Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Обоснование комбинированного лечения местно распространенного рака пищевода

Г: р. 1

« 1 О

На правах рукописи

- 9 ИЮЛ 1997

СОКУРЕНКО Валентина Петровна

ОБОСНОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА

Специальность: 14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентген радиологическом институте Министерства здравоохранения Российскс Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор КОРЫТОВА Л.И., доктор медицинских наук, профессор ФАДЕЕВ Н.П.

Официальные компоненты: доктор медицинских наук,

профессор ВИНОГРАДОВ В Л' доктор медицинских наук,

профессор СИМОНОВ H.H.

Защита диссертации состоится 25 июня 1997г. в 12 часов на заседаш Специализированного совета (Д 074.23.01) в Центральном научи исследовательском рентгено-радиологическом институте Минздрава Р (189646, Санкт-Петсбург, п.Песочный-2,ул.Ленинградская,д.70/4)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»__1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор Корытова Л.И.

Актуальность темы.

Проблема лечения злокачественных опухолей пищевода одна из нерешенных задач клинической радиологии ( Гладков O.A. и соавт., 1996; Мамонтов А.С.и соавт., 1996; Coia L.R., 1993; Parieio P.P.et al., 1994).

Рак пищевода, занимая восьмое место в структуре онкологических заболеваний и третье, среди злокачественных опухолей пищеварительного тракта, в настоящее время не имеет тенденции к снижению заболеваемости и смертности (Двойрин В.В. и соавт., 1994; Гребнев А.Л., 1995). Причины такой ситуации обусловлены анатомо-функциональными особенностями органа, поздней диагностикой в связи с относительно длительным бессимптомным течением заболевания, а также пожилым возрастом абсолютного большинства больных, отягощенных сопутствующей соматической патологией. Не менее 80% случаев рака пищевода выявляется в запущенных стадиях, когда эффективность всех существующих видов лечения в значительной степени снижается (Дулганов К.П., 1990; Maurice J., 1992).

Основным методом радикального лечения является хирургический, но, вследствие указанных причин, оперативное вмешательство возможно у 40-60% больных, доля радикально оперированных невысока (Мамонтов A.C., 1996; Stolarov V.l. et al., 1996; Taifa L.,1991; Coia L.R., 1993). Вместе с тем, остаётся еще высокой послеоперационная летальность, колеблющаяся, по данным литературы, в пределах от 7% до 30% (Симонов H.H. и соавт., 1996; Trier А.М. et al., 1990; Parieio P.P.et al., 19S4).

На основании анализа результатов лечения рака пищевода большинство исследователей полагают, что хирургическое лечение оправдано лишь для поверхностных, локализованных опухолей, при местно распространенном процессе предпочтение отдаётся консервативному лечению (Столяров В.И., 1992; Мамонтов A.C. и соавт., 1994; Раппопорт С.И. и соавт., 1996; Nodhisi К., 1992;Nabeya K.et al., 1993; Sugimachi К., 1993)

В связи с отмеченными обстоятельствами, основным методом лечения для абсолютного большинства больных раком пищевода является лучевая терапия, которая может быть применена не только в ранних, но и в поздних стадиях, у больных любого возраста, даже при наличии сопутствующей патологии. Внедрение в практику лучевой терапии излучений высоких энергий расширило диапазон ее применения при раке пищевода и привело к улучшению

непосредственных и ближайших результатов лечения. Однако, отдаленнь результаты существенно уступают непосредственным, 5-летняя выживаемое после лучевого лечения крайне низка и колеблется от 0% до 20% (Герасим) В.Г.и соавт., 1990; Бейбутов Ш.М.и соавт., 1990; Muller R., 1991; Yoshihiro О. al., 1994; Michitaka Y.et at., 1994; Rosler H.P., 1994). He умаляя роли лучевс терапии в лечении местно распространённого рака пищевода, нельзя не призна' того факта, что в большинстве случаев её использование в самостоятельно варианте оказывается недостаточным, тогда как возможности дальнейше! повышения эффективности лучевого лечения в значительной мере исчерпаны.

Одним из перспективных направлений является внедрение в клшшческу практику достижений в области радиобиологии, в частности, комбинирование лучевое лечение на фоне метаболической и лекарственной модификаци. направленной на селективное усиление лучевого повреждения опухолевь: клеток и избирательное повышение резистентности нормальных ткане; Наиболее доступным и простым по реализации, является сочетанное применен! лучевой терагши и лекарственных противоопухолевых препаратов. Лучевс компонент последовательно или параллельно дополняется системны воздействием на микроочаги отдалённого мегастазирования, а сочетание радяопотендирующими препаратами позволяет предположить возможное] повышения терапевтического эффекта лучевого воздействия (Ажигалие Н.А.и соавт., 1990; Алиев Б.М., 1991; Kenii K.ct а!., 1994; Bedenne L.et al 1995; Webb A.et al, 1996; Mauer A.et al, 1996; Arrivi A.et al, 1996). Среди многообразного действия витаминов на организм, заслуживают внимаш их противоопухолевые и иммуностимулирующие свойства. Витамины в состаг ферментов и рецепторов регулируют на молекулярном уровне процессы рост; дифференцировки клеток, иммуногенез, что непосредственно ил опосредованно связано с процессами канцерогенеза и опухолевого рост (Букин Ю.В, 1986; Заридзе Д.Г., 1988,1990). Предполагается, что рис заболевания раком пищевода возрастает при недостаточной обеспеченное! организма аскорбиновой кислотой, ретинолом, ß-каротином (Заридзе Д.Г 1986; Tuyns AJ.et al, 1985), при этом важным является факт невозможност

эндогенного синтеза этих витаминов человеческим организмом (Pauling L.,1979). Радиомодифицирующее свойство аскорбиновой кислота, обнаруженное в эксперименте и подтверждённое клиническими наблюдениями (Корьпова Л.И., 1985), послужило основанием к изучению действия аскорбиновой кислоты при лучевой терапии рака пищевода.

Наряду с этим имеются значительные нарушения метаболизма и состояния нммунокомпетентности больных раком пищевода (Попова В.В.и соавт., 1985; Чичуа Н.А., 1982; Ходжаева М.Х. ,1991; Jaskiewicz К., 1989), поэтому повышение неспецифической резистентности организма больного, усиление радиационного эффекта путем метаболической и лекарственной модификации представляется перспективным направлением в комплексной терапии местно распространенного рака пищевода.

Цель исследования - повышение эффективности лучевого лечения больных местно распространённым раком пищевода путем применения модифищгрующих агентов разнонаправленного действия.

Для выполнения цели исследования были поставлены и решены конкретные задачи:

1 .Разработать схемы комбинированного лечения больных места о распространённым раком пищевода с использованием модифицирующих средств (витамины А и С, 5-Фторурацил).

2.0пределить эффективность комбинированного лечения по непосредственным и отдалённым результатам, а также по частоте и степени выраженности лучевых реакций и осложнений.

3.Провести сравнительную оценку стандартных методов дистанционной лучевой терапии и комбинированного лучевого лечения с использованием модификации по непосредственным и отдалённым результатам.

4.Изучить и сопоставить с методами лечения частоту, степень выраженности и особенности течения местных и общих лучевых реакций и осложнений.

5.0ценить возможности метода двухизотопной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с 67Са-цитратом и смесью альмагеля с """Гс-пертехнетатом для диагностики и контроля эффективности лучевого лечения больных раком пищевода.

б.Определить прогностически значимые факторы для длительной выживаемости больных местно распространённым раком пищевода.

Научная новизна исследования.

Получены новые данные об эффективности комбинированного методе лечения с использованием дистанционной лучевой терапии и модифицирующие средств у больных местно рапространённым раком пищевода пс непосредственным и отдалённым результатам, а также по частоте и етепеш выраженности лучевых реакций и осложнений.

Установлено, что при лучевом лечении на фоне модификации витаминами А и С снижается частота развития лучевых эзофагитов и пневмосклероза.

Показаны возможности радионуклидного метода двухизотопной ОФЭК1 с 67Са-цитратом и смесью альмагеля с ""Тс-пергехнетатом в диагностике \ контроле лучевого лечения больных местно распространённым раком пищевода.

Определены прогностически значимые факторы для длитeльнoí выживаемости больных раком пищевода.

Научно-практическая значимость. Разработанный метод комбинированного лечения с использованием дистанционной лучевой терапии и модифицирующих агентов, обладав эффективным противоопухолевым действием, имеет при этом меньшук частоту лучевых реакций и осложнений.

Метод комбинированного лечения внедрен в практику отделение онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ, кафедры лучевой диагностики у лучевой терапии Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии.

Изучен и рекомендован для практического применения мето; двухизотопной ОФЭКТ с б7Оа-цитратом и смесью альмагеля с 99шТс-пертехнетатом в целях уточняющей диагностики рака пищевода, контроле эффективности лучевого лечения, а также для дифференциальной диагностик! постлучевых рубцовых изменений пищевода и рецидива заболевания.

Положения, выносимые на защиту: 1.Комбинированное лучевое лечение с модификацией витаминами А и С лучевое лечение на фоне пролонгированного дробного введения 5-Фторурацила позволяют улучшить выживаемость больных местно

распространенным раком пищевода в течение года наблюдения; модификация лучевого лечения витаминами А и С способствует снижению частоты развития эзофаштов и пневмосклероза.

2.Продолжительность жизни больных раком пищевода зависит от величины суммарной очаговой дозы, степени регрессии опухоли непосредственно по завершению лечения, особенностей опухолевого роста (протяженность, форма роста опухоли, стадия заболевания).

3.Метод двухизотопной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с 67Оа-цитратом и смесью альмагеля с ,9т'Гс-пертехнетатсм позволяет оценить протяженность опухоли, степень и уровень обтурации пищевода, поражение лимфатических узлов параззофагеальной клетчатки. Динамическое проведение исследования в процессе лучевого лечения даёт возможность оценить эффект лучевого лечения. Использование метода ОФЭКТ в отдалённом послелучевом периоде способствует дифференциальной диагностике между Рубцовыми изменениями пищевода и рецидивом заболевания.

Внедрение.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику клинической работы отделения лучевого лечения онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии.

Апробация работы.

Материалы диссертационного исследования доложены на заседании научного общества радиологов (г.Санкт-Петербург, 1996г.), заседании проблемной комиссии по клинической радиологии ЦНИРРИ МЗ РФ (г.Санкт-Петербург, 1997г.)

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура диссертации:

Работа состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 таблицами, 21 рисунком.

Список использованной литературы включает 73 отечественных и 117 зарубежных источника.

Содержание работы.

Материал и методы исследования. В работе представлены материалы клинического обследования и результаты лучевого лечения 346 больных раком пищевода, лечившихся вЦНИРРИМЗ РФ с 1977-1996 годы.

133 пациента из 346, пролеченные с 1986-1996г., в зависимости от используемого метода лечения, были разделены на 3 группы:

1 группа - контроль (70 больных) - стандартная дистанционная лучева* терапия по радикальной программе на гамма-терапевтическом аппарате Рокус-М или высокоэнергетическом источнике излучения линейном ускорителе электронов с граничной энергией 15 Ме\'.

2 группа ( 35 больных ) - облучались аналогично на фоне модификация витаминами А и С.

3 группа (28 пациентов) - комбинированное химиолучевое лечение, лучевой компонент параллельно дополнялся монохимиотерапией, пролонгированным, дробным введением 5-Фторурацила.

Из 346 больных раком пищевода у 213 ретроспективно проанализированы материалы клинического обследования и результаты лучевого лечения в 19771991г. с целью определения прогностически значимых факторов для длительной выживаемости.

Возраст 133 больных колебался от 39 до 84 лет, средний возраст - 62,4 года. Мужчины составляли 72,9%, женщины - 27,1%.

Ведущим симптомом в клинической картине была дисфагия (97%) различной степени выражешюсти, вплоть до полной непроходимости пищи. Дисфагия оценивалась 3-мя степенями выражешюсти по И.А.Савицкому, в 75% случаев установлена дисфагия 2-ой степени. Более 70% больных жаловались на ухудшение аппетита и прогрессивную потерю веса (не менее 10% от исходного) до установления клинического диагноза.

Первичное обследование включало лучевые методы диагностики (рентгенография пищевода, средостения и легких), а также фиброэзофагоскопшс с биопсией и последующим гистологическим и цитологическим исследованием полученног о материала.

Больным 3 группы обследование дополнялось методом двухизотопной ОФЭКТ с ь7Оа-1штратом и смесью альмагеля с 99гаТс-пертехнетатом с целью

изучения возможностей метода в уточнении протяженности опухоли по пищеводу и распространённости в регионарные лимфатические узлы параэзофагеальной клетчатки, а также для контроля за эффективностью провод!шого лучевого лечения.

Методом двухизотопной ОФЭКТ обследовано 18 больных морфологически верифицированным раком пищевода, общее количество выполненных радионуклидных исследований - 28. Проводилось базовое исследование до начала лечения и контрольные - в процессе, непосредственно после лечения, через 3, 6 и 12 месяцев.

Пациенты обследовались на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе APEX SP-6 (Eiscint). Предложенный нами способ заключается в следующем: за 48 часов до исследования пациенту вводилось внутривенно 5 mCi (185 Мбк) 670а-цитрата, что составляло 0,07тС1/кг (2,6Мбк/кг) при среднем весе пациента 70 кг и непосредственно перед исследованием-„рег os" 40мл альмагеля и lmCi (37 Мбк) 9<'гаТс-пертехнетата. Сбор информации осуществлялся с использованием многофункционального коллиматора, при обработке данных ЭКТ использовали стандартный фильтр (Harming Filter). В результате получали совмещенное изображение-пищевод в виде зоны интереса, а опухолевые массы, в виде очага гиперфиксации 6?Са-питрата.

Визуализация опухоли достигнута у всех пациентов, оценена синтопия пищевода и опухоли, её протяженность, распространённость процесса в лимфатические узлы параэзофагеальной клетчатки, определён уровень гиперфиксации туморотропного радиофармпрепарата (ТРФП) в месте максимальной (опухолевой) обтурации пищевода. Эффект лечения определялся снижением фиксации ТРФП, вплоть до полного отсутствия его накопления и восстановления проходимости органа. Отсутствие динамики в накоплении ТРФП после лучевого лечения косвенно свидетельствовало о неэффективности терапии, выявление гиперфиксации в отдалённом послелучевом периоде способствовало дифференциальной диагностике между Рубцовыми изменениями пищевода и рецидивом заболезания.

На основании проведенного комплекса диагностических исследований получены данные о локализации и протяжённости опухоли, микро- и макроскопической форме роста, вовлечении в процесс регионарных.

лимфатических узлов, взаимосвязи с окружающими органами и наличии метастатических очагов

У большей части больных опухоль локализовалась в средней трети пищевода (53,4%), верхняя треть была поражена у 38,3% больных, нижнегрудной отдел - 6,8%, шейный - 1,5%. Смешанная форма роста опухоли выявлена у 63,2% пациентов, инфильтративная - 15,8%, экзофитная- 21,1%. Морфологическое подтверждение диагноза получено у всех больных, у 97% -диагносцирован плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Опухоль протяженностью 5 см и менее наблюдалась у 46 пациентов (34,6%), более 9-ти см - у 15 (11,3%), в остальных случаях - 6-9 см (54,1%), что свидетельствует о значительной распространённости поражения.

Стадия заболевания устанавливалась в соответствии с рекомендациями Международного Противоракового Союза (1987г. - классификация "Пч'М, 4-ое издание). У абсолютного большинства больных диагносцирована Т3^КХМ0.

По основным клиническим параметрам и прогностическим факторам группы больных были достаточно однородны и достоверно сравнимы (р<0,05). Характеризуя клинический материал в целом, можно отметить, что, в основном это были больные пожилого возраста с распространённым опухолевым процессом и наличием сопутствующей возрастной патолопш.

Лучевое лечение осуществлялось на основании протоколов, разработанных в отделении лучевого лечения онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ, и проводилось в 2-х режимах - статическом и подвижном, расщеплённым курсом, обычным фракционированием. Больные облучались ежедневно, 5 раз в неделю.

Для расчёта дозных распределений использовалась программы КАБОЯ, КАСПО и линейное программирование, разработанные в отделе медицинской радиационной физики ЦНИРРИ МЗ РФ.

Всем больным (133 пациента) проведено радикальное дистанционное лучевое лечение расщеплённым курсом, однотипным режимом фракционирования и суммарная очаговая доза (СОД) составляла 50-70 Гр.

Лучевое лечение больных 2 группы проводили на фоне модификации витаминами А и С: витамин А - по 100 000 МЕ ежедневно за 10 дней до начала лучевой терапии, весь период лечения, в перерыве терапии и в послелучевом периоде в течение 10 дней ежемесячно первые 2-6 месяцев

после окончания лечения , витамин С - в суточной дозе 2,0 г (1,0 г за 2 часа до облучения и 1,0 г во второй половине дня) в течение всего курса лучевого лечения, затем ежемесячно 10 дней первые 2-6 месяцев после окончания облучения.

Больным 3 группы параллельно с лучевым лечением проводилась монохимиотерапия 5-Фторурацилом в виде внутривенных инфузий, 300mg/M2 2 раза в неделю, за 30 - 45 минут до сеанса облучения, суммарная доза препарата составляла 3500mg - 4000rng,

Выживаемость больных исчисляли актуриадьным методом в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась на IBM РС/ХТ-совместимом компьютере при помощи пакета прикладных программ Statgraphics.

Результаты исследования и их обсуждение.

Эффективность лечения больных оценивалась по критериям непосредственного эффекта, по показателям, характеризующим отдалённые результаты лечения, а также по частоте и тяжести осложнений, связанных с проводимой терапией.

Оценка результатов лечения проводилась комплексно, в объективной оценке ведущая роль принадлежала рентгенологическому методу, при оценке результатов лечения больных 3-ей группы, в качестве вспомогательного объективного метода, использовался метод двухизотопной ОФЭКТ, эффект лечения определялся снижением фиксации ТРФП в месте максимальной опухолевой инфильтрации.

Непосредственные результаты лечения определялись по завершении курса лечения с коррекцией при обследовании в ближайшие 2-3 месяца после стихания местной лучевой реакции. При этом мы различали : 1.полный эффект; 2.частичный эффект; З.без эффекта или стабилизация процесса; 4.нрогрессирование заболевания.

Основную контрольную группу составили 70 больных, лучевая терапия которых осуществлялась в самостоятельном варианте без использования модифицирующих агентов. Как при лучевой, так и комбинированной терапии у абсолютного большинства больных получен непосредственный положительный эффект лечения, полная резорбция опухоли отмечена у 46 пациентов всех

исследуемых групп (34,6%), частичная - у 59 (44,4%), при этом в контрольной группе местный контроль над опухолевым процессом в пищеводе (полная и частичная регрессия опухоли) наблюдался у 55 из 70 больных (78,6%), во 2-ой группе - у 26 из 35 пациентов (74,3%), при химиолучевом лечении - 24 из 28 (85,7%). Отсутствие непосредственного эффекта лечения и местное прогрессирование процесса наблюдалось у 28 пациентов га 133 (21%), из них в контрольной группе - у 15 из 70 больных (21,4%), при лучевом лечении на фоне модификации витаминами А и С - у 9 из 35 пациентов (25,7%), после химиолучевого лечения - 4 из 28 (14,3%).

При клиническом наблюдении за больными особое внимание уделялось динамике дисфагических явлений. При оценке непосредственного эффекта в сравниваемых группах изучены сроки наступления улучшения проходимости пищи по пищеводу. Улучшение самочувствия, связанное с восстановление проходимости пищевода, наступало у больных, получавших химиолучевое лечение в более ранние сроки (после введения 5-Фторурацила 1000-1500п^, СОД от лучевой терапии составляла при этом 15-20 Гр) в сравнении с контрольной и 2-ой группами, где субъективная динамика дисфагических явлений проявлялась позже, при подведении к опухоли СОД порядка 25-30 Гр.

Нами проанализирована выживаемость больных раком пищевода в течение 2-х лет наблюдения от начала лечения. Общая прямая выживаемость в течение 6 месяцев наблюдения составила 85,5±6,0% при лучевом лечении на фоне модификации витаминами А и С (2группа), 85,7±6,6% - при химиолучевом лечении (3 группа) против 75,7±5,1% в контрольной группе больных, пролеченных только лучевой терапией (р>0,05). Годичная - 53,1±8,6% во 2 группе больных против 38,5±5,9% в контрольной (0,1>р>0,05) , при химиолучевом лечении - 51,4±9,8%, в течение 18 месяцев наблюдения соответственно - 29,5±7,8%, 19,6±4,9% и 18,7±8,3%. 2-хлетняя общая актуриальная выживаемость для больных 2 группы составила 23,6±7,3%, при химиолучевом лечении (3 группа) - 18,7±8,3%, в контрольной группе -14,7±5,7%.

Таким образом, лучшие показатели выживаемости в течение года наблюдения получены при комбинированной терапии по сравнению с лучевым лечением в самостоятельном варианте.

Наряду с выживаемостью нами проанализирована продолжительность кизни больных в зависимости от применяемого метода лечения. Средняя тродолжительность жизни умерших больных к окончанию срока наблюдения 01.05.1997) составила в контрольной группе 10,9±0,66 месяцев, при лучевом гечении на фоне модификации витаминами А и С - 13,9±0,23 мес, при симиолучевой терапии - 10,7±0,22 мес. Наблюдается тенденция к увеличению фодолжительности жизни у больных, лучевое лечение которых проводилось на [юне модификации витаминами А и С .

Три оценке целесообразности использования любого метода лечения наряду с действием терапевтического агента непосредственно на опухоль необходимо лштывать переносимость лечения, а также частоту и тяжесть развивающихся >еакций и осложнений. Лучевое и комбинированное лечение на мегавольтных гсточниках излучения больные всех исследуемых групп переносили удовлетворительно и более 60% пациентов никаких жалоб общего характера не тредъявляли, различия в частоте и степени выраженности общей лучевой >еакции организма в наблюдаемых группах не отмечено (37,1±5,8%; 34,3±8,0% 1 35,7±9,1% соответственно).

Изучена динамика изменений элементов периферической крови в процессе \ по завершению терапии в зависимости от применяемого метода лечения. Лейкопения к окончанию курса лечения (лейкоциты < 3*109 г/л) наблюдалась у >6 пациентов из 133 (19,6±3,4%), из них у 10 больных (14,3±4,2%) контрольной группы, 6 пациентов (17,1 ±6,4%) - 2-ой группы и 10 больных '35,7±9,2%) при химиолучевом лечении, что достоверно выше по отношению

к 1-ой (р<0,05) и ко 2 группам (0,1>р>0,05). Выраженного гемодепрессивноп эффекта при химиолучевой терапии не отмечалось, лейкопеши коррегировалась медикаментозно и не препятствовала реализации лучевоп компонента лечения в запланированном объеме.

У большинства больных - 98 пациентов из 133 (73,7±3,8%) к окончании лечения наступала отчетливая лимфопения в сравнении с исходны?» количеством лимфоцитов, одинаково часто во всех группах (72,9±5,3% 74,3±7,4% и 75,1±8,2%).

Показатели эритровдного ростка мало изменялись в процессе лечения Уровень гемоглобина и эритроцитов, в основном, зависел от исходном состояния этих показателей.

Одним из наиболее часто всгречающихся побочных эффектов лучевоп лечения больных раком пищевода является реактивный эзофагит. Первьк признаки лучевого эзофагита появлялись после подведения СОД к опухоли 25 30 Гр и несколько раньше у больных, получавших химиолучевое лечение н; СОД 20-25Гр и 1000-1500п^ 5-Фторурацшта, при этом отмечалось появлени* или усиление болей в пищеводе при приеме пищи или проглатывании слюны чувство жжения за грудиной, ухудшение проходимости пищевого комка ш пищеводу, иногда повышение температуры тела. Почти у всех больны; наблюдался эзофагит 1-ой степени, не препятствующий продолжению лучево! терапии и не требующий медикаментозного лечения.

Эзофагит 2-3 степени в контрольной группе наблюдался у 24 пациентов и: 70 (34,3±5,7%), из них у 3-х больных явления эзофагита были выраженными Значительно реже эзофагит встречался во 2-ой группе - 5 больных из 3: (14,3±5,9%), из них у одного больного эзофагит был выраженным. Пр! химиолучевом лечении - у 11 пациентов из 28 (39,3±9,4%), в 4 случаях явленш эзофагита были выражешшми. Таким образом, дополнение лучевоп компонента приёмом витаминов А и С достоверно снизило частоту ) выраженность местной лучевой реакции слизистой оболочки пищевод; 0X0,05).

Частота общей и местной реакции

|

2

3

г

г

г

р

р

р

|£3 общая лучевая реакция @ лофагвт

Проанализированы наиболее часто встречающиеся осложнения в процессе левого и комбинированного лечения, непосредственно по его завершению и более поздние сроки.

1ри лучевом лечении больных раком пищевода неизбежно подвергаются хадействюо в значительной степени лёгкие, нами изучена рентгенологическая зртииа лёгких 133 больных раком пищевода, подвергшихся лучевому или эмбинированному лечению. Состояние органов дыхания оценивалось по эавнительным клшшко-рентгенологическим данным, полученным у одних и :х же пациентов до, и в различные сроки после проведения терапии, езультаты наблюдений трактовались с учётом перенесенных в прошлом 1болеваний лёгких и состояния лёгочной ткани к началу лечения. Частота азвития пульмонита у пациентов контрольной группы составила 4,3±2,4% (3 из [) больных), во 2 группе - 5,7±3,9% (2 из 35 пациетов). Ни в одном случае ученая пневмония не являлась причиной смерти. При хлмиолучевой терапии ульмонит не наблюдался ни у одного больного.

Важным признаком поздних лучевых повреждений лёгких является клонность к прогрессивному развитию соединительной ткани, что ентгенологически проявляется распространённым пневмосклерозом. Частота азвития пневмосклероза составила 26,3±3,8% (35 пациентов из 133), кз них 5,7±5,7% (25 больных из 70) в контрольной группе против 20,0±6,8% (7 ациентов из 35) при лучевом лечении на фоне модификации витаминами А и С ),1>р>0,05), и 25,0±8,3% (7 больных из 28) при химиолучевой терапии.

Перфорация пищевода, как осложнение лучевого лечения, наступила у 13 пациентов из 133 (9,6±2,6%), при этом по группам соответственно 10±3,6%; 8,6±4,7% и 10,7±5,8%. Пищеводное кровотечение в результате распада опухоли наблюдалось у 4 больных из 133 (3,0± 1,5%), что по группам составляло соответственно - 2.9±2,0%; 2,9±2,8%; 3,3±3,6%.

Лучевые осложнения и повреждения

1 группа 2 группа 3 группа

Таким образом, комбинированная терапия, включающая стандартное дистанционное лучевое лечение с модификацией витаминами А и С, лучевое лечение на фоне пролонгированного дробного введения 5-Фторурацила превосходит самостоятельную лучевую терапию по критерию общей выживаемости в течение года наблюдения, не обладает выраженным гемодепрессивньш эффектом; модификация лучевого лечения витаминами А и С способствует снижению частоты развития эзофагита и пневмосклероза. Улучшение самочувствия, связанное с восстановлением проходимости пищевода наступает в более ранние сроки, при этом улучшая качество жизни больных.

Данные о выживаемости больных были сопоставлены с характеристиками опухоли в пищеводе (протяженность поражения, форма роста и локализация), стадией заболевания, непосредственным эффектом лечения, СОД и возрастом пациентов.

Протяженность поражения, по нашим наблюдениям, оказывает влияние на результаты лечения, наиболее благоприятные результаты получены при опухолях протяженностью 5 см и менее в сравнение с поражением более 5 см.

Годичная общая прямая выживаемость составила 51.2±7,4% и 41,9±5,3% соответственно (р>0,05). 2-хлегняя общая актуриальная выживаемость 24,8±6,8% против 11.9±3,6% (0,1>р>0,05).

Выявлены различия результатов лечения в зависимости от анатомической формы роста опухоли, лучшие показатели мы наблюдали при экзофитном и смешанном росте. Годичная общая прямая выживаемость составила 28,6±9,9% при инфильтративном росте против 58,5±9,6% при экзофитном (р<0,05) и 42,2±5,4% - смешанном, 2-хлегняя общая актуриальная выживаемость соответственно - 4,8±4,7% (инфильтративный рост) против 19,5^8,2% и 16,9±4,2% при экзофитном и смешанном росте (0,1>р>0,05), что подтверждается исследованиями Герасим«« В. Г. и соавт., 1990; М]с1п1ака У.м а!., 1994.

Прослежена зависимость результатов лечения ог стадии заболевания. 1 год пережата все больные в I стадии (100%) против 45±8,1% (11 стадия), 46,7±6,5% (III стадия) и 2918,! % (IV стадия) (р<0,05); общая актуриальная 2- хлетняя выживаемость составила соответственно 57,1±6,1% против 25,8±8,0% ( II стадия), 10,3±4,2% ( Ш стадия) и 13.1 ±6,6% (IV стадия), различие достоверно (р<0,05), что согласуется с литературными данными ( Мамонтов А.С. и соавт., 1994; МкМака У. « а!., 1993).

Корреляции между локализацией опухоли в пищеводе и выживаемостью нам установить не удалось, хотя Голдобенко Г.В. и соавт. (1987) наблюдали лучшие результаты при поражении средней трети пищевода, Алиев Б.М. и соавт. (1990) - при поражении верхней трети. По нашим данным, общая прямая годичная выживаемость при верхне- и средне-грудной локализации опухоли составила соответственно 37,8±6,6% и 46,6±6,1%, 2-хлетняя - 15,1± 4,9% и 15,7±4,7% (р>0,05). Небольшое число наблюдений поражения шейного и нижне-грудного отделов пищевода ( 2 и 9 пациентов) не позволяют нам объективно оценить эти данные.

Проведен анализ результатов лечения в зависимости от возраста пациентов. На протяжении 2-х лет наблюдения выживаемость была выше в группе больных > 60 лет по сравнению с возрастной группой < 60 лет, что подтверждает данные Щербенко О.И. (1971), Уо5Ыо Н. е1 а1. (1991), хотя 0§исЫ М.е1 а1. (1991) наблюдали более благоприятный прогноз у больных в возрасте < 60 лет, Исаев И.Г. и соавт., (1989) считают, что возраст пациентов недостаточно

информативен для прогнозирования результатов лечения. На наше\ клиническом материале общая прямая выживаемость пациентов > 60 лет I течение года наблюдения составила 52,2±5,5% против 33,5±6,7% > больных < 60 лет (р<0,05); 2-х лет - 22,2±4,9% против 7,4±3,8%; р<0,05 Однако на основании многофакторного анализа выявлена обратна) корреляционная связь между возрастом больных и протяженностью опухоли (г = - 0,49; р<0,05), возрастом и стадией заболевания (г = - 0,39; р<0,05). По нашим данным, непосредственный эффект лечения существенно влияет н; отдаленные результаты, из 46 пациентов, закончивших лечение с полно! регрессией опухоли 75,6±6,6°/о больных пережили 1 год наблюдения, из 55 пациентов, лечение которых закончено с частичным непосредственныл эффектом - 41,5±6,5% (р<0,05). 2-хлетняя общая актуриальная выживаемост! составила соответственно 39,8±8,0% против П,6±4,5% (р<0,05). В случа» отсутствия регрессии опухоли после лечения (17 пациентов) общая пряма) выживаемость в течение 6 месяцев составила 52,9±11,8%, 1 год пережиги 5,9±5,7% больных. Из 11 пациентов, лечение которых закончено с местные, прогрессированием опухоли 10 умерло в течение 6 месяцев наблюдения, ! больной прожил более 6 месяцев, но менее 1 года.

Изучение выживаемости при различных СОД, подведенных к опухоли показало, что СОД менее 40 Гр приводит лишь к кратковременном; паллиативному эффекту. Общая прямая выживаемость в течение 6 месяце] составила 37,5±12,1%, 1 год не пережил ни один больной. Выявлены различи; при подведении к опухоли СОД 51-60 Гр и 61-70 Гр, 1 год пережшн 33,3±10,3% больных (СОД 51-60Гр) против 53,3±5,2% (СОД 61-70 Гр 0,1>р>0,05), 2 года не пережил ни один больной при СОД 51-60 Гр I 23,4±4,5% пациентов при СОД 61-70Гр (р <0,05).

С учетом определённых прогностически значимых факторов проведё] ретроспективный анализ материалов клинического обследования и результата лучевого лечения 213 больных морфологически верифицированным раым пищевода, пролеченных и прослеженных в ЦНИРРИ МЗ РФ в 1977-1991 п 23 пациента пережили 5 - ти летний и большие сроки наблюдения посл<

окончания лечения. Проведен анализ исходной анамнестической информации, результатов первичного клинико-инструментальяого обследования, методик лучевого лечения, РОД и СОД, степени регрессии опухоли при подведении 1/2 и полной лечебной дозы, а так же частоты и тяжести лучевых осложнений. Путем сравнения числовых характеристик, описывающих распределение случайных величин 2-х несвязанных выборок (18 пациентов из 133, переживших 2 года и 23 больных из 213, переживших 5лет и более) проведен статистический анализ на согласование групп по выявленным факторам прогноза. Оценка вида распределения случайных величин в 2-х группах основывалась на изучении симметричности распределения и пределов возможных наблюдаемых значений относительно среднего. Установлено, что коэффициент асимметрии и эксцесса для обеих выборок - ± 2, а практические пределы возможных значений показателя относительно среднего заключаются в рамках ±35х, где 5х - стандартное отклонение показателя. Значимых различий средних значений случайных величин в сравниваемых выборках по факторам прогноза не установлено (двухсторонний Т- тест; р>0,1). Рассеяние значений, в частности дисперсия, в двух выборках совпадают (двухсторонний Р-тест; р>0,1)..

Установлено, что несвязанные выборки описываются законом нормального распределения, значимых различий положений (средних значений) и рассеянности (дисперсии) случайных величин по факторам прогноза не выявлено, что позволяет отнести анализируемые выборки к одной генеральной совокупности. Таким образом, сопоставление двух групп больных морфологически верифицированным раком пищевода, переживших 2-х и 5-тилетние сроки наблюдения, показало их достоверную статистическую сравнимость по основным прогностическим факторам, подтвердив наличие взаимосвязи длительной выживаемости и определенных факторов прогноза ( СОД, местный контроль над опухолью непосредственно по окончании лучевой терапии, анатомическая форма роста опухоли, протяженность, стадия заболевания). Важным фактором прогноза является также длительность анамнеза и степень дефицита массы тела больного до начала лечения.

Анализ результатов длительного наблюдения за больными морфологическ верифицированным раком пищевода показал, что адекватная лучевая тераш-при совокупности прогностически благоприятных факторов может привести длительному излечению.

Выводы.

1.Общая прямая выживаемость в течение года наблюдения при лучево лечении на фоне модификации витаминами А и С составила 53,1±8,6% протк 38,5±5,9% в контрольной группе больных, пролеченных только лучевым методами (0,1>р>0,05) и 51,4±9,8% при химиолучевой терапии.

2.Модификация лучевого лечения витаминами А и С способству{ снижению частоты развития ззофапггов и составляет 14,3±4,2% прота 34,3±5,7% в контрольной группе и 39,3±9,4% при химиолучевом лечени (р<0,05), а также уменьшает частоту развития пнезмосклероза (20,0±6,8' против 35,7±5,7% в контрольной группе; 0,1>р>0,05 и 25,0±8,3% пр химиолучевой терапии.

3.Разработанная схема комбинированного химиолучевого лечени включающая дистанционную лучевую терапию на фоне пролонгированно1 дробного введения 5-Фторурацила не обладает выраженным гемодепрессивны эффектом и позволяет реализовать в полном объеме лучевой компоне* лечения.

4.Установлено, что на результаты лечения существенное влнят оказывают влияние величина суммарной очаговой дозы и степень регресси опухоли непосредственно по окончании лучевой терапии. Годичная общг прямая выживаемость составила 33,3±10,3% (СОД 51-60Гр) против - 53,3±5,2С (СОД 61-70Гр;0,1>р>0,05), 2-х летняя общая актуриальная выживаемость - О' и 23,4±4,5% соответственно (р<0,05); при полной рефессии опухоли годичш общая прямая выживаемость составила 75,б±6,6,%, частичной репзесии 41,5±6,5% (р<0,05), 2-хлетняя общая актуриальная выживаемость - 39,8±8,0( против 11,б±4,5% (р<0,05).

5.Прогностически значимыми по фактору выживаемости являются фор\ роста, протяженность опухоли, стадия заболевания. 2-х летняя обща

актуриальная выживаемость составила при протяженности опухоли 5 см и менее 24,8±6,8% против 11,9±3,6% при поражении более 5 см (0,1 >р>0,05); 19,5±8,2% при смешанном росте опухоли, 16,9±4,2% - экзофитном и 4,8±4,7% - иифильтративпом росте (0,1>р>0,05); в 1 стадии заболевания 57,1 ±6,1% против 25,8±8,0%(II стадия), 10,3±4,2% (Ш стадия) и 13,1±6,6%(1У стадия; р<0,05).

б.Метод двухизотопной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 67Са-цитратом и смесью альмагеля с 99гаТс-пертехнетатом позволяет визуализировать опухоль, оценить её протяженность, степень и уровень обтурации пищевода, а также вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов параэзофагеальной клетчатки. Динамическая томосцинтиграфия в процессе лучевого лечения даёт возможность оценить эффект проводимой терапии. Использование метода ОФЭКТ в отдалённом послелучевом периоде способствует дифференциальной диагностики рубцовых изменений пищевода и рецидива заболевания.

Практические рекомендации

С целью улучшения результатов лучевого лечения и уменьшения лучевых реакций и осложнений, у больных местно распространенным раком пищевода, целесообразно применять комбинированную терапию, включающую стандартное дистанционное лучевое лечение на фоне модификации витаминами А и С и пролонгированного, дробного введение 5-Фторурацила.

Метод двухизотопной ОФЭКТ рекомендуется использовать в целях уточнения распространённости опухолевого процесса в параэзофагеальную клетчатку, для контроля эффективности лучевого лечения, а также для дифференциальной диагностики постлучевых стриктур пищевода и рецидива заболевания.

Список опубликованных работ по теме диссертации 1 .Прогностически значимые факторы для длительной выживаемости больных раком пищевода //Акт. вопросы мед. радиологии. Матер, межрегиональной конференции. - Челябинск. - 24-25 апреля. - 1997г. - С.99.

Соавт.: Л. И. Корытова

2.Двухиндикагорная томосцинтография в оценке эффективное лучевой терапии рака пищевода //Акт. вопросы мед. радиологии. Мате межрегиональной конференции. - Челябинск. -24-25 апреля. - 1997г. - С. 213.

Соавт.: Л.И.Корытова, Н.П.Фадеев, О.Н. Савченко, Т.С. Дубровина

3. Заявка на изобретение № 97105092 "Способ диагностики ра пищевода", 10 апреля 1997г.

Соавт.: Л.И.Корытова, Н.П.Фадеев, О.Н.Савченко, Т.С.Дубровина.

4.Двухиндикаторная томосцинтография в диагностике и оцен эффективности лучевой лечения рака пищевода // Мед. радиол, и ме безопастность. - 1997. - .№5.

Соавт.: Л.И. Корытова, Н.П. Фадеев, О.Н. Савченко, Т.С. Дубровина 5.Лечение рака пищевода (обзор) // Мед. радиол, и мед. безопастность 1997. - №

Соавт.: Л.И.Корытова