Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лучевая терапия в комплексном лечении больных саркомой Юинга

Среди злокачественных опухолей костей саркома Юинга занимает особое место и встречается в 10-25% случаев [35, 49]. Это объясняется не только чрезвычайной злокачественностью опухоли, но и высокой чувствительностью к лучевому лечению.

Прогноз при саркоме Юинга в дохимиотерапевтическую эру был крайне неблагоприятным. Более 5 лет жили только 5-28% пациентов [5, 21, 24, 53, 87, 92, 94, 113].

В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении данной нозологии, удалось увеличить 5-летнюю продолжительность жизни пациентов до 60-80% [4, 14, 96, 106] благодаря разработке новых вариантов химио-терапевтического лечения, совершенствованию хирургических и радиотерапевтических методик. Если химиотерапевтическое лечение направлено в первую очередь на профилактику и подавление субклинических метастазов саркомы Юинга уже существующих к моменту обнаружения первичной опухоли, то основной задачей оперативного лечения и лучевой терапии является воздействие на первичную опухоль. Однако, не смотря на проблему высокого метастатического потенциала саркомы Юинга, частое локальное рециди-вирование опухоли также является важной проблемой, требующей соответствующего решения. Известно, что до настоящего времени частота локальных рецидивов после комплексного воздействия достигает 40-50% при 5-летнем сроке наблюдения по данным многочисленных исследований[23, 28, 62, 82, 86, 112]. Локальные рецидивы несомненно ухудшают как прогноз течения самого заболевания, так и качество жизни пациентов.

Дискуссия о выборе метода локального воздействия продолжаются со времени выделения саркомы Юинга в отдельное нозологическое заболевание до наших дней. Работы, посвященные оперативному лечению в комплексе с химиотерапевтическим воздействием, указывают на достаточно высокие показатели местного излечения [21, 23, 28, 65, 79, 101], а частота местных рецидивов достигает 0-60%.

Однако результаты в группах пациентов, получивших хирургическое лечение, часто более высокие, чем при лучевой терапии, так как для хирургического лечения используются отобранные более благоприятные случаи и локализации саркомы Юинга.

По прежнему немало сторонников имеет и консервативный метод лечения, где в комплекс лечения наряду с химиотерапией включено лучевое воздействие. В нашей стране его основоположником был Н.Н. Трапезников, когда под его руководством с конца 70х годов прошлого века начали применяться комплексные программы химио-лучевого лечения больных саркомой Юинга.

С этого периода модифицируются схемы полихимиотерапии, дозы и режимы их введения, и предлагаются новые варианты введения химиопрепа-ратов. С 1984 года в Онкологическом научном центре проводятся исследования по изучению внутриартериальных регионарных перфузий химиотерапев-тическими препаратами. Показано достоверное улучшение местных и общих результатов лечения при их использовании [3,10, 73].

В то же время методики проведения лучевого воздействия до последнего времени оставались мало измененными. Хотя мы и встречали в литературе редкие сообщения о попытках использования различных ритмов и режимов проведения лучевой терапии [28, 112], эти данные, как правило, касались небольшого количества наблюдений, при этом не приводилось сравнение с конвенциальными режимами облучения при тех же условиях проведения химиотерапии.

Практически со времени начала применения лучевой терапии как компонента комплексного лечения не пересматривались вопросы, касающиеся объемов облучения костной ткани и окружающих мягких тканей. На настоящий момент, это представляется нам актуальной задачей, в связи с изменившимися вариантами и эффективностью химиотерапии и способами ее введения.

Также мы не встретили сообщений о влиянии последовательности проведения лучевого воздействия и химиотерапии. Остается много открытых вопросов о числе курсов неоадъювантной полихимиотерапии, целесообразности одновременного проведения химио- и лучевого воздействия, о влиянии различных режимов химиотерапии на эффективность лечения и их влияние на частоту и выраженность осложнений от проведенного химио-лучевого лечения.

До сих пор не изучено влияние остаточной опухоли на частоту развития метастазов [68, 78].

В последнее время большое внимание уделяется вопросам органосо-хранного и функционально щадящего методов лечения, уменьшению негативных последствий проведенного лечения. Однако как в России, так и за рубежом практически не проводилось анализа частоты и степени постлучевых осложнений и их влияния на качество дальнейшей жизни пациентов.

Все вышеизложенное свидетельствует о несомненной актуальности изучаемой темы, необходимости всестороннего анализа накопленного опыта применения лучевой терапии, и на этой основе - разработки рациональной методики лучевого воздействия, улучшающего эффективность химиолучевой терапии со снижением побочных эффектов от ее применения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Улучшение результатов лечения и уменьшение негативных побочных эффектов терапии у больных местнораспрост-раненной формой саркомы Юинга за счет разработки рациональных методик лучевого и комплексного лечения, учитывающих основные прогностические факторы и биологические особенности опухоли.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить эффективность комплексного лечения больных мест-норастпространенной формой саркомы Юинга при использовании стандартной методики фракционирования дозы лучевой терапии.

