Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников у девочек - подростков

На правах рукописи

ГРИГОРЕНКО Юлия Петровна

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

21 Л,Т т

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

005563438

005563438

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Андреева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, отделение эндокринной гинекологии, заведующая

Назаренко Татьяна Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», отделение репродуктологии, главный научный сотрудник

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита диссертации состоится «17» ноября 2015 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf/ Сп£ОгепкоУи.Р _diss.pdf федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2015 года.

доктор медицинских наук, профессор

Уварова Елена Витальевна

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

Ашрафян Левон Андреевич

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА?АБОТЫ Актуальность проблемы

Физиологическими особенностями пубертата являются нерегулярные менструации, ановуляция, гиперандрогения (ГА), которые впоследствии спонтанно нивелируются (Cali$kan Е. et al., 2007, Hardy T.S, Norman R.J., 2013). Притом строение яичников и эндокринные особенности не позволяют выделить функциональное и отделить транзиторное состояние органов репродуктивной системы, а подростки с устойчивой яичниковой гиперандрогенией предрасположены к возникновению симптомокомплекса, идентичного у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Критерии диагностики СПКЯ в пубертате не утверждены в связи со сходством основных клинико-лабораторных показателей синдрома с другими болезнями, проявляющимися расстройством менструации (РМ) и поликистозными яичниками (ПКЯ) (Cirik D.A., Dilbaz В., 2014). Перспективно изыскание четких, специфических маркеров СПКЯ, позволяющих выявлять заболевание на ранних стадиях его развития. Комплексная трехмерная (ЗД) трансректальная эхография, кроме возможности более точных прямых волюметрических измерений, чем общепринятое у подростков трансабдоминальное двухмерное (2Д) сканирование, позволяет, изучив эхоструктуру яичников, определить тип строения фолликулярного аппарата, дифференцированно осуществлять терапию, прогнозировать ее исход. Своевременное и адекватное лечение СПКЯ у подростков решает не только текущие медицинские задачи, но и служит профилактикой отдаленных осложнений (Мадянов И.В., 2010). Тактика ведения подростков с СПКЯ, в основном, рассматривается в контексте его сочетания с метаболическими нарушениями и отклонениями психического статуса (Мадянов И.В., Мадянова Т.С., 2010; Marsh К.А. et al., 2010; Ornstein R.M. et al., 2011, Legro R.S. et al., 2013). О возможности применения пролонгированного режима комбинированных оральных контрацептивов (КОК) при СПКЯ, как более эффективного, по сравнению с традиционным (21/7 режим), известно

давно (Weigratz I., Kühl H., 2004, Тихомиров А.Л., 2007). Вместе с тем, публикаций на тему его применения у подростков крайне недостаточно (Уварова Е.В., 2014). Открытым остается вопрос о тактике ведения подростков с СПКЯ, имеющих противопоказания к назначению КОК, либо нежелающих принимать гормональные препараты. Учитывая, что на сегодняшний день все чаще СПКЯ рассматривается как заболевание, вызванное избытком пролиферации стероидопродуцирующих структур яичников, возникающих при врожденных или приобретенных нарушениях тканевого метаболизма и межклеточных взаимодействий, перспективно изучение использования негормональных таргетных препаратов (индол-3-карбинол (ИЗК) и эпигаллокатехин-Згаллат (ЭГКГ)), применяемых в гинекологии для регуляции процессов неоангиогенеза и апоптоза (Ашрафян Л.А. и др., 2008).

Цель настоящего исследования: определение клинико-диагностических критериев СПКЯ в пубертатном периоде и сравнение эффективности лечения заболевания комбинированными оральными контрацептивами и негормональными таргетными препаратами.

Задачи исследования

1. Представить анамнестическую и клинико-лабораторную характеристику девочек в возрасте 12-17 лет включительно с 2Д-эхографическими признаками ПКЯ и нарушением ритма менструаций.

2. Уточнить клинико-лабораторные особенности СПКЯ в пубертатном периоде путем сопоставления результатов обследования девочек основной группы с ровесницами контрольной группы.

3. Выявить специфичные эхографические маркеры СПКЯ у девочек-подростков по результатам комплексного ЗД трансректального ультразвукового исследования внутренних половых органов.

4. Сравнить эффективность КОК в 21/7 режиме и негормональной таргетной терапии у девочек-подростков с СПКЯ.

5. Оценить результаты использования КОК в 21/7 и 63/7 режимах для лечения СПКЯ в пубертатном периоде.

6. Обосновать дифференцированный подход к выбору метода коррекции состояния репродуктивной системы подростков с СПКЯ на основании полученных результатов лечения и прогноза течения заболевания.

Научная новизна

Использование комплексной ЗД трансректальной эхографии внутренних половых органов у девочек-подростков с СПКЯ позволило выявить принципиально новые эхографические маркеры синдрома. Выделение типов строения яичников дает возможность дифференцированной терапии СПКЯ и прогноза эффективности ее исхода.

Впервые изучено содержание метаболитов эстрона: 2 гидроксиэстрон (2-ОНЭ1) и 16альфа-гидроксиэстрон (16а-ОНЭ1) в моче подростков с СПКЯ и здоровых сверстниц.

Проведено обоснование и доказана безопасность и эффективность применения пролонгированного режима низкодозных КОК у подростков с СПКЯ, что позволило значительно улучшить результаты лечения пациенток по сравнению с использованием традиционного (21/7) режима.

Получен опыт использования негормональных таргетных препаратов в лечении СПКЯ у девочек-подростков, что позволило рекомендовать совместное использование ИЗК и ЭГКГ, как альтернативных средств лечения СПКЯ при противопоказаниях к приему КОК.

Практическая значимость

Предложенный протокол комплексного клинико-лабораторного обследования девочек-подростков с РМ и ПКЯ позволит уточнять причину указанных нарушений и дифференцированно подходить к выбору лечебных мероприятий.

Показана диагностическая информативность результатов исследования гормонального профиля и эхографии внутренних половых органов, выполненных на 3-5-й день спонтанного, либо индуцированного приемом дидрогестерона (20 мг в сутки в течение 10 дней при задержке очередной менструации на 40 дней и более) менструального цикла.

На основании изучения анамнеза и клинико-лабораторных показателей представлена характеристика СПКЯ у подростков с нормальной массой тела.

Разработан и внедрен в практику алгоритм подготовки и проведения комплексной ЗД эхографии у подростков трансректальным доступом.

Результаты проведенного исследования обосновывают эффективность использования как гормонального (КОК в 63/7 режиме), так и негормонального (ИЗК и ЭГКГ) метода лечения СПКЯ у девочек-подростков в зависимости от установленных типов строения яичников.

Рекомендован алгоритм наблюдения пациенток на фоне используемой терапии, предложены критерии прогнозирования ее эффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. Девочки-подростки с 2Д-эхографическими признаками ПКЯ имеют однотипные анамнестические данные, расстройства менструаций, уровень ЛГ, тестостерона и ТЭСГ. У 57% подростков эхографические и клинико-лабораторные признаки СПКЯ не ассоциируются с эндокринными заболеваниями и метаболическими нарушениями, у 18% обусловлены гиперпролактинемией, у 13% - патологией щитовидной железы, у 7% -нарушением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью и у 5% больных - врожденной дисфункцией коры надпочечников.

2. Клинико-лабораторными особенностями СПКЯ у подростков являются: стойкие задержки менструаций на 50 и более дней после своевременного менархе, уровень ЛГ более 16,0 МЕ/л, тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л, ТЭСГ менее 81 нмоль/л, нормативное содержание эстрадиола в сыворотке крови, но преобладание агрессивного метаболита эстрона - 16а-ОН1 в моче.

3. Эхографическим маркером СПКЯ в пубертатном периоде является асимметричное увеличение (объем 13 см3 и более) яичников за счет полостных фолликулов, имеющих гиперэхогенные контуры и занимающих всю площадь среза изоэхогенной стромы. С учетом размеров и расположения фолликулов выделены равнокалиберный (57%) и разнокалиберный тип (43%) строения яичников, обусловившие различие гормонального статуса.

4. Прием иизкодозных КОК в режиме 63/7 по сравнению с режимом приема 21/7 у подростков с СПКЯ достоверно чаще инициирует восстановление регулярных менструаций, нормализацию размеров и структуры яичников, уровня ЛГ, тестостерона и ТЭСГ. Негормональная таргетная терапия СПКЯ эффективна только у подростков с разнокалиберным типом строения яичников при условии коррекции метаболизма эстрогенов.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автором лично произведен сбор анамнеза, соматоскопия, гинекологическое и эхографическое (у части пациенток) обследование, лечение и мониторинг его результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01. - «акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования специальности, пунктам 3 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Материалы исследования представлены на XXI Международном

конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии в диагностике и лечении

гинекологических больных (Москва, 2008), III Международном конгрессе по

репродуктивной медицине (Москва, 2009), XIII Всероссийском научном

форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании

межклинической конференции 2 гинекологического отделения 02.09.2014 г., на

заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова»

Минздрава России (15.12.2014г., протокол №16).

Внедрение результатов в практику Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе 2 гинекологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 6 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками. Библиография включает 159 источников, из них 79 отечественных и 80 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На I этапе для выявления причины заболевания 144 пациенткам с РМ и 2Д эхо-признаками ПКЯ проведено комплексное клинико-лабораторное обследование по разработанному алгоритму (приложение).

Критерии включения: возраст пациенток - от 12 до 17 лет включительно; расстройство менструаций, признаки ПКЯ по данным трансабдоминальной 2Д эхографии; нормативный индекс массы тела; отсутствие какой-либо терапии за б месяцев до проводимого обследования; информированное согласие на комплексное обследование и лечение.

Критерии исключения: наличие противопоказаний к предлагаемому лечению; хронические экстрагенитальные заболевания в стадии обострения и субкомпенсации; острые и обострение хронических заболеваний половых органов; опухолевидные и опухолевые заболевания половых органов.

На II этапе для уточнения лабораторных и эхографических маркеров СПКЯ в пубертатном периоде проанализированы результаты обследования 83 девочек-подростков, не имеющих экстрагенитальных причин ПКЯ (основная группа). Для оценки эхографических параметров яичников, гормонального профиля и особенностей метаболизма эстрогенов изучена контрольная группа здоровых сверстниц (п=20), имеющих регулярные менструации.

На III этапе проведено лечение, для чего 83 девочки с СПКЯ методом случайной выборки рандомизированы на 3 группы: 1 группа (19; 23%) принимала монофазный низкодозный (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг

дезогестрела) контрацептив в 21/7 режиме (6 циклов), 2 группа (20; 24%), в силу имеющихся противопоказаний к приему КОК, либо отказа от гормонотерапии - ИЗ К и ЭГКГ по 2 капсулы каждого два раза в день в течение 6 месяцев с 7-дневным перерывом в середине лечения, 3 группа (44; 53%) - тот же контрацептив в пролонгированном (63/7) режиме (по 1 таблетке ежедневно в течение 2-х курсов с 7-дневным перерывом между ними).

Адекватность, приемлемость и наличие побочных эффектов проводимой терапии оценивали посредством опроса, изучения меноциклограмм, гормонального профиля, эхографии внутренних половых органов, показателей гемостаза и биохимического спектра крови на 5-й день безгормонального интервала после 3-й и 6-й упаковки при 21-дневном режиме или после первого и второго 63-х дневного режима приема КОК. Пациентки 2 группы проходили подобное обследование на 3-5-й день менструации, а при ее отсутствии - в любой из дней (3-й и 6-й месяц лечения). В указанные дни определяли сывороточную концентрацию JIT, ФСГ, Т, Э2, кортизола, пролактина, тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ), проводили энзимодиагностику, исследовали основные показатели гемостаза. Эхография внутренних половых органов производилась датчиком (3,7-9,3 МГц) внутриполостного сканирования с возможностью автоматического сбора информации для получения ЗД изображения на стационарном аппарате «Voluson-730 Pro» GE Medical Systems Kretztechnik (Австрия), оснащенном режимами цветового допплеровского картирования (ЦЦК), энергетического картирования (ЭК), 3 Д реконструкции, ангиографии в день забора крови.

Измерение уровней 2-ОНЭ1 и 16а-ОНЭ1 в моче во II фазу менструального цикла с помощью тест-системы Estramet 2/16 ELISA (конкурентный метод твердофазного иммуноферментного анализа) выполняли девочкам контрольной группы и пациенткам 2 группы исходно, через 3 и 6 месяцев приема и отмены таргетной терапии.

Эффективность терапии оценивали спустя 3 и 6 месяцев отмены лечения по следующим критериям: 1 - наличие самостоятельных менструаций (не менее 2-х за 3 месяца), 2 - уменьшение истинного (без учета размера желтого тела)

объема яичников до <10 см3, 3 - нормализация сывороточных значений JIT и тестостерона. На основании этого, в каждой группе выделено 4 подгруппы пациенток: I подгруппа с полным эффектом (соблюдение трех критериев), II и III подгруппы с неполным эффектом (соблюдение 2 из 3 критериев), IV группа с неэффективным лечением (отсутствии всех 3 критериев). Излеченными считались пациентки I, II и III подгрупп.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета прикладных программ «Statictica 7.0», «MedCalc Statistical», «SPSS Statistics 17.0 for Windows». Для оценки бинарных данных использован точный тест Фишера, для выявления статистических различий при оценке числовых значений - точный тест Фишера и метод к2, для сравнения средних величин -непараметрический U-тест по методу Манна-Уитни, для определения силы связи - показатель относительного риска (relative risk, RR), для оценки силы связи - показатель отношения шансов (odds ratio, OR). Различия признавали значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст пациенток составил 16,9±0,2 лет. Особенностями преморбидного фона в группе с РМ и ПКЯ оказались перенесенные острые и хронические экстрагенитальные заболевания у 142 (98,6%), выраженные или пролонгированные стрессовые ситуации у 125 (86,8%) подростков. Своевременное менархе (12,8±0,3 лет) отмечено у 107 из 144 (74,3%) девочек, в возрасте с 9 до 11 лет (10,1±0,8) - у 9 (6,2%), с 15 до 16 лет (15,2±0,1) - у 21 (14,6%) девочки. У 7 (4,9%) пациенток на момент обследования имелась первичная аменорея. Однако у 80 из 137 (55,5%) девочек спустя 6-12 месяцев после менархе возникли задержки менструаций до 6 месяцев, у 50 (34,7%) -более полугода, у 7 (4,9%) ациклические маточные кровотечения пубертатного периода (АМК ПП).

У большинства подростков с РМ и 2Д эхо-признаками ПКЯ (двухстороннее увеличение яичников до 14,2±1,6 см3 с наличием более 12 фолликулов 0 от 5 до 9 мм) выявлены клинические («гирсутное число», равное 14,3±0,2 балла) и биохимические (Т>2,5нмоль/л) признаки ГА. Однако при

дальнейшем обследовании у 18% основной причиной выявленных нарушений явилась гиперпролактинемия, у 13% - патология щитовидной железы, у 7% - нарушенная толерантность к глюкозе в сочетании с инсулинорезистентностью, у 5% - врожденная дисфункция коры надпочечников. Эти пациентки исключены из дальнейшего углубленного обследования. Оставшиеся девочки (п=83) выделены в отдельную (основную) группу и сопоставлены с группой здоровых сверстниц (п=20).

