Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с синдромом поликистозных яичников и оптимизация методов их терапии

На правах рукописи

ВАЛУЕВА ЛИКА ГУРАМОВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЯИЧНИКОВОЙ ПШЕРАНДРОГЕНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕИИМН У БОЛЬНЬК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ИХ ТЕРАПИИ.

14.00.03 - эндокринология 14.00.01 -акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинскихнаук

МОСКВА - 2004

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеев доктор медицинских наук Чернуха Галина Евгеньевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мкртумян Ашот Мусаеловнч доктор медицинских наук, профессор Кирющенков Александр Прокофьевич

Ведушее учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «17» июня 2004г. в час. мин. на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке РМАПО МЗ РФ по адрес}': 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Шилин Д. Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогении и ановуляторного бесплодия (Dewailly D., 2000; Lobo RA, 2000; Pasquali R. et al., 2000). Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-10% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю его изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными.

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о вкладе гиперинсулинемии (ГИ) в развитие СПКЯ (Шилин Д.Е., 2003; Пищулин А.А., 2003). Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями лилидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД) 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни (Lobo RA et al., 2000; Mather K.J. et al., 2000; Yarali H. et al., 2001). Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела (Sanders E.B. et al., 2002; ТеШ М.Н. et al., 2002).

Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении (ГА) и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ (Maisel H. van Hoff et al., 2000; Sozen I. et al., 2000; Roseruleld R.L. et al., 2001). Большинство исследователей связывают ГИ со снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина -инсулинорезистентностью (ИР) (Reaven G.M. et al., 1999; Rosenfield R.L. et al., 2001). Однако не исключено, что в развитии ГИ играет роль дисфункция Р- клеток поджелудочной железы (Stumvoll M. et al., 2000). Указанные изменения могут приводить к изменению состава иммунореактивного инсулина (ИРИ), что требует доказательств путем проведения соответствующих исследований.

Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального

Loverro G., 2002), в то время как коррекция ГА может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ (Prelevic G.M., 2001; Манухина Е.И., 2002). В связи с этим большинство исследователей склоняются к мнению, что именно ГИ лежит в основе гиперпродукции андрогенов тека-клетками яичников.

Наличие тесной взаимосвязи яичниковой ГА и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СПКЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает ГА и восстанавливает фертильность (Pasquali R. et al., 2000; Loverro G. et al., 2002; Зыкова ТА., 2004). Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер (Costelo M.F. and Eden JA., 2003). Это определяет актуальность проведения клишгческой работы в данном направлении.

Интересен также вопрос о влиянии снижения массы тела на функцию репродуктивной системы у больных с СПКЯ и ожирением. Прогресс в фармакотерапии ожирения позволил создать препарат сибутрамин, обладающий двойным механизмом действия: снижающий потребление пищи и увеличивающий расход энергии. Данные о влиянии сибутрамина на метаболические и гормональные параметры больных с СПКЯ в литературе отсутствуют.

Следует отметить, что традиционная терапия СПКЯ путем сочетанного применения комбинированных оральных контрацептивов и стероидных антиандрогенов часто не только не приводит к восстановлению фертильности, но и увеличивает риск возникновения метаболических нарушений, которые играют важную роль в развитии яичниковой гиперандрогении. (Prelevic G.M., 2001; Манухина Е.И. и др., 2002; Mastaiocos G. et al., 2002).

Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм ГА.

Цель исследования: совершенствование дифференциального подхода к терапии больных с СПКЯ на основе оценки взаимосвязи эндокринной функции репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

Задачи исследования;

1. Уточнить особенности гормональных взаимоотношений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Оценить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе и основные показатели липидного спектра крови у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и ожирении.

3. Определить уровни ИФР-1, проинсулина и ростстимулирующей активности крови у обследованных больных

4. Проанализировать взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с СПКЯ.

5. Определить характер и эффективность воздействия метформина, сибутрамина и стероидных антиандрогенов на антропометрические, метаболические параметры и эндокринную функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ.

Научная новизна.

В работе представлен комплексный подход к изучению проблемы СПКЯ, позволивший выявить взаимосвязь изменений функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

В ходе проведенного исследования определен характер метаболических нарушений у больных с СПКЯ, проявляющихся ГИ и дислипопротеидемией (ДЛП), сопровождающейся повышением атерогенного потенциала крови и значительным возрастанием риска коронарной болезни сердца. Показана роль ожирения, как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений эндокринной функции репродуктивной системы.

В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ, свидетельствующие о том, что ГИ может быть как следствием снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, так и результатом изменения состава ИРИ с повышением форм

инсулина с ростовой активностью. Выявлена взаимосвязь увеличения ростовых форм инсулина с повышением ростстимулирующей активности крови больных с СПКЯ.

Получены данные о положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и сибутрамина) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов и гормональные параметры больных с СПКЯ, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных. Изучено влияние стероидных антиандрогенов на основные показатели углеводного и липидного обмена больных с СПКЯ без ГИ, показано увеличение риска возникновения на их фоне метаболических нарушений. В результате проведенной работы научно обоснованы дифференцированные подходы к терапии больных с СПКЯ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, степень выраженности которых зависит от наличия ожирения.

2. Развитие ГИ при СПКЯ происходит как в условиях ИР, так и на фоне дисфункции клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, что сопряжено с увеличением ростстимулирующей активности крови.

3. Фармакотерапия ожирения ИЛИ использование бигуанидов у больных с СПКЯ приводят к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы, в то время как применение стероидных антиандрогенов способствует формированию метаболических расстройств.

Практическая ценность.

На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.

Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови СТГ, ТЭСГ и вычисления свободного андрогенного индекса. Обоснована необходимость оценки

секреции инсулина, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления ГИ, ИР и ДЛП. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета (СД) 2 типа и коронарной болезни сердца.

Результаты исследования доказывают, что при выборе терапии необходимо учитывать не только выраженность гормональных нарушений, но и метаболические особенности, в частности наличие ожирения и ГИ. С учетом этого предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения избыточной массы тела у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений. Определены прогностические критерии эффективности применения метформина при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности. Показана высокая вероятность развития метаболических нарушений на фоне применения стероидных антиандрогенов у больных с СПКЯ, указывающая на необходимость мониторинга метаболических показателей.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2002-2005гг.», выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя. Автор проводил клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовал в их лабораторно-инструментальном обследовании, определял выбор тактики ведения, осуществлял динамическое наблюдение за больными на фоне терапии, а также производил статистическую обработку результатов.

