Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Оптимизация лучевой терапии в комбинированном лечении саркомы Юинга у детей и подростков

£ГБ ОД

21- апр тг

На правах рукописи

ХМЕЛЕВСКАЯ Валентина Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ САРКОМЫ ЮИНГА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск - 2002

Диссертация выполнена в Медицинском радиологическом научном центре Российской Академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук Г.Т.Кудрявцева доктор медицинских наук, профессор В.А.Бизер

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор СЛ. Дарьялова Доктор медицинских наук И.В. Глеков

Доктор медицинских наук, профессор М.С. Бардычев

Ведущее учреждение: Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России (РНЦРР)

Защита диссертации состоится 26 марта 2002 г. в 11 час. на заседании диссертационного Совета (Д.001.011.01) в Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук (249036, г. Обнинск Калужской области, ул. Королева 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МРНЦ РАМН (249036, г. Обнинск, ул, Королева 4)

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А.Куликов

Актуальность исследования

На фоне значительно снизившейся смертности от таких заболеваний, как скарлатина, корь, дифтерия и туберкулез смертность детей от злокачественных опухолей выступает на передний план, уступая место лишь травме (В.И.Чиссов и соавт.,1998; Л.А.Дурнов, 1998). За последние годы заметно возросло внимание к детской онкологии, о чем свидетельствуют: создание первого в России Научно-исследовательского института детской онкологии (Москва, 1990), проведение съездов и конференций, с обсуждением вопросов диагностики и лечения сарком у детей (Москва,1981, 1991, 1996; Тбилиси, 1981; Душанбе, 1986; Обнинск, 1990; Киев, 2000; Ростов-на-Дону, 1996; 2001).

Одной из наиболее злокачественных и наименее изученных опухолей у детей является саркома Юинга. Высокая радиочувствительность опухоли считается общепризнанным фактом, поэтому лучевая терапия по праву является одним из основных компонентов комбинированного лечения саркомы Юинга. Приоритетным направлением 70-90-х годов была разработка методик химиотерапии. Были созданы 2, 3, 4-х и даже 6-компонентные программы ПХТ, заметно улучшившие результаты лечения. Стало возможным дать оценку качества лучевой терапии. От оптимизма не остается следа при изучении частоты рецидивов и качества жизни детей, излеченных от заболевания. Рецидивы опухоли после лечения по радикальной программе составляют от 25 до 60% по данным Е.М.Слонимской, 1986; Ю.А.Пунанова, 1988; Н.М. Ивановой,. 1989; Б.А.Колыгина, 1997; И.В.Глекова, 1999; Fernandez et al., 1974; Kalbfreisch J.D.et al.,1980; Munox L.L., 1983; Zucker J.M., 1983; Jereb A. et al., 1986; Habrand J. I., et al., 1989; Dunst J.et al.,1995; Posito P. et al., 1999.

Наряду с высокой частотой рецидивов, В.А. Бизер и соавт., 1984; Р.И.Гунько, М.С.Бардычев, 1988; Jentzsch К. et al., 1981; Neff J.R., 1985; Rubin P.et al., 1985 приводят высокие цифры лучевых повреждений, приводящих излеченных от опухоли пациентов к инвалидности.

Такие анатомо-физиологические особенности детей, как продолжающийся рост тканей, наличие ростковых зон в костях, а также полученные в последнее время данные о различии радиочувствительности здоровых тканей и опухоли у детей, на которые указывает Г.В.Голдобенко (1991, 1993, 1996), еще больше усложняют проблему лучевой терапии. Быстрый темп роста опухоли (время удвоения ее составляет в среднем 32 дня) требует ускорения курса лучевой терапии для полной эрадикации опухоли. Планирование и проведение лучевой терапии без учета названных выше факторов ведет к снижению эффективности лучевого лечения, к тяжелым лучевым повреждениям и даже к

Инвалидизации излеченных от опухоли пациентов. «Лучевая терапия, несмотря на успехи ¡лекарственного противоопухолевого лечения, остается одним из ведущих методов Лечения саркомы Юинга. Однако, до настоящего времени нет единого мнения относительно длительности курса облучения, числа фракций, величин разовой и Суммарной доз, которые бы обеспечивали наилучший терапевтический эффект» -Г.В.Голдобенко (1990). Только в некоторых отечественных исследованиях последних лет появились сообщения о разработке методик лучевой терапии именно у детей (В.Н.Тимухина, Г.В.Голдобенко, В.А.Бизер, 1982; В.А.Бизер, В.Н.Тимухина, 1991, 1996; Л.А.Дурнов и соавт., 1998; И.В.Глеков и соавт., 1999).

Наиболее сложной и совсем нерешенной задачей является лечение больных с метастазами саркомы Юинга. Этой проблеме в литературе уделяется еще меньше | внимания, чем лечению первичной опухоли. Большинство больных умирает в течение ' первых месяцев после установления диагноза (Л.А. Еремина, 1979; Е.Е.Ковалевский, 1980; Е.А.Птушкина, 2000). ! Определенный прогресс в эффективности лечения больных саркомой Юинга может быть достигнут путем тиг^пн'игтапкяииа существующих я разработки новых методик лучевой терапии на основе лучевой техники нового поколения, новейших достижений радиобиологии с учетом анатомо-физиологических особенностей детей.

Совершенствование методик лучевой терапии необходимо как с целью повышения излечиваемости опухоли и её метастазов, так и снижения частоты и степени лучевых повреждений. Проблема лечения саркомы Юинга у детей остается одной из актуальнейших проблем детской онкорадиологии. Цель исследования

Повышение эффективности лечения саркомы Юинга у детей и подростков путем совершенствования имеющихся и разработки новых методик лучевой терапии с использованием нетрадиционных режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения в плане комбинированного лечения первичной опухоли и её метастазов. Задачи исследования

1. Разработать методики лучевой терапии опухоли длинных трубчатых костей с использованием нетрадиционного фракционирования дозы ионизирующего излучения с поэтапным уменьшением объема облучаемых тканей и учетом анатомических особенностей детей, протяженности и распространенности опухоли.

2. Разработать оптимальные схемы сочетания противоопухолевой лекарственной и лучевой терапии больных локализованной и распространенной форм саркомы Юинга.

3. Обосновать и разработать методику превентивного облучения легких в программе

химиолучевого лечения больных локализованной формой опухоли с целью предотвращения появления метастазов в них в отдаленные сроки.

4. Изучить частоту осложнений лучевого лечения опухоли длинных трубчатых костей в зависимости от методик лучевой терапии.

5. Разработать эффективную методику дистанционной лучевой терапии метастазов саркомы Юинга в легкие с учетом особенностей процесса метастазирования опухоли, применив укрупненные фракции с дневным дроблением дозы

6. Изучить частоту и степень лучевых пульмонитов после облучения метастазов саркомы Юинга в легкие.

7. Провести сравнительный анализ результатов лечения больных с метастазами саркомы Юинга в легкие в зависимости от методик лучевой терапии метастазов.

8. Изучить и оценить качество жизни пациентов в отдаленные сроки после лечения саркомы Юинга.

Научная новизна

С целью повышения эффективности лечения саркомы Юинга впервые разработаны радиобиологически обоснованные методики лучевой терапии с использованием нетрадиционного прп лечении сгркомы Юиига крупкофращгашшго облучения дтт» лечения первичной опухоли, так и метастазов опухоли в легкие. Научная новизна исследования заключается в:

- разработке новых нетрадиционных методик лучевой терапии саркомы Юинга у детей и подростков с учетом возраста пациентов, локализации и протяженности опухоли. При локализации опухоли в длинных трубчатых костях разработана методика облучения с использованием крупных фракций, что позволило длительность курса лучевой терапии уменьшить на 2 недели (33%). В результате облучения по методике с использованием крупных фракций значительно повысилась излечиваемость опухоли: увеличилась длительность ремиссии до 39,2 месяцев по сравнению с 22,8 месяца после облучения по методике стандартного фракционирования дозы. Снижена частота рецидивов в течение первых двух лет до 5,5% по сравнению с 9% после облучения по методике классического фракционирования дозы.

- в разработке программы комбинированного лечения локализованной саркомы Юинга, заключающейся в облучении опухоли + двухкомпонентная химиотерапии винкристином-циклофосфаном и облучением обоих легких как завершающего этапа лечения. Превентивное облучение легких позволило значительно уменьшить частоту появления метастазов саркомы в легкие, 5-летняя выживаемость больных, получивших лечение по разработанной программе, составила 85,5 ± 9,1%.

- впервые в отечественной костной онкологии изучены отдаленные результаты комбинированного, химиолучевого лечения саркомы Юинга у детей. Проанализированы поздние лучевые повреждения и в отдаленные сроки изучено качество жизни излеченных от опухоли пациентов.

- в разработке нетрадиционных методик лучевого лечения метастазов саркомы Юинга в легкие с использованием крупных фракций на втором этапе облучения. Новый подход к лечению больных с метастазами саркомы способствовал существенному улучшению результатов лечения больных самого высокого опухолевого риска - 3-летняя выживаемость составила 29,3 ± 8,7%.

Практическая значимость работы.

Использование разработанных методов комбинированного лечения саркомы Юинга значительно улучшило отдаленные результаты лечения при сокращении сроков проведения курса лечения, что имеет социальное и экономическое значение. На фоне полицикловой сочетанной химиотерапии винкристином + циклофосфаном лучевая терапия по разработанной методике способствовала значительному улучшению излечиваемости опухоли, удлинению срока ремиссии до 39,2 ± 8,3 месяцев по сравнению с 22.3 ± 4,5 месяца при классическом фракционировании дозы.

Показано, что лучевая терапия по разработанной методике не сопровождается повышением частоты лучевых реакций в ранние сроки, повышением степени лучевых осложнений в отдаленные сроки. Программа может быть использована в областных онкодиспансерах страны при лечении больных саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью, ангиосаркомой и лимфосаркомой костей.

Разработана методика превентивного облучения легких для предупреждения метастазов в них, что дало возможность увеличить продолжительность жизни 85,5 ± 9,1% больных до пяти и более лет. Удовлетворительная переносимость облучения и значительное улучшение результатов лечения позволяет рекомендовать облучение легких в качестве возможного компонента в программе комбинированного лечения саркомы Юинга.

Разработана методика тотально-локального облучения легких при метастазах в них с использованием крупных фракций и дневного дробления дозы. В результате комбинированного лечения удалось улучшить результаты лечения этого тяжелейшего контингента больных: получена 3-летняя выживаемость 29,3 ± 8,7% больных. Терапию по разработанной методике удовлетворительно переносит большинство больных детей, -она может быть использована при лечении больных с данной патологией в условиях онкологических диспансеров страны.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика разнофракционного облучения длинных трубчатых костей с использованием крупных фракций на втором этапе. Установлено, что крупные фракции не усилили частоту и степень лучевых реакций в ближайшие сроки после лечения, не усилили частоту и степень лучевых осложнений в отдаленные сроки после лечения. Интенсификация лучевой терапии способствовала повышению излечиваемости опухоли: удалось снизить частоту рецидивов в течение первых двух лет до 5,5% по сравнению с 13,6% после лучевого лечения по методике стандартного фракционирования дозы.

2. Разработанная методика превентивного облучения легких у больных локализованной формой саркомы Юинга, изучена переносимость лечения в плане острых лучевых реакций и осложнений.

3. Разработанная программа лечения локализованной саркомы Юинга, заключающаяся в облучении опухоли на фоне системной полицикловой химиотерапии винкристином + циклофосфаном продолжительностью 2 года, и, как завершение программы, превентивного облучения легких. Лечение по программе существенно улучшило как ближайшие, так и отдаленные результаты; 5-летняя выживаемость составила 85,5 ±9,1% против 49,6 + 10,1% в группе больных после полихимихимиотерапии и традиционной лучевой терапии.

4. Показано, что выживаемость детей, больных саркомой Юинга, существенно зависит не только от обьема и качества лечения, но и, в значительной степени, от размеров и протяженности опухоли. Пятилетняя выживаемость больных саркомой Юинга длинных трубчатых костей протяженностью опухоли до 10 см составила 63,8 ± 8,0%, в то время как только 19,4+4,9% больных с опухолями длиной > 10 см были живы 5 и более лет.

5. Лучевое лечение опухоли по разработанной методике с учетом радиобиологических особенностей роста опухоли у детей позволило снизить частоту рецидивов до 5,5% в течение первых двух лет, увеличить длительность ремиссии до 39,2 месяцев по сравнению с 22,3 месяца после лучевого лечения по классической методике. Методика поэтапного уменьшения обьема облучаемых тканей дала возможность уменьшить частоту и степень лучевых повреждений в отдаленные после лечения сроки, сохранить полноценно функционирующие конечности.

6. Доказано, что лечение по разработанной методике нетрадиционного фракционирования с крупными фракциями на втором этапе при облучении метастазов в легкие в сочетании с лекарственной терапией, привело к повышению эффективности лечения этой

тяжелейшей категории больных: 3-летняя выживаемость составила 29,3 ± 8,7%.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Республиканском симпозиуме по детской онкологии Грузинской ССР (Тбилиси, 1986); на межвузовской научно-практической конференции по лечению костных опухолей (Москва, 1986); на конференции по поздним лучевым осложнениям (Обнинск, 1988); на Республиканской научной конференции онкологов Киргизии (Душанбе, 1989); на III Всесоюзной конференции по детской онкологии (Москва, 1991); на 1У сьезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000); на сьезде по детской онкологии (Ростов-на-Дону, 2001). Диссертация апробирована на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 19 декабря 2001 г. Публикации

Основные результаты исследования опубликованы в 33 печатных работах в сборниках и центральных научных журналах, изданы методические рекомендации. Все работы автора опубликованы под фамилией Тимухина В.Н. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, гати глав, представленных обзором литературы, описанием характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Указатель литературы содержит 163 источника отечественной и 401 источник зарубежной литературы. Работа напечатана на 238 страницах , иллюстрирована 33 таблицами, 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных, методов обследования и лечения.

Работа основана на анализе результатов лечения 263 больных локализованной формой и 74 больных с метастатической формой саркомы Юинга (СЮ) в возрасте от 3 до 16 лет. В исследование также включены 101 больной с метастазами, выявленными после излечения первичной опухоли. Лечение проведено в Медицинском Радиологическом Научном Центре с 1975 по 2000 годы. Период наблюдения составил от 1 года до 25 лет. Диагноз у всех больных подтвержден данными морфологического исследования. Наиболее часто заболевали мальчики 154 (58,4%), девочки - 109 (41, 6%). Соотношение числа мальчиков и девочек равно 1,4 : 1,0. Большинство заболевших детей были в возрасте 11-16 лет - 140 (53,2%) человек.

Опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях у 165 (62,7%) больных, в костях тазового пояса - у 58 (22,0%); в ребрах и ключице - у 15 (5,7%); в лопатке - у 9 (3,4%), в костях стопы - у 7 (2,7%), позвонках - у 7 (2,7%), в кисти и нижней челюсти - по одному I (0,8%) больному. Распределение больных по локализации первичной опухоли представлено на рис. 1.

Рис.1. Распределение больных по локализации первичной опухоли

Цифры соответствуют числу больных с данной локализацией опухоли

Всем больным проведено клинико-рентгенологическое, ультразвуковое и лабораторное обследование, заключительным этапом обследования была биопсия опухоли.

Уже при осмотре больного ребенка и клиническом обследовании создавалось впечатление о состоянии больного: наличие большой опухоли, вынужденное положение ребенка из-за болей, бледность кожных покровов, дефицит веса - это состояние большинства поступающих в клинику пациентов.

По данным рентгенологического обследования очага поражения в 2-х проекциях определяли протяженность опухоли по кости, характер деструкции, размер

экстросального опухолевого компонента, наличие-отсутствие перелома или угрозы перелома при литическом характере роста опухоли.

Состояние легких оценивали по данным рентгенологического обследования органов грудной клетки, а функцию внешнего дыхания - по данным спирометрии, исследование производили до и после лечения. Ультразвуковое исследование широко использовали для определения протяженности и объема мягкотканного компонента при опухолях различной локализации, а также для уточнения состояния лимфатических узлов и внутренних органов.

Заключительным этапом обследования была биопсия опухоли, которая выполнена всем больным. В большинстве случаев использовали трепан-биопсию опухоли костной иглой, практически не прибегая к открытой биопсии, что позволяло получить достаточное количество материала без разреза мягких тканей и в ближайшие сроки после получения морфологического заключения начать лучевое лечение. При определении степени распространенности опухолевого процесса использовали классификацию, разработанную в институте П.А.Герцена (И.П.Кузнецова, Ю.А.Рахманик, 1976), где выделена локализованная форма заболевания, - опухоль, не имеющая метастазов; распространенная форма - опухоль с метастазами в одну из систем; генерализованная - опухоль с метастазами в несколько систем одновременно. Распространенность опухоли по кости определяли согласно Международной классификации 1992 г., где Ti - опухоль в пределах кортикального слоя, Тг - опухоль, выходящая за пределы кортикального слоя. Только у двоих наших больных опухоль можно было трактовать как Ti.

Деление опухоли на Ti и Тг не учитывает степень распространенности опухоли по длиннику кости; многочисленными исследованиями показано, что протяженность опухоли является существенным прогностическим фактором. Поэтому, кроме категории «Т» мы еще определяли протяженность опухоли по кости. Только у 39 больных (24,5 %) опухоль распространялась по кости менее, чем на 10 см. У большинства же больных -118 (69,8%) человек - опухоль превышала 10 см по длине, достигая 24 -25 см у 13 (8,2%) из них. Опухоль прорастала прилежащие мягкие ткани, формируя огромный экстросальный опухолевый компонент. Обьем опухоли у этих детей превышал 500 см3 , достигая у 5 (3,1%) из них объема более 800 см3, у 19 (7,2%) больных при поступлении имелись патологические переломы костей и послеоперационные разрезы как следствие предшествующих неадекватных оперативных вмешательств, в просвет разрезов пролабировала растущая опухоль. Таким образом, большинство больных имели местно-распространенный опухолевый процесс.

Больным как локализованной, так и распространенной формы заболевания проведено комбинированное лечение. Распределение больных по методам лечения представлено в табл. 1

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от методик лечения

Метод лечения Локализованная форма Саркомы Юинга Распространенная форма саркомы Юинга

Лучевая терапия + полихимиотерапия 101 (53,4%) 55 (74,3%)

Лучевая терапия + п олихимиотерапия + профилактическое облучение легких 22 (11,6%)

Лучевая терапия + монохимиотерапия 57 (30,1%) 16 (21,6%)

Лучевая терапия 3 (4,0%)

ВСЕГО: 180 (100%)* 74 (100%)

*9 пациентам лучевая терапия проведена в других учреждениях страны.

Большинство пациентов прослежены 5, 10, 15 и более лет, о судьбе наблюдаемых длительное время пациентов известно из писем, телефонных звонков или данных амбулаторного обследования при посещении поликлиники МРНЦ.

Отдаленные результаты лечения оценивали по длительности ремиссии, частоте и срокам появления рецидивов и метастазов, выживаемости и качеству жизни излеченных от опухоли пациентов в зависимости от ряда клинических факторов:

• локализации и распространенности опухоли;

• методики лучевой и химиотерапии.

Местный эффект лечения оценивали согласно рекомендациям ВОЗ (Брюссель, 1979 год), где критерии объективного эффекта сформулированы следующим образом:

Полный эффект (ПЭ) - исчезновение всех опухолевых образований на срок не менее 4-х недель.

Частичный эффект. Уменьшение всех измеряемых опухолей на 50 % и более,

определяемое двумя обследованиями с интервалом не менее 4-х недель. Без эффекта. К этой категории больных относятся те, у которых отмечается уменьшение опухоли менее чем на 25 %.

Прогрессирование. Увеличение размеров опухоли на 25 % или более, появление новых опухолевых очагов.

При статистической обработке материала использовали методику Двойрина В.В. (1985); Kaplan - Maier (1958) в компьютерном варианте. Достоверность определяли по критерию Стьюдента, достоверными считали показатели р < 0,05; вычисляли также показатель X7.

Локализованная форма саркомы Юинга.

Из наблюдавшихся 189 больных локализованной саркомой Юинга, у 123 (65%) была опухоль длинных трубчатых костей, у 39 (20,6%) - костей тазового пояса, у 7 (3,7%) -лопатки, у 7 (3,7%)- костей стопы, у 5 (2,6%) - позвонков, у 3 (1,5%) - ребер; опухоль ключицы была у 3 (1,5%), нижней челюсти - у 1(0,5%), кости кисти - также у 1 (0,5%) больного.

Лечение. Всем больным локализованной СЮ проведена системная химиотерапия вместе с лучевой терапией, из них 68 больным, составившим группу исторического контроля, проведена монохимиотерапия (МХТ) сарколизином или циклофосфаном. Сарколизин получили 32 из них. Препарат вводили из расчета 0,5 - 0,8 мг/кг веса ребенка один раз в 4 - 5 дней или ударными дозами 1,1 - 2,5 мг/кг веса один раз в 7 - 10 дней до достижения суммарной дозы на курс лечения 160 - 250 мг. Циклофосфан применен 36 больным, как в обычных дозах - 150 - 200 мг 2 раза в день ежедневно, так и в повышенных дозах - из расчета 30 - 50 мг/кг веса больного один раз в неделю. Суммарная курсовая доза препарата колебалась от 3 до 14 г, что составляло 130 - 200 мг/кг веса ребенка. Монохимиотерапию проводили до 1978 года. Анализ результатов монохимиолучевой терапии показал, что 5 лет были живы 19,4 ± 4,9% больных.

В 1979 году нами была разработана программа комбинированного лечения, которая состояла из: лучевой терапии + многоцикловой сочетанной химиотерапии винкристином - циклофосфаном + превентивного облучения легких, как завершающего этапа лечения.

Двухкомпонентную химиотерапию проводили в течение 2 лет по программе, состоящей из циклов с интервалом 7 недель между циклами. Винкристин использовали с целью синхронизации фаз клеточного цикла опухоли, поэтому во всех циклах введение винкристина предшествовало циклофосфану. Первый цикл наиболее напряжен, он состоит из 5 еженедельных введений винкристина (один раз в неделю) из расчета 0,05 мг/кг веса ребенка, но не более 2 мг на введение, в 1,8, 15, 22 и 29 дни химиолечения. Циклофосфан из расчета 10 мг/кг вводили со 2-го дня ежедневно (7 введений). Затем

циклофосфан вводили один раз в неделю, на 16, 23 и 30 дни. При проведении первого цикла химиотерапии назначали преднизолон из расчета 1 мг/кг веса ребенка. Второй цикл ХТ проводили через 7 недель, он состоял из двух введений винкристина в 49-й и 56-й дни и двух введений циклофосфана из расчета 20 мг/кг веса больного в 50-й и 57-й дни, причем в гормональной терапии необходимости не возникало.

Последующие циклы проводили через 7 недель перерыва, и они были по дозам химиопрепаратам (ХП) и по ритму введения аналогичны второму циклу. Продолжительность программы в 2 года была определена исходя из данных о наибольшей частоте выявления метастазов именно в первые два года. Хорошая переносимость химиотерапии, доступность химиопрепаратов и простота программы позволили нам чередовать проведение химиотерапии в условиях стационара с лечением амбулаторно по месту жительства ребенка.

Лучевую терапию проводили на дистанционных гамма - терапевтических аппаратах «Луч», «Агат» с источником излучения Со60 (Е - 1,25 mev) при мощности экспозиционной дозы в пределах 90 - 130 R/мин Основным принципом лучевой терапии было облучение всей пораженной кости, основываясь на биологической особенности опухоли - инфильтративно распространяться по доннику костномозгового канала.

Методики лучевой терапии (Л Т) совершенствовали по мере анализа предшествующего опыта, на основе углубляющихся знаний по радиобиологии опухоли с учетом анатомо-физиологических особенностей детского скелета. Изыскивали как оптимальные разовые и суммарные дозы, так и пути реализации плана облучения в зависимости от локализации опухоли.

При опухоли костей таза лечение начинали с полихимиотерапии (ПХТ), а через 1 -1,5 недели после начала ПХТ присоединяли лучевую терапию. Это было обусловлено тем, что облучение большого объема кровегворящей кости у ребенка на фоне полихимиотерапии вызывало выраженное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, поэтому лучевую терапию начинали лишь после восстановления показателей крови. При всех других локализациях опухоли химиотерапию и лучевую терапию проводили одновременно.

Облучение опухоли костей таза проводили с двух противолежащих (переднезадних) полей. Учитывая характерную особенность опухоли данной локализации - обширность поражения с инфильтративным ростом и распространением на близлежащие кости, описанную H.H. Трапезниковым и Т.М. Григоровой (1978), в зону облучения включали всю половину таза. Лучевую терапию проводили в РОД 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 55-60 Гр. В последующем указанная методика была модифицирована:

всю половину таза облучали в РОД 2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 40 Гр, после чего поле облучения уменьшали до размера рентгенологически определяемого опухолевого очага + 4-5 см окружающих здоровых тканей. Продолжали лечение до СОД 55 - 60 Гр, (ВДФ 92 - 99). Опухоль крыла подвздошной кости облучали в положении больного «лежа на здоровом боку» для уменьшения лучевой нагрузки на тонкую кишку, которая в этом положении «уходила» в противоположную сторону, минимально попадая в зону облучения.

Лечение опухоли крестца проводили с одного прямого заднего поля или с двух боковых полей в статическом режиме. Разовая очаговая доза 1,8-2,0 Гр подводилась ежедневно до СОД 55-60 Гр.

Опухоль позвонка облучали через одно заднее поле или через два боковых, располагающихся под углами. При локализации опухоли в грудном отделе СОД не превышала 30-35 Гр (ВДФ 49-59 единиц) из опасения лучевого миелита. Опухоль поясничных позвонков облучали до СОД 40 Гр, ВДФ 66 единиц.

Опухоли ребер характерен инфильтративный рост с распространением мягкотканного компонента внутриплеврально с вовлечением в опухолевый процесс плевры и легкого. Так, у двоих больных, поступивших в нашу клинику после оперативного удаления опухоли ребер, во время операции было выявлено прорастание опухолью плевры, легкого и диафрагмы. В каждом отдельном случае сложно определить границу распространения опухоли, поэтому на первом этапе, независимо от размеров очага поражения, облучали всю половину грудной клетки. Лечение проводили с двух (переднезадних) полей в РОД 1,8-2,0 Гр ежедневно до СОД 20-25 Гр, после этого поле облучения уменьшали до размеров рентгенологически определяемой опухоли + 3-4 см здоровых тканей и продолжали облучение опухоли в том же режиме до СОД 55-60 Гр.

В длинных трубчатых костях опухоль локализовалась у 123 детей. Лучевая терапия в сочетании с системной химиотерапией проведена 114 больным. Распределение больных в зависимости от методик лечения представлено в табл.2.

Таблица 2

Распределение больных СЮ в зависимости от методик лечения._

Методы лечения Количество больных

Лучевая терапия + химиотерапия 114

Лучевая терапия в других учреждениях страны + химиотерапия 9

ВСЕГО: 123

Опухоль длинных трубчатых костей облучали в статическом режиме с двух противолежащих или с трех полей, центральные оси которых располагались под углом 120е друг относительно друга при расстоянии источник-поверхность 75 см.

При локализации опухоли в малой берцовой кости, ключице и костях стопы или кисти лучевая терапия проведена электронным пучком Е 18-20 теу с одного прямого поля.

Опухоль длинных трубчатых костей была у большинства детей. Длительное наблюдение за пациентами показало, что излеченные от опухоли, ставшие юношами и девушками, они болезненно переживают свою инвалидность именно от нарушения физического и функционального состояния конечностей. Совершенствуя и разрабатывая методики лучевой терапии, мы стремились не только к повышению эффективности излечения опухоли, но и сохранению полноценно функционирующей конечности в отдаленные сроки после лечения. В клинике использованы три методики лучевой терапии длинных трубчатых костей.

По первой методике, которую условно назвали методикой чередования полей (ЧП), с 1975 по 1979 г. лечение проведено 49 больным, составившим группу исторического контроля. Опухоль облучали с двух противолежащих полей, с каждого через день, или с 3-х полей, с каждого поля через два дня в разовой очаговой дозе (РОД) 2-3 Гр. Суммарные очаговые дозы составили 6(7- 7ТТГр, показатель ВДФ ГОТ- Г5ТГ ед.

Вторая методика - стандартного фракционионирования дозы (СФ). Лечение проведено 22 больным. Половине из них проводили облучение всей кости с двух-трех полей одновременно в РОД 2 Гр 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза составила 60 Гр. У 11 детей второй подгруппы по достижении СОД 40 Гр из зоны облучения исключали эпифизы, - поле облучения уменьшали до рентгенологически определяемых размеров опухоли + 4-5 см здоровых тканей и продолжали облучение опухоли до СОД 60 Гр.

В 1983 году была разработана третья методика - разнофракционного облучения - с использованием крупных фракций (КФ) на втором этапе. Теоретическим обоснованием применения крупных фракций явились данные о высоком темпе роста СЮ. Время удвоения объема опухоли по данным С.Б. Балмуханова и И.Н.Турдунгулова (1979)-составляет около 32 дней. Растянутость курса лучевой терапии с медленным набором дозы создает условия для репопуляции резистентной фракции опухоли и неполной ее эрадикации. В эту группу вошли 36 больных, большинство из которых (29 пациентов) имели:

• опухоль, превышающую по длине 10 см (24 человека);

• опухоль, осложненную наличием послеоперационных разрезов (3);

• опухоль, осложненную патологическим переломом кости (2 больных); и в связи с этим высокий риск рецидива опухоли

Только у 7 больных опухоль была менее 10 см по длинику кости. В эту группу вошли также 7 больных с метастазами в легкие.

Облучение проводили следующим образом: на первом этапе в зону лучевого воздействия включали всю кость. РОД составляла 2 Гр, подводилась ежедневно с 2-х противолежащих полей до СОД 20 Гр. После этого поле облучения уменьшали до размеров рентгенологически определяемой опухоли + 4 - 5 см здоровых тканей, исключая из зоны облучения эпифизы. В случае большой протяженности опухоли, где не удавалось сократить поля облучения, из зоны лучевого воздействия исключали противоположный от опухоли эпифиз. Облучение проводили в РОД 5 Гр через день - всего 6 крупных фракций. Семи больным при облучении крупными фракциями использовали дневное дробление дозы (2,5+2,5 Гр.) с интервалом между сеансами облучения 6 часов. В итоге, к опухоли подводили дозу в 50 Гр (ВДФ 105 единиц), а к периферическим отделам кости включая и эпифизы — дозу в 20 Гр (ВДФ 33 единицы). Доза на периферические отделы кости выбрана нами согласно данным о толерантности растущей кости 22-30 Гр (ВасЫ О., РкЫ Р., 1998). Г.В. Голдобенко и соавт. (1991) наблюдали наиболее выраженное торможение роста костей у детей после облучения в СОД 30 Гр, причем отставание в росте было наиболее выражено у маленьких детей (до 4-5 лет). Большинство лечившихся детей находились в возрасте наиболее активного роста (6 -16 лет), поэтому было решено при облучении периферических отделов кости не превышать СОД 20 Гр.

Превентивное облучение легких. Завершающим этапом программы лечения было облучение обоих легких, целесообразность которого была обусловлена опасностью появления метастазов в легкие после завершения программы химиотерапии. Для предупреждения появления метастазов в легкие после окончания программы полихимиолучевой терапии 22 больным провели превентивное облучение обоих легких (ПОЛ) при отсутствии метастазов в них. Лучевую терапию проводили с двух противолежащих полей, включающих все легкое, в РОД 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 10 Гр сначала одного, потом другого легкого, затем продолжали облучение первого легкого до СОД 20 Гр и второго легкого - также до СОД 20 Гр. ВДФ, с учетом 9-дневного перерыва составила 32 единицы, СОД по изоэффекту = 18,5 Гр на каждое легкое. Определенную опасность при облучении больших участков тела представляет острая лучевая реакция, поэтому облучение легких проводили под тщательным

клиническим контролем состояния ребенка. Рентгенографию легких проводили до, после окончания облучения и через 1-2 месяца в течение первых 6 месяцев после облучения легких. Функцию внешнего дыхания оценивали по данным спирометрии до лечения, после окончания облучения и в последующие сроки наблюдения.

Непосредственные результаты лечения. В процессе лечения уменьшались боль и опухоль, значительно улучшалось общее состояние детей. Клинически отмечалась выраженная регрессия видимого объема опухоли кости, восстанавливалась функция конечности. После окончания лечения получен местный эффект (рис. 2).

1 группа - облучение по методике чередования полей

2 группа - облучение по стандартной методике

3 группа - разнофракдионное облучение с использованием крупных фракций на втором этапе

Рис. 2. Непосредственный эффект химиолучевого лечения больных СЮ длинных трубчатых костей в зависимости от методик лучевой терапии.

Объективный эффект (полный + частичный) непосредственно после лечения был наиболее выражен во второй группе (СФ) - 19 (86,4%) больных.

С течением времени опухолевый компонент уменьшался, уплотнялся; в кости продолжались перестроечные процессы. При рентгенологическом исследовании очага поражения через 4—6 месяцев после лечения отмечалось увеличение частоты объективного эффекта до 97,2% после облучения по методике разнофракционного облучения; у больных II группы дозы ОЭ оставался прежним - 86,8% (рис. 3). Различия недостоверны, Р >0, 05. Возможно, это связано с тем, что набор дозы проходит довольно медленно и эффект лучевой терапии за 6 недель лечения успевает проявиться, чего не происходит в полной мере в третьей группе (КФ) в связи с укорочением курса облучения на 10 дней (33%) вследствие интенсификации крупными фракциями. За этот срок эффект лечения не успевал проявиться.

%

Рис. 3. Объективный эффект через 4-6 месяцев после лечения СЮ длинных трубчатых костей в зависимости от методик облучения

Анализ острых лучевых реакций при облучении длинных трубчатых костей. Частота и степень выраженности лучевых реакций кожи были максимальными у больных I группы (табл. 3). Лучевые реакции кожи у больных второй (СФ) группы были выражены в меньшей степени. После окончания лечения изменений кожных покровов не отмечено у 18 (81,8 %) больных, эритема - у 4 (18,2 %) детей.

Таблица 3

Лучевые реакции кожи и мягких тканей после окончания лучевой терапии.

Группы больных Степень выраженности реакции, абс. %

0 I II III

1 (ЧП) - 49 больных - 5 (10,2) 39 (79,6) 5 (10,2)

II (СФ) - 22 больных 18 (81,8) 4 (18,2) - -

III (КФ) - 36 больных 23 (63,9) 11(30,6) 2 (5,6) -

Среди больных третьей групп (КФ) отмечена лучевая реакция кожи в виде эритемы у 11 (30,6 %) больных, сухой эпидермит - у 2 (5,6%) больных. Реакция была ограничена зоной воздействия крупных фракций, на остальных участках кожа была без изменения.

Таким образом, анализ непосредственных реакций кожи и мягких тканей в зависимости от методик ЛТ показал удовлетворительное состояние кожи и мягких тканей после применения крупнофракционного облучения.

Отдаленные результаты лечения известны у 186 больных локализованной формой саркомы Юинга, трое пациентов уехали за пределы России и связь с ними утрачена. Анализ частоты и сроков выявления рецидивов. Рецидивы выявлены у 25 (13,2%) больных, у 20 из них - с опухолью длинных трубчатых костей. Из 107 больных с опухолью длинных трубчатых костей, получивших лечение в МРНЦ РАМН, рецидивы выявлены у 18 (16,8%).

Из них у 7 больных I группы (ЧП) продолжающийся рост опухоли и рецидивы выявлены в течение первого года после лечения, у одной пациентки - после 4 лет,

средний срок выявления рецидивов составил 16,6 ± 6,6 месяца, причем у 6 (86,7%) из них рецидивы сопровождались метастазами.

У 2-х больных (9,0%) II группы (СФ) рецидивы появились преимущественно в течение первых полутора лет, у одного - в течение четвертого года. Средний срок выявления рецидивов составил 22,3 ± 4,5 месяца после облучения по методике стандартного фракционирования дозы, р < 0,05. Метастазы у больных этой группы выявлены через 8 -10 месяцев после установления рецидивов. Средние сроки выявления рецидивов у больных СЮ длинных трубчатых костей в зависимости от методик лучевой терапии представлены на графике, рис. 4.

Рис. 4 Сроки выявления рецидивов у больных СЮ длинных трубчатых костей в зависимости от методик лучевой терапии

1 группа - лечение по методике чередования полей

2 группа - облучение по стандартной методике

3 группа - разнофракционное облучение.

Частота рецидивов в течение первых двух лет составила (5,5%) среди бильных, получивших лечение по методике крупнофракционного облучения (КФ). У других 5 (13,8%) больных III (КФ) группы и у одного пациента II (СФ) группы рецидивы выявлены в отдаленные сроки - от 2 лет 3 месяцев до 5,5 лет. Следует отметить, что у двух из 5 пациентов III группы опухоль рецидивировала дважды: первый раз - через 1 год 1 месяц одного пациента, через 1 год 11 месяцев - у другого. Второй раз рецидивы выявлены после повторного лучевого лечения через 2 года 6 месяцев у первого и через 3 года 3 месяцев - у другого больного. Появление поздних рецидивов, а, тем более, неоднократное рецидивирование опухоли, скорее всего, проявление резистентности опухоли

Анализ выживаемости больных. Анализ результатов лечения больных с опухолью, локализующейся в длинных трубчатых костях, поведен в зависимости от вида химиотерапии, результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4

Выживаемость больных саркомой Юинга длинных трубчатых костей в зависимости от вида химиотерапии

Годы наблюдения ВЫЖИВАЕМОСТЬ, М ± м, %

65 больных после ПХЛ * терапии Р 35 больных после МХЛ** терапии

Первый 92,3 ± 3,3 71,4 ±7,6

Второй 80,0 ± 4,9 < 0,001 37,1 ±8,1

Третий 69,2 ± 6,7 < 0,001 33,4 ±8,1

Четвертый 61,5 ± 6,0 < 0,001 22,2 ±7,5

Пятый 55,3 ± 6,1 < 0,001 18,5 ± 7,1

*ПХЛ - полихимиолучевая терапия, **МХЛ — монохимиолучевая терапия

Как видно на таблице 5, полихимиотерапия способствовала заметному улучшению выживаемости больных саркомой Юинга при локализации опухоли в длинных трубчатых костях.

Изучена выживаемость больных саркомой Юинга длинных трубчатых костей в зависимости от протяженности опухоли по кости. Результаты представлены на графике, рис. 5.

%

В 69 больных с опухолью > 10 ему 136 больных с опухолью < 10 см

Рис.5. Выживаемость больных саркомой Юинга длинных трубчатых костей в зависимости от протяженности опухоли по кости

Достоверно лучшие результаты лечения получены у больных с опухолью небольшой протяженности, длиной до 10 см: 5-летняя выживаемость их составила 63,8 ± 8,0%, в то время, как только 19,4 ± 4,9% больных с опухолью больших размеров были живы 5 лет. Различия достоверны, (Р< 0,001), XI = 15,1.

Полученные данные еще раз подтверждают важность раннего выявления заболевания, когда опухоль не достигла больших размеров. Однако, за последние годы не отмечается заметного улучшения в диагностике, как правило, из-за отсутствия онкологической настороженности у врачей, к которым обращается заболевший ребенок.

Метастазы выявлены у 34 (69,4%) больных первой группы, средний срок выявления метастазов составил 10,3 ± 1,4 месяца; у 12 (54,5%) больных второй группы, средний срок выявления - 20,8 ± 4,4 месяца. У 16 (44,4%) больных третьей группы средний срок выявления метастазов - 25,0 ± 4,0 месяца. Различия статистически достоверны между больными I - II и I - III групп, р < 0,01, но не достоверны между больными II и III групп. Р > 0,05.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют в пользу интенсификации курса лучевой терапии за счет крупнофракционного облучения на втором этапе; стало возможным сократить срок лучевой терапии на 2 недели, (33%) и повысить надежность излечения опухоли. Подтверждением этому служит удлинение срока ремиссии с 22,3 месяца до 39,2 месяцев. Появление поздних рецидивов, а, тем более, неоднократное рецидивирование опухоли, скорее всего, является проявлением радиорезистентности опухоли, что коренным образом меняет представление о саркоме Юинга как о высокорадиочувствительной опухоли.

При сравнительном анализе результатов лечения опухоли длинных трубчатых костей и костей таза (независимо от методов лечения) существенных различий (в отличие от многочисленных данных литературы) не получено. 5-летняя выживаемость составила 26,9 ± 7,4% больных с опухолью костей таза и 37,5 ± 4,8% больных с СЮ длинных трубчатых костей, р > 0,05.

Анализ результатов лечения больных СЮ костей таза, проведенный в зависимости от вида химиотерапии показал существенное улучшение результатов после полихимиотерапии. Получены статистически достоверные различия со второго года наблюдения: 3 - летняя выживаемость составила 7,6 6 ± 5,7% и 55,0 + 10,0 % соответственно (р< 0,002).

Данные сравнительного анализа результатов лечения больных локализованной формой саркомы Юинга, проведенного в зависимости от вида химиотерапии, бесспорно, свидетельствуют о значительном положительном вкладе полихимиотерапии в улучшение результатов лечения саркомы Юинга у детей и подростков, различия достоверны, р < 0,001 (табл. 5).

Таблица 5

Выживаемость больных локализованной саркомой Юинга _в зависимости от вида химиотерапии._

Годы наблюдения Результаты лечения, М±м,%

Монохимиолучевая терапия, 68 больной Р Полихимиолучевая терапия, 121 больной

Первый 76,5 ± 5,1 91,4 ± 2,4

Второй 44,1 ± 6,0 < 0,001 75,9 ± 3,7

Третий 32,3 ± 5,6 < 0,001 65,9 ±4,1

Четвертый 26,5 ± 5,3 < 0,001 57,3 ± 4,3

Пятый 20,5 ± 4,9 < 0,001 51,3 ± 4,3

Десятый 17,5 ± 4,5 < 0,001 36,0 ±5,4

Анализ частоты и сроков выявления метастазов. Метастазы были выявлены у 56 (82,3 %) больных после монохимиолучевой (МХЛ) терапии, средний срок выявления их составил 11, & ± 1,& месяцев. Б группе больных, получивших полихимиолучеоую (ПХЛ) терапию, метастазы выявлены у 45 (55,7 %) спустя 21,7 ±2,1 месяца (р<0,05).

Наиболее часто, у 69 (69,7%) больных опухоль метастазировала в легкие, реже - у 30 (29,7%) больных - в кости и очень редко - во внутренние органы и мягкие ткани.

Высокая тропность саркомы Юинга к легким дает основание предполагать, что легкие являются как бы зоной регионарного метастазирования, что и определило тактику дальнейшего лечения.

При выборе тактики лечения после окончания двухлетней программы ХТ мы исходили из того, что угроза появления метастазов была достаточно велика, а чувствительность опухоли к химиопрепаратам снижена из-за длительного их применения. Ужесточение программы химиотерапии после двух лет лекарственной противоопухолевой терапии мы сочли нецелесообразным из-за высокого риска осложнений со стороны внутренних органов. Поэтому 22 больным было проведено превентивное облучение обоих легких (ПОЛ) как завершение программы лечения. Анализ результатов лечения, включающего ПОЛ. Изучено состояние легких через 1 год, 3, 5 и более лет после окончания ПОЛ. Анализ показал, что из 22 пациентов, прослеженных 3 года после ПОЛ, пульмонит имелся у одного пациента (4,5%); из 18,

прослеженных 5 лет и из 8 пациентов, прослеженных более 7 лет, ни у одного не было выявлено поздних лучевых повреждений легких.

Анализ отдаленных результатов проведен в сравнении с группой больных, получивших аналогичное лечение по программе, но без облучения легких, на которое родители детей не дали согласия - 25 человек. Анализ частоты метастазов у больных двух групп (с ПОЛ и без него) показал, что без ПОЛ метастазы диагносцированы у 14 (56%) больных, у 7 - в сопровождении рецидивов, у других 7 - метастазы были выявлены при стабилизации первичной опухоли. Средний срок выявления метастазов в этой группе составил 39,7 ± 3,4 месяца. В аналогичной группе с ПОЛ метастазы появились у 6 (27,2 %) больных, (р < 0,05), причем у 4 детей они сопровождали рецидив первичной опухоли, у одного - метастаз выявлен при появлении второй опухоли (гистологически злокачественной фиброзной гистиоцитомы). Только у одного больного метастаз в легкое был выявлен без сопровождения рецидива, но и у этого пациента он констатирован через 2 года после излечения метастаза в кость. Средний срок выявления метастазов у больных с ПОЛ составил 46,2 ±3,5 месяца, различия в сроках выявления метастазов недостоверны, р > 0,05.

Без метастазов три года были живы 90,9 ± 6,1%, пять лет - 72,0 ± 9,4% , десять лет -72,0 ± 9,4% больных после полихимиолучевого лечения, включающего ПОЛ; среди больных без ПОЛ показатели составили: 76,0 ± 8,5%; 52,0 ± 9,9% и 44,0 ± 9,9% соответственно. В таблице 6 представлены результаты анализа выживаемости 2-х групп больных: с облучением легких и без него.

Таблица 6

Выживаемость больных СЮ в зависимости от превентивного облучения

легких

Годы наблюдения 22 больных с ПОЛ, % Р 25 больных без ПОЛ, %

Третий 100 < 0, 002 79,0 ± 8,2

Четвертый 89,3 ±7,2 < 0,002 53,8 ± 10,0

Пятый 85,5 ± 9,1 < 0,002 49,6 ± 10,1

Значительно лучшими оказались результаты у больных, получивших превентивное облучение легких: 3 года были живы все 22 (100%) больных, 5 лет— 85,5 ± 8,8%, 10 - лет -57,0 ± 9,5%. В группе больных без ПОЛ эти показатели равны соответственно: 79,0 ± 8,2%; 49,6 ±10,1% и 45,3 ± 12,1%. Различия статистически достоверны до пяти лет, р <

0,002. Медиана выживаемости составляет 10, 5 лет для пациентов с облучениием легких и 4,5 года - для больных, не получивших облучения легких.

Механизм противоопухолевого действия облучения легких с профилактической целью до сих пор неясен. Вполне вероятно непосредственное воздействие ионизирующего излучения на те микрометастазы, которые имеются в легких, поэтому облучение легких следует рассматривать как облучение зон регионарного метастазирования. Заслуживает внимания тот факт, что после превентивного облучения легких изменился обычный путь метастазирования саркомы Юинга: метастазы, минуя облученные легкие, появились у двух пациентов в костях.

Таким образом, превентивное облучение легких как компонент комбинированного лечения больных локализованной саркомой Юинга следует рассматривать как метод профилактики метастазов опухоли в легкие, что оказало существенное положительное влияние на сроки выживаемости больных без метастазов и значительно увеличило общую выживаемость.

Анализ поздних лучевых повреждений и нарушений функции конечностей. Успехи комбинированного лечения по программе заключались в увеличении продолжительности жизни большой группы пациентов, что дало возможность провести анализ поздних лучевых повреждений и функционального состояния конечностей в отдаленные сроки -1,3, 5 лет после лечения.

Более 1 года были живы 80 больных СЮ длинных трубчатых костей, из них 39 (79,6%) человек 1 группы, леченных по методике чередования полей облучения (ЧП), 18 (81,8%) больных второй группы (СФ) и 23 (85,2%) больных после лечения по разнофракционной методике с использованием крупных фракций (КФ). Установлено, что облучение с крупными фракциями на втором этапе (КФ) не сопровождалось острыми лучевыми реакциями. В отдаленные сроки не наблюдалось увеличения частоты и тяжести лучевых повреждений после применения крупных фракций по сравнению с результатами лечения по методике классического фракционирования.

В отечественной литературе мы не встретили публикаций, в которых бы был представлен анализ отдаленных результатов лучевого лечения больных саркомой Юинга, поэтому систематизировали нарушения функции конечностей у наших пациентов по степени лучевых повреждении, основываясь на классификации Brown А.Р. et al (1987), детализировав её следующим образом:

Степени нарушения функции конечностей

I II ш

Малые нарушения функции конечностей: изменения ткане! выражены шелушением кожи или легкой индурацией, когда кожа легко берется в складку. Нет парезов, переломов, контрактур. Укорочение конечности до 4 см. Атрофии мягких тканей и деформации не нарушают функции конечности. Средние нарушения функции конечностей: кожа с трудом берете) складку. Укорочение более 4 см. Деформации конечносп не более 170°, нет переломов, парез Нет сгибательной контрактуры или угол сгибания не превышает 175°. Движения в суставе ограничены, но функция конечности нарушер незначительно. Грубые нарушения функции конечности: грубые фиброзные изменения мягких тканей, кожа напряжена, в складку не берется Атрофия или отек мыши. Укорочение боее 4 см, переломы, Деформации с углом сгибания > 175°, болезненные язвы мягких тканей, контрактуры с углом сгибания > 175°. Парезы нервов с формированием pes eginus. Нефункционирующая конечность

Состояние мягких тканей и функциональное состояние конечностей через 3 года оценено у 50 пациентов 3-х групп, из них у 20 (40,8%) больных первой группы; 11 (50%) - второй и 19 (70,4%) - больных третьей группы. В'результате уменьшения лучевой нагрузки на эпифизарные зоны у 95% больных третьей группы (КФ) удалось избежать функциональных нарушений конечностей в отдаленные сроки после лечения. У 7 из 11 (63,6%) пациентов первой группы (ЧП) были лучевые повреждения III степени, резко нарушающие функцию конечности. Во второй группе (СФ) только у 2 из 6 (33,4%) пациентов были грубые лучевые повреждения, а среди больных третьей группы (КФ) грубых осложнений не было. Изменения чаще были умеренными, функция конечности была сохранена.

Профилактика и лечение поздних лучевых осложнений. Консервативная терапия.

Анализ причин лучевых повреждений облученных тканей у больных СЮ наряду с высокой лучевой нагрузкой, превышающей толерантность кожи и мягких тканей, выявил зависимость степени лучевых повреждений от состояния тканей перед началом лечения. Так, лучевые язвы и свищи мягких тканей сформировались у больных, поступивших в клинику после неадекватных хирургических вмешательств, когда имелись разрезы мягких тканей. Одним из наиболее грозных осложнений лучевой терапии длинных трубчатых костей является лучевая сгибательная контрактура. При локализации опухоли в метадиафизарных областях в патологический процесс, как правило, вовлекаются элементы сустава, что сопровождается сильными болями. Боль уменьшается при максимальном сгибании конечности в суставе - при расслаблении мышц-сгибателей, разгибание вызывает сильную боль. Согнутое положение конечности постепенно становится устойчивым, - формируется болевая сгибательная контрактура, достигающая угла 90°. Лучевая терапия опухоли в этом состоянии конечности неизбежно приводила в последующем к стойкой лучевой контрактуре. Дети, излеченные от опухоли, вынуждены

пользоваться костылями. Избежать этого осложнения нам удалось с помощью несложных ортопедических мероприятий - наложения поэтапных гипсовых лонгет. После медикаментозного обезболивания добивались максимально возможной релаксации мышц-сгибателей и фиксировали конечность в этом состоянии гипсовой лонгетой. Перед началом лучевой терапии повторяли процедуру неоднократно, пока не добивались максимального выпрямления конечности. После окончания лучевой терапии детям фиксировали конечность глухой гипсовой повязкой типа «тутор» на 1,5-3 месяца. Это позволило всем больным предупредить формирование сгибательной контрактуры, сохранить полноценно функционирующую конечность в отдаленные сроки после лечения

Метастатическая форма саркомы Юинга. Агрессивность саркомы Юинга (СЮ) связывается со склонностью её в ранние сроки бурно метастазировать. Уже при первичном обследовании больных метастазы выявляются у 3,3-39% больных. Замечена определенная зависимость частоты появления метастазов от локализации первичной опухоли. Так, опухоли Юинга костей таза сопровождаются метастазами в 25-30% случаев, а опухоли длинных трубчатых костей - в 8-10%, причем отмечена прямая зависимость частоты метастазов от размеров первичной опухоли. Метастазы наиболее часто поражают легкие, реже - кости. Длительное время больные с метастазами СЮ считались инкурабильными, им проводилась лишь симптоматическая терапия. В последние годы в лечении больных с единичными метастазами наметилась некоторая определенность, - больные перестали считаться инкурабильными.

Лечение проведено 175 больным с метастазами саркомы Юинга, из них у 74 метастазы были выявлены при первичном поступлении в клинику, у 101- в различные сроки лечения локализованной формы заболевания

Из 74 больных, поступивших первично с метастазами, мальчиков было 41, девочек 33. Наиболее часто "первичная" опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях - 33 (44,6%) больных. На втором месте по частоте поражения были кости тазового пояса - 18 (24,3%) больных. В ребрах опухоль была у 9 (12,2%) детей, в позвонках - у 2 (2,7%), в лопатке - у 4 (5,4%), в ключице - у 2 (2,7%), в костях стопы - у одного (1,3%), в пястных костях - также у одного (1,3%) больного; множественное поражение костей было - у 4 (5,4%) пациентов. Из длинных трубчатых Гостей наиболее часто опухоль поражала бедренную кость — у 15 детей, реже - большую берцовую кость - 9 человек, плечевую -у 6, малую берцовую - у 2 и лучевую - у одного больного. Протяженность опухоли по кости до 10 см была у 8 (24,3%) больных, у 25 (75,7%) - превышала 10 см по длине, достигая 20-24 см. Метастазами наиболее часто были поражены легкие. При определении распространенности метастазов в легкие мы пользовались классификацией Атанасян Л.А.

и соавт. (1977), трактующего метастазы как солитарные, единичные и множественные в одно или в оба легкие. Чаще в легких очаги были единичными - 19 (45,2%) или множественными - 12 (28,6%) очаги, реже - солитарными - 11 (26,1%) больных. У большинства больных с вторично-выявленными метастазами очаги в легких были солитарными - 28 (48,2%) или единичными - 24 (41,3%); только у 11(18,9%) -множественными. Это было связано с тщательным наблюдением за больными в течение 35 лет, когда регулярно, через каждые 1,5-3 месяца проводилось контрольное обследование (рентгенография, а при необходимости и компьютерная томография легких), что позволило выявить метастазы и начать лечение на раннем этапе их развития. Лечение больных с метастазами. Лечение больных распространенной СЮ до последнего времени является задачей чрезвычайно сложной. Практически отсутствуют какие-либо определенные лечебные программы, не определены ни разовые, ни суммарные дозы ионизирующего излучения при лучевой терапии метастазов, способствующие надежному излечению их. Целью нашего исследования была разработка программы комплексного лечения, прежде всего, эффективных методик лучевой терапии. Больным было проведено:

Химиолучевая терапия - 136 больных

Только химиотерапия - 34 больных

Лучевая терапия - 5 больных

Химиотерапия проведена 170 больным. До 1979 года проводили монохимиотерапию сарколизином или циклофосфаном в комбинации с лучевой терапией опухоли - 41 больному, составившим группу исторического контроля. С 1979 года разработана программа комбинированного лечения, основными компонентами которой было:

1/ облучение опухоли + 2/ облучении метастазов + 3/ полихимиотерапии. Лечение по программе проведено 95 больным.

В качестве химиопрепаратов использовали циклофосфан, винкристин, метатрексат, карминомицин и доксорубицин в различных сочетаниях по трем программам. По первой программе лечение проведено 29 больным. Карминомицин из расчета 6 мг/м1, дактиномицин - 300 мкг/м1 и винкристин -1,4 мг/м1 вводили одновременно в 1, 5, 10 и 15 дни лечения.

По второй программе лечение проведено 32 больным. Карминомицин из расчета 6 мг/м1 вводили в 1, 5, 10 и 15 дни лечения. Циклофосфан из расчета 600 мг/м1 и метотрексат - 15 мг/м! вводили во 2, 8 и 14 дни лечения.

Двухкомпонентная химиотерапия винкристином и циклофосфаном по полицикловой программе, описанной в предыдущей главе, проведена 34 больным. При последующей стабилизации процесса химиотерапию проводили по прежней программе, в случае прогрессирования процесса, производили смену программы. Поддерживающие курсы ПХТ проводили через каждые два месяца в течение первого года, через 4 месяца - в течение второго и третьего года.

Химиотерапия как самостоятельный метод лечения применена 34 больным, преимущественно, с множественными метастазами.

Лучевая, терапия проведена 136 больным с метастазами саркомы Юинга. Метастазы в покровные кости черепа облучали электронным пучком энергией 12-18 шеу с одного прямого поля. РОД 5 Гр через день с дневным дроблением дозы (2,5 + 2,5 Гр) и интервалом 4-5 часов между фракциями. СОД составила 35-40 Гр.

Метастазы в длинные трубчатые кости и легкие облучали на гамма-терапевтических установках при расстоянии источник-поверхность 75 см в статическом режиме. Методики облучения совершенствовали, как в плане поиска наиболее эффективных разовых и суммарных доз, так и плана реализации облучения. Использованы три программы лучевой терапии.

По первой методике - локального облучения зоны метастаза (ЛОМ) лечение проведено 27 больным. Облучение зоны метастаза + 2-3 см здоровых тканей проведено с двух противолежащих полей в РОД 2 Гр 5 раз в неделю до достижения СОД 35-45 Гр. Лучевую терапию на фоне химиотерапии больные перенесли удовлетворительно. Ни в процессе лечения, ни после окончания его не отмечено острых лучевых реакций легких. Через 2-3 мес после облучения формировался умеренный фиброз, ограниченный зоной лучевого воздействия. У 19 (70,3%) больных достигнута стабилизация процесса. При дальнейшем наблюдении больных оказалось, что у 17 (62,9%) из них эффект был нестойким. У всех детей, проживших более 6 месяцев, выявлены мегастазы в необлученных отделах легкого. Это обстоятельство стало основанием для разработки методики тотально-локального облучения солитарных или единичных метастазов в легкие.

По второй методике - тотально-локального (ТЛО) облучения - лечение проведено 21 больному. На первом этапе проводили облучение всего легкого с двух противолежащих полей в РОД 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 20 Гр, затем поле облучения уменьшали до размеров локального на метастаз и продолжали лечение в том же режиме до СОД 40-45 Гр на метастаз. Таким образом, метастаз был облучен в СОД 40-45 Гр, периферические отделы легких - в дозе 20 Гр. У 52,6% больных получено значительное уменьшение или

полное исчезновение метастазов. Но через 5-8 месяцев после окончания облучения у 3 из них вновь появились те же исчезнувшие очаги, которые были расценены как рецидив метастазов, что свидетельствовало о невысокой эффективности облучения по методике стандартного фракционирования дозы. Метастазы СЮ в легкие, как и сама опухоль, отличаются высоким темпом роста. По данным С.Я. Марморштейн и соавт. (1971) время удвоения метастазов в легкие составляет от 11 до 62 дней. Стало абсолютно очевидной необходимость концентрации курса облучения путем использования крупных фракций для более эффективного воздействия на метастатические очаги.

Отличительная особенность третьей методики заключалась в использовании двух крупных фракций (по 5 Гр) на втором этапе (ТКФ). С 1986 года лечение проведено 26 больным. На первом этапе легкое облучали тотально с двух больших полей в РОД 2 Гр ежедневно до СОД 20 Гр. На втором этапе облучение проводили локально на метастаз, в РОД 5 Гр с дневным дроблением дозы на две фракции (2,5 + 2,5Гр) с 4 - 5-ти часовым интервалом между сеансами. Таким образом, доза на метастаз' составила 30 Гр за два этапа, а на периферические отделы легкого - 20 Гр. Множественные метастазы в легкие 6 больным были облучены крупным полем по методике классического фракционирования дозы 5 раз в неделю до СОД 20 Гр на фоне 2-3-компонентной полихимиотерапии. Результаты лечения. Большинство больных комбинированное лечение перенесли удовлетворительно. Уже в процессе лечения уменьшались опухоль, боль и общее состояние детей. Положительный (полный + частичный) эффект лечения, получен у 70,3% больных первой группы (рис.6), однако продолжительность ремиссии была недолгой - 3-8 месяцев, после чего у 10 (37,0%) больных появились метастазы в необлученных отделах того же легкого, у 5 - в другое легкое, у 11 - в кости. Положительный эффект получен у 17 (73,9%) больных второй группы; ремиссия на срок 1 год 6 мес. - 4 года отмечена у 8 (34,7%) из них. Прогрессирование процесса у 4 (17,4%) детей заключалось в появлении метастазов в другое легкое.

Только у двух (8,6%) больных появились метастазы в других отделах облученного легкого. У 3 (13,0%) больных рентгенологически констатирован факт появления исчезнувших после лечения метастазов через 1 год 2 месяца - 1 год 8 месяцев после (ения, что было расценено как рецидив метастазов.

% .......

1 группа 2 группа ТЛОЗ групп» ТКФ ЛОМ

Рис.6 Непосредственный эффект лечения метастазов СЮ в легкие в зависимости от методик облучения

Среди больных третьей группы (с крупнофракционным облучением) положительный эффект лечения был получен у 25 (96,1%) больных, причем у 20 (76,9%) имелась полная резорбция метастазов. Стойкий положительный эффект на срок 1 года 6 месяцев - более 10 лет получен у 14 (53,8%) больных. Прогрессирование процесса имелось у 3 (11,6%) больных после крупнофракционного облучения, заключалось оно в появлении метастазов в другое легкое или в кости, чаще - черепа (рис. 7). Только у одного больного этой группы имелся рецидив исчезнувшего метастаза через 2 года 3 месяца после лечения.

1 группа ПОМ 2 групп» ТЛО Э группа ТК*

Рис. 7. Эффект лечения метастазов СЮ в легкие через 4-6 месяцев после облучения в зависимости от методик облучения.

Аналш выживаемости. Проведен анализ выживаемости больных с метастазами СЮ в зависимости от ряда клинических факторов: 1/ от методик лучевой и химиотерапии, 2/ от количества метастазов в легкие, 3/ от сроков выявления метастазов (среди больных с первично выявленными метастазами и больных с метастазами после излечения первичной опухоли). Изучена общая выживаемость в группе больных с метастазами независимо от методик проведенного лечения: 1 год были живы 47,6 ± 3,8% больных, 3 года - 15,5 ± 2,6%, 5 лет - 7,6 ± 2,0%. Анализ выживаемости больных с единичными/солитарными

метастазами в легкие проведен в зависимости от методик лучевой терапии. Результаты, представлены в табл. 7.

Таблица 7

Выживаемость больных с метастазами СЮ в легкие после различных методик ЛТ

Группы больных по методикам ЛТ Количест во больных В Ы Ж И В А Е М О С ТЬ, М ± м, %

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

1 группа ЛОМ 27 55,5± 9,5 14,8± 6,8 7,4± 5,0 - -

2 группа ТЛО 23 66,6± 10,2 38,0± 10,5 19,0± 8,5 9,5± 6,4 4,7± 4,6

3 группа ТКФ 26 76,9± 8,3 32,9± 9,0 29,3± * 8,7 25,3± 8,4 13,6 ± 6,7

Наилучшая выживаемость получена среди больных третьей группы: после крупнофракционного облучения удалось 29,3% больным продлить жизнь до 3-х, 13,6% больных - до 5 лет, различия достоверны, р < 0,005. Крупные фракции способствовали более надежному излечению метастазов в легкие.

Выживаемость больных с метастазами, выявленными после излечения первичной опухоли, оказалась несколько выше: 3- летняя выживаемость составила 10,2+3,2% в сравнении с 4,4 + 2,5% среди больных с первично-выявленными метастазами. Различия достоверны с 4 -го года наблюдения, р< 0,02.

Все больные с первично-выявленными метастазами, получившие монохимиолучевую терапию, умерли в течение первых полутора лет, в то время как 9,0% были живы 3 года, а 5,4% больных - более 5 лет после полихимиолучевой терапии.

При изучении выживаемости больных с вторично-выявленными метает; зами в зависимости от вида химиотерапии, получены лучшие результаты полихимиолучевого лечения: 3-летняя выживаемость составила 16,0±4,9%. Значительно худшими результаты оказались у больных после монохимио-лучевого лечения, где этот показатель par ен 3,0+ 2,9%, р < 0,05.

Из 34 пациентов, получивших только лекарственную противоопухолевую терапию, 5 (14,7%) были живы более 1 года. Двух лет не прожил ни один больной. Наихудшие результаты получены среди больных с множественными метастазами - ни один из них не прожил 1 года независимо от методик лечения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что появление солитарных или единичных метастазов не всегда являются признаком прогностически неблагоприятного

исхода. Лечение этих больных следует проводить по радикальной программе, в результате чего удается получить 5-летнюю выживаемость 10,5 - 13,6% из них. Наиболее эффективной методикой лучевого лечения метастазов в легкие оказалось тотально-локальное облучение с крупными фракциями на втором этапе. Раннему выявлению метастазов способствует систематический контроль состояния больных в течение первых 1 - 3 лет лечения локализованной формы заболевания.

Медико-социальный статус и качество жизни излеченных от саркомы Юинга пациентов. Лечение больных локализованной формой заболевания по программе, заключающейся в разнофракционном облучении опухоли + полихимиотерапии + превентивным облучением легких, как завершение программы лечения, и лечение больных с метастазами по разработанным методикам дало возможность большой группе больных продлить жизнь до 10 и более лет, что в свою очередь позволило изучить качество жизни излеченных от СЮ пациентов. Мы имеем сведения о 72 пациентах, живущих более 3 лет, о 48 - более 5 лет и о 35 пациентах, живущих 10 и более лет после лечения.

Большинство детей школьного возраста окончили школу, 9 пациентов окончили средние учебные заведения, причем, девочки, как. правила, - медицинского профиля, га них. 6 работают медицинскими сестрами, акушерками, фельдшерами. Пятеро пациентов окончили высшие учебные заведения, двое - аспирантуру. Вступили в брак 14 длительно живущих пациентов, у 9 из них имеются дети. ВЫВОДЫ

1. Разработана и использована в комбинированном лечении методика разнофракционного облучения саркомы Юинга длинных трубчатых костей с использованием крупных фракций (5 Гр) на втором этапе и поэтапном уменьшением объема облучаемых тканей.

2. Интенсификация курса лучевой терапии крупными фракциями на втором этапе облучения длинных трубчатых костей способствовала удлинению срока локальной ремиссии с 22,3 ± 4,5 месяцев до 39,2 ± 8,3 месяцев и уменьшению частоты рецидивов с 9,0 % (при облучении по традиционной методике) до 5,5% в течение первых двух лет наблюдения, не увеличив частоту и тяжесть ранних и поздних лучевых повреждений.

3. Обоснована и успешно применена методика превентивного облучения обоих легких в СОД 20 Гр (ВДФ 32 ед.) в программе лечения больных локализованной формой заболевания, что дало возможность получить 3 - летнюю выживаемость 100% больных, 5 - летнюю - 85,5 ± 9,1% больных. В аналогичной группе без превентивного облучения

легких эти показатели составили: 79,0 ±8,2%, и 49,6 ± 12,1% соответственно, различия достоверны, р < 0,002.

4. Разработана и использована методика облучения солитарных и единичных метастазов в легкие с уменьшением объема облучаемых тканей и двумя крупными фракциями (5 Гр) на втором этапе облучения.

5. Интенсификация крупными фракциями курса облучения метастазов в легкие на фоне полихимиотерапии позволила получить 3-летнюю выживаемость 29,3 ± 8,7%, а 5-летнюю - 13,6 ± 6,7% больных. После облучения по методике* классического фракционирования дозы 3 - летняя выживаемость составила 19,0 ± 8,5%, 5-летняя - 4,7 ± 4,6%. Ни один больной не прожил 5 лет после облучения метастазов в легкие локально, различия достоверны, р < 0,005.

6. Наиболее значимыми факторами прогноза, определяющими продолжительность жизни детей, больных саркомой Юинга оказались:

1/ размеры опухоли - протяженность по кости. 2/ наличие метастазов, 3/ количество и сроки выявления метастазов. Множественные метастазы - это фактор крайне неблагоприятного прогноза. Независимо от методик лечения более 1 года были живы лишь двое (8,3%) из 24 больных.

7. Восстановлен социальный статус излеченных от опухоли пациентов, что позволило излеченным пациентам вернуться к привычному образу жизни: окончить школу 36 детям, высшее учебное заведение - четырем, аспирантуру - двоим, средние учебные заведения окончили шестеро пациентов, причем трое из них — медицинского профиля. Более 10 лет жив 31 пациент.

8. Сравнительный анализ результатов лечения больных с метастазами саркомы Юинга в зависимости от сроков выявления метастазов показал лучшие результаты среди больных с вторично-выявленными метастазами: 3-летняя выживаемость составила 10,2± 3,2% по сравнению с 4,4 ± 2,5% больных с первично-выявленными метастазами, различия достоверны, р < 0,02.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Бизер В.А., Тимухина В.Н. Лечебное применение карминомицина при лечении саркомы Юинга у детей. // «Антибиотики» . - 1979. - № 1. - С. 71-73.

2. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Полихимиотерапия с использованием карминомицина при лечении распространенной формы саркомы Юинга у детей // «Антибиотики. - 1981.- № 10 С. 774-776.

3. Бизер В.А., Тимухина В.Н Химиотерапия в комбинированном лечении локализованной формы саркомы Юинга у детей. // Тезисы I Всесоюзной конференции по детской онкологии .- М. - 1981 . - С. 275 - 278.

4. Тимухина В.Н. Ортопедическая реабилитация больных саркомой Юинга детей в комбинированном лечении. // Сб.: «Труды молодых ученых РНИИТО». - Рига. - 1981.- С 109-111.

5. Тимухина В.Н. Особенности диагностики и лечения саркомы Юинга костей таза у детей. // Сб.: «Опухоли опорно-двигат. аппарата». - М,- 1981,- С. 103-105.

6. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Лучевое лечение локализованной формы саркомы Юинга у детей с применением полихимиотерапии. //«Вопросы онкологии».-1982,- № 7 .- С. 45-49.

7.Тимухина В.Н., Бизер В.А., Голдобенко Г.В. Методики лучевой терапии саркомы Юинга длинных трубчатых костей у детей. // Медицинская радиология .- 1982.- № 2 .- С. 21-23.

8. БизерВ.А., Тимухина В.Н., Афанасова Н.В. Программы лучевого лечения метастазов саркомы Юинга в легкие у детей. // медицинская радиология. - 1983.- № 11,- С. 8-11.

9. Елашов Ю.Г., Бизер В.А., Гунько Р.И., Тимухина В.Н. Лучевые повреждения длинных трубчатых костей после излечения саркомы Юинга // Сборн. «Опухоли опорно-двигательного аппарата.- М.- 1984,- С.108 - 112.

10. Тимухина В.Н., Рзаева Т.М. Комбинированное лечение саркомы Юинга у детей // Сборы. «Акгуадыше вопросы детской оккпппгыи -- М^. V9&4.- CL130-134.

11. Елашов Ю.Г., Гунько Р.И., Тимухина В.Н. Прогнозирование повреждений костей при лучевой терапии остеогенной саркомы и саркомы Юинга у детей и подростков // Тез докл. XI Всесоюзн. Съезда рентгенологов и радиологов.-Таллин,- 1984,- С. 650.

12. Тимухина В.Н. Лечение саркомы Юинга у детей // Медицинская радиология. - 1985.-№12 .-С. 7-11.

13. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Лучевое лечение метастазов саркомы Юинга в легкие у детей // Материалы I Республиканского симпозиума по детской онкологии Грузинской ССР.- Тбилиси .- 1986,- С. 191 - 193.

14. Тимухина В.Н. Роль опреации в комбинированном лечении саркомы Юинга у детей // Сборн. «Результаты и перспективы предоперац. облучения опухолей»,- Обнинск,- 1986.-С. 110-111.

15. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Наш опыт оперативного лечения опухолей костей. // Матер. Научно-практич. Конфер. ММСИ им. Семашко. - 1986. - С. 28 - 30.

16.Тимухина В.Н. Комбинированное лечение саркомы Юинга // Сборн.трудов IV Всесоюзн. Съезда онкологов.- Ленинград,- 1986,- С 115.

17. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Распознавание и лечение саркомы Юинга у детей и подростков. // Педиатрия» .- 1987,- № 11,- С.29 - 33.

18. Клиника, диагностика и лечение костномозговых сарком (опухоль Юинга, ретикулосаркома) у детей. Методические рекомендации в савторстве с А.Г.Весниным, Б.А.Колыгмным, А.П.Малининым, О.В.Муренковым, Ю.А.Пунановым, В.А.Бизером. -Ленинград, Обнинск, - 1987. - 15 с.

19. Тимухина В.Н., Бизер В.А. Лучевые осложнения после излечения саркомы Юинга длинных трубчатых костей у детей и подростков // Сборн. «Диагностика и лечение поздних местных лучевых поврежд,- Обнинск,- 1988,- С. 58-60.

20. Тимухина В.Н. Опыт 20-летнего лечения саркомы Юинга у детей и подростков //Материалы II Всесоюзн. конфер. по детской онкологии. - Сборн. « Злокач.

новообразования у детей». - Душанбе, 1988 .-С. 118 - 123.

21. Тимухина В.Н. Лучевое лечение длинных трубчатых костей у детей и подростков // Тез. V Республиканской научн.конфер. онкологов Киргизии .- Фрунзе,-1989. С. 172-173.

22. Тимухина В.Н. Лучевое лечение саркомы Юинга длинных трубчатых костей у детей и подростков // Сборн « Лучевая диагностика и лучевая терапия злокач. новообразований у детей». - Обнинск,- 1990.-С. 104-106.

23. Тимухина В.Н. Тотально-локальное облучение легких, пораженных метастазами саркомы Юинга как предупреждение дальнейшего легочного метастазирования. // Сборник «Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы».- Киев,- 1991,-С. 117.

24. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Колесникова А.И. и соавт. Предварительные результаты тестирования чувствительности клеток злокачественных новообразований костей у детей к химиопрепаратам И Матер. III Всесоюзн. Конфер. по детской онкологии. - М,- 1991.-С.72-73.

25. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Превентивное облучение легких у детей, больных саркомой Юинга // Матер. Съезда онкологов стран СНГ - М. -1996.- С. 624.

26. Дегтярева A.A., Тимухина В.Н. Лазеро-рефлексотерапия фантомной боли у онкологических больных // Сборн. научных трудов. - Челябинск,- 1998. - С. 257 - 258.

27. Бизер В.А.,Тимухина В.Н., Кудрявцева Г.Т. Облучение легких у больных саркомой Юинга как предупреждение метастазов в них. // Сб. «Актуальные вопросы ретгенрадиологии» Санкт-Петербург. - 1998. - С.

28. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Крупнофракционное облучение длинных трубчатых костей у больных саркомой Юинга. // Сборник «Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия» - М,- 2000.- С. 567-570.

29. Бизер В.А., Тимухина В.Н. Превентивное облучение легких у детей, больных локализованной саркомой Юинга. // Российский онкологический журнал .- 2000.- № 6 .- С. 30-32.

30. Тимухина В.Н, Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Оптимизация лучевой терапии в лечении саркомы Юинга у детей и подростков // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ,-Украина,- Киев,- 2000,- № 1253.

31. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Превентивное облучение легких у больных локализованной саркомой Юинга // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ,-Украина,- Киев.-\2000,- № 1254.

32. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Превентивное облучение легких в комбинированном лечении саркомы Юинга. II Сборн. «Рентгенорадиология XXI века, проблемы и надежды. - М. - 2000. - С. 49.

33. Тимухина В.Н., Бизер В.А., Кудрявцева Г.Т. Нетрадиционные подходы к лечению локализованной саркомы Юинга у детей и подростков. // Материалы II съезда детских онкологов и гематологов. - Ростов-на-Дону, - 2001. - С. 181- 182.

34. Тимухина В.Н. Нетрадиционные подходы к лечению локализованной саркомы Юинга у детей и подростков.//Российский онкологический журнал - 2002,- З.-С.

Заказ 542. Тираж 100 Формат 60x84/16. Объем 2 п.л. Печать офсетная

Отпечатано в МУП «Обнинская типография» г.Обнинск, ул. Комарова, 6