Средний возраст девочек с СПКЯ составил 15,3±0,6 лет, здоровых -15,2±0,4 года (р=0,06). Анамнестическими особенностями девочек основной группы явилось наличие у 12% родственников СПКЯ, у 6% - женского фактора бесплодия. Выявлено, что возраст родителей старше 34 лет в 2,3 раза увеличивает вероятность наличия СПКЯ у их дочерей (RR=2,32, 95%CI 1,5-2,4, р<0,0001).

У 61 (73,5%) из 83 девочек с СПКЯ имелось асимметричное, с преобладанием размеров правого (56; 91,8%), увеличение яичников. При мультипланарной реконструкции в срезах, увеличенных в объеме до 17,2±0,6 см3 (min - 13 см3, тах - 25 см3) яичников, насчитывалось в среднем 14,7±0,4 фолликулов диаметром от 5 до 9 мм. Послойное изучение структуры органов во всех плоскостях путем ротации изображения в режиме ЗД-реконструкции способствовало выделению двух типов строения яичников у подростков с СПКЯ: «равнокалиберный» (РВК) - у 47(57%) и «разнокалиберный» (РЗК) - у 36 (43%) девочек (рисунок 1).

Рисунок 1 РЗК (А), РВК (Б) типы строения яичников и их схемы (В) у подростков с СПКЯ (трансректальное исследование, мультипланарная реконструкция)

У здоровых девочек объем яичников составил 6,5±0,4см3, фолликулы (числом от 7 до 9) и диаметром в среднем 6±1,5 мм, имели изоэхогенные контуры, располагались по всему объему эхопозитивной стромы.

Яичниково-маточный индекс у девочек с СПКЯ был увеличен до 5±0,2, в группе контроля соответствовал 2,4±0,2. Толщина эндометрия (6,5±0,2 мм и 5,4±0,3 мм в группах соответственно, р=0,2) исключала его патологию.

По данным ЦДК у 60 (59%) из 103 девочек обеих групп отмечено расширение сосудов маточного сплетения, у 50 (49%) - аркуатных вен. Увеличение кровотока в центральной зоне яичников по данным ЭК, выявленное у 57 (55,4%) подростков с СПКЯ уже на 3-5-й день спонтанного (индуцированного) менструального цикла, указывает на гиперваскуляризацию их стромы. При импульсной допплерометрии у пациенток с СПКЯ регистрировались превосходящая нормативные показатели и таковые девочек основной группы (р<0,05) максимальная артериальная скорость - МАС (15,5±0,33 см/с, 9-16,7) и увеличенный индекс резистентности - ИР (0,65±0,05 см/с, 0,49-0,77). Установлено, что у девственниц с СПКЯ расширение аркуатных вен и сосудов маточного сплетения встречается в 3 раза чаще (Ш1-2,9, р<0,0001, 95% 1,9-4,4), гиперваскуляризация стромы яичников - в 2,1 раза чаще (¡111-2,1, р<0,0001, 95% 2,3-7,4) чем у здоровых сверстниц.

Выявлено превышение уровней ЛГ и Т, особенно при наличии РВК типа строения яичников (р<0,03), у девочек с СПКЯ таковых у здоровых сверстниц (р<0,001, р<0,05), таблица 1.

Таблица 1

Средние геометрические и логнормальное распределение значений

Группы сравнения Основная группа(п=83) Контрольная группа(п=20) Рдля)^

Гип строения яичников/ показатели РЗК (п=36) РВК (п=47) РЗК/ РВК Основная/ контрольная группы

ЛГ, МЕ/л 16,2 ±1,1(13-21)* 20,6±2,2 (15-28) 6±0,8(4-9)** <0,03 <0,001

ФСГ, МЕ/л 6,8±1,3 (3-11) 6,9±0,9 (3-10) 5±0,4 (4-8) 0,4 0,3

Т, нмоль/л 2,8±0,1(2,6-3,8)* 4,5±0,2 (3,7-5) 1,4±0,1(1,2—2)** <0,03 <0,05

Э2, пмоль/л 185±23,2(68—448) 204±12,2(105-423) 170±51(78-434) 0,4 0,3

Примечание: р - достоверность различий параметров в сравниваемых группах по критериюх2, где *-р<0,05, **- р<0,01

Согласно данным таблицы 2, при СПКЯ у подростков метаболизм эстрона через систему цитохромов Р450 ориентирован на продукцию 16а-ОНЭ1, способного вызывать пролонгированную пролиферацию и, возможно, формировать ПКЯ на фоне пониженных значений 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1.

Таблица 2

Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов у пациенток

сравниваемых групп (исходно)

Показатель Исследуемые группы Рдлях*

Основная (п=20) Контрольная (п=20)

2-ОНЕ1, нг/мл 12,1±0,6** 24,0±8,2 <0,01

16а-ОНЕ1, нг/мл 15,8±0,3* 11,1±0,2 0,04

2-ОНЕ1/16а-ОНЕ! 0,7±0,03** 2,2±0,3 <0,01

Примечание: р — достоверность различий параметров основной группы по отношению к таковым контрольной группы по критерию х2> где * — р< 0,05, **- р<0,01

Лечение проведено 83 девочкам с СПКЯ. Вне зависимости от способа терапии наблюдались побочные эффекты, длительность и интенсивность которых не требовали отмены препаратов. В процессе лечения печеночные ферменты и показатели гемостаза у всех больных сохраняли нормативные значения. В дни перерыва приема КОК у всех пациенток наблюдались закономерные менструальноподобные реакции (ЗМПР). В процессе использования ИЗК и ЭГКГ 12 (60%) больных отметили сокращение длительности задержек менструаций. Возникновение регулярного ритма менструаций (РРМ) отметили 6 (30%) девочек.

