Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсбилизации цисплатином

Добродеев, Алексей Юрьевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсбилизации цисплатином

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Добродеев, Алексей Юрьевич Томск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсбилизации цисплатином

На правах рукописи

Добродеев Алексей Юрьевич

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ В УСЛОВИЯХ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ ЦИСПЛАТИНОМ

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в ГУ научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН.

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук Завьялов Александр Александрович

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Мусабаева Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Коваленко Глафира Иосифовна Коломиец Сергей Александрович

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ.

Защита состоится " 23 " /уСА^_ 2004 г. в /^ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при научно-исследовательском институте онкологии ТНЦ СО РАМН (634001, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан '

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук _____ В.А Евтушенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В структуре онкологической заболеваемости и смертности рак легкого в течении последних 10 - 15 лет в нашей, стране прочно занимает лидирующие позиции (Чиссов В. И. с соавт., 1999; Мерабишвили В. М. с соавт., 2000).

Неуклонный и быстрый темп роста заболеваемости и смертности, низкие показатели 5-летней выживаемости больных, неудовлетворительные результаты лечения рака легкого побуждают выделить эту локализацию злокачественных опухолей в особую категорию, требующую пристального внимания и дальнейшего изучения.

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I - II стадиях заболевания. У 60 - 70% больных при первичном обращении диагностируется III стадия процесса, когда только одно хирургическое лечение носит условно-радикальный характер (Орлова Р. В.,. 2000). Пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 - 30 % (Харченко В. П. с соавт., 1999). Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по поводу рака легкого, являются метастазы и рецидивы вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможности диссеминации опухолевых клеток во время операции (Давыдов М. И. с соавт., 2001). Повышение радикальности оперативного лечения за счет увеличения объема хирургического вмешательства • в виде расширенных, и комбинированных операций является малоуспешным решением проблемы.

В связи с этим перспективным представляется развитие комбинированного метода лечения рака. Применительно к раку легкого, это сочетание радикального хирургического вмешательства с лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапией (Трахтенберг А. X. с соавт., 1993; Харченко В. П. с соавт., 1994).

В комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого достаточно широкое применение получила лучевая терапия. Исследования указывают на целесообразность применения послеоперационной лучевой-терапии при наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 - 60 Гр увеличивает 5-летнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого в среднем до 25 - 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения (Зырянов Б. Н. с соавт., 1997; Durci M. L. et al., 1991).

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА ]

ложе удаленной опухоли, а также на зоны регионарного метастазирования. Проведенные исследования в рамках клинической апробации нового метода показали, что комбинированное лечение с ИОЛТ в сравнении с одним хирургическим лечением уменьшает число местных рецидивов и улучшает 5-летние результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности (Зырянов Б. Н. с соавт., 1999; Calvo F. А., 1991; Fisher S. et al., 1994).

Совершенствование метода ИОЛТ не может быть связано с увеличением дозы облучения, так как это неизбежно приведёт к увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности. Экспериментальными работами было показано, что оптимальной однократной дозой ИОЛТ при раке легкого является 15-20 Гр, так как более высокие дозы облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения (Travis E. L. et al., 1992; de Boer W. J. et al., 1999). В частности, среди повреждений сердца, непосредственно попадающего в поле облучения, может развиваться ишемический некроз с исходом в кардиосклероз, а также хронический перикардит, заболевания коронарных артерий, дефекты клапанных аппаратов сердца, нарушения проводимости (Girinsky Т., 1997).

Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения однократной дозы представляется использование радиомодификаторов химической и физической природы, в том числе электронно-акцепторных соединений, а так же целого ряда химиотерапевтических препаратов, обладающих помимо цитотоксического, еще и радиомодифицирующим эффектом.

Продолжаются работы по изучению использования противоопухолевых препаратов в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. По мере исследования препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия. Кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, цисплатин ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли, при этом необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические (Дарьялова С. Л. с соавт., 1999; Nakano К. et al., 1996).

К настоящему времени в мировой литературе имеется ряд сообщений относительно радиосенсибилизации цисплатином в условиях дистанционной лучевой терапии при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого (Schuster-Uitterhoeve A. L. et al., 1996; Pujol J. L. et al., 1999). Однако, проведенные работы носят поисковый характер. В литературе практически отсутствуют сообщения о применении цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при комбинированном лечении рака легкого с ИОЛТ.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, а также изучение морфо-функциональных изменений в нормальных

тканях, попадающих в зону локорегионарного воздействия ионизирующего излучения.

Цель исследования. Изучить эффективность и переносимость комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии при применении интраоперационной лучевой терапии с радиосенсибилизацией цисплатином.

Задачи исследования:

1. Разработать метод комбинированного лечения рака легкого, включающий ИОЛТ и радиосенсибилизацию цисплатином.

2. Изучить частоту и характер послеоперационных осложнений при проведении интраоперационного облучения на фоне радиосенсибилизации цисплатином и разработать меры их профилактики.

3. Провести оценку морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия в зоне воздействия ИОЛТ с радиосенсибилизацией цисплатином.

4. Изучить путем эхолокации функциональное состояние миокарда при комбинированном лечении с интраоперационной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации цисплатином.

Научная новизна. Впервые разработан метод комбинированного лечения рака легкого, включающий радикальное оперативное вмешательство, ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр с использованием в качестве радиосенсибилизатора цисплатина в дозе 6 мг/м2, изучена его эффективность. Определена методом инверсионной вольтамперометрии концентрация радиосенсибилизатора в биологических тканях у больных раком легкого в момент проведения интраоперационной лучевой терапии. Впервые при комбинированном лечении рака легкого изучены морфо-функциоиальные изменения бронхиального эпителия и миокарда в зоне ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

Практическая значимость. Проведена клиническая апробация нового метода комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином. На основании проведенных исследований показано, что данный метод позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легкого, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и летальности. Показано влияние комбинированного лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином на состояние бронхиального эпителия и миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработан и апробирован в клинике метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, который позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения.

2. Проведенные исследования по определению концентрации цисплатина в тканях показали достоверно большее накопление радиосенсибилизатора в опухолевой • ткани и регионарных лимфатических узлах, чем в нормальной легочной ткани и периферической крови.

3. Комбинированное лечение рака легкого с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия и миокарда в зоне локорегионарного воздействия.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2002 - 2004 г.), отчетных сессиях ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003 - 2004 г.), Третьем съезде врачей Сибири по практической пульмонологии (Барнаул, 2003 г.), на конкурсе молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2002 - 2004 г.), Межрегиональной конференции "Актуальные вопросы онкорадиологии" (Красноярск, 2004г.).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель содержит 143 источника отечественной и 88 источников зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы;

Для изучения эффективности и переносимости разработанного комбинированного метода лечения выполнен сравнительный анализ результатов лечения 76 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Все пациенты находились на стационарном лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с 2001 по 2004 года. В исследование включались больные с морфологически

подтвержденным- диагнозом, ранее не подвергавшиеся специальному лечению.

Основную группу составили 35 пациентов, которым проведено радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением однократной дозой 15 Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином; 41 больному контрольной группы выполнено радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением однократной дозой 15 Гр. Исследуемые группы равнозначны и сопоставимы по основным прогностическим признакам.

На первом этапе комбинированного лечения больным исследуемой группы проведено введение цисплатина, используемого в качестве радиосенсибилизатора, по разработанной схеме: внутривенно капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м2.

Вторым этапом проведено хирургическое лечение. Объем оперативных вмешательств, выполненных больным исследуемых групп, представлен в таблице 1.

Таблица 1.

Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах, абс.ч.(%).

Характер операции ИОЛТ с радиосенсибилизацией ИОЛТ Всего

Пневмонэктомия 11(31,4) 17(41,5) 28 (36,8)

Лобэктомия 24 (68,6) 4(58,5) 48 (63,2)

Всего 35(100,0) 41 (100,0) 76(100,0)

После удаления основного патологического очага всем больным сравниваемых групп проведена интраоперационная лучевая терапия. Для интраоперационного облучения в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется смонтированный непосредственно в операционной малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э со средней энергией электронов 6 МэВ.

При проведении ИОЛТ после пневмонэктомии в зону облучения включались трахеобронхиальнын угол, зона бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка. При выполнении верхней лобэктомии в зону облучения включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней лобэктомии - ретроперикардиальная зона. Поле облучения формируется алюминиевыми съемными коллиматорами с прямыми или скошенными тубусами различных размеров: 4х7см и 7x11см.

При завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор удалялся из грудной клетки. Затем послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике.

Определение концентрации цисплатина в опухоли, регионарных лимфатических узлах, нормальной легочной ткани и периферической крови у больных раком легкого на момент облучения проводилось методом инверсионной вольтамперометрии на базе кафедры физической и коллоидной химии Томского политехнического университета.

Изучение морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения проведено у больных с частичными резекциями легкого (лобэктомии, билобэктомии). Биопсийный материал забирался при фибробронхоскопии дистальнее устья оставшегося долевого бронха на стороне операции, а также из симметричного участка бронхиального дерева с противоположной стороны. Сроки забора биопсийного материала: до операции, через 2 недели, 1, 2 и 3 месяца после операции, а также через один год после операции. Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, после стандартной обработки парафиновые среды окрашивались гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Кислые гликозамингликаны (КГАГ) выявляли методом Хэйла. Для выявления нейтральных мукополисахаридов (НМЛ) и гликогена проводилась ШИК-реакция с докрашиванием ядер толуидиновым синим (метод Самсонова).

Изучение функционального состояния сердца в зоне локорегионарного воздействия ИОЛТ проводилось посредством стандартной эхокардиографии (ЭхоКГ) и тканевого допплеровского изображения миокарда в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН в отделении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца. ЭхоКГ исследования проведены на ультразвуковых системах "HDI 5000 SonoCT" (Philips, Германия) и "VIVID -7" (GE Medical Systems). Наряду с общепринятыми методиками проводилось тканевое допплеровское исследование (в режиме скорости (DTI), Tissue Velocity Imaging (TVI), Strain Rate/Strain, Tissue Tracking). Использовался векторный датчик 35 Мгц. Сроки проведения исследований: до операции, через 6 и 12 месяцев после операции.

Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Оценка достоверности различия результатов по выживаемости исследуемых групп больных проводилась с использованием обобщенного показателя X2. Статистическая обработка результатов проведена методом вариационной статистики с использованием «t» критерия Стьюдента. Различие считалось достоверным при р<0,05, т.е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95%. Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев представлена в виде относительной величины (%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Концентрация платины в тканях.

Реализация радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина зависит от концентрации препарата в опухолевой ткани в момент интраоперационного

облучения. Полученные результаты исследования показали, что наибольшая концентрация цисплатина определялась в опухолевой ткани (29,9+0,8 мг/кг), в регионарных лимфатических узлах (3,7+0,2 мг/кг) и наименьшее количество в легочной ткани (1,7+0,1 мг/кг) и периферической крови (0,8+0,1 мг/кг).

Таким образом, внутривенное введение цисплатина по разработанной схеме (внутривенно капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 6 мг/м2) позволяет добиться достаточной концентрации препарата в тканях, пораженных опухолью, для потенцирования лучевого воздействия. При этом концентрация цисплатина в опухоли и в лимфатических узлах была значительно выше, чем в нормальной ткани, что обеспечивает адресное повреждающее действие лучевой терапии без повышения лучевой нагрузки на нормальные окружающие ткани.

Послеоперационные осложнения и летальность.

У больных в основной и контрольной группах при проведении ИОЛТ осложнения возникли в 19,7±4,5%, статистически достоверных различий по частоте и характеру наблюдавшихся осложнений в сравниваемых группах выявлено не было (р>0,05).

Структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах представлена в таблице 2. Из таблицы видно, что в основной группе больных, где наряду с ИОЛТ вводился цисплатин, послеоперационные осложнения отмечены у 4 из 35 пациентов, что составило 11,4+5,4%. В группе больных, которым ИОЛТ проводилась без введения радиосенсибилизатора, осложнения возникли у 11 из 41 пациента, что составило 26,8±6,9%.

При анализе структуры и характера послеоперационных осложнений отмечено, что в контрольной группе наиболее часто встречалась послеоперационная пневмония на стороне операции (9,8±4,6%), что связано с воздействием на легочную ткань оставшейся доли ионизирующего излучения. Обращает на себя внимание развитие в 3 случаях (8,6±4,7%) свернувшегося гемоторакса у больных исследуемой группы. Из них два случая купированы консервативно внутриплевральным введением фибрннолитических препаратов, в одном случае потребовалось проведение торакоскопии с целью санации плевральной полости. Наиболее вероятной причиной данного осложнения после проведенного облучения однократной дозой 15 Гр является повышенная экссудация раневого секрета в плевральную полость, длительно сохраняющийся геморрагический характер плеврального содержимого.

Полученные результаты, представленные в таблице, соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом, и находятся в пределах среднестатистического показателя.

Таблица 2,

Характер и частота послеоперационных осложнений у больных раком _легкого при ИОЛТ, абс.ч. (%)._

Вид осложнений ИОЛТ с радиосенсибилизацией (п=35) ИОЛТ (п=41) Всего (п=76)

Больных с осложнениями 4(11,4+5,4) 11 (26,8±6,9) 15 (19,7±4,5)

Эмпиема плевры 1 (2,8+2,7) 1 (2,4±2,3) 2 (2,6+1,8)

Бронхиальный свищ 1 (2,8±2,7) 2 (4,9±3,4) 3 (3,9±2,2)

Пневмония 1 (2,8±2,7) 4 (9,8+4,6) 5 (6,6±2,8)

Гемоторакс 3 (8,6±4,7) 1 (2,4±2,3) 4 (5,3±2,6)

Кровотечение — 1 (2,4±2,3) 1 (13+1,2)

Нагноение — 2(4,9+3,4) 2 (2,6±1,8)

Как следует из таблицы, наибольшее число послеоперационных осложнений зафиксировано в контрольной группе, больные которой лечились на начальном этапе освоения методики интраоперационной лучевой терапии.

Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемой группы объясняется тщательно спланированной и отработанной методикой проведения интраоперационного облучения, и кроме того, использованием в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов и функции внешнего дыхания. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использование ультразвуковых ингаляторов) препаратов с муколитическим действием, назначение бронхолитических препаратов, а также применение эндоскопической лазеротерапии с использованием низкоэнергетического лазера на парах меди с длиной волны 510 и 578 нм. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект также оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток после операции.

Проведен анализ послеоперационной летальности: в исследуемой группе послеоперационной летальности не было, в контрольной группе непосредственно после оперативного вмешательства умерло 3 (7,3±4,1%) пациента. Разница статистически недостоверна (р>0,05). Причины смерти в контрольной группе - острая сердечно-сосудистая недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и аррозивное кровотечение из легочной артерии.

Морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия.

После ИОЛТ с рэдиосенсибилизацией цисплатином через 2 недели на стороне резекции на фоне очаговой десквамации эпителия сохранившийся бронхиальный эпителий выглядит достаточно монолитным. Определяется очаговая пролиферация базальных клеток, бокаловидные клетки уменьшены в объеме, лежат поверхностно, содержание НМЛ в их цитоплазме неравномерно снижено, базальная мембрана неравномерно утолщена и извита. К 2 - 3 месяцам целостность бронхиального эпителия восстанавливалась за счет выраженной очаговой пролиферации базальных клеток. Сохранявшиеся явления альтерации эпителия и признаки очаговой пролиферации базальных клеток исчезали к 7 месяцу наблюдения. Отмечается неравномерное увеличение высоты пласта бронхиального эпителия, утолщение базальной мембраны, умеренная воспалительная инфильтрация стромы. Выявлена очаговая умеренная гиперплазия бокаловидных клеток, цитоплазма их богата КГАГ, реснитчатый покров эпителия нарушен — реснички не регулярны, изменен угол их наклона к клеточной поверхности. Через 1 год в бронхе на стороне резекции и в симметричном бронхе противоположной стороны слизистая покрыта многорядным цилиндрическим эпителием, реснитчатый покