации ремиссии и умеренной активности гигантоклеточного артериита.

4. Гигантоклеточный артериит характеризуется относительно благоприятным прогнозом, однако к 5 годам наблюдения частота тяжелых осложнений заболевания достигает 11%; к факторам неблагоприятного прогноза гигантоклеточного артериита относятся снижение кровотока в задних коротких цилиарных артериях (ОШ 9,6), а также транзиторная ишемическая атака, мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда, перенесенный до дебюта гигантоклеточного артериита (ОШ 3,6).

5. У большинства больных гигантоклеточным артериитом применяют глюкокортикостероиды, позволяющие уменьшить воспалительную активность заболевания, у 'Л из них - цитостатические препараты, назначаемые с целью уменьшения

дозы глюкокортикостероидов без риска провокации рецидива заболевания и/или при недостаточной эффективности глюкокортикостероидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с подозрением на гигантоклеточный артериит целесообразно выполнение цветового дуплексного сканирования височных артерий и артерий орбиты в качестве скринингового метода обследования.

2. Ультразвуковая допплерография артерий орбит может быть использована для прогнозирования риска острых нарушений зрения при гигантоклеточном артериите.

3. Нормальные показатели СОЭ не исключают наличия активности гигантоклеточного артериита, в связи с чем таким пациентам необходимо также исследование сывороточной концентрации С-реактивного белка или интерлейкина-6; для дифференциальной диагностики ремиссии и умеренной воспалительной активности заболевания возможно определение сывороточной активности матриксной металлопротеиназы 9 типа.

4. У пациентов с подозрением на гигантоклеточный артериит, но отсутствием типичной краниальной симптоматики, целесообразно выполнение позитронно-эмиссионной томографии.

5. Н&чичие в анамнезе транзиторной ишемической атаки, мозгового инсульта, острого инфаркта миокарда у больного гигантоклеточным артериитом является основанием для обсуждения назначения цитостатических препаратов.

6. Низкий индекс BVAS (Birmingham vasculitis activity score, Бирмингемсикий индекс активности васкулита) в дебюте гигантоклеточного артериита, являющийся предиктором

благоприятного прогноза, является основанием для выбора меньших доз глюкокортикостероидов при гигантоклеточном артериите.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACR Американская коллегия ревматологов

BVAS Бирмингемсикий индекс активности васкулита

EULAR Европейская лига против ревматизма

VDI Индекс повреждений при васкулите

ВА Височные артерии

ВАК Высшая аттестационная комиссия

ГКА Гигантоклеточный артериит, артериит Хортона

ГКС Глюкокортикоиды

ИЛ-6 Интерлейкин-6

ИФА Иммуноферментный анализ

ММР-9 Матриксная металлопротеиназа 9 типа

MP Магнитно-резонансный

МРТ Магнитно-резонансная томография

ОИМ Острый инфаркт миокарда

ОНМК Острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ Отношение шансов

ПВА Поверхностная височная артерия

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

РПМ Ревматическая полимиалгия

СОЭ Скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ТИА Транзиторная ишемическая атака

УЗ

Ультразвуковой

УЗДГ

Ультразвуковая допплерография

ФДГ

Фтордезоксиглюкоза

ЭДТА

Этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ

Электрокардиография

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фомин В.В., Семенкова Е.Н., Мешков А.Д., Новиков П.И., Парфенова С.А., Никифорова Н.В. Артериит Хортона как причина лихорадки неясного генеза у пожилого больного // Фарматека. - 2012. - Т.247,№14, - С.9-13

2. Мешков А.Д., Новиков П.И., Фомин В.В., Моисеев С.В. Гигантоклеточный артериит: трудности диагностики и методы лечения // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т.23,№2, - С.48-54

3. Гуляев С.В., Мешков А.Д., Новиков П.И., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гигантоклеточный артериит как причина лихорадки неясного генеза у пожилых // Терапевтический архив. - 2014. - Т.86 №12 вып. 2, - С.47-51

4. Novikov P.I., Meshkov A.D., Moiseev S.V. Positron emission tomography in giant cell arteritis: a new diagnostic tool? // Ann Rheum Dis - Published Online First: 23 July 2014 - URL: http://ard.hnii.com/c()nicnt'carK'2014;07/23/аппг1)сип1с1!х-2014-206227.short

5. Meshkov A., Novikov P., Smitienko I., Moiseev S., Fomin V. Spectrum of vascular involvement in PET-confirmed GCA without cranial manifestations // Nephron. - 2015. -Vol. 129 (suppl 2).-p. 176-177.

Мешков Алексей Дмитриевич (Российская Федерация)

Оптимизация определения активности и прогноза артериита Хортона (гигантоклеточного артериита)

В исследование включено 140 пациентов, среди них с диагнозами гигантоклеточный артериит (Хортона) 82.1% (п=115) и ревматическая полимилагия 17.9% (п=25), наблюдавшихся в клинике с 1977 по 2010 г. (ретроспктивная часть, п=34, 24.3%) и с 2010 по 2014 г. (проспективная часть, п=106, 75,7%). Диагноз ГКА устанавливался в соответствии с критериями ЛСЖ и определением согласительной конференции в Чапел-Хилле 2012 г, диагноз ревматической полимилагии - в соответствии с критериями ВШ-АЯ/АСК 2012 г. Определение интерлейкина-6, матриксной металлопротеиназы-9 и пентраксина-3 в плазме крови было выполнено у 50 пациентов, цветовое дуплексное сканирование височных артерий у 49 больных, ультразвуковое исследование глазного яблока и орбиты у 36 пациентов, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - у 23 пациентов, биопсия височной артерии - у 10 и МР-ангиография - у 5 пациентов. Сывороточная концентрация интерлейкина-6 является высокоспецифичным маркером дифференциации ремиссии и высокой активности гигантоклеточного артериита, сывороточная активность металлопротеиназы-9 может быть использована для дифференциации ремиссии и умеренной активности гигантоклеточного артериита. Цветовое дуплексное сканирование височных артерий следует считать возможным (при наличии утолщения стенок височных артерий чувствительность составляет 47,6%, специфичность - 85,7%; при наличии симптома «гало» специфичность 100,0%, чувствительность 11,6%) методом диагностики гигантоклеточного артериита, позитронно-эмиссионную томографию - оптимальным методом диагностики гигантоклеточного артериита у пациентов без краниальных симптомов. Десятилетняя выживаемость при ГКА составляет 95%, однако к 5 годам наблюдения частота тяжелых осложнений заболевания

достигает 11%; к факторам неблагоприятного прогноза гигантоклеточного артериита относятся снижение кровотока в задних коротких цилиарных артериях (ОШ 9,6), а также транзиторная ишемическая атака, мозговой инсульт, острый инфаркт миокарда, перенесенный до дебюта гигантоклеточного артериита (ОШ 3,6). Таким образом, высокий риск развития тяжёлых осложнений ПСА требует использования новых методов для своевременной диагностики и начала лечения васкулита.

Meshkov Alexey Meshkov (Russian Federation)

Optimization of activity and prognosis assessment of giant cell (Horton's) arteritis

140 patients were included in the investigation, 115 of them (82.1%) with giant cell arteritis (GCA), 25 (17.9%) with rheumatic polymyalgia. There were 34 (24.3%) patients in retrospective group (1977 - 2010) and 106 patients (75.7%) in prospective (2010 - 2014) group. GCA diagnosis was established according to American College of Rheumatology (ACR) and Chapel Hill Consensus conference (2012), rheumatic polymyalgia diagnosis was established according to EULAR/ACR 2012 criteria. Investigation of interleukin-6, matrix metalloproteinase 9 and pentraxin 3 was performed in 50 patients, color duplex ultrasonography in 49 patients, ultrasound investigation of eyeball and orbit in 36 patients, positron-emission tomography in 23 patients, temporal artery biopsy in 10 patients, magnetic resonance angiography in 5 patients. Serum concentration of interleukin-6 is a highly-specific maker for differentiation between remission and high activity of GCA, serum activity of matrix metalloproteinase 9 may be used for differentiation between remission and low activity of GCA. Color duplex ultrasonography of temporal arteries is suitable (in case of artery wall thickening sensitivity is 47.6%, specificity is 85.7%; in case of "halo" sign sensitivity is 11.6%, specificity is 100.0%) for GCA evaluation. Positron-emission tomography is an optimal investigation for patients without cranial symptoms. Ten-year survival rate in GCA is 95%, but 11% of patients have ischemic complication during first five years of the disease. Factors of poor prognosis of GCA are low blood flow in short posterior ciliary arteries (OR 9,6), transient ischemic attack and acute myocardial infarction in the past (OR 3,6). Thereby, new investigational methods are required for the prevention of the complications and for the proper evaluation and management of GCA.

Подписано в печать 24.04.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 5737-4-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28

Тел. 8-495-782-88-39