Отсутствие существенных различий в частоте возникновения РРМ спустя 3 и 6 месяцев отмены терапии позволило представить результаты окончательного обследования (6 месяцев без лечения). Так, к концу наблюдения РРМ имели 59 (71%) пациенток: 12 (20,3%), 9 (15,3%) и 38 (64,4%) из 1, 2, 3 групп соответственно. Притом, у 22 (37%) из их числа медиана значений ЛГ и Т, определяемых на 3-5-й спонтанной менструации, соответствовала установленным нормативам (ЛГ<10 МЕ/л, Т<2,5нмоль/л).

На фоне гормонотерапии, особенно 63/7 режима, отмечено выраженное торможении гипофизарно-яичниковой системы (на 5-й день ЗМПР спустя 6 месяцев терапии средние уровни ЛГ составили 5,5±0,2 при 21/7 режиме и 1,0±0,1 МЕ/мл при 63/7 режиме приема КОК, а уровни Э2 - 116,1±2,1 и 92,9±6,4

пмоль/л соответственно, р<0,001). Достоверной разницы в подавлении синтеза ФСГ и Т в 1 и 3 группах не установлено (р=0,2). Анализ динамики изучаемых параметров в сыворотке крови девочек 2 группы, напротив, позволяет сделать вывод об отсутствии прямого воздействия совместного использования ИЗК и ЭГКГ на гипофизарное звено репродуктивной системы подростков.

Пролонгированный режим КОК оказался эффективным у 86,4% подростков с СПКЯ, с его помощью удалось в 1,4 раза увеличить шанс регуляции менструаций по сравнению с 21/7 режимом (RR=1,4,95% CI 1,1-2,1, р=0,05) и в 2 раза по сравнению с негормональным лечением (RR=1,9, 95%С1 1,2-3,3, р=0,01). Установлено, что у девочек, принимающих КОК в режиме 63/7, возможно прогнозировать эффективность лечения по динамике сывороточных значений ЛГ и ТЭСГ. Снижение содержания ЛГ до <1МЕ/л с 80% чувствительностью и 100% специфичностью (р=0,015) и увеличение уровня ТЭСГ>81 пмоль/л с 97% чувствительностью и 83% специфичностью (р=0,008, площадь по кривой - 86%) в сыворотке крови на фоне приема КОК в 63/7 позволяет выделить пациенток, имеющих высокую вероятность восстановления РРМ, сохраняющегося и спустя 6 месяцев отмены терапии. Прямая зависимость эффективности гормонотерапии от уровня Э2 (г=1,5, р=0,05) с одинаковой достоверностью наблюдается как при 21/7, так и при 63/7 режимах, рисунок 2.

240

220 200 180 160 140 120 100 80 60

02, пмоль/л

3,0 -

25 . ЛГ, МЕ/л

2,0 " 1,5 " 1,0 •

0,5 0,0

РРМ

РМ

РРМ

РМ

Рисунок 2 Эффективность использования КОК у девочек с СПЬСЯ с учетом уровней Э2 и ЛГ, р=0,001

У девочек, получивших ИЗК и ЭГКГ отмечена обратная корреляционная зависимость РРМ от уровня JIF (г=-0,44, р<0,0001) и Т (г=-0,5, р=0,01).

Олигоменорея спустя 6 месяцев отмены терапии сохранилась у 20 (24%) девочек: 5 (25%), 10 (50%), 5 (25%), вторичная аменорея - у 4 (5%) девочек: 2 (50%), 1 (25%) и 1 (25%) в 1,2,3 группах соответственно.

Реализация клинического эффекта каждого из предложенных методов лечения проявилась динамикой объема и структуры яичников. Через полгода отмены терапии у 37 из 59 (63%) девочек с РРМ объем яичников соответствовал значениям <10см3. У девочек 1 группы медиана объема яичников на фоне лечения была достоверно меньшей, чем у девочек 2 группы (6,2см3 против 9,Зсм3, р<0,01), и достоверно превышала таковую у девочек 3 группы (6,2см3 против 5,1см3, р<0,01). Установлено, что уменьшение объема яичников на фоне КОК до <10 см3 сопряжено с регуляцией менструаций впоследствии в 1,7 раз чаще, чем наличие более объемных яичников (RR-1,7, 95%> CI 1,1-2,7, р=0,01). Спустя 6 месяцев отмены таргетной терапии РРМ отмечены лишь у подростков, имеющих объем яичников до <10 см3 (в среднем 9,3±0,7см3). Прием КОК в 21/7 режиме увеличивает шанс РРМ у пациенток с РЗК типом строения яичников в 3 раза, а в 63/7 режиме - в 4 раза чаще, чем у девочек с РВК. В тоже время, РРМ после окончания негормональной терапии имели лишь девочки с исходно РЗК типом строения яичников (таблица 3). Значения MAC и ИР у пациенток с РРМ спустя 6 месяцев отмены терапии соответствуют параметрам девочек, имеющих ановуляторные циклы: MAC -16,4 см/м и ИР - 0,85 (Мамедова Ф.Ш., 2006). Притом, обеднение внутрияичникового кровотока, сопровождающееся снижением MAC до показателей, сопоставимых с таковой в группе контроля отмечено лишь после гормонотерапии вне зависимости от режима ее использования. Длительность приема ИЗК и ЭГКГ не влияет на уровень MAC (11,92±0,31 см/с и 10,1±0,32 см/с через 3 и 6 месяцев терапии, р=0,06). Вне зависимости от вида и времени терапии, у девочек с СПКЯ отмечено снижение ИР до значений, сопоставимых

с таковыми у здоровых сверстниц. Во 2 группе выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ИР и РРМ (г^0,51, р<0,01).

Таблица 3

Размеры и особенности строения яичников по данным комплексной трансректальной 3 Д эхографии у пациенток, имеющих РРМ спустя 6 месяцев отмены лечения в зависимости от их исходного типа строения

N гр. Исх. тип строения яичника Изучаемый показатель (спустя 6 месяцев отмены терапии)

Уяичников (истинный), см3 Желтое тело Кол-во фолликулов, ед Расположение

V<I0 V>U есть нет >10 мульти- прежн ее

с II — с РЗК п=9 (75%) j*** (78%) 2** (22%) 5 (55%) 4 (45%) (55%) 4*# (45%) 8* (89%) 1* (11%)

РВК, п=3 (25%) 0 '. 3 (100%) 1 (34%) 2 (66%) 0 3 (100%) 2 (66%) 1 (34%)

(Ч С РЗК п=9 (100%) 7*»« (78%) 2*** (22%) 5*** (55%) 4*** (45%) 8*** (99%) 1*** (11%) 9*** (100%) 0

РВК, п=0 - - - - „ -

^ и "> с РЗК, п=24 (63%) 20*** (83%) 4 (17%) 13 ** (54%) И * (46%) 12 (50%) 12 (50%) 22 (92%) 2** (8%)

РВК, п=14 (37%) 3 (21%) 11 (89%) 3 (21%) 11 (79%) 5 (35%) 9 (65%) 10 (71%) 4 (29%)

Примечание: р - достоверность различий изучаемых параметров при РЗК типе строения яичников по отношению к таковым при РВК где *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р< 0,001

Сопоставимые с гормонотерапией (21/7 режим) результаты использования негормонального лечения СПКЯ у подростков, вероятно, связаны с отмеченным влиянием последнего на метаболизм эстрогенов. Так, через 3 месяца приема ИЗК и ЭГКГ увеличенный почти в 2 раза по сравнению с исходными значениями (0,71±0,03 против 1,24±0,05, р=0,02) коэффициент 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 заметно приближался к таковому девочек контрольной группы (1,48±0,24 против 2,2±0,34, р<0,05). Безусловно, полноценная клиническая оценка таргетной терапии СПКЯ может быть представлена при более длительном наблюдении. Однако результаты проведенного исследования формируют благоприятную перспективу в реализации поиска наиболее узконаправленной патогенетической терапии заболевания.

С учетом установленных критериев эффективности, пролеченные пациентки рандомизированы на подгруппы (рисунок 3). Как оказалось, наиболее значимым критерием «здорового функционирования»

репродуктивной системы в пубертатном периоде является сохранение регулярных менструаций спустя 6 месяцев отмены лечения.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

1п/г(1,2.3 II п/г (1,2 Ш п/г (1,3 IV п/г (0 критерии) критерии) критерии) критериев)

■ 1 группа (КОК 21/7 режим) □ 2 группа (ИЗК и ЭГКГ) □ 3 группа (КОК 63/7 режим)

Рисунок 3 Распределение пролеченных пациенток по подгруппам с учетом количества выделенных критериев эффективности (%)

Результаты исследования позволяют расширить современные представления об особенностях СПКЯ в пубертатном периоде. Применение комплексной ЗД трансректальной эхографии и определение уровня метаболитов эстрона в моче у подростков с подозрением на СПКЯ позволяют получить новую ценную информацию, которая способствует постановке диагноза, выбору эффективного метода терапии, снижению риска развития побочных явлений в ходе лечения и прогнозированию его исхода.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими особенностями девочек-подростков с 2Д эхографическими признаками ПКЯ являются: РМ с менархе (100%), указания на рецидивирующие воспалительные экстрагенитальные заболевания (98,6%), хронические стрессы (86,8%), семейное отягощение эндокринными заболеваниями (72,7%), сопутствующие эндокринные заболевания и метаболические нарушения (43%), неадекватность (62%) или отсутствие (38%) лечения. У всех обследованных девочек-подростков выявлены признаки андрогенной дермопатии, превышение возрастных показателей уровня ЛГ, Т, снижение уровня ТЭСГ при нормативном содержании ФСГ и эстрадиола. 2. У 57% подростков, имеющих характерные признаки СПКЯ, эндокринных заболеваний и метаболических нарушений не выявлено, что позволило выделить их в отдельную нозологическую группу.

3. Отличием подростков с СПКЯ без метаболических и эндокринных нарушений от здоровых сверстниц является наличие гирсутизма (72,3%), РМ по типу олиго- (58%), аменореи II (34%) и АМК ПП (8%), трехкратное асимметричное увеличение объема яичников, гиперваскуляризация стромы с увеличением MAC и ИР, варикозное расширение сосудов параметрия (43%) и аркуатных вен матки (39%), содержание ЛГ>15,4 МЕ/л и тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л в сыворотке крови, трехкратное уменьшение соотношения 2-ОНЭ1/ 16а-ОНЭ1 в моче (р<0,01).

4. Использование возможностей комплексной ЗД эхографии трансректальным доступом позволяет выделить два типа строения яичников у подростков с СПКЯ - «равнокалиберный» (57%) с расположением фолликулов диаметром примерно 6 мм по всему объему изоэхогенной стромы и «разнокалиберный» (43%) с наличием фолликулов диаметром от 2 до 8 мм без видимого лидера и группирования в срезе.

5. Эффект использования негормональных таргетных препаратов в течение 6 месяцев у девочек-подростков с СПКЯ проявляется сокращением задержек (60%) и восстановлением регулярных менструаций (30%), исчезновением асимметрии, уменьшением объема яичников (до 10 см3 и менее) и количества (до 10) фолликулов в срезе, двукратным увеличением, по сравнению с исходными значениями, коэффициента 2-ОНЭ/16а-ОНЭ1, но только у больных с РЗК типом строения.

6. Прием КОК в 21/7 режиме в 2 раза чаще, чем использование негормональной таргетной терапии, сопровождается уменьшением объема яичников до возрастных нормативов, снижением сывороточных значений ЛГ, тестостерона, повышением уровня ТЭСГ, но не различается частотой восстановления регулярных менструаций спустя 6 месяцев отмены.

7. Применение КОК в режиме 63/7 оказалось эффективным у 87% подростков с СПКЯ и сопровождалось значимым торможением гипофизарно-яичниковой системы и уменьшением объема яичников (р<0,01), что в 1,4 раза увеличивает шанс восстановления ритма менструаций после отмены лечения по сравнению с приемом КОК в 21/7 режиме (RR=1,4,95% CI 1,1-2,1, р=0,05).

Использование КОК в 4 раза чаще вызывает стойкую регуляцию ритма менструаций у девочек при выявлении РЗК типа строения яичников по сравнению с РВК типом.

8. Прогностическими критериями эффективности использования КОК у подростков с СПКЯ являются уменьшение объема яичников до <10 см3, снижение уровня ЛГ до < 1 МЕ/л, увеличение уровня ТЭСГ более 81 пмоль/л. Прогностическим критерием эффективности негормональной таргетной терапии является коррекция соотношения содержания метаболитов эстрона в моче, выражающаяся повышением коэффициента 2-ОНЭ/16а-ОНЭ до 2,0.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении дифференцированного диагноза СПКЯ следует исключить гиперпролактинемию, патологию щитовидной железы, врожденную дисфункцию коры надпочечников, нарушенную толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, клиническими проявлениями которых являются аналогичные расстройства менструаций и поликистозная структура увеличенных в объеме яичников.

2. Для адекватной оценки гормонального профиля, исключения патологии эндометрия и объемных функциональных образований яичников у подростков с расстройствами менструаций в анамнезе и задержкой очередной менструации на 40 дней и более необходимо проведение пробы с дидрогестероном (по 20мг/сутки в течение 10 дней). Эхографию внутренних половых органов корректно выполнять в день забора венозной крови на 3-5-й день спонтанного или индуцированного дидрогестероном менструального цикла.

3. Для адекватной оценки состояния внутренних половых органов у девственниц предпочтительно УЗИ трансректальным доступом. Необходимым условием использования датчика внутриполостного сканирования у девственниц является информированное согласие подростков и их законных представителей. При возможности отсроченного выполнения трансректальной эхографии у девственниц целесообразно назначение за несколько дней до исследования бесшлаковой диеты, ветрогонных средств, опорожнение

кишечника и мочевого пузыря, проведение доверительной беседы с разъяснением последовательности и особенностей процедуры.

4. При трансректальной эхографии внутренних половых органов у подростков с расстройствами менструаций необходимо вычислять объем яичников, подсчитывать количество, измерять диаметр и уточнять характер расположения фолликулов, проводить ЭК и допплеромерию внутрияичниковых сосудов.

5. Подтверждением СПКЯ у девочек-подростков, вне зависимости от массы тела, является стойкое нарушение ритма менструаций с менархе, гирсутизм с гирсутным числом 18 и более баллов, уровень ЛГ более 15 МЕ/л, тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л, сниженный ТЭСГ в сыворотке крови, объем асимметричных яичников более 13 см3, наличие более 15 равнокалиберных или разнокалиберных фолликулов в срезе гиперваскуляризированной изоэхогенной стромы при отсутствии лидера и группирования.

6. При выборе вида терапии у девочек-подростков с СПКЯ необходимо учитывать тип строения яичников по различию размеров фолликулов. Использование пролонгированного режима КОК не менее двух 63-дневных курсов возможно лишь при отсутствии противопоказаний и эффективно при любом типе строения яичников. Девочкам-подросткам, имеющим противопоказания к гормонотерапии, либо нежелающим принимать КОК, в качестве альтернативного лечения при разнокалиберном типе строения яичников возможно назначение таргетной негормональной терапии (модуляторы эстрогенного метаболизма и ангиогенеза) в течение 6 месяцев.

7. Подтверждением эффективности лечения является наличие 4 и более менструаций за 6 месяцев после его прекращения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамическая трансректальная ЗД эхография и ангиография внутренних половых органов у подростков с СПКЯ / Е.В. Уварова Ю.П. Григоренко, Л.А. Ашрафян, В.Л. Огрызкова // Мать и дитя: Материалы VIII Всероссийского научного форума. — М., 2006.- 156 с.

2. Актуальные вопросы СПКЯ (обзор литературы) / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2007. - № 6. -С.-41-46.

3. Оптимизация диагностических критериев СПКЯ у подростков / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко, Л.А. Ашрафян, В.Л. Огрызкова // Мать и дитя: Материалы IX Всероссийского научного форума. - М., 2007. - 544 с.

4. Опыт применения ЗД трансректальной эхографии у подростков с СПКЯ / Ю.П. Григоренко, В.Л. Огрызкова, Е.В. Уварова, Л.А. Ашрафян // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2008. - № 4. - С. - 40-49.

5. Применение трансректальной ЗД эхографиии и ангиографии внутренних половых органов у подростков с СПКЯ / Е.В. Уварова Ю.П. Григоренко, Л.А. Ашрафян, В.Л. Огрызкова // Диагностика и лечение гинекологических больных: материалы XXI Международного конгресса с курсом эндоскопии и роботохирургии. - М., 2008. - 342 с.

6. Опыт применения КОК в пролонгированном режиме в лечении СПКЯ у подростков / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивная медицина: материалы III Международного конгресса. - М., 2009. - 145 с.

7. Принципы обследования девочек-подростков с нарушением ритма менструации на фоне поликистозных яичников / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - №6. -С. 23-29.

8. Опыт применения комплекса модуляторов эстрогенного метаболизма и ангиогенеза в лечении СПКЯ у подростков / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко //

Мать и дитя: материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. -М., 2009.-С.-287-288.

9. Обоснование эффективности пробы с гестагенсодержащими препаратами в алгоритме обследования подростков с олиго- и аменореей / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2010. - № 3. -С.-29-34.

10.СПКЯ: история, этиология, патогенез, клиника (часть I) / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2011. — № 4. - С. 34-57.

11.СПКЯ: лечебная тактика (часть II) / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2011. - № 5. - С. - 42-49.

12.Принципы терапии формирующегося СПКЯ / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. — 2011.-№ 1.-С.-31-36.

13.Показания и особенности использования дидрогестерона в пубертатном периоде / Е.В. Уварова, Ю.П. Григоренко, И.А.Сальникова, И.Г. Гайнова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2014. - № 2. - С. - 48-58.

14.Оценка результатов применения КОК в 21/7 и 63/7 режимах при СПКЯ в пубертатном периоде / Ю.П. Григоренко, Е.В. Уварова // Проблемы женского здоровья и пути их решения: Материалы IX Всероссийской конференции. - М., 2015.-С. 19-20.

15.Применение комплексной трансректальной трехмерной эхографии у девственниц с целью оптимизации ультразвуковых критериев СПКЯ в пубертатном периоде / Ю.П. Григоренко, Е.В. Уварова, Л.А. Ашрафян, В.Л. Огрызкова // Проблемы женского здоровья и пути их решения: Материалы IX Всероссийской конференции. - М., 2015. - С. 20-21.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ:

1. Подана заявка № 2014-147642 от 27.11.2014 на изобретение «Способ оценки состояния яичников при трансректальной комплексной ЗД эхографии у девственниц пубертатного периода с СПКЯ».

2. Подана заявка № 2014-147640 от 27.11.2014 на изобретение «Способ лечения СПКЯ у девочек-подростков негормональными препаратами».

3. Подана заявка № 2014-153340 от 29.12.2014 на изобретение «Способ диагностики СПКЯ у подростков с помощью измерения соотношения 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 в моче».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АМК ПП - ациклические маточные кровотечения пубертатного периода ГА - гиперандрогения ИЗК - индол-3-карбинол ИР — индекс резистентности КОК - комбинированные оральные контрацептивы MAC - максимальная артериальная скорость ПКЯ - поликистозные яичники РВК - равнокалиберный РЗК - разнокалиберный РМ - расстройства ментсруации РРМ - регулярный ритм менструации СПКЯ - синдром поликистозных яичников ТЭСГ - тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин ЦДК - цветовое допплеровское картирование ЭК - энергетическое картирование ЭГКГ - эпигаллокатехин-3-галлат 2-ОНЭ1 - 2-гидроксиэстрон 16а-ОНЭ1 - 16альфа-гидроксиэстрон

Приложение Алгоритм обследования подростков с РМ и 2Д- эхо-признаками ПКЯ

Подписано в печать: 14.08.2015 Объем: 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 546 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, д.39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru