Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего выкидыша во II триместре

РАМАЗАНОВА, ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего выкидыша во II триместре

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

РАМАЗАНОВА, ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего выкидыша во II триместре

па правах рукописи

РАМАЗАНОВА ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА

003474311

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА УГРОЖАЮЩЕГО ПОЗДНЕГО ВЫКИДЫША ВО II ТРИМЕСТРЕ

14.00.01 Акушерство и гинекология

(

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2009

г-лда^®9

003474311

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологни ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель-

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологни ГОУ ВПО РУДН,

доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордплнц

Официальные оппоненты:

- профессор кафедры акушерства и гинекологии Российского Государственного медицинского университета, доктор медицинских наук Р.И. Шалнпп

- главный врач перинатального центра г. Люберцы

доктор медицинских наук, профессор О.Ф. Серова

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится "16"июня 2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г.Москва, ул. Фотиевой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6)

Автореферат разослан "15" мая 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М.ОРДИЯНЦ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. К концу XX в. перинатальная медицина стала основой улучшения здоровья будущих поколений во всех странах мира.

Завершен переход от стремления снизить перинатальную смертность к главной цели - улучшению здоровья плода и новорожденного (Курцер М.А., 2001; Радзинский В.Е., Милованов А.П., 2004; Berger R., Garnier Y.,2000).

Согласно классификации, выделяют ранние выкидыши (до 12 нед беременности), поздние выкидыши (12-22 нед), прерывание беременности на сроках 22-27 нед и преждевременные роды (с 28 нед) (Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., 2009).

Частота самопроизвольного прерывания беременности колеблется от 10% до 20% (Радзинский В.Е., 2009; Макаров О.В., 2007; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2009).

Своевременная и тщательная антенатальная диагностика позволила бы снизить значимость этой патологии и привести к снижению самого показателя.

Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста, которые неспособны выносить и родить здорового ребенка (Кулаков В.И., 2002,2005)

Эффективность терапевтических мероприятий остается невысокой, так как лечение проводится на фоне уже клинически выраженного отклонения от нормального течения беременности (Серова О.Ф., Милованов А.П., 2001; Панина О.Б., 2000).

Указанное вызывает необходимость изыскания новых путей к изучению и решению проблем II триместра.

эмбриона, достигшего стадии бластоцисты (Lessey В.А., 2002; Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002). Такая чувствительность к имплантации максимальна лишь в период существования так называемого "окна имплантации", что обеспечивается наличием молекул адгезии -интегринов, часть которых функционирует постоянно, а часть появляется соответственно фазам менструального цикла (Albers А., 1995). Такая периодичность и четкость появления и исчезновения этих рецепторов и обеспечивает нормальное протекание процессов имплантационного периода. За Выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одибго из этих генов, а именно GP-IIIa, имеющего аллельные формы PL-AI и PL-All, видится достаточно перспективным в свете проблемы угрожающего прерывания беременности во II триместре, так как уже доказана связь аллеля PL-АН не только с развитием инфаркта миокарда, инсульта, но и венозного тромбоза (Ridker P.M., 1997).

Эти генетические детерминанты могут не проявлять себя, но внешние условия, перенесенные заболевания и отягощенный семейный анамнез могут послужить триггерным механизмом для их проявления.

Наряду с изучением генетических причин необходимым является выявление общих нарушений иммунного звена, а именно иммунореактивности, зависящей от экзогенных и эндогенных факторов.

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности (после исключения генетических, анатомических, гормональных причин) связано с иммунологическими нарушениями (Сиделышкова В.М., 2002).

Изменение иммунореактивности является показателем имеющегося дисбаланса в общем и репродуктивном здоровье женщины. Выявление, и по возможности, устранение причин этих изменений повышает возможность обеспечения нормальной беременности во II триместре.

Переход первого триместра во второй знаменуется появлением ряда новых, весьма существенных изменений в организме плода. Основное физиологическое значение 2-ой волны цитотрофобластической инвазии заключается в том, чтобы посредством гестационной перестройки стенок и расширения просветов радиальных артерий, вернее их миометриальных сегментов, увеличить объем притока материнской крови в межворсинчатое пространство и подготовить тем самым адекватные гемо'динамические условия для опережающего роста плода по сравнению с менее интенсивным увеличением массы плаценты (Титченко Л.И., Власова Е.Е., Чечнева М.А., 2000).

2-ая волна цитотрофобластической инвазии изучена менее подробно, чем 1-ая; это объясняется трудностями сбора соответствующего морфологического материала. До сих пор остается неясной продолжительность внутрисосудистой инвазии цитотрофобласта, а также механизмы се регуляции и отличие от таковых при первой волне инвазии.

В целом, следует констатировать большое внимание акушеров-гинекологов к эмбриональной медицине, поскольку формирование внутриутробного отставания развития плода начинается на ранних стадиях развития эмбриоплацентарной системы.

В этом убеждают материалы II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2009), где было особо подчеркнуто, что прогресс в оптимизации развития плода в утробе матери будет определяться успехом познания структурно-метаболических свойств экстраэмбриональных образований, в частности, хориалыюго мешка, составляющих его полостей, желточного мешка, пуповины, плаценты, плацентарного ложа матки и околоплодного пространства (Милованов А.П. и соавт., 2002; Савельева Г.М. и соавт., 2004 и др.).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: улучшить исходы беременности и родов у женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить аллельную принадлежность по гену GP-IIIa женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре;

2. определить диагностическую и прогностическую значимость иммунореактивности организма женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре по содержанию эмбриотропных аутоантител и ее связь с генетическими детерминантами;

3. выявить особенности маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока у пациенток с угрожающим прерыванием беременности во втором триместре;

4. изучить морфогенез плодных оболочек плаценты и маточно-плацентарной области у пациенток с угрожающим прерыванием беременности во II триместре;

5. разработать комплекс мероприятий по прогнозированию угрожающего прерывания беременности во II триместре.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Расширены представления о патогенезе самопроизвольного позднего выкидыша.

Получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

Выявлено, что аномальная иммунореактивность у женщин носительниц аллеля PLAII гена GPIIIa лежит в основе самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

С помощью морфологических методов исследования изучены структурные особенности плаценты, плодных оболочек и маточно-плацентарной области после самопроизвольного позднего выкидыша.

Впервые сформулированы ультразвуковые критерии становления маточно-плацентарного и плодово-плацеитарного кровотока во II триместре при угрожающем прерывании беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны диагностические и прогностические критерии развития угрожающего прерывания беременности на основании изучения генетических детерминант и иммунологических предикторов ее возникновения. Этими критериями могут служить носители аллеля РЬАП гена вРШа и гипо- или гиперреактивность организма беременной, определяемая по содержанию эмбриотропных аутоантител.

Исследование показало диагностическую и прогностическую ценность применения ультразвуковой допплерометрии на протяжении II триместра гестации. Описаны основные закономерности изменения параметров гемодинамики при угрожающем прерывании беременности во II триместре.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

Настоящая работа выполнена в 2005-2008г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор В.Е. Радзинский) Российского Университета дружбы народов

По теме диссертации опубликованы 2 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и

гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу родильного дома ГКБ №29 им Баумана г. Москвы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Угрожающее прерывание беременности во II триместре достоверно чаще развивается у женщин - носительниц аллеля А1АИ гена ОРШа.

2. Женщины с угрожающим прерыванием беременности во II триместре имеют высокую экстрагенитальную заболеваемость, сопряженную с нарушением иммуиореактивности организма: гипореактивность, оцениваемая по продукции эмбриотропных аутоантител, развивается при иммунно-эндокринных нарушениях; гиперреактивность встречается при сочетании острого инфекционного и хронического соматического заболевания.

3. Группу высокого риска самопроизвольного прерывания беременности во II триместре составляют пациентки с аллельной принадлежностью РЬАП гена СРША и гипо - или гиперреактивностью, определяемой по наличию эмбриотропных аутоантител.

4. Изменения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, повышение периферического сосудистого сопротивления в сроки 24-26 недель беременности, снижение диастолического компонента в маточных, спиральных артериях и артерии пуповины свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

5. Морфологическим субстратом самопроизвольного прерывания беременности во II триместре являются изменения париетального эндометрия, ворсин плаценты и маточно-плацентарной области, выражающиеся в преобладании реологических нарушений (кровоизлияния, тромбоз) в сосудах париетального эндометрия,

главным образом в венозных коллекторах, и массивных тромбозах эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 18 рисунков. Указатель литературы включает 130 работы, из них 95 - на русском и 35 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Контингент, материалы и методы исследования.

Контингент исследования составили 84 беременные в сроке 16-27 недель гестации, из них 32 пациентки с неосложненной беременностью, завершившейся физиологическими своевременными родами, (контрольная группа) и 52 пациентки с угрожающим прерыванием беременности во втором триместре.

Мы использовали следующие критерии отбора в группы:

1. Для группы контроля: анамнез с наличием 2 и более родов, без выкидышей, течение беременности без угрозы прерывания;

2. Для основной группы: в анамнезе самопроизвольное прерывание беременности после 12 недель (без ИЦН, миомы матки)

Программа исследования включала:

1. клинико-статистический анализ (п= 84);

2. исследование периферической крови на носительство аллеля PL-AI и PL-All гена GP-IIIa (п=82);

3. функциональные методы исследования (ультразвуковое исследование, допплерометрическое исследование кровотока) (п=84);

4. иммунологическое исследование крови (ЭЛИ-П-Тест) (п=80);

5. морфологические исследования экстраэмбриональных структур (П= 17);

6. математическая обработка полученных результатов (п=84);

Все полученные данные вносились в специально разработанные индивидуальные карты.

Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах "Medison SonoAce 8800" и "Aspen" Acuson-2000. Использовали датчики с частотой 3,5 и 7,5 МГц. Сканирование проводили в В - и М-режимах, с использованием функции непрерывного и импульсного допплера, цветового и энергетического картирования. Цветовое картирование кроЬотока проводили в режиме направленного цветового картирования, энергетического картирования.

Для оценки соответствия фетометрических показателей гестационному сроку и выявления формы и степени ЗРП во II триместре выполняли серию продольных и поперечных сканирований, определяли положение и предлежание плода и измеряли морфометрические показатели: бипариетальный размер головки (БПР), лобно-затылочный размер головки (JI3P), средний диаметр живота (ДЖ) и грудной клетки (ДГ), длину бедренной кости (ДБ).

Оценку полученных данных для определения срока беременности и степени гипотрофии плода проводили при помощи специальной компьютерной программы, разработанной В.Н. Демидовым (1992).

Допплерометрическое исследование кровотока ФПС в динамике беременности проводилось в следующих сосудах: в маточных артериях (МА), спиральных артериях (СА), в артерии пуповины (АП), аорте плода (Ао) и в средней мозговой артерии плода (СМА).

Допплерометрическую характеристику плодово-плацентарного кровообращения оценивали по состоянию кровотока в артерии пуповины, аорте плода. Измерение в артерии пуповины проводили в свободной петле пуповины на достаточном отдалении ее от места вхождения в плаценту и в

брюшную полость плода, применяя цветовое допплеровское картирование. Кровоток в аорте плода регистрировали на пртяжении грудной части сосуда при продольном сканировании туловища плода.

Гемодинамику головного мозга плода оценивали по состоянию кровотока в средней мозговой артерии. Исследование проводили в среднеаксиальном сечении головки плода на уровне ножек мозга с выведением костной границы передней и средней черепной ямки. Для визуализации СМА плода использовали ЦДК. Оценка периферического сопротивления проводилась путем вычисления индексов резистенции (ИР) и ' пульсации (ИП).

ИИ вычисляли по формуле, предложенной R.Gosling и P.King (1979): ИП= А-В\М,

А - максимальная систолическая скорость, В - максимальная диастолическая скорость, М - средняя скорость волны.

ИР вычисляли по формуле, предложенной L.Pourcelot (1974): ИР=А-В\А,

А - максимальная систолическая скорость, В - максимальная диастолическая скорость.

Расчет данных показателей осуществлялся ультразвуковым прибором автоматически. Несмотря на то, что оба показателя характеризуют периферическое сопротивление и являются угол - независимыми величинами, мы использовали преимущественно индекс пульсации как единственный из коэффициентов, принимающий в расчет не только амплитуду, но и характер кривой, так как при отсутствии диастолического компонента волны расчет систоло-диастолического отношения (СДО) не представляется возможным, а ИР всегда будет равен 1,0. Показатель обладает большей чувствительностью при сравнении близких по характеру кровотока сосудов.

Генетическое исследование. Исследование крови на носительство

аллелей PL-AI и PL-AII гена гликопрогеина GPIIIa подкласса интегринов

проводилось методом полимеразной цепной реакции (Старцева Н.М., 2006; Финковский A.B., 2005)

Иммунологические методы исследования. Определение сывороточной иммунореактивности, отражающей количество и аффинность некоторых видов естественных эмбриотропных аутоантител, взаимодействующих с белками - регуляторами эмбриогенеза, было проведено методом «ЭЛИ-П-Тест-1» (ELISA-detected Probably of pathology), основанным на стандартном иммуноферментном анализе (Хахва Н.Т., 2003; Салимова Л.Я., 2005).

В работе использовались следующие оценочные критерии:

- нормореактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из изучаемых белков-антигенов, составлявшей 5-40% от интенсивности реакции сыворотки-эталона;

- гиперреактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из белков, составлявшей 41% и более от интенсивности реакции сыворотки-эталона;

- гипореактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из изучаемых белков ниже значений нормы реакции.

Морфологическое исследование фрагментов плаценты из полости матки проводили по стандартной схеме, заливали в парафин, готовили срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином, по Маллори. Микропрепараты просматривали в микроскопе «Ortoplan Leica» (лаборатория патологической анатомии болезней детского возраста НИИ морфологии РАМН, рук - член-корр. РАЕН, проф. А.П. Милованов).

Для создания базы данных и статистической обработки полученных результатов использовалась компьютерная программа STATISTICA for Windows, Release 6.0. За минимальный порог достоверности принимали р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Достоверными отличиями женщин основной группы были: возраст, паритет, высокая экстрагенитальная и гинекологическая заболеваемость, искусственные прерывания беременности, осложнения беременности и родов.

Анализ анамнестических данных обследованных пациенток выявил, что подавляющее большинство беременных всех групп имели средний возраст от 20 до 37 лет: с угрожающим прерыванием беременности - 29,4±6,7 лет (р<0,05), в контрольной группе -23,8±3,9 лет.

Распределение обследованных по паритету показало, что в основной группе преобладали повторнобеременные и первородящие: 25(48,08%)(р<0,05) и 17(32,69%) (р<0,05), а в контрольной группе -первобеременные и повторнородящие: 13(40,63%) и 9(28,13%) соответственно.

В основной группе отмечено раннее начало половой жизни - 17,4±0,4года, в контрольной - 19,5±0,4года, средний возраст менархе в основной группе составил 14,0±0,5, в контрольной - 12,1±0,5 лет.

В группе контроля курили 4(12,5%) пациентки, среди пациенток с угрозой прерывания беременности курящими были 44(87,0%) пациентки.

Высокая частота экстрагенитальных заболеваний в основной группе свидетельствует о низком индексе здоровья женщин, а именно, заболевания дыхательной системы выявлены у 16(30,77%)(р<0,05), ЖКТ у 10(19,23%)(р<0,05), заболевания сердечно-сосудистой системы у 7(13,46%)(р<0,05), заболеваний щитовидной железы у 5(9,62%), варикозное расширение вен нижних конечностей у 8(15,389%). Пациентки контрольной группы чаще страдали заболеваниями мочевыделительной системы - 7 (21,88%).

Частота гинекологических заболеваний составила 76,92% среди пациенток с угрозой прерывания беременности. По частоте встречаемости лидировали

заболевания шейки матки (32,69%)(р<0,05) и воспалительные заболевания гениталий (19,23%). Дисменореей в основной группе страдали 17 женщин (32,69), а в контрольной группе таковые отсутствовали.

Анализ искусственных прерываний беременности обнаружил, что большинство пациенток с угрожающим прерыванием беременности делали три и более медицинских абортов (48,68%)(р<0,05), в контрольной группе таковые отсутствовали.

Количество родов в анамнезе в исследуемых группах статистически достоверно (р>0,05) не различалось. Двое и более родов преобладало в контрольной группе - 18(62,31%), в основной -12(8,16%).

Анализ течения настоящей беременности I триместра показал, что беременность осложнилась у женщин основной группы: угрозой прерывания беременности - у 32(61,54%), ОРВИ - у 9(10,58%), таковые в контрольной группе отсутствовали; ранними токсикозами: в основной группе - у 5(12,50%), в контрольной - у 4(5,77%); анемией: в основной группе - у 6(15,38%), в контрольной - у 3(9,38%); III триместр был осложнен гестозом в 9,62% у пациенток основной группы, хотя тяжелых форм выявлено не было.

ЗРП в основной группе составила 9,62% (р<0,05), а в контрольной таковые диагнозы отсутствовали.

При анализе течения родов было диагностировано, что в основной группе аномалии родовой деятельности выявлены практически у каждой четвертой пациентки (р<0,05). Несвоевременное излитие вод отмечено у 17(32,69%) пациенток с угрозой прерывания беременности, что достоверно (р<0,05) чаще по сравнению с контрольной - у 3(9,38%). ПОНРП достоверно чаще (р<0,05) выявлена среди беременных с угрожающим прерыванием беременности в каждом седьмом наблюдении, в то время как в контрольной группе не встречалась вовсе. Частота абдоминального родоразрешения в основной группе составила 24(37,51%), а в контрольной - 4(6,25%).

У 17(32,69%) пациенток с угрожающим прерыванием беременности, несмотря на проводимую терапию, беременность закончилась самопроизвольным поздним выкидышем.

Таким образом, отличиями пациенток с угрожающим поздним выкидышем от контрольной группы являются: возраст старше 25 лет, курение, позднее менархе, раннее начало половой жизни, высокая частота самопроизвольных абортов, высокая частота экстрагениталышх заболеваний (дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, варикозное расширение вен нижних конечностей), гинекологических заболеваний (дисменорея, воспалительные заболевания гениталий, доброкачественных заболеваний шейки матки) и осложнения беременности (токсикоз, анемия, гестоз).

С целью определения диагностической значимости иммунореактивности организма нами изучено содержание эмбриотропных аутоантител методом «ЭЛИ-П-Тест». Полученные данные свидетельствуют о выраженных изменениях в иммунной системе организма женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре.

В контрольной группе подавляющее большинство женщин 25(92,24%) были нормореактивными по показателям ELI-P-Test. Нормореактивность в основной группе не выявлена ни у одной женщины. Среди отклонений в иммунореактивности преобладала гипореактивность: с угрожающим прерыванием беременности - у 40(76,92%), что достоверно (р<0,05) выше, чем контрольной - у 7(7,76%). Гиперреактивность в основной группе выявлена у 12(23,08%)пациенток, а в контрольной группе таковые отсутствовали.

С целью изучения полиморфизма гена гликопротеина GPIIIa нами было проведено исследование периферической крови на носительство аллелей PLAI и PLAII.

Ген GPIIIa имеет две аллельные формы - PLAI и PLAII, соответственно каждая женщина может быть гомозиготной по одной из них, либо гетерозиготной. Частота встречаемости аллеля PLAII гена GPIIIa в популяции составляет примерно 14,5%. Наши исследования показали, что 33(63,46%) обследованные пациентки с угрожающим прерыванием беременности являлись носителями аллеля PLAII гена GPIIIa, что в 4,3 раза выше популяционных данных, а в контрольной - 2 (6,25%) пациентки.

Женщины с физиологически протекающей беременностью были гомозиготами по аллелю PLAI в 30 наблюдениях (93,75%), гетерозигот в данной группе было 2(6,25%).

Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что присутствие аллеля PLAII гена GPIIIa в генотипе женщин повышает риск самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

Нами предпринята попытка сопоставить реактивность иммунной системы с полученными результатами генетического исследования аллелыюго распределения по гену GPIIIa. В контрольной группе все женщины - носительницы PLAI оказались нормореактивными (93,75%), остальные две пациентки (6,25%) носительницы PLAII были гипореактивными. В основной группе среди носительниц аллеля PLAII 19 женщин (36,54%) были гипореактивными, 33(63,46%) - гиперреактивными.

Следовательно, женщины - носительницы аллеля PLAII с гипореактивным и гиперреактивным состоянием иммунной системы составляют группу высокого риска развития самопроизвольного позднего выкидыша.

Проведенные инструментальные методы исследования, в частности, ультразвуковая фетометрия плода при угрожающем прерывании беременности в 16-19 и 20-23 недель не выявила достоверных различий по сравнению с группой контроля.

Значимые отклонения в фетометрических показателях с тенденцией к снижению начинают прослеживаться с 24-26 недель гестации, а именно, БПР: в основной группе - 50,14±0,82мм%)(р<0,05), в контрольной -51,77±0,38мм; ДГ: в основной группе - 76,28±0,87мм%)(р<0,05), в контрольной - 78,68±0,64мм; ДЖ: в основной группе - 53,46±1,03мм, в контрольной - 54,12±0,39мм. Частота ЗРП, в целом составила 9,62%, преимущественно выявлена I степень ЗРП, в контрольной группе таковые отсутствовали.

При ультразвуковой плацентометрии пациенток с угрожающим прерыванием беременности у половины (51,0%) плацента располагалась по передней стенке матки, из них у 5,9 % была отмечена низкая плацентация. При оценке степени зрелости плаценты у 18(21,17%) обследованных с угрожающим прерыванием беременности отмечено преждевременное ее созревание, а в контрольной - 2(1,88%). У 13(15,11%) обследованных в основной группе были обнаружены гиперэхогенные включения, чего не было в контрольной.

С целью изучения характера кровотока в маточных (МА), спиральных артериях (СА), артерии пуповины (АП), аорте плода (Ао) и средней мозговой артерии (СМА) нами проведено динамическое допплерометрическое исследование кровотока в сроки с 16 до 27 недель гестации.

У пациенток контрольной группы проведенный анализ результатов допплерометрического исследования показал, что к 16-19 неделям беременности в МА и СА происходит статистически достоверное (р<0,05) уменьшение величин индексов сосудистого сопротивления: МА ИП 1,27 до 0,78 до; СА ИП 1,34 до 0,54. После 20 недель у пациенток контрольной группы наблюдалось дальнейшее снижение показателей сосудистой резистентности с незначительным повышением в 24-26 недель: МА ИП 0,91; СА ИП 0,68.

Наиболее оптимальным сроком для допплеровского исследования характера кровотока в МА, СА, АП можно считать 16-19 недель гестации, соответствующих "пику" второй волны инвазии цитотрофобласта, так как действие повреждающего агента именно на этих сроках может нарушить процесс формирования плаценты.

При допплерометрическом исследовании кровотока у пациенток с угрожающим прерыванием беременности выявлено повышение показателей сосудистой резистентности (МА ИП=1,44±0,06; СА ИП=1,14±0,08; АП ИП= 1,05±0,12; Ао ИП=0,79±0,13) в различных звеньях кровообращения системы мать-плацента-плод, нарушение кровотока выявлено у 96,4% женщин.

У 17(34,9%) пациенток основной группы были выявлены двусторонние изменения кровотока с наличием ранней дикротической выемки в МА, изменения кровообращения в АП и Ао были зарегистрированы в 44,3% случаев, а в контрольной группе таковые отсутствовали.

В СМА плода на протяжении второго триместра нами не было отмечено изменений параметров кровотока.

Таким образом, ультразвуковая допплерометрия позволила выявить повышение показателей периферического сопротивления в МА, СА, АП, Ао плода, снижение диастолического компонента, что свидетельствует о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

При морфологическом исследовании экстраэмбриональных структур выявлено, что признаками самопроизвольного прерывания беременности во II триместре следует считать складчатость и отслойку сохраненного амниального эпителия в плодных оболочках, преобладание реологических нарушений (кровоизлияния, тромбоз) в сосудах париетального эндометрия, главным образом, в венозных коллекторах; массивный тромбоз эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий; формирование ретроплацентарной гематомы.

Мы согласны с данными морфологических исследований других авторов (Читиашвили Л.Н., 2007), экстраэмбриональные структуры при неосложненной беременности формируются в строгой последовательности по периодам: I- 16-19 недель (продолжение второй волны инвазии цитотрофобласта), II - 20-23 недели (период замедления инвазии цитотрофобласта), III - 24-26 недель (период прекращения инвазии цитотрофобласта).

В наших исследованиях результаты морфологических исследований формирования экстраэмбриональных структур после самопроизвольного позднего выкидыша свидетельствуют о нарушениях по периодам: I- 16-19 недель (период замедления инвазии цитотрофобласта), II - 20-23 недели (период прекращения инвазии цитотрофобласта).

Таким образом, представленные данные наглядно демонстрируют тот факт, что морфологическим субстратом самопроизвольного позднего выкидыша является недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта, что позволяет согласиться с мнением А.П. Милованова (2008) считающего, что недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта - это реальная проблема в акушерстве, так как она имеет характерный морфологический субстрат в спиральных артериях, которые обычно не перестраиваются в маточно-плацентарные, что объясняет большинство выявленных нами особенностей фето-плацентарного гомеостаза.

Вероятно, наиболее эффективным сроком терапевтического воздействия на маточно-плацентарный комплекс с целью коррекции его нарушений можно считать 16-19 недель беременности, т.е. до момента окончания второй волны инвазии цитотрофобласта.

ВЫВОДЫ

1. Носительство аллеля PL-АН является фактором риска развития угрожающего прерывания беременности во II триместре: частота

принадлежности женщин, не выносивших беременность, к генотипу РЬ-АП в 4,3 раза выше популяционной (14,5%) и составляет 63,46%.

2. У женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре в 100% выявляются аномалии иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест): 76,92% имеют аномально низкое содержание регуляторов эмбриогенеза и 23,08% отличаются повышенным уровнем эмбриотропных аутоантител. При отклонениях показателей иммунореактивности (гипо и гиперреактивность) у женщин, имеющих генотип А1АИ, повышается риск самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

3. Ведущим звеном в патогенезе развития самопроизвольного позднего выкидыша являются нарушения маточно- плацентарного и плодово-плацентарного кровотока в 24-26 недель. Для прогнозирования самопроизвольного позднего выкидыша наиболее значимым является увеличение пульсационного индекса (ИП) в маточных (1,3-1,8), радиальных артериях (1,9-2,1), артериях пуповины (3,3 -3,5) и аорте плода (3,8-4,0).

4. Морфологическая картина плодных оболочек, плаценты и маточно-плацентарной области при самопроизвольном позднем выкидыше характеризуется отслойкой амниального эпителия в плодных оболочках, преобладанием реологических нарушений в сосудах париетального эндометрия, массивным тромбозом эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий и формированием ретроплацентарной гематомы. Морфологическим субстратом самопроизвольного позднего выкидыша является недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта: 16-19 недели (период замедления инвазии цитотрофобласта), II - 20-23 недели (период прекращения инвазии цитотрофобласта).

5. Недостаточная эффективность лечения осложнений во II триместре беременности (недонашивание, ПН, ЗРП) обусловлена запоздалостью лечебных мероприятий после 23 недель гестации, т.е. после остановки II волны цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области.

6. Комплексная оценка фетоплацентарного гомеостаза, основанная на сочетанном определении показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока (МА, СА, АП и Ао), иммунологических (гипо и гиперреактивность) и генетических (аллель PL-AII) детерминант, позволяет своевременно прогнозировать развитие осложненного течения II триместра и улучшить исход беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Исследование иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест и определение аллелыюй принадлежности по гену GP Ша., оценка маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока во время второй волны инвазии цитотрофобласта (определение индекса пульсации в маточных, радиальных артериях, артерии пуповины, аорте плода) в 16-20 недель позволит прогнозировать и проводить профилактику угрожающего прерывания беременности во II триместре.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оразмурадова Л.Д., Абдурахманова О.Г., Дуглас Н.И., Борисова Е.А., Рядь Я.Г. - Клиническая характеристика соматического и репродуктивного здоровья женщин с ранними репродуктивными потерями //Жури. Вестник Российского университета дружбы народов. - М., 2007. - №5.- С. 183-188.

2. Радзинский В.Е, Ордиянц Н.М., Абдурахманова О.Г. Эффективность энтеральной оксигенации в комплексной профилактике и лечении ранней плацентарной недостаточности при недонашивании. // Русский медицинский журнал. - 2006. -Том 14, № 18 (270), С. 1325-1328.

«Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего ' выкидыша во II триместре».

. Рамазанова Олеся Гаджимамаевна (Россия).

Работа посвящена улучшению исхода беременности у женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре на основе определения показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, иммунологических и генетических детерминант. В работе проведено изучение экстраэмбриональных структур во II триместре беременности после самопроизвольного позднего выкидыша.

Носительство аллеля РЬ-АП и аномалии иммунореактивности, определяемые по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест), являются фактором высокого риска самопроизвольного позднего выкидыша.

На основе анализа исследованных показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, иммунологических (гипо и гиперреактивность) и генетических (аллеля РЬ-АП) детерминант, позволяет своевременно прогнозировать развитие осложненного течения II триместра и улучшить исход беременности.

"Prognosis and prevention of threatened abortion at second term of gestation".

RAMAZANOVA OLESYA GADGIMAMAEVNA (RUSSIA)

The paper is devoted to improvement outcomes of pregnancy at second term on identifying Doppler analysis of uteroplacental and fetoplacental blood flow, genetic and immune determinants. The extraembrional structures were studied.

Actual risk of late threatened abortion caused by the All allele expression of gene GPIIIa is revealed. The disturbances of general immune resistance in women with late threatened abortion were proved by the count of embriospecific autiantibodies.

The complex of clinical-anamnestic researches, combined with testing of gene of intercellular interactions GPIIIa and immunoreactivity to prognosticate complications of course of pregnancy and to improve the perinatal outcomes.

Подписано в печать 10.05.09. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,5. Заказ 624

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

Оглавление диссертации РАМАЗАНОВА, ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА :: 2009 :: Москва

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ДОСРОЧНОГО ПРЕРЫВАНИЯ

БЕРЕМЕННОСТИ.

ГЛАВА П.

ПРОГРАММА, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинические методы исследования.

2.2 Функциональные методы диагностики.

2.3 Математическая обработка полученных результатов.

ГЛАВАШ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV.

ОСОБЕННОСТИ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ НЕДОНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1 Ультразвуковые критерии развития плода во втором триместре беременности.

4.2 Сравнительная характеристика изменений плаценты у обследованных женщин.

Допплерометрическое исследование.

4.4 Определение сывороточного уровня эмбриотропных аутоантител методом ЭЛИ-П-Тест.

4.5 Определение аллельной принадлежности по гену GP-IIIa

ГЛАВА V.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКСТРАЭМБРИОНАЛЬНЫХ СТРУКТУР ВО П ТРИМЕСТРЕ

ГЕСТАЦИИ.

ГЛАВА VI.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", РАМАЗАНОВА, ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА, автореферат

Актуальность проблемы.

К концу XX в. перинатальная медицина стала основой улучшения здоровья будущих поколений во всех странах мира.

Указанное вызывает необходимость изыскания новых путей к изучению и решению проблем II триместра.

Бесспорно, что для нормального протекания беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна лишь при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты (Lessey В.А., 2002; Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002). Такая чувствительность к имплантации максимальна лишь в период существования так называемого "окна имплантации", что обеспечивается наличием молекул адгезии — интегринов, часть которых функционирует постоянно, а часть появляется соответственно фазам менструального цикла (Albers А., 1995). Такая периодичность и четкость появления и исчезновения этих рецепторов и обеспечивает нормальное протекание процессов имплантационного периода. За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP-Ша, имеющего аллельные формы PL-AI и PL-AII, видится достаточно перспективным в свете проблемы угрожающего прерывания беременности во П триместре, так как уже доказана связь аллеля PL-AII не только с развитием инфаркта миокарда, инсульта, но и венозного тромбоза (Ridker P.M., 1997).

Переход первого триместра во второй знаменуется появлением ряда новых, весьма существенных изменений в организме плода. Основное физиологическое значение 2-ой волны цитотрофобластической инвазии заключается в том, чтобы посредством гестационной перестройки стенок и расширения просветов радиальных артерий, вернее их миометриальных сегментов, увеличить объем притока материнской крови в межворсинчатое пространство и подготовить тем самым адекватные гемодинамические условия для опережающего роста плода по сравнению с менее интенсивным увеличением массы плаценты (Титченко Л.И., Власова Е.Е., Чечнева М.А., 2000).

2-ая волна цитотрофобластической инвазии изучена менее подробно, чем 1-ая; это объясняется трудностями сбора соответствующего морфологического материала. До сих пор остается неясной продолжительность внутрисосудистой инвазии цитотрофобласта, а также механизмы ее регуляции и отличие от таковых при первой волне инвазии.

В этом убеждают материалы I международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2002), где было особо подчеркнуто, что прогресс в оптимизации развития плода в утробе матери будет определяться успехом познания структурно-метаболических свойств экстраэмбриональных образований, в частности, хориального мешка, составляющих его полостей, желточного мешка, пуповины, плаценты, плацентарного ложа матки и околоплодного пространства (Милованов А.П. и соавт., 2002; Савельева Г.М. и соавт, 2004 и др.).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить аллельную принадлежность по гену GP-Ша женщин с угрожающим прерыванием беременности во II триместре;

5. разработать комплекс мероприятий по прогнозированию угрожающего прерывания беременности во II триместре

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Расширены представления о патогенезе самопроизвольного позднего выкидыша.

Получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии самопроизвольного прерывания беременности во П триместре.

Выявлено, что аномальная иммунореактивность у женщин носительниц аллеля PLAII гена GPffla лежит в основе самопроизвольного прерывания беременности во П триместре.

Впервые сформулированы ультразвуковые критерии становления маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока во II триместре при угрожающем прерывании беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны диагностические и прогностические критерии развития угрожающего прерывания беременности на основании изучения генетических детерминант и иммунологических предикторов ее возникновения. Этими критериями могут служить носители аллеля PLAII гена GPIIIa и гипо- или гиперреактивность организма беременной, определяемая по содержанию эмбриотропных аутоантител.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

По теме диссертации опубликованы 2 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу родильного дома ГКБ №29 им Баумана г. Москвы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Угрожающее прерывание беременности во П триместре достоверно чаще развивается у женщин носительниц аллеля AIAII гена GPIIIa.

2. Женщины с угрожающим прерыванием беременности во П триместре имеют высокую частоту экстрагенитальных заболеваний, сопряженных с нарушением иммунореактивности организма: гипореактивность, оцениваемая по продукции эмбриотропных аутоантител развивается при иммунно-эндокринных нарушениях; гиперреактивность встречается при сочетании острого инфекционного и хронического соматического заболевания.

3. Группу высокого риска самопроизвольного прерывания беременности во П триместре составляют пациентки с аллельной принадлежностью PLAII гена GPIIIA и гипо - или гиперреактивностью, определяемой по наличию эмбриотропных аутоантител.

4. Изменения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, повышение периферического сосудистого сопротивления в сроки 24-26 недель беременности, снижение диастолического компонента в маточных, радиальных артериях и артерии пуповины свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

5. Морфологическим субстратом самопроизвольного прерывания беременности во П триместре являются изменения париетального эндометрия, ворсин плаценты и маточно-плацентарной области, выражающиеся в преобладании реологических нарушений (кровоизлияния, тромбоз) в сосудах париетального эндометрия, главным образом в венозных коллекторах, и массивных тромбозах эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов,, практических рекомендаций, указателя литературы Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 18 рисунков. Указатель литературы включает 130 работы, из них 95 - на русском и 35 - на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего выкидыша во II триместре"

выводы

1. Носительство аллеля PL-АН является фактором риска развития угрожающего прерывания беременности во II триместре: частота принадлежности женщин, не выносивших беременность, к генотипу PL-AII в 4,3 раза выше популяционной (14,5%) и составляет 63,46%.

2. У женщин с угрожающим прерыванием беременности во П триместре в 100% выявляются аномалии иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест): 76,92% имеют аномально низкое содержание регуляторов эмбриогенеза и 23,08% отличаются повышенным уровнем эмбриотропных аутоантител. При отклонениях показателей иммунореактивности (гипо и гиперреактивность) у женщин, имеющих генотип AIAII, повышается риск самопроизвольного прерывания беременности во II триместре.

4. Морфологическая картина плодных оболочек, плаценты и маточно-плацентарной области при самопроизвольном позднем выкидыше характеризуется отслойкой амниального эпителия в плодных оболочках, преобладанием реологических нарушений в сосудах париетального эндометрия, массивным тромбозом эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий и формированием ретроплацентарной гематомы. Морфологическим субстратом самопроизвольного позднего выкидыша является недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта: 16-19 недели (период замедления инвазии цитотрофобласта), П — 20-23 недели (период прекращения инвазии цитотрофобласта).

5. Недостаточная эффективность лечения осложнений во II триместре беременности (недонашивание, ПН, ЗРП) обусловлена запоздалостью лечебных мероприятий после 23 недель гестации, т.е. после остановки П волны цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области.

6. Комплексная оценка фетоплацентарного гомеостаза, основанная на сочетанном определении показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока (МА, РА, АП и Ао), иммунологических (гипо и гиперреактивность) и генетических (аллеля PL-АП) детерминант, позволяет своевременно прогнозировать развитие осложненного течения II триместра и улучшить исход беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Исследование иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест и определение аллельной принадлежности по гену GP Ilia., оценка маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока во время второй волны инвазии цитотрофобласта (определение индекса пульсации в маточных, радиальных артериях, артерии пуповины, аорте плода) в 16-20 недель позволит прогнозировать и проводить профилактику угрожающего прерывания беременности во II триместре.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, РАМАЗАНОВА, ОЛЕСЯ ГАДЖИМАМАЕВНА

1. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике.- М: Издательский дом Видар-М. — 2000.-112с.

2. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: национальное руководство-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- с 341-363.- (Серия «национальные руководства»).

3. Белоусов Д.М. Предгравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков //Автор, дисс. канд. мед. наук.- М. 2007. - 22 с.

4. Болотокова Р.А., Рюмина И.И., Кузнецов В.П. Влияние различных способов родоразрешения на течение периода ранней адаптации у недоношенных новорожденных // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - Том 48. - №6. - С. 16-20.

5. Борисенко Л.В. Перинатальные аспекты табакокурения: Автореф.дис. .канд.мед.наук. Москва. - 2003. - 21с.

6. Вабищевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S100, АСВР-14/18 и МР-65 в регуляции развития эмбриона и плода: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2000. — 20 с.

7. Голухов Г.Н., Акопян А.С., Шиленко Ю.В. Медико-социальный комплекс: здоровье, экономика, управление. — М.:Фонд «Клиника XXI века». 2002.

8. Ю.Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Автореф. дисс.канд. мед. наук. — Москва -2000.-18с.

9. П.Демидова Е.М. Старостина Т.А., Казарян С.М., Волощук И.Н. Клинико-морфологические параллели при невынашивании беременности в анамнезе у женщин с микствирусной контаминацией эндометрия / Российский вестник акушера-гинеколога 2004, №6, С. 34-41.

10. Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Мельников А.П., Демидов Б.С., Коваленко М.А. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности // Акушер, и гинекол.— 2005. №6. - С. 11-13.

11. Демидова Е.М., Сысолятина Е.В., Пронин А.В. Эффективность перпарата Сорбифер Дурулес у беременных с железодефицитными состояниями и угрозой прерывания беременности // Акушер, и гинекол.- 2005. №5. - С.44-46.

12. Н.Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б., Файзуллин JI.3., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. // Росс. Вестн. акушера-гинеколога. — 2004. — №3.

13. Дуглас Н.И. Ранняя диагностика и профилактика недостаточности плаценты и ее ложа у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе:: Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва. 2004. — 24с.

14. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности. Автореф. дис. .канд. мед. наук.- Москва. -2001.- 18с.

15. Жученко JI.A., Бурумкулова Ф.Ф. Прогноз потомства и алгоритмы акушерского мониторинга за беременными с заболеваниямищитовидной железы // Рос. вестн. акушеров-гинекологов. — 2003. — Том 3, № 6. — С. 50-53.

16. Иванова H.JI. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности: Автореф.дис.канд.мед.наук. — Москва.-2002.-21с.

17. Кокашвили Х.Б. Прогнозиривание и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис. .канд.мед.наук. — Москва. 2002. — 26с.

18. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Бесова Н.В., Рамазанов М.Р. Патологические изменения шейки матки при беременности // Акушер, и гинекол — 2006. №4. - С.35-40.

19. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Чечнева М.А. Возможности трехмерного допплеровского исследования в функциональной оценке внутриплацентарной сосудистой сети. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002. №2(1). - С. 36-39.

20. Кулавский В.А., Даутова Л.А., Кулавский Е.В. Медико-социальные и демографические тенденции формирования репродуктивногоздоровья // Журн. акуш. и женских б-ней. 2002.- выпуск 2, том LI. -С.67-70.

21. Кулаков В.И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 13 с.

22. Кулаков В.И., Мурашко JI.E. Преждевременные роды. — М. — 2002. — с.5.

23. Кулаков В.И., Серов В.Н., Сидельникова В.М. Преждевременные роды — тактика ведения с учетом сроков гестации // Журн. акуш. и женских б-ней. — 2002.- выпуск 2, том LI. -С. 13-17.

24. Кулаков В.И., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А. Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности. Информационное письмо. — М.,2003.

25. Курбанова Ф.А. Прогнозирование, диагностика, профилактика и лечение недонашивания беременности: Автореф. дис.док.мед.наук. -М.- 2003. -51с.

26. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения: Автореф. дис. .д-рамед. наук. М.,2001. -36с.

27. Любимова А.И., Мамедалиева Н.М. Результаты лечения истмико-цервикальной недостаточности наложением двойного П образного лавсанового шва на шейку матки.- 1981.- №9.-с40.

28. Макаров О.В. Акушерство: Клинические лекции.- М.:ГЭОТАР-Медиа,2007.-22с.

29. Мачарашвили Э.Т. Генетические и иммунологические аспекты ЗРП при недонашивании: Автореф. дис.канд. мед.наук. М., 2005. -26с.

30. Зб.Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. Москва. РАВУЗДПГ. - Реальное время. - 1999.

31. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод // М.Медицина, 1999.-447с.

32. Милованов А.П., Мустафа М.М., Серебряков С.Н. Микроокружение эмбриона человека // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. — 2002. - С.50-54.

33. Мисник В.В., Грон Е.А., Клинова О.И. Молекулярный механизмы невынашивания беременности. // Вестн. РУДН. 2003. - 4 (23). - С. 213-220.

34. Оразмурадов А.А. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстрагенитальных заболеваниях: Автореф. дис.док.мед.наук. — М., 2003. 47с.

35. Оразмурадов А.А. Плацентарное ложе матки при анемии: Автореф. дис. .канд.мед.наук. М., 1999. - 23с.

36. Панина О.Б. Гемодинамические особенности системы мать -плацента плод в ранние сроки беременности // Акуш. и гинек. -2000.-№3.- с.17-21.

37. Побединский Н.М., Федорова Е.В., Хохлова И.Д., Липман А.Д. Цветовое допплеровское картирование и допплерометрия артерий миометрия и эндометрия // Ультразвуковая диагностика. 2000. № 1. С. 52-64.

38. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Нестерова А.А., Львова А.Г. Невынашивание беременности. Учебно-методическое пособие. Москва, 2004.

39. Радзинский В.Е. Женская консультация. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-98с.

40. Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену □ GPIIIa -цепи интегрина. //Акушер, и гинекол.—2001. №6. - С.53-56.

41. Радзинский В.Е., Костин И.Н. Акушерская агрессия как причина снижения качества родовспоможения // Вестник РУДН. Серия медицина. - 2005. - №4 (32). - С.9-12.

42. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 393 с.

43. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А. Ранние сроки беременности, медицина, 2005,448с.

44. Радзинский В.Е., Семятов С.Д. Репродуктивное здоровье женщин Московского мегаполиса. Статистика. Проблемы. Перспективы (анализ медико-демографических показателей). // Вестник РУДН. — Серия медицина. 2005. - №4 (32). - С.188-198.

45. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности / Изд. 3-е, дополн. и перераб. Изд-во РУДН, 2001. — 276 с.

46. Рампадарат Ш. Некоторые генетические аспекты прогнозирования гестоза и исхода родов: Автореф. дис.канд.мед.наук. — М. 2003. — 26с.

47. Рябцев К.М. Гипербарическая оксигенация в комплексе профилактики и лечения ранней плацентарной недостаточности: Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва. 2002. — 26с.

48. Савельева Г.М., Панина О.Б., Сичинава Л.Г. Пренатальный период и его значение в развитии плода и новорожденного. // Акуш. и гин. -2004. № 2.- С. 58-62.

49. Сапарова JI. Д. Особенности микробиоценоза влагалища при преждевременных родах и задержке роста плода: Автореф. дис. канд.мед.наук.-Москва.-2008.-23с.

50. Серов В.Н. Диагностика и профилактика плацентарной недостаточности // Русский медицинский журнал. 2002. - Том 10,7.

51. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11, № 16.

52. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Жаров Е.В., Охапкин М.Б., Лопухин В.О. Железодефицитные состояния у беременных. Серия научно-практических информационных материалов «Российский клинический опыт для акушер —гинекологов». Москва, 2005. 32 С.

53. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин // Акуш. и гинек. — 2001. №1. — С. 19-23.

54. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: "Триада-X". — 2002.

55. Сидельникова В.М. Акушерская тактика ведения преждевременных родов // Акуш. и гинек. 2000. - №5. - С.8-12.

56. Сидельникова В.М. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного, М.: Триада —X, 2004, 192с.71 .Сидельникова В.М. Инфекция как ведущий фактор невынашивания беременности. Материалы II Российского форума «Мать и детя». Москва. 2000. - С.134-135

57. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х. -2005. 304с.

58. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок, ГЭОТАР-Медиа, 2006, 448с.

59. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты // М.: «Знание-М». — 2000. — 127с.

60. Сидорова И.С., Макаров И.О., Воеводин С.М. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности // Акуш. и гинек. 2004. - №2. - С.40-45.

61. Скрипкин В.А. Комплексная профилактика ранних и поздних послеабортных осложнений в группах риска: Автореф. дис.канд.мед.наук. М. - 2004. - 28с.

62. Старцева Н.М. Резервы снижения перинатальной заболеваемости и смертности детей с задержкой развития плода при недоношенной беременности: Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва. - 2006. — 49с.

63. Старцева Н.М., Златовратская Т.В. Биоценозы влагалища и иммунореактивность женщин при недонашивании беременности и ЗРП. // Вестник РУДН. 2005. - №4 (32). - С. 72-76.

64. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Григорян Г.А., Медведев М.В. Информативность допплерометрии в прогнозировании возникновения гестозов и задержки развития плода. //Акуш. и гин. -1990.- №7.- С. 12-15.

65. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Акушерство: Учебное пособие.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009.-99с.

66. Титченко Л.И., Власова Е.Е., Чечнева М.А. Значение комплексного допплерометрического маточно -плодово -плацентарного кровообращения в оценке состояния внутриутробного плода // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 2000. №1. — С.18 —21.

67. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии. — М. — 2002. — с. 104.

68. Филимончикова И. Д. Экспертная оценка качества и роль управляемых факторов в снижении материнской смертности // Акуш. и гинек. 2004. - №5. - С. 17-20.

69. Финковский А.В. Генетические и иммунологические аспекты плацентарной недостаточности в ранние сроки гестации: Автореф. дис. канд.мед.наук.-Москва.-2005.-18с.

70. Хахва Н.Т. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода в ранние сроки беременности: Автореф. дис. канд.мед.наук. -Москва.-2003.-21с.

71. Хитров М.В., Охапкин М.Б., Карпов А.Ю., Коньков С.Н. Допплерометрия в акушерстве: критический взгляд. //Ультразв. диагн. в акуш., гинек. и педиатрии. 2000.- № 1.- С. 49-53.

72. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода: Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва. - 2001. — 19с.

73. Хубецова М.Т. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально рсположенной плаценты. Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва. 2001. — 20с.

74. Чередниченко Т.С., Семятов С.Д. Течение беременности у женщин после искусственного прерывания первой беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.263-267.

75. Читиашвили JI.H. нарушения фетоплацентарного гомеостаза во втором триместре беременности: Автореф. дис. канд.мед.наук.-Москва.-2007.-16с.

76. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В. Основы перинатологии- М.: МЕДпресс-информ, 2002.- 2-е изд., перераб. и доп.- 576с

77. Шалина Р.И., Амельхина И.В., Херсонская Е.Б., Какрачунская Е.М. Длительная угроза прерывания беременности. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей// Акушер, и гинекол — 2004. -№4. С.41-44.

78. Шальнев В.В. Диагностическое значение допплерографии при ранней плацентарной недостаточности: Автореф.дис.канд.мед.наук. -Барнаул. -2001.-22с.

79. Шарапова О.В. Государственная политика в области охраны здоровья детей // Росс.вестн. перинатологии и педиатрии.— 2004. — Том 48, №6. — С.6-8.

80. Albers A, Thie М, Hohn HP, Denker HW. Differential expression and localization of integrins and CD44 in the membrane domains of human uterine epithelial cells during the menstrual cycle. Acta Anat (Basel). 1995;153(l):12-9.

81. Berger R., Gamier Y. Perinatal brain injury // J/ Perinatal. Med.-2000.-№ 28 (4): 261-285.

82. Cai L., Zhang J., Duan E. Dynamic distribution of epidermal growth factor during mouse embiyo peri-implantation // Cytokine. 2003. - V. 23, №6. -P. 170-178.

83. Chien LW, Au HK, Chen PL, Xiao J, Tzeng CR. Assessment of uterine receptivity by the endometrial-subendometrial blood flow distribution pattern in women undergoing in vitro fertilization embiyo transfer. Fertil Steril 2002; 78:245-51.

84. De Arcangelis A., Georges Labouesse E. Integrin and ECM functions: roles in vertebrate development. // Trends. Genet. 2000. - V.l, № 6. - P. 389-395.

85. Di Castelnuovo A., de Gaetano G., Donati B.M., Iacoviello L. Platelet glycoprotein ПЬЯПа polymorphism and coronary artery disease: implications for clinical practice. Am J Pharmacogenomics. 2005; 5(2): 93-99.

86. Dimitriadis E., Robb L., Salamonsen L.A. Interleukin 11 advances progesterone-induced decidualization of human endometrial stromal cells // Mol. Hum Reprod. 2002. — Vol;.8:- №7. - P: 636-643.

87. Figueroa R.,; Garry D., Elimian A. et al. Evaluation of amniotic fluid cytokines in preterm labor and; intact membranes. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. -2005. V.18, №4. - P.241-247.

88. Fiscella K. Race, genes and preterm delivery. // J. Natl. Med. Assoc. -2005. V.97, № 11. - P. 1516-1526.

89. Grannum P- A.,.Bercovitz R:L., Hobbins J C. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relacion to fetal pulmonic maturity //Am. J. Obstet. Gynec. 1990: - V.133, №8: - P. 915-922:

90. Gurman E.R., Mellon C.,Vintziieos A.M. et al. Longitudinal assessment of endocervical canal length between 15 and 24 weeks gestation in women at risk for pregnancy loss or preterm birth // Obstet. Ginecpl.- 1998,-Vol. 92.-P.31

91. Indredavik M.S., Vik Т., Heyerdahl S. et al. Psychiatric symptoms in low birth weight adolescents, assessed by screening questionnaires // Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 2005. - V.14, №4. - P.226-236.

92. Kalinka J., Sobala W., Wasiela M. et al. Decreased proinflammatory cytokines in cervicovaginal fluid, as measured in midgestation, are associated with preterm delivery. // Am. J. Reprod. Immunol; — 2005. -V.54, №2. P.70-76.

93. Knops N.B., Sneeuw K.G., Brand R: et al. Catch-up growth up to ten years of age in children born very preterm or with very low birth weight // BMC Pediatr.-2005. 20 - V.5, №1. - P.26.

94. Lesser K.B., Childers J.M., Surwit E.A. Transabdominal cerclage: a laparoscopic approach // Obstet. Ginecol.- 1998.-Vol. 91, №5.- P.855-856.

95. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. 2002. - V. 55, № 1-2. - P. 101-112.

96. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation // Hum. Reprod. 2000. - V. 15, № 6. - P. 39-50.

97. Lone F.W., Qureshi R.N., Emmanuel F. Maternal anaemia and its impact on perinatal outcome in a tertiary care hospital in Pakistan. // East Mediterr Health J. 2004. V.10, №6. - P.801-807.

98. Marder S. J., Jackson M. Sonographic assessment of the incompetent cervix during pregnancy// Semin. Roentgenol.-1999.-Vol.34.-P.35.

99. Newburn-Cook C.V., Onyskiw J.E. Is older maternal age a risk factor for preterm birth and fetal growth restriction? A systematic review. // Health Care Women Int. -2005. V.26, №9. -.P.852-875.

100. Pfisterer C, Faber R, Horn LC. Chorioamnionitis-induced changes of fetal extramedullar hematopoesis in the second trimester of gestation. Is diagnosis from fetal autopsy possible? Virchows Arch. 2005; 446(2): 150156.

101. Prefumo F., Sebire N.J., Thilaganathan B. Decreased endovascular trophoblast invasion in I trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices. Human Reproduction — 2004. Vol.19, No.l pp. 206-209, 2004

102. Rai R., Backos M., Rushworth F. et al. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage a reappraisal. // Hum. Reprod. — 2000. —V.15, № 3. - P. 612615.

103. Ridker PM, Chae CU, Manson JE. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular disease. Thromb Haemost. 1997 Jul; 78(1):770-80. Review.

104. Sidhu H.K., McElhinney В., Dornan J. C. Transabdominal cervicoisthmic cerclage: initial experience // Ulster Med. J.-1997.-Vol.66, N2.-P. 107-110.

105. Snyder S.K., Wessner D.H., Wessells J.L. et al. Pregnancy-specific glycoproteins function as immunomodulators by inducing secretion of IL-10, IL-6 and TGF-betal by human monocytes // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - V.45, № 4. - P.205-216.

106. Szekeres-Bartho J. Progesterone-receptor mediated immunomodulation anti-abortive effects: The role of PIBF. // Gynecologycal Endocrinology. 2001. — V.15 (s5). - P.43.

107. Tan SL, Biljan MM. Selection of candidates for in vitro fertilization based on color Doppler findings. In Kupesic S, De Ziegler D (Eds): Ultrasound and Infertility. London: The Parthenon Publishing Group 2000; 155-68.

108. Vidal F., Rubio C., Simon C. et al. Is there a place for preimplantation genetic diagnosis screening in recurrent miscarriage patients? // J. Reprod. Fertil.Suppl. -2000.- V.55. -P.143-146.

109. Woods D., Cherwinski H., Venetsanakos E. et all. Induction of (33 — Integrin Gene Expression by Activation of the Ras Regulated Raf-MEK-Extracellular Signal-Regulated Kinase Signaling Pathway. Mol Cell Biol. 2001; V. 21:3192-3205.

110. Zanardo V., Vedovato S., Trevisanuto D.D. et al. Histological chorioamnionitis and neonatal leukemoid reaction in low-birth-weight infants. //Hum. Pathol. 2006. V.37, №1. -P.87-91.