Реализация полученных результатов. Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ используется в клинической практике отделения эндокринологии ЦКБ МПС РФ и отделения гинеколоппеской эндокринологии НЦ АГ и П РАМН. Материалы исследования включены в программу

лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ и в семинарские занятия НЦ АГ и П РАМН.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 9.12.2003 года на совместной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ, врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ и отделения гинекологической эндокринологии НЦ АГи П РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, изданных в отечественной (8) и зарубежной (1) печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 207 ссылок (в т.ч. 14 отечественных и 193 зарубежных публикации). Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторноого обследования 183 женщин репродуктивного возраста, обратившихся в НЦ АГ и П РАМН за период с 2000 по 2002г. Основную группу составили 115 больных с СПКЯ (ср. возраст-26,0±0,95 лет, ИМТ-28,3±1,23 кг/м2), среди которых 70 (26,2±1,27 лет, ИМТ -32,6±1,16) - имели избыточный вес или ожирение и 45 (24,7±1,2 лет,21,6±0,58 кг/м2) - нормальную массу тела. В группу сравнения вошли 53 пациентки

с ожирением различной степени выраженности без характерных признаков СПКЯ. 15 соматически здоровых женщин (24,3± 1,27 лет, составили группу контроля.

Диагноз СПКЯ ставился на основании характерных клинических проявлений синдрома (нарушения менструального цикла, бесплодия, гирсутизма, акне), данных гормонального обследования (повышения уровнен ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, Т,

свободного андрогенного индекса, снижения ТЭСГ) и эхографическнх критериев СПКЯ (увеличение объема яичников более 9см.3, наличие 10 фолликулов и более, под утолщенной капсулой, высоковаскулярная, гиперэхогенная строма). Критериями включения в исследование явились также следующие показатели:

1. Возраст пациенток - от 18 до 40 лет.

2. Отсутствие трубно-перитонеального, шеечного и мужского факторов бесплодия.

3. Отмена гормонотерапии в течение 3 месяцев, предшествующих проводимому обследованию.

4. Отсутствие сопутствующей эндокринной и экстрагенитальной патологии (нарушений функции щитовидной железы, синдрома Кушинга, сахарного диабета, почечной и печеночной недостаточности).

Для выполнения работы помимо общеклинического обследования, включающего изучение анамнеза, анализ репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр, использовали:

- Эхографию органов малого таза аппаратами сложного сканирования Aloka-SSD 650 (Япония) с использованием трансабдоминальных и эндовагинальных конвексивных датчиков. Объем яичников (V) определяли по формуле

V = 0,523 х /,х /ix ^ см5 (1) где - толщина яичников

- Определение ЛГ, ФСГ, СТГ, тестостерона (Т), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), дегидроэпиандростеронсульфата (ДГА-S), ИФР-1) - «Immunotech» (Чехия), проинсулина - «DRG» (Германия)- проводили на 5-7 дней менструального цикла радиоиммунологическими методоми. Хемолюминисцентный методом -определяли тестостерон-эстрадиол-связывающего-глобулин (ТЭСГ) - «DPC» (США).

- С целью диагностики нарушений углеводного обмена, спустя 12 и более часов после последнего приема пищи, проводился пероральный 2-х часовой ГТТ с 75г глюкозной нагрузки. Уровни глюкозы определялись в цельной капиллярной крови натощак, а также каждые 30 минут в течение 2 часов. Концентрация глюкозы определялась с использованием тест-полосок на глюкометре фирмы «Джонсон-Джонсон» (США). Суммарный гликемический ответ на введение глюкозы

рассчитывался по трапециевидному правилу в виде молярной площади под гликемическими кривыми.

- Исследование содержания ПРИ проводилось радиоиммунологическим методом, с использованием тест систем ИБОХ (Беларусь). Концентрация ИРИ определялась натощак и каждые 30 минут в течение последующих 2-х часов исследования на фоне перорального ГТТ. Суммарный инсулиновый ответ вычислялся по трапециевидному правилу в виде молярной площади под кривой ИРИ. Уровни исходного ИРИ, превышающие 25 мкЕД/мл расценивались, как проявление «тощаковой» гиперинсулинемии, а значения величины молярной площади под кривой ИРИ, превышающие 100 мкЕД/мл х 120 мин, как гиперсекреторный тип ответа на введение естественного стимулятора.

- Содержание основных показателей липидного спектра крови - ХС, ТГ, ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли на автоанализаторе «Airone 200» ферментным методом с помощью комбинированных диагностических наборов фирмы «Biocon» Германия. Концентрацию ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП оценивали по расчетным формулам Фридвальда (1972г.), КА - по формуле А.Н.Климова. Количественная оценка апопротеинов А1 и В проводилась иммунонефелометрическим методом на нефелометре «Behring» с использованием антисыворотки и контрольных стандартных материалов фирмы «Behring». Концентрацию в сыворотке крови Липопротида а (Лп а) определяли методом количественного ракетного иммуноэлектофореза. При анализе данных использовали нормативные показатели, принятые для оценки гиперлипидемий в рекомендациях 1998г. Европейских обществ кардиологов по изучению гипертонии и атеросклероза.

- Биологическая активность инсулина (БАИ) оценивалась по включению С14 -глюкозы фибробластоподобными клетками L929 на фоне проводимого ГТТ. Ростстимулирующие свойства крови определяли натощак радиометрическим методом по включению Си-тимидина в ДНК при ее синтезе в клетках НГУК1 после добавления исследуемых сывороток.

- статистические методы - индексы ИР рассчитывали по формулам:

1. индекс HOMA-R= инсулин О" (мкЕД/мл) х глюкоза 0°(ммоль/л)/ 22,5 . (2), где показатель >3 указывает на ИР

2. индекс СЛЯО= глюкоза 00(мг/дл)/инсулин 00 (мкЕД/мл) (3), где показателель указьшает на ИР Оценивали функцию В-клеток по формулам:

ДИРИ 30°/Дглюкозы 30° = ПРИ 30°-ИРН О'/глюкозаЗО- глюкоза 0° (ммоль/л) (4) НОМА = 20 х ИРП 0° (мкЕД/мл)/ глюкоза 0° (ммоль/л) -3,5) (5)