2. Определить эффективность использования разработанной методики мультифракционирования дозы радиации при химио-лучевом лечении больных местнораспространенной формой саркомы Юинга.

3. Провести сравнительный анализ эффективности разработанной методики мультифракционирования дозы радиации и кон-венциальной лучевой терапией у больных саркомой Юинга.

4. Изучить влияние различных факторов прогноза и последовательности проведения лучевого лечения и химиотерапии на эффективность комплексной терапии.

5. Оценить частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей в зависимости от подведенной дозы и объема облучения, используемой методики лучевого воздействия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые у больных локальной формой саркомы Юинга разработана методика лучевого воздействия, заключающаяся в поэтапном уменьшении объема лучевого воздействия после СОД 40 и 50 Гр с одновременным увеличением суточной дозы с 2,2 Гр до 2,5 Гр и дроблением ее на 2 фракции по 1,1-1,25 Гр с интервалом 4-6 часов.

2. Впервые установлен ряд факторов прогноза при проведении конвенци-альной и нетрадиционной методик лучевого лечения, как одного из компонентов комплексного воздействия (режимы фракционирования дозы радиации, наличие перерывов в лучевом лечении, последовательность проведения лучевой терапии и химиотерапии) у больных саркомой Юинга.

3. Оценено влияние эффективности неоадъювантной химиотерапии и хи-миолучевого лечения на частоту локальных рецидивов и метастазов у больных саркомой Юинга.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Разработанная методика лучевого воздействия, заключающаяся в поэтапном уменьшении объема облучаемых тканей после СОД 40 и 50 Гр с одновременным увеличением суточной дозы с 2,2 Гр до 2,5 Гр и дроблением ее на 2 равные фракции по 1,1-1,25 Гр с интервалом 4-6 часов, позволила предотвратить появление выраженных ранних постлучевых повреждений (с 21% пациентов при конвенциальной лучевой терапии до 0), уменьшить частоту и выраженность поздних лучевых повреждений с 28% до 11%, достоверно увеличить 5-летнюю выживаемость без признаков местного рецидива с 58% до 90%.

Разработанная методика мультифракционирования дозы радиации внедрена в практику комплексного лечения больных локальной формой саркомы Юинга в НИИ КО РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН.

Список опубликованных по теме диссертации работ:

- Факторы прогноза при консервативном лечении больных саркомой Юинга. В сб.: Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований. Тез. докладов. ГВКГ им. Бурденко. Москва, 2000, 32. Соавт. Ткачев С.И., Синюков П.А.

- Лучевая терапия в лечении костных сарком. В сб.: VI ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2002, 36-38. Соавт. Ткачев С.И., Ма-чак Г.Н., Иванов С.М.

- Оценка рентгенологической регрессии опухоли после консервативного лечения больных саркомой Юинга. В кн.: Рентгенология XXI века, проблемы и подходы. Тез. докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск-Москва 2001, 50. Соавт. Ткачев С.И., Синюков П.А.

- Методика мультифракционирования дозы облучения у больных местно-распространенной формой саркомы Юинга в плане комплексного химиолу-чевого лечения. В кн.: Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия. Тез. докладов. Москва, 2000, 572. Соавт. Ткачев С.И., Синюков П.А. С

выводы

1. Разработана рациональная методика лучевой терапии больных локальной формой саркомы Юинга, заключающаяся в поэтапном уменьшении объема лучевого воздействия после СОД 40 и 50 Гр с одновременным увеличением суточной дозы радиации с 2,2 Гр до 2,5 Гр и дроблением ее на 2 равные фракции по 1,1-1,25 Гр с интервалом 4-6 часов, позволившая достоверно увеличить пятилетнюю выживаемость больных саркомой Юинга без признаков местного рецидива по сравнению с конвенциальной лучевой терапией с 58±10% до 90±7% (р<0,05).

2. Проведение химиотерапии до, после и одновременно с облучением достоверно улучшило показатели частоты 5-летнего локального контроля заболевания по сравнению с использованием полихимиотерапии только до и после лучевой терапии с 52±11% до 85±8% (р<0,05).

3. Выявлена тенденция к увеличению частоты возникновения локальных рецидивов при наличии перерывов в лучевом лечении сроком более чем 3 дня с 66±10% до 36±19% (р>0.05) по сравнению с непрерывным курсом лучевого воздействия.

4. Использование разработанной методики мультифракционирования достоверно уменьшило частоту и тяжесть ранних и поздних негативных последствий облучения: влажного эпидермита с 16% до 7%, лучевого цистита и ректита II-III степени выраженности с 83% до 0%, гематологической токсичности II степени с 19% до 0%, фиброзно-индуративных изменений мягких тканей II-III степени с 18% до 0%, анкилоза суставов с 4% до 0%, вынужденных перерывов в лучевом лечении более 3 дней с 21% до 0% (р<0,05) по сравнению с конвенциаль-ным лучевым лечением.

5. На показатель общей выживаемости влияет размер опухоли: при опухолях с диаметром >12 см он составляет 30+13%, а при меньших размерах опухоли - 59±9% (р<0,05).

-1106. На частоту местных рецидивов в обеих группах пациентов достоверно влияла степень регрессии опухоли после индукционной химиотерапии. При выраженной регрессии показатели 5-летнего локального контроля увеличились у больных контрольной группы с 47±10% до 70±12% (р<0,05), и в основной группе с 75±16% до 100% (р<0,05). ш- jL^ ''

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди злокачественных опухолей костей саркома Юинга встречается в 10-25% случаев [35, 49]. Излюбленная локализация опухоли - метафизы и диафизы длинных трубчатых костей, кости таза, ребра, позвонки. Реже встречаются другие локализации - кости черепа и внескелетное расположение опухоли.

Саркома Юинга занимает особое место среди злокачественных опухолей костей. Это объясняется не только чрезвычайной злокачественностью опухоли, но и высокой чувствительностью к лучевому и химиотерапевтиче-скому воздействию. Результаты различных видов комбинированного и комплексного лечения локальной формы саркомы Юинга, особенно при местном распространении процесса, все еще остаются недостаточно удовлетворительными. Это связано не только с бурным гематогенным метастазироваьием, но и высокой частотой локального рецидивирования опухоли. Оставляют желать лучшего и функциональные возможности пациентов после проведенного лечения. Наличие негативных отдаленных последствий конвенциального лучевого и оперативного лечения заставляет совершенствовать или искать новые возможности локальных методов лечения.

Высокая чувствительность саркомы Юинга к лучевому воздействию породила два основных подхода к лечению локальных форм заболевания. Многие исследователи рекомендуют исключительно консервативное лечение, длительные курсы химиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Многочисленные работы посвящены использованию оперативного лечения в комплексе с химиотерапевтическим воздействием [21, 23, 28, 65, 79, 101]. Споры о преимуществах применения хирургического или лучевого лечения в качестве метода локального воздействия не утихают по сегодняшний день, и вопрос остается открытым. В настоящее время, как видно из многочисленных публикаций, при лечении саркомы Юинга предпочтение отдается комплексному подходу, когда на первом этапе используется химиотерапия, затем она дополняется лучевой терапией. Оперативное лечение используют только в некоторых случаях - на костях, не несущих значительную функциональную нагрузку. После применения локальных методов вновь следует длительная адъювантная химиотерапия.

В настоящее время модифицируются не только дозы, режимы и схемы полихимиотерапии, но и предлагаются новые варианты введения химиопре-паратов. С 84 года прошлого века в Онкологическом научном центре проводятся исследования по изучению влияния внутриартериальных регионарных перфузий опухоли химиотерапевтическими препаратами. Показано достоверное улучшение местных и общих результатов лечения [3, 10].

Несмотря на тенденцию к улучшению показателей частоты локального контроля, которую отмечают в последнее время многие исследователи, результаты лучевой терапии в этом отношении очень неоднородны. Трудности в оценке объективного эффекта связаны с разрешающими способностями рутинной рентгенографии, компьютерной томографии и радиоизотопного исследования скелета [28,29, 68, 69, 78].

Однако методики проведения лучевого воздействия до последнего времени оставались неизменными. Хотя мы и встречали в литературе редкие сообщения о попытках модифицировать режимы проведения лучевой терапии [28, 112], эти данные касались небольшого количества наблюдений. В этих исследованиях не приводилось сравнение с конвенциальными режимами лучевой терапии при тех же условиях проведения химиотерапии.

Практически с того периода, когда лучевая терапия стала применяться самостоятельно или как компонент комплексного лечения не пересматривались вопросы выбора объемов, подвергаемых облучению. Традиционным у большинства исследователей остается включение в объем облучения всей пораженной кости на всем протяжении курса лучевой терапии. Это, несомненно, сказывалось на увеличении частоты лучевых повреждений. Сегодня, в связи с изменившимися вариантами химиотерапии, которые стали более эффективными и агрессивными, так и способами введения химиопрепаратов, сокращение объемов, подвергаемых лучевому воздействию, представляется нам актуальной задачей.

Также мы не встретили сообщений о влиянии последовательности проведения лучевого воздействия и химиотерапии. Это касается и целесообразности проведения одновременно химио- и лучевого воздействия. Необходима также оценка влияния таких режимов на эффективность лечения выраженность развития осложнений от одновременного проведения лучевого и хи-миотерапевтического лечения.

До сих пор остается малоизученным влияние эффективности местного излечения на частоту метастазирования [68,78].

В последнее время, когда уделяется большое внимание вопросам орга-носохранного лечения, сохранению функциональных возможностей пораженной конечности, важным становится изучение негативных последствий проведенного как консервативного, так и оперативного лечения. Практически не проводилось анализа отдаленных результатов химиолучевого лечения больных местнорастпространенной формой саркомы Юинга, частоты и степени постлучевых осложнений, качества дальнейшей жизни пациентов.

Проведенное нами исследование, посвященное изучению роли лучевой терапии в комплексном лечении больных местнораспространенной формой саркомы Юинга, показало, что за последние годы значительно расширились возможности в излечении первичной опухоли. Этому способствовало не только внедрение новых вариантов химиотерапевтического лечения, но и совершенствование методик лучевого.

