Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация методов лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности

На правах рукописи

004Ь04ЭС1

СМОЛЯНИНОВА ВИКТОРИЯ ВИКТОРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ СТОЙКИХ НАРУШЕНИЙ МАТОЧНО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВОТОКА ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

2 О МАГ] 2910

004604571

Работа выполнена в ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

ОРЛОВ Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

МИХЕЛЬСОН Александр Феликсович

кандидат медицинских наук БОГДАНОВА Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится « сШЗср 2010г. в « // » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «

Ж » ^ у 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Одной из основных проблем акушерства является плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся задержкой роста и развития плода, его гипоксией, возникающими в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма (Шапкайц В.А., 2001; Во-лощук И.Н., 2002; Евсюкова И.И. и соавт., 2003; Уварова Е.В., 2006; Stallmach T. et al., 2004; Del Rio M. et al., 2007). Перинатальная патология оказывает влияние на последующее физическое, психомоторное, неврологическое развитие ребенка, вызывая изменения со стороны центральной нервной системы, включающие тяжелые неврологические осложнения (Афанасьева Н.В., 2003; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Сидорова И.С., 2005; Pardi G., 2002; Phone S., 2003; Sibai В. et al., 2005). Сам термин плацентарная недостаточность содержит вопрос, поскольку не уточняет ее причину и следствие, не всегда отражает суть изменений в фетоплацентарном комплексе, так как накопленные теоретические знания о ней не адекватны практическим возможностям акушеров-гинекологов (Краснопольский В.И. и соавт., 2008).

Многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, нашли свое отражение в ряде фундаментальных отечественных научных работ и монографий (Волощук И.Н., 2002; Савельева Г.М., 2003; Кулаков В.И. и соавт., 2004; Орлов A.B., 2006; Хурасева А.Б., 2008). По мнению исследователей, частота плацентарной недостаточности колеблется в широких пределах и зависит от основных причин ее возникновения. Так, у женщин с воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы частота ПН со-ставляет-34,4%, с анемией-32,2%, с сердечно-сосудистыми заболеваниями-37,2-45%, с эндокринной патологией-24%. Привычное невынашивание беременности осложняется плацентарной недостаточностью в 47,6-54,6% наблюдений.

При рассмотрении проблемы плацентарной недостаточности особое внимание уделяется изучению показателей маточного кровотока, который определяет поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте, а также изменениям в плаценте, опосредованным нарушениями ма-точно-плацентарного кровотока. В то же время следует понимать, что немаловажную роль в формировании плацентарной недостаточности играет и способность самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ (Тю-тюнник В.Л., 2002; В.И. Кулаков В.И., 2004).

Одной из основополагающих причин, приводящих к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционированием факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (Баев O.P., 2004; Никитина Л.А., 2007; Reid G. et al., 2002). Авторы показали, что факторы роста, являясь биологически активными соединениями, играют важную роль в репродуктивных процессах, межклеточном взаимодействии, стимулируя или ингибируя деление и диф-

ференцировку различных клеток и процессы ангиогенеза (Reid G. et al., 2002).

Ангиогенез и становление маточно-плацентарного кровотока - ключевые события, необходимые для обеспечения основной функции плаценты -обмена кислородом между материнским организмом и растущим плодом. Факторы ангиогенеза начинают вырабатываться на ранних этапах роста плода, еще до начала процессов ангиогенеза, формирования плаценты и ремоде-лирования материнских сосудов (Breier G., 2000).

В последнее время в мировой литературе, особое значение для развития сосудистой сети и ее нормального функционирования отводится факторам, стимулирующим пролиферацию эндотелиальных клеток. По мнению исследователей, на ранних этапах плацентации наблюдается преобладание неразветвляющегося ангиогенеза, затем сменяющегося процессами разветвляющегося ангиогенеза. Нарушение такого баланса приводит к нарушению нормального строения сосудистой сети плаценты, недостаточной оксигена-ции клеток плаценты (Mayhew Т.М., 2004; Roberts J.M., 2005).

Развивающаяся в итоге эмбриональная гипоксемия является основным «триггером» уменьшения метаболических требований растущего плода (На-гаш К. et al., 2007). Согласно данным литературы, задержка роста плода занимает второе место среди причин перинатальной смертности и может встречаться у 3 - 46% всех беременностей. Симптомы, возникающие в результате нарушения адекватного метаболического обмена между организмом матери и плода, сопровождают в различной степени выраженности практически все осложнения беременности. Комплекс мер по их устранению - не что иное как, профилактика и лечение ПН (Breeze А.С., Lees С.С., 2007; Morris R.K. et al., 2007).

По данным Rees S. et al. (2004), в популяции ПН встречается в 30,5%. В клинике привычной потери беременности частота данного осложнения выше, и по данным различных авторов, составляет до 78%, при гестозах она составляет 30,6%, при экстрагенитальной патологии 24-45% (Мурашко JL Е., 2003; Duley L., Henderson-Smart D. J., 2004).

В настоящее время главенствующая роль в патогенезе плацентарной недостаточности отводится эндотелиальной дисфункции (Неберидзе Д.В., 2004). В течении многих лет, эндотелий рассматривался как пассивная, анти-тромбогенная разделительная поверхность между циркулирующей кровью и тканями сосудов (Климов В.А., 2006). Однако, занимая «стратегическое» положение он выполняет транспортную, метаболическую, функцию поддержания регуляции агрегатного состояния крови, сосудистого тонуса, иммунологических реакций, регуляции пролиферативных процессов. Таким образом, дисфункция эндотелия на современном этапе становится самостоятельным объектом для терапии.

Фетоплацентарная недостаточность является важнейшей проблемой акушерства и перинатологии, но наши теоретические знания о ней не адекватны практическим возможностям. Несмотря на обилие информации о феномене плацентарной недостаточности, многие вопросы (от причин и клас-

сификации до выбора оптимальной акушерской тактики) остаются без четкого ответа. Нельзя поставить знак равенства между многокомпонентным диагностическим мониторингом и возможностью проведения адекватной медикаментозной коррекции, что и определило поиск новых фармакологических препаратов для терапии ПН (Краснопольский В.И и соавт., 2008).

Одним из препаратов, отвечающим указанным современным требованиям, является небиволол (небилет) - высокоселективный р-адреноблокатор длительного действия с вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (N0) эндотелием сосудов. В настоящее время является доказанным, что оксид азота - важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализацию реактивности сосудов и уровень артериального давления.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности для профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, N0 и эндотелиальной ]\Ю-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности.

2. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, N0 и эндотелиальной ЫО-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности до и после лечения небилетом.

3. По результатам допплерометрического исследования до и после лечения небилетом, оценить влияние препарата на показатели фетальной и фе-топлацентарной гемодинамики.

4. В результате комплексной оценки эффективности проводимой терапии, разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые в научных исследованиях рассматривается вопрос об эффективности терапии небилетом и предлагается схема терапии при стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности и при формирующейся ЗРП.

Впервые изучается последовательность изменений уровней ФРП, СЭФР, эндотелина-1, N0 и эндотелиальной N0- синтазы при стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока, как факторов эндотелиальной дисфункции до и после лечения небилетом.

Показано, что экспрессия оксида азота и эндотелиальной ИО-синтазы снижается, а эндотелина-1 увеличивается при развитии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока, что сопровождается повышением периферического сопротивления в маточных сосудах во втором триместре беременности.

Впервые показано, что при проведении комплексной терапии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока с использованием донора оксида азота - небилета, стабилизационный эффект достигается за счет остановки патологической экспрессии ЭТ-1 и роста экспрессии оксида азота и эндотелиальной ЫО-синтазы, во втором триместре беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Формирование плацентарной недостаточности и ЗРП, значимые изменения факторов ангиогенеза (СЭФР, ФРП) и вазоактивных пептидов (ЭТ-1, N0, N03), несомненно, связаны с основными клиническими проявлениями патологического процесса и требуют дифференцированного подхода к тактике наблюдения и лечения.

