Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Лабораторный контроль лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ФЕДОРОВА Маргарита Михайловна

Лабораторный контроль лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа

14.00.46 -Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□ЗА <

Москва-2009

003477863

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент

Ройтман Александр Польевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ольхин Валерий Александрович

доктор биологических наук, профессор

Яровая Галина Алексеевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится « 21 » октября 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.04 при ГОУ ДПО РМАПО по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

Морозова В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Большую роль в возникновении сахарного диабета 2 типа играет

наследственность. В ряде случаев переход наследственной предрасположенности в болезнь происходит под воздействием внешних факторов: ожирения, гиподинамии, курения, алкоголизма, и др. (ЯеШакагап Я., 2007). В последние годы установлено, что в ходе созревания жировые клетки выделяют биологически активные вещества, адипокины, которые влияют на энергетический баланс и отвечают за эндокринный механизм регуляции аппетита, обмена липидов, артериального давления, чувствительности к инсулину, системного воспаления. Важную роль в этой системе играют лептин и адипонектин (Уепс1ге111., 2004).

Лептан в основном сегрегируется белой жировой тканью. Он принимает участие в регуляции аппетита и поддержании количества энергетических запасов в организме. Одним из факторов развития ожирения является нарушение чувствительности к лептину (лептинорезистентностью). Прогноз развития сахарного диабета 2 типа зависит от полиморфизма гена рецептора лептина (Ьи Н., 2009).

Адипонектин - белок, вырабатываемый в адипоцитах, препятствует формированию метаболического синдрома, увеличивает чувствительность гепатоцитов и мышечной ткани к инсулину; изначально низкий уровень этого гормона сочетается с последующим развитием метаболического синдрома (1т .Г.А., 2006), оказывает протективное действие на сосудистую стенку (ОисЫ N.. 2000). Однако, как только жировая ткань увеличивается в объеме, концентрация адипонектина снижается (1лао У.Б., 2007). Предварительные результаты указывают на возможность использования теста на определение концентрации адипонектина в сыворотке крови для диагностики и прогнозирования развития метаболического синдрома, а также для мониторирования лекарственных средств на основе адипонектина.

Многие годы основной патогенетической теорией развития атеросклероза была теория гиперлипопротеидемии. Известно, что взаимосвязи

С

между ожирением, инсулинорезистентностью, лептинорезистентностью, гипоадипонектиемией, системным воспалением, нарушением обмена липидов и атеросклерозом более сложные и требуют дополнительных исследований.

Важность своевременного выявления метаболического синдрома и лечения его осложнений, определяет актуальность проведения исследований по совершенствованию способов диагностики и оценки проводимого лечения у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Введение новых тестов в лабораторный контроль эффективности различных схем лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа представляется актуальным.

Цель исследования;

Лабораторная оценка и исследование динамики показателей гормональной активности жировой ткани, состояния углеводного и липидного обменов, активности воспалительного процесса у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику показателей углеводного обмена у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

2. Оценить динамику показателей липид-транспортной системы у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

3. Оценить динамику показателей гормональной активности жировой ткани (лептина и адипонектина) у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

4. Определить изменение активности хронического системного воспаления у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа по концентрации С-реактивного белка на фоне снижения массы тела.

5. Выявить возможные взаимосвязи концентрации гормонов жировой ткани с показателями липид-транспортной системы, углеводного обмена и концентрацией С-реактивного белка.

6. Изучить взаимосвязь антропометрических данных с показателями гормональной активности жировой ткани, липид-транспортной системы, углеводного обмена, и концентрацией С-реактивного белка.

7. Изучить прогностическое значение антропометрических данных, показателей обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка для оценки снижения массы тела при назначении гипокалорийной диеты.

Научная новизна.

Проведена комплексная лабораторная оценка гормональной активности жировой ткани (по концентрациям лептина и адипонектина), состояния углеводного и липидного обменов, активности воспалительного процесса у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

Выявлены взаимосвязи между индексом массы тела и гормоном жировой кани (лептином) у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа (rs= 0,57; <0,001). Абдоминальный тип ожирения сочетается с более низкой концентрацией дапонектина (rs= - 0,36; р < 0,001).

Установлено влияние массы тела пациентов с ожирением и сахарным дебетом 2 типа на активность хронического воспалительного процесса (rs= 0,44; <0,001). Тип ожирения, определяемый как отношение окружности талии к кружности бедер, связан с концентрациями глюкозы (rs= - 0,26; р = 0,008), ептина (rs= - 0,29; р = 0,003), адипонектина (rs= - 0,36; р < 0,001) и С-реактивного елка (rs= - 0,45; р < 0,001). Доказано, что снижение массы тела сопровождается адением концентрации пикированного гемоглобина (р=0,004). Также, при нижении массы тела, происходит перераспределение фракций липопротеидов в торону увеличения холестерина липопротеидов высокой плотности и снижения олестерина липопротеидов низкой плотности, что отражает снижение индекса ерогенности (р<0,001).

Выявлено, что оценка концентрации гормонов жировой ткани, показателей

пидного и углеводного обменов, активности хронического воспалительного

3

процесса и антропометрических данных позволяет на 87% прогнозировать эффективность назначения гипокалорийного питания с целью снижения массы тела на 5% и более от исходного значения за 6 месяцев лечения.

Практическая значимость исследования.

Снижение массы тела больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, каким бы способом оно не было достигнуто, улучшает состояние больного, сопровождается компенсацией обмена липидов и углеводов, уменьшением хронического системного воспаления, увеличением концентрации адипонектина, что может рассматриваться как самостоятельный фактор снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Определение концентрации гормонов жировой ткани, в особенности уровня адипонектина, позволяет получить дополнительную информацию для определения риска развития ишемической болезни сердца и оценки возможности снижения массы тела при назначении гипокалорийной диеты. Рекомендуется определение концентрации лептина и адипонектина при обследовании больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа для получения дополнительной информации при выборе тактики лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела наблюдается увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с).

2. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа при снижении массы тела происходит коррекция дислипидемии, проявляющаяся в перераспределении фракций липопротеидов в сторону уменьшения содержания холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличения холестерина липопротеидов высокой плотности.

3. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа отмечается значительное повышение уровня лептина и снижение концентрации адипонектина. На фоне лечения ожирения концентрация лептина снижается, а уровень адипонектина увеличивается.

4. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа имеется хроническое системное воспаление. Лечение ожирения сопровождается уменьшением уровня С-реактивного белка, что свидетельствует о снижении хронического системного воспаления.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью. Концентрация адипонектина коррелирует с концентрацией инсулина и концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением метаболические показатели связаны с количеством жировой ткани и типом ожирения. Величина индекса массы тела коррелирует с уровнем лептина. Тип ожирения, определяемый как отношение окружности талии к окружности бедер, связан с концентрациями глюкозы, лептина, адипонектина и С-реактивного белка. Величина окружности талии связана с концентрациями инсулина, холестерина высокой плотности и лептина.

7. Информация об антропометрических данных, показателях обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка позволяет прогнозировать эффективность назначения гипокалорийной диеты больным сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Личный вклад автора

Соискатель самостоятельно провела 2060 лабораторных исследований, в

динамике оценила клиническое состояние 133 пациентов. Освоила лабораторные

методики, необходимые для обследования больных, которые в дальнейшем

полностью были выполнены самостоятельно. Интерпретация полученных

результатов и их статистическая обработка также осуществлены автором.

Внедрение в практику результатов исследования

Методы лабораторной диагностики состояния углеводного и липидного

обменов, концентрации белка острой фазы - С-реактивного белка, а также

показателей гормональной активности жировой ткани (адипонектина и лептина) у

больных ожирением и СД 2 типа внедрены в работу кафедры клинической

5

лабораторной диагностики ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава». Результаты работы используются при проведении занятий со слушателями циклов повышения квалификации врачей; включены в лекции, семинарские и практические занятия, проводимые на кафедре клинической лабораторной диагностики, что повысило эффективность учебного процесса. В том числе автор лично проводит практические занятия на кафедре.

Разработан и внедрен протокол лабораторного обеспечения больных ожирением и СД 2 типа в лечебно-диагностический процесс медицинского центра ЗАО «Вымпел-Медцентр» (лицензия МЗ и СР 77-01-000180 от 07 октября 2004 г.).

Публикации

По материалам исследований опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 19 ноября 2008 года на совместной конференций кафедры клинической лабораторной диагностики и кафедры терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава». Материалы диссертации были доложены и обсуждены на XXIX и XXXI (Москва, 2007, 2009 гг.) итоговых конференциях общества молодых ученых МГМСУ; на Научно-практической конференции «Рациональная организация лабораторных исследований» (Москва, 2007 г.); XIV Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), и на XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009 г.).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 56 рисунками и 27 таблицами. Список литературы содержит 52 отечественных и 161 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основой работы являлось изучение динамики показателей гормональной активности жировой ткани, состояния углеводного и липидного обменов, активности воспалительного процесса у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. В период 2003-2008 гг. проведено исследование в динамике 103 больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) и 30 практически здоровых добровольцев. Обследование пациентов проводилось на базе медицинского центра ЗАО «Вымпел-Медцентр».

Критерии включения пациентов в исследование: установленный диагноз сахарного диабета 2 типа; индекс массы тела более 30 кг/м2.

Критерии исключения больных из исследования: булемия; перенесенные недавно (в течение последних 3 недель) инфекционные заболевания; заболевания желудочно-кишечного тракта; тяжелые соматические и психические заболевания.

Наблюдение вели на фоне общепринятых схем сахароснижающей терапии.

Исследовали следующие показатели:

- антропометрические данные: масса тела, рост, объем талии (ОТ) и бедер (ОБ), рассчитывались индекс массы тела (ИМТ= Масса тела (кг)/рост2 (м2)), отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) и индекс Гинзбурга, отражающий характер распределения жировой ткани (Индекс Гинзбурга = ИМТхОТ/ОБ);

- артериальное давление;

- углеводный обмен оценивался по концентрации глюкозы (ферментативный метод), гликированного гемоглобина (НЬА1с) (метод ионообменной хроматографии низкого давления), иммунореактивного инсулина (ИРИ) (метод иммуноферментного анализа), рассчитывался индекс инсулинорезистентности (НОМА-Ж. = (гликемия натощак) х (ИРИ) / 22,5);

- состояние липид-транспортной системы изучали по концентрации общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) ферментативными методами, холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП)

прямыми методами, рассчитывался индекс атерогенности, предложенный А.Н. Климовым ИА=(ОХС-ХС-ЛПВП)/ХС-ЛПВП;

- активность хронического воспалительного процесса оценивали по уровню С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением;

- о гормональной активности жировой ткани судили по концентрации лептина и адипонектина (метод иммуноферментного анализа).

Кровь для определения показателей липидного и углеводного обменов, показателей гормональной активности жировой ткани, определения С-реактивного белка и пикированного гемоглобина (НЬА1с) брали дважды (в начале исследования и через 6 месяцев после первого визита). Кровь брали из локтевой вены после 14 часового голодания. Концентрация НЬА1с, глюкозы, ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ определялась в день сдачи анализа. Концентрацию гормонов и СРБ определяли во всех пробах одновременно после завершения сбора материала и замораживания сыворотки при -20 °С, избегая повторного оттаивания-замораживания.

До исследования все пациенты были разделены на две группы. 1-ой группе (п=48; 12 мужчин и 36 женщин) была назначена гипокалорийная диета с содержанием жиров не более 30% от общей калорийности пищи в сочетание с сахароснижающей терапией. Пациентам 2-ой группы (п=55; 11 мужчин и 44 женщины), помимо гипокалорийной диеты в дополнение к сахароснижающей терапии, был назначен Орлистат (Ксеникал - ингибитор кишечной липазы) в дозе 120 мг 3 раза в день. Длительность исследования составила 6 месяцев. Больные обследовались дважды (в начале исследования и после курса проводимой терапии). После исследования для оценки влияния изменения массы тела на показатели гормональной активности жировой ткани, активности воспалительного процесса, углеводного и липидного обменов, больных разделили на 4 группы, исходя из изменения массы тела за 6 месяцев.

Статистическая обработка результатов при оценке клинических данных проводилась общепринятыми методами вариационной статистики. Все показатели были проверены на характер распределения с использованием программы Statistica 6.0 и 7.0, Microsoft Excel 2007. В случае распределения, близкого к нормальному, количественные показатели представляли в виде X±SE, где X -среднее значение, a SE - стандартная ошибка средней величины. При описании данных, характер распределения которых сильно отличается от нормального, использовались медиана, 25 и 75 процентили.

Для оценки взаимосвязей использовался непараметрический аналог линейного коэффициента корреляции - коэффициент корреляции Спирмэна, который не требует нормальности распределения и линейной зависимости. Линия тренда строилась с использованием полиномной функции, наиболее близко описывающей зависимость переменных. Статистическая достоверность изменений параметров при определении эффективности лечения рассчитывалась с использованием знакового критерия Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности безошибочного суждения.

Прогностическое значение изучаемых параметров оценивали с помощью построения искусственной нейронной сети. Нейронные сети позволяют изучать нелинейные зависимости нескольких переменных и строить кривую, показывающую специфичность и чувствительность показателей (ROC-кривую). ROC-кривая показывает зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Необходимость лабораторного контроля лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением продиктована тем, что причины, по которым

ожирение в ряде случаев не поддается лечению, недостаточно ясны. В нашем исследовании сделана попытка оценить влияние снижения массы тела на течение сахарного диабета, обмен липидов, изменение гормональной активности жировой ткани и выраженность хронического системного воспаления.

Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов и здоровых добровольцев. Данные представлены в виде Х±$Е (Среднее ± ошибка среднего).

Показатель Норма Здоровые Больные СД 2 типа и

добровольцы (п=30), ожирением (п=103),

Х±ЯЕ X±ЯЕ

Возраст, годы - 26,Ш,8 ^3,1 ±0,7

Масса тела, кг - 54,9 ±0,7 105,9 ±2,0

ИМТ, кг/м2 19-25 20,4 ±0,2 38,6 ± 0,6

Индекс Гинзбурга, кг/м'' Жен: 13-21 Жен: 14,4±0,2 Жен:34,4±0,6

(ИГ=ИМТЮТ/ОБ) Муж: 15-22,5 Муж: 18,5±0,5 Муж: 36,9±1,2

ОТ/ОБ Жен: <0,85 Жен: 0,71 ± 0,004 Жен:0,88 ± 0,01

Муж: <0,9 Муж: 0,92 ± 0,01 Муж:1,02±0,01

Глюкоза, ммоль/л 4,1 -6,2 4,9 ±0,1 9,5 ± 0,3

НЬА1с, % 4-6 5,1 ±0,1 7,8 ± 0,2

Общий холестерин, ммоль/л 3,1-5,2 4,4 ±0,1 6,0 ±0,1

ХС-ЛПВП, ммоль/л Жен >1,29 1,33 ±0,04 Жен: 1,17 ±0,03

Муж >1,03 Муж:1,21 ± 0,08

ХС-ЛПНП, ммоль/л 1,5-3,5 2,5 ± 0,1 3,9 ±0,1

Триглицериды, ммоль/л 0,5-2,0 1,2 ±0,1 2,1 ±0,1

Индекс атерогенности <4 2,4 ±0,1 4,3 ± 0,2

Инсулин, мкМЕ/мл 5,3-12,7 9,0 ±0,4 27,0 ± 1,8

нош-т <2,77 1,9 ±0,1 11,14 ±0,70

Лептин, нг/мл Жен 4,1-25 Жен: 13,6 ±0,8 Жен:71,4 ± 5,7

Муж 1,2-9,5 Муж: 7,4 ± 0,7 Муж: 48,9 ±12,9

Адипонектин, мкг/мл Жен 10,3-14,5 Жен 11,9 ±0,3 Жен: 6,5 ± 0,3

Муж 7,0- 10,5 Муж 8,3 ± 0,3 Муж:5,1 ± 0,3

С-реактивный белок, мг/л Менее 3 2,0 ± 0,3 9,3 ± 0,6

Первоначальное обследование показало, что все пациенты имели признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение (ИМТ=38,6 ± 0,6 кг/м2 ), лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии и установленный

диагноз СД 2 типа. Уровень диастолического АД составил 82,50 ± 1,23 мм рт. ст. (по назначению врача пациенты получали гипотензивную терапию).

Содержание гликированного гемоглобина было 7,83 ± 0,15% (при норме 4 - 6%), что свидетельствовало о риске развития микро- и макроангиопатии. У 102 обследованных больных (99%) было повышение индекса инсулинорезистентности НОМА, средний уровень НОМА составил 11,14 ± 0,70 (при норме менее 2,77). Гиперинсулинемия является компенсаторной ответной реакцией. Однако она приводит к целой серии метаболических нарушений, конечным результатом которых является быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда (Диденко В. А., 1999).

Концентрация ХС-ЛПНП составляла 3,87 ± 0,12 ммоль/л (при норме 1,5-3,5), у 55 женщин (68,8%) концентрация ХС-ЛПВП была менее 1,29 ммоль/л и у 9 мужчин (39,1%) концентрация ХС-ЛПВП была ниже 1,03 ммоль/л. Что свидетельствует об атерогенной дислипидемии.

В нашем исследовании гипоадипонектинемия была выявлена у 93 больных (90,3%), уровень адипонектина составил у женщин 6,5 ± 0,3 мкг/мл (при норме 10,3 - 14,5), а у мужчин 5,1 ± 0,3 мкг/мл (норма 7,0 - 10,5). Гипоадипонектинемия рассматривается как неблагоприятный прогностический признак, так как адипонектин обладает ангиопротективным действием (Kato К, 2008).

Уровень лептина выше нормы обнаружен у 100 пациентов (97,1%). У основной массы больных ожирением и СД 2 типа концентрация лептина находилась в пределах 11 - 60 нг/мл (приблизительно в 2,5 раза выше нормы), при норме до 25 нг/мл. У трех пациентов уровень лептина превышал 250 нг/мл. Медиана уровня лептина составила 50,0 нг/мл; 25% = 34,5; 75% = 69,9. Высокая концентрация лептина по данным Wannamethee S.G. (2007), ассоциируется с лептинорезистентностью, связанную с ожирением при СД 2 типа.

В нашем исследовании уровень С-реактивного белка обнаружен выше нормальных значений у 81 пациента (78,6 %), средний уровень составил

9,3 ± 0,6 мг/л. Проспективные исследования показали, что величина базового уровня СРБ имеет важное прогностическое значение, так как она непосредственно связана с риском развития осложнений атеросклероза (Титов В.Н., 2008).

Результаты наших исследований подтвердили, что метаболические показатели у больных СД 2 типа и ожирением, характеризующиеся наличием инсулинорезистентности, дислипидемии, нарушением секреторной активности жировой ткани и системным воспалением, согласуются с имеющимися в литературе данными. Такие изменения метаболических показателей коррелировали с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, так как имелся комплекс независимых факторов, каждый из которых мог способствовать развитию осложнений (ожирение, гипергликемия на фоне инсулинорезистентности, атерогенная дислипидемия, гипоадипонектинемия (Snehalatha С., 2008), гиперлептинемия (Bodary P.F., 2007) и высокая концентрация С-реактивного белка (Сумароков А.Б., 2008)).

Связь уровня гормонов жировой ткани, показателей углеводного и липидного обменов, антропометрических данных и концентрации С-реактивного белка.

В результате исследования выявлена зависимость между уровнем лептина и

концентрацией инсулина (rs= 0,22; р = 0,02). Можно предположить, что гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через лептино- и инсулинорезистентность (нарушение взаимодействия гормонов с соответствующими рецепторами клеточных мембран).

Также установлена зависимость между концентрацией инсулина, индексом инсулинорезистентности НОМА и концентрацией адипонектина. Концентрация адипонектина и инсулина имели отрицательную нелинейную корреляцию (rs=-0,41; р<0,001), см. рисунок 1. Также отрицательную корреляцию имели уровень адипонектина с индексом инсулинорезистентности НОМА (rs= - 0,33; р<0,001). Выявлена зависимость концентрации адипонектина и ХС-ЛПВП (rs= 0,39; р<0,001). Полученные результаты подтверждают предположение

ТзсЬтйег О. (2003), что гипоадапонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии.

Корреляционной зависимости между концентрациями гормонов жировой ткани (адипонектина и лептина) не выявлено.

Нами обнаружена связь количества жировой ткани с лептинорезистентностью, наиболее высокий ИМТ имел место при высоких концентрациях лептина (г5= 0,57; р<0,001). Эти данные свидетельствуют о том, что лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Предполагают, что в основе патогенеза болезни лежит нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лептина, и недостаточного ингибирующего действия на орексигенный нейропептид У.

При изучении зависимости концентрации адипонектина от отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) выявлена взаимосвязь между типом ожирения и уровнем сывороточного адипонектина (г5= -0,36; р<0,001). Доказана зависимость уровня глюкозы (г5= - 0,26; р = 0,008), лептина (г8= - 0,29; р=0,003) и С-реактивного белка (г5= - 0,45; р<0,001) от типа ожирения. Это показывает прогностическую значимость типа ожирения в риске развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа и ожирением. Абдоминальная форма ожирения (высокие значения ОТ/ОБ) ведет к более выраженному снижению концентрации адипонектина. Но при этом, у этих больных уровень глюкозы и лептина ниже, чем при глютеофеморальной форме

Рис. 1. График распределения

|уу«.1ом.7..оо»'>ицш-.»г| уровня инсулина в зависимости от концентрации адипонектина (г,= - 0,41; • р< 0,001).

» | 7 • I 11 11 12 14

Адипонектин, мкг/мл

ожирения. Уровень С-реактивного белка увеличивается пропорционально количеству жировой ткани, определяющей окружность бедер (г5= 0,43; р<0,001).

Жировая ткань абдоминальной локализации является самой метаболически активной, что доказывается корреляцией увеличения ее массы, определяющей окружность талии, с концентрацией инсулина (г8= 0,25; р = 0,01) и индексом инсулинорезистентности НОМА (г5= 0,23; р = 0,02). Чем больше масса жировой ткани в области талии, тем выше уровень инсулина в сыворотке крови больных СД 2 типа и ожирением.

Обнаружена зависимость массы жировой ткани в области талии, со снижением концентрации ХС-ЛПВП в сыворотке крови больных СД 2 типа и ожирением (г5= -0,25; р = 0,01). С другими фракциями липопротеидов корреляции не найдено.

Выявлена взаимосвязь окружности талии с уровнем лептина (г5= 0,38; р<0,001). Вероятно, эта корреляция отражает общую зависимость количества жировой ткани от лептинорезистентносги.

Полученные нами данные показывают клиническую значимость измерения ИМТ, окружности талии и окружности бедер у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением.

Результаты исследования подтвердили зависимость уровня инсулинорезистентности от степени и формы ожирения. Поэтому при назначении лечения больным сахарным диабетом 2 типа и ожирением необходимы меры, направленные на снижение массы тела. Для дополнительного дефицита калорий при снижении массы тела использовался Орлистат (Ксеникал). Его действие направленно на ингибирование активности желудочно-кишечных липаз, что ведет к уменьшению всасывания жира. Это в свою очередь создает дефицит энергии, приводя к снижению массы тела.

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ожирением и СД2 типа на фоне снижения массы тела.

В группе «Диета» масса тела за 6 месяцев снизилась на 4,14 ± 0,74 кг, что

соответствует 3,91% (р<0,001) от исходной массы тела. В группе «Орлистат» - на 5,06 ± 0,60, что соответствует 4,77% (р<0,001).

По итогам нашего исследования пациенты обеих групп снизили массу тела. При этом у пациентов группы «Орлистат» наблюдалось большее снижение массы тела и большее уменьшение окружности талии. Назначение Орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой позволяет пациентам уменьшить массу тела более эффективно по сравнению с применением только диеты.

Средние показатели динамики ИМТ и веса у всех пациентов не отражают полной картины изменения веса в группах «Диета» и «Орлистат». Поэтому мы более подробно изучили изменение метаболических показателей в зависимости от динамики массы тела у больных ожирением и СД 2 типа. Исходя из изменения массы тела за 6 месяцев проводимого исследования больные были разделены на 4 группы (таблица 2).

Табл. 2. Динамика снижения массы тела у пациентов группы «Диета» и группы «Орлистат». _

% снижения массы тела от исходного значения № Группы Количество больных в группе Группа «Диета» (п=48) Группа «Орлистат» (п-55)

Снижение массы тела более, чем на 10% 1 8 (2 муж, 6 жен) 5 (1 муж, 4 жен) 3 (1 муж, 2 жен)

Снижение массы тела на 5-10% 2 26 (6 муж, 20 жен) 7 (3 муж, 4 жен) 19 (3 муж, 16 жен)

Снижение массы тела на 0-5% 3 59 (13 муж, 46 жен) 29 (6 муж, 23 жен) 30 (7 муж, 23жен)

Прибавили в весе 4 10 (2 муж, 8 жен) 7 (2 муж, 5 жен) 3 (3 жен)

При анализе влияния изменения массы тела на показатели обмена углеводов

выяснилось, что динамика показателей углеводного обмена отражала изменение массы тела (табл. 3).

Табл. 3. Динамика показателей обмена углеводов у больных СД 2 типа и

ожирением в четы рех группах.

Показатель 1 группа (снижение веся более, чем на 10%) 2 группа (снижение беса на 5 -10%) 3 группа (снижение веса на 05%) 4группа (прибавили в весе) Р (критерии Манна-Ушти)

Глюкоза, ммоль/я -3,17*0,81 -1,55±0,б -0,8±0,28 0,67±0,9 0.008 (1 и 4 гр)

ИЬА1с, % -1,25±0,63 -0,93 ±0,2 5 -0,6±0,11 0,3 5 ±0,28 0,002(1 и 4 гр)

Инсулин, мкМЕ/мл -6,97±2,42 -8,23*3,25 -3,48±1,03 0,49*0,87 Не достоверно

Индекс НОШ -5,3±1,45 -5Д2±1,49 -2,24±0,6 0,79±0,83 0,002 (1 к 4 гр)

У группы пациентов, максимально снизивших вес, произошло максимальное снижение глюкозы и пикированного гемоглобина {см. рис. 2 и рис, 3).

Изменение уровня [пикированного гемоглобина

12 3 4

Рис. 2. Динамика концентрации глюкозы за 6 .месяцев комплексного лечения больных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

Рис. 3. Динамика уровня ¿лакированного гемоглобина за 6 месяцев комплексного лечения больных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

Динамика индекса инсулинорезистентности НОМА также следовала за изменением веса. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о влиянии изменения массы тела на показатели углеводного обмена.

Результаты исследования липид-транспортной системы показали, что при снижении массы тела происходит перераспределение фракций л и по протеидов в сторону увеличения уровня аитиатерогенной фракции ХС-ЛПВП и снижения концентрации атерогенной фракции ХС-ЛПНП (см. табл. 4). Эти изменения отражает расчетный индекс атерогенности по Климову (рис. 4).

Табл. 4. Динамика показателей л ипид-транспорта ой системы у больных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

Показатель 1 группа (снадкенш веса более, чем на 10%) 2 группа (снижен кг веса на 5 -10%) 3 группа (снижение веса на 05%) 4 группа (Прийав1С1 И в весе) Р {критерий Манна- Уитни)

Общий ХС. ммоль/л -0,02±0,21 -0,44±0Л7 -0,01 ±0,19 0,44±0,16 0,004 (2 и 3 тр.)

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,27±0.0б 0,08±0.02 0.12*0,04 0,11 ±0,06 0,02(1 и 2 гр.)

ХС-ЛПНП; ммоль/л -0,21 ±0,2 7 -0,5±0,12 -0,27-0,18 -0.22±0,14 Н.Д.

Триглицериды, ммоль/л -0,16±0,44 -0,06±0,27 0,30±0.!5 1,24±0,46 0,05(1 и 4 гр.)

Индекс атерогенности -1,19±0,31 -0,66±0ДЗ -0,54±0Д9 -0,08±0,38 0,009(1 и 4 гр.)

Рис. 4. Динамика индекса атерогенности за 6 месяцев комплексного лечения больных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

I _

Полученные в нашем исследовании данные липидограммы подтверждают,

что меры, направленные на снижение массы тела, ведут к позитивным изменениям

■ лилидного обмена и снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение ожирения у больных СД 2 типа и ожирением привело к снижению

уровня СРБ в общей группе на 1,3±0,3 мг/л (р<0,001). Динамика концентрации

СРВ в зависимости от изменения массы тела представлена в таблице 5.

Табл. 5. Динамика концентрации С-реактивного белка у больных СД 2 типа и ожирением е четырех группах.

3 группа 4группа

Показатель

1 группа

(снижение seca более, чем иа 10%)

2 группа

(снижение веса на 5 -10%)

(снижение веса на 05%)

(прибавили в весе)

Р

(критерий

Мснна-

Уитш)

С-реактивный белок, мг/л -0,73=0,81

-1,89*0,57

-},17±0,28

-1,25±1,58

На

Полученные данные показывают, что назначение гипокал арий ной диета больным СД 2 тина и ожирением ведет к снижению концентрации С-реактивного белка, что является благоприятным прогностическим признаком.

Уровень гормонов жировой ткани зависит от массы тела и формы ожирения. В нашей работе мы изучили влияние снижения массы тела на секреторную активность жировой ткани. По данным Ни Р. (2004) снижение массы тела должно приводить к повышению уровня адипонектина. Полученные нами результаты представлены в таблице 5,

Табл. 5. Динамика показателей гормонов жировой ткани у больных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

Показатель 1 группа (снижение веса более, чем на 10%) 2 группа (снижение веса на 5 -10%) 3 группа (снижение веса иа 0- 4группа (прибавит в весе) Р (критерий Манна- Уитни)

Легтшн, нг/мл -0,43±7,27 -2,92±3,42 -7,08±2.30 -3,30±2,39 н*

Адипоиектин, мкг/мд 2,26*1,14 1,24=0,28 1,09±0,39 0,82*0,85 Н.д.

Концентрация лептина в общей группе снизилась на 5,2±1,7 нг/мл (р=0,03). Изучение динамики концентрации лептина в зависимости от изменения массы тела не привело к выявлению какой-либо закономерности. Поэтому мы рассмотрели изменения концентрации лептина в зависимости от изменения отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) (см, рис. 6).

Рис. 6. Графическое распределение изменения концентрации лептина в шеисимости от изменения отношения окружности талии к окружности бедер (г,- 0,31; р -0,001).

На основании представленной диаграммы можно предположить, что снижение калорийности пищи способствует снижению концентрации лептина, вне

18

зависимости от изменения массы тела, но при этом уровень лептина зависит от характера перераспределения жировой ткани (от отношения окружности талии к окружности бедер).

При первоначальном обследовании у 93 пациентов (90,3%) была диагностирована гипоадипонектинсмия. После 6 месяцев снижения массы тела пониженный уровень адипонектина наблюдался у 82 пациентов (79,6%). В общей группе концентрация адипонектина увеличилась на 1,2±0,3 мкг/мл (р<0,001).

Повышение концентрации адипонектина было тем больше, чем сильнее снизился вес пациента (см. рис. 7),

Повышение концентрации эднпонектнна

Г

< о.

Рис. 7. Динамика концентрации адипонектина за б месяцев лечения бальных СД 2 типа и ожирением в четырех группах.

Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение калорийности пищи ведет к увеличению концентрации адипонектина. Если при згом происходит снижение массы тела, то уровень адипонектина увеличивается пропорционально снижению массы тела. Вместе с тем, чем ниже был перзоначальный уровень адипонектина, тем значительнее было снижение массы тела в течение последующих 6 месяцев наблюдения (см. рис. 8).

I

Рис. 8. Концентрация адипонектина до лечения в четырех группах больных СД 2 типа и ожирением.

На основании изученных показателей построена искусственная нейронная сеть. Показатель площади под ЯОС-кривой составил 0,8-0,9. При помощи этой модели можно с вероятностью до 87% оценить возможность снижения массы тела на 5% и более у конкретного больного (см. рис. 9).

ROC Curve, снижение веса на 5% и более

09

08

i О.Т

о

о

X л 0.$

1 0.5

X

6 ОЧ

о 0.3

03

_Г

Рис. 9. ЛОС-кривая показывает

прогностическое значение показателей обмена липидов и углеводов, гормонов жировой ткани, концентрации СРВ, пола и возраста на снижение массы тела через 6 месяцев лечения больных СД 2 типа и ожирением.

0.0 0.1 02 0 3 0.4 0.5 0.6 0.7 ОН

1-Специфичность

, о Model (агав) 1 (0.8i8S)

Наибольшее прогностическое значение в изученной модели, при использовании всех изучаемых в нашей работе показателей, имеют адипонектин и индекс Гинзбурга (ИМТхОТ/ОБ).

Таким образом, полученные нами данные показывают, что определение уровня секреторной активности жировой ткани, определение концентрации инсулина и расчет индекса инсулинорезистенстности НОМА, измерение окружности талии и бедер, расчет индекса массы тела (ИМТ) по Кетле и индекса Гинзбурга являются важными в диагностике и выборе тактики лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением.

выводы

1. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением снижение массы тела сопровождалось снижением уровня гликированного гемоглобина (р=0,002) и индекса инсулинорезистентности (р=0,002), что указывает на компенсацию углеводного обмена.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением снижению массы тела сопутствовало перераспределение фракций липопротеидов, что подтверждалось статистически достоверным снижением индекса атерогенности (р<0,001).

3. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением выявлено нарушение секреторной активности жировой ткани (высокий уровень лептина (превышающим нормальные показатели более чем в 2 раза) и выраженная гипоадипонектинемия). Снижение массы тела сопровождалось увеличением уровня адипонектина (р<0,001) и понижением уровня лептина (р=0,03).

4. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением наблюдался повышенный базовый уровень С-реактивного белка, концентрация которого снижалась параллельно уменьшению массы тела (р=0,003).

5. Выявлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью (г5 = 0,22; р = 0,02). Концентрация адипонектина достоверно коррелирует с концентрацией инсулина (г5= - 0,41; р < 0,001) и концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (г5= - 0,39; р<0,001). Взаимосвязи между лептинорезистентностью и гипоадипонектинемией не выявлено.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением метаболические показатели связаны с количеством жировой ткани и типом ожирения. Величина индекса массы тела коррелирует с уровнем лептина (г8= 0,57; р < 0,001). Тип ожирения," определяемый как отношение окружности талии к окружности бедер, связан с концентрациями глюкозы (г,- -0,26; р=0,008), лептина (г5= -0,29; р=0,003), адипонектина (г8= - 0,36; р < 0,001) и С-реактивного белка (т5= - 0,45; р < 0,001).

21

Величина окружности талии связана с концентрациями инсулина (г8=0,25; р = 0,01), холестерина высокой плотности (г5= - 0,25; р = 0,01) и лептина (г,= 0,38; р<0,001).

7. Результаты лабораторных исследований обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка, а также антропометрические данные могут быть использованы при мониторинге за лечением больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением, позволяя с вероятностью 87% прогнозировать эффективность назначения гипокалорийной диеты с целью снижения массы тела на 5% и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уменьшение массы жировой ткани и снижение инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, которые рассматриваются как фактор снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее эффективно контролировать по концентрации гормонов жировой ткани, в особенности адипонектина.

2. Рекомендуется введение определения концентрации лептина и адипонектина, а также расчет индекса Гинзбурга и определение окружности талии и окружности бедер в перечень обследования больных СД 2 типа и ожирением, для получения дополнительной информации при выборе тактики лечения этой группы пациентов. Эти показатели отражают с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте, для борьбы с ожирением.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Селиванова A.B., Ракова Н.Г., Федорова М.М., Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Аметов A.C., Долгов В.В. Ожирение и сахарный диабет. // Лаборатория. - 2005, №1(12), с. 12-15.

2. Федорова М.М. Влияние снижения массы тела на углеводный обмен, показатели липидограммы и гормональную активность жировой ткани у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007, МГМСУ, с. 412-413.

3. Ройтман А.П., Федорова М.М., Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на риск развития ишемической болезни сердца у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Мат. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2007, с. 246.

4. Ройтман А.П., Федорова М.М., Ракова Н.Г. Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на углеводный обмен и гормональную активность жировой ткани у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Мат. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2007, с. 247.

5. Федорова М.М., Современные возможности лабораторной диагностики в оценке влияния снижения массы тела на метаболические показатели у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Сборник трудов XXXI итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009, МГМСУ, с. 364 - 365.

6. Федорова М.М., Прогностическое значение адипонектина при выборе тактики лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа // Сборник трудов XXXI итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009, МГМСУ, с. 362 - 364.

7. Федорова М.М., Прогностическая значимость уровня адипонектина на возможность снижения массы тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Секция «Фундаментальная медицина» / М.: МАКС Пресс, 2009, с. 42-43.

8. Федорова М.М., Ройтман А.П., Прогностическое значение адипонектина как маркера метаболического синдрома // Лаборатория. - 2009, №1, с. 9.

9. Федорова М.М., Ройтман А.П., Современные возможности лабораторной диагностики при лечении больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Лаборатория. - 2009, №2, с. 3-4.

10. Федорова М.М., Влияние снижения массы тела на концентрацию адипонектина у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009, № 8, с. 10-11.

11. Федорова М.М., Ройтман А.П., Прогностическое значение концентрации адипонектина на возможность снижения массы тела у больных ожирением и сахарньм диабетом 2 // Пермский медицинский журнал. - 2009, №3, том 26, стр. 109-112.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИМТ - индекс массы тела МС - метаболический синдром ОБ - окружность бедер ОТ - окружность талии ОХС - общий холестерин СД - сахарный диабет СРБ - С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности HbAlc -гликированный гемоглобин (фракция с HbAl) HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment)

Заказ № 524. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы:

В Москве ожирением страдает 25 % населения. Примерно 40 тысяч жителей Москвы имеют третью степень ожирения. Россия входит в десятку стран с наибольшим числом больных сахарным диабетом. По официальным данным, в стране зарегистрировано 5 млн. человек, страдающих сахарным диабетом. Однако специалисты подчеркивают, что реально в России насчитывается около 8-10 млн. больных сахарным диабетом (46). Большую роль в возникновении сахарного диабета 2 типа играет наследственность. В ряде случаев переход наследственной предрасположенности в болезнь происходит под воздействием внешних факторов: ожирения, гиподинамии, курения, алкоголизма, и др. (162, 205).

В последние годы установлено, что в ходе созревания жировые клетки выделяют биологически активные вещества, адипокины (89), которые влияют на энергетический баланс, и отвечают за эндокринный механизм регуляции аппетита, обмена липидов, артериального давления, чувствительности к инсулину, системного воспаления (95). Важную роль в этой системе играют лептин и адипонектин (193).

Лептин в основном секретируется белой жировой тканью. Он принимает участие в регуляции аппетита и поддержании количества энергетических запасов в организме. Одним из факторов развития ожирения является нарушение чувствительности к лептину (лептинорезистентность) (85).

Адипонектин - белок, вырабатываемый в адипоцитах, противодействует формированию метаболического синдрома, увеличивает чувствительность гепатоцитов и мышечной ткани к инсулину (112), оказывает протективное действие на сосудистую стенку (149). Однако, как только жировая ткань увеличивается в объеме, концентрация адипонектина снижается (123).

Адипонектин был открыт всего лишь несколько лет назад (108, 134, 135, 142), и сразу вызвал к себе неподдельный интерес, что доказывается жестким соперничеством между фармацевтическими компаниями, которые тут же начали разработку лекарственных препаратов на основе этого гормона. Предварительные результаты указывают на возможность использования теста на определение концентрации адипонектина в сыворотке крови для диагностики и прогнозирования развития метаболического синдрома, а также для мониторирования лекарственных средств на основе адипонектина.

Многие годы основной патогенетической теорией развития атеросклероза и ИБС была теория гиперлипопротеидемии. Известно, что взаимосвязи между ожирением, инсулинорезистентностью, лептинорезистентностью, гипоадипонектиемией, системным воспалением, нарушением обмена липидов и атеросклерозом более сложные и требуют дополнительных исследований.

Важность своевременного выявления метаболического синдрома и его осложнений, определяет актуальность проведения исследований по совершенствованию способов диагностики и оценки проводимого лечения у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Введение новых тестов в лабораторный контроль эффективности различных схем лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа представляется актуальным.

Цель исследования:

Лабораторная оценка и исследование динамики показателей гормональной активности жировой ткани, состояния углеводного и липидного обменов, активности воспалительного процесса у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику показателей углеводного обмена у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

2. Оценить динамику показателей липид-транспортной системы у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

3. Оценить динамику показателей гормональной активности жировой ткани (лептина и адипонектина) у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела.

4. Определить изменение активности хронического системного воспаления у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа по концентрации С-реактивного белка на фоне снижения массы тела.

5. Выявить возможные взаимосвязи концентрации гормонов жировой ткани с показателями липид-транспортной системы, углеводного обмена и концентрацией С-реактивного белка.

6. Изучить взаимосвязь антропометрических данных с показателями гормональной активности жировой ткани, липид-транспортной системы, углеводного обмена, и концентрацией С-реактивного белка.

7. Изучить прогностическое значение антропометрических данных, показателей обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка для оценки снижения массы тела при назначении гипокалорийной диеты.

Научная новизна:

Проведена комплексная лабораторная оценка гормональной активности жировой ткани (по концентрациям лептина и адипонектина), состояния углеводного и липидного обменов, активности воспалительного процесса у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

Выявлены взаимосвязи между индексом массы тела и гормоном жировой ткани (лептином) у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа (rs= 0,57; р<0,001). Абдоминальный тип ожирения сочетается с более низкой концентрацией адипонектина (rs= - 0,36; р < 0,001).

Установлено влияние массы тела пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа на активность хронического воспалительного процесса (rs= 0,44; р<0,001). Тип ожирения, определяемый как отношение окружности талии к окружности бедер, связан с концентрациями глюкозы (rs= - 0,26; р = 0,008), лептина (rs= - 0,29; р = 0,003), адипонектина (rs= - 0,36; р < 0,001) и С-реактивного белка (rs= - 0,45; р < 0,001). Доказано, что снижение массы тела сопровождается падением концентрации гликированного гемоглобина (р=0,004). Также, при снижении массы тела, происходит перераспределение фракций липопротеидов в сторону увеличения холестерина липопротеидов высокой плотности и снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, что отражает снижение индекса атерогенности (р<0,001).

Выявлено, что оценка концентрации гормонов жировой ткани, показателей липидного и углеводного обменов, активности хронического воспалительного процесса и антропометрических данных позволяет на 87% прогнозировать эффективность назначения гипокалорийного питания с целью снижения массы тела на 5% и более от исходного значения за 6 месяцев лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения массы тела наблюдается увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc).

2. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа при снижении массы тела происходит коррекция дислипидемии, проявляющаяся в перераспределении фракций липопротеидов в сторону уменьшения содержания холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличения холестерина липопротеидов высокой плотности.

3. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа отмечается значительное повышение уровня лептина и снижение концентрации адипонектина. На фоне лечения ожирения концентрация лептина снижается, а уровень адипонектина увеличивается.

4. У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа имеется хроническое системное воспаление. Лечение ожирения сопровождается уменьшением уровня С-реактивного белка, что свидетельствует о снижении хронического системного воспаления.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью. Концентрация адипонектина коррелирует с концентрацией инсулина и концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением метаболические показатели связаны с количеством жировой ткани и типом ожирения. Величина индекса массы тела коррелирует с уровнем лептина. Тип ожирения, определяемый как отношение окружности талии к окружности бедер, связан с концентрациями глюкозы, лептина, адипонектина и С-реактивного белка. Величина окружности талии связана с концентрациями инсулина, холестерина высокой плотности и лептина.

7. Информация об антропометрических данных, показателях обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка позволяет прогнозировать эффективность назначения гипокалорийной диеты больным сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Практическая значимость:

Снижение массы тела больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, каким бы способом оно не было достигнуто, улучшает состояние больного, сопровождается компенсацией обмена липидов и углеводов, уменьшением хронического системного воспаления, увеличением концентрации адипонектина, что может рассматриваться как самостоятельный фактор снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Определение концентрации гормонов жировой ткани, в особенности уровня адипонектина, позволяет получить дополнительную информацию для определения риска развития ишемической болезни сердца и оценки возможности снижения массы тела при назначении гипокалорийной диеты. Рекомендуется определение концентрации лептина и адипонектина при обследовании больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа для получения дополнительной информации при выборе тактики лечения.

Внедрение в практику:

Методы лабораторной диагностики состояния углеводного и липидного обменов, концентрации белка острой фазы - С-реактивного белка, а также показателей гормональной активности жировой ткани (адипонектина и лептина) у больных ожирением и СД 2 типа внедрены в работу кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава». Результаты работы используются при проведении занятий со слушателями циклов повышения квалификации врачей; включены в лекции, семинарские и практические занятия, проводимые на кафедре клинической лабораторной диагностики, что повысило эффективность учебного процесса. В том числе автор лично проводит практические занятия на кафедре.

Разработан и внедрен протокол лабораторного обеспечения больных ожирением и СД 2 типа в лечебно-диагностический процесс медицинского центра ЗАО «Вымпел-Медцентр» (лицензия МЗ и CP 77-01-000180 от 07 октября 2004 года).

Апробация работы:

Апробация работы состоялась 19 ноября 2008 года на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностики и кафедры терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава». Материалы диссертации были доложены и обсуждены на XXIX и XXXI (Москва, 2007, 2009 гг.) итоговых конференциях общества молодых ученых

МГМСУ; на Научно-практической конференции «Рациональная организация лабораторных исследований» (Москва, 2007 г.); XIV Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), и на XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009 г.).

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Селиванова А.В., Ракова Н.Г., Федорова М.М., Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Аметов А.С., Долгов В.В. Ожирение и сахарный диабет. // Лаборатория. - 2005, №1(12), с. 12-15.

2. Федорова М.М. Влияние снижения массы тела на углеводный обмен, показатели липидограммы и гормональную активность жировой ткани у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007, МГМСУ, с. 412-413.

3. Ройтман А.П., Федорова М.М., Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на риск развития ишемической болезни сердца у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Мат. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2007, с. 246.

4. Ройтман А.П., Федорова М.М., Ракова Н.Г. Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на углеводный обмен и гормональную активность жировой ткани у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Мат. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2007, с. 247.

5. Федорова М.М., Современные возможности лабораторной диагностики в оценке влияния снижения массы тела на метаболические показатели у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Сборник трудов XXXI итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009, МГМСУ, с. 364 - 365.

6. Федорова М.М., Прогностическое значение адипонектина при выборе тактики лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа // Сборник трудов XXXI итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009, МГМСУ, с. 362 - 364.

7. Федорова М.М., Прогностическая значимость уровня адипонектина на возможность снижения массы тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Секция «Фундаментальная медицина» / М.: МАКС Пресс, 2009, с. 42-43.

8. Федорова М.М., Ройтман А.П., Прогностическое значение адипонектина как маркера метаболического синдрома // Лаборатория. -2009, №1, с. 9.

9. Федорова М.М., Ройтман А.П., Современные возможности лабораторной диагностики при лечении больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Лаборатория. — 2009, №2, с. 3-4.

10. Федорова М.М., Влияние снижения массы тела на концентрацию адипонектина у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009, № 8, с. 10-11.

11. Федорова М.М., Ройтман А.П., Прогностическое значение концентрации адипонектина на возможность снижения массы тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 // Пермский медицинский журнал, 2009, № 3, том 26, с. 109-114.

Структура и объем диссертации;

Настоящая кандидатская диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа включает в себя 56 рисунков и 27 таблиц. Список литературы содержит 52 отечественных и 161 иностранных источников.

выводы.

1. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при снижении веса установлено статистически достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина (р=0,004) и снижение индекса инсулинорезистентности (р=0,04).

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением снижение массы тела привело к перераспределению фракций липопротеидов, что подтверждается статистически достоверным снижением индекса атерогенности (р<0,001).

3. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением выявлено нарушение секреторной активности жировой ткани, что подтверждается высоким уровнем лептина (превышающим нормальные показатели более чем в 2 раза) и выраженной гипоадипонектинемией. Снижение массы тела ведет к увеличению уровня адипонектина (р<0,001).

4. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением наблюдается повышенный базовый уровень С-реактивного белка. Снижение веса ведет к уменьшению концентрации С-реактивного белка (р=0,003).

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью (rs= 0,22; р = 0,02). Концентрация адипонектина связана с концентрацией инсулина (rs= - 0,41; р < 0,001) и концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (rs= 0,39; р<0,001). Взаимосвязи между лептинорезистентностью и гипоадипонектинемией не выявлено.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением метаболические показатели связаны с количеством жировой ткани и типом ожирения. Величина индекса массы тела связана с концентрацией С-реактивного белка (rs= 0,44; р < 0,001) и лептинорезистентностью (rs= 0,57; р < 0,001). Тип ожирения, определяемый как отношение окружности талии к окружности бедер, связан с концентрациями глюкозы (rs= - 0,26; р = 0,008), лептина (rs= - 0,29; р = 0,003), адипонектина (rs= - 0,36; р < 0,001) и С-реактивного белка (rs= - 0,45; р < 0,001). Величина окружности талии связана с концентрациями инсулина (rs= 0,25; р = 0,01), холестерина высокой плотности (rs= - 0,25; р=0,01) и лептина (rs= 0,38; р < 0,001).

7. Информация об антропометрических данных, показателях обмена углеводов и липидов, гормонов жировой ткани и концентрации С-реактивного белка позволяет прогнозировать с вероятностью 87% возможность снижения веса на 5% и более при назначении гипокалорийной диеты больным сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уменьшение массы жировой ткани и снижение инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, которые рассматриваются как фактор снижения риска развития сердечнососудистых заболеваний, наиболее эффективно контролировать по концентрации гормонов жировой ткани, в особенности адипонектина.

2. Рекомендуется введение определения концентрации лептина и адипонектина, а также расчет индекса Гинзбурга и определение окружности талии и окружности бедер в перечень обследования больных СД 2 типа и ожирением, для получения дополнительной информации при выборе тактики лечения этой группы пациентов. Эти показатели отражают с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте, для борьбы с ожирением.