Все вышеизложенное свидетельствует о несомненной актуальности изучаемой темы и необходимости всестороннего анализа накопленного опыта применения лучевой терапии в качестве одного из компонентов комплексного химиолучевого лечения с целью выработки рациональных методик использования ионизирующей радиации.

Предпринятая нами попытка модификации режимов проведения лучевой терапии основана на желании улучшить результаты комплексной терапии больных локальной формой саркомы Юинга.

Начало комплексного лечения больных саркомой Юинга, как в России, так и в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н. Блохина РАМН с 70-х годов прошлого столетия заложено трудами его сотрудников под руководством академика Н.Н. Трапезникова. В настоящее время клиника РОНЦ располагает большим опытом наблюдения за больными саркомой Юинга, для лечения которых использовались различные методы и их комбинации.

Изучив исторический материал, мы пересмотрели основные положения связанные с местом лучевой терапии в комплексном лечении больных мест-нораспространенной формой саркомы Юинга, выбором объема облучения и распределением дозы радиации во времени.

Согласно целям и задачам нашего исследования были проанализированы результаты химиолучевого лечения 84 пациентов страдающих саркомой Юинга и не имевших до начала лечебных мероприятий отдаленных метастазов. Лучевую терапию они получили в радиологическом отделении с 1986 по 2001 год.

Основную группу составили 27 пациентов, у которых с 1997 по 2001 год использовали разработанную нами методику облучения, заключающуюся в поэтапном уменьшении объема лучевого воздействия после СОД 40 и 50 Гр с одновременным увеличением суточной дозой радиации с 2,2 Гр до 2,5 Гр и дроблением ее на 2 равные фракции по 1,1-1,25 Гр с интервалом 4-6 часов. Сравнительную оценку эффективности разработанной нами методики мультифракционирования дозы радиации проводили с группой больных, получавших раннее конвенциальную лучевую терапию (РОД 2 Гр, ритм 5 раз в неделю, СОД 60 Гр) в сочетании с аналогичными вариантами ПХТ с 1986 по 1997 год (57 пациентов). Эти больные с локальной формой саркомы Юинга составили группу исторического контроля. Основными критериями оценки эффективности была частота полной регрессии опухоли, продолжительность жизни и частота и выраженность негативных побочных эффектов

Проводя сравнительную характеристику пациентов в основной и контрольной группе, мы не увидели различий в них по основным и второстепенным прогностическим признакам, в том числе по локализации и распространенности процесса.

Так в основной группе было 20 (74%) мужчин и 7 (26%) женщин. В контрольной группе - 40 (70%) и 17 (30%) соответственно. Возраст пациентов основной группы колебался от 15 до 46 лет с медианой в 17 лет, в контрольной группе от 14 до 35 лет с медианой 19 лет. Наиболее часто, как в контрольной (52% пациентов), так и в основной группе (50% пациентов), опухоль локализовалась в костях нижних конечностей и костях таза - 21% пациентов основной группы и 22% контрольной группы.

Многие пациенты до начала специфического противоопухолевого лечения получали различные физиотерапевтические процедуры, которые, как известно, в большинстве случаев стимулируют опухолевый рост. Так в основной группе физиотерапевтическому лечению подверглись 8 (33%) пациентов и 20 (35%) контрольной.

Пациентам обеих групп перед началом лучевой терапии проведено от одного до трех курсов индукционной химиотерапии по схеме CAP (ADR - 50 мг/м2 в/в, 1 день; DDP - 40 мг/м2 в/в, 3 дня; СТХ - 600 мг/м2 в/в, 2 день) или

VACM (ADR - 20 мг/м2 в/в, 3 дня; СТХ - 500 мг/м2 в/в, 1 день; МТХ - 12

2 2 мг/м в/в и VCR- 1,5 мг/м в/в, 1, 8 дни) или внутриартериальной регионарной инфузии ADR по 30 мг/м21, 2 и 3 сутки или внутриартериальной региол нарной инфузии DDP по 100 мг/м в виде 3-часовой инфузии на фоне гипергидратации. Индукционная химиотерапия проводилась 22 (92%) пациентам основной группы и 46 (81%) пациентам контрольной группы. Внутриартери-альные инфузии химиопрепаратов были проведены 8 (33%) пациентам основной группы и 25 (44%) пациентам контрольной группы. Поддерживающая химиотерапия продолжалась на фоне проведения радиотерапии (у 16

67%) пациентов основной группы и только у 6 (11%) пациентов контрольной группы) или сразу после его окончания по схемам CAP, VACM, VDC (VCR+DACT+CTX). В связи с наличием абсолютных противопоказаний к проведению дополнительной химиотерапии (нарушения функции жизненно важных органов, предрасположенность к анафилактическим реакциям) у 2 (3%) больных контрольной группы она не проводилась, всем остальным 27 (100%) больным основной группы и 55(97%) больным контрольной группы химиотерапия продолжалась после окончания лучевого лечения по аналогичным схемам от 6 до 8 курсов.

Основным показателем эффективности применения лучевого воздействия была частота и сроки возникновения локальных рецидивов опухоли. Также мы оценивали частоту и степень лучевых повреждений здоровых органов и тканей, попадавших в объем облучения. Степень постлучевых повреждений оценивали по шкале EORTC/RTOG [1, 57].

При расчете продолжительности жизни больных саркомой Юинга нами использована методика Kaplan G. и Meier Р. Основной причиной ее использования стала возможность ее применения при малом числе наблюдений [44]. Оценка влияния различных факторов, таких как возраст пациентов, пол, размер и локализация опухоли проведена в сравнении результатов лечения в основной группе и в группе исторического контроля. Анализ числовых рядов проводился по критериям t Стьюдента или % Фишера.

В нашем исследовании лучевая терапия являлась методом локального воздействия на саркому Юинга, поэтому основным показателем эффективности лечения стала частота возникновения локальных рецидивов опухоли после проведенного лечения.

В контрольной группе локальные рецидивы после лечения выявлены у 18 (30%) больных. В основной группе рецидивы отмечены у 2 (7%) пациентов через 9,83 и 14,77 мес. в длинных трубчатых костях. У одного больного рецидив располагался в болынеберцовой и у 1 больного - в малоберцовой кости. У большинства пациентов (95% от выявленных рецидивов) они появились в срок до 60 мес. Среднее время возникновения локальных рецидивов составило 12 мес. Безрецидивное выживаемость у пациентов основной группы в течение 5 лет составило 90+7% и 58±10% - у пациентов контрольной группы (р<0.05). Таким образом, отмечено значительное уменьшение частоты рецидивирования саркомы Юинга при применении разработанной методики мультифракционирования по сравнению с конвенциальной лучевой терапией. Полученные результаты локального контроля в основной группе соответствуют результатам оперативного лечения, приводимым в литературе.

Изучение результатов химио-лучевого лечения больных локальной формой саркомы Юинга показало, что применение разработанной нами методики лечения не ухудшило показатели продолжительности жизни больных. В контрольной группе общая 5-летняя выживаемость составила 41%. В основной группе этот показатель составил 52% (различия статистически недостоверны). Отдаленные метастазы опухоли выявлены у 14 (52%) пациентов основной группы и у 32(56%) пациентов контрольной группы. Чаще всего саркома Юинга метастазировала в легкие (26 (56%) наблюдений) и в кости (13 (29%)) больных. В 7 (15%) случаях отмечена диссеминация опухоли. Средние сроки появления метастазов оказались идентичными и составили 21 ±8 мес. в основной и 21 ±5 мес. в контрольной группах. Анализ сроков ме-тастазирования показал, что 95% метастазов возникают в сроки до 45 мес. наблюдения.

Нами изучено влияние различных прогностических факторов на эффективность лечения пациентов в основной и контрольной группах. За основные показатели эффективности лечения мы принимали общую, безрецидивную и безметастатическую продолжительность жизни пациентов.

Оценены факторы прогноза, влияющие на возникновение локальных рецидивов у больных саркомой Юинга, одним из которых была величина опухоли.

Выявлено, что при размере первичной опухоли меньше 12 см. 5-летнее течение болезни без признаков местного рецидива у больных контрольной группы составило 70±9%, тогда как при опухолях большего размера - только 47±16% (р>0.05). В основной группе рецидивы возникли только у двух пациентов. При этом у одного из них максимальный размер опухоли составлял 6 см., а у второго 15 см. Таким образом, не выявлено различий частоты возникновения рецидивов в зависимости от максимального диаметра опухоли у больных основной группы.

Мы также оценили скорость и степень регрессии саркомы Юинга перед началом лучевой терапии после окончания индукционной химиотерапии и через 1 месяц после окончания лучевого лечения по данным рентгенологического исследования и их влияние на величину безрецидивной продолжительности жизни пациентов.

Установлено, что у больных контрольной группы с невыраженной регрессией опухоли перед началом лучевого лечения локальные рецидивы после окончания химиолучевого лечения возникали в более ранние сроки и чаще. Так у 95% пациентов с выявленными рецидивами они возникли в течение первых 51,31±10.1 мес. при невыраженной регрессии, по сравнению с 87,23±10.41 мес. у больных с выраженной регрессией (р<0.05). Частота 5-летнего течения болезни без признаков местного рецидива при невыраженной регрессии опухоли после химиотерапии составила только 47±10%, тогда как при выраженной регрессии этот показатель увеличивается до 70±12% (р<0.05). Аналогичная зависимость прослеживается и в основной группе пациентов. Однако, у больных основной группы с выраженной регрессией опухоли после проведения индукционной химиотерапии применение разработанной нами методики мультифракционирования позволило достичь 100% 5-летнего безрецидивного течения болезни. При невыраженной регрессии опухоли этот показатель составил 75±16% (р<0.05). Используя данный критерий, по нашему мнению, можно определить тактику дальнейшего ведения пациентов и рекомендовать оперативное лечение для больных с невыраженной рентгенологической регрессией опухоли как метод локального лечения уже после окончания неоадъювантной химиотерапии.

Изучено влияние еще одного показателя - степени регрессии опухоли после окончания химиолучевого лечения. В контрольной группе выраженная регрессия опухоли через 1 месяц после окончания лучевой терапии наблюдалась у 34 (59%) больных, т.е. этот показатель увеличился только на 5% по сравнению с частотой выраженной регрессии, оцененной до начала лучевой терапии за счет эффекта от проведенного лучевого воздействия. В основной группе пациентов этот показатель увеличился на 29%, и, следовательно, выраженная регрессия наблюдалась уже у 23 (85%) больных.

При невыраженной регрессии опухоли, оцененной через 1 мес. после окончания лучевого воздействия у больных контрольной группы большинство рецидивов и продолженный рост опухоли (95%) наблюдались в короткие сроки (35+6 мес.), 5 лет без признаков рецидива живут только 41 ±12% больных. С другой стороны, при выраженной регрессии опухоли этот срок составляет 89+9 мес., а 5 лет живут без локального рецидива 73±12% больных (р<0.05). Хочется отметить, что при дальнейшем наблюдении через 62 мес. от начала лечения у всех этих пациентов возникли локальные рецидивы. В основной группе у пациентов с выраженной регрессией опухоли после поведенного химиолучевого лечения ни у одного из них не установлено появления локального рецидива, тогда как при невыраженной регрессии у 2 (100%) пациентов рецидивы отмечены в короткие сроки (10 и 15 мес.). Таким образом, видна четкая зависимость частоты и сроков появления локальных рецидивов от степени рентгенологически оцененной через 1 мес. после окончания химиолучевого лечения регрессии опухоли.

Также мы определили влияние последовательного или одновременного проведения лучевого лечения и химиотерапии на эффективность лечения. Одновременное проведение химиотерапии и облучения достоверно улучшило показатели выживаемости больных без признаков локального рецидива в обеих группах. Вероятность 5-летнего безрецидивного течения заболевания составила 85±8% для пациентов, которым химиотерапия проводилась на фоне лучевого лечения, и она снижалась до 52±11% (р<0.05), если химиотерапия проводилась только до или после лучевой терапии. Установлена также тенденция к ухудшению локального противоопухолевого эффекта при перерывах в лучевом лечении. Так 5-летняяя вероятность безрецидивного течения снижается с 66±Ю% (при проведении лучевой терапии без перерыва), до 36±20%, если перерыв в лучевой терапии был больше 3 дней.

Так как не выявлено достоверных различий и влияния сравниваемых методик химиолучевого лечения на общую и безметастатическую продолжительность жизни пациентов, изучение влияния различных прогностических факторов на эти показатели проводилось на общей группе пациентов (84 больных).

Выявлены основные факторы, повлиявшие на общую продолжительность жизни. Наиболее значимыми из них оказались локализация первичной опухоли и ее размер.

Так при опухолях с наибольшим диаметром >12 см только 31±9% больных живут более 5 лет, а при меньшей протяженности опухоли - 52±7% больных (р<0,05). Локализация опухоли в длинных трубчатых костях свидетельствовала о более благоприятном прогнозе. Установлено, что более 5 лет живут 54±8% таких пациентов, а у пациентов с расположением первичной опухоли в костях осевого скелета (ребра, лопатка, позвоночник, кости таза) этот показатель снижается до 33±12% (р=0,1, различия статистически достоверны после 34 мес. от начала специфического лечения).

Основными параметрами, повлиявшими на безметастатическую выживаемость больных, явились размер опухоли, выраженность регрессии опухоли в ранние сроки после проведенного лучевого лечения и излеченность первичного очага. Безметастатическая 5-летняя выживаемость для больных с опухолью более 12 см составила 18±10% и 35±10% для пациентов с меньшими первичными опухолями. Это позволяет говорить о системном характере заболевания, т.е. о наличии субклинических метастазов до начала лечения, особенно при опухолях большого размера.

У пациентов с выраженной регрессией опухоли через 1 мес. после окончания лучевой терапии вероятность безметастатического течения болезни значительно выше, и она составляет при 5-летнем сроке наблюдения 43±8%, тогда как для пациентов с невыраженным ответом на лучевое воздействие этот показатель снижается до 23±10% (р=0,1).

Нами также установлено, что у пациентов с локальными рецидивами имеется тенденция к уменьшению вероятности 5-летнего безметастатического течения болезни до 27±12%, по сравнению с больными, не имеющими местных рецидивов - 41±7% (р>0,1). Особенно отчетливо данная зависимость прослеживается при сроках наблюдения более 45 мес. от начала специфического лечения пациентов. Выявленный фактор говорит в пользу отсутствия системности саркомы Юинга с момента ее диагностирования и существовании некоторого периода в развитии заболевания, когда его можно считать локальным, однако это положение остается до настоящего времени дискута-бельным [68, 78].

В процессе лучевой терапии и в разные сроки после ее окончания нами оценена частота и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений со стороны попадающих в зону радиации здоровых органов и тканей. Степень постлучевых повреждений мы оценивали по шкале EORTC/RTOG [1, 57].

Ранние лучевые повреждения участков кожи, попавших в зону облучения, развивались как во время проведения курса лучевой терапии, так и в течение до 3 недель после его окончания. Необходимо отметить, что лучевых повреждений кожи более чем II степени выраженности в нашем исследовании не было. Лучевые повреждения кожи I степени не являлись причиной вынужденных перерывов в лучевом лечении.

Сухой эпидермит и эритема кожи (I степень ранних лучевых повреждений) появились у всех пациентов вне зависимости от вида дистанционной лучевой терапии (фотонный пучок, гамма-терапия). Однако при применении гамма-терапии эритема и сухой эпидермит кожи развивались в более ранние сроки. В основной группе у 1(33%) из 3 пациентов при использовании дистанционной гамма-терапии эти явления развились после подведения суммарной очаговой дозы 40 Гр, тогда как после этой же дозы облучения в контрольной группе они наблюдались уже у 28(74%) из 38 пациентов. При использовании фотонного пучка имелась тенденция к более позднему возникновению эритемы кожи и сухого эпидермита по сравнению с дистанционной гамма-терапией.

Достоверно различалась частота возникновения островкового влажного эпидермита (И степень ранних лучевых повреждений) в основной и контрольной группах пациентов. В основной группе мы наблюдали влажный эпидермит у 2(7%) больных, в контрольной группе у 9(16%) больных (р<0.05).

Вторыми по частоте негативных последствий лучевой терапии после ранних лучевых повреждений кожи следовали лучевой цистит и ректит при облучении тазовых локализаций саркомы Юинга. Острые лучевые повреждения мочевого пузыря и прямой кишки II и более степени тяжести являлись причиной вынужденных перерывов курса лучевой терапии. Длительность перерывов определялась выраженностью симптоматики и, как правило, не превышала 1-2 недели, во время которых проводилась активная противовоспалительная терапия.

Лучевой ректит и цистит I степени наблюдался у всех 5 (19%) пациентов основной и 12 (21%) больных контрольной группы при облучении опухолей локализующихся в костях тяза. Острые лучевые повреждения органов малого таза II степени тяжести развились у 10(83%) больных контрольной группы с тазовыми локализациями опухоли, и, не смотря на вынужденные перерывы в лучевом лечении и проводимую активную противовоспалительную терапию, у 2(17%) пациентов они перешли в III степень ранних лучевых повреждений (гематурия). Ни у одного из пациентов основной группы не выявлено лучевых циститов и ректитов II и III степени выраженности (р<0.05). Не выявлено достоверных различий по частоте возникновения ректитов и циститов от вида проводимой дистанционной лучевой терапии в контрольной и основной группах.

Гематологическая токсичность I степени при лучевой терапии отмечена только у 4 (15%) пациентов основной группы, не смотря на то, что лучевая терапия у большинства больных при этом проводилась одновременно с полихимиотерапией. В контрольной же группе она выявлена у 11(19%) пациентов, при этом цитопения II степени тяжести отмечена у 8 (14%) больных, что привело к вынужденным перерывам в лучевом лечении (р<0.05).

Поздние постлучевые повреждения в виде фиброза мягких тканей встречались в основной и контрольной группах больных. Основные сроки его регистрации (более 90% пациентов, у которых развился фиброз) составили от 2 до 3 лет после окончания лучевого воздействия. В основной группе мы выявили фиброзно-индуративные изменения мягких тканей I степени по шкале RTOG/EORTC у одного (4%) пациента через 2,5 года после окончания лучевой терапии. В контрольной группе наблюдалось 10 (18%) пациентов с фиброзом мягких тканей различной степени выраженности (р<0,05): у 6 (60%) из них были изменения I степени, у 2 (20%) - II степени, у 2(20%) -Шстепени.

На выраженность постлучевых повреждений костной ткани после лучевого лечения повлиял вид применяемого источника радиации. В основной группе мы зарегистрировали патологический перелом у 3(11%) больных при сроках от 6 мес. до 1 года после окончания лучевой терапии. При этом у 2 пациентов в анамнезе до поступления в онкологические учреждения проведена нерадикальная резекция и отмечался значительный дефект кости до начала специфического лечения. В контрольной группе патологические переломы были у 6 (11%) пациентов. Следует отметить, что все патологические переломы у пациентов обеих групп произошли при локализации саркомы Юинга в бедренной кости.

Поздние постлучевые повреждения суставов наблюдались у пациентов, расположение и размеры опухоли которых делали необходимым включение сустава в объем облучения. Они отмечены только у 2(4%) пациентов контрольной группы (II степень). В основной группе не зарегистрировано данного вида поздних постлучевых повреждений (р<0.05).

Лимфостаз (отек конечности) I степени (перемежающийся) мы наблюдали у одного (4%) пациента основной группы и у 2 (4%) больных контрольной группы, а II степени - только у 2 (4%) пациентов контрольной группы.

Резюмируя вышесказанное следует отметить, что имеется четкая тенденция к уменьшению частоты и степени лучевых повреждений у больных основной группы, не смотря на то, что лучевое лечение проводилось пациентам основной группы на фоне химиотерапии.

Ранние лучевые повреждения которые, которые требовали перерыв в лучевом лечении более 3 дней, наблюдались у 12(21%) пациентов контрольной группы. С другой стороны у пациентов основной группы перерывов в лучевом лечении более 3 дней не было. Перерывы лучевой терапии снижают эффективность облучения, что подтверждено в предыдущей главе, кроме того, перерывы увеличивают продолжительность нахождения пациентов в стационаре, а это требует больших экономических затрат.

Дополнительного лечения пациентам с I степенью поздних лучевых повреждений в основной и контрольной группе не требовалось. Однако более выраженные поздние лучевые повреждения несомненно сказываются на качестве жизни пациентов.

Больным, у которых развился патологический перелом, проведен ос-теосинтез с восстановлением функции конечности в полном объеме. У пациентов контрольной группы, с лучевыми повреждениями мягких тканей второй степени и более, наблюдалось ухудшение функциональных возможностей конечностей, что требовало в некоторых случаях хирургической коррекции.

Таким образом, в соответствии с целями и задачами нашего исследования, в результате применения разработанной нами методики, заключающейся

-106в поэтапном уменьшении объема лучевого воздействия после СОД 40 и 50 Гр с одновременным увеличением суточной дозы радиации с 2,2 Гр до 2,5 Гр и дроблением ее на 2 равные фракции по 1.1-1.25 Гр с интервалом 4-6 часов, получено достоверное увеличение показателей безрецидивного течения заболевания с одновременным уменьшением частоты и степени тяжести постлучевых повреждений. Частота локальных рецидивов опухоли уменьшилась у больных основной группы с 30% до 7% у больных контрольной группы (р<0.05). Достоверно улучшились показатели 5-летнего безрецидивного течения у больных основной группы с 90±7% до 58±10% у больных контрольной группы (р<0.05). Достоверно уменьшилась частота и степень выраженности постлучевых повреждений по сравнению с конвенциальным лечением: влажного эпидермита с 16% до 7%, лучевого цистита и ректита при тазовых локализациях опухоли II-III степени выраженности со 100% до 0%, гематологической токсичности II степени с 19% до 0%, фиброзно-индуративных изменений мягких тканей II-III степени с 18% до 0%, анкилоза суставов с 4% до 0%, вынужденных перерывов в лучевом лечении более 3 дней с 21% до 0% (р<0.05).

Выявлены основные факторы прогноза, влияющие общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость при лечении больных местно-распространенной формой саркомы Юинга.

На показатели безрецидивной выживаемости больных в обеих группах пациентов достоверно влияла степень регрессии опухоли после индукционной химиотерапии. При выраженной регрессии 5-летняя выживаемость без признаков локального рецидива улучшилась у больных контрольной группы с 47±10% до 70±12% (р<0.05), и с 75±16 до 100% у больных основной группы.

Установлено в основной и контрольной группах улучшение показателей 5-летнего локального контроля у больных саркомой Юинга при применении химиотерапии во время его проведения лучевого лечения с 52±11% до

85±8% по сравнению с пациентами, не получавшими химиотерапию во время лучевого лечения (р<0.05).

При размере опухоли меньше 12 см. имелась тенденция к улучшению частоты 5-летнего локального контроля у больных контрольной группы с 47±16% до 70±9% (р>0.05). У больных основной группы размеры опухоли не влияли на частоту возникновения рецидивов.

Выявлена тенденция к ухудшению 5-летней выживаемости без признаков местного рецидива с 66±10% до 36±20% при вынужденных перерывах во время лучевой терапии длительностью более 3 дней (р>0.05).

На показатели общей выживаемости повлиял размер опухоли и ее локализация: при опухолях с наибольшим диаметром >12 см только 31 ±9% больных живут более 5 лет, а при меньшей протяженности опухоли - 52±7% больных (р<0,05).

Оценивая пациентов в обеих группах, можно отметить, что локализация опухоли в длинных трубчатых костях свидетельствовала о более благоприятном прогнозе, 5-летняя выживаемость уменьшалась с 54±8% до 33+12% для пациентов с центральным расположением опухоли (р=0,1, различия статистически достоверны после 34 мес. от начала специфического лечения).

Безметастатическая выживаемость в обеих группах больных зависела от размера опухоли, выраженности регрессии опухотш после проведенного химио-лучевого лечения и излеченности первичного очага. Безметастатическая 5-летняя выживаемость для больных с опухолью более 12 см составила только 18+10% и 35±10% для пациентов с меньшими размерами опухоли. У пациентов с выраженной регрессией опухоли после окончания химио-лучевой терапии (регрессия оценивалась через 1 мес. после окончания лучевой терапии) вероятность безметастатического течения болезни значительно выше, и она составляет при 5-летнем сроке наблюдения 43 ±8%, тогда как для пациентов с невыраженным ответом на химио-лучевое воздействие этот показатель снижается до 23±10% (р=0,01). У пациентов с локальными рецидивами имеется тенденция к уменьшению вероятности 5-летнего безметастати ческого течения болезни до 27±12%, по сравнению с больными, не имеющи ми местных рецидивов - 41±7% (р>0,1).