Стойкие нарушения маточно-плацентарной гемодинамики с ранних сроков гестации, диктуют необходимость динамического допплерометричес-кого исследования, определения уровня факторов роста и маркеров эндотелиальной дисфункции.

Эффективность терапии плацентарной недостаточности и целесообразность ее дальнейшего проведения небилетом при наличии соответствующих условий, оценивается по изменению содержания СЭФР, ФРП, оксида азота и ЭТ-1. Рост коэффициента 1ЧО/ЭТ-1 указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных и консультативной поликлиники ФГУ «РНИИАП федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», отделения патологии беременных МУЗ ЦГБ г.Батайск.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА:

Основные положения работы доложены:

- на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2008);

- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г. Москва, 2007, 2008);

Автор принимала участие во всех подготовительных и основных этапах работы, проведении анализа состояния вопроса по данным современной литературы, проведении анализа полученных результатов. Автор активно участвовал в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара.

ПУБЛИКАЦИИ:

По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе, 1 в журнале, включенном в перечень ВАК МО и науки РФ. Выдана приоритетная справка №2010111830 от 30.03.2010г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 122 отечественных и 105 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Плацентарная недостаточность формируется в сроке 14-20 недель беременности и связана с повреждением эндотелия маточно-плацентарных сосудов.

2. Патологическая экспрессия ангиогенных и проангиогенных факторов способствует развитию эндотелиальной дисфункции и повышению периферического сопротивления в маточных артериях и неполноценной перестройке спиральных артерий в плаценте.

3. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосудов, связана, прежде всего, с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилататорным действием и вазоконстриктора эндотели-на-1.

4. Терапия формирующейся плацентарной недостаточности и ЗРП донором оксида азота - небилетом снижает тяжесть эндотелиальной дисфункции, способствует восстановлению интенсивности маточно-плацентарного и не оказывает отрицательного действия на фетоплацентарный кровоток.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Материалом для решения задач, поставленных в рамках проводимой научно-исследовательской работы, послужили результаты проведенного на базе ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» комплексного обследования 145 беременных женщин в сроке гестации 14-26 недель. Все обследованные пациентки были разделены на три клинические группы. Контрольную группу составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности по данным ретроспективного анализа, со сроком беременности 14-26 недель, наблюдавшиеся в программе «Акушерский мониторинг». Вторую группу составили 75 беременных, находившиеся на стационарном лечении в отделении патологии беременных ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий», со стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики и формирующимся ЗРП, получавшие терапию, в том числе и небилет. Третью группу составили 50 беременных, также со стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики, в те же гестационные сроки, получавшие стандартную схему терапии и наблюдавшиеся в рамках программы «Акушерский мониторинг». У всех пациенток получено информированное согласие на проведение исследования. Проведение исследований одобрено на заседании локального этического комитета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий». Данные контрольной группы использовались для сравнения с результатами, в группах с осложненным течением беременности, в динамике физиологически протекающей беременности. Критерием отбора пациенток в клинические группы послужил результат допплерометрического исследования с нарушением маточно-плацентарНой гемодинамики у беременных II и III групп.

Диагностика стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики основывалась с учетом данных триплексного, допплерометрического обследования пациенток во втором триместре беременности.

При клиническом обследовании пациенток всех групп, были использованы общепринятые методы: сбор анамнеза, жалоб, клинико-лабораторные исследования. При сборе анамнеза внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез. Особое внимание уделялось сопутствующим соматическим заболеваниям и стадиям процессов в настоящее время.

У пациенток подробно изучалась менструальная функция (возраст наступления менархе, период становления менструации, регулярность менструации, их длительность).

Репродуктивная и менструальная функции обследуемых беременных изучались на основании данных о количестве и исходах предыдущих беременностей, наличии и характере осложнений при беременности, длительности бесплодия. При указании на роды уточнялся паритет и их характер (срочные, преждевременные, через естественные родовые пути или оперативным путем).

Срок беременности устанавливали на основании совокупности данных: дата последней менструации, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвукового исследования.

По показаниям всем пациенткам проводились консультации смежных специалистов с целью выявления сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Всем беременным определяли уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты, эндотелина-1 в периферической крови, взятой из периферической вены, методом иммуноферментного анализа. Содержание N0 и NOs в сыворотке крови пациенток всех клинических групп проводили колориметрическим методом исследования. Изучение сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты, эндотелина-1, оксида азота и NO-синтазы в крови беременных осуществляли с помощью наборов BIOSOURSE, R&D-CHCTeM и Biomedica Group (Бельгия, Америка, Германия), на фотометре MultiLabel (Финляндия) по стандартным протоколам. Исследование проводилось двукратно до- и после лечения.

Допплерометрическое исследование проводилось с помощью ультразвуковой диагностической системы «Aloka SSP-1400», путем активирования функции цветного сканирования, что позволило проводить визуализацию сосудов. В ходе исследования анализировали систоло-диастолическое отношение, определяемые по общепринятой методике в обеих маточных артериях. Расчет проводился автоматически.

Всем беременным женщинам основной группы, со стойким нарушением маточно-плацентарной гемодинамики, в сроке гестации 14- 26 недели беременности назначался препарат Небилет (НЕБИВАЛОЛ). Препарат разрешен к применению приказом Минздравсоцразвития РФ от 10.04.2006г№264. Согласно инструкциям Фармацевтического комитета Российской Федерации применение препарата при беременности разрешено. Небивалол представля-

ет собой липофильный, высокоселективный [51 -адреноблакатор III поколения, без внутренней симпатомиметической активности, моделирующий синтез оксида азота эндотелием сосудов и вызывающий эндотелий зависимую вазодилатацию. Препарат представляет собой рацемат, состоящий из двух энантимеров: О-небивалол и Ь-небивалол, каждый из которых обладает особыми свойствами. О-небивалол является конкурентным и высокоселективным блокатором р1-адренорецепторов. Ь-небивалол является вазодилатато-ром за счет модуляции синтеза оксида азота.

После перорального применения происходит быстрое всасывание обоих энантомеров. Пища не влияет на всасывание препарата. Каждый энанто-мер небивалола подвергается активному метаболизму путем апициклическо-го и ароматического гидроксилирования, И-деалкилирования с образованием активных гидроксиметаболитов, обладающих теми же свойствами, что и «материнская» молекула.

Ультразвуковое исследование с определением латерализации плаценты проводилось для выявления доминантной маточной артерии и признака асимметрии, что характерно, для физиологического течения беременности. На момент исследования у всех беременных наблюдались стойкие нарушения маточно-плацентарного кровотока. Исследование кровотока в маточно-плацентарной системе проводилось через 10 дней после начала лечения. Препарат небилет назначался внутрь в дозе 2,5 мг (1/2т) х 2 раза в сутки, под контролем допплерометрии на 3-й и 7-ой день лечения. Курс терапии составлял 10 дней. Терапия небилетом проводилась под контролем показателей гемодинамики (АД, РБ). Длительность лечения определялась показателями допплерометрии, а также индивидуальной переносимостью препарата.

Необходимо отметить, что применение небилета в качестве спазмолитического препарата, у ряда больных сопровождалось головными болями, которые купировались приемом анальгетиков.

При назначении альтернативной схемы лечения проводилась комплексная терапия. Она включала в себя спазмолитические (преимущественно но-шпа - по 2,0 внутримышечно или внутрь, свечи с папаверином - в прямую кишку), метаболические (актовегин - внутривенно капельно), инфузи-онную магнезиальную терапию в дозе 25%-40,0 на 200 мл 0,9% ТМаС1- внутривенно капельно, антибактериальные препараты назначались строго по показаниям, с учетом выявленной флоры и чувствительности к препарату.

Длительность и интенсивность стандартной терапии, также проводилась под ДПМ контролем и определялась индивидуально в зависимости от клинической ситуации и составляла в среднем 7-10 дней.

С целью формирования базы данных и при проведении статистического исследования использовали возможности табличного процессора Ехе11 2003 и пакет прикладных программ («Мегастат» и БШавйса 6.0). При анализе исходных данных проводилась проверка на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро - Уилка, предназначенного для выборок численностью от 3 до 50. В результате получили, что распределение групп является не нормальным, поэтому использовали непараметрические методы ана-

лиза. В качестве показателей описательной статистики использовали медиану и интерквартильный размах. Для оценки степени корреляции использовали метод Спирмена. Определение статистической обоснованности различия исследуемых групп проводили с использованием парного критерия Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р<0,05. Для получения диагностической формулы, позволяющей отличить норму от патологии, использовали пакет прикладных программ Poli Analist 3.5 Pro.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Внедрение допплерометрического исследования в акушерской практике, сделало возможным исследование гемодинамики в маточно-плацентарных сосудах, и прогнозировать осложнения гестации с ранних сроков беременности. В связи с этим фрагмент нашей работы посвящен изучению маточно-плацентарной гемодинамики.

При оценке допплерометрии осуществляли анализ параметров кровотока - систоло-диастолическое отношение (S/D) правой и левой маточной артериях с учетом абсолютных значений. Необходимо отметить, что определялось расположение плаценты (латерализация). В контрольной группе 16 пациенток (80%) имели правосторонний тип расположения плаценты, 3 женщины (15%)-левосторонний тип плацентации и 1 беременная (5%)-амбилатеральное расположение плаценты. Во второй группе беременных: 61 пациентка (81,3%)-правосторонний тип, 10 женщин-(13,3%)-левосторонний тип и 4 женщины (5,3%)-амбилатеральное расположение плаценты. В III группе женщин: правостороннее расположение плаценты-41 беременная (82%), 6 пациенток (12%)-левостороннее расположение и 3 женщины (6%)-амбилатеральный тип расположения плаценты. Таким образом, по данному признаку группы были между собой сопоставимы. Этот анализ необходим для определения доминантного построения функциональной системы «мать-плацента-плод» (ФСМПП). При анализе показателей гемодинамики в ФСМПП при физиологическом течении, мы ориентировались на результаты, полученные A.B. Орловым (2006).

Анализ полученных результатов в таблице 1 показал следующее: в I группе систоло-диастолическое соотношение в ПМА составило 1,72 Vs/Vd (1,67-2,38 р<0,05), в ЛМА-2,08 Vs/Vd (1,55-2,07, р<0,05). В основной группе систоло-диастолическое соотношение было равно в ПМА-2,1 Vs/Vd (1,802,73, р<0,05), в ЛМА-2,12 Vs/Vd (1,75-2,70, р<0,05). В группе сравнения показатели систоло-диастолического соотношения в ПМА - 1,23 Vs/Vd (1,822,86, р<0,05), а в ЛМА-2,13 Vs/Vd (1,73-2,68, р<0,05).

Как видно из данных, полученных в таблице №1, значимые отличия в показателях кровотока имелись в правой маточной артерии между группой контроля и у пациенток обеих групп с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики. При сравнении интенсивности кровотока в правой (доминантной) маточной артерии, в обеих группах с осложненным течением беременности систоло-диастолическое отношение незначительно превышало аналогичный результат, полученный в группе контроля. Оценка интенсивно-

сти кровотока в бассейне левой маточной артерии не выявило существенных отличий систоло-диастолического отношения у пациенток всех клинических групп. Анализ данных литературы (Орлов A.B., 2006), выявил, что для физиологического течения беременности характерно сохранение асимметрии в показателях кровотока в маточных артериях. При этом, более низкое периферическое сосудистое сопротивление, по мнению автора, всегда имеет место в доминантной артерии. В обеих группах с осложненным течением беременности, этот признак отсутствовал. Если в основной группе пациенток интенсивность кровотока снижена в обеих маточных артериях одинаково, то в группе сравнения более выраженный спазм отмечался в правой (доминантной) маточной артерии.

Таблица 1

Показатели кровотока в маточных артериях у пациенток с физиологическим течением беременности и пациенток II, III групп Vs/Vd (до лечения)

Допплерометрия

Клинические группы ПМА Vs/Vd (р<0,05) ЛМА Vs /Vd (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

I группа (п=20) 1,72 2,08

(1,67-2,38) (1,55-2,07)

II группа (п=75) 2,1* 2,12

(1,80-2,73) (1,75-2,70)

III группа (п=50) 2,23* 2,13

(1,83-2,86) (1,73-2,68)

»-достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях у пациенток контрольной группы и беременных И и III группы.

Это обстоятельство может служить клиническим признаком неполноценной перестройки маточно-плацентарных сосудов, что влечет за собой развитие акушерских осложнений.

На фоне проведения терапии донором оксида азота (небилет) в течении 10 дней проведен повторный анализ данных допплерометрического исследования (таблица 2). Анализ полученных данных был бы не полным, если бы не проводился сравнительный анализ между показателями кровотока в маточных артериях в группе беременных с альтернативной схемой терапии и с группой пациенток с физиологическим течением беременности.

Как видно из приведенных данных, показатели маточно-плацентарной гемодинамики имели следующие особенности. После лечения периферическое сопротивление в правой маточной артерии снизилось до 1,90 (1,66-2,30, р<0,05), что было достоверно значимо, относительно данных до лечения. Достоверно возросла интенсивность кровотока у пациенток основной группы и в левой маточной артерии, составив 2,00 (1,66-2,22, р<0,05).

Таблица 2

Показатели кровотока в маточных артериях у пациенток с физиологическим течением беременности и пациенток И и III групп Vs/Vd (после лечения)

Допплерометрия

Клинические группы ПМА Vs/Vd (р<0,05) ЛМА Vs /Vd (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

I группа (п=20) 1,72 2,08

(1,67-2,38) (1,55-2,07)

II группа (п=75) 1,90. 2,00.

(1,66-2,30) (1,65-2,22)

III группа (п=50) 1,80» • 1,81*.

(1,61-2,10) (1,68-2,27)

»-достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях у пациенток контрольной группы и беременных II и Ш группы;

♦ -достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях между пациентками II и III групп со стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики;

•- достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях, относительно первоначальных данных.

Необходимо отметить, что в данной группе был восстановлен главный принцип физиологического течения беременности - признак асимметрии, с более высоким кровотоком в доминантной, правой маточной артерии. Достоверно значимые изменения систоло-диастолического отношения в обеих маточных артериях отмечались и в группе сравнения. Так, скорость кровотока в правой маточной артерии составила 1,80 (1,61-2,1, р<0,05), а в левой маточной артерии - 1,81 (1,68-2,27, р<0,05). В то же время следует отметить, что в данной группе не наметилось доминантного типа кровоснабжения плаценты и после лечения. Полученные данные в ходе данного фрагмента исследований, доказали, что небилет оказывает действие на доминантную, правую маточную артерию, в которой исходно отмечается более выраженный спазм, за счет избирательного действия.

Поскольку изменения происходят не только в маточных артериях, но и в пуповинной и средней мозговой артерии, в рамках нашего исследования мы изучили влияние донора оксида азота (небилета) на интенсивность кровотока в этих артериях.

Таблица 3

Показатели фетоплацентарного и фетального кровотока у пациенток с физиологическим течением беременности и пациенток II и III групп Vs/Vd (до лечения)

Клинические группы Допплерометрия

АП Vs/Vd (р<0,05) | СМА Vs /Vd (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

I группа 3,14(2,61-3,63) (п=17) 3,99 (3,31-4,82) (п=9)

II группа 3,42 * (2,80-4,05) (п=67) 4,00 (3,13-4,65) (п=24)

III группа 3,36 * (2,64-3,78) (п=47) 4,02 (3,45-4,72) (п=24)

* - достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в артерии пуповииы у пациенток контрольной группы и беременных II и III группы.

При физиологическом течении беременности, показатель систоло-диастолического отношения в артерии пуповины был 3,14 (2,61-3,63, р<0,05). До лечения, у пациенток II группы при допплерометрии в артерии пуповины регистрировался результат равный 3,42 (2,80-4,05, р<0,05). У беременных III группы показатель скорости кровотока в артерии пуповины составил 3,36 (2,94-3,78, р<0,05). У беременных с физиологическим течением беременности систоло-диастолическое отношение в средней мозговой артерии составило 3,99 (3,31-4,82, р<0,05). У пациенток основной группы этот показатель равен 4,0 (3,13-4,65, р<0,05), а в группе сравнения -4,02 (3,45-4,72, р<0,05). Исходя из полученных данных, следует отметить, что достоверно значимые отличия в показателях общего периферического сопротивления в средней мозговой артерии у пациенток клинических групп отсутствовали.

Таблица 4

Показатели фетоплацентарного и фетального кровотока у пациенток с физиологическим течением беременности и пациенток II и III групп Vs/Vd (после лечения)

Допплерометрия

Клинические группы АП Vs/Vd (р<0,05) СМА Vs /Vd 1р<0,051

Медиана (1 и 3 квартиль)

I группа 3,14 (2,61-3,63) 3,99 (3,31-4,82)

(п=17) (n=9)

II группа 3,17* (2,72-3,88) 3,97 (3,46-4,59)

(п=67) (n=24)

III группа 3,28* (2,78-3,80) 4,00 (3,43-4,55)

(п=47) (n=24)

»-достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в артерии пуповины у пациенток контрольной группы и беременных II и III группы.

Так скорость кровотока в артерии пуповины во II группе беременных после лечения составила 3,17 (2,72-3,88, р<0,05), а в III группе -3,28 (2,783,80, р<0,05). Во второй группе женщин Vs/Vd в средней мозговой артерии составила-3,97 (3,46-4,59, р<0,05), а в третьей группе пациенток Vs/Vd в средней мозговой артерии был равен 4,00 (3,43-4,55, р<0,05). Как показали результаты исследования интенсивности кровотока в артерии пуповины и средней мозговой артерии и после лечения показатели не претерпели существенных изменений.

Подводя итог этого фрагмента исследований необходимо отметить, что для реальной оценки состояния плода во втором триместре беременности наибольшую информативность представляют сведения о кровотоке в маточных артериях, поскольку изменения в других сосудах носят вторичный характер (Юдина Е.В., 2002). С практической точки зрения, критерием изле-ченности, после терапии нужно считать полное восстановление интенсивности кровотока в маточных сосудах.

Хотелось бы отметить, что мировой, клинический опыт и многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день не имеется никакого идеального теста для оценки состояния плодов с высоким риском развития акушерских осложнений, потому что очень много различных патофизиологических процессов, которые могут приводить к осложнениям (Vintzileos A.M. et al., 2000). Поэтому достаточно обоснованным выглядит мнение о том, что допплерометрия позволяет достоверно и неинва-зивно прогнозировать акушерские осложнения с ранних сроков беременности (Segata М., Mari G., 2004).

Целью данного фрагмента исследования явилось определение уровня СЭФР, ФРП, эндотелина-1, NO и NOs до и после лечения во втором триместре беременности при стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики и в группе контроля, в динамике физиологически протекающей беременности.

При изучении факторов роста до лечения, обращает на себя внимание значительное изменение уровня СЭФР у беременных в исследуемых клинических группах. Так в группе с физиологическим течением беременности (I), уровень СЭФР составил 4,8 пг/мл (4,0-9,0). В группе II, с верифицированными стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики до терапии небилетом, уровень СЭФР составил-10,8 пг/мл (2,5-20,7), что было в 2,3 раза выше уровня группы контроля (р<0,05). Концентрация СЭФР в пациенток группы сравнения 13,0 пг/мл, что в 2,9 раз было достоверно выше уровня I группы (р<0,05). Уровень ФРП в группе контроля достоверно превышал содержание во II группе в 1,5 раза и в 2,5 раза уровень во III группе со стойким нарушением маточно-плацентарной гемодинамики, во II триместре беременности и составил 156 пг/мл (102,0-209,0, р<0,05). Достоверно более низкий уровень содержания ФРП отмечался во III группе - 62,0 пг/мл (45,5-77,3), что 1,7 раза было ниже данных II группы- 106,3 (70,3-250,6, р<0,05).

Анализируя полученные результаты, необходимо отметить, что высокий уровень СЭФР в сочетании с низким содержанием ФРП отмечался у пациенток во II и III группах с осложненным течением беременности, что свидетельствует о главенствующей роли факторов роста в процессах ангио- и васкулогенеза.

Содержание СЭФР и ФРП в сыворотке крови у женщин с физиологическим течением беременности и со стойким нарушением маточно-плацентарной гемодинамики до лечения представлен в таблице 5.

Таблица 5

Содержание СЭФР и ФРП у пациенток с физиологическим течением беременности и стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре до лечения небилетом (пг/мл)

Факторы роста Клинические группы

I (п=20) | II (п=75) | III (п=50)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

СЭФР 4,8 (4,0-9,0) 10,8* (2,5-20,7) 13,0* (8,2-18,4)

ФРП 156,0 (102,0-209,0) 106,3* (70,3-250,6) 62,0*4 (45,5-77,3)

♦-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы;

♦ -достоверность различий р<0,05 между данными II и III группы.

Исследование сывороточной концентрации СЭФР у беременных во II и III группах (стойкие нарушения маточно-плацентарной гемодинамики) после лечения донором оксида азота (небилетом), выявило, что во II группе (основной) он имел тенденцию к росту по отношению к первичному исследованию и был всего лишь в 1,1 раз, данных до лечения, составив 12,4 пг/мл (4,930,6, р<0,05). В тоже время, содержание СЭФР у пациенток данной группы в 2,6 раза превышал результат группы с физиологическим течением беременности. После курса альтернативной терапии, отмечался его рост и во III группе, относительно первоначального результата до 18,5 пг/мл (9,1-36,0), что было в 1,4 раза достоверно выше данных до лечения и в 3,6 раза результата контрольной группы (р<0,05). Концентрация СЭФР в III группе женщин, также было 1,5 раза выше данных второй группы, что было диагностически значимо (р<0,05). При изучении содержания ФРП после терапии небилетом было отмечено достоверное увеличение (р<0,05), в 2,4 раза его содержания в группе II, составив 254 пг/мл (111,4-274,5) в сравнении с исходными показателями. Статистически значимо изменялось содержание ФРП в группе III, составив 98,0 пг/мл (89,0-120,0) (р<0,05), относительно обследования до лечения), что было диагностически значимо. В тоже время, уровень ФРП в III группе в 1,6 раза был ниже концентрации этого фактора, чем в группе с физиологическим течением беременности и в 2,6 раза показателя основной группы (р<0,05).

Таким образом, наше исследование полностью подтвердило литературные данные, свидетельствующие о том, что взаимодействия ФРП, СЭФР и их рецепторов находятся под регулирующим влиянием кислорода (Sasaki Н. et al., 2000; Regnault T.R. et al„ 2003; Maulik N., 2004). Авторы, изучая в разные годы влияние факторов роста, их взаимосвязь, отметили, что стимуляция экспрессии ФРП происходит в условиях повышенного содержания кислорода-гипероксии, а снижение экспрессии - в условиях гипоксии. Противоположный эффект был отмечен в отношении СЭФР. Его экспрессия возрастает в условиях гипоксии и снижается при гипероксии.

Таблица 6

Содержание СЭФР и ФРП у беременных с физиологическим течением беременности и стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре после лечения небилетом (пг/мл)

Факторы роста Клинические группы

I (п=20) II (п=75) | III (п=50)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

СЭФР о ОО оС 12,4** (4,9-30,6) 18,5* + * (9,1-36,0)

ФРП 156,0 (10,2-209,0) 254,4*» (89,0-121,0) 98,0* ♦• (89,0-120,0)

»-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы; ♦ -достоверность различий р<0,05 между данными II и III группы; •-достоверность различий р<0,05 относительно обследования в группах до и после лечения.

Полученные данные в ходе собственного исследования и анализ данных литературы, позволяют заключить, что патологическая экспрессия СЭФР, при снижении концентрации ФРП отмечается во втором триместре беременности при стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики. Вместе с тем, необходимо продолжение дальнейшего изучения роли этих факторов роста при других видах акушерских осложнений.

Таким образом, еще до развития некурабельных форм плацентарной недостаточности, имеются подходы для своевременного выделения группы беременных, угрожаемых по развитию осложнений беременности, требующих профилактического лечения, которое существенно снизит частоту перинатальных потерь.

В настоящее время, внимание исследователей все чаще привлекают изменения в функциональном состоянии эндотелия, являющиеся одним из основных звеньев патогенеза осложнений беременности (Патсаев Т.А. и со-авт., 2006). Однако нет единого подхода среди исследователей в трактовке прогностической значимости эндотелина-1 при развитии акушерских осложнений, что и послужило еще одним посылом для изучения его роли в рамках проводимого исследования. Так, в контрольной группе, уровень эндотелина-1 был равен 0,8 пг/мл (0,4-1,1). В группе II, уровень эндотелина-1 до лечения,

составил 0,6 пг/мл (0,4-1,1), что достоверно не отличалось от результата в группе с физиологическим течением беременности. У пациенток в III группе, регистрировалась достоверно более высокая концентрация эндотелина-1, составив 1,9 пг/мл (0,9-3,1, р<0,05), что превышало аналогичный показатель в группе здоровых женщин в 2,4 раза и результат основной группы в 3,2 раза (р<0,05). Статистически значимых различий содержания зндотелина-1 после лечения у пациенток II не было выявлено-0,7 пг/мл (0,4-1,3). Иная ситуация наблюдалась у пациенток со стандартной схемой лечения. Так, уровень эндотелина-1 у беременных данной группы увеличился в 1,9 раза, составив 3,5 пг/мл (1,9-5,7, р<0,05), что было достоверно выше исходных данных. Концентрация эндотелина-1 в группе контроля в 4,4 раза было ниже результата III группы (р<0,05). Статистически значимо отличался уровень содержания эндотелина-1 в группе со стандартной схемой лечения, от уровня основной группы превысив его в 5 раз.

Полученные нами результаты согласуются с работами отечественных и зарубежных исследователей N.M Page (2002), A.B. Орловым (2006), показавшими повышенную выработку эндотелина-1 при акушерских осложнениях, с выраженным, вазоконстрикторным действием на маточные сосуды (таблица №7).

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием сосудов, важнейшим является оксид азота, который продуцируясь непрерывно эндотелием с помощью эндотелиальной eNOs из L-аргинина, поддерживает нормальный базальный тонус сосудов (Бувальцев В.И., 2001). Учитывая исключительную NO и NOs при беременности, в работе, поставлена цель, изучить, содержание указанных вазоактивных пептидов в сыворотке крови беременных, при физиологическом течении и при стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре.

Таблица 7

Результаты содержания эндотелина-1 у беременных с физиологическим течением беременности и стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре до и после лечения небилетом (пг/мл)

Эндотелии-1 Клинические группы

I (п=20) | II (п=75) III (п=50)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

До лечения 0,8 (0,4-1,1) 0,6 (0,4-1,0) 1,9*» (0,9-3,1)

После лечения 0,8 (0,4-1,1) 0,7 (0,4-1,32) 3,5« ♦ * (1,9-5,7)

»-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы; ♦ -достоверность различий р<0,05 между данными II и III группы; •-достоверность различий р<0,05 относительно обследования в группах до и после лечения.

Результаты собственных исследований до лечения свидетельствуют о том, что в группах с осложненным течением беременности, отмечается увеличение выработки оксида азота. Так в группе II, концентрация N0 в сыворотке крови была выше (1,7 раза) уровня контрольной группы -24,3 мкмоль/л, составив 40,0 мкмоль/л (22,8-49,3) с достоверностью р<0,05. Напротив, содержание N0 у женщин III группы диагностически значимо не отличалась от уровня контрольной группы, и было равно 26,1 мкмоль/л (18,628,6). Сравнительный анализ содержания NO у беременных II и III группы, выявил превышение его уровня у пациенток основной группы в 1,5 раза результата женщин с альтернативной схемой лечения (р<0,05). Выработка в большом количестве N0 в этой группе пациенток стимулируется необходимостью противостояния вазоконтсрикторному потенциалу эндотелина-1. Эти результаты еще раз доказывают исключительную роль NO и эндотелина-1 в развитии акушерской патологии и полностью вписываются в рамки теоретической платформы.

Оценивая представленные данные в таблице №7, был изучен коэффициент эндотелиальной дисфункции N0/3T-1 у пациенток исследуемых клинических групп. До лечения, в группе с физиологическим течением беременности, этот показатель составил 30,4, в основной группе -66,7, а в группе со стандартной схемой лечения-13,7. Коэффициент N0/3T-1 у беременных III группы в 2,2 раза ниже результата группы контроля и в 4,5 раза результата полученного у пациенток II группы. Снижение коэффициента МО/ЭТ-1, свидетельствует о существенном увеличении синтеза эндотелина-1, определяющего выраженный спазм маточно-плацентарных сосудов.

Таблица 8

Результаты содержания NO и NOs у беременных с физиологическим течением беременности и стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре до лечения небилетом (мкмоль/л)

Вазоактивные пептиды Клинические группы

I (п=20) | II (п=75) | III (п=50)

Медиана (1 и 3 квартиль), п<0,05

N0 24,3 (19,4-27,8) 40,0* (22,8-49,3) 26,1» (18,6-28,6)

NOs 27,4 (24,4-33,8) 32,1* (17,3-57,0) 28,2» (24,1-31,9)

♦-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы;

♦ -достоверность различий р<0,05 между данными II и III группы.

В группе с физиологическим течением беременности, уровень ЫОб, до лечения составил- 27,4 мкмоль/л (24,4-33,8), а во II группе женщин -28,2 пг/мл (24,1-31,9). Уровень N05 до лечения в группе беременных получавших терапию небилетом, достоверно (р<0,05) превышал результат группы контроля в 1,2 раза, а группу сравнения в 1,1 раза и составил 32,1 мкмоль/л (17,3-57,0,). Вероятно, это связано с тем, что выработка N0 и N0$ регули-

руется содержанием вазоконстрикторов - ЭТ-1. Наше предположение согласуется с представлением С. Temper и соавт. (2001), о том, что N0 и NOs в эндотелии плацентарных сосудов вырабатываются вследствие спазма сосудов предшествующих ишемии плаценты.

Повторное изучение уровня N0 выявило следующие особенности. Так в основной группе уровень N0 не претерпел достоверных изменений, составив 41,0 мкмоль/л (27,9-51,3). напротив, в группе сравнения, концентрация N0 составила 31,1 мкмоль/л (27,0-42,5), что было достоверно выше исходных данных в 1,2 раза ( р<0,05). У беременных с осложненным течением беременности (II и III клинические группы), уровень N0 превышал в 1,7 и 1,3 раза результат контрольной группы с достоверностью р<0,05. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (N0/3T-1) после лечения во II группе пациенток составил 58,6, а в III группе беременных-8,9. У пациенток основной группы коэффициент эндотелиальной дисфункции снизился в 1,1 раза, то у беременных со стандартной схемой лечения этот показатель снизился в 1,5 раза. При сравнении коэффициента N0/3T-1 между пациентками обеих групп, то в III группе беременных он был 6,6 раза ниже результата основной группы. Оценивая полученные данные, не остается сомнений, что у беременных со стандартной схемой лечения, высокий уровень ЭТ-1 после лечения и недостаточная продукция оксида азота, определяют сохраняющийся спазм в маточных сосудах, и, по-видимому, свидетельствуют об истощении резервных возможностей ФСМПП.

Таблица 9

Результаты содержания N0 и NOs у женщин с физиологическим течением беременности и стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре после лечения небилетом (мкмоль/л)

Вазоактивные вещества Клинические группы

I (п=75) II (п=50) I III (п=20)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

N0 24,3 (19,4-27,8) 41,1* (27,9-51,3) 31,1*4» (27,0-42,5)

NOs 27,4 (24,4-33,8) 34,6* (20,7-48,6) 46,8*4» (37,6-55,9)

♦-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы; ♦ -достоверность различий р<0,05 между данными II и III группы; •-достоверность различий р<0,05 относительно обследования в группах до и после лечения.

Собственные результаты исследования уровня концентрации NOs в исследуемых группах после лечения выявило следующие особенности. Так в основной группе концентрация NO-синтазы составила 34,6 мкмоль/л, что было диагностически не достоверно. Однако, этот показатель, значительно превышал результат контрольной группы в 1,3 раза. Наиболее высокий уровень содержания NO-синтазы отмечался у женщин III клинической группы,

составив 46,8 мкмоль/л (37,6-55,9, р<0,05), что в 1,9 раз превышал исходный уровень, и было достоверно значимо. Высокая концентрация ЫО-синтазы в сыворотке крови беременных III клинической группы, вероятно связано с тем, что у пациенток этой группы отмечался более высокий уровень содержания ЭТ-1 и наиболее низкий показатель коэффициента зндотелиальной дисфункции.

Подводя итог данному фрагменту собственных исследований, необходимо подчеркнуть, что стойкие нарушения маточно-плацентарной гемодинамики и плацентарная недостаточность могут развиваться при повышении экспрессии СЭФР, эндотелина-1 при одновременном снижении продукции ФРП,Ж>, N05.

Для проведения корреляционного анализа нами использован непаро-метрический анализ по Спирмену. Комментируя представленные данные, необходимо подчеркнуть, что четко выявлено влияние донора оксида азота (небилета), на концентрацию факторов роста и вазоактивных пептидов в сыворотке крови и на показатели допплерометрического исследования. Поэтому мы склонны считать, что в развитии осложнений гестации факторы роста и вазоактивные пептиды играют ключевую роль.

Оценка показателей, их количественный и инструментальные методы диагностики проводились до- и после лечения небилетом, в течении 10 дней. В ходе работы изучены наиболее значимые прямые и обратные корреляционные связи между основными параметрами. Обращает на себя внимание, что до лечения отмечается более высокий уровень СЭФР, при относительно недостаточном уровне N0 (г=0,3). Данный результат, еще раз позволяет, сделать акцент в данной научной работе на тот факт, что СЭФР играет ключевую роль при акушерских осложнениях. Исходно низкий уровень концентрации N0, у пациенток основной группы приводит к длительной гипоксии, в результате чего определяется и низкое содержание в сыворотке крови ФРП (г=0,3). Накопленные ранее знания из анализа литературных данных, убедительно доказали значимость ФРП для формирования неоангиогенеза при физиологическом течении беременности. Так Г.Б. Бапасва с соавторами (2005), убедительно доказали его роль в развитии преждевременной родовой деятельности. Показано, что сниженный уровень сопровождается спазмом в обеих, маточных сосудах и снижением интенсивности маточно-плацентарной гемодинамики (г=0,4).

Особый интерес представляют результаты, полученные после проведения терапии небилетом. Корреляционный анализ позволит еще раз подтвердить результаты исследования или поставить новые вопросы перед автором данного научного труда. Как видно, из представленных данных, после лечения определяется положительная корреляционная связь уровня ФРП ((г=0,3). Прослеживается положительная динамика уровня N0 (г=0,3) и КОб (г=0,3). Рост в сыворотке крови концентрации основных вазодилататоров, несомненно, влечет за собой снижение систоло-диастолического отношения в обеих, маточных сосудах (г=0,3). Надо отметить, что интенсивность кровотока более интенсивно выросла в левой маточной артерии. Убедительных доказательств

корреляционных связей, участия других биохимических маркеров в формировании плацентарной недостаточности у беременных основной группы нами не было получено.

Подводя итог данного фрагмента исследования можно заключить, что степень и тяжесть патологического процесса зависит от характера нарушений корреляционных связей между факторами роста и интенсивностью маточно-плацентарной гемодинамики. Анализ формы и выраженности плацентарной недостаточности должен проводиться комплексно с использованием всех молекулярно-биохимических и инструментальных методов диагностики одновременно.

Современное представление о плацентарной недостаточности, позволили определить ключевую роль в развитии данной патологии эндотелиаль-ной дисфункции (Орлов A.B., 2006; Орлов В.И. и соавт., 2009). Авторами были выделены биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции. К таковым, по праву были отнесены факторы роста и вазоактивные пептиды. Поиск препаратов, фармакологическое действие которых основано на понимании механизма развития ПН, открыло новое направление в этой области. На современном этапе, схемы лечения должны быть: коротким курсом (10 дней); препарат должен быть относительно безопасным для матери и плода; минимум побочных эффектов; удобство применения. К таким лекарственным средствам относится -небилет - кардиоселективный ßl-адреноблокатор. Фармакологическое действие небилета основано на том, что он конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптичекие ßl-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, моделирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора - NO. Учитывая, что при манифестации плацентарной недостаточности отмечается нарушение маточно-плацентарной гемодинамики, в работе изучено влияние небилета на течение плацентарной недостаточности, его эффективность при плацентарной недостаточности. Были изучены клинические аспекты терапии небилетом.

Под наблюдением находилось 75 беременных, с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики и плацентарной недостаточностью, которым в схему лечения был включен небилет.

Оценка клинических, лабораторных и допплерометрических показателей эффективности терапии проводилась через 10 дней от начала лечения. Средняя суточная доза составляла 2,5-5 мг в сутки (1\2 таблетки, 2 раза в сутки). Всем пациенткам проводился контроль АД, на протяжении всего периода лечения, дважды в сутки. В ходе лечения отмечалось более чем 2-х кратное увеличение ФРП, остановка патологической экспрессии СЭФР, ЭТ-1, что безусловно расценивается как положительный эффект от лечения небилетом. В ходе лечения небилетом, отмечалось увеличение выработки ФРП у пациенток второй группы в 2,4 раза и не наблюдалось роста содержания эндотелина-1, что является положительным влиянием на течение беременности.

Оценка показателей маточно-плацентарной гемодинамики, выявила, вое-

становление интенсивности кровотока у 65 пациенток (86,7%). У 10 беременных (13,3%), с исходно спазмированными обеими маточными артериями, сохранялся высокий индекс систоло-диастолического отношения (3-правая артерия, 7-левая артерия). Вероятно, у данных пациенток причина плацентарной недостаточности мультифакториальна, и необходима более длительная терапия. Этим пациенткам рекомендовалась терапия из триады препаратов: р-миметики, ангиопротекторы и нейропротекторы.

Жалобы на головную боль, снижение АД в ходе лечения отмечалось у 8 пациенток основной группы (10,7%), в начале терапии, которым назначались анальгетики внутрь. Генез головной боли был связан со снижением АД. Другим важным наблюдением явился тот факт, что у этих пациенток не отмечалось тяжелых форм позднего гестоза. Это связано с еще одни механизмом действия небилета - нормализация АД. Контроль за показателями фе-тального и фетоплацентарного кровотока не выявил отрицательного влияния на гемодинамику плода, что, безусловно, относится к положительным результатам от лечения небилетом.

Подводя итог данного фрагмента исследования необходимо отметить, что небилет абсолютно безопасен и эффективен для лечения плацентарной недостаточности. Наиболее оптимальные сроки гестации, для лечения ПН -второй триместр беременности. Курс лечения, рекомендуемый 10 дней, в дозе 2,5-5 мг в сутки. Контроль эффективности терапии, следует проводить допплерометрическим методом диагностики.

В группе контроля в исследование было включено 20 пациенток с физиологическим течением беременности во втором триместре. Родами в сроке гестации 37-41 неделя завершились беременности у 20 женщин (100%). Среди общего количества родов: через естественные родовые пути -16 пациенток (80%), кесарево сечение по экстрагенитальной патологии (миопия высокой степени обоих глаз) - 4 пациентки (20%).

В группе сравнения исходы родов были изучены у 50 беременных. В данной группе пациенток беременность завершилась родами в сроке 37-41 неделя гестации в 100% случаев. Среди общего количества родов: через естественные родовые пути - 36 пациенток (72%), оперативное родоразреше-ние - 14 женщин (28%). Процент гипотрофии I степени составил 8 % (4 беременных).

В исследование второй группы было включено 75 беременных, со стойким нарушением маточно-плацентарной гемодинамики во втором триместре беременности. В амбулаторных условиях пациенткам проводилась терапия спазмолитиками (но-шпа по 1 табхЗ раза в день), ангиопротектора-ми (курантил в дозе 25 мгхЗ раза в день), однако проводимая терапия - без эффекта. С целью коррекции стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики, беременным назначался небилет, как донор оксида азота-вазодилататор. Беременность во всех случаях, одноплодная.

Исходы беременности и родов изучены у 53 пациенток (представили данные) II клинической группы, что составило 70,7% от общего числа пациенток включенных в исследование. Из них 1 беременность (1,2%), заверши-

лась поздним самопроизвольным абортом, в сроке 21-22 недели (дородовое излитие околоплодных вод), через 3 недели после окончания лечения. Гистологическое исследование плаценты: причина прерывания хроническая, бактериально-вирусная инфекция.

У 9,4% (5 женщин) - преждевременные роды в сроке 34-35 недель гес-тации (дородовое излитие околоплодных вод). В 47 наблюдениях, беременность завершилась родами в сроке 37-41 неделя (88,7%). Среди общего количества родов: через естественные родовые пути -26 женщин (49,1%), кесарево сечение- 27 беременных (50,9%).

Плацентарная недостаточность, осложнившаяся гипотрофией плода, наблюдалась у 18 женщин от общего числа исхода беременных, что составило 34,6%. 5 пациенток с гипотрофией роды через естественные родовые пути (27,7%), 13 беременных (72,3%)- оперативным путем.

Процент гипотрофии I степени составил 21,2% (11 больных). Число гипотрофии II степени 4 пациентки (7,7%), а гипотрофия III степени встречалась в 3 случаях-5,7%. Тяжелых, некурабельных форм плацентарной недостаточности и ЗРП в данной группе пациенток не наблюдалось.

Подводя итог данного фрагмента исследования необходимо отметить , что во вторую клиническую группу были включены пациентки с более выраженными нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики, у которых использование стандартной терапии не было эффективным. Завершение беременности родами в сроке 34-37 недель гестации в 70% случаев свидетельствует об эффективности терапии небилетом при вышеуказанной патологии и дает возможность применять данный метод лечения для профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности и ЗРП при неэффективности стандартной схемы лечения, и тем самым снизить риск перинатальных потерь.

ВЫВОДЫ:

1. Стойкие нарушения маточно-плацентарного кровотока во II триместре беременности сочетаются с патологической экспрессией СЭФР, эндоте-лина-1 и снижением выработки ФРП, N0 и Nos

2. Терапия небилетом, стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во II триместре беременности, приводит к снижению экспрессии СЭФР, ЭТ-1, увеличению выработки ФРП и адекватному росту уровня N0 и Nos.

3. Использование небилета для терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности приводит к восстановлению маточно-плацентарного кровотока, и не оказывает отрицательного влияния на показатели фетальной и фетоплацетарной гемодинамики в процессе лечения и по его окончанию.

4. Для достижения лечебного эффекта при терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики небилетом целесообразно курс лечения начинать с минимальной дозы (2,5 мг в сутки) с последующим подбором

эффективной лечебной дозы (5 мг в сутки), под контролем допплерометриче-ского исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока во II триместре беременности целесообразно определение в крови фактора роста плаценты и при снижении его уровня по сравнению с нормой прогнозируется развитие плацентарной недостаточности, и предположить о формировании ЗПР.

2. В случаях стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во втором триместре беременности, в комплекс обследований включить исследование уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста и при повышении его уровня прогнозировать плацентарную ишемию и гипоксемию.

3. В качестве терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности, наряду с традиционными препаратами целесообразно назначать донор оксида азота - небилет.

4. Контроль эффективности проводимой терапии проводить с помощью допплерометрического исследования - восстановление интенсивности маточно-плацентарной гемодинамики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Вишина A.B., Смолянинова В.В., Эльжорукаева Ж.А. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода // Росс, вестник акушера-гинеколога.- 2008. - Т.№8, №1.- С.59-61.

2. Смолянинова В.В., Орлов A.B., Эльжорукаева Ж.А., Ковпий Ю.В., Смолянинов Г.В. Современные представления генеза акушерских осложнений и методы терапии // Материалы 10-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва, 2009.- С.191.

3. Смолянинова В.В., Орлов A.B., Эльжорукаева Ж.А., Ковпий Ю.В., Саргсян О.Д. Применение препарата небиволол во втором триместре беременности с целью коррекции нарушений маточно-плацентарной и фето-плацентарной гемодинамики // Материалы 10-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва, 2009.- С. 190-191.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП Артерия пуповины

ДПМ Допплерометрия

КСК Кривая скоростей кровотока

ЛМА Левая маточная артерия

ПМА Правая маточная артерия

СМА Средне-мозговая артерия

СЭФР Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ФРП Фактор роста плаценты

ФСМП Функциональная система «мать-плацента-плод»

УЗИ Ультразвуковое исследование

N0 Оксид азота

N05 N0-cинтaзa

ЭТ-1 Эндотелии-1

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1674. Тираж 110 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность проблемы. Одной из основных проблем акушерства является плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся задержкой роста и развития плода, его гипоксией, возникающими в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма (Шапкайц В.А., 2001; Воло-щук И.Н., 2002; Евсюкова И.И. с соавт., 2003; Уварова Е.В., 2006; Stallmach T. et al., 2004; Del Rio M. et al., 2007). Перинатальная патология оказывает влияние на последующее физическое, психомоторное, неврологическое развитие ребенка, вызывая изменения со стороны центральной нервной системы, включающие тяжелые неврологические осложнения (Афанасьева Н.В., 2003; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Сидорова И.С., 2005; Pardi G., 2002; Phone S., 2003; Sibai В. et al., 2005). Сам термин плацентарная недостаточность содержит вопрос, поскольку не уточняет ее причину и следствие, не всегда отражает суть изменений в фетоплацентарном комплексе, так как накопленные теоретические знания о ней не адекватны- практическим возможностям акушеров-гинекологов (Краснопольский В.И. и соавт., 2008).

Многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, нашли свое отражение в ряде фундаментальных отечественных научных работ и монографий (Волощук И.Н., 2002; Савельева Г.М., 2003; Кулаков В.И. и соавт., 2004; Орлов А.В. 2006; Хурасева А.Б., 2008). По мнению исследователей, частота плацентарной недостаточности колеблется в широких пределах и зависит от основных причин ее возникновения. Так, у женщин с воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы частота ПН состав-ляет-34,4%, с анемией-32,2%, с сердечно-сосудистыми заболеваниями-37,2-45%, с эндокринной патологией-24%. Привычное невынашивание беременности осложняется плацентарной недостаточностью в 47,6-54,6% наблюдений.

При рассмотрении проблемы плацентарной недостаточности особое внимание уделяется изучению показателей маточного кровотока, который определяет поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте, а также изменениям в плаценте, опосредованным нарушениями маточ-но-плацентарного кровотока. В то же время следует понимать, что немаловажную роль в формировании плацентарной недостаточности играет и способность самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ (Тютюнник В.Л., 2002; В.И. Кулаков В.И., 2004).

Одной из основополагающих причин, приводящих к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционированием факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (Баев О.Р., 2004; Никитина Л.А., 2007; Яе1с1 в. е1 а1., 2002). Авторы показали, что факторы роста, являясь биологически активными соединениями, играют важную роль в репродуктивных процессах, межклеточном взаимодействии, стимулируя или ингибируя деление и диффе-ренцировку различных клеток и процессы ангиогенеза (Ке1с1 в. е1 а1., 2002).

Ангиогенез и становление маточно-плацентарного кровотока - ключевые события, необходимые для обеспечения основной функций плаценты — обмена кислородом между материнским организмом и растущим плодом. Факторы ангиогенеза начинают продуцироваться на ранних этапах роста плода, еще до начала процессов ангиогенеза, формирования плаценты и ре-моделирования материнских сосудов (Вге1ег в., 2000).

В последнее время в мировой литературе, особое значение для развития сосудистой сети и ее нормального функционирования отводится факторам, стимулирующим пролиферацию эндотелиальных клеток. По мнению исследователей, на ранних этапах плацентации наблюдается преобладание не-разветвляющегося ангиогенеза, затем сменяющегося процессами разветвляющегося ангиогенеза. Нарушение такого баланса приводит к нарушению нор мального строения сосудистой сети плаценты, недостаточной оксигенации клеток плаценты (Mayhew Т.М., 2004; Roberts J.M., 2005).

Развивающаяся, в итоге, эмбриональная гипоксемия является основным «триггером» снижения темпов внутриутробного развития как попытки уменьшения метаболических требований растущего плода (Haram К., et al., 2007). Согласно данным литературы, задержка роста плода занимает второе место среди причин перинатальной смертности и может осложнить от 3 до 46% всех беременностей. Симптомы, возникающие в результате нарушения адекватного метаболического обмена между организмом матери и плода, со- « провождают в различной степени выраженности практически все осложнения беременности. Комплекс мер по их устранению - не что иное как, профилактика и лечение ПН (Breeze А.С., Lees С.С., 2007; Morris R.K. et al., 2007).

По данным Rees S. et al. (2004), в популяции ПН встречается в 30,5%. В клинике привычной потери беременности частота данного осложнения выше, и по данным различных авторов, составляет до 78%, при гестозах она составляет 30,6%, при экстрагенитальной патологии 24-45% (Мурашко JI. Е. 2003; Duley L., Henderson-Smart D. J., 2004).

В настоящее время главная роль в патогенезе плацентарной недоста- « точности отводится эндотелиальной дисфункции (Неберидзе Д.В., 2004). В течении многих лет, эндотелий рассматривался как пассивная, антитромбо-генная разделительная поверхность между циркулирующей кровью и тканями сосудов (Климов В.А, 2006). Однако, занимая «стратегическое» положение он выполняет транспортную, метаболическую, функцию поддержания регуляции агрегатного состояния крови, сосудистого тонуса, иммунологических реакций, регуляции пролиферативных процессов. Таким образом, дисфункция эндотелия на современном этапе становится самостоятельным объектом для терапии. •

Фетоплацентарная недостаточность является важнейшей проблемой акушерства и перинатологии, но наши теоретические знания о ней не адекватны практическим возможностям. Несмотря на обилие информации о феномене плацентарной недостаточности, многие вопросы (от причин и классификации до выбора оптимальной акушерской тактики) остаются без четкого ответа. Нельзя поставить знак равенства между многокомпонентным диагностическим мониторингом и возможностью проведения адекватной медикаментозной коррекции, что и определило поиск новых фармакологических препаратов для терапии ПН (Краснопольский В.И. и соавт., 2008).

Одним из препаратов, отвечающим указанным современным требованиям, является небиволол (небилет) - высокоселективный ¡З-адреноблокатор длительного действия с вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (N0) эндотелием сосудов. В настоящее время является доказанным, что оксид азота - важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализацию реактивности сосудов и уровень артериального давления.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности для профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, N0 и эндотелиальной МО-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности.

2. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, N0 и эндотелиальной ИО-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности до и после лечения небилетом.

3. По результатам допплерометрического исследования до и после лечения небилетом, оценить влияние препарата на показатели фетальной и фетоплацентарной гемодинамики.

4. В результате комплексной оценки эффективности проводимой терапии, разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентар-ного кровотока во втором триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые в научных исследованиях будет рассмотрен вопрос об эффективности терапии небилетом и предложена схема терапии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности и формирующейся ЗРП.

Впервые изучена последовательность изменений уровней ФРП, СЭФР, эндотелина-1, NO и эндотелиальной N0- синтазы при стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока, как факторов эндотелиальной дисфункции до и после лечения небилетом.

Показано, что экспрессия оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы снижается, а эндотелина-1- увеличивается при развитии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока, что сопровождается повышением периферического сопротивления в маточных сосудах во втором триместре беременности.

Впервые будет показано, что при проведении комплексной терапии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока с использованием донора оксида азота - небилета, стабилизационный эффект достигается за счет остановки патологической экспрессии ЭТ-1 и роста экспрессии оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы во втором триместре беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Формирование плацентарной недостаточности и ЗРП, значимые изменения изучаемых факторов ангиогенеза (СЭФР, ФРП) и вазоактивных пептидов (NO, NOS, эндотелии-1), несомненно, связаны с основными клиническими проявлениями патологического процесса и требуют дифференцированного подхода к тактике наблюдения и лечения.

Стойкие нарушения маточно-плацентарной гемодинамики с ранних сроков гестации, диктуют необходимость динамического допплерометриче-ского исследования, определения уровня факторов роста и маркеров эндоте-лиальной дисфункции. 1

Эффективность терапии плацентарной недостаточности и целесообразность ее дальнейшего проведения небилетом при наличии соответствующих условий, оценивают по изменению содержания СЭФР, ФРП, оксида азота и ЭТ-1. Рост коэффициента N0/37-1 указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Плацентарная недостаточность формируется в сроке 14-20 недель беременности и связана с повреждением эндотелия маточно-плацентарных сосудов. 1

2. Патологическая экспрессия ангиогенных и проангиогенных факторов способствует развитию эндотелиальной дисфункции и повышению периферического сопротивления в маточных артериях и неполноценной перестройке спиральных артерий в плаценте при стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики.

3. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосудов, связана, прежде всего, с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилататорным действием и вазоконстриктора эндотелина-1.

4. Терапия формирующейся плацентарной недостаточности и ЗРП до- ' нором оксида азота - небилетом снижает тяжесть эндотелиальной дисфункции, способствует восстановлению интенсивности маточно-плацентарного и не оказывает отрицательного действия на фетоплацентарный кровоток.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных ФГУ «РНИИАП федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», отделение патологии беременных, МЛ ГУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА:

Основные положения работы доложены:

- на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г.Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2008);

- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г.Москва, 2007,

2008);

Автор принимала участие во всех подготовительных и основных этапах работы, проведении анализа состояния вопроса по данным современной литературы, проведении анализа полученных результатов. Автор активно участвовал в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара.

ПУБЛИКАЦИИ:

По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе, 1 в журнале, включенном в перечень ВАК МО и науки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

ВЫВОДЫ:

1. Стойкие нарушения маточно-плацентарного кровотока во II триме- 1 стре беременности сопровождаются патологической экспрессией СЭФР, эн-дотелина-1 и снижением выработки ФРП, N0 и ИОб.

2. Терапия небилетом, стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во II триместре беременности, характеризуется снижением экспрессии СЭФР, ЭТ-1, увеличением выработки ФРП и адекватным ростом уровня N0 иШБ.

3. Использование небилета для терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности приводит к восстановлению маточно-плацентарного кровотока, и не оказывает отрица- * тельного влияния на показатели фетальной и фетоплацентарной гемодинамики в процессе лечения и по его окончанию.

4. Для достижения лечебного эффекта при терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики небилетом целесообразно курс лечения начинать с минимальной дозы с последующим подбором эффективной лечебной дозы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока во II триместре беременности целесообразно определение в крови фактора роста * плаценты и при снижении его уровня по сравнению с нормой прогнозируется развитие плацентарной недостаточности, и предположить о формировании ЗПР.

2. В случаях стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во втором триместре беременности, в комплекс обследований включить исследование уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста и при повышении его уровня прогнозировать плацентарную ишемию и гипоксемию.

3. В качестве терапии стойких нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности, наряду с традиционными препарата- * ми целесообразно назначать донор оксида азота - небилет.

4. Контроль эффективности проводимой терапии проводить с помощью допплерометрического исследования - восстановление интенсивности маточ-но-плацентарной гемодинамики.