Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Влияние сахароснижающей терапии на функцию печени у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Кузьменко Наталия Александровна

Влияние сахароснижающей терапии на функцию печени у больных сахарным диабетом 2 типа.

14.01.02 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005536852

з 1 окт т

Ростов-на-Дону 2013

005536852

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Воробьев Сергей Владиславович Официальные оппоненты:

Демидова Татьяна Юльевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

Петунина Нина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, заведующая кафедрой эндокринологии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита состоится «21» ноября 2013 года на заседании Диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская 19.

Автореферат разослан «21» октября 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

Низовцева Людмила Арсентьевна

Общая характеристика Актуальность исследования

Известно, что сахарный диабет 2 типа и ожирение являются основными факторами риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени — НЖБП (nonalcoholic fatty liver disease — NAFLD) и его более выраженного варианта — неалкогольного стеатогепатита — НАСГ (nonalcoholic steatohepatitis — NASH), при котором отмечаются воспалительные, некротические и рубцовые изменения ткани печени, развитие последовательных стадий фиброза с формированием в конечном итоге цирроза и рака печени, что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости этой категории больных. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа наличие НАСГ сопровождается снижением эффекта инсулина, направленного на подавление липолиза. В результате этого в сыворотке крови повышаются концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к дальнейшему нарушению функции Ь-клеток поджелудочной железы и увеличению заболеваемости и смертности, обусловленных сердечно-сосудистыми причинами (Аметов A.C., 2010 г).

Сахарный диабет 2 типа, или нарушение толерантности к глюкозе, характерен для 60% больных с жировой дистрофией печени, 15% — с неалкогольным стеатогепатитом.

Гиперлипидемия бывает у 20—80% больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Популяционные исследования свидетельствуют о том, что около 80% криптогенных ЦП являются исходами НЖБП.

Однако патогенез НЖБП до сих пор до конца не ясен и связь между стеатозом, стеатогепатитом и развитием фиброза полностью не изучена. Не исключено, что именно инсулинорезистентность является триггером этого процесса. Тем более, что в настоящее время особо важную роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) отводят нарушениям углеводного и липидного обмена. Установлена четкая взаимосвязь НЖБП с расстройствами углеводного обмена, обусловленными инсулинорезистентностью. С развитием НЖБП связан и целый ряд нарушений липидного обмена.

Учитывая сложные патофизиологические связи между нарушениями гликемического контроля, инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и жировым гепатозом, особое значение

для всех имеющихся в практике и появляющихся новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование метаболических осложнений у пациентов с СД 2типа. Установлено, что сочетание СД 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Bugianesi Е. etal., 2007). В связи с неуклонным ростом частоты СД среди населения параллельно возрастает встречаемость жирового гепатоза (Yki-JarvinenH. etal., 2005), что делает проблему верификации диагноза, поиска достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики, лечения неалкогольной жировой болезни печени актуальной. Жировой гепатоз патогенетически следует рассматривать как динамичный процесс, который происходит на перекрестке между периферическими и системными метаболическими изменениями печени. Причем, гепатостеатоз и инсулинорезистентность потенцируют действие друг друга.

Действие препарата эксенатид основано на замещении нарушенных при СД2типа эффектов гормона-инкретина ГПП-1 (глюкагоноподобного на прогрессирование макрососудистых пептида-1). Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия эксенатидом обеспечивает достоверное улучшение контроля гликемии у больных СД 2 типа. Данных, свидетельствующих об улучшение гистологической картины печени у пациентов с НАЖЗП после лечения эксенатидом, на сегодняшний день нет.

В настоящее время данные клинических исследований позволяют предположить, что эксенатид способен опосредованно (путем снижения массы тела) и непосредственно (за счет влияния на жировой обмен) уменьшать проявления НАЖБП у пациентов с СД 2 типа (Аметов A.C., 2010 г). Проведение дальнейших клинических исследований у больных с сахарным диабетом 2 типа и подтвержденным НАЖБП необходимы для понимания механизмов благоприятного воздействия эксенатида на состояние печени. Особую актуальность представляет собой сравнительная оценка клинико-патогенетических особенностей течения НЖБП при сахарном диабете 2 типа на фоне различных вариантов лечения.

Цели и задачи исследования

Целью работы является выявить клинико-инструментальные особенности функциональной активности печени при применении различных вариантов сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Задачами работы явились:

1. Выявить клинико-инструментальные особенности течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Оценить особенности течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне монотерапии бигуанидами.

3. Дать характеристику течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины.

4. Изучить динамику жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на инкретиномиметике.

5. Сравнить клиническую эффективность различных схем сахароснижающей терапии по влиянию на течение жирового гепатоза и его факторы риска.

6. Разработать алгоритм оценки течения жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне различных вариантов лечения.

Научная новизна результатов исследования

Доказано, что наиболее эффективным методом лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов по сравнению с монотерапией бигуанидами и традиционным лечением, что делает эту комбинацию наиболее рациональной при длительном лечении больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом.

Изучены патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом 2 типа.

Проведен анализ корреляционной зависимости между эхогепатоденситометрическими данными и данными гистологического исследования печени, томографических параметров, метаболическими и соматометрическими показателями; данные анализа легли в основу разработки способа диагностики степени выраженности жирового гепатоза у больных сахарным

диабетом 2 типа.

Проведена модернизация путей оптимизации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненного жировым гепатозом, что легло в основу эффективной стратегии управления углеводного обмена у больных данной группы.

Практическая значимость исследования

1. У больных СД 2 типа высокие индекс массы тела и инсулинорезистентность, повышение гликозилированного гемоглобина и триглицеридов являются факторами риска прогрессирования жирового гепатоза и требуют включения в план лечебных мероприятий инкертиномиметика эксенатида в комбинации с бигуанидами.

2. В качестве скрининга жирового гепатоза у больных СД 2 типа и наблюдения в динамике за изменениями структуры печени рекомендуется проводить эхогепатоденситометрию до и на фоне терапии пациентов.

3. На основе проведенного исследования разработан алгоритм оценки степени выраженности жирового гепатозы у больных сахарным диабетом 2 типа, а также возможных путей коррекции данного осложнения.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на конгрессе по ультразвуковой диагностике «Е1ЛШ8(Ж » (Мадрид, Испания, 2012 г.), а также на тихоокеанском конгрессе по кардиологии «АРЯС 2013» (Паттайя, Таиланд, 2013 г.).

Апробация диссертационной работы состоялась на совместном заседании кафедры эндокринологии ФГПС и ППС РостГМУ Минздрава России и кафедры внутренних болезней №2 РостГМУ Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах. Оформлена заявка на изобретение «Способ диагностики степени выраженности жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа», номер

государственной регистрации 2012114639 и приоритет от 23.05.2012 г. Решение о выдаче патента на изобретение от 27 марта 2013 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета». Результаты исследований также включены в лекционный курс и курс практических занятий по диабетологии и ультразвуковой диагностике на кафедрах ФПК и ППС РостГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), изложения результатов собственных исследования (глава 3,4 и 5), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 112 источников, из них 41 отечественных и 71 иностранных авторов. Работа содержит 63 таблицы, 52 рисунка.

Основные положения, выносимые на защпту

1. Наиболее эффективным методом лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов по сравнению с монотерапией бигуанидами и комбинацией бигуанидов и сульфонилмочевины.

2. Многократное эхогепатоденситометрическое исследование в двух зонах печени является неинвазивным и доступным методом объективизации течения жирового гепатоза у больных СД 2 типа и позволяет дать оценку эффективности выбранного метода лечения в динамике.

Содержание работы Материал и методы исследования

Настоящее исследование выполнено в 2010-2013 гг. на базе ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально -лабораторного исследования 87 больных СД 2 типа (из них 54 человека женщины, 33 - мужчины), осложненных жировым

гепатозом. Средний возраст больных 54,5 ±11,6 лет. В диагностике СД 2 типа, больные в зависимости от характера лечения были разделены на три клинические группы: 1-я группа (п=25) - больные, получавшие бигуаниды (метформин); 2-я группа (п=32) - больные, получавшие комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами и 3-я группа (п=30), где была использована комбинация инкретиномиметика эксенатида и метформина. Данный выбор выриантов лечения обусловлен несколькими причинами: уже доказано положительное влияние метформина на течение жирового гепатоза у больных сахарным диабетом 2 типа; в рутинной клинической практике преобладает использование препаратов сульфонилмочевины более всего по экономическим причинам, и сравнение с данной группой препаратов необходимо; в то же время поиск новых решений данной клинической задачи диктует необходимость исследования новых вариантов лечения, не изученных ранее. В течение 3 месяцев планируется оценка первичных результатов, и при получении положительного клинического опыта, планируется проведение исследования с более длительным периодом лечения. У всех пациентов исходно и через 3 месяца терапии определяли параметры углеводного и липидного обмена, морфометрические показатели, оценивали функциональное состояние печени, проводили эхогепатоденситометрию.

Эхогепатоденситометрия проводилась после 12-часового голодания с использованием датчика 3,5 МГц на аппарате Toshiba. Информация, полученная при исследовании, содержит три основных параметра: Т - общее количество пикселей в зоне интереса; L -значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса; М - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса. Пик кривой соответствует величине L. На основании вышеперечисленных параметров рассчитывались коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне, как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне. Кплот = (L х М) / Т). Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычислялся по формуле:

Изат =(1 - КплотВ/КплотА) • 100 %. При этом интегральным показателем в диагностике стеатоза печени может служить индекс затухания ультразвуковой волны, который при стеатозе печени увеличен в 1,5 раза относительно нормы (>1=42,76±5,97).

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы БТАТКЛСА 7.0 (8м8ой1пс., США).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты сравнительного анализа показателей углеводного обмена у обследованных пациентов представлены в табл.1. Во всех группах сахароснижающая терапия обеспечивала достоверное улучшение контроля гликемии: тощаковая и постпрандиальная глюкоза, гликозилированный гемоглобин эффективно снижались по сравнению с исходными величинами. В 3-й группе по сравнению с двумя другими группами абсолютное снижение постпрандиального уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина было более выраженным (рис.1), что привело к статистически значимому отличию (р<0,05) постпрандиальной глюкозы в 3-й группе по сравнению с 1-й и 2-й группой, а также гликозилированного гемоглобина в 3-й группе по сравнению с 1-й группой (табл.1). Кроме того, комбинированная терапия в отношении снижения уровня глюкозы во 2-й и 3-й группах была более эффективной по сравнению с монотерапией бигуанидами в 1 -й группе.

-0,5 -1 -1.5 -2 -2,5 -3 -3,5

Гликемия тощаковая (ммоль/л) Гликемия постпрандиальная {ммоль/л} НЬА1с{%)

В 1-й группа -0,76 -2,62 -0,32

2-я группа -1,3 -2,78 -0.4

в 3-я группа -1,26 -3,5 -0.6Э

Рис. 1. Амплитуда изменения показателей углеводного обмена у больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

** - р<0,01 по сравнению с исходными данными

*** - р<0,001 по сравнению с исходными данными

Таблица 1

Показатели углеводного обмена в группах обследования исходно и после лечения (М±ш)___^_1_

Показате ль Перио Д набл юден ия Группа больных Р1-2 Рьз Р2-3

1-я бигуанид ы (п=25) 2-я препарат ы СМ + бигуанид ы (п=32) 3-я эксенатид + бигуанид ы (п=30)

Гликемия тощакова я, ммоль/л исход но 7,06±0,12 7,37±0,09 7,38±0,18 <0, 05 <0, 05 >0, 05

после лечен ия 6,32±0,14 6,07±0,19 6,12±0,34 >0, 05 >0, 05 >0, 05

Р* <0,01 <0,05 <0,01

Гликемия постпран диальная, ммоль/л исход но 10,86±0,28 10,73±0,3 0 11,2±0,39 >0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечен ия 8,24±0,19 7,95±0,23 7,7±0,23 >0, 05 <0, 05 <0, 05

Р* <0,001 <0,01 <0,001

НЬА1с, % исход но 7,33±0,07 7,29±0,06 7,39±0,08 >0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечен ия 7,01±0,05 6,89±0,04 6,7±0,11 >0, 05 <0, 05 >0, 05

Р* <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р* - достоверность различий показателей после лечения по сравнению с исходными данными, р^- достоверность различий между 1-й и 2-й группой, р^- достоверность различий между 1-й и 3-й группой, р2_3- достоверность различий между 2-й и 3-й группой.

