Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Возможности управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии

□□3485485

На права; \сы

ПОЛЯКОВ Павел Юрьевич

ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ТКАНЕВОЙ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ В КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01. Щ - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

- 3 ДЕК 2009

Обнинск - 2009 г.

003485485

Работа выполнена в радиологическом отделении Государственного учреждения - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф. Владимирского Министерства здравоохранения Московской области.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ДАРЬЯЛОВА Софья Львовна; доктор медицинских наук, профессор КАЗАНЦЕВА Ирина Александровна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГУЛИДОВ Игорь Александрович; доктор медицинских наук, профессор МАТЯКИН Григорий Григорьевич; доктор медицинских наук, профессор ПАНЬШИН Георгий Александрович.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 26 января 2010 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск, Калужская область, ул. Королева, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан « /А ¥( 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Г.Ф. ПАЛЫГА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Современная лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения онкологических больных. Согласно рекомендациям ВОЗ, лучевая терапия показана более 70% онкологических больных в самостоятельном радикальном плане или как компонент комбинированного и комплексного лечения. Особую сложность представляет лечение больных с местно-распространенными формами опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям, численность которых при новообразованиях основных локализаций даже при использовании современных диагностических средств достигает 54-68% (Петрова Г.В., Старинский В.В., 2005; Аксель Н.М., 2007). Зачастую, у этих больных лучевая терапия является единственно возможной мерой лечебной помощи. Поэтому так актуален дальнейший поиск способов и средств совершенствования лучевой терапии, которые реально позволяют повысить ее эффективность.

Помимо чисто технического решения этой насущной проблемы за счет усовершенствования радиотерапевтической техники в настоящее время большое внимание уделяется вопросам управления тканевой радиочувствительностью, т.е. разработке методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей для расширения границ радиотерапевтического интервала.

В последнее время наметились три основных перспективных направления решения этой проблемы: использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы, применение различных радиомодификаторов, в первую очередь радиосенсибилизаторов гипоксических клеток, а также радиопротекторов, поиск эффективных сочетаний лучевой терапии и химиотерапии (Хан-сон К.П. и соавт., 1995; Бойко A.B. и соавт., 1995; Голдобенко Г.В., Канаев C.B., 1997; Дарьялова C.JI. и соавт., 1998, 2000; Цыб А.Ф. и соавт., 2000; Яр-моненко С.П., Вайнсон A.A., 2004; Taylor S.G. et al., 1999 и др.).

Таким образом, можно сказать, что достижения современной клинической радиобиологии позволили создать прочную научную основу для управления тканевой радиочувствительностью в клинике в целях повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. Однако широкому внедрению в клиническую практику этих достижений препятствует ряд нерешенных проблем.

В первую очередь они связаны с поиском новых эффективных радиомодификаторов различного механизма действия. В частности, теоретические и экспериментальные исследования свидетельствуют о свойстве низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) активизировать процессы микроциркуляции в опухоли и окружающих тканях (Бермен Х.П., Мюллер Г.Й., 1997; Козлов В.И. и соавт., 1998; Trelles M., 1994), что определяет возможность использования НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора гипоксических клеток опухоли.

В дальнейшем совершенствовании нуждаются и способы подведения уже известных радиомодификаторов, повышающих их эффективность и снижающих побочное токсическое действие. В этой связи наиболее перспективным представляется использование местных методов их направленного подведения к области опухоли или окружающих ее нормальных тканей.

Перспективы совместного использования лучевой и химиотерапии у больных с местно-распространенными опухолями связаны с разработкой радиохимиотерапии, т.е. такого метода лечения, при котором лучевая и химиотерапия проводятся одновременно, при этом используются химиопрепараты, обладающие, помимо цитостатических, еще и выраженными радиосенсиби-лизирующими свойствами (Дарьялова C.JI. и соавт., 1998; Карасева В.В. и соавт., 1999; Чуприк-Малиновская Т.П., Матякин Г.Г., 2000; Гладилина И.А., 2000; Rivera F. et al., 1999; Contreras et al.,2001). Актуальными остаются вопросы выбора химиопрепаратов в качестве радиосенсибилизаторов, их дозировки, оптимальных режимов введения, разработки адекватных схем фракционирования дозы ионизирующего излучения.

Одной из актуальных проблем современной клинической радиологии остается прогнозирование эффективности лучевого лечения. Экспериментальные и клинические радиобиологические исследования свидетельствуют о том, что динамика показателей пролиферативной активности (ПА) опухоли в процессе лучевой терапии может быть использована в качестве критерия радиочувствительности и прогноза лечения (Пелевина И.И., Дарьялова С.Л., Сергеева Н.С., Саенко A.C., 2005; Tubiana M., Malaise Е., 1976; Silvestrini R. et al., 1984 и др.).

Вместе с тем имеющиеся в настоящее время методы определения ПА опухолей человека (непрямой иммунофлюоресцентный экспресс-метод, им-муногистохимический с использованием маркера пролиферации Ki-67) достаточно сложны и имеют ряд ограничений как технического (сложность, необходимость многократных биопсий и др.), так и экономического характера (дорогостоящие импортные препараты).

Между тем с развитием методов лазерной флюоресцентной диагностики (ЛФД) в медицине появились предпосылки того, что аналогичную информацию можно получать неинвазивными методиками практически в реальном масштабе времени. В литературе, например, имеется большое количество данных о том, что в злокачественных новообразованиях имеется повышенное накопление эндогенных порфириновых соединений, прежде всего протопор-фирина IX (Аскаров К.А. и др. 1997; Приезжев A.B., Тучин В.В., Шубочкин Л.П.,1999; Konig К., Meyer H. et al., 1993) по сравнению с доброкачественными новообразованиями или нормальными тканями, что может быть связано с активностью пролиферативных процессов в опухоли. Порфириновые соединения обладают характерными спектрами вынужденной флюоресценции в красном диапазоне длин волн, что позволяет использовать оптические и лазерные методы, как минимум, для качественного анализа содержания порфиринов в опухоли и оценки их динамики в процессе лучевого лечения.

Однако сегодня в литературе пока нет сведений о прямых исследованиях динамики концентрации порфириновых соединений в опухолях в процессе лучевой терапии и ее зависимости от показателей ПА опухоли. Если же предположить, что в результате проведения такого исследования будет действительно установлена взаимосвязь между этими параметрами, то может открыться уникальная возможность использовать данные флюоресцентного анализа для неинвазивного проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик.

Обозначив идеологию данного исследования как разработку некоторых аспектов управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии, мы должны были выбрать конкретные локализации злокачественных новообразований, на модели которых можно было бы это исследование выполнить. Они должны удовлетворять некоторым требованиям. Лучевая терапия должна относиться к ведущим методам их лечения, актуальным должен быть вопрос об улучшении результатов их лечения. Эти опухоли должны быть доступными для предполагаемых методик лучевого лечения с использованием различных вариантов радиомодификации, а также для исследования пролиферативной активности опухоли методом лазерной спектрофото-метрии. Поэтому мы остановили свой выбор на местно-распространенных опухолях наружной локализации - раке орофарингеальной зоны (ОФЗ) и злокачественных эпителиальных новообразованиях кожи (ЗНК).

Цель исследования

Повышение эффективности лучевой терапии на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, включая нетрадиционные схемы фракционирования дозы, и методов прогнозирования реакции опухоли на облучение на модели местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи.

Задачи исследования

1. Разработать новый способ химио-лучевого лечения рака ОФЗ на основе использования 5-фторурацила (5-ФУ), платидиама (ПТ) и методики нетрадиционного фракционирования дозы и изучить его эффективность.

2. Разработать новый способ радиосенсибилизации за счет местного применения метронидазола (МЗ) на основе использования салфеток «КОЛЕ-ТЕКС» и изучить его эффективность при лучевой терапии ЗНК.

3. Разработать новый способ профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи за счет местного применения прополиса (ПР) на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность.

4. Разработать методику определения оксигенации в опухоли и интакт-ных тканях методом лазерной спектрофотометрии, изучить параметры исходной оксигенации и их динамику в процессе лазерного и лучевого воздействия.

5. Разработать методику лучевой терапии рака ОФЗ и ЗНК с использованием НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора и изучить ее эффективность.

6. Разработать методику неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.

7. Исследовать параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучить информативность обоих методов в сравнительном аспекте.

8. Изучить возможность использования параметров ПА опухоли по данным неинвазивной лазерной спектрофотометрии в качестве дополнительного критерия при оценке эффективности лучевой терапии и определить их прогностическую значимость.

Научная новизна

Впервые в условиях одной клиники изучена возможность управления тканевой радиочувствительностью с целью повышения эффективности лучевой терапии местно-распространенных форм рака ОФЗ и ЗНК на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, нетрадиционных схем фракционирования дозы.

Впервые разработана и апробирована в клинике методика неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе ЛФД.

Впервые исследованы параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами ЛФД и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучена эффективность обоих методов в сравнительном аспекте.

Впервые в клиническом исследовании в комплекс критериев оценки эффективности и прогноза лучевого лечения включено изучение показателей ПА, полученных с помощью ЛФД.

Практическая значимость

В клинике при лучевой терапии злокачественных опухолей получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о повышении противоопухолевого эффекта на основе управления тканевой радиочувствительностью.

Разработаны новые эффективные методики лучевой терапии местно-распространенных форм злокачественных опухолей, лечение которых представляет значительные трудности, с использованием химических и физических радиомодификаторов и схем нетрадиционного фракционирования дозы.

Разработан новый способ подведения химических радиомодификаторов (радиосенсибилизатора и радиопротектора) к опухоли на основе их аппликационного применения, позволяющий не только усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии при снижении побочного токсического действия, но также внедрить в клинику новый метод профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи.

Использование новейших лазерных диагностических технологий в практике современной онко-радиологии позволило повысить качество лечения онкологических больных за счет проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик на основе разработанного качественно нового неинвазивного лазерно-флюоресцентного метода оценки ПА опухолей.

Реализация результатов исследования

Разработанные методики лучевой терапии больных местно-распространенными формами злокачественных опухолей с использованием химических и физических радиомодификаторов, схем нетрадиционного фракционирования дозы внедрены в клиническую практику МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, МНИОИ им. П.А.Герцена, РНЦРиХТ, Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, Московского областного онкологического диспансера, Челябинского областного клинического онкологического диспансера.

Методика лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны и кожи с применением НИЛИ, а также способ прогнозирования эффективности лучевой терапии методом лазерной флюоресцентной диагностики внедрены в клиническую практику МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Пленуме правления Российской ассоциации радиологов (г. Суздаль, 1994); Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (г. Томск, 1994); УП Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (г. Владимир, 1996); I Съезде онкологов СНГ (г. Москва, 1996); Объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97» (г. Обнинск, 1997); Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. С.Петербург, 1998); Международном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (г. Москва, 1999); VI Ежегодной Российской онкологической конференции (г. Москва, 2002); Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохранных методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 2003); Международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении» (Москва, 2004); VI Всероссийском научном форуме «Радиология -2005» (г. Москва, 2005); VI Всероссийском Съезде онкологов (г.Ростов-на-Дону, 2005); VII Всероссийском научном форуме «Радиология - 2006» (г. Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006); Научной конференции «Физико-технические гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006); Научно-практической конференции «Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии» (Египет, 2007); Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и ком-

бинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» (г. Обнинск, 2008); III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009).

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 24 декабря 2008 г. (протокол № 8).

По теме диссертации опубликованы 41 печатная работа, 3 методические рекомендации, 3 пособия для врачей, получено 5 Патентов РФ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов. Работа изложена на 302 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами, 38 рисунками. Указатель литературы включает 389 источников, из них 228 отечественных и 161 зарубежный.

Положения, выносимые на защиту

1. При лучевой терапии больных базальноклеточным раком (БКР) кожи радиосенсибилизирующий эффект МЗ зависит от объема опухолевого поражения и проявляется при размерах опухоли более 4 см. Применение аппликаций МЗ при лучевой терапии БКР кожи Т2 размером более 4 см достоверно повышает показатель непосредственной излеченности и не сопровождается побочными токсическими эффектами.

2. Применение НИЛИ и аппликаций МЗ при лучевой терапии плоскоклеточного рака (ПКР) кожи ТЗ достоверно повышает показатель непосредственной излеченности. По этому критерию радиосенсибилизирующий эффект МЗ и НИЛИ равнозначен.

3. Использование радиосенсибилизаторов: полирадиомодификации в виде сочетания 5-ФУ с ПТ, а также НИЛИ, расширяют диапазон применения общедоступного метода дистанционной лучевой терапии как самостоятельного лечебного пособия больных раком ОФЗ III-IV стадии. При этом оба варианта радиосенсибилизации по критерию непосредственной излеченности проявляют сравнимый эффект, а радиохимиотерапия способствует достоверному уменьшению числа рецидивов и регионарных метастазов.

4. При использовании салфеток "КОЛЕТЕКС" с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек наступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Изучение динамики показателей ПА опухолей в процессе лучевой терапии методом ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент прогноза эффективности лучевого лечения.

6. Падение показателей ПА на 80% и > по сравнению с исходными в процессе 1 половины расщепленного курса лучевой терапии у больных раком ОФЗ является благоприятным прогностическим фактором, позволяющим

ожидать полной регрессии опухоли. Отсутствие динамики этих показателей в процессе курса - неблагоприятный фактор.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования

В основу настоящего проспективного рандомизированного исследования положены собственные клинические наблюдения, охватывающие опыт лечения 1649 больных злокачественными новообразованиями кожи, языка, полости рта и ротоглотки И-1У стадии. Все пациенты лечились в стационаре радиологического отделения МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского с 1992 г. по 2006 г.

Среди пациентов было 1107 мужчин и 542 женщины в возрасте от 28 до 83 лет. 1286 пациентам проводилось лечение по поводу ЗНК (517 больных) и рака ОФЗ (769 больных). У 363 больных изучалась эффективность применения салфеток "КОЛЕТЕКС" с ПР в качестве радиопротектора для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек.

Сравнительная оценка эффективности лучевой терапии в обычных условиях и в условиях радиосенсибилизации базировалась на соблюдении 3 принципов: сравнимости клинических групп; использовании единых методик динамического фракционирования дозы, сочетавших подведение укрупненных фракций с уменьшенными; использовании равных уровней СОД.

Лучевую терапию проводили на отечественных гамма-терапевтических установках «РОКУС-АМ», «АГАТ-Р» и рентген-терапевтической установке «РТА-2». Дозиметрическое планирование дистанционной гамма-терапии (ДГТ) осуществляли на автоматизированной системе «ГАММАПЛАН».

В качестве клинических критериев сравнительной оценки действия радиосенсибилизаторов использовались данные о сроках и дозном уровне начала резобции опухоли, её степени в процессе и по завершении курса лучевой терапии. Помимо этих критериев применялись общепринятые в онкологии показатели непосредственных и отдаленных результатов лечения, в том числе рецидивов и метастазов.

Поскольку от присоединения к лучевой терапии радиосенсибилизаторов мы ожидали большей степени повреждаемости опухоли, что в свою очередь должно было привести к существенному улучшению непосредственных результатов лечения больных раком ОФЗ и ЗНК, именно непосредственные результаты рассматривались нами в качестве одного из основных критериев оценки радиосенсибилизирующего эффекта. Что же касается отдаленных результатов лечения рака ОФЗ, то их использование как адекватного критерия эффективности сенсибилизаторов возможно, по-видимому, только в том случае, если бы при лечении всех больных мы ограничились лишь ДГТ. Мы же в случае неизлеченности после наружного облучения применяли дополнительное воздействие на остаточную опухоль. Поэтому нам представлялось правильным в качестве основного критерия рассматривать процент больных,

у которых излечения удалось добиться одной ДГТ, без дополнительного воздействия.

Оценка влияния облучения на нормальные ткани проводилась на основании данных о сроках появления и степени выраженности местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек, длительности перерыва в лечении, общей продолжительности курса лучевой терапии, лучевых осложнениях. Оценка переносимости лучевого лечения в сочетании с 5-ФУ и ПТ, НИЛИ основывалась на клинических данных, клинических и биохимических показателях крови, характеризующих гемопоэз и функциональное состояние печени и почек.

Расчет показателей общей и безрецидивной выживаемости проведен ак-туриальным методом. Достоверность полученных результатов оценивали по методу Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

Определение степени распространенности опухолевого процесса производилось по международной классификации ТЫМ (6-е издание, 2002 г).

Злокачественные новообразования кожи

В исследование включены 517 больных с БКР и ПКР кожи Т2-ЗМ)М0 в возрасте от 37 до 83 лет.

Морфологически БКР кожи выявлен у 361 (69,8%), ПКР - у 156 (30,2%) больных. У 274 (75,9%) больных БКР кожи распространенность первичной опухоли соответствовала символу Т2, у 84 (24,1%) - ТЗ. У всех 156 больных ПКР кожи распространенность первичного опухолевого процесса расценивалась как ТЗ. В качестве радиомодификаторов использовались радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухоли МЗ и НИЛИ.

Задача по разработке нового способа радиомодификации на основе направленного местного подведения МЗ к опухоли в виде аппликаций решалась нами совместно с НПО «ТЕКСТИЛЬ-ПРОГРЕСС».1

В основу был положен разработанный в НПО способ получения текстильных материалов с заданными лечебными свойствами. Он позволяет наносить на текстильные материалы практически любые лекарственные препараты (ЛП), в том числе такие малорастворимые, как МЗ и прополис в концентрациях, недостижимых другими методами2. Способ заключается во введении ЛП в композицию, основой которой является биосовместимый полимер, и нанесение этой композиции на текстильный материал методом печати. К таким полимерам относятся натриевые и кальциевые соли полиуроновых альгинатных кислот - альгинат натрия и смешанная соль альгинат натрия-кальция. Особенностью новой лекарственной формы является пролонгированный дозированный выход ЛП в ткани в течение 1-3 суток, при этом созда-

1 Генеральный директор-д.т.н., профессор Н.Д. Олтаржевская.

2 Этот же принцип положен в основу разработки нового аппликационного способа применения прополиса в качестве радиопротектора - см. ниже.

ется высокая заданная концентрация ЛП избирательно в зоне патологического процесса.

Нами разработаны и получены текстильные аппликаторы, содержащие МЗ в высокой концентрации - до 20 мкг/см2. Под названием салфеток «КО-ЛЕТЕКС - М» эта лекарственная форма разрешена к клиническому применению Фармкомитетом МЗ РФ и выпускается серийно.

Изучение фармакокинетики МЗ показало, что его концентрация в опухоли через 1 сутки после наложения салфетки «КОЛЕТЕКС - М» составляет в среднем 688 мкг/г, что почти втрое превышает таковую при оральном способе введения (243 мкг/г) и не уступает прямому внутриопухолевому введению МЗ (559 мкг/г), существенным недостатком которого является быстрый выход препарата из тканей. Через 3 суток концентрация МЗ в опухоли оставалась надостаточном для радиосенсибилизации уровне - 195 мкг/г. Содержание МЗ в сыворотке крови было незначительным и не превышало 12,3 мкг/мл, что обусловило полное отсутствие побочного токсического действия препарата.

Новый способ радиосенсибилизации гипоксических клеток опухоли заключался в предварительном воздействии на неё НИЛИ. В качестве источника НИЛИ использовался гелий-неоновый лазер с мощностью излучения до 12 мВт с длиной волны в диапазоне 0,63- 0,89 мкм, в качестве регистрирующей аппаратуры использовалась модернизированная спектрофотометрическая установка «ЛЭСА-01 БИОСПЕК».

Кислородный статус опухоли контролировался в реальном масштабе времени методом оптической тканевой оксиметрии по показателю фракционной сатурации оксигемоглобина в крови (БСИ/о), т.е. количеству оксиге-моглобина по сравнению с общим гемоглобином.

Как показали наши исследования, после сеансов лазерного воздействия, длительность которых составляла от 3 до 15 мин, уровень потребления кислорода в опухоли достоверно повышается на 5-20% по сравнению с исходными параметрами. Этот эффект сохраняется в течение 25 -30 мин с последующим уменьшением. Следует отметить, что для каждого больного все эти параметры сугубо индивидуальны.

С учетом этих данных нами разработана методика лучевой терапии с применением НИЛИ в качестве радиомодификатора, позволяющая проводить сеансы облучения в момент максимального подъема уровня оксигенации в опухоли после лазерного воздействия1.

При лучевой терапии ЗНК в сочетании с МЗ и НИЛИ применялись ДГТ, близкофокусная рентгенотерапия (БРТ) и сочетанная лучевая терапия с использованием нетрадиционных режимов фракционирования дозы в суммарных очаговых дозах, изоэффективных 72-73 Гр.

Отот фрагмент работы был начат нами в 1992 г. совместно с д.м.н., профессором

М.Т. Александровым, а с 1994 г. продолжен совместно с в.н.с. нашего отделения, д.т.н. Д.А. Рогаткиным.

Салфетку с МЗ накладывали на поверхность опухоли с захватом 1,5-2 см нормальной кожи за 1 сутки до начала лучевого лечения. При БРТ в сочетании с МЗ подводили первые 6 укрупненных фракций по 5 Гр; при ДГТ - 3 укрупненных фракции по 4 Гр в начале каждой половины расщепленного курса (всего 6 фракций); при ДГТ в качестве первого этапа сочетанной лучевой терапии - 3 укрупненные фракций по 4 Гр.

Лазерное воздействие осуществляли предварительно перед подведением каждой из трех укрупненных фракций по 4 Гр в начале каждой половины расщепленного курса (всего при 6 фракциях) при проведении ДГТ.

В соответствии с задачами исследования все 517 больных ЗНК были разделены на 5 групп, при этом, учитывая выявленную нами ранее зависимость эффекта радиосенсибилизации гипоксических клеток от размера опухоли (П.Ю. Поляков, 1984), мы сочли целесообразным больных БКР кожи Т2 в зависимости от размера опухоли разделить на 2 подгруппы (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от морфологии, распространенности опухоли и метода лечения

№ Гр Морфология Распространен нен-ность Методы лечения Число больных, (%) Методы лечения Число больных, (%)

1 БКР Т2< 4 см БРТ + МЗ 97 (44,9) БРТ 59 (40,7)

2 БКР Т2>4 см Сочет. ЛТ + МЗ 76 (35,2) Сочет. ЛТ 42 (28,9)

3 БКР ТЗ ДГТ + МЗ 43 (19,9) ДГТ 44 (30,4)

Всего: 216(100) 145 (100)

4 ПКР ТЗ ДГТ + МЗ 57 (52,3) ДГТ 47(100)

5 ПКР ТЗ ДГТ + НИЛИ 52 (44,7)

Всего: 109(100) 47 (100)

Итого: 517(100) 325 (62,9) 192 (37,1)

Рак орофарингеальной зоны

В исследование включены 769 больных раком языка, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Среди пациентов было 606 мужчин и 163 женщины в возрасте от 28 до 75 лет, 77,5% больных - старше 50 лет. 214 (27,8%) больных получали лечение по поводу рака языка. У 287 (37,3%) больных ди-

агностирован рак слизистой оболочки полости рта, 268 (34,9%) больных страдали злокачественными новообразованиями ротоглотки. У 206 (26,8%) опухоли были преимущественно экзофитными, у 336 (43,7%) носили эндо-фитный и у 227 (29,5%) - смешанный характер. В 577 случаях (75,1%) имело место изъязвление новообразований. У 744 (96,7%) больных опухоль имела строение плоскоклеточного рака со значительным преобладанием орогове-вающей формы - 588 (76,4%). У 166 (21,6%) пациентов распространенность первичной опухоли соответствовала символу Т2, у 378 (49,2%) - ТЗ, у 225 (29,2%) - Т4. Метастатическое поражение лимфатических узлов регионарных зон N1-N3 констатировано у 398 (51,8%) больных. Лишь у 14 (1,8%) пациентов распространенность опухоли соответствовала II , у 456 (59,3%) - III и IV стадии-у 299 (38,9%).

У всех 769 больных лечение начиналось с ДГТ. После подведения к опухоли дозы 45,6 Гр, являющейся по своей сути предоперационной, решался вопрос о дальнейшей лечебной тактике (продолжение ДГТ до радикальной дозы или дополнительное воздействие на небольшую остаточную опухоль внутритканевой лучевой терапией или оперативным методом). У 674 больных ДГТ носила характер самостоятельного пособия, у 551 - компонента со-четанного лучевого и у 40 - комбинированного метода лечения.

В качестве радиосенсибилизаторов использовались 5-ФУ, ПТ и их сочетание как вариант полирадиомодификации, а также НИЛИ. Выбор именно этих двух химических модификаторов для проведения радиохимиотерапии базировался на данных о наличии у 5-ФУ синхронизирующего эффекта, а также на выявлении у препаратов платины не только цитостатического, но еще и радиосенсибшгазирующего действия, основанного на способности подавлять репарацию суб- и потенциально-летальных повреждений (Klima А., Szepesi S.,1987; Ziegler W., 1986).

Для наиболее эффективного использования радиосенсибилизирующих свойств 5-ФУ, ПТ и НИЛИ мы разработали и применили новый вариант нетрадиционного фракционирования дозы ДГТ - схему динамического муль-тифракционирования (СДМФ) расщепленным курсом. Методика облучения по СДМФ заключается в следующем: в первые 3 дня к опухоли ежедневно подводится доза 3,6 Гр, причем облучение осуществляется фракциями по 1,8 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 ч. Последующее облучение в течение 10 дней осуществляют фракциями по 1,2 Гр 2 раза в день с тем же интервалом

1 Внутритканевая гамма-терапия в качестве II этапа сочетанной лучевой терапии проводилась в отделении радиохирургии МНИРРИ, руководитель отделения - д.м.н. O.A. Замятин.

до СОД 34,8 Гр. Вторую половину курса проводили через 10 -14 дней, после стихания реактивных явлений на слизистых оболочках по аналогичной схеме до СОД 69,6 Гр (104 ед. ВДФ, что адекватно 64 Гр обычного фракционирования).

По нашему мнению, увеличение при СДМФ СОД до 69,6 Гр должно усилить противоопухолевый эффект лучевого воздействия, а ежедневное дневное дробление дозы способствует большей сохранности нормальных тканей.

В соответствии с онкологическими принципами, помимо первичного очага опухоли, в общий объем облучения включали зону подчелюстных лимфатических узлов, верхних и средних шейных узлов до уровня развилки общей сонной артерии с одной или двух сторон с увеличением полей облучения до уровня верхнего края ключиц в зависимости от характера метастази-рования, морфологии и локализации опухоли.

Радиохимиотерапию проводили по двум схемам: в одной группе использовался только 5-ФУ, в другой применялась комбинация 5-ФУ и ПТ. 5-ФУ назначался ежедневно в течение 5 дней в разовой дозе 500-750 мг (из расчета 350 мг/м2), суммарно 2,5-3,75 г, после 2-х дневного перерыва начинали ДГТ по СДМФ. Больным другой группы также назначался 5-ФУ по аналогичной методике, лучевое лечение также начинали после 2-х дневного перерыва, но при этом первые 3 укрупненные фракции по 3,6 Гр сочетали с в/венным введением 30 мг ПТ (из расчета 20 мг/м2), суммарно 90 мг. Преимущество такой дозировки заключается в хорошей переносимости препарата, т.к. известно, что введение ПТ в небольшой разовой дозе - до 20 мг/м2 даже в течение 5 дней не вызывает выраженных проявлений токсичности (1ес1зке Б., 1Лпк А., 1989). Далее фракции по 2,4 Гр в обеих группах проводили в обычных условиях до СОД 34,8 Гр. После 10 - 14 дневного перерыва больным обеих групп лечение повторяли по аналогичным схемам до СОД 69,6 Гр.

Лучевую терапию в сочетании с НИЛИ проводили по такой же методике, как и при раке кожи. Лазерное воздействие сочетали с подведением 6 укрупненных фракций по 3,6 Гр.

Контрольным группам больных лучевое лечение проводили по СДМФ расщепленным курсом без радиомодификаторов до СОД - 69,6 Гр.

В зависимости от условий облучения все 769 больных разделены на 5 групп, из них две контрольных: обычные условия облучения 1 и 2 (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от условий облучения и стадии опухолевого процесса

Условия облучения Число больных Стадия опухолевого процесса

II III IV

п % n % n %

Обычные 1 219 - - 155 70,8 64 29.2

5-ФУ 199 - - 110 55,3 89 44,7

5-ФУ + ПТ 237 - - 144 60,8 93 39,2

Всего: 655 - - 409 62,4 246 37,6

Обычные 2 58 8 13,8 24 41,4 26 44,8

НИЛИ 56 6 10,7 23 41,1 27 48,2

Всего: 114 14 12,3 47 41,2 53 46,5

Итого: 769 14 1.8 456 59,3 299 38,9

Аппликационное применение салфеток «KOJIETEKC» с прополисом

Совместно с НПО «ТЕКСТИЛЬ-ПРОГРЕСС» нами разработаны и получены текстильные аппликаторы, содержащие ПР в высокой концентрации -

до 4 мг/см^ - «КОЛЕТЕКС - СП-1». Эта лекарственная форма разрешена к клиническому применению Фармкомитетом МЗ РФ и выпускается серийно. Салфетки «КОЛЕТЕКС - СП-1» обладают атравматическими и сорбционны-ми свойствами, способствуют активации процессов регенерации и эпители-зации тканей.

Под наблюдением находилось 363 больных раком кожи, языка, слизистой оболочки полости рта III-IV стадии, которым проводилась ДГТ в режиме классического фракционирования дозы до СОД - 56-60 Гр. У 178 пациентов для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек применялись аппликации салфеток «КОЛЕТЕКС - СП-1». 185 больным контрольной группы лучевое лечение проводилось без применения ПР.

Для профилактики лучевых реакций применение салфеток с ПР начинали после подведения к опухоли очаговой дозы 16 - 20 Гр, т.е. непосредственно перед началом развития местных лучевых реакций в виде эритемы кожи или эпителиита. Для лечения местных лучевых реакций аппликации салфеток с ПР начинали непосредственно по завершении курса лучевой терапии.

Разработка лазерного флюоресцентного метода определения пролиферативной активности опухоли

В нашем исследовании была поставлена задача научно обосновать и разработать доступный для клиники неинвазивный способ индивидуального проспективного прогнозирования реакции опухоли на лучевое воздействие с

использованием лазерной флюоресцентной диагностики (ЛФД) на основе определения в динамике такого важного радиобиологического параметра, как показатель пролиферативной активности (ПА) опухоли.

Нами совместно с в.н.с. нашего отделения д.т.н. Д.А. Рогаткиным разработан новый способ лазерного флюоресцентного определения показателей ПА опухоли, основанный на регистрации вынужденной флюоресценции в области спектра 600-800 нм природных порфириновых соединений, в частности, протопорфирина IX, концентрация которого по данным литературы тесно коррелирует с активностью пролиферативных процессов в опухоли (Юденфренд С., 1965; Аскаров К.А. и др., 1987; A.M. El-Wassel et al., 1992).

Для регистрации выходящего из ткани опухоли лазерного излучения использовался спектроанализатор «ЛЭСА-01 БИОСПЕК».

В качестве примера на рис. 1 представлен сигнал от опухоли языка.

Рис.1. Вид спектра на экране монитора (Плоскоклеточный рак языка III стадии: 1 - центр опухоли;

2 - отступя 1 см от центра; 3 - интактная ткань)

В процессе лучевой терапии онкологических больных по схемам динамического фракционирования дозы показатели ЛФД изучались в динамике. Первоначально данные ЛФД снимались до начала лечения, второй раз - после подведения трех укрупненных фракций (СДФ - 12'Гр, СДМФ - 10,8 Гр), третий - по завершении первой половины курса лучевой терапии (30 Гр и 34,8 Гр), четвертый - через 10-14 дней перед началом второй половины курса.

Количественная обработка результатов ЛФД проводилась путем вычисления показателя флюоресцентной контрастности биоткани Kf принятого нами в качестве диагностического критерия, косвенно отражающего состояние ПА опухоли/

Kf - отношение разности к сумме интенсивности лазерного пика и пика флюоресценции определяли по формуле (1) методом, разработанным веду-

щим научным сотрудником нашего отделения, доктором технических наук Д.А. Рогаткиным (2004)1.

Kf=iHifß-ibJKif-ß+hs) О)

где: Kf - коэффициент флюоресцентной контрастности биоткани (0<Kj<2); If - амплитуда регистрируемого сигнала в максимуме спектра флюоресценции; 4, - то же в максимуме спектра обратного рассеяния; ß -приборный коэффициент (ß »1000 для длины волны возбуждения 632 нм).

Поскольку измерения проводились в нескольких точках по поверхности опухоли, то использовались усредненные показатели Kf.

На первом этапе исследований был организован сбор статистических данных о начальной порфириновой флюоресценции интактных тканей (кожа, слизистые оболочки) и тканей опухоли (БКР кожи, рак ОФЗ) и ее динамике в процессе лучевой терапии. В обследуемую группу больных вошли 319 пациентов.

Во втором этапе данные ЛДФ в процессе лучевой терапии у 49 больных раком ОФЗ III - IV стадии были сопоставлены с непосредственными результатами лечения.

Параллельно у 8 из этих 49 больных показатели ПА были изучены им-мунофлюоресцентным методом с помощью маркера пролиферации Ki-67.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Злокачественные новообразования кожи

Все три примененных методики лучевой терапии ЗНК в сочетании с МЗ и НИЛИ удовлетворительно переносились больными, при этом не отмечено усиления частоты и степени выраженности местных лучевых реакций и побочного токсического действия МЗ.

Результаты лучевого лечения БКР кожи Т2-ТЗ в сочетании с МЗ выявили явную зависимость его радиомодифицирующего эффекта от размеров опухоли. При БРТ больных с БКР кожи Т2 с размером опухоли < 4 см получены одинаково высокие непосредственные результаты, независимо от применения МЗ: 94,8+2,2% и 89,8+3,9%. При сочетанной лучевой терапии БКР кожи Т2 с размером опухоли от 4 до 5 см за счет использования МЗ удалось статистически достоверно повысить показатель непосредственной излечен-ности с 73,2±6,9% в контрольной группе до 88,2+3,7% (р<0,05). За счет применения МЗ при ДГТ БКР кожи ТЗ показатель непосредственной излеченно-сти достоверно повысился по сравнению с контрольной группой с 70,5+6,8% до 88,4+4,8% (р<0,05).

Полученные нами данные подтверждают общепринятое мнение, что при БКР кожи существует определенный порог в размере опухоли в диапазоне 3-

1 В этой же работе приведено подробное физико-математическое обоснование использованного метода, данные по анализу случайных погрешностей ЛФД и т.д.

4 см, после которого результаты лучевого лечения существенно ухудшаются. Очевидно это связано с увеличением фракции гипоксических клеток по мере увеличения размеров опухоли, поскольку за счет использования МЗ эту разницу в результатах лечения удалось нивелировать.

Радиосенсибилизирующий эффект МЗ и НИЛИ при ДГТ ПКР кожи ТЗ оказался равнозначным: непосредственная излеченность достигнута у 85,9+4,6% и у 84,6+5,0% больных соответственно, что достоверно выше по сравнению с пациентами контрольной группы, при лечении которых радиомодификаторы не использовались - 66,0+6,9% (р<0,05).

В целом применение МЗ и НИЛИ при лучевом лечении больных БКР и ПКР кожи Т 2-3 по сравнению с лечением без радиомодификатров достоверно повысило показатель непосредственной излеченности с 75,5 ±3,1% до 89,2 +1,9% (р<0,05).

Все больные прослежены не менее 3 лет. После лучевого лечения рака кожи рецидивы возникли у 57 из 435 излеченных больных (13,1%), в том числе при БКР кожи - у 11,6+1,8%, при ПКР кожи - у 16,9+3,4% больных. Хотя частота рецидивов после лучевого лечения БКР и ПКР кожи с применением МЗ и НИЛИ была на 5 - 11% меньше по сравнению с облучением без радиомодификаторов, достоверного различия по этому критерию не выявлено.

При лучевом лечении рака кожи Т2 частота рецидивов составила 15,2+5,2%, а ТЗ - 17,0+3,4%. Сводные данные литературы свидетельствуют, что число рецидивов лучевого лечения рака кожи для Т2 составляет от 8+1,0% до 24+1,0%, а для ТЗ - 27+2,0 - 58+4,0%. Полученные нами результаты при Т2 согласуются с данными литературы, а при ТЗ — превосходят их.

Таким образом, по критерию непосредственной излеченности нами получено достоверное преимущество использования лучевой терапии в сочетании с радиосенсибилизаторами при лечении рака кожи. По-видимому, радиосенсибилизаторы гипоксических клеток, достоверно повышая непосредственные результаты лечения, в дальнейшем не оказывают существенного влияния на процессы их рецидивирования. Аналогичные данные были получены нами ранее при использовании ГБО и МЗ (Поляков П.Ю., 1984), а в настоящем исследовании - при использовании НИЛИ при лучевом лечении рака ОФЗ.

Рак орофарингеальной зоны

Результаты использования радиомодификаторов при лучевом лечении больных раком ОФЗ показали следующее.

Применение 5-ФУ, ПТ и НИЛИ при ДГТ больных раком ОФЗ способствует ускорению начала резорбции опухоли и повышении её степени после подведения к опухоли дозы 45,6 Гр. Так, показатель полной регрессии опухоли за счет использования 5-ФУ в сочетании с ПТ и НИЛИ достоверно повысился по сравнению с облучением в обычных условиях с 9,6 - 8,6% до 49,8 - 50,0% (р<0,001), а показатель частичной регрессии опухоли достоверно понизился с 62,6 - 62,1% до 44,3 -41,1% соответственно (р<0,05; р<0,002). Наи-

более эффективным по этим критериям оказалось применение 5-ФУ в сочетании сПТи НИЛИ.

Сравнительный анализ степени регрессии опухоли в зависимости от распространенности опухолевого процесса показал, что радиосенсибилизи-рующее действие 5-ФУ и ПТ проявляется как при малых, так и при больших размерах первичной опухоли, при этом наиболее эффективным является их сочетание.

Эффективность применения НИЛИ зависела от объема опухоли и существенно возрастала по мере его увеличения от символа Т2 до Т4. Это представляется закономерным: по мере увеличения исходного объема опухоли в ней возрастала доля субпопуляции гипоксических клеток, являющихся мишенью для воздействия НИЛИ как радиосенсибилизатора гипоксических клеток.

В целом из 769 больных после подведения СОД 45,6 Гр полная регрессия опухоли достигнута у 233 (30,3%), частичная - у 407 (52,9%), а стабилизация-у 129(16,8%).

Лечение по радикальной программе (ДГТ, сочетанное лучевое и комбинированное лечение) проведено 640 из 769 пациентов (83,2 +1,3%). В их число вошли больные, у которых после подведения СОД 45,6 Гр была достигнута полная или частичная регрессия опухоли. У остальных 129 (16,8+1,4%) со стабилизацией опухолевого процесса лечение носило паллиативный характер. При использовании полирадиомодификации и НИЛИ процент радикального лечения был достоверно наибольшим (94,1- 91,1%), а процент паллиативного лечения - достоверно наименьшим (5,9 - 8,9%).

За счет полирадиомодификации и НИЛИ удалось достоверно повысить показатель использования ДГТ в самостоятельном плане с 75,9 - 77,5% в обычных условиях до 91,5 - 94,1%, соответственно (р<0,001; р<0,05). При этом НИЛИ и сочетание 5-ФУ с ПТ проявили одинаковую эффективность. Соответственно в меньшем числе случаев использовался метод сочетанного лучевого и комбинированного лечения (8,5% и 5,9% против 24,1% и 22,5%).

Анализ непосредственных результатов радикального лечения показывает, что использование всех трех вариантов радиосенсибилизации позволило достоверно повысить показатель непосредственной излеченности с 50 -51,9% в обычных условиях до 63,4 - 76,5%, при этом НИЛИ и сочетание 5-ФУ с ПТ проявили одинаково высокую эффективность.

Представляется существенным, что непосредственной излеченности удалось добиться разной ценой. За счет присоединения радиосенсибилизаторов этот показатель при одной только ДГТ достигнут в достоверно большем числе случаев по сравнению с контрольными группами: 82,2 - 92,3% и 59,860,0% соответственно.

Итогом проведения радикального лечения явилась непосредственная из-леченность 413 из 640 больных, что составило 64,5%.

В соответствии с основной целью нашего исследования нам представлялось целесообразным отдельно изучить непосредственные результаты ДГТ,

проведенной в радиальном плане, в зависимости от условий облучения. Оказалось, что применение всех трех вариантов модификации существенно повлияло на её результаты. Так, за счет использования 5-ФУ и 5-ФУ+ПТ, показатель непосредственной излеченности с 40,8% в контрольной группе достоверно повысился до 61,9% и 73,1% соответственно (р<0,001; р<0,001). Применение НИЛИ также способствовало достоверному повышению непосредственной излеченности с 38,7% в контрольной группе до 75,0% ( р<0,002).

Именно на этом этапе лечения нам представлялось оправданным попытаться количественно оценить радиосенсибилизирующий потенциал каждого из трех использованных способов модификации по сравнению с облучением в обычных условиях. Сопоставление показателей непосредственной излеченности, достигнутой только за счет ДГТ, показало, что её эффективность при использовании 5-ФУ и 5-ФУ+ПТ повышается в 1,52 и 1,79 раза соответственно, а при НИЛИ - в 1,8 раза. По нашему представлению, эти показатели реально отражают радиосенсибилизирующий потенциал каждого из трех вариантов модификации. По этому критерию эффективность полирадиомоди-фикации и НИЛИ сравнима. При ДГТ рака ОФЗ III стадии применение поли-радиомодификации и НИЛИ достоверно повысило показатель непосредственной излеченности по сравнению с облучением в обычных условиях с 41,7 - 40,0% до 77,8 - 91,3%, а при IV стадии - с 33,3% до 61,7 - 61,9% соответственно.

Изучение эффективности применения 5-ФУ+ПТ и НИЛИ в зависимости от локализации опухоли существенных различий по критерию непосредственной излеченности при раке ОФЗ не выявило.

Анализ отдаленных результатов радикального лечения показал, что при радиохимиотерапии показатель числа больных, наблюдаемых без рецидивов и метастазов в сроки не менее 5 лет, достоверно повысился с 34,1+5,2% при облучении в обычных условиях до 54,2+4,8% и 66,1+3,7% за счет применения 5-ФУ и 5-ФУ+ПТ (р< 0,005 ; р<0,001). Наилучший результат был получен при полирадиомодификации, чему способствовало достоверное снижение по сравнению с контрольной группой числа рецидивов с 28,0+4,9% до 12,1+2,5% (р<0,005) и регионарных метастазов с 37,8+5,4% до 21,8+3,2% (р<0,01).

За счет применения НИЛИ число больных, наблюдаемых без рецидивов и метастазов в сроки более 5 лет, по сравнению с контрольной группой достоверно увеличилось с 30,0+10,5% до 56,4+7,9% (р<0,01), при этом количество рецидивов уменьшилось вдвое-с 35,0+10,9% до 15,4+5,8%, однако статистически достоверного различия по этому показателю, а также по числу регионарных метастазов в изученных группах, нет.

Анализ пятилетних результатов при использовании в радикальном плане только ДГТ, проведенной со всеми тремя вариантами радиомодификации, показал, что они как по критерию пятилетнего наблюдения больных без признаков опухоли, так и числу рецидивов и метастазов, не уступают результатам ДГТ с использованием дополнительных методов лечения. Нам это пред-

ставляется закономерным, поскольку к внутритканевому облучению либо операции мы прибегали в тех случаях, когда опухоль проявляла радиорезистентность и не оставляла надежды на успех одной только ДГТ. При этом выявляется аналогичная закономерность: использование химиопрепаратов в комбинации с лучевой терапией, в отличие от ПИЛИ, способствовало уменьшению числа рецидивов и регионарных метастазов, достоверному - при полирадиомодификации (рис. 2, 3).

10--I

о -,-,-,-.-1

0 1 2 3 4 5

Годы наблюдения

Рис. 2. 5-летняя выживаемость без признаков заболевания (радикальная ДГТ)

Рис. 3. 5-летние результаты ДГТ, проведенной в радикальном плане, в зависимости от условий облучения (рецидивы и метастазы).

(Условия облучения: 1 - Общие-1; 2 - 5-ФУ; 3 - 5-ФУ+П; 4 - Общие-2; 5 - НИЛИ).

Результаты исследования показали, что усиление противоопухолевого эффекта при использовании обоих вариантов радиохимиотерапии не сопровождалось выраженными токсическими реакциями. Проявления общей токсичности в целом были умеренными и соответствовали чаще I и реже II степени выраженности. Представляется существенным, что присоединение к 5-ФУ ПТ не привело к достоверному увеличению частоты осложнений и усилению степени их тяжести. Побочные токсические проявления были обратимыми, они не требовали специального лечения и перерывов в лечении.

Анализ токсических реакций свидетельствует, что в целом их частота и степень выраженности в нашем исследовании были ниже, либо соответствовали аналогичным показателям, приводимым большинством ведущих клиник (табл. 3).

Таблица 3

Токсические проявления при радиохимиотерапии в зависимости от способа радиосенсибилизации

Токсические реакции/ степень выраженности 5-ФУ (п=142) 5-ФУ+ПТ (п=204)

I половина курса II половна курса I поле КУТ звина зса II половина курса

I (%) И (%) I (%) II (%) I (%) II (%) I (%) II (%)

тошнота 3,5 2,1 4,2 3,5 6,7 4,4 7,8 5,4

рвота 6,3 3,5 7,0 4,9 9,3 5,4 9,8 5,9

диарея 5,6 - - - 9,3 - - -

иейтропения 19,7 9,8 21,8 11,3 24,5 15,2 26,5 16,2

тромбопения 4,2 2,8 5,6 3,5 8,3 4,4 9,8 5,4

нефротоксич-пость - - - - 10,8 - 12,3

нейротоксич- НОСТЬ - - - - - - 1,5 -

гепатотоксич-пость - - - - - - 0,5 -

Использование радиосенсибилизаторов (как одного 5-ФУ, так и его сочетания с ПТ, а также НИЛИ) у изученного контингента больных, существенно повысив радиопоражаемость опухоли, не привело к изменению характера и усилению степени выраженности местных лучевых реакций и увеличению числа лучевых осложнений по сравнению с контрольными группами. В среднем по завершении полного курса лучевой терапии в СОД 65,9+3,7 Гр лучевая реакция в виде сухого эпидермита отмечена только у 27,1-32,8%, а сливного эпителиита - только у 52,1-62,3% больных. В целом число лучевых осложнений в нашем исследовании составило 5,7+0,9%, что не превышало, либо было ниже аналогичного показателя, приводимого большинством ведущих клиник.

Таким образом, использование радиосенсибилизаторов: полирадиомо-дификации в виде сочетания 5-ФУ с ПТ, а также НИЛИ расширяют диапазон применения общедоступного метода ДГТ как самостоятельного лечебного пособия больных раком ОФЗ Ш-1У стадии. При этом оба варианта радиосенсибилизации по критерию непосредственной излеченности и отдаленных результатов проявляют сравнимый эффект, а радихимиотерапия способствует достоверному уменьшению числа рецидивов и отдаленных метастазов.

Профилактика и лечение местных лучевых реакций с применением салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом.

Использование салфеток «КОЛЕТЕКС - СП-1» позволило отсрочить дозный уровень наступления местных лучевых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек в среднем на 4-5 Гр. За счет использования салфеток «КОЛЕТЕКС - СП-1» достоверно изменилась структура местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек в сторону снижения степени их выраженности: число больных с более легкими реакциями в виде эритемы увеличилось с 29,5+4,3% до 42,4 ±4,8%, а число больных с островковым эпителии-том возросло с 38,8+5,9% до 55,4+6,1%. Соответственно уменьшилось число больных с выраженными реакциями в виде влажного эпидермита и сливного эпителиита. Применение салфеток с ПР достоверно способствовало более быстрому купированию лучевых реакций, при этом средняя длительность их стихания сократилась на 5 - 6 дней. Лечение переносилось больными удовлетворительно, что позволило у подавляющего большинства пациентов провести его в амбулаторных условиях.

Таким образом, результаты проведенного исследования доказывают высокую медико-социальную и экономическую эффективность использования салфеток «КОЛЕТЕКС - СП-1» для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек, т.к. при этом наступает более позднее их развитие, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных. Стоимость одной салфетки составляет всего 21,0 рубль, а лечение можно проводить в амбулаторных условиях.

Лечение с помощью салфеток с ПР хорошо переносится больными, побочные явления встречаются редко (2,8%), они ограничены развитием аллергических реакций в случае индивидуальной непереносимости прополиса.

Апробация лазерного флюоресцентного метода определения пролиферативной активности опухоли в клинике.

Анализ статистических данных о начальной порфириновой флюоресценции интактных тканей и тканей опухоли и ее динамике в процессе лучевой терапии у 319 больных показал следующее. Интактные ткани (кожа и слизистые оболочки) при опухолевой и неопухолевой патологии по критерию Кг существенно не отличались, этот показатель находился в пределах 0,09+0,05 - 0,18+0,11. В то же время исходный показатель Кгпри раке ОФЗ и кожи в 4-6 раз этот показатель превосходил (0,54+0,26 - 0,68+0,39).

Представляется крайне существенным, что в этой серии исследований, несмотря на значительную вариабельность спектров флюоресценции опухоли в процессе лучевой терапии, была выявлена важная закономерность. Она заключалась в общем средне-статистическом уменьшение интенсивности порфириновой флюоресценции в течение курса лечения и постепенном выравнивании интенсивности флюоресценции опухоли и окружающих ее интактных тканей. Снижение коэффициента Кг начиналось уже после подведения к

опухоли дозы 10,8-12 Гр, к концу I курса облучения Kf снижался почти в два раза, достигая достоверного различия (0,28+0,16 - 0,36+0,25), и продолжал уменьшаться во время перерыва в лечении (0,15+0,09 - 0,30+0,14).

Выявление общей закономерности в виде статистически достоверного падения показателя Kf опухолей к концу 1-го и началу 2-го этапа лучевого лечения дало нам основание полагать, что получено важное косвенное подтверждение справедливости подхода к возможности анализа ПА клеток опухоли по данным ЛФД и о прогностическом потенциале этого метода.

Далее динамика показателей ПА в процессе лучевой терапии у 49 больных раком ОФЗ III - IV стадии, полученных с помощью ЛФД, была сопоставлена с непосредственными результатами их лечения.

Пример динамики показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии представлен на рис. 4. - отмечается значительное уменьшение этого параметра в опухоли при незначительных изменениях его в нормальной слизистой.

30 40 50

Время обследования (дни)

Рис. 4. Динамика показателей больного С. в процессе лучевого лечения

(рак дна полости рта III стадии:! - центр опухоли, 2 - интактная слизистая)

Анализ данных ЛФД в динамике показал, что у 77,6% больных отмечалось падение показателей Кг по завершении I курса лучевой терапии в дозе 34,8 Гр на 80% и > по сравнению с исходными (причем у 51,1% это падение регистрировалось уже после подведения дозы 10,8 Гр). У остальных 22,4% больных снижение показателей ^составляло < 80%.

Сопоставление направленности изменений данных ЛФД в динамике с непосредственными результатами лучевого лечения показало, что между ними имеется значимая корреляция. Падение показателей ЛФД на 80% и > по сравнению с исходными в процессе курса лучевой терапии (особенно - в начале курса после дозы 10,8 Гр) у больных раком ОФЗ является благоприятным прогностическим фактором, поскольку при этом в 84 - 76,9% достигает-

ся излеченность. Снижение этих показателей < 80% в процессе курса - неблагоприятный фактор, в этом случае 63,6% больных не излечено (табл. 4).

Таблица 4

Сопоставление динамики данных ЛФД с непосредственными результатами ДГТ

Число больных (%) Динамика данных ЛФД (п=49)

Падение > 80% после 10,8 Гр Падение > 80% после 34,8 Гр Снижение < 80% во время I курса

излечены не излечены излечены не излечены излечены не излечены

25 (51,1%) 21/25 (84 +7,5%) 4/25 (16 ±7,5%) - - - -

13 (26,5%) - - 10/13 (76,9 +12,2%) 3/13 (23,1+12, 2%) - -

11 (22,4%) - - - - 4/11 (36,4 ±15,2%) 7/11 (63,6 ±15,2%)

В целом процент совпадений прогноза составил 77,6+5,9% (38 больных из 49). Вместе с тем, у 11 из 49 больных (22,5+5,9%) такой корреляции не отмечено. При этом обращает на себя внимание, что несовпадение прогноза значительно чаще наблюдается в случаях незначительной динамики показателей ЛФД по сравнению с падением этих показателей - 36,4% и 18,4%, соответственно.

Представляло большой интерес сравнение полученных нами результатов в данном исследовании с результатами, полученными нами ранее при имму-нофлюоресцентном исследовании показателей ПА рака ОФЗ у больных, подвергшихся дистанционной гамма-терапии по схеме динамического фракционирования дозы в СОД-60 Гр (Поляков П.Ю., Сергеева Н.С., 1991). В результате этого сравнения обнаружилась удовлетворительная корреляция между ними. Так, по показателям, полученным с помощью ЛФД и иммунофлюорес-центным методом в начале курса после подведения дозы 10,8-12 Гр, совпадение прогноза (как радиочувствительности, так и радиорезистентности) констатируется в 76,3-71,4% случаев, а несовпадение - в 23,7-28,6%, соответственно.

Наш опыт по исследованию показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии параллельно методом ЛФД и иммуногистохимическим методом с помощью маркера пролиферации Кд-67 пока ограничен 8 наблюдениями1.

1 Этот раздел работы выполнен совместно с в.н.с. патоморфологического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского д.б.н. Гуревич Л.Е.

25

В 7 случаях из 8 прогноз эффективности лучевой терапии по изменению данных ПА в динамике (в 6 случаях - положительный и в 1 - отрицательный) совпал с результатами лечения. Во всех 7 случаях наблюдалась корреляция ди-намики ПА, оцененной с помощью маркера пролиферации Ю-67 и ЛФД. В одном случае из 8 динамика показателей ПА, полученных параллельно двумя различными методами, была разнонаправленной - по степени падения индекса мечения К.1-67 прогноз был благоприятным, в то время как данные ЛФД предсказывали неблагоприятный прогноз, который, в конечном счете, и оправдался.

Первые результаты сравнительного изучения иммуногистохимического и лазерного флюоресцентного методов определения ПА опухоли можно признать обнадеживающими, поскольку они свидетельствуют о существовании определенной корреляции между ними. Этот вывод носит предварительный характер, для его подтверждения нужен более репрезентативный материал.

В целом же, на наш взгляд, получено достаточное подтверждение корреляции порфириновой флюоресценции с показателями ПА клеток опухоли в процессе проведения 1 половины расщепленного курса лучевой терапии больным раком ОФЗ. Это дает основание рассматривать ЛФД как новый удобный и простой инструмент проспективного индивидуального прогноза эффективности лучевой терапии и оптимизации плана лечения больных раком ОФЗ.

ВЫВОДЫ

1. В клинике при лучевой терапии рака кожи и орофарингеальной зоны получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о возможности управления тканевой радиочувствительностью за счет использования радиосенсибилизаторов различного механизма действия (метро-нидазола, низкоинтенсивного лазерного излучения, химиопрепаратов 5-фторурацила и платидиама) и радиопротектора прополиса.

2. Совместное использование 5-ФУ и ПТ при лучевой терапии III -IV стадии рака ОФЗ по СДМФ, в отличие от одного только 5-ФУ, способствует достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения с 40,8% до 73,1% и с 30,8% до 66,5% соответственно; снижению числа рецидивов с 24,5% до 11,4%, а регионарных метастазов - с 36,7% до 22,1%. Химио-лучевое лечение удовлетворительно переносится больными, не сопровождается усилением степени выраженности местных лучевых реакций и увеличением числа осложнений нормальных тканей; побочные токсические проявления были умеренными.

3. Применение МЗ в виде аппликаций при самостоятельной лучевой терапии рака кожи Т2-3 по сравнению с лечением без радиомодификатров достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 70,5 - 73,2% до 88,4% и не сопровождается побочными токсическими эффектами и усилением степени выраженности местных лучевых реакций.

Степень радиосенсибилизирующего эффекта МЗ зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения.

4. При использовании салфеток «КОЛЕТЕКС- СП-1» с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек наступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Показано, что после воздействия НИЛИ на опухоль в диапазоне от 3 до 15 мин степень оксигенации опухоли возрастает на 5-20% по сравнению с необлученными интактными тканями. Эффект предельного насыщения опухоли кислородом после лазерного воздействия у больных сохраняется 25-30 мин с последующим уменьшением.

6. Использование НИЛИ в качестве радиомодификатора при лучевой терапии рака кожи ТЗ достоверно повышает показатель непосредственной из-леченности с 66,0% до 84,6%.

При раке ОФЗ III -IV стадии за счет применения НИЛИ непосредственные и отдаленные результаты лечения достоверно повысились с 38,7% до 75,0% и с 38,8% до 58,3% соответственно.

7. При раке ОФЗ III -IV стадии совместное использование 5-ФУ и ПТ, а также НИЛИ, расширяет возможности ДГТ как самостоятельного метода лечения, повышая её эффективность по критерию непосредственной изле-ченности в 1,79 и в 1,8 раза соответственно.

8. Результаты изучения показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученные с помощью ЛФД, удовлетворительно коррелируют с аналогичными результатами иммунофлюоресцентного и иммуногистохимиче-ского методов. Вследствие этого, с одной стороны, есть серьезные основания полагать, что порфириновая флюоресценция достаточно линейно коррелирует с показателями ПА клеток опухоли, а с другой стороны, ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент проспективного прогноза эффективности лучевого лечения.

9. Падение показателей ПА злокачественных опухолей ОФЗ в процессе I половины расщепленного курса лучевой терапии на 80% и > по сравнению с исходными является благоприятным прогностическим фактором, поскольку в этом случае в 84 - 76,9% можно ожидать полной регрессии опухоли. Снижение этих показателей < 80% в процессе курса - неблагоприятный фактор, в этом случае 63,6% больных не излечено.

Практические рекомендации

1. Одним из реальных способов повышения эффективности лучевой терапии в клинике является использование радиомодификаторов, позволяющих расширить радиотерапевтический интервал за счет управления тканевой радиочувствительностью: селективного усиления степени лучевого повреждения опухоли или защиты нормальных тканей.

Возможно одновременное использование одного или нескольких радиомодификаторов схожего или разного механизма действия. В последнем случае речь идет о полирадиомодификации.

2. При местнораспространенных формах рака ОФЗ с целью усиления радиочувствительности опухоли рекомендуется применять химио-лучевое лечение с использованием в качестве радиомодификаторов 5-ФУ, являющегося синхронизатором клеточного цикла, и ПТ как универсального ингибитора восстановлений суб- и потенциально летальных лучевых повреждений клеток первичной опухоли и регионарных метастазов. Такую же роль только для первичной опухоли играет НИЛИ, действие которого реализуется за счет преодоления радиорезистентности гипоксических клеток.

3. При лучевой терапии ЗНК размером более 4 см рекомендуется использовать в качестве радиосенсибилизаторов НИЛИ или направленное аппликационное подведение к опухоли МЗ с помощью салфеток «КОЛЕТЕКС».

4. Для реализации радиомодифицирующего эффекта перечисленных выше радиосенсибилизаторов и в'целях максимальной сохранности нормальных тканей лучевую терапию рекомендуется проводить по схеме динамического фракционирования дозы расщепленным курсом.

5. Для профилактики и лечения местных лучевых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек при лучевом лечении рака ОФЗ и ЗНК эффективно местное применение салфеток «КОЛЕТЕКС», содержащих прополис.

6. Для оценки индивидуальной радиочувствительности и прогноза лучевой терапии у больных раком ОФЗ на основе динамики показателей проли-феративной активности опухоли разработан доступный в клинике неинва-зивный лазерный спектрофотометрический метод. Индивидуальная характеристика динамики клеточной пролиферации опухоли в процессе лучевой терапии методом лазерной флюоресцентной диагностики должна использоваться для оптимизации плана лечения больных раком ОФЗ.

7. Рекомендованные методики лучевого лечения больных раком ОФЗ и ЗНК в сочетании с радиомодификаторами могут быть использованы в радиологических отделениях НИИ онкологии, радиологии и онкодиспансеров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поляков П.Ю. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны /Поляков П.Ю., Борисов В.И., Ларионова H.A., Трофимова A.A. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 1994. -№1.~ С. 47-49.

2. Поляков П.Ю. Использование радиомодифицирующих свойств низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) при лучевой терапии /Поляков П.Ю., Александров М.Т., Быченков O.A., Рогаткин Д.А. // Медицинская физика, 1995. - № 2.-С. 103.

3. Поляков П.Ю. Использование радиосенсибилизирующих свойств низкоинтенсивного лазерного излучения в онкологии / Поляков П.Ю., Александров М.Т., Быченков O.A., Барыбин В.Ф., Рогаткин Д.А.. Ларионова H.A. //1 съезд онкологов стран СНГ: Материалы съезда. - 1996. - Ч. 2. - С. 601-602.

4. Поляков П.Ю. Использование радиосенсибилизирующих свойств 5-фторурацила и платидиама в химио-лучевом лечении местнораспространенного рака орофа-рингеальной зоны / Поляков П.Ю., Ларионова H.A., Коршунов А.И. // Российский онкологический журнал, 1996. - № 1. - С. 27-30.

5. Поляков П.Ю. Новый подход к проблеме радиосенсибилизации при лучевой терапии за счет использования низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) /Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А., Быченков O.A., Александров М.Т. // Вестник рентгенологии и радиологии, 1996. - X» 4. - С. 139-140.

6. Поляков П.Ю. Первый опыт аппликационного применения метронидазола при лучевой терапии злокачественных опухолей / Поляков П.Ю., Замятин O.A., Быченков O.A., Ларионова H.A., Олтаржевская Н.Д. // I съезд онкологов стран СНГ: Материалы съезда. - 1996. - Ч. 2. - С. 610-611.

7. Поляков П.Ю. Аппликационное использование метронидазола при лучевой терапии злокачественных опухолей с применением салфеток "Колетекс" / Поляков П.Ю., Шумский В.И., Ларионова H.A. // Методические рекомендации. - М.: МОНИКИ, 1997.-7 с.

8. Поляков П.Ю. Аппликационное применение радиосенсибилизатора метронидазола при лучевой терапии злокачественных опухолей / Поляков П.Ю., Ларионова H.A., Замятин O.A. // Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии. - Обнинск, 1997. - С. 61-62.

9. Поляков П.Ю. Нетрадиционные подходы к лучевому лечению онкологических больных / Поляков П.Ю., Коршунов А.И., Ларионова H.A. // Вопросы онкологии, 1997. - № 5. - Т. 43. - С. 487-492.

10. Поляков П.Ю. Способ лечения онкологических больных. Патент РФ №2088285 от 27.08.1997 г. Бюлл. № 24 / Поляков П.Ю., Александров М.Т., Быченков O.A., Ларионова H.A., Барыбин В.Ф., Рогаткин Д. А.

11. Поляков П.Ю. Способ лечения больных местно-распространенными формами рака. Патент РФ № 2098154 от 10.12.1997 г. Бюл. № 34 / Поляков П.Ю., Рыбо-ловлев A.B., Коршунов А.И., Ларионова H.A.

12. Поляков П.Ю. Аппликационное применение метронидазола и прополиса при лучевой терапии злокачественных опухолей с использованием салфеток "Колетекс" / Поляков П.Ю., Олтаржевская Н.Д., Ларионова H.A., Быченков O.A., Замятин O.A.// Научная конференция «Актуальные вопросы медицинской радиологии»: Материалы конференции. - С.-Петербург, 1998. - С. 321.

13. Поляков П.Ю. Аппликационное применение салфеток "Колетекс" с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций / Поляков П.Ю., Ларионова H.A., Олтаржевская Н.Д. // Новые технологии в хирургии. - Москва, 1998. -С. 124.

14. Аваш Ю.Б. Метод спектрофотоплетизмографии крови и оксигенации тканей при воздействии лазерного излучения на деструктивно-воспалительные и опухолевые процессы в тканях и органах / Аваш Ю.Б., Шумский В.И., Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А., Александров М.Т. и др. // Методические рекомендации. - М.: МОНИКИ, 1998.-22 с.

15. Поляков П.Ю. Нетрадиционные подходы к лучевому лечению онкологических больных /. Поляков П.Ю., Коршунов А.И., Ларионова Н.А. // Альманах клинической медицины. - Москва, 1998. - Т. 1. - С. 324-332.

16. Шумский В.И. Способ диагностики реакции опухоли при лечении онкологических больных. Патент РФ № 2107297 от 20.03.1998г. Бюлл. № 8 / Шумский В.И., Поляков П.Ю., Барыбин В.Ф., Александров М.Т., Быченков О.А., Рогаткин Д.А. и др.

17. Поляков П.Ю. Аппликационное применение метронидазола и амиглурацила при лучевой терапии злокачественных опухолей с применением салфеток "Коле-текс" /Поляков П.Ю., Олтаржевская Н.Д., Ларионова Н.А. // Пленум правления Всероссийского . медицинского общества онкологов: Материалы пленума. -Ростов-на-Дону, 1999. - С. 234-236.

18. Поляков П.Ю. Использование низкоинтенсивного лазерного излучения при лучевой терапии злокачественных опухолей в качестве радиосенсибилизатора / Поляков П.Ю., Быченков О.А.,. Рогаткин Д.А // III Российская онкологическая конференция: Материалы конференция. - С.-Петербург, 1999. - С.134.

19. Поляков П.Ю. Некоторые аспекты радиомодификации в лучевой терапии злокачественных опухолей / Поляков П.Ю., Шумский В.И., Олтаржевская Н.Д., Ларионова Н.А., Быченков О.А., Рогаткин Д.А. и др. // Международный научный форум «Онкология на рубеже XXI века»: Материалы форума. - Москва, 1999. -С. 297-299.

20. Поляков П.Ю. Методика лучевой терапии онкологических больных с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве радиомодификатора / Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А., Александров М.Т., Быченков О.А. // Пособие для врачей. - М: МОНИКИ. -1999. - 9 с.

21. Поляков П.Ю. Способ прогнозирования эффективности лучевой терапии на основе параметров пролиферативной активности опухоли /Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А., Шумский В.И., Барыбин В.Ф. // Методические рекомендации. - М.: МОНИКИ, - 1999.-11 с.

22. Polyakov P.Yu., The use of metronidasole as application for radiotherapy of malignant tumors / Polyakov P.Yu., Larionova N.A. // Physica medica. - 1999. - V. XV - P. 161.

23. Поляков П.Ю. Новые подходы к радиомодификации в лучевой терапии злокачественных опухолей /.Поляков П.Ю, Шумский В.И., Олтаржевская Н.Д., Быченков О.А., Рогаткин Д.А., Балканов А.С. и др. // V Всероссийский съезд онкологов. «Высокие технологии в онкологии»: Материалы съезда. - Казань, 2000. - Т. 1.-С. 481-482.

24. Polyakov P.Yu. Radiotherapy of malignant tumors using low intensity laser radiation as a radiosensitizer /Polyakov P.Yu., Bychenkov O.A., Larionova N.A., Rogatkin D.A // Laser Use in Oncology II SPIE Proc., Pap. N 07, v.4059, 2000 - P. 50-54.

25. Поляков П.Ю. Способ лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны и кожи. Патент РФ № 2161055 от 27.12.2000г. Бюлл.№ 36 / Поляков П.Ю., Быченков О.А., Рогаткин Д.А., Балканов А.С., Ларионова Н.А.

26. Поляков ILIO. Внутритканевая и сочетанная лучевая терапия больных раком слизистой оболочки полости рта, языка, нижней губы с аппликационным использованием радиосенсибилизатора метронидазола / Поляков П.Ю., Шумский В.И., Быченков O.A., Балканов A.C., Олтаржевская Н.Д.// Пособие для врачей. -M.: МОНИКИ, 2001.- 10 с.

27. Быченков O.A. Лучевая терапия рака орофарингеальной зоны с использованием НИЛИ в качестве радиомодификатора / Быченков O.A., Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А. и др. // 3-я Объединённая Всероссийская и Всеармянская конференция «Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики»: Материалы конференции. -Москва, 2001.-С. 18.

28. Быченков O.A. Неинвазивная лазерная флюоресцентная диагностика в лечении рака кожи и слизистых оболочек полости рта / Быченков O.A., Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А. // В сб. Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний. -М.: ЛАС, 2001. - Вып.З. - С. 65-71.

29. Поляков П.Ю. Современные технологии в лучевой терапии местно-распространенных форм злокачественных опухолей / Поляков П.Ю., Шумский В.И., Олтаржевская Н.Д., Ларионова H.A. // VIII Всероссийский съезд рентгено-радиологов: Тезисы докладов. - Челябинск - Москва. - 2001. - С. 72.

30. Rogatkin D.A. Noninvasive fluorescent diagnostics in radiotherapy of mucosal oral tumors /Rogatkin D.A., Polyakov P.Yu., Bychenkov O.A., Stepanenko E. // Proc. SPIE, V. 4707,2002. P. 236-243.

31. Поляков П.Ю. Лучевая терапия злокачественных опухолей кожи III стадии с использованием радиосенсибилизаторов / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Олтаржевская Н.Д., Шумский В.И., Рогаткин Д.А. // Научно-практическая конференция «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований»: Материалы конференции. - Москва, РНЦРР МЗ РФ, 2003. - С. 73.

32. Поляков П.Ю. Лучевая терапия злокачественных опухолей кожи T2-3N0M0 с использованием радиосенсибилизаторов / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Олтаржевская Н.Д., Шумский В.И., Рогаткин Д.А. // Радиология-практика, 2003. -№4.-С. 45-51.

33. Олтаржевская Н.Д. Применение лечебных материалов «Колетекс» в онкологии и лучевой терапии Олтаржевская/Н.Д., Коровина М.А., Кричевский Г.Е., Поляков П.Ю. и др. II Медицинская физика, 2003. - № 4 (20). - С. 22-32.

34. Поляков П.Ю. Различные варианты радиомодификации при лучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи / Поляков П.Ю. // Альманах клинической медицины. - М.: МОНИКИ. - 2003. - T. VI. - С. 263-269.

35. Поляков П.Ю. Лучевая терапия злокачественных опухолей кожи / Поляков П.Ю., Олтаржевская Н.Д., Быченков O.A., Рогаткин Д.А.// Радиационная онкология, 2005. - № 2. - С. 18-26.

36. Рогаткин Д.А. Неинвазивная оптическая диагностика в практике научных исследований МОНИКИ / Рогаткин Д.А., Лапаева Л.Г., Поляков П.Ю. , Быченков O.A. и др. // Тезисы международной конференции «Лазерные технологии в ме-

дицинской науке и практическом здравоохранении». - Лазерная медицина, 2004. -Т. 8(3).-С. 181-182.

37. Поляков П.Ю. Использование радиосенсибилизаторов при лучевой терапии злокачественных опухолей кожи T2-T3N0M0 / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Олтаржевская Н.Д., Шумский В.И., Рогаткин Д. А. // VI Всероссийский съезд онкологов: Материалы съезда. - Ростов-на-Дону, 2005. - Т. 2. - С. 67-68.

38. Молочков В.А. К проблеме лечения базалиом кожи / Молочков В.А., Снарская Е.С., Поляков П.Ю. и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2005,-№6.-С. 4-9.

39. Поляков П.Ю. Лучевая терапия злокачественных опухолей кожи / Поляков П.Ю., Олтаржевская Н.Д., Быченков O.A., Рогаткин Д.А.//Радиационная онкология, 2005. - №2.-С. 18-26.

40. Поляков П.Ю. Неинвазивная лазерная диагностика в практике научных исследований радиологического отделения МОНИКИ / Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А., Быченков O.A. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на -Дону, 2005.-Т. 2.-С. 127-128.

41. Д.А. Рогаткин Неинвазивная лазерная флюоресцентная диагностика в практике радиологического отделения МОНИКИ / Рогаткин Д.А., Поляков П.Ю., Быченков O.A. // Сборник материалов II Евразийского Конгресса по медицин ской физике и инженерии. - М.: АМФР, 2005. - С. 191-192.

42. Rogatkin D.A. New horizons of noninvasive reflectanse oximetry / Rogatkin D.A., Karpov V.N., Gorenkov R.V., Bychenkov O.A., Polyakov P.Yu. / New horizons of noninvasive reflectance oximetry // Abstr. & Progr. Book of Europ. Congress of Bio-med. Optics 2005 (ECBO 2005), pap. No. TuHll- P. 13.

43. Tchernyi V.V. Some results of multi-wave in situ fluorescence diagnostics / Tchernyi V.V., Rogatkin D.A., Bychenkov O.A., Polyakov P.Yu. // Proc. SPIE, V. 5693, 2005. -P. 336-343.

44. Поляков П.Ю. Повышение эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей кожи T2-3N0M0 за счет использования радиосенсибилизаторов / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Рогаткин Д.А. и др. // Вестник РАМН, 2005. - № 5. -С. 47-51.

45. Поляков П.Ю. Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций / П.Ю. Поляков, O.A. Быченков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина //Пособие для врачей. - М.:МОНИКИ, 2006. - 8с.

46. Быченков O.A. Методика оценки кислородного статуса поверхностных опухолей на основе данных неинвазивной оптической оксиметрии / Быченков O.A., Поляков П.Ю., Рогаткин Д.А. // Материалы 8-й международной научно-технической конференции «Измерение, контроль, информатизация» (ИКИ-2007) / Под ред. Хомутова О.И. и Сучковой Л.И.. - Барнаул: АГТУ им. И.И. Ползуно-ва, 2007.-С. 153-155.

47. Поляков П.Ю. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. и др. // Медицинская физика, 2007. - № 1 (33). -С. 23-27.

4В. Поляков П.Ю. Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А. // Пособие для врачей. - М.: МОНИКИ. - 2008. - 12 с.

49. Д.А. Рогаткин Неинвазивная медицинская спектрофотометрия в современной радиологии: вопросы точности и информативности результатов измерений / Рогаткин Д А., Быченков O.A., Поляков П.Ю. // Альманах клинической медицины, Т. XVII. Часть 1.-М.: МОНИКИ, 2008. - С. 83-87.

50. Поляков П.Ю. Нетрадиционное фракционирование дозы в сочетании с различными радиомодификаторами при лучевом лечении злокачественных опухолей кожи T2N0M0 / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Рогаткин Д.А. // Материалы научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований». - Обнинск, 2008. - С. 92-93.

51. Олтаржевская Н.Д. Текстильные технологии в лучевой терапии онкологических заболеваний / Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Поляков П.Ю., Данилова М.А. и др. // Текстильная химия, 2008. - № 1 (30). - С. 39-44.

52. Поляков П.Ю. Способ прогнозирования эффективности лучевой терапии по схеме расщепленного курса злокачественных новообразований орофарингеаль-ной зоны. Патент РФ № 2347592 от 27.02.2009г. Бюлл. № 6 / Поляков П.Ю., Быченков O.A., Рогаткин Д.А.

Подписано в печать 06.10.2009 г. Формат 60*84/16 Тираж 100 экз. Заказ 26/09

Отпечатано в ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимиского 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2

Актуальность темы. Современная лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения онкологических больных. Научная обоснованность, интеграция достижений экспериментальной и клинической онкологии, радиобиологии, физики, радиотерапевтической техники последнего поколения обеспечивают этому способу противоопухолевого воздействия высокую эффективность и широкое применение. По данным ВОЗ, лучевая терапия применяется более чем у 70 % онкологических больных в самостоятельном радикальном плане или как компонент комбинированного и комплексного лечения. Особую сложность представляет лечение больных с местно-распрострапенпыми формами опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям, численность которых при новообразованиях основных локализаций даже при использовании современных диагностических средств достигает 60-75%. Зачастую, у этих больных лучевая терапия является единственно возможной мерой лечебной помощи. Поэтому так актуален дальнейший поиск способов и средств совершенствования лучевой терапии, которые реально позволяют повысить ее эффективность.

На современном этапе дальнейшие успехи в развитии лучевого метода связывают с разработкой методов селективного воздействия па радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей для расширения границ радиотерапевтического интервала. В последнее время наметились три основных перспективных направления решения этой проблемы: использование нетрадиционных режимов фракционирования дозы, применение различных радиомодификаторов, в первую очередь радиосенсибилизаторов гипоксических клеток, а также радиопротекторов, поиск эффективных сочетаний лучевой терапии и химиотерапии [200, 30, 58, 70, 71, 205, 228, 366 и др.].

Применение различных модифицирующих факторов в последние десятилетия значительно расширило возможности лучевой терапии. Отправной точкой в этом случае послужил кислородный эффект, т.к. было обнаружено, что практически во всех случаях в опухолях имеются зоны наиболее резистентных гипоксических клеток. В то же время установлено, что повышение степени ок-сигенации клеток значительно повышает их радиочувствительность [288 ].

Открытие этого феномена явилось основой для попыток селективного повышения радиочувствительности опухоли путем подведения кислорода и его аналогов (ГБО, ЭАС, в частности-метронидазола, и др.), либо повышение толерантности нормальных тканей за счет применения гипоксических газовых смесей, содержащих 8-10% кислорода.

На этом же эффекте основаны схемы нетрадиционного фракционирования дозы, разработанные с учетом современных представлений о кислородной гетерогенности опухолей, различиях в восстановительной способности опухолевых и нормальных клеток и процессах реоксигенации [44, 221, 316, 317].

В течение последних 10-15 лет активно разрабатывается принципиально, новый подход к лечению местно-распространенных опухолевых процессов, при котором лучевая терапия проводится в комбинации с химиотерапией, чему способствовало появления новых активных противоопухолевых препаратов, а также химиопрепаратов, обладающих, помимо цитотоксического, еще и радио-сенсибилизирующим свойством [12, 70, 32, 326, 383 и др.]. Эти разработки посвящены поиску оптимальных вариантов сочетания лучевой терапии с химиотерапией.

Таким образом, можно сказать, что достижения современной клинической радиобиологии позволили создать прочную научную основу для управления тканевой радиочувствительностью в клинике в целях повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. Однако широкому внедрению в клиническую практику этих достижений препятствует ряд нерешенных проблем.

1 .Традиционно используемые методы системного подведения химических радиомодификаторов к опухоли (парентеральный, оральный, ректальный) не позволяют ограничить их локализацию зоной очага поражения, что приводит к снижению концентрации препарата в опухоли, и, соответственно, к снижению эффективности терапии при одновременном нарастании побочного токсического действия, требующего проведения дополнительной дезинтоксикационной терапии.

Еще в рамках Всесоюзной Межведомственной программы "Модификатор" было показано, что одним из реальных способов повышения эффективности лучевой терапии является использование радиосенсибилизатора гипоксиче-ских клеток метронидазола (МЗ), не уступающего по эффективности ГБО [67]. Однако широкому применению этого препарата в клинической практике препятствует его плохая растворимость, и как следствие этого, недостаточная для оказания высокого радиосенсибилизирующего эффекта концентрация препарата в опухоли, а также высокое побочное токсическое действие.

По мере совершенствования методик и улучшения результатов лучевой терапии онкологических больных все большее внимание уделяется профилактике и лечению местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей.

Месшые лучевые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи протекают весьма болезненно даже при современных методах лучевой терапии, зачастую требуют нежелательных вынужденных перерывов в лучевом и комбинированном лечении, нередко значительно ухудшают качество жизни больных. При лечении местных лучевых реакций и повреждений используется, как правило, комплексный подход, включающий методы общего и местного воздействия. Среди последних наиболее часто применяются такие препараты, как прополис, метилурацил и димексид.

Малая эффективность традиционных мер терапии местных лучевых реакций объяснячтся наличием значительных нарушений микроциркуляции в поврежденных тканях [26]. Поэтому сегодня исследователи во всем мире, наряду с задачей создания новых препаратов-радиомодификаторов для лучевой терапии или использования для этих целей уже известных химиопреиаратов, должны решать вопрос о направленной транспортировке этих веществ к очагу поражения для повышения эффективности лечения и снижения токсического эффекта.

В этой связи наиболее перспективньш представляется использование местных методов подведения лекарственных препаратов к области опухоли или окружающих ее нормальных тканей, позволяющих не только создавать высокую концентрацию лекарственных веществ, в том числе, и радиосенсибилизаторов и радиопротекторов, избирательно в зоне лучевого воздействия, по обеспечивать пролонгированный дозированный выход препарата в подлежащие ткани.

Нами предполагается использовать принципиально новый подход, а именно создание композиционных депо-материалов на основе сложных волокнистых структур, биополимеров и иммобилизированпых в них препаратов-модификаторов. В настоящее время в онкологической практике отсутствуют подобные материалы, позволяющие доставлять препарат в высокой концентрации к опухоли. Очевидно, что использование новых композиционных депо-систем потребует разработки соответствующих методик лучевой терапии, новых вариантов фракционирования дозы ионизирующего излучения, новых комбинаций химио- и лучевой терапии. Необходимо разработать требования к создаваемым депо-формам в плане выбора препаратов и их оптимальной концентрации в зависимости от локализации опухоли и схемы лечения. Такой комплексный подход должен обеспечить достижение цели - за счет разработки новых методик лучевой терапии повысить эффективность и качество лечения онкологических больных.

2. Как уже говорилось ранее, особую сложность представляет лечение местно-распространенных форм опухолей, что в немалой степени связано со значительными ограничениями или даже невозможностью применения при них хирургического воздействия. Поэтому стратегической линией при лечении местно-распространенных опухолевых процессов является комбинированное использование лучевой и химиотерапии. Последняя, как правило, используется в адыовантном или неоадъювантном плане.

Новые перспективы совместного использования лучевой и химиотерапии у больных с местно-распросграненными опухолевыми процессами связаны с разработкой радиохимиотерапии, т.е. такого метода лечения, при котором лучевая и химиотерапия проводятся одновременно, при этом используются хими-опрепараты, обладающими помимо цитостатических еще и выраженными ра-диосенсибилизирующими свойствами. К таковым, в частности, относятся: 5-фторурацил, являющийся синхронизатором клеточного цикла, и препараты платины, радиосенсибилизирующее действие которых основано на способности подавлять репарацию суб- и потенциально-летальных повреждений [309, 389].

Большого опыта по применению радиохимиотерапии в мире пока не накоплено, однако предварительные результаты свидетельствуют о повышении повреждающего эффекта при сочетанном использовании противоопухолевых препаратов и ионизирующего излучения, особенно - при опухолях орофаринге-альной зоны [70, 203, 209, 53, 140, 351, 374, 248]. Актуальными остаются вопросы выбора химиопрепаратов в качестве радиосенсибилизаторов, их дозировки, оптимальных режимов их введения, разработки адекватных схем фракционирования дозы ионизирующего излучения.

3. В свете современных представлений процессы микроциркуляции и оксигенации в опухоли являются важнейшими радиобиологическими параметрами, определяющими ответ опухоли на лучевое воздействие.

Теоретические и экспериментальные исследования свидетельствуют о свойстве низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛ И) активизировать процессы микроциркуляции в опухоли и окружающих тканях [171, 120, 372].

Полагая, что улучшение микроциркуляции в опухоли должно привести и к повышению степени оксигенации опухолевых клеток, а, следовательно, и к повышению их радиочувствительности, в радиологической клинике МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского была поставлена задача изучить возможности использования НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора.

Первые результаты исследования свидетельствуют о справедливости наших предпосылок, положенных в основу разработанного и апробированного метода сочетанного применения лучевой терапии и НИЛИ в качестве радиосенсибилизатора [33].

Возможность использования НИЛИ в качестве радиомодификатора нуждается в дальнейшей всесторонней разработке, при этом актуальными являются вопросы изучения динамики оксигенации и микроциркуляции опухоли в процессе лучевой терапии, изучения эффективности применения различных длин волн лазерного излучения и выбор оптимального варианта, выбора адекватного -варианта лазерного воздействия в зависимости от объема исходной опухоли.

4. Одной из актуальных задач современной онкологии является поиск достоверных факторов, которые могли бы стать ориентирами при выборе адекватной лечебной тактики.

В частности, клиническая радиология должна располагать критериями, которые позволяли бы оценивать индивидуальную реакцию опухоли на лучевую терапию во время ее проведения и прогнозировать эффективность лучевого лечения по его завершении.

Экспериментальные и клинические радиобиологические исследования ' отечественных и зарубежных ученых последних ле г свидетельствуют о том, что пролиферативная активность (11А) опухоли является интегральным параметром, характеризующим не только долю пролиферирующих клеток, но и целый комплекс процессов, происходящих в опухоли вследствие воздействия ионизирующего излучения (интенсивность реоксигенации, активность репарации и репопуляции и т.д.). Поэтому динамика показателей пролиферативной активности в процессе лучевой терапии может быть использована в качестве критериев радиочувствительности и прогноза лечения [100, 72, 157, 373, 356].

В МНИОИ им. П.А. Герцена совместно с ИХФ РАН в 1983-1991г.г. большим коллективом авторов (В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова, И.И.Пелевина, Н.С.Сергеева, П.Ю.Поляков, А.В.Бойко и др.) был проведен цикл работ по изучению прогностической значимости показателей ПА опухолей. В результате этих работ был обоснован и методически обеспечен подход к перспективному индивидуальному прогнозированию радиочувствительности в клинике по степени изменения показателей ПА, определяемой непрямым иммунко флюоресцентным экспресс-методом.

В последние годы наметился еще один перспективный метода; изучения пролиферативных процессов в опухоли, основанный на иммуногис^-х-охимиче-ском анализе молекул, играющих важную роль в клеточном цикле [2L-4-4]. К ним относятся белки Ki-67, МРМ-2, PCNA, ряд циклинов и др. Наибольших ii интерес вызывает Ki-67, который среди них считается наиболее надежнытч^ц ц четким маркером пролиферации [179J.

К настоящему времени уже имеется клинический опыт, с:&ххдз;етельс г-вующий о возможности с помощью маркера Ki-67 изучать параметрах пролифе-ративной активности опухоли до и в процессе лучевой терапии и ис^ххользовать динамику этих показателей в качестве критериев эффективности и ггрогноза лучевого лечения [178, 335, 332, 349].

Вместе с тем, имеющиеся в настоящее время методы определения проли-феративной активности опухолей человека достаточно сложны и иглг^хот ряд ограничений как технического (сложность, необходимость многократных биопсий и др.), гак и экономического характера (дорогостоящие импортные препараты).

Между тем, с развитием методов лазерной спектрофотометрххческой диагностики в медицине появились предпосылки того, что аналогичною информацию можно получать практически в реальном масштабе временах ыеивазив-ными методиками.

В литературе, например, приводится большое количество данных, что в злокачественных новообразованиях имеется повышенное накоплении: е эндогенных порфириновых соединений, прежде всего протопорфирина 1>С [17, 170, 311] по сравнению с доброкачественными новообразованиями или нормальными тканями, что может быть связано с активностью пролиферативхххлх процессов в опухоли. Порфириновые соединения обладают характерными: спектрами вынужденной флюоресценции в красном диапазоне длин волн, что позволяет использовать оптические и лазерные методы для, как минимум, качественного анализа содержания порфиринов в опухоли и оценки их динамики в процессе лучевого лечения. Однако сегодня в литературе нет пока сведений о прямых (непосредственных) исследованиях концентрации порфириновых соединений в опухолях и ее динамики в зависимости от показателей ПА опухоли, тем более в процессе лучевого лечения и во взаимосвязи с различными радиомодифици-рующими факторами. Если же предположить, что в результате проведения такого исследования будет действительно установлена взаимосвязь между динамикой концентрации порфириновых соединений и показателями ПА, то может открыться уникальная возможность использовать данные флюоресцентного анализа для неинвазивного проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик.

Обозначив цель данного исследования как разработку некоторых аспектов управления тканевой радиочувствительностью в клинике, мы должны были выбрать конкретные локализации злокачественных новообразований, на модели которых можно было бы это исследование выполнить. Они должны удовлетворять некоторым требованиям. Лучевая терапия должна относиться к ведущим методам их лечения, актуальным должен быть вопрос об улучшении результатов их лечения. Эти опухоли должны быть доступными для предполагаемых методик лучевого лечения с использованием различных вариантов радиосенсибилизаторов и радиопротекторов, а также для исследования" пролифе-ративной активности опухоли методом лазерной спектрофотометрии. Поэтому мы остановили свой выбор на мсстно-распространенных опухолях наружной локализации - раке орофарингеальной зоны (ОФЗ) и злокачественных эпителиальных новообразованиях кожи (ЗНК).

Рак ОФЗ по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной онкологии. В Российской Федерации распространенность злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны за 10 лет с 1996г по 2006 г. возросла с 24,4 до 28,8 на 100 тыс населения, при этом удельный вес больных с запущенными стадиями опухолевого процесса (IV ст) за этот же период возрос с 26,4% до 30,9%. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза рака этой локализации в 1996 - 2006 гг. продолжала держаться на высоком уровне — 40,3 - 43,8% [88].

Лучевая терапия опухолей полости рта и ротоглотки относится к основным методам лечения, а у подавляющего большинства больных с запущенными формами заболевания - и единственно возможной мерой помощи. В зависимости от особенностей опухолевого процесса у каждого конкретного больного цели лучевой терапии разные: ее применяют как самостоятельный метод лечения, или как компонент комбинированного метода в сочетании с оперативным вмешательством, или как составную часть комплексной терапии в сочетании с хирургическим лечением и химиотерапией. Широкое применение лучевая терапия находит как симптоматическая или паллиативная мера помощи. У больных раком ОФЗ к проведению лучевой терапии в современном виде практически нет противопоказаний. Кроме того, не уступая хирургическому методу в эффективности, лучевой метод по сравнению с ним является функционально и косметически щадящим. По сведениям В.И. Чиссова и соавт. (2007) [88], в 2006г. лучевая терапия была применена у 86,9% больных раком ОФЗ, в том числе у 38,4% - как самостоятельный метод лечения.

Результаты лечения больных раком орофарингеальной зоны нельзя признать удовлетворительными. Пятилетняя выживаемость при этих поражениях для всех стадий колеблется от 12,5 до 43% [148, 186].

Неудовлетворительные результаты лечения больных раком орофарингеальной зоны побуждают к продолжению поиска путей повышения эффективности лучевой терапии.

Злокачественные новообразования кожи — одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным, на 2006 г. в России на его долю пришлось 13,2% всех злокачественных опухолей, что обусловило второе место в структуре онкозаболеваемости. Летальность составляет около 1%, однако на фоне снижения общего показателя смертности наблюдается рост показателя смертности от злокачественных опухолей кожи. За период с 1995г. по 2005г. по темпам прироста этого показателя злокачественные опухоли кожи оказались на первом месте - 31,65%, причем у мужчин он составил 36,9%, а у женщин - 27,5% [88]. Лучевой терапии принадлежит ведущее место при лечении этого заболевания, чему способствует ряд обстоятельств.

ЗНК преимущественно (80 - 90%) локализуются в области лица, волосистой части головы и шеи. Наиболее часто поражается кожа век, внутреннего угла глаза, переносицы, крыльев носа, носо-губной складки. Поскольку лучевая терапия обеспечивает хороший косметический результат, то при опухолях головы и шеи, и особенно — лица, она является методом выбора. Наиболее часто используемая близкофокусная рентгенотерапия отличается высокой эффективностью, простотой, удобством и экономичностью.

Эффективность лучевой терапии злокачественных опухолей кожи зависит от размера первичного очага. По сводным статистическим данным, результаты лечения опухолей I - II ст. вполне удовлетворительны и достигают соответственно 86 - 98% и 76 - 92% выздоровления, при III ст. этот показатель не превышает 42-57% [139, 190, 48, 158].

При местно-распространенных опухолевых процессах лучевая терапия является обязательным этапом комбинированного лечения, а при нерезекта-бельных опухолях может применяться не только с паллиативной целью, но в ряде случаев и как радикальное воздействие.

Несмотря на наружную локализацию опухоли, нередко до 12% от всех впервые зарегистрированных случаев встречаются распространенные, запущенные формы рака кожи [192]. С учетом высокого удельного веса рака кожи в структуре онкологической заболеваемости это означает, что число пациентов с местно-распространенными формами ЗНК является большим. Лечение этих больных представляет значительные трудности. По данным РОНЦ РАМН, летальность при ЗНК с распространенностью опухоли ТЗ составляет 10,1%, а Т4 - 21,3% [116], поэтому совершенствование методик лучевой терапии этого контингента больных представляет большой практический и теоретический интерес.

Цель исследования: повышение эффективности лучевой терапии на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, включая нетрадиционные схемы фракционирования дозы, и методов прогнозирования реакции опухоли на облучение на модели местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи.

Задачи исследования:

1. Разработать новый способ химио-лучевого лечения рака ОФЗ на основе использования 5-фторурацила, платидиама и методики нетрадиционного фракционирования дозы и изучить его эффективность.

2. Разработать новый способ радиосенсибилизации за счет местного применения метронидазола на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность при лучевой терапии ЗНК.

3. Разработать новый способ профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи за счет местного применения прополиса на основе использования салфеток «КОЛЕТЕКС» и изучить его эффективность.

4. Разработать методику определения оксигеиации в опухоли и интактных тканях методом лазерной спектрофотометрии, изучить параметры исходной оксигенации и их динамику в процессе лазерного и лучевого воздействия.

5. Разработать методику лучевой терапии рака ОФЗ и ЗНК с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве радиосенсибилизатора и изучить ее эффективность.

6. Разработать методику неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.

7. Исследовать параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучить информативность обоих методов в сравнительном аспекте.

8. Изучить возможность использования параметров ПА опухоли по данным неинвазивной лазерной спектрофотометрии в качестве дополнительного критерия при оценке эффективности лучевой терапии и определить их прогностическую значимость. научная новизна

Впервые в условиях одной клиники изучена возможность управления тканевой радиочувствительностью с целью повышение эффективности лучевой терапии местно-распространенных форм рака орофарингеальной зоны и кожи на основе разработки и внедрения в практику новых методик и способов физической и химической радиомодификации, нетрадиционных схем фракционирования дозы.

Впервые разработана и апробирована в клинике методика неинвазивной оценки ПА в опухоли на основе лазерной спектрофотометрии.

Впервые исследованы параметры ПА опухоли до и в процессе лучевой терапии параллельно методами лазерной спектрофотометрии и иммуногистохимии с помощью маркера пролиферации Кл-67 и изучена эффективность обоих методов в сравнительном аспекте.

Впервые в клиническом исследовании в комплекс критериев оценки эффективности и прогноза лучевого лечения включено изучение показателей ПА, полученных с помощью ЛФД. практическая значимость

В клинике при лучевой терапии злокачественных опухолей получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о возможности повышения противоопухолевого эффекта на основе управления тканевой радиочувствительностью.

Разработаны новые эффективные методики лучевой терапии местио-распростраиенных форм злокачественных опухолей, лечение которых представляет значительные трудности, с использованием химических и физических радиомодификаторов и схехМ нетрадиционного фракционирования дозы.

Разработан усовершенствованный способ подведения химических радиомодификаторов (радиосенсибилизаторов и радиопротекторов) к опухоли на основе их аппликационного применения, позволяющий не только усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии при снижении побочного токсического действия, но также внедрить в клинику новый метод профилактики и лечения местных лучевых реакций слизистых оболочек и кожи.

Использование новейших лазерных диагностических технологий в практике современной онко-радиологии позволит повысить качество лечения онкологических больных за счет проспективного прогнозирования эффективности лучевой терапии и оптимизации ее методик на основе разработанного качественно нового неинвазивного лазерно-флюоресцентного метода оценки ПА опухолей. основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение МЗ в виде аппликаций и НИЛИ при самостоятельной лучевой терапии рака кожи Т2-3 по сравнению с лечением без радиомодификат-ров достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 75,5 +3,1% до 89,2 +1,9% и не сопровождается побочными токсическими эффектами и усилением степени выраженности местных лучевых реакций. По этому же критерию эффективность МЗ и НИЛИ оказалась равнозначной.

2. При лучевой терапии больных БКР кожи радиосенсибилизирующий эффект МЗ зависит от объема опухолевого поражения и проявляется при размерах опухоли более 4 см.

3. Ипользование радиосенсибилизаторов: полирадиомодификации в виде сочетания 5-фторурацила с платидиамом, а также НИЛИ расширяют диапазон применения общедоступного метода дистанционной гамма-терапии как самостоятельного лечебного пособия у больных раком орофарингеалыюй зоны III-IV стадии. При этом оба варианта радиосенсибилизации по критерию непосредственной излеченности проявляют сравнимый эффект, а радихимиотерапия способствует достоверному уменьшению числа реци/щвов и регионарных метастазов.

4. При использовании салфеток "КОЛЕТЕКС" с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек на: ступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Результаты изучения показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученные с помощью ЛФД, удовлетворительно коррелируют с аналогичными результатами иммунофлюоресцентного и иммуногистохимического методов, вследствие чего, с одной стороны, есть основания полагать, что пор-фириновая флюоресценция достаточно линейно коррелирует с показателями ПА клеток опухоли, а, с другой стороны, ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент прогноза эффективности лучевого лечения.

6. Падение показателей ПА на 80% и > по сравнению с исходными в процессе первой половины расщепленного курса лучевой терапии у больных раком ОФЗ является благоприятным прогностическим фактором, поскольку лишь в этом случае можно ожидать полной регрессии опухоли. Отсутствие динамики этих показателей - неблагоприятный фактор.

Фрагменты работы доложены на Пленуме правления Российской ассоциации радиологов (г. Суздаль, 1994); Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (г. Томск, 1994); VII Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (г. Владимир, 1996); Всесоюзном совещании «Вопросы прогнозирования в лучевой терапии» (г. Обнинск, 1996); I Съезде онкологов СНГ (г. Москва, 1996); Объединенной конференции с международным участием «Медицинская физика 97» (г. Обнинск, 1997); Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. С.-Петербург, 1998); Международном форуме «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы.» (г. Москва, 1999); VI Ежегодная Российская онкологическая конференция (г. Москва, 2002); Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохранных методов лечения злокачественных новообразований» (г. Москва, 2003); Международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке ипрактическом здравоохранении» (Москва, 2004); VI Всероссийском научном форуме «Радиология - 2005» (г. Москва, 2005); VI Всероссийском Съезде онкологов (г.Ростов-па-Дону,

2005); VII Всероссийском научном форуме «Радиология - 2006» (г. Москва,

2006); Всероссийской научно-парктической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006); Научной конференции «Физико-тех-пические гарантии качества лучевой терапии» (г. Обнинск, 2006); Научно-практической конференции «Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии» (Египет, 2007); Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественныхновообразований (25-летний опыт)» (г. Обнинск, 2008); III Конгрессе с международым участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009).

По теме диссертации опубликована 41 печатная работа, 3 методические рекомендации, 3 пособия для врачей, получено 5 Патентов РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов. Работа изложена на 302 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами, 38 рисунками. Указатель литературы включает 389 источников, из них 228 отечественных и 161 зарубежный.

269 ВЫВОДЫ

1. В клинике при лучевой терапии рака кожи и орофарингеальной зоны получено доказательство справедливости радиобиологических предпосылок о возможности управления тканевой радиочувствительностью за счет использования радиосенсибилизаторов различного механизма действия (метронидазола, низкоинтенсивного лазерного излучения, химиопрепаратов 5-фторурацила и платидиама) и радиопротектора прополиса.

2. Совместное использование 5-ФУ и ПТ при лучевой терапии III —IV стадии рака ОФЗ по СДМФ, в отличие от одного только 5-ФУ, способствует достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения с 40,8% до 73,1% и с 30,8% до 66,5% соответственно; снижению числа рецидивов с 24,5% до 11,4%, а регионарных метастазов - с 36,7% до 22,1%.

Химио-лучевое лечение удовлетворительно переносится больными, не сопровождается усилением степени выраженности местных лучевых реакций и увеличением числа осложнений нормальных тканей; побочные токсические* проявления были умеренными.

3. Применение МЗ в виде аппликаций при самостоятельной лучевой терапии рака кожи Т2-3 по сравнению с лечением без радиомодификатров достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 70,5 — 73,2% до 88,4% и не сопровождается побочными токсическими эффектами и усилением степени выраженности местных лучевых реакций.

Степень радиосенсибилизирующего эффекта МЗ зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения.

4. При использовании салфеток «КОЛЕТЕКС» с прополисом для профилактики и лечения местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек на-. ступает более позднее развитие реакций, достоверно снижается степень их выраженности и сокращается средняя длительность их течения, что существенно улучшает качество жизни больных.

5. Показано, что после воздействия НИЛИ на опухоль в диапазоне от 3 до 15 минут степень оксигенации опухоли возрастает на 5-20% по сравнению с необлученными интактными тканями. Эффект предельного насыщения опухоли кислородом после лазерного воздействия у больных сохраняется 25-30 минут с последующим уменьшением.

6. Использование НИЛИ в качестве радиомодификатора при лучевой терапии рака кожи ТЗ достоверно повышает показатель непосредственной излеченности с 66,0% до 84,6%.

При раке ОФЗ III -IV стадии за счет применения НИЛИ непосредственные и отдаленные результаты лечения достоверно повысились с 38,7% до 75,0% и с 38,8% до 58,3% соответственно.

7. При раке ОФЗ III -IV стадии совместное использование 5-ФУ и ПТ, а также НИЛИ, расширяет возможности ДГТ как самостоятельного метода лечения, повышая её эффективность по критерию непосредственной излеченности в 1,79 и в 1,8 раза соответственно.

8. Результаты изучения показателей ПА опухоли в процессе лучевой терапии, полученные с помощью ЛФД, удовлетворительно коррелируют с аналогичными результатами иммунофлюоресцентного и иммуногистохимического методов. Вследствие этого, с одной стороны, есть серьезные основания полагать, что, порфириновая флюоресценция достаточно линейно коррелирует с показателями ПА клеток опухоли, а с другой стороны, ЛФД может рассматриваться как новый удобный и простой инструмент проспективного прогноза эффективности лучевого лечения.

9. Падение показателей ПА злокачественных опухолей ОФЗ в процессе I половины расщепленного курса лучевой терапии на 80% и > по сравнению с исходными является благоприятным прогностическим фактором, поскольку в этом случае в 84 - 76,9% можно ожидать полной регрессии опухоли. Снижение этих показателей < 80% в процессе курса — неблагоприятный фактор, в этом случае 63,6% больных не излечено.

практические рекомендации

1. Одним из реальных способов повышения эффективности лучевой терапии в клинике является использование радиомодификаторов, позволяющих расширить радиотерапевтический интервал за счет управления тканевой радиочувствительностью: селективного усиления степени лучевого повреждения опухоли или защиты нормальных тканей.

Возможно одновременное использование одного или нескольких радиомодификаторов схожего или разного механизма действия. В последнем случае речь идет о полирадиомодификации.

2. При местнораспространенных формах рака ОФЗ с целью усиления радиочувствительности опухоли рекомендуется применять химио-лучевое лечение с испльзованием в качестве радиомодификаторов 5-ФУ, являющийся синхронизатором клкточного цила, и ПТ как универсальное ингибированиявоста-новлений суб- и потенциально летальных лучевых повреждений клеток первичной опухоли и регионарных метастазов. Такую же роль только для первичной опухоли играет НИЛИ, действие которого реализуется за счет преодоления радиорезистентности гипоксических клеток.

3. При лучевой терапии ЗНК размером более 4 см рекомендуется использовать в качестве радиосенсибилизаторов НИЛИ или направленное апплика-циионное подведение к опухоли МЗ с помощью салфеток «КОЛЕТЕКС».

4. Для реализации радиомодифицирующего эффекта перечисленных выше радиосенсибилизаторов и в целях максимальной сохранности нормальных тканей лучевую терапию рекомендуется проводить по схеме динамичского фракционирования дозы расщепленным курсом.

5. Для профилактики и лечения местных лучевых реакций со стороны кожи и слизистых оболочек при лучевом лечении рака ОФЗ и ЗНК эффективно местное применение салфеток «КОЛЕТЕКС», содержащих прополис.

7. Для оценки индивидуальной радиочувствительности и прогноза лучевой терапии у больных раком ОФЗ на основе динамики показателей пролиферативной активности опухоли разработан доступный в клинике неинвазивный лазерный епектрофотометрический метод. Индивидуальная характеристика динамики клеточной пролиферации опухоли в процессе лучевой терапии методом лазерной флюоресцентной диагностики должна использоваться для оптимизации плана лечения больных раком ОФЗ.

8. Рекомендованные методики лучевого лечения больных раком ОФЗ и ЗНК в сочетании с радиомодификаторами могут быть использованы в радиологических отделениях НИИ онкологии, радиологии и онкодиспансеров.