Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

Селиванова, Анна Владимировна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Селиванова, Анна Владимировна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

На правах рукописи

СЕЛИВАНОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

14.00.03. - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Давыдов Андрей Львович

Ведущая Организация:

Российский Государственный медицинский Университет

Защита диссертации состоится "15" сентября 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Г ОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19)

Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Чудных С. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В современном обществе ожирение - одно из самых распространенных хронических заболеваний. По данным ВОЗ в мире насчитывается 300 млн. больных ожирением. Число людей имеющих избыточную массу тела, увеличивается на 10% каждые 10 лет (Савельева Л.В., 2003). Избыточный вес - это не просто эстетическая проблема, но и наличие большого количества связанных с ним тяжелых соматических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония и другие. Увеличение распространенности СД 2 типа напрямую связано с увеличением лиц, имеющих избыточный вес или ожирение. В возрастной группе старше 50 лет у 50% имеется клиника атеросклероза и ИБС, а у 30% признаки сахарного диабета 2 типа Известно, что больные ожирением 3-4 степени живут в среднем на 15 лет меньше (Гинзбург М. М, 2000).

Необходимость лечения ожирения обоснована тем, что это заболевание существенно увеличивает частоту и проявление социально значимых заболеваний, инвалидизацию населения, сокращает длительность жизни и снижает социальную активность человека. Однако причины, по которым ожирение не поддается лечению, в ряде случаев недостаточно ясны. Известно, что многочисленные методы снижения массы тела достигают удовлетворительных стабильных результатов лечения менее чем в 20% случаев. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза ожирения и изучения факторов, влияющих на формирование ожирения, коррекция которых приводила бы к устойчивому контролю массы тела Многие пациенты фактически нуждаются в снижении массы тела по медицинским показаниям.

Следовательно, исследования, направленные на изучение механизмов развития и связи ожирения и СД 2 типа, участие жировой ткани в развитии и поддержании ожирения будут способствовать формированию более эффективных подходов к вопросу лечения и профилактики этих заболеваний. По мере роста медицинской, экономической и социальной значимости проблемы ожирения при сахарном диабете 2 типа и его осложнений, все более актуализируются вопросы эффективной и комплексной диагностики и лечения данного заболевания, что и определило выбор темы для научного исследования.

Цель исследования: Оценить влияние снижения массы тела на метаболические параметры и секреторную активность жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением, выработать оптимальную тактику лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Задачи исследования.

1. Изучить метаболические параметры (антропометрические данные, показатели углеводного и липидного обмена) у больных СД-2 типа и ожирением.

2. Определить секреторную активность жировой ткани у больных СД-2 типа и ожирением

3. Установить взаимосвязь между метаболическими параметрами и секреторной активностью адипоцитов у больных СД-2 типа и ожирением.

4. Изучить влияние снижения массы тела на метаболические параметры и секреторную активность жировой ткани у больных СД-2 типа и ожирением.

5. Сопоставить изменение секреторной активности адипоцитов с динамикой метаболических показателей у больных СД-2 типа и ожирением на фоне снижения массы тела.

Научная новизна. В настоящей работе впервые у пациентов сахарным диабетом 2 типа и ожирением проведен углубленный анализ секреторной активности жировой ткани, оценена ее взаимосвязь с метаболическими параметрами организма (антропометрические данные, показатели углеводного и липидного обмена). Впервые установлена динамика секреторной активности адипоцитов на фоне снижения массы тела, что было сопоставлено с изменением показателей углеводного и липидного обмена.

Впервые показана роль и место лептина, а также фактора некроза опухолей-а в развитии атерогенеза и сахарного диабета 2 типа. Проведен также глубокий анализ этих показателей в динамике на фоне лечения орлистатом в сочетании с умеренной гипокалорийной диетой.

Предложена методика по оптимизации лечения больных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, которая заключается в высокой эффективности и целесообразности добавления орлистата к комплексной терапии пациентов с данной патологией.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов с СД 2 типа и ожирением имеется комплекс гормонально-метаболических изменений, при этом показатели углеводного и липидного обмена неразрывно связаны с показателями секреторной активности жировой ткани.

2. У пациентов с СД 2 типа и ожирением имеется значительное повышение уровня лептина, снижение массы тела сопровождается достоверным уменьшением этого показателя. Гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью.

3. У пациентов с СД 2 типа и ожирением уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормальных значений; снижение массы тела сопряжено с достоверным и значительным уменьшением уровня цитокина.

Практическая значимость полученных результатов

Полученные при исследовании данные значительно расширяют представления о патогенезе сахарного диабета 2 типа, демонстрируя участие секреторной активности жировой ткани в развитии патологического процесса. Целенаправленное снижение массы именно жировой ткани способствует нормализации секреторной активности адипоцитов, что сопряжено с нормализацией показателей углеводного и липидного обмена.

Связь рабо ты с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с отраслевой научно -исследовательской программой «Последипломное образование медицинских кадров 2002-2005гг.», выполняемой на кафедре Эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрация №01200216501).

Личный вклад соискателя

Автор лично участвовала в отборе больных, оценивала их клиническое состояние. проводила антропометрические измерения, по необходимости корректировала сахароснижающую и антигипертензивную терапию, оценивала эффективность терапии с помощью денситометрии жировой ткани, данным секреторной активности

жировой ткани, показателям углеводного и липидного обмена. Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений в НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД». Материалы настоящей работы включены в программу лекций на практических занятиях для специалистов, проходящих курсы повышения квалификации на базе кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

Протокол лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением внедрен в лечебно-диагностический процесс в медицинском центре «Вымпел», где создана программа обследования и профилактического лечения сотрудников заводского коллектива и ведется на протяжении 2 лет диспансерное наблюдение и амбулаторное лечение больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Апробация диссертации

Состоялась 16 мая 2005г. на совместной научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава и слушателей кафедр эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ, сотрудников Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: по материалам диссертации опубликованы 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации: диссертационная работа изложена на 121 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 108 ссылок (в том числе 24 отечественных и 84 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 36 таблицами, 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

В исследование длительностью 6 месяцев было включено 75 пациентов (62 женщины, 13 мужчин) с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией, у которых ИМТ превышал 30 кг/м2. Средний возраст пациентов составлял 53±0,87 лет, ИМТ 104+2,41 кг/м2, средняя длительность СД 5,34+0,63 лет. Пациенты получали различные схемы сахароснижающей терапии (препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, постпрандиальные регуляторы глюкозы, инсулинотерапию). В исследование не включались пациенты, имевшие булемию, заболевания ЖКТ, тяжелые соматические и психические заболевания. В ходе исследования проводили антропометрические измерения: масса тела, рост, ИМТ, объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), ОТ/ОБ; определяли содержание жировой и тощей массы с помощью рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии DEXA.

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина, уровню глюкозы крови натощак.

Состояние жирового обмена оценивали путем измерения различных фракций липидов, которые проводили на биохимических анализаторах: Eos-Bravo (Италия) и Stat Fax (США) с использованием реактивов фирмы Vital Diagnostics (Россия).

Иммунореактивный инсулин измеряли набором INSULIN (DSL-10-1600), где использовался принцип ИФА. За нормальные значения инсулина натощак приняты показатели менее 30 мкЕд/мл. Для исследования лептина использовали ИФА-набор HUMAN LEPTIN ELISA (DSL-10-23100) с заданным нормальным уровнем до 25 нг/мл.

Всем пациентам было рекомендовано гипокалорийное питание с содержанием жира не более 30% от калорийности суточного рациона и расширение физической активности. Была проведена рандомизация пациентов на 2 группы: больные 1 группы (n=55) в сочетании с умеренной гипокалорийной диетой получали Орлистат по 1 капсуле (120 мг) 3 раза в день с каждым основным приемом пищи, больные 2 группы (n=20) - только умеренную гипокалорийную диету

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistic 6,0 и Microsoft Exell 2000 for Windows. В случае

распределения, близкого к нормальному, количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) ± стандартная ошибка средней величины ^Е). Все статистические тесты выполнялись для уровня статистической значимости р<0,05. Статистическая достоверность изменений параметров эффективности к 6-му месяцу лечения рассчитывалась для количественных переменных с использованием парного 1-теста Стьюдента. В случае невыполнения законов нормального распределения парный 1-тест Стьюдента заменяли на знаковый критерий Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При комплексном лабораторно-клиническом обследовании пациентов было констатировано, что пациенты имели признаки метаболического синдрома:

• Абдоминальное ожирение - средний показатель исходного ИМТ равнялся 38,51±0,828 кг/м2 Средний показатель объема талии составлял 115,71±1,54 см, а отношение объема талии к объему бедер составило 0,91, что свидетельствует о преимущественном абдоминальном расположении жировой ткани. Среднее содержание жировой ткани составляло 42,43±0,66% при норме до 30%.

• дислипидемию по атерогенному типу - уровень общего холестерина составлял 6,07±0,16 ммоль/л, ЛПНП 3,95+0,15 ммоль/л, ЛОНП 0,91+0,05 ммоль/л, и триглицериды 1,99+0,12 ммоль/л, ЛВП 1,21+0,04 ммоль/л Определение показателей липидного спектра крови у обследованных больных позволило установить, что у большинства больных (62 человек, 85%) наблюдалась дис- и/или гиперлипопротеидемия, и только 13 пациентов (15%) имели нормальные значения липидограммы. У 19% пациентов имелись признаки липидной триады, что является характерным признаком сахарного диабета.

• Один из главных признаков метаболического синдрома, выявленного у обследованных пациентов - инсулинорезистентность в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Повышение показатели индекса инсулинорезистентности НОМА выявлено у всех больных, средний уровень показателя превышал нормальные показатели более чем в 4 раза, то есть был 11,43±0,89 при норме до 2,77, что свидетельствует о выраженной инсулинорезистентности.

Первоначально сахарный диабет у большинства пациентов (59%) был в состоянии декомпенсации (НЬА1с>7,5%). Средний уровень гликированного гемоглобина составлял 7,81 ±0,18%, а уровень глюкозы крови натошак 9,35±0,3 ммоль/л. Средняя длительность заболевания СД 5,34±0,63 лет. Обследованные пациенты получали различные схемы сахароснижающей терапии, включая препараты сульфонилмочевины (29% больных), метформин (25%), комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины и метформином (27%) и инсулинотерапию (19%).

При исследовании секреторной активности жировой ткани и инкреторной функции поджелудочной железы выявлено: Гиперлептинемия - у 98% больных; средняя концентрация лептина составила 65,07+6,08 нг/мл, что свидетельствует о выраженной лептинорезистентности у этих больных. Представляло интерес, какой диапазон уровня лептина встречается наиболее часто у пациентов СД 2типа и ожирением. Для выяснения этой задачи мы разделили всех пациентов в зависимости от исходного уровня лептина на три группы. Первую группу составили больные с уровнем гормона до 30 нг/мл, во вторую группу - от 30 до 70 нг/мл, а в третью группу составили пациенты с уровнем лептина выше 70 нг/мл. В процентном соотношении получилось преобладание пациентов (66%) с уровнем лептина от 30 до 70 нг/мл. Таким образом, у основной массы обследуемых нами пациентов с СД 2 типа и ожирением уровень лептина находится в пределах 30-70 нг/мл. При проведении корреляционного анализа по Спирмену было установлено, что лептин имеет положительную статистически значимую корреляционную связь с весом (г=0,39; р< 0,001), объемом талии (г=0,39; р< 0,0001), но в большей степени он соотносится с ИМТ (г=0,57; р< 0,00001) и процентным содержанием жировой ткани (г=0,54; р< 0,0001),.

30.3 32,9 34,8 37,0 39,0 41,4 43,4 45,5 47,4 49,8 51,9 54,5

% жировой массы

Рис 1. Зависимость лептина от % содержания жировой ткани в организме (г=0,54; р=<0,0001)

В нашем исследовании не выявлено статистически значимых корреляционных связей между уровнем лептина и показателями углеводного и липидного обмена Помимо простого корреляционного анализа представляло более детально изучить зависимость лептина от ИМТ. Для выяснения этого мы сопоставили уровень лептина и ИМТ, при этом всех пациентов мы разделили на 4 группы в зависимости от исходного показателя ИМТ и сопоставили эти данные с уровнем лептина. В результате такого распределения мы установили, что с увеличением одного показателя увеличивается и другой, однако эта зависимость носит нелинейный характер, так как крайняя степень ожирения (ИМТ более 45 кг/м2) сопровождается стабилизацией гормона относительно предыдущей. Интересно отметить, что такая же зависимость получилась и в отношении сопоставления ИРИ с ИМТ.

Рис. 2 График зависимости уровня лептина от степени ожирения Опубликованные данные о взаимоотношениях лептина и инсулина противоречивы и требуют уточнения. Поэтому определение взаимосвязи между секрецией и эффектами указанных гормонов является одним из актуальных научных направлений. Наши результаты показывают, что у пациентов наряду с высоким уровнем лептина отмечается и значительное повышение продукции инсулина. Эти результаты доказывают, что гиперлептинемия у пациентов с СД 2 типа и ожирением, как и гиперинсулинемия, связана с инсулинорезистентностью и может служить дополнительным маркером этого состояния, что согласуется с многочисленными данными из литературных источников. Имеется положительная корреляция между уровнем лептина и ИРИ натощак (Гз=0,30, р=0,08)

Для выявления скрытого характера взаимодействия между лептином, ИРИ и ИМТ была построена трехмерная диаграмма, из которой установлено, что максимальная концентрация лептина наблюдается у пациентов при одновременно высоким значением ИРИ и высоким показателе ИМТ.

Рис. 3. XYZ график поверхности, отражающий связи между лептином, иммунореактивным инсулином и ИМТ.

Повышение уровня ФНО-а было выявлено у 38% больных, среднее содержание было на верхней границе нормы, что составило 41,94±7,1 пг/мл. В нашем исследовании выявлена положительная статна ически значимая корреляция между уровнем и уровнем общего холестерина (г=0,24; р=<0,05). а также уровнем

ЛНП (1=0,26, р<0,05). Таким образом, отмечен возможный вклад ФНО-а в атеросклеротические процессы у пациентов с сахарным диабетом и ожирением, что подтверждается тенденцией к увеличению показателей риска ИБС (рассчитываемый как отношение общего холестерина к ЛПВП) и индекса атерогенности при увеличении уровня ФНО-а, но эта тенденция не достигла уровня статистической значимости. В отношении антропометрических показателей и параметров углеводного обмена не было отмечено статистически значимой корреляционной связи.

У обследуемых пациентов мы измеряли концентрацию ФНО-а как одного из показателей ИР, однако при проведении корреляционного анализа мы не получили достоверной статистической связи уровня цитокина с индексом

инсулинорезистентности и с уровнем иммунореактивного инсулина, но было отмечено значительное снижение при снижении массы тела, которое также

сопровождалось и снижением степени инсулинорезистентности Отмечена тенденция к увеличению уровня ФНО-а с увеличением уровня лептина, но эта взаимосвязь не достигла уровня статистической значимости Для выявления скрытого характера зависимости уровня от уровня лептина построена трехмерная диаграмма

зависимости уровня лептина от и процентного содержания жировой ткани

Было установлено, что максимальная концентрация ФНО-а наблюдается при одновременно высоком уровне лептина и большом содержании процента жировой ткани, что подтверждает сопряженность высокого уровня лептина и При анализе концентрации иммунореактивного инсулина было выявлено, что у 76% больных имеется гиперинсулинемия натощак, средний уровень базального инсулина был 27,98±2,36 мкМЕ/мл В нашем исследовании уровень иммунореактивного инсулина положительно статистически достоверно коррелирует с весом пациентов (г=0,26, р<0,05), объемом талии (г=0,33, р<0,005) и отношением ОТ/ОБ (г=0,27, р<0,05), что является закономерным выводом, поскольку увеличение указанных параметров является следствием инсулинорезистентности и признаками метаболического синдрома Кроме того, имеется положительная связь ИРИ с атерогенными липопротеидами (общим холестерином, триглицеридами, ЛОНП, ЛНП) и отрицательная связь с уровнем ЛПВП, что свидетельствует об усилении процессов атеросклероза у пациентов с гиперинсулинемией На основании приведенных данных можно сделать вывод, что инсулин способствует более быстрому развитию атеросклероза у пациентов с ожирением и СД 2 типа

Таким образом, обследованные пациенты изначально наряду с признаками метаболического синдрома имели и выраженные изменения в гормональной активности жировой ткани и иммунореактивного инсулина, заключающиеся в увеличении лептина, ФНО-а, ИРИ и индекса инсулинорезистенчности НОМА Возможно, указанные изменения создают дополнительные сложности в снижении веса, улучшении чувствительности тканей к инсулину и способствуют более быстрому развитию атеросклероза у данной категории пациентов

Динамика антропометрических показателей.

Через 6 месяцев лечения в группе «Орлистат» клинически значимого снижения массы тела (>5% от исходной) достигли 87% пациентов, из них 6,25% снизили вес на 10% и более, тогда как в группе «Диета» на 5% от исходного веса похудели 70% пациентов. В группе «Орлистат» масса тела снизилась в среднем на 5,21 ± 0,54 кг (р <0,0001), что соответствует 4,76±0,45% от исходного веса, а в группе «Диета» - на 3,70±1,26 кг (р <0,0001), что соответствует 3,84±0,8% от исходного веса. ИМТ в группе "Орлистат" снизился на 2,06+0,22 (р <0,0001), а в группе "Диета" на 1,40±0,46 (р <0,001). Снижение массы тела в группе «Орлистат» сопровождалось уменьшением степени выраженности абдоминального ожирения, о чем свидетельствует достоверное уменьшение ОТ и соотношения ОТ/ОБ. Динамика жировой массы тела

Улучшение антропометрических показателей сопровождалось изменением композиционного состава организма: В группе «Орлистат» содержание массы жировой ткани уменьшилось на 3,4 кг, а в группе «Диета» динамика жировой массы тела составила 1,5кг. Особенная разница получилась по изменению тощей массы тела, потеря которой в группе «Орлистат» снизилась на 1,5 кг, а в группе «Диета» на 1,9 кг. Таким образом, принимая во внимание общую динамику массы тела в двух группах и изменение композиционного состава тела, мы пришли выводу, что пациенты из группы «Орлистат» худели в основном за счет потери жировой массы тела, а пациенты из группы «Диета» в большей степени за счет потери тощей массы тела.

Рис.4 Изменение композиционного состава тела у больных группы «Орлистат» и группы «Диета».

Динамика показателей липидного и углеводного обмена.

Снижение массы тела и массы жировой ткани оказывало положительное влияние ь липидный спектр крови и на степень компенсации сахарного диабета. В групг «Орлистат» имеется достоверное перераспределение липопротеидов со снижение атерогенных и повышением антиатерогенных фракций, что подтверждается снижение индекса атерогенности, а в группе «Диета» эта динамика не достигла урови статистической значимости.

Лечение орлистатом сопровождалось улучшением углеводного обмена: сниженк уровня гликемии натощак в группе «Орлистат» было больше, чем в группе «Диета» (1. ммоль/л ±0,37 и 0,60+0,81 соответственно: р=0,06). Та же тенденция отмечена и отношении гликированного гемоглобина: в группе «Орлистат» он снизился на 0,78%, в группе «Диета» 0,69%.

Нами было проанализировано, у какой группы пациентов (в зависимости от исходи получаемой сахароснижающей терапии) орлистат оказывал наибольший эффект п улучшению компенсации сахарного диабета. При анализе полученных данных м пришли к выводу, что максимальный эффект по снижению гликемии натощак и уровн

гликированного гемоглобина наблюдался у больных, получавших метформин натощак снизилась на 2,56 ммоль/л и гликированный гемоглобин на 0,91%.

гликемия

Динамика секреторной активности жировой ткани инкреторной функции поджелудочной железы.

Изменение уровня лептина.

Снижение массы тела существенно повлияло на уровень секреторной активности жировой ткани.

Таблица 1. Изменение лептина у пациентов группы «Орлистат» и «Диета»

Динамика уровня лептина

Уровень лептина, нг/мл До лечения После лечения

группа "Орлистат" 71,25±7,80 66,35±7,59

группа "Диета". 48,07±6,64 40,68±8,02

0,05 0,11

Таким образом, в группе "Орлистат" мы наблюдали снижение лептина на 4,90 нг/мл (р=0,05), что составляло 6,9% от исходного значения. Сопоставляя снижение массы тела и снижения лептина, мы установили, что снижения массы тела на 4,76% сопровождается снижением лептина на 6,9%.

Сопоставляя данные первоначального обследования у пациентов из группы "Орлистат" и данные этих же пациентов после проведения курса лечения, мы установили уменьшение распространенности гиперлептинемии: при первоначальном обследовании 98% пациентов имели повышенный уровень гормона, а в конце исследования эта цифра снизилась до 86%.

В группе "Диета" динамика уровня лептина составила 7,39 нг/мл, что составило 15% от исходного значения; однако изменения гормона в этой группе были недостоверны (Р=0,11).

Корреляционные отношения динамики лептина с изменениями метаболических параметров организма.

При проведении корреляционного анализа изменения лептина с изменениями антропометрических данных, показателями углеводного и липидного обмена достоверной корреляционной связи не отмечено.

Изменение уровня лептина коррелировало с изменением индекс инсулинорезистентности (г, 0,31, р=0,06), что еще раз подтверждает сопряженност указанных изменений и усугубление отрицательных эффектов их нарушений.

Динамика уровня фактора некроза опухолей-а Таблица 2. Изменение ФНО-а у пациентов группы «Орлистат» и «Диета».

ФНО-а, пг/мл До лечения После лечения

группа "Орлистат" 44,60+8,56 10,99+1,65

группа "Диета". 34,62±12,62 7,83+1,56

<0,01

<0,05

При анализе полученных данных видно, что снижение массы тела приводит к очень значительному снижению уровня ФНО-а, причем это наблюдалось в обеих группах пациентов.

Сопоставляя динамику цитокина, получается, что в группе "Орлистат" показатель снизился на 35,48 пг/мл, а в группе "Диета" на 31,81 пг/мл, разница статистически недостоверна.

Сравнивая результаты обследования в начале и в конце исследования мы получили, что повышенный уровень ФНО -а в группе "Орлистат" и в группе "Диета" снизился на 80и 92% соответственно.

При первоначальном обследовании у 38% пациентов было выявлено повышение уровня цитокина, а по завершении исследования эта частота снизилась до 3% Нужно принять во внимание то, что сахарный диабет является системным воспалительным заболеванием и уровень острофазных показателей (которым и является ФНО-а) отражает активность этого воспалительного процесса. Возможно, снижение цитокина вносит свой вклад в уменьшение системной воспалительной реакции и способствует уменьшению окислительного стресса.

Корреляционные отношения динамики ФНО-а с изменениями метаболических параметров организма При проведении корреляционного анализа не было выявлено взаимосвязи изменения цитокина с изменениями антропометрических данных, показателями

углеводного и липидного обмена. Также не отмечено статистически достоверных связей динамики ФНО-сс с изменением ИРИ и индексом инсулинорезистентности Однако отмечено, что снижение массы тела, которое сопряжено со снижением ИРИ и НОМЛ-1Я, сопровождалось и снижением и ФНО-а

Динамика уровня иммунореактивного инсулина и индекса инсулинорезистентности. По динамике ИРИ имелась значительная разница между пациентами двух групп. I группе «Орлистат» ИРИ снизился с 30,41 мкМЕ/мл до 21,23 мкМЕ/мл (Л18,97 р<0,00Г а в группе Д поднялся с 21,29 мкМЕ/мл до 23,09 мкМЕ/мл (Л1 1,16 мкМЕ/мл, р < 0,05) Изменение ИРИ параллельно с изменением гликемии позволяет судить о динамик инсулинорезистентности, что отражает индекс НОМЛ-1Я. В группе «Орлистат» о1 снизился на 5,20 ед, а в группе «Диета» повысился на 0,50 ед. Таблица 3. Разница в динамике ИРИ и НОМЛ-1Я между группами

Возможно, это связано с тем, что пациенты из группы "Орлистат" худели в основном за счет потери жировой массы тела, а больные из группы "Диета" за счет тощей массы тела (глава 2.2). На основании этого можно сделать вывод, что у пациентов СД 2 типа и ожирением снижение массы тела именно за счет жировой ткани приводит к улучшению чувствительности тканей к инсулину и уменьшению проявлений системной гиперинсулинемии. А снижение массы тела преимущественно за счет мышечной ткани не оказывает существенного влияния на инсулинорезистентность.

Рис. 5. Динамика индекса инсулинорезистентности HOMA-IR у больных группы

«Орлистат» и группы «Диета». При лечении Орлистатом статистически достоверно увеличился процент больных с нормальной чувствительностью к инсулину: при первоначальном обследовании у всех 100% пациентов был повышен индекс HOMA-IR, а при контрольном обследовании этот показатель снизился до 86%, то есть 14% пациентов в результате терапии восстановили нормальную чувствительность тканей к инсулину. В группе диеты этого не отмечалось.

Инсулинорезистентность занимает центральное положение в патогенезе патологических изменений возникающих при метаболическом синдроме, поэтому снижение степени инсулинорезистентности тканей является целью патогенетической терапии сахарного диабета 2 типа. Отмечена корреляция между динамикой НОМА-ИР и улучшением состояния углеводного обмена (с Д гликемии натощак а также между

ИР и Д ИМТ (г=0,34 р<0,01).

Фармакоэкономические аспекты назначения Орлистата пациентам с СД 2 типа и ожирением. На фоне снижения массы тела, улучшения метаболических показателей у пациентов, получающих орлистат, отмечалось уменьшение потребности в сахароснижающих препаратах (у 18% пациентов) и антигипертензивых препаратах (у 10% пациентов). У 6% больных в результате лечения сахароснижающие

препараты были отменены. Однако были и больные, которым потребовалось и увеличение дозы препарата или добавление другого препарата, процент этих больных был 2%.

Выводы:

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением выявлено изменение секреторной активности жировой ткани - достоверное повышение лептина на 260% от верхнего уровня нормального значения , а показатель фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормы.

2. Гиперлептинемия у пациентов сахарным диабетом 2 типа и ожирением связана с инсулинорезистентностью.

3. Уровень сывороточного лептина достоверно коррелирует с весом, ИМТ и с

процентным содержанием жировой ткани.

4. При снижении массы тела установлено статистически достоверное снижение уровня

лептина и фактора некроза опухолей-а, что сочетается со снижением индекса инсулинорезистентности и нормализации других метаболических параметров организма.

5. Максимальная концентрация ФНО-а наблюдается при одновременно высоком

уровне лептина и большом процентном содержании жировой ткани.

6. Прием Орлистата позволяет 87% пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением достичь клинически значимого снижения массы тела, что сопровождается достоверным улучшением антропометрических данных, показателей углеводного и липидного обмена.

Практические рекомендации

1. Измерение концентрации лептина в сыворотке крови может быть рекомендовано для включения в алгоритм обследования больных с метаболическим синдромом.

2. Снижение жировой массы тела является целью патогенетической терапии пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

3. Орлистат в комбинации с умеренной гипокалорийной диетой может применяться в качестве компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации сахарного диабета и снижения риска атеросклеротических процессов

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Демидова Т. Ю., Аметов А. С, Селиванова А. В. Нейрогуморальные аспекты регуляции энергетического обмена // Терапевтический архив.- 2004.- №12.- С. 75-78.

2 Демидова Т. Ю., Аметов А. С, Селиванова А. В., Ройтман А. П. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2005.- том 13.- №6,2005, С. 361-366.

3 Селиванова А. В., Ракова Н. Г., Федорова М. М., Демидова Т. Ю., Ройтман А. П., Аметов А. С, Долгов В. В. Ожирение и сахарный диабет // Лаборатория. - 2005. -№1(12).- С. 12-15.

4 Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов, Сахарный диабет/ Долгов В. В., Аметов А. С, Щетникович К. А., Демидова Т. Ю., Долгова А, В. -Тверь: Триада, 2002.-112с.

5 Селиванова А. В. Лабораторное сопровождение лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004.-№9.- С.74.

6 Селиванова А. В., Аметов А. С, Демидова Т. Ю. Изменение гормональной активности жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении Орлистата к различным схемам сахароснижающей терапии // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М, 2005.- С. 542.

7 Селиванова А. В., Аметов А. С, Демидова Т. Ю. Изменение массы жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при лечении Орлистатом // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 541-542.

8 Демидова Т. Ю, Аметов А. С, Селиванова А. В. Фармако-экономические аспекты применения Орлистата у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М.. 2005.- С. 362.

Перечень принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД -артериальное давление

ИА- индекс атерогенности

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИМТ- индекс массы тела

ИР- инсулинорезистентность

ИРИ- иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛГШП - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП- липопротеиды очень низкой плотности

ОБ- окружность бедер

ОТ- окружность талии

СД - 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СЖК - свободные жирные кислоты

ТГ- триглицериды

ФНО-сс - фактор некроза опухолей-а

ХС - общий холестерин

НЬА1с- гликированный гемоглобин

НОМА-1Я - индекс инсулинорезистентности

Заказ№354. Объем 1 n. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

2§8

Оглавление диссертации Селиванова, Анна Владимировна :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.стр. 7

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава первая. Ожирение и сахарный диабет 2 типа.стр. 13

1.1. Абдоминальный жир - специфический фактор риска метаболического синдрома.стр. 14

1.2. Теория роли дисбаланса нутриентов в патогенезе ожирения.стр. 15-

Глава вторая. Эндокринная функция жировой ткани

2.1. Общие сведения.стр. 16

2.2. Лептин.стр. 19

2.3. Взаимодействие нейропептидов.стр. 31

2.4. Фактор некроза опухолей-а.стр. 33

Глава третья. Лечение ожирения.стр. 35

ЧАСТЬЯ ВТОРАЯ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.37

ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Глава первая. Данные первичного клинико-лабораторного обследования стр. 43

1.1 .Антропометрические данные.стр. 44

1.2.Показатели липидного спектра плазмы. стр. 46

1.3.Показатели углеводного обмена.стр. 49

1.4.Показатели секреторной активности жировой ткани и ИРИ при первоначальном обследовании

1.4.1. Уровень лептина при первоначальном обследовании.стр. 51

1.4.2. Корреляция лептина с метаболическими параметрами.стр. 53

1.4.3. Фактор некроза опухолей-ос.стр. 60

1.4.4. Иммунореактивный инсулин.стр. 63

Глава вторая. Динамические изменения клинико-лабораторных показателей у пациентов в группах "Орлистат" и "Диета".стр. 68

2.1. Динамика антропометрических показателей.стр. 70

2.2. Динамика композиционного состава тела.стр. 75

2.3. Динамика показателей липидного спектра крови.стр. 78

2.4. Динамика показателей углеводного обмена.стр. 81

2.5. Динамика уровня лептина и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 86

2.6. Динамика уровня фактора некроза опухолей-а и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 90

2.7. Динамика уровня иммунореактивного инсулина, индекса инсулинорезистентности и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 92

Глава третья. Фармакоэкономические аспекты назначения Орлистата

Глава четвертая. Побочные действия Орлистата. стр. 95

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Селиванова, Анна Владимировна, автореферат

Актуальность темы:

В современном обществе ожирение - одно из самых распространенных хронических заболеваний. По данным ВОЗ в мире насчитывается 300 млн. больных ожирением. Число людей имеющих избыточную массу тела, увеличивается на 10% каждые 10 лет (21). Избыточный вес - это не просто эстетическая проблема, но и наличие большого количества связанных с ним тяжелых соматических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония и другие. Увеличение распространенности СД- 2 типа напрямую связано с увеличением лиц, имеющих избыточный вес или ожирение. В возрастной группе старше 50 лет у 50% имеется клиника атеросклероза и ИБС, а у 30% признаки сахарного диабета 2 типа. Известно, что больные ожирением 3-4 степени живут в среднем на 15 лет меньше (11).

Необходимость лечения ожирения обоснована тем, что это заболевание существенно увеличивает частоту и проявление социально значимых заболеваний, инвалидизацию населения, сокращает длительность жизни и снижает социальную активность человека. Однако причины, по которым ожирение не поддается лечению, в ряде случаев недостаточно ясны. Известно, что многочисленные методы снижения массы тела достигают удовлетворительных стабильных результатов лечения менее чем в 20% случаев. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза ожирения и изучения факторов, влияющих на формирование ожирения, коррекция которых приводила бы к устойчивому контролю массы тела. Многие пациенты фактически нуждаются в снижении массы тела по медицинским показаниям.

Следовательно, исследования, направленные на изучение механизмов развития и связи ожирения и СД 2 типа, будут способствовать формированию более эффективных подходов к вопросу лечения и профилактики этих заболеваний. По мере роста медицинской, экономической и социальной значимости проблемы ожирения при сахарном диабете 2 типа и его осложнений, все более актуализируются вопросы эффективной и комплексной диагностики и лечения данного заболевания.

Цель работы. Оценить влияние снижения массы тела на метаболические параметры и секреторную активность жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением, выработать оптимальную тактику лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Задачи исследования.

1. Изучить метаболические параметры у больных СД-2 типа и ожирением.

2. Определить секреторную активность жировой ткани у больных СД-2 типа и ожирением.

Научная новизна. Впервые планируется изучить характер секреторной активности жировой ткани, ее динамику и взаимосвязь с метаболическими параметрами организма на фоне снижения массы тела.

Положение, выносимые на защиту.

3. У пациентов с СД 2 типа и ожирением уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормальных значений; снижение массы тела сопряжено с достоверным значительным снижением уровня цитокина.

Практическая значимость и внедрение результатов.

4. Протокол лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением внедрен в лечебно-диагностический процесс в медицинском центре «Вымпел», где создана программа обследования и профилактического лечения сотрудников заводского коллектива и ведется на протяжении 2 лет

Практическая значимость и внедрение результатов.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов, Сахарный диабет/ Долгов В. В., Аметов А. С., Щетникович К. А., Демидова Т. Ю., Долгова А. В. - Тверь: Триада, 2002.-112с.

2 Демидова Т. Ю., Аметов А. С., Селиванова А. В. Нейрогуморальные аспекты регуляции энергетического обмена // Терапевтический архив.

2004.-№12.-С. 75-78.

3 Демидова Т. Ю., Аметов А. С., Селиванова А. В., Ройтман А. П. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2005.- том 13.- №6,

2005, С. 361-366.

4 Селиванова А. В., Ракова Н. Г., Федорова М. М., Демидова Т. Ю., Ройтман А. П., Аметов А. С., Долгов В. В. Ожирение и сахарный диабет // Лаборатория. - 2005. - №1 (12).- С. 12-15.

6 Селиванова А. В., Аметов А. С., Демидова Т. Ю. Изменение гормональной активности жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении Орлистата к различным схемам сахароснижающей терапии // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 542.

7 Селиванова А. В., Аметов А. С., Демидова Т. Ю. Изменение массы жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при лечении Орлистатом // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 541-542.

8 Демидова Т. Ю, Аметов А. С., Селиванова А. В. Фармако-экономические аспекты применения Орлистата у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 362.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных характеристике обследованных больных, методов исследования, заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 24 отечественных и 84 зарубежных источников. Работа изложена на 121страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 19 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением"

выводы

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением выявлено изменение секреторной активности жировой ткани - достоверное повышение лептина на 260% от верхней границе нормальных значений, а уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормы.

2. Гиперлептинемия у пациентов сахарным диабетом 2 типа и ожирением связана с инсулинорезистентностью.

3. Уровень сывороточного лептина достоверно коррелирует с весом, ИМТ и с процентным содержанием жировой ткани.

4. При снижении массы тела установлено статистически достоверное снижение уровня лептина и фактора некроза опухолей-а, что сочетается со снижением индекса инсулинорезистентности и нормализации других метаболических параметров организма.

5. Максимальная концентрация ФНО-а наблюдается при одновременно высоком уровне лептина и большом процентном содержании жировой ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа находится в центре внимания медиков всего мира в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью этой категории больных по сравнению с общей популяцией. В настоящее время 146,8 млн. людей в мире страдают СД 2 типа, что составляет 2,1% и, по прогнозам ученых, к 2010 г. может превысить 3%, т.е. более 200 млн. человек. Смертность этих больных в 2,3 раза выше смертности среди остального населения. На сегодняшний день не подвергается сомнению важность снижения массы тела и массы жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Однако причины, по которым ожирение не поддается лечению, в ряде случаев недостаточно ясны. Известно также, что многочисленные методы снижения массы тела достигают удовлетворительных стабильных результатов лечения менее чем в 20% случаев. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза ожирения и изучения факторов, влияющих на формирование ожирения, коррекция которых приводила бы к устойчивому контролю массы тела.

В нашем исследовании мы попытались оценить влияние секреторной активности жировой ткани в развитии и поддержании ожирения и его влияние на течение сахарного диабета и состояние липидного обмена, причем мы старались не просто оценить уровни этих показателей, но и проанализировать их взаимодействие. Далее, представляло интерес посмотреть, как снижение массы тела влияет на метаболические параметры различных систем организма.

В основу работы положен анализ результатов обследования 75 пациентов (62 женщины, 13 мужчин) с сахарным диабетом 2 типа с ожирением в возрасте 40-73 лет (средний возраст 53±0,87 лет), ИМТ 104±2,41 кг/м2, средняя ч длительность СД 5,34±0,63 лет. Пациенты получали различные схемы сахароснижающей терапии (препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, постпрандиальные регуляторы глюкозы, инсулинотерапию). В ходе исследования проводили антропометрические измерения, определяли содержание жировой и тощей массы, оценивали липидный спектр крови (ОХ, ЛНП, ЛОНП, ЛВП, ТГ), степень компенсации углеводного обмена (глюкоза крови натощак, гликированный гемоглобин) и связали их с изменением секреторной активности жировой ткани и инкреторной функции поджелудочной железы.

При первоначальном клинико-лабораторном исследовании мы выявили, что обследованные пациенты имели признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, дислипидемию по атерогенному типу, изменения секреторной активности жировой ткани.

Анализ базальных показателей липидного спектра крови показал, что у обследованных пациентов имелись атерогенные изменения, характеризующиеся не только повышением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, но и уровнем триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, которые находились на верхней границе нормы. Подобная гиперлипидемия в сочетании со сниженным уровнем ХС ЛПВП является неотъемлемым компонентом метаболического синдрома и приводит к быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса. Это свидетельствует о большем риске развития сердечнососудистых осложнений у больных СД 2 типа с ожирением по сравнению с общей популяцией. Это заключение подтверждается повышением коэффициента атерогенности.

Наряду с признаками метаболического синдрома обследованные пациенты имели выраженные изменения в секреторной активности жировой ткани, что, возможно, создает дополнительные трудности в снижении веса и способствует более быстрому развитию атеросклероза этой категории пациентов. Изменения секреторной активности заключаются в значительном повышении уровня лептина, а уровень фактора некроза опухолей-а находился на верхней границе нормальных значений. Изменения эти происходят пропорционально индексу массы тела.

У большинства лиц:с ожирением наблюдается гиперинсулинемия натощак, что; как известно, является показателем инулинорезистентности. Гиперсекреция инсулина; инсулинорезистентность иг ожирение связаны между собой;.Гиперинсулинемия с одной стороны является необходимой для/ преодоления ИР, с другой — патологическим- процессом; способствующим возникновению и развитию метаболических; гемодинамических и органных нарушений., В нашем исследовании;: у 76% больных, была выявлена гиперинсулинемия натощак,, a f показатель индекса инсулинорезистентности НОМА был повышен у всех больных; средний уровень этого показателя превышал нормальные показатели более чем в 4 раза, то есть был 11,43±0,89 при; норме до 2,77, что; свидетельствует о выраженной инсулинорезистентности. При, проведении; корреляционного, анализа! мы выявили, что уровень, ИРИ тесно взаимосвязан с: атерогенным профилем плазмы крови,- что; свидетельствует, с одной;1 стороны, • о сопряженности инсулинорезистентности и атеросклеротического процесса, но, по мнению многих авторов, сама гиперинсулинемия является» пусковым: моментом для атерогенных изменений липидных показателей (51, 62, 98). По литературным данным у пациентов с ожирением уровень лептина гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Наши данные согласуются с данными других исследований: гиперлептинемия выявлена у 98% больных; средний уровень лептина составил 65,07±6,08 нг/мл (при норме до 25 нг/мл), причем зависимость между массой тела и уровнем лептина носит не линейный характер. То есть имеется тенденция к повышению уровня лептина при увеличении- ИМТ, однако крайняя л степень ожирения (ИМТ более 45 кг/м у сопровождается стабилизацией гормона-относительно предыдущей. Таким образом, концентрация лептина у тучных лиц-отчетливо нарастает от 1 степени1 ожирения к 3, затем отмечается тенденция к ее стабилизации.

Большинство пациентов (66%) имели уровень лептина. в диапазоне 30-70 г/мл. Эти данные* свидетельствуют о снижении эффективности действия гормона вследствие нарушения функционирования рецептора, торможения пострецепторных механизмов, поведении гормонального сигнала или снижения способности лептина проникать через гемато-энцефаличский барьер. При ожирении наблюдается падение отношения концентраций лептина в спинномозговой жидкости и1 сыворотке крови. Поэтому снижение способности гормона проникать в структуры гипоталамуса может быть одной из причин резистентности к действию лептина и, как следствие, повышенному накоплению жировой ткани в организме.

Опубликованные данные о взаимоотношениях лептина и инсулина противоречивы и требуют уточнения. Поэтому определение взаимосвязи между секрецией и* эффектами указанных гормонов является одним • из актуальных научных направлений. Наши, результаты показывают, что у пациентов наряду с высоким уровнем лептина отмечается и значительное повышение продукции инсулина. Эти результаты позволяют предполагать, что гиперлептинемия у пациентов с ожирением, как и гиперинсулинемия; связана с инсулинорезистентностью и может служить дополнительным маркером этого состояния; Имеется положительная корреляция между уровнем лептина и ИРИ натощак и между лептином и показателем инсулинорезистентности, но не было выявлено взаимосвязи между уровнем лептина и уровнем глюкозы крови натощак.

Выявленные нами изменения секреторной активности жировой ткани согласуются с результатами других исследований (41, 43, 4В, 51, 53, 83). У обследуемых пациентов выявлено содержание ФНО-а на верхней границе нормы, что, возможно, подтверждает мнение о том, что ФНО-а вносит значительный вклад в развитие и усугубление инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом. Однако в нашем исследовании мы не обнаружили корреляционной связи между уровнем ФНО-а и показателем инсулинорезистентности HOMA-IR. Но нами отмечено значительное снижение цитокина при1 снижении массы тела. Кроме того, необходимо учитывать, что-, сахарный диабет является системным воспалительным заболеванием; а как любое системное воспалительное заболевание он сопровождается повышением острофазных показателей; каким и является ФНО-а. При определении-взаимоотношения ФНО-а с лептином мы пришли к выводу, что у пациентов имеющих одновременно высокий уровень лептина и большое, процентное содержание жировой ткани имеется и самый высокий показатель ФНО-а .

Таким образом, жировая ткань является весьма важным эндокринным органом, регулирующим самые различные физиологические функции, и неспособность гормона проявлять свое биологическое действие сопровождается разрастанием жировой ткани.

На сегодняшний день выработанного терапевтического подхода к лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением пока нет. С учетом единого патогенетического механизма развития его компонентов, целесообразно использование мер, направленных на снижение степени инсулинорезистентности. Известен' факт тесной зависимости инсулинорезистентности от степени ожирения (10, 14, 16). Поэтому настоятельным требованием у больных с СД 2 типа и ожирением является снижение веса. Однако, учитывая наличие гиперинсулинемии нужно иметь в виду сложности снижения веса этой категории пациентов. В ряду препаратов, способствующих снижению веса, особое место принадлежит Орлистату - препарату, не имеющему системного влияния, действующему ингибирующе на желудочно-кишечную липазу. Подавление активности желудочно-кишечных липаз уменьшает всасывание жиров, что создает дефицит энергии и способстйует снижению массы тела.

Как показали результаты нашего исследования, применения Орлистата приводит к снижению показателя инсулинорезистентности на 42% от исходного, в то время как у пациентов только на диетотерапии этот показатель в среднем по группе повысился на 6%. По данным литературы снижение степени инсулинорезистентности связано, прежде всего, с уменьшением жировой массы тела. Наши данные согласуются с результатами других исследователей — снижение веса именно за счет уменьшения количества жировой ткани в организме приводит к уменьшению степени инсулинорезистентности, что влечет за собой нормализацию многих составляющих метаболического синдрома. Эти изменения заключались в улучшении антропометрических показателей, показателей компенсации углеводного обмена, степени дислипидемии, артериальной гипертензии. Важно отметить что снижение массы тела у пациентов, получающих Орлистат в сочетании с диетотерапией, происходило за счет жировой ткани и преимущественно абдоминального расположения, о чем свидетельствует результат денситометрии и уменьшение объема талии и отношения объема талии к объему бедер. Снижение веса за счет потери тощей массы тела не оказывает существенного влияния на чувствительность тканей к инсулину

Уменьшение количества жировой ткани сопровождается также снижением концентрации свободных жирных кислот в плазме и торможением окисления липидов, что улучшает процессы поглощения глюкозы тканями. Кроме того, при изменении липидного профиля плазмы происходит перераспределение липопротеидов в отношении снижения атерогенных и повышения антиатерогенных фракций, что отражает снижение индекса атерогенности и показателя риска окклюзии.

В группе Орлистата увеличилась доля больных с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена (HbAlc <7,5%) до лечения доля этих пациентов была 23%, а после лечения составила уже 65%; в группе диета эти показатели достоверно не изменились. Таким образом, было доказано, что орлистат имеет важный непрямой клинический эффект по улучшению компенсации углеводного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением. На фоне улучшения компенсации сахарного диабета отмечалось уменьшение потребности в сахароснижающих препаратах (у 18% пациентов) и антигипертензивных препаратах (у 10% пациентов). У 6% больных в результате лечения сахароснижающие препараты были отменены. На сегодняшний день все большее количество пациентов с СД 2 типа переводятся на инсулинотерапию, на фоне чего у них часто наблюдается прибавка веса и усугубления инсулинорезистентности. В нашем исследовании у 83% пациентов получающих инсулинотерапию удалось добиться снижения массы тела, в результате чего у 42% больных снизилась суточная потребность в инсулине.

Таким образом, наше исследование подтверждает мнение о том, что частичное подавление всасывания жиров пищи влечет за собой достоверное снижение поступление энергии, приводящее к снижению массы тела, и что на этапе амбулаторной помощи Орлистат является полезным дополнением к стандартным схемам сахароснижающей терапии.

В связи с уменьшением жировой массы тела отмечена тенденция к нормализации секреторной активности жировой ткани, показателя иммунореактивного инсулина и индекса инсулинорезистености НОМА. Снижение массы тела на 4,76% (что в среднем соответствует 5,21±0,54 кг) сопровождалось уменьшением лептина на 6,9%, а-ФНО на 80%, ИРИ на 42%, HOMA-IR на 41% от исходного. Особенно обращает на себя внимание значительное снижение уровня а-ФНО, что еще раз свидетельствует о снижении степени инсулинорезистентности тканей. По результатам нашего исследования снижение уровня лептина сопровождается снижением уровня гиперинсулинемии и степени инсулинорезистентности периферических тканей.

Указанные взаимоотношения еще раз подтверждают, что секреторные показатели активности жировой ткани и иммунореактивный инсулин характеризуют уровень метаболических процессов в организме и состояние энергетических запасов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Селиванова, Анна Владимировна

1. Алмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В, Красильникова Е. И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив, 1999, №10, стр. 1822.

2. Аметов А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологиии, 2002, Т.48, №3, стр. 31-37.

3. Аметов А. С., Демидова Т, Ю., Целиковская A. JI. Влияние лептина на регуляцию массы тела. Consilium Medicum, Сердечная недостаточность: Том 2, № 3, 2001.

4. Аметов А. С., Демидова Т, Ю., Целиковская A. JL. Комплексная оценка метаболических показателей у больных с ожирением на фоне лечения Ксеникалом. Терапевтический архив, 2004, №1, стр. 49-53

5. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.:Медицинское информационное агентство, 2004, стр. 16-159.

6. Бутрова С. А. Метаболический синдром патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал т.9№2, 2001стр.56-60.

7. Бутрова С. А., Дэгоева Ф. X. Висцеральное ожирение -ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004 № 1 с. 10-16.

8. Бутрова С. А. Современная фармакотерапия ожирения. Consilium Medicum 2004, том 6, №9, стр. 669-674.

9. Бутрова С. А., Савельева JI. В. Клинический опыт применения Орлистата у больных с ожирением. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (2), 74-77.

10. Ю.Вейн А. М., Вознесенская Т. Г. Ожирение. Международный медицинский журнал, 2000, №1, стр. 90-93.

11. П.Гинзбург М. М, Козупица Г. С., Крюков Н. Н. Ожирение и метаболический синдром. Самара: Парус, 2000.

12. Гомазков О. А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Москва, 2002.

13. Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение -М: ЗАО "Издательство БИНОМ", 2004.

14. Н.Манцорос X. С. Современные представления о роли лептина в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний человека. Международный журнал медицинской практики, 2000, №9, стр. 57-66.

15. Мкртумян А. М. Снижение массы тела залог коррекции метаболических нарушений у пациентов с ожирением. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С. 58-61, 2003г.

16. Моисеев С. В. Ожирение. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (5), стр. 64-72.

17. Панков Ю. А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции. Биохимия, 1999 том 64 вып.6 с. 725-734

18. Панков Ю. А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции. Проблемы эндокринологии, 2000, №4 стр. 38.

19. Терещенко И. В. Лептин и его роль в организме. Проблемы эндокринологии, 2001, Т.47, №4, Стр. 40-46.

20. Терещенко И. В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клиническая медицина, №7, 2002, стр. 9-14

21. Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С.54-57, 2003

22. Светлаков А. В., Яманова М. В. и другие. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения. Проблемы репродукции, 2001, №6, стр. 33-35.

23. Шевченко О. П., Праскурничий Е. А., Шевченко А. О. Метаболический синдром. Москва 2004.

24. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. РМЖ. т.9, №2.:с. 77-82., 2001

25. Abel Lopez-Bermejo, Patricia Botast et al. Adiponectin, hepatocellular dysfunction and insulin sensitivity. Clinical Endocrinology 2004, 60, 2560263.

26. Beck. Neuropeptides and obesity. Nutrition 2000 Oct. 16 (10) p.916-923.27. editor Becker Kenneth L. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Third edition, 2001, p. 124-166.

27. Bray G. A. Pi-Sunyer F. X. et al.//Diabetes.-2001.-Vol.50.-Suppl.21.-P.1288-1294.

28. Саго J. F., Kolaczynski J. W. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996 Jul 20; 348 (9021): 159-161

29. Chan JM, Rimm E., Colditz GA, et al. Obesity fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care .1994; 17:961969

30. Chen Y, Ogawa H, Narita H, Ohtoh K, Yoshida T, Yoshikawa Y: Ratio of leptin to adiponectin as an obesity index of cynomolgus moncey (macaca fascicularis). Exp Anim V.52:P.137-143, 2003.

31. Cheung А. Т., Riedel M. J. et al. Leptin reduces glucose transport and cellular ATP levels in INS-1 P-cells. Journal of Molecular Endocrinology 2004,32,415-424.

32. Coderre L., Kandror K.V., Vallega G., Pilch P.F.: Identification and characterization of an exercise-sensitive pool of glucose transporters in sceletal muscle. J. Biol. Chem. V. 270:P. 27584-27588, 1995

33. Correria M.L.G., Morgan D.A., Sivitz W.I. et al. Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. Hypertension 2001;37:936-942.

34. Couillard С., Bergeron N., Prud'homme D. et al. Postprandial triglyceride response in visceral obesity in men. Diabetes 1998; 47 (6): 953-960.

35. Dagogo-Jack S. Fanelli C. Paramore D. et al. //Diabetes.-1996.-Vol.45, №5.-P. 695-698.

36. Faray May, Havel Peter J. et al. Plasma Acylation-stimulating protein, adiponectin, leptin and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003,88 (4): 1594-1602.

37. Fasshauer M, Ott V et al. Leptin secretion and negative autocrine crosstalk with insulin in brown adipocytes. Journal of Endocrinology 2002, 175, 185191.

38. Fernandez-Real Jose-Manuel, Montserrat Vayreda, Roser Casamitjana, Ferran Gonzalez-Huix. The fat-free mass compartment influences leptin in men. Europen Journal of Endocrinology 2000; 142: p. 25-29.

39. Fruebis J, Tsao TS et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice; Proc Natl Acad Sci USA 98:2001, 2005-2010.

40. Funahashi Tohru et al. Hypoadiponectinemia in Obesity and Type 2 Diabetes: Close Association with Insulin Resistance and Hyperinsulinemia The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 Vol.86 №5.

41. Giugliano G, Nicoletti G, Grella E, Giugliano F, Esposito K, Scuderi N, D'Andrea F: Effect of liposuction on insulin resistance and vascular inflammatory markers in obese women. Br J Plast Surg. V.57:P.190-194, 2004.

42. Hakansson, Lecea, Sutcliffe. Leptin receptor and Stat3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus. Journal of Neuroendocrinology. 1999 11(8) 653-663

43. Haffner S. M. Miettinen H. et al. Leptin concentrations and insulin sensivity in normoglycemiemen. Int. J Obes Relat Metab Disort 1997; 21:393-399.

44. Havel PJ: Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol. V.13:P.51-59, 2002.

45. Helge J.W., Frase A. M. , Kriketos A. D. et a.l. Interrelations between muscle fibre type, substrate oxidation and body fat. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999 Sep; 23 (9) P.986-991

46. Horton T. J., Drougas H., Brachey A. et. al. Fat and carbohydrate overfeeding in humans: different effects on energy storage. Am. J. Clin. Nutr. 1995 V.62 №1 p. 19-29

47. Hotamasligil G. S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte.//Int. J. 0bes.-2000; 24 (Suppl.4):23-27.

48. Hotamisligil GS, Shargill NS, Speigelman В. M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91.

49. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF et al. Increased adipose tissue expresson of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995; 95; 2409-2415.

50. Kikuko Hotta, Tohru Funahashi et al. Plasma Concentrations of a Novel, Adipose-Specific Protein, Adiponectin, in Type 2 Diabetic Patients Arteriosclerosis, Trombosis and Vascular Biology 2000; 20:1595

51. Kirchgessner TG, Uysal KT et al. Tumor necrosis factor-a contributes to obesity related hyperleptinemia by regulating leptin release from adipocytes. Journal of Clinical Investigation 1997; 100; 2777-2782.

52. Kloppel G. et al. Surv. Synth. Pathol. Res. -1985.-Vol.4.-P.l 10-125.

53. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B.//Diabetes 1996; Vol.45 №11; P. 15801584

54. Lawton C. L, Wales J. K. et. al. Dietary fat and appetite control in obese female subjects. Int. J. Obes. 1994.-V.18. P. 838

55. Lindsay RS, Funahashi T, Habson RL et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002, 360: 57-58.

56. Lustig R.H. Autonomic Dysfunction of the (33-Cell and the Pathogenesis of Obesity. Rev. Endocr. and Metab. Disorders. 2003; Vol. 4; №1; P. 2332.

57. Machteld Wauters, Robert V Considine and F Van Gaal. Human leptinifrom an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Europen Journal of Endocrinology 2000; 143: p. 293-311.

58. Mark Gurnell' PPAR% and metabolism: insights from the study of human genetic variants. Clinical Endocrinology 2003 V59, 267-277

59. Marcelo LG Correia, William G Haynes, Kamal Rahmouni et al. The Concept of Selective Leptin Resistance Diabetes 51:439-442,2002.

60. Matsubara M, Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2764-2769.

61. McGregor G., Desaga J. F. et al.//Endocrinology.-1996.-Vol.l37, №4.-P.1501-1504.

62. McGraw-Hill. Endocrinology and Metabolism, 2001. p. 663-686.

63. Monzillo Lais U., Hamdy Osama et al. Effect of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects with insulin resistance. Obesity Research Vol. 11 No.9 September 2003: 1048-1054

64. Neary Nicola Marguerite, Goldstonet Anthony Peter. Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clinical Endocrinology 200, 60, 153-160.

65. Nolan J. J et al Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects. Diabetes 1996 Sep; 45(9): 1276-1278.

66. Ouchi N., Kihara S, Nishida M et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppress lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001, 103:1057-1063

67. Pajvani UB, Scherer PE. Adiponectin: systemic contributor to insulin sensitivity. Curr Diab Rep 2003, 3: 207-213.

68. Pinkney J. H. , Mohamded-AHV. et al.// Diabet. Med. -1996.-Vol.13.-Suppl.7.-P.20

69. Prentice A. M. Obesity and its potential mechanistic basic. Brit. Med. Bull.-2001.-Vol.60.-P.51-67

70. Qi Y, Takahashi N, Hileman SM, Patel HR, Berg AH, Pajvani UB, Scherer PE, Ahima RS: Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med., 2004.

71. Satya P. Kalra, Michel Gshuye PU, Bin XU. Interacting Appetite-Regulating Pathways in the Hypothalamic Regulation of Body Weight. Endocrine Reviews 1999 20(1) p.68-100

72. Schwartz M. W. Prigeon R. L. , Kahn S. E. Nicolson D. Diabetes Care.-1997.-Vol.20, №9.-P.1476-1481 ; N. Al-Daghri, W. A. Bartlett et al. Role of Leptin in glucose metabolism in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 4,2002,147-155.

73. Segal K. R., Landt M., lein S. Diabetes 1996 Vol.45 №7 P.988-991.

74. Schafroth Urs, Kristin Godang, Thor Ueland Leptin response to endogenous acute stress is independent of pituitary function. European Journal of Endocrinology 2001 ;145;295-301.

75. Shih Yi Lin, Ya Yu Wangt. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumor necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis. Clinical Endocrinology 2002, 57, 805-811.

76. Shek E. W., Brands M. W., Hall J.E. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998;31:409—414

77. Silha Josef V, Krsek Michal et al. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance. European Journal of Endocrinology 2003, 149,331-335.

78. Spranger J, Kroke A, Mhlig M et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003, 361: 226-228.

79. Staiger Harald, Tschritter Otto et al. Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obesity Research Vol. 11, No.3, March 2003, 368-372.

80. Stears Anna J. and hristopher D. Byrne Adipocyte metabolism and themetabolic syndrom Diabetes, Obesity and Metabolism, 3,2001,129-142.Tritos N., Mantzoros C. S. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997: 40: 1371-1379.

81. Susann Bluher et al. Regulation of Circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids and leptin. Diabetes, Vol. 51 July 2002, 2105-2111.

82. Tsigos C., Kyrou I. et al. Circulating tumor necrosis factor concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity. Metabolism 1999; 48; 1332-1335.

83. Tschiritter O, Fritsche A, Thamer С, Haap M, Shirkavand F, Stefanie R, Staiger H: Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes V.52:P.239-243, 2003.

84. Tremblay A. Human obesity: a defect of lipid oxidation or in thermogenesis? Int. J. Obes. 1992.-V.16.- P.953-957)

85. Warne J P. Tumor necrosis factor a: a key regulator of adipose tissue mass. Journal of Endocrinology 2003, 177, 351-355.

86. Wauters Machteld, Considine Robert V and F Van Gaal. Human leptin:from an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Europen Journal of Endocrinology 2000; 143: p. 293-311.

87. William N, Ceddia R, Curi R, Leptin controls the fate of fatty acids in isolated rat whiteadipocytes, Journal of Endocrinology 2002, 175, 735-744.

88. Willett W., Manson J., Stampfer M. et al. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the 'normal' weight range. JAMA, 1995,273,461-465.

89. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 1930-1935.

90. Zimmet P. et al. Etiology о the Metabolic syndrom: Potential role of Insulin Resistance, Leptin Resistance and other Players Annals New York Academy of Sciences 1999 Nov 18; 892; 25-44

91. Yamauchi Toshimasa, Kamon Junji et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature, Vol 423, Number 12, June 2003, 762-768.

92. Yokota T, Rreddy Mekka, Medina К L et al. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectine and prostaglandins. J Clin Invest 2002, 109: 1303-1310.

93. Yokoyama Hisayo, Emoto Masanori et al. Effect of aerobic exercise on plasma adiponectin levels and insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Care, Volume 27, Number 7, July 2004, 1756-1758.