Расчет свободного андрогенного индекса (САИ) проводился по формуле: САН = Т (нмоль/л) х ЮОЛГЭСГ (нмоль/л) (6) Полученные цифровые результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием программ «ЗЬаЬвЫеа 5,0» и «БквЬаЬ», для определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин использовали критерий Стьюдента (Ь) и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Результаты были представлены в виде М±т, различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ проводили с вычислением коэффицента корреляции (г) Пирсона. Для оценки достоверности межгрупповых различий был использован (хи-квадрат).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексное клинико-лабораторное обследование 115 больных с СПКЯ показало, что все они имели различные нарушения менструального цикла. Независимо от массы тела в структуре нарушений менструального цикла у больных с СПКЯ преобладала олигоменорея (у 92,1% при ожирении и у 82,8% - при нормальной массе тела), почти у каждой 10 больной (8,7%) отмечалась аменорея, что значительно превышало частоту указанных нарушений у больных с ожирением без СПКЯ (соответственно 50,9% и 1,9%). Следует отметить, что у больных с СПКЯ, имеющих ожирение, в 5 раз чаще, чем у больных с нормальной массой тела олигоменорея сочеталась с маточными кровотечениями, возникающими на фоне гиперплазии эндометрия (соответственно 12,9% и 2,2%). У подавляющего большинства больных с СПКЯ отмечался гирсутизм (73,9%) и увеличение объема яичников по УЗИ (91,3%), тогда как при ожирении без СПКЯ эти нарушения выявлялись почти в 2-3 раза реже. Частота эндокринного бесплодия у больных с

СПКЯ составила 97,6% и существенно не различалась в зависимости от наличия или отсутствия у них ожирения.

Исследование эндокринной функции репродуктивной системы позволило выявить целый ряд особенностей, связанных как с СПКЯ, так и с ожирением. Установлено, что СПКЯ характеризуется повышенным уровнем ЛГ (52,2%), низким содержанием СТГ (35,7%), увеличенным уровнем Т (87%), ДГА-8 (40,9%), сниженным содержанием ТЭСГ (74,8%) и повышением свободных фракций андрогенов (94,6%) в сыворотке крови обследованных больных. Как видно из таблицы 1, средние уровни Т и ДГА-8 были примерно одинаково повышенными в обеих группах больных с

Таблица 1

Гормональные параметры у обследованных больных и в группе контроля

Показатели

Общая q)yппa больных с СПКЯ

Больные с СПКЯ без ожире ния (п-45)

Больные с СПКЯ с ожирени ем

(»=70)

Больные с

ожирени

ем

(п=53)

Группа

контроля

(п=15)

ЛГ, МЕ/л

16,7±0,91

]9,8±],62 * **♦

)4,7±1,0 *

9,4±0,7б

8,8±0,39

ФСГ, МЕ/л

7,2±0,34

7,3+0,41 *

7,1 ±0,27 *

7,6±0,54 *

5,89±0,31

ЛГ/ФСГ

2,4±0,11 *

2,8±0,18 * ***

2,1±0,14 * ♦ ♦ ***

1,4±0,12

1,5±0,0б

СТГ, нг/мл

2,1±0,18 *

3,0+0,25 » ***

1,6+0,22 * »* ***

2,2±0,37

3,67±0,33

Т, нмоль/л

3,2±0,19 * **♦

3,3+0,23 * ♦+♦

3,1±0,15 *

2,0+0,1 *

1,48±0,09

Е2, пмоль/л

212,0±17,22

230,8±33,55

202,8±14,45 *

174,3±32,3б

273,1±22,0

ТЭСГ, нмоль/л

32,4±1,96 * *♦*

50,1±4,1 * *♦*

24,7±1,39 * ** ***

40,0±3,43

69,2±2,13

САИ

12,1 ±0,99

8,3±0,92 *

13,7+0,84 * ** ***

7,1±0,87 *

2,14±0,13

ДГА-8, мкмоль/л

8,1±0,59 * ♦»♦

8,2±0,46 * ***

8,0±0,64 * ***

5,7±0,7

4,9±0,45

Пролактин, ММЕ/л

295,0±21,85 *

287,0±19,52 *

300,3+20,86 *

284,9±18,82 *

221,4±16,8

17-ОП, нмоль/л

4,6±0,46

6,3±0,93

3,6±0,26 * **

1,8±0,15

1,3±0,17

*- достоверные различия с группой контроля (р<0,05).

**- достоверные различия с группой больных с нормальной массой тела (р<0,05). ♦»»-достоверные различий с группой больных с ожирением без СПКЯ (р<0,05).

СПКЯ, тогда как средний уровень ЛГ и индекс ЛГ/ФСГ оказались более высокими у больных с нормальной массой тела по сравнению с ожирением (р<0,05), что может указывать на различные варианты течения яичниковой гиперандрогении. Следует отметить, что у больных с СПКЯ и ожирением в 3 раза чаще отмечалось снижение уровней ТЭСГ, чем у больных с нормальной массой тела, что согласуется с данными литературы о влиянии избыточной массы тела на уменьшение синтеза ТЭСГ в печени (ЫевНег I, .2000; РавдиаИ Я., 2000). Низкие значения СТГ также связывают с ожирением, что может быть следствием ГИ, повышения ИФР-1 и избыточного уровня свободных жирных кислот, оказывающих тормозящее влияние на продукцию данного показателя (Ма1зшаша У., 1995; Ковшопё Я., 1998). Это подтверждают, полученные нами данные, о трехкратном увеличении частоты снижения СТГ у (37,7%) больных с СПКЯ по сравнению с больными с СПКЯ и нормальной массой (15,6%) (р<0,05). Таким образом, выявленные особенности гормональных взаимоотношений свидетельствуют о том, что СПКЯ характеризуется дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы сочетающейся с яичниковой ГА. При этом можно утверждать, что степень выраженности и частота указанных нарушений увеличиваются при наличии ожирения.

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие точку зрения о том, что для больных с СПКЯ характерно наличие ГИ. Выявленные нарушения у каждой 4-5 пациентки с СПКЯ (21,7%) проявлялись ГИ натощак, а у 55,6% - гиперсекреторной реакцией на введение естественного стимулятора-глюкозы. ГИ в ходе ГТТ в 3 раза чаще выявлялась у больных с СПКЯ и ожирением, чем с нормальной массой тела (соответственно: 72,9% и 28,9%), а также в 1,5 раза чаще, по сравнению с пациентками с ожирением без СПКЯ (47,2%). Несмотря на ГИ, выражающуюся в высоких показателях молярных площадей под кривыми ПРИ (рис.1), у больных с СПКЯ и ожирением средние значения гликемических ответов на нагрузку глюкозой не только превышали контрольные значения, но и соответствующие средние уровни у больных без ожирения (рис.2). В настоящее время большинство ученых склонны рассматривать сочетание ГИ с гипергликемией в ответ на введение естественного стимулятора как результат генетически запрограммированной ИР, вследствие которой компенсаторно возникает ГИ (БитИ1

А., 1997; Sandeis E.B. et al., 2002; Telli M.H. et al., 2002). Поскольку биологическое влияние инсулина на метаболизм глюкозы снижено, в последующем может появиться гипергликемия.

140

120

~ 100 g во

¡Л

а во

20 0

Нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) диагностированы у 22,6% больных с СПКЯ, т.е. у каждой 4-й пациентки. При этом НТГ почти в 3 раза чаще наблюдались у больных с СПКЯ и ожирением (31,4%),чем у больных без ожирения (11,1%) и женщин с ожирением без СПКЯ (17,0%).

Сходные данные о высокой частоте НТГ (20-40%) можно встретить в публикациях по исследованию метаболических процессов у больных с СПКЯ (Dunaif A., 1997; Legro R.S., 1998), тогда как в популяции их частота составляет лишь 5% (Bachamann G.A., 1998). Выявленные изменения дают основание отнести больных с СПКЯ и НТГ к группе риска по развитию СД 2 типа.

ГИ при СПКЯ может быть обусловлена ИР, о наличии которой можно судить как по соотношению секреторных кривых ИРИ и глюкозы в ходе ГТТ, так и по расчетным индексам PIP (Саго и Homa-R) (соответственно 43,0% и 47,0%). Более высокая частота ГИ по сравнению с ИР свидетельствует о том, что гиперактивность р-клеток, и соответственно ГИ, не всегда вызваны ИР, вероятно, имеются другие механизмы ее возникновения.

В связи с этим были проведены исследования по выяснению состава ИРИ у больных с СПКЯ и ГИ, изменение которого может явиться причиной гиперсекреции ИРИ. Было установлено увеличение доли проинсулина и ИФР-1 или одного из этих показателей в составе ИРИ у 70,0% больных с ИР и у всех больных без ИР. Увеличение ростовых форм инсулина может способствовать стимуляции пролиферативных процессов, и соответственно, развитию заболеваний, в патогенезе которых ведущую роль играет избыточная клеточная пролиферация (Guidice L.C., 1999; Lackey R.R., 1999). Это предположение подтверждают полученные нами данные о значительном повышении ростстимулирующей активности крови у больных с измененным составом ИРИ у больных с ГИ без ИР;

у больных с ГИ и ИР) по сравнению с группой контроля (р<0,05). Итак, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных без ИР повышенная секреция инсулина может быть связана с изменением состава ИРИ, повышением форм инсулина с ростовой активностью, тогда как у пациенток с ИР причиной ГИ, кроме данного фактора, может быть и другой -снижение чувствительности одноименных рецепторов к инсулину.

СПКЯ может сопровождаться нарушениями как углеводного, так липидного обмена. Согласно полученным результатам у 70,4% больных с СПКЯ выявлена ДЛП, проявляющаяся преимущественно изолированной гиперхолестеринемией и гипоальфалипопротеидемией, которые были диагностированы соответственно у

каждой 2-ой (43,5%) и каждой 3-ой пациентки (27,0%), тогда как гипертриглицеридемия у каждой - 20-ой пациентки (6,1%). Данные, представленные в таблице 2, свидетельствуют о значительном повышении средних уровней общего ХС, ЛПНП, ЛПОНП, Апо-В и снижении уровня ЛПВП и Апо- А1 в сыворотке крови больных с СПКЯ и у пациенток с ожирением без СПКЯ по сравнению с контрольными значениями (р<0,05), что нашло свое отражение в показателях КА и Апо-В/А1. Однако содержание ТГ превышало контрольные значения только лишь в сыворотке крови больных с СПКЯ и ожирением.

Таблица 2

Основные показатели липидного спектра сыворотки крови у обследованных больных и в группе контроля

Показатели Общая группа больных с СПКЯ (п=115) Больные с СПКЯ без ожирения (п=45) Больные с СПКЯ с ожирением (п=70) Больные с ожирели Ем (п=53) Грухта Контро ля (п=5)

ХС ммоль/л 5,1±0,1* 4,93±0,13* 5,21+0,14 *,** 5,04 ±0,14* 4,6+0,12

ТГ ммоль/л 1,35±0,11 1,09±0,17 *** 1,47±0,14*,** 1,4±0,13 1,08+0,09

ХСЛПВП ммоль/л 1,18±0,0б* 1,32±0,08* 1,1 ±0,05 ♦,♦♦ *** 1,21± 0,04 * 1,54± 0,05

ХСЛПНП ммоль/л 3,22± 0,1* 3,06±0,13* 3,33±0,14 ♦,*♦ 3,27 ±0,13* 2,61 ±0,09

ХСЛПОНП ммоль/л 0,52± 0,05 0,39±0,04 0,58±0,07*,** 0,48± 0,04 0,40± 0,03

КА 3,79±0,17* 3,35+0,30 ♦ 4,01±0,18 ♦,♦* *** 3,52+0,2* 2,01+0,12

Апо-А1 мг/дл 135,1±1,37* 146,113, 131,3+1,85 * ** *♦* 138,4 ±4,38* 157,3+ 3,02

Апо-В мг/дл 112,5±2,97* 99,8±4,25* 113,2+3,69 * 106,2 ±4,61* 89,3 ±4,66

Апо-В/А1 0,88+ 0,03* 0,83±0,04* 0,92±0,03*,** 0,87± 0,02* 0,57± 0,03

ЛП(а) 13,9±2,58* 12,29± 4,16* 18,8± 5,8 ♦ 17,3±4,13* 5,17±2,25

*- достоверные различия с группой контроля (р<0,05)

♦♦- достоверные различия по отношению к соответствующей группе больных с нормальной массой тела (р<0,05).

♦♦♦-достоверные различий с группой больных с ожирением без СПКЯ (р<0,05).

Полученные данные указывают на тесную взаимосвязь между яичниковой ГА 1

увеличением уровней ХС и снижения ЛПВП, в то время как повышение Т.1

преимущественно обусловлено избыточной массой тела. Выявлено увеличение

уровня ЛП(а) у пациенток с СПКЯ по сравнению с группой контроля (р<0,05). Повышение данного показателя рассматривается в качестве независимого, наследственно обусловленного фактора риска атеросклероза и ИБС, что связано с особенностью его метаболизма и структурной схожестью с плазминогеном (Kubo M., 1995, Kostner G.M., 1997). Итак, больные с СПКЯ имеют высокий риск развития ССЗ, поскольку у них выявлено повышение атерогенных фракций ЛП, Апо-В, ЛП(а) и снижение уровня антиатерогенных ЛПВП и Апо-А1, наличие ожирения значительно усугубляет выраженность и частоту этих нарушений.

Суммируя результаты проведенных исследований, можно сделать заключение о тесной взаимосвязи яичниковой ГА, являющейся характерной чертой СПКЯ, с метаболическими нарушениями (ГИ, НТГ, ДЛП и ожирением). Исходя из этого, с целью коррекции нарушений эндокринной функции репродуктивной системы больных с СПКЯ, была проведена сравнительная оценка применения 3-х групп препаратов. У больных с ожирением для снижения массы тела независимо от наличия или отсутствия ГИ назначался препарат центрального действия - сибутрамин (Меридия, «Abbot Laboratories» США) по Юмг/сутки в течение 3 месяцев (при месячной потере массы тела менее 2 кг дозу препарата увеличивали до 15мг). Для лечения ГИ был использован бигуанид - метформин (Сиофор - 500, «Berlin-Chemie AG» Германия) по 1500 мг/сутки в течение 6 месяцев. Для коррекции ГА при отсутствии ГИ назначали Диане-35 в сочетании со стероидным антиандрогеном -андрокура-50 («Schering», Германия), в циклическом режиме (с 5 по 25 день менструального цикла), в течение 6 месяцев.

Лечение метформином и сибутрамином приводило почти к двукратному снижению уровней ИРИ соответственно: (с 13247,9±825,9 до 6944,2±360,46 мкЕД/мл) - для метформина, - для сибутрамина,

тогда как 6-месячный курс терапии андрокуром и Диане-35 сопровождался возрастанием среднего показателя ИРИ в

результате чего у 50% больных развилась ГИ (рис.3).

Сибутрамин и метформин оказывали положительное влияние на липидные показатели сыворотки крови, что наиболее ярко выражалось в снижении уровней ХС, ТГ и повышении ЛПВП (рис.4). Применение антиандрогенов сопровождалось

преимущественным возрастанием уровня ТГ, увеличением ХС, хотя существенно не влияло на показатели ЛПВП.

Следует отметить, что 3-х месячный курс терапии сибутрамином приводил к снижению массы тела на 11,6±0,97 кг., что способствовало коррекции метаболических процессов. На фоне терапии метформином масса тела пролеченных больных снизилась лишь на 2,4±0,32 кг, тогда как на фоне андрокура и Диане-35 у 16,5% больных отмечалось увеличение веса, которое составило 3,9±1,85 кг.

Все препараты оказались эффективными в плане уменьшения уровней ЛГ, повышения ТЭСГ, снижения Т и САИ (табл. 3) За исключением того, что на фоне

терапии андрокуром и Диане-35 отмечалось снижение уровня СТГ, что, возможно, связано с увеличением массы тела у этих больных.

Таблица 3

Влияние различных видов терапии на гормональные параметры пролеченных больных

Гормоны Метформин п = 44 Сибутрамин п = 30 Андрокур и диане-35 п = 30

До После До После До После

ЛГ МЕ/л 16,0 ± 1,11 8,8 ±0,70 * 14,8± 2,09 10,1±0,49 * 13,1 ±1,47 5,0±0,82 *

Т нмоль/л 3,5 ±0,19 2,0 ±0,18 * 2,9± 0,32 1,98 ±0,19 * 3,1 ±0,99 2,1±0,91 ♦

СТГ нмоль/л 1,8 ±0,33 7,1 ±0,49* 1,6±0,36 4,9± 0,52 * 5,5± 0,21 3,7±0,1 *

ТЭСГ нмоль/л 25,6 ± 1,58 59,3 ± 5,09 * 28,8 ±2,35 43,0± 1,8 * 55,6 ±5,7 111,2±13 *

САИ 12,8 ± 1,0 4,0 ±0,26 * 9,0±2,15 4,6 ±0,35 * 7,1 ±0,98 2,7±0,43 *

*- достоверность различий по сравнению с исходными значениями (р < 0,01)

Нормализация гормональных параметров приводила к регуляции менструального цикла. Так, если до лечения метформином регулярный цикл имели лишь 6,8% больных, то после 3-х месяцев лечения - 50,0% больных, а к концу терапии - 70,5%. После 3-х месяцев терапии овуляция отмечалась у 29,5% больных, после 6 месяцев у 47,7%. В течение первых 3-х месяцев лечения метформином беременность наступила у 11 (25,0%) пациенток и еще у 2 (4,5%) - к концу терапии.

На фоне терапии сибутрамином количество больных с регулярным менструальным циклом возросло с 10 % до 56,6 %, из них у 23,3% отмечена овуляция. Выявлена зависимость восстановления эндокринной функции репродуктивной системы от степени потери массы тела. Так, снижение массы тела менее 5% не оказывало существенного влияния на регуляцию менструального цикла, снижение на 5-10% - приводило к регуляции цикла у 63,6% больных, снижение более 10% - сопровождалось регуляцией цикла у подавляющего большинства 77,8% больных.

Обобщая полученные данные можно заключить, что сложность патогенеза СПКЯ и гетерогенность его проявлений обосновывает целесообразность

дифференцированного применения различных видов терапии в зависимости от метаболического статуса больных. Назначение стероидных антиандрогенов может провоцировать метаболические расстройства, в связи с чем они показаны больным с СПКЯ без ожирения и ГИ. При наличии метаболических нарушений восстановление эндокринной функции репродуктивной системы возможно без проведения гормонотерапии - как на фоне снижения массы тела, так и на фоне коррекции ГИ.

ВЫВОДЫ

1. СПКЯ более чем у половины больных протекает на фоне метаболических нарушений (ГИ, НТГ, ДЛП), в генезе которых важную роль играет как яичниковая гиперандрогения, так и абдоминальное ожирение.

2. Характерными гормональными нарушениями при СПКЯ являются: - повышенные уровни Т (87%), ЛГ (52,2%), ДЭАС (40,9%) в сыворотке крови больных и сниженное содержание СТГ (35,7% ) и ТЭСГ (74,8%). При ожирении почти в 3 раза чаще отмечается снижение СТГ и ТЭСГ, однако в 1,5 раза реже -увеличение ЛГ.

3. Для СПКЯ свойственны нарушения углеводного обмена, проявляющиеся у 55,6% больных ГИ и у 22,6% - НТГ. При наличии ожирения указанные нарушения отмечаются примерно в 3 раза чаще, чем при нормальной массе тела (ГИ у 72,9% и 28,9% больных, НТГ у 31,4% и 11,1%)

4. ГИ при СПКЯ, может быть не только следствием ИР, выявляемой по индексам САЛО у 43,0%, НОМА- Я у 47,0% больных, но и результатом дисфункции Р-клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, с повышением форм инсулина с ростовой активностью, сочетающейся с увеличением ростстимулирующей активности крови.

5. Нарушения липидного спектра крови, выявленные у 70,4% больных с СПКЯ (у 80% с ожирением и у 55,6% с нормальной массой тела), свидетельствуют о повышении атерогенного потенциала крови, что наиболее ярко выражается в увеличении соотношения апопротеинов В/А1(0,88±0,03 при СПКЯ и 0,57±0,03 - в контроле).

6. При СПКЯ в независимости от наличия или отсутствия ожирения в структуре ДЛП преобладает изолированная гиперхолестеринемия (43,5%) и гипоальфалипопротеидемия (27,0%), тесно связанные с яичниковой гиперандрогенией, тогда как гипертриглицеридемия (6,1%) преимущественно обусловлена избыточной массой тела.

7. Терапия метформином приводит к достоверному снижению уровней ИРИ (на 47,6%), Т (на 42,9%), к четырехкратному повышению СТГ и к двукратному ТЭСГ, что сопровождается восстановлением регулярного менструального цикла у 70,5% больных с ожирением и у 46,2% с нормальной массой тела, частота наступления беременности в этих группах больных соответственно составляет 32,3% и 23,1%.

8. Снижение массы тела на фоне применения сибутрамина у больных с СПКЯ и ожирением приводит к коррекции липидных нарушений, двукратному снижению уровня ИРИ, уменьшению Т (на 31,7%), повышению ТЭСГ (на 33,0%) и СТГ в 3 раза, что сопровождается регуляцией ритма менструаций у 55,6% больных. На функцию репродуктивной системы оказывает влияние снижение массы тела более 5%.

9. Сочетанное применение андрокура и Диане-35 у больных с СПКЯ без ожирения и ГИ, равнозначно нормализует гормональные параметры, и вместе с тем, способствует развитию метаболических нарушений, что проявляется увеличением массы тела у 16,7% больных, возникновением ГИ у 50,0% больных и ухудшением показателей липидного спектра крови у 55,0% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Система ведения больных с СПКЯ предусматривает:

- клинико-лабораторное обследование до начала терапии

- проведение курса терапии, с учетом степени выраженности ГА, наличия или отсутствия метаболических нарушений

1. Клинико-пабораторпое обследование больных с СПКЯдолжно включать:

- оценку наличия и характера ожирения на основе вычисления ИМТ и индекса ОТ/ОБ

- гормональное обследование, предусматривающее определение не только уровней ЛГ, ФСГ, Т, ДГА-8, но и ТЭСГ, с последующим вычислением индекса свободных андрогенов.

- изучение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, а также спектра липопротеидов сыворотки крови.

- Для выявления ИР могут использоваться расчетные индексы CARO (менее 4,5) и R-НОМА (более 3,0), диагностика ГИ должна основываться не только на анализе базальных уровней инсулина, но и на количественной оценке его секреторной реакции на введение глюкозы. Больные с ГИ и и НТГ могут быть отнесены к группе риска по развитию СД 2 типа, больные с ДЛП - к группе риска по возникновению атеросклероза и коронарной болезни сердца.

- УЗ диагностику органов малого таза с обязательной оценкой объема яичников и их эхоструктуры.

2.Консервативная терапия больных с СПКЯдолжна быть направлена на коррекцию как гормональных, так и метаболических нарушений.

-У больных с СПКЯ и ожирением лечение целесообразно начинать со снижения массы тела, в качестве фармакотерапии может быть использован сибутрамин. На фоне терапии кроме антропометрических параметров следует проводить оценку характера менструального цикла, гормональных и метаболических показателей. Терапию следует проводить для достижения потери массы тела более 5%. -Для лечения больных с СПКЯ и ГИ, как с нормальной массой тела, так и с ожирением может быть рекомендован бигуанид- метформин, в суточной дозе 1500мг. Прогностическими критериями эффективности применения метформина у больных с СПКЯ и ГИ являются:

1. уровень ЛГ<16,0 МЕ/л

2. индекс ЛГ/ФСГ<2,5

3. объем каждого из яичников <18,0 и ЯМИ<4,3

4. задержки менструального цикла не превышающие 4-х месяцев.

- Начинать лечение стероидными антиандрогенами можно лишь у больных с СПКЯ, нормальной массой тела без ГИ, с обязательным контролем не только гормональных показателей, но и антропометрических и метаболических параметров (уровней глюкозы, инсулина и показателей липидного спектра крови).

Работы, опубликованные по теме диссертации 1. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г.. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников // Проблемы репродукции. -2002. -Т.8. - № 1.- С. 18-23.

2. Чернуха.Г.Е., Сметник В.П., Валуева Л.Г. Влияние сибутрамина (Меридиа) на метаболические параметры больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции// Проблемы репродукции. - 2002. - Т.8. - № 2. - С. 37-42. З.Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г.Сибутрамин в лечении больных с метаболическим синдромом в репродуктивном возрасте // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 8-12 апреля, 2002. С. 501-502.

4.Chemukha G., Valueva L., Smetnik V. Effects of Sibutramine on body weight,body distribution and pituitary - ovarian axis in reproductive women with metabolic // Presented at the 10tb World Congress of Gynecological Endocrinology Wroclaw, Poland, September 21-24. 2002. P. 64.

5. Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е.. Характер липидных нарушений при СПКЯ // Сборник тезисов «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». Москва 9-12 сентября. 2002. С. 23.

6. Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е.. Сравнительная оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением // Сборник тезисов «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». Москва 9-12 сентября. 2002. С. 23.

7. Чернуха Г.Е., Перова Н.В., Валуева Л.Г., Ананьев Е.В., Аметов А.С. Особенности липидного спектра крови у больных с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродукции. - 2003.- Т.9- №1.- С. 34-39.

8. Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е., Аметов А.С. Влияние метформина на эндокринные параметры и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 1(49). - № 6. - С.548-553. 9.Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г., Старосельцева Л.К., Кириенко В.В., Аметов А.С. Гетерогенность гиперинсулинемии и ее роль в патогенезе СПКЯ // Проблемы репродукции. - 2003. - т.9. - №5. - С. 19-22.

Перечень принятых сокращений

ГА - гиперандрогения ГИ - гиперинсулинемия ДГА-8- дегидроэпиандростеронсульфат ДЛП - дислипопротеидемии ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммуннореактивный инсулин ИФР-1-инсулиноподобный фактор роста-1 НТГ - нарушение толерантности к глюкозе САИ - свободный андрогенный индекс СПКЯ - синдром поликистозных яичников ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания Т- тестостерон

ТЭСГ - тестостерон-эстрадиол-связьшающий-глобулин

Типография ИМАШ РАН, г. Москва, М. Харитоньевский пер., 4

Лиц. ПД № 00492 от 12.04.2000

Зак. № от 5. ОУ 20Р4 тир. /00 экз.

»11454

Актуальность проблемы.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогении у женщин и ановуляторного бесплодия. [53,95,118,149,170,172]. Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-10% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю его изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными. Многообразие теорий возникновения СПКЯ и клинических его проявлений указывают на сложность патогенеза данного патологического состояния, что, безусловно, затрудняет как диагностику синдрома, так и методы коррегирующей терапии, которые в большей степени носят симптоматический, чем патогенетический характер.

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о . вкладе гиперинсулинемии (ГИ) в развитие СПКЯ. Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни. [118,126,205]. Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела [57,168,181].

Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении (ГА) и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ [14,57,122,142,164,172]. Большинство исследователей связывают ГИ со снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина - инсулинорезистентностью (ИР) [57,87,117,152,159,164]. Однако не исключено, что в развитии ГИ играет роль дисфункция клеток поджелудочной железы [1,129,175]. Указанные изменения могут приводить к изменению состава иммунореактивного инсулина (ИРИ), что требует доказательств путем проведения соответствующих исследований.

Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла [3,103,119,149], в то время как коррекция ГА может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ [10,135,155]. В связи с этим большинство исследователей склоняются к мнению, что именно ГИ лежит в основе гиперпродукции андрогенов тека-клетками яичников, а ожирение усугубляет это состояние. В литературе обсуждаются различные механизмы влияния инсулина на синтез яичниковых андрогенов. Так, инсулин путем воздействия на собственные рецепторы и рецепторы ИРФ-1 может оказывать стимулирущее влияние на стероидогенез в яичниках посредством активации ключевого фермента биосинтеза андрогенов - цитохрома Р450с17а [117,164]. Кроме того, инсулин способствует снижению секреции ИРФ-1 -связывающего-белка, повышает активность ИРФ-1, что приводит к увеличению секреции андрогенов и возрастанию активности пролиферативных процессов [18,151,164,182]. Известно также о взаимосвязи ГИ и уменьшении синтеза тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ) в печени, сопровождающееся повышением уровней свободных фракций андрогенов [18,140,149,180].

Наличие тесной взаимосвязи яичниковой ГА и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СГЖЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ, такие как метформин, троглитазон и диазоксид. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает ГА и восстанавливает фертильность [43,94,119,133,134,149]. Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер [15,59]. Это определяет актуальность проведения клинической работы в данном направлении.

Интересен также вопрос о влиянии снижения массы тела на функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ и ожирением. Прогресс в фармакотерапии ожирения позволил создать препарат сибутрамин, обладающий двойным механизмом действия: снижающий потребление пищи и увеличивающий расход энергегии. Данные о влиянии сибутрамина на метаболические и гормональные параметры больных с СПКЯ в литературе отсутствуют. Однако можно полагать, что снижение массы тела при его применении может оказать положительное влияние на функцию репродуктивной системы.

Заслуживает внимания также аспект проблемы, касающийся традиционной терапии СПКЯ- сочетанного применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и стероидных антиандрогенов, поскольку в литературе имеются указания на увеличение риска развития метаболических нарушений: увеличение массы тела и ухудшение показателей углеводного и липидного обменов [10,125,155]. Хотя в ряде других исследований отмечено лишь положительное влияние подобной терапии на гормональные параметры, уменьшение степень выраженности гирсутизма и характер менструального цикла у больных с яичниковыми формами гиперандрогений [37,75,113].

Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ, в зависимости от их клинико-лабораторных характеристик и с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм гиперандрогении.

Целью настоящего исследования явилось совершенствование дифференциального подхода к терапии больных с СПКЯ на основе оценки взаимосвязи функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:

1. Уточнить особенности гормональных взаимоотношений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Оценить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе и основные показатели липидного спектра крови у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и ожирении.

3. Определить уровни ИФР-1, проинсулина и ростстимулирующей активности крови у обследованных больных

4. Проанализировать взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с СПКЯ.

5. Определить характер и эффективность воздействия метформина, сибутрамина и стероидных антиандрогенов на антропометрические, метаболические параметры и эндокринную функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ.

Научная новизна.

В работе представлен комплексный подход к изучению проблемы СПКЯ, позволивший выявить взаимосвязь изменений функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

В ходе проведенного исследования определен характер метаболических нарушений у больных с СПКЯ, проявляющихся ГИ и дислипопротеидемией (ДЛИ), сопровождающейся повышением атерогенного потенциала крови и значительным возрастанием риска коронарной болезни сердца. Показана роль ожирение, как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений функции репродуктивной системы.

В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ, свидетельствующие о том, что ГИ может быть как следствием снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, так и результатом изменения состава ИРИ с повышением форм инсулина с ростовой активностью. Выявлена взаимосвязь увеличения ростовых форм инсулина с повышением ростстимулирующей активности крови больных с СПКЯ.

Получены данные о положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и сибутрамина) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов в сыворотке крови, а также гормональные параметры больных с СПКЯ, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных. Изучено влияние стероидных антиандрогенов на основные показатели углеводного и липидного обмена больных с СПКЯ без ГИ, показано увеличение риска возникновения на их фоне метаболических нарушений. В результате проведенной работы научно обоснованы дифференцированные подходы к терапии больных с СПКЯ.

Положения, выносимые на защиту.

1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, степень выраженности которых зависит от наличия ожирения.

2. Развитие ГИ при СПКЯ происходит как в условиях ИР, так и на фоне дисфункции Р клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, что сопряжено с увеличением ростстимулирующей активности крови.

3. Фармакотерапия ожирения или использование бигуанидов у больных с СПКЯ приводят к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы, в то время как применение стероидных антиандрогенов способствует формированию метаболических расстройств.

Практическая значимость.

На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.

Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови, СТГ, ТЭСГ и вычисления свободного андрогенного индекса. Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления ГИ, ИР и ДЛП. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета 2 типа и коронарной болезни сердца.

Результаты исследования доказывают, что при выборе терапии необходимо учитывать не только выраженность гормональных нарушений, но и метаболические особенности, в частности наличие ожирения и ГИ. С учетом этого предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения избыточной массы тела у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений. Определены прогностические критерии эффективности применения метформина при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности. Показана высокая вероятность развития метаболических нарушений на фоне применения стероидных антиандрогенов у больных с СПКЯ, указывающая на необходимость мониторинга метаболических показателей.

Реализация полученных результатов. Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ используется в клинической практике отделения эндокринологии ЦКБ МПС РФ и отделения эндокринной гинекологии НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав, посвященных анализу данных, полученных в ходе работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 190 машинописных страницах, содержит 49 таблиц, 13 рисунков. Библиография включает в себя 207 литературных источников, в том числе 14 отечественных и 193 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. СПКЯ более чем у половины больных протекает на фоне метаболических нарушений (ГИ, НТГ, ДЛП), в генезе которых важную роль играет как яичниковая гиперандрогения, так и абдоминальное ожирение.

2. Характерными гормональными нарушениями при СПКЯ являются: — повышенные Т (87%), уровни ЛГ (52,2%), ДЭАС (40,9%) в сыворотке крови больных и сниженное содержание СТГ (35,7% ) и ТЭСГ (74,8%). При ожирении почти в 3 раза чаще отмечается снижение СТГ и ТЭСГ, однако в 1,5 раза реже -увеличение ЛГ.

3. Для СПКЯ свойственны нарушения углеводного обмена, проявляющиеся у 55,6% больных ГИ и у 22,6% - НТГ. При наличии ожирения указанные нарушения отмечаются примерно в 3 раза чаще, чем при нормальной массе тела (ГИ у 72,9% и 28,9% больных, НТГ у 31,4% и 11,1%)

4. ГИ при СПКЯ, может быть не только следствием ИР, выявляемой по индексам CARO у 43,0%, НОМА- R у 47,0% больных, но и результатом дисфункции (3-клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, с повышением форм инсулина с ростовой активностью, сочетающейся с увеличением ростстимулирующей активности крови.

5. Нарушения липидного спектра крови, выявленные у 70,4% больных с СПКЯ (у 80% с ожирением и у 55,6% с нормальной массой тела), свидетельствуют о повышении атерогенного потенциала крови, что наиболее ярко выражается в увеличении соотношения апопротеинов В/А1(0,88±0,03 при СПКЯ и 0,57±0,03 - в контроле).

6. При СПКЯ в независимости от наличия или отсутствия ожирения в структуре ДЛП преобладает изолированная гиперхолестеринемия (43,5%) и гипоальфалипопротеидемия (27,0%), тесно связанные с яичниковой гиперандрогенией, тогда как гипертриглицеридемия (6,1%) преимущественно обусловлена избыточной массой тела.

7. Терапия метформином приводит к достоверному снижению уровней ИРИ (на 47,6%), Т (на 42,9%), к четырехкратному повышению СТГ и к двукратному ТЭСГ, что сопровождается восстановлением регулярного менструального цикла у 70,5% больных с ожирением и у 46,2% с нормальной массой тела, частота наступления беременности в этих группах больных соответственно составляет 32,3% и 23,1%.

8. Снижение массы тела на фоне применения сибутрамина у больных с СПКЯ и ожирением приводит к коррекции липидных нарушений, двукратному снижению уровня ИРИ, уменьшению Т (на 31,7%), повышению ТЭСГ (на 33,0%) и СТГ в 3 раза, что сопровождается регуляцией ритма менструаций у 55,6% больных. На функцию репродуктивной системы оказывает влияние снижение массы тела более 5% .

9. Сочетанное применение андрокура и Диане-35 у больных с СПКЯ без ожирения и ГИ, равнозначно нормализует гормональные параметры, и вместе с тем, способствует развитию метаболических нарушений, что проявляется увеличением массы тела у 16,7% больных, возникновением ГИ у 50,0% больных и ухудшением показателей липидного спектра крови у 55,0% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Система ведения больных с СПКЯ предусматривает:

- .клинико-лабораторное обследование до начала терапии

- проведение курса терапии, с учетом степени выраженности ГА, наличия или отсутствия метаболических нарушений

1. Клинико-лабораторное обследование больных с СПКЯ должно включать:

- оценку наличия и характера ожирения на основе вычисления ИМТ и индекса ОТ/ОБ

- гормональное обследование, предусматривающее определение не только уровней ЛГ, ФСГ, Т, ДГАС, но и ТЭСГ, с последующим вычислением индекса свободных андрогенов.

- изучение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, а также спектра липопротеидов сыворотки крови.

- Для выявления ИР могут использоваться расчетные индексы CARO (менее 4,5) и R-HOMA (более 3,0), диагностика ГИ должна основываться не только на анализе базальных уровней инсулина, но и на количественной оценке его секреторной реакции на введение глюкозы. Больные с ГИ и и НТГ могут быть отнесены к группе риска по развитию СД 2 типа, больные с ДЛП — к группе риска по возникновению атеросклероза и коронарной болезни сердца.

- УЗ диагностику органов малого таза с обязательной оценкой объема яичников и их эхоструктуры.

2.Консервативная терапия больных с СПКЯ должна быть направлена на коррекцию как гормональных, так и метаболических нарушений.

-У больных с СПКЯ и ожирением лечение целесообразно начинать со снижения массы тела, в качестве фармакотерапии может быть использован сибутрамин. На фоне терапии кроме антропометрических параметров следует проводить оценку характера менструального цикла, гормональных и метаболических показателей. Терапию следует проводить для достижения потери массы тела более 5%.

-Для лечения больных с СПКЯ и ГИ, как с нормальной массой тела, так и с ожирением может быть рекомендован бигуанид- метформин, в суточной дозе 1500мг.

Прогностическими критериями эффективности применения метформина у больных с СПКЯ и ГИ являются:

1. уровень ЛГ<16,0 МЕ/л

2. индекс ЛГ/ФСГ<2,5

3. объем каждого из яичников <18,0 и ЯМИ<4,3

4. задержки менструального цикла не превышающие 4-х месяцев.

- Начинать лечение стероидными антиандрогенами можно лишь у больных с СПКЯ, нормальной массой тела без ГИ, с обязательным контролем не только гормональных показателей, но и антропометрических и метаболических параметров (уровней глюкозы, инсулина и показателей липидного спектра крови).