После лечения во всех трех группах число больных с компенсацией углеводного обмена возросло за счет снижения случаев субкомпенсированного углеводного обмена. Декомпенсация углеводного обмена в конце наблюдения отмечалась только у одного больного (4%) при монотерапии метформином.

Таблица 2

Показатели пнсулинорезистентности и функциональной активности Р-клетокв группах обследования исходно и после

Показат ель Период наблюд ения Группа больных Р1-2 Р1-3 Р2-3

1-я бигуанид ы (п=25) 2-я препарат ы СМ + бигуанид ы (п=32) 3-я эксенатид + бигуанид ы (п=30)

ИРИ, мкЕД/м л исходи о 14,12±1,09 16,19±1,2 3 20,16±1,2 1 >0, 05 <0, 01 <0, 05

после лечени я 10,95±1,12 9,98±1,24 18,24±1,3 5 >0, 05 <0, 01 <0, 01

Р* <0,01 <0,01 >0,05

С- пептид, нг/мл исходи о 3,66±0,31 3,75±0,29 3,97±0,42 >0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечени я 3,15±0,27 3,99±0,25 3,76±0,23 <0, 05 >0, 05 >0, 05

Р* >0,05 >0,05 >0,05

НОМА-Ж исходи о 4,03±0,12 4,21 ±0,23 4,48±0,16 >0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечени я 3,08±0,19 2,98±0,21 2,96±0,24 >0, 05 >0, 05 >0, 05

Р* <0,05 <0,05 <0,001

Примечание: р* - достоверность различий показателей после лечения по сравнению с исходными данными, р!_2- достоверность различий между 1-й и 2-й группой, Р1.3- достоверность различий между 1-й и 3-й группой, р2-з- достоверность различий между 2-й и 3-й группой.

1

ж Щ - ш

-1 И

-2

-3 рйш

¡|1||§|>

•5

-6 **

-7 ИРИ (мкЕд/мл) С-пспгид (нг/мл) номд-т

ш 1-я группа -3,17 -0,51 -0,95

! Ш 2-я группа -6,21 0.24 -1,23

1 ш 3-я группа -1.92 ■0,21 - -1.52

Рис.2. Амплитуда изменения показателей инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток у больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

** - р<0,01 по сравнению с исходными данными

*** - р<0,001 по сравнению с исходными данными

В процессе лечения гиперинсулинемия эффективно корректировалась в 1-й группе (снижение ИРИ на 3,17 мкЕд/мл) и с большей выраженностью во 2-й группе (снижение ИРИ на 6,21 мкЕд/мл) (рис.2). В 3-й группе наблюдалась недостоверная тенденция к снижению ИРИ (рис.2).

Достоверных изменений С-пептида в конце наблюдения за больными в трех группах не происходило. При этом, отмечалась разнонаправленная динамика данного показателя у пациентов при различных схемах лечения. При выраженном снижении инсулина в крови во 2-й группе происходило компенсаторное повышение активности (3-клеток поджелудочной железы и некоторое возрастание уровня С-пептида (рис.2). Во всех трех группах индекс инсулинорезистентности НОМА-Ж снижался: при лечении метформином - на 0,95 (р<0,05), препаратами сульфонилмочевины и метформином - на 1,23 (р<0,05) и при комбинации эксенатида и

метформина - на 1,52 (р<0,001). Таким образом, при лечении больных трех групп наблюдалось значимое ограничение гиперинсулинемии и снижение инсулинорезистентности.

Показатели липидного обмена в группах обследования исходно и после лечения представлены в табл.3. У обследованных больных после лечения происходило снижение общего холестерина: при лечении метформином - на 1,02 ммоль/л (р<0,05), препаратами сульфонилмочевины и метформином - на 0,28ммоль/л (р<0,05) и при комбинации эксенатида и метформина - на 0,83 ммоль/л (р<0,05) (рис.4). Изменение ХС ЛПВП во всех трех группах было недостоверным (р>0,05), при этом уровень ХС ЛПНП эффективно снижался. ХС ЛПНП в 1-й группе снижался на 0,6 ммоль/л, во 2-й группе - на 0,47 ммоль/л и в 3-й группе - на 0,78 ммоль/л (рис.4). Таким образом, в процессе лечения у больных происходило снижение атерогенных фракций холестерина, более выраженное при лечении метформином и комбинации метформина с эксенатидом. Комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины в отношении коррекции показателей липидного обмена была менее эффективной.

Таблица 3

Показатели липидного обмена в группах обследования исходно и после лечения (М±т)_|_1_|_

Показатель Перио Д наблю дения Группа больных Рь 2 Р1-3 Р2-3

1-я бигуанид ы (п=25) 2-я препарат ы СМ + бигуанид ы (п=32) 3-я эксенати Д+ бигуанид ы (п=30)

Общий холестери н, ммоль/л исход но 6,44±0,41 5,79±0,25 6,21±0,20 >0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечени я 5,42±0,33 5,51+0,21 5,38+0,37 >0, 05 >0, 05 >0, 05

Р* <0,05 <0,05 <0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л исход но 1,12+0,08 0,89+0,09 1,10+0,03 <0, 05 >0, 05 >0, 05

после лечени 1,19+0,06 0,92±0,04 1,09±0,04 <0, 05 >0, 05 >0, 05

я

Р* >0,05 >0,05 >0,05

хс лпнп, исход 3,72±0,06 3,81+0,08 4,13±0,06 >0, <0, <0,

ммоль/л но 05 05 05

после 3,12±0,08 3,34+0,09 3,35+0,07 >0, <0, >0,

лечени я 05 05 05

р* <0,05 <0,05 <0,05

тг, исход 4,18±0,04 3,44+0,07 3,51±0,19 <0, <0, >0,

ммоль/л но 01 01 05

после 3,01+0,06 3,08±0,05 2,02+0,09 >0, <0, <0,

лечени я 05 01 01

р* <0,001 <0,05 <0,001

Коэффици исход 4,20±0,05 4,21+0,09 3,92±0,31 >0, >0, >0,

ент но 05 05 05

атерогенно после 2,62±0,07 3,57+0,06 3,05+0,07 <0, <0, <0,

сти лечени я 05 05 05

р* <0,001 <0,05 <0,05

0,2

Рис.4. Абсолютное изменение показателей липидного обмена у больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения по отношению к исходному уровню

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

*** - Р<0,001 по сравнению с исходными данными

У больных СД 2 типа и жировым гепатозом триглицериды в большей мере снижались при лечении метформином (на 1,17 ммоль/л), затем при использовании комбинации эксенатида и метформина (на 0,87 ммоль/л). Следовательно, наиболее эффективное ограничение гипертриглицеридемии как основного фактора риска жировой дистрофии гепатоцитов наблюдалось в 1-й и 3-й группах.

Известно, что ожирение, особенно висцеральное, связано с развитием инсулинорезистентности и СД 2 типа, жировой дистрофии органов. Избыточная масса тела или ожирение отмечается у 85-90% пациентов с СД 2 типа. Поэтому одним из безусловных мероприятий при лечении пациентов с СД 2 типа и жировым гепатозом является снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что приводит к повышению чувствительности к инсулину (Дедов И.И. с соавт., 2004). К сожалению, применение данного подхода позволяет добиться нормализации показателей гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа (ОеРгопго11., 2005). С другой стороны, назначение большинства пероральных сахароснижающих препаратов, за исключением метформина и инсулинотерапии больным СД 2 типа обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов (Аметов А.С., 2007). В задачу работы входило изучить влияние терапии в группах больных на вес тела и отложение висцерального жира. Исходно у преобладающего большинства больных наблюдалось ожирение. Снижение веса тела и ИМТ в ходе лечения происходило только в 1-й и 3-й группах (табл.4). При лечении метформином вес тела и ИМТ снижались, соответственно, на 5,3 кг (р<0,05) и 2,2 кг/м2 (р<0,05) (рис.5). При использовании терапии, основанной на эксенатиде, вес тела снижался на 7 кг, ИМТ - на 3,5 кг/м2 (р<0,05), окружность талии - на 7,3 см (р<0,05) и окружность бедер - на 5,2 см (р<0,05) (рис.5). Причем, отложение висцерального жира с сокращением окружности

талии и бедер наблюдалось только при терапии с комбинацией эксенатида и метформина.

Таблица 4

Показатели веса, ИМТ и морфометрическпе величины в группах обследования исходно и после лечения (М±т)__1_

Показате ль Перио д наблю дения Группа больных Р1-2 Р1-3 Р2-3

1-я бигуанид ы (п-25) 2-я препарат ы СМ + бигуанид ы (п=32) 3-я эксенатид + бигуанид ы (п=30)

Вес, кг исходи О 107,6±2,1 105,4±2,5 109,1+2,5 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечени я 102,3+1,3 104,1 ±1,5 102,1±1,4 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* <0,05 >0,05 <0,05

ИМТ, кг/м2 исходи О 36,2±1,2 35,1±1,7 36,6±1,4 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечени я 34,0±0,7 34,7±0,9 33,1±0,6 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

р* <0,05 >0,05 <0,05

ОТ, см исходи о 112,2+3,1 111,5+3,4 115,4±2,8 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечени я 108,1±2,4 110,2+2,2 108,1±2,4 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* >0,05 >0,05 <0,05

ОБ, см исходи о 109,5±2,2 108Д±2,0 112,4±2,5 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечени я 107,2+2,1 107,9±2,3 107,2±2,1 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* >0,05 >0,05 <0,05

ОТ/ОБ исходи О 1,02±0,05 1,04±0,03 1,05±0,04 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечени я 1,01 ±0,05 1,03+0,04 0,98±0,05 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* >0,05 >0,05 >0,05

Рис.5. Абсолютное изменение показателей веса, ИМТ и м о р ф о м е т р и ч е с к и х величину больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения по отношению к исходному уровню. * -р<0,05 по сравнению с исходными данными.

Таким образом, логично предположить, что за счет влияния на массу тела, благоприятные изменения липидного профиля крови терапия эксенатидом может способствовать снижению инсулинорезистентности, выраженности жировой дистрофии гелатоцитов у пациентов с СД 2 типа и жировым гепатозом.

Показатели эхогепатоденситометрии в группах обследования исходно и после лечения представлены в табл.5.

У больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом, параметры эхогепатоденситометрии достоверно изменялись только при лечении метформином и в условиях терапии, основанной на эксенатиде. В 1-й группе,

получавшей бигуаниды, показатели ЬА и КплотА в результате лечения достоверно снизились на 28,7% (р<0,05) и 16,8% (р<0,05), соответственно (рис.7). Показатель МА повысился на 16% (р<0,05)

(рис.7). Все остальные параметры (Ьв, Мв, КплотВ) существенно не изменились (рис.12). Индекс затухания после лечения снизился 68,1+2,3 до 62,8±2,1 на 7,8% (р<0,05). В 3-й группе изменения эхогенности печени в процессе лечения были более выраженными. На фоне лечения эксенатидом и бигуанидами, показатели ЬА и КплотА в результате лечения достоверно снизились на 44.9% (р<0,05) и 38,4% (р<0,05), соответственно (рис.7). При этом, показатели МА и Мв повысились на 24,9% (р<0,05) и 9,7% (р<0,05), соответственно (рис.78). Индекс затухания после лечения снизился на ¡7,7% (р<0,05). Во 2-й группе использование комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов достоверно не влияло на эхогенность печени, а следовательно на выраженность жирового гепатоза.

Таблица 5

Показатели эхогепатоденситометрии в группах обследования исходно и после лечения (М±т)___

Показа тель Период наблюде ния Группа больных Р1-2 Р1-3 Р2-3

1-я бигуанид ы (п=25) 2-я препарат ы СМ + бигуанид ы (п=32) 3-я эксенатид + бигуанид ы (п=30)

ЬА исходно 26,1±0,4 26,7±0,3 26,7±0,5 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 18,6±0,8 24,8±0,9 14,7±1,2 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

р* <0,05 >0,05 <0,05

Ма исходно 41,3±1,2 41,7±1,4 40,5±1,1 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 47,9±2,1 42,6±2,0 50,6±2,1 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

р* <0,05 >0,05 <0,05

КплотА исходно 2,98±0,3 2,87±0,2 2,89±0,4 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 2,48±0,4 2,69±0,5 1,78±0,4 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

р* <0,05 >0,05 <0,05

Ьв исходно 12,8±0,6 12,92±0,7 12,6±0,5 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 11,9±0,5 12,35±0,4 12,1 ±0,8 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* >0,05 >0,05 >0,05

Мв исходно 27,1 ±1,5 27,35±1,4 26,7±1,1 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 27,8±1,1 27,7±1,2 29,3±1,1 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

р* >0,05 >0,05 <0,05

КплотВ исходно 0,95±0,04 0,94±0,03 0,91 ±0,07 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 0,89±0,02 0,91 ±0,05 0,80±0,09 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* >0,05 >0,05 >0,05

И г1зат исходно 68,1±2,3 72,5±2,1 69,4±1,9 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

после лечения 62,8±2,1 70,3±1,7 57,1±2,5 >0,0 5 >0,0 5 >0,0 5

Р* <0,05 >0,05 <0,05

Рис.7. Относительное изменение (в %) показателей зхогепатоденситометрии в зоне «А» у больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения по отношению к исходному уровню. р<0,05 по сравнению с исходными данными.

* .

ЬА

МА

КплотА

т 1-я группа □ 2-я группа ж 3-я группа

-4,4

-7

-4

9,7

1,3

-6,3

-3.2 -12.1

Рис.8. Относительное изменение (в %) показателей эхогепатоденситометрии в зоне «В» у больных СД 2 типа и жировым гепатозом после лечения по отношению к исходному уровню. * -р<0,05 по сравнению с исходными данными.

Использование стандартной комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов во 2-й группе сопровождалось хорошим контролем гликемии, но не сказалось на выраженности изменений в печени. Следовательно, такая комбинация препаратов неэффективна в отношении коррекции такого осложнения СД 2 типа как жировой гепатоз.

У больных СД 2 типа и жировым гепатозом выраженность благоприятного действия на морфо-функциональные показатели печени комбинации эксенатида и бигуанидов выше по сравнению с монотерапией метформином. Следовательно, комбинированная терапия эксенатидом и метформином обоснована и эффективна при лечении пациентов СД 2 типа и жировым гепатозом. При этом, для динамического контроля изменений в печени целесообразно использование метода эхогепатоденситометрии, позволяющего объективно оценить сдвиги эхогенности паренхиматозного органа.

Выводы

1. У больных СД 2 типа на фоне монотерапии бигуанидами через 12 недель наряду с ограничением хронической гипергликемии, инсулинорезистентности,

гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, снижением массы тела наблюдаются благоприятные изменения в печени, заключающиеся в снижении эхогенности печени (коэффициента плотности печени на 16,8% (р<0,05), индекса затухания ультразвуковой волны на 7,8% (р<0,05).

2. Применение препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов у больных СД 2 типа и жировым гепатозом сопровождается эффективной коррекцией углеводного обмена, снижением атерогенных фракций холестерина при отсутствии изменения веса больного и выраженности эхографических симптомов жирового гепатоза, что снижает рациональность применения препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов при сочетании сахарного диабета 2 типа и жирового гепатоза.

3. Применение инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов у больных СД 2 типа и жировым гепатозом оказывает благоприятный эффект на снижение хронической гипергликемии, корректирует дислипидемию, способствует снижению массы тела и уменьшению проявлений жирового гепатоза: снижению эхогенности паренхимы печени, коэффициента плотности печени в области передней поверхности на 38,4% (р<0,05), индекса затухания ультразвуковой волны - на 17,7% (р<0,05).

4. Наиболее эффективным методом лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов по сравнению с монотерапией бигуанидами и стандартной схемой лечения препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами, что делает эту комбинацию наиболее рациональной при длительном лечении больных СД 2 типа и жировым гепатозом.

5. Многократное эхогепатоденситометрическое исследование в двух зонах печени является неинвазивным и доступным методом объективизации течения жирового гепатоза у больных СД 2 типа и позволяет дать оценку эффективности выбранного метода лечения в динамике.

Практические рекомендации

1. По разработанной шкале соответствия между эходенситометрическими морфометрическими данными у пациента определяют степень жировой инфильтрации печени.

Разработанный метод позволяет классифицировать состояние больного по степени тяжести жирового гепатоза, что способствует проведению адекватного лечения и снижению риска таких необратимых изменений в печени как цирроз, ведущих к инвалидизации пациента и потери им свего социального и трудового потенциала.

2. Рациональной комбинацией для лечения и предупреждения прогрессирования жирового гепатоза является комбинация инкретиномиметика эксенатида и бигуанидов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Воробьев C.B., Кузьменко H.A. Функциональные особенности работы печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Материалы конференции «Эндокринология Северо-Запада России-2011», Спб, 2011.

2. Воробьев C.B., Кузьменко H.A. Влияние эксенатида и метформина на углеводный и липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // II Съезд терапевтов Юга России. Ростов-на-Дону, 2011. -С.81.

3. Воробьев C.B., Омилаенко Н.В., Петровская Е.Ю., Кузьменко H.A. Метаболические эффекты комбинированной терапии сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии // Материалы межрегиональной научно-практической конференции Эндокринология Северо-Запада России. Санкт-Петербург, 2011. -С.18.

4. Воробьев C.B., Кузьменко H.A. Особенности липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии метформином // Материалы II конгресса врачей первичного звена здравоохранения Юга России. Росии. Ростов-на-Дону, 2011.-С. 253

5. Воробьев C.B., Петровская Е.Ю., Кузьменко H.A. Плейотропные эффекты терапии, основанной на инкретиномиметиках, у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным полинейропатией и жировым гепатозом // Современные проблемы науки и образования № б, 2011. - С. 1-5

6. Воробьев С.В., Кузьменко Н.А. Эффективная стратегия лечения больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным жировым гепатозом // Терапевт №5, 2012. — С.46-50.

7. Воробьев С.В., Кузьменко Н.А. Эффективность сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным жировым гепатозом //Фундаментальные исследования №7, 2012. -С62-65.

8. Nelassov N., Vorobiev S., Kuzmenko N., Morozova A., Palenui A., Ilyasov В., McCertuichan Y., Babitch I. Monitiring of severity of hepatic steatosis by echohepatodensitometry in patients with diabetes mellitus type 2 during combined pharmacotherapy // Materials of EUROSON 2012 Congress. - Madrid, 22-24 April 2012. - P.18.

9. Nelassov N., Vorobiev S., Kuzmenko N., Petrovskaya E., Volkov G. Evaluation of efficacy of combined therapy with exenatide, metformin and hypolipidemic drugs in patients with diabetes mellitus type 2 // Materials of Asian Pacific Society of Cardiology 2013 Congress. - Pattaya, 21-24 February 2013. - P. 127.

10. Кузьменко H.A., Петровская Е.Ю. Тендерные различия выраженности жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа //Материалы П-ой межрегиональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Интернист». Ростов-на-Дону, 2013. - С.49

11. Кузьменко Н.А., Вербицкая А.В., Катрич М.В., Саркисян С.С. Параметры углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом // Материалы 67-й итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ с международным участием. Ростов-на-Дону, 2013. — С. 47

12. Кузьменко Н.А., Султанмурадова А.С. Особенности липидного профиля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным жировым гепатозом.// Медицинский вестник Юга России. №3,2013. - С. 56-59.

Подписано в печать:

18.10.2013

Заказ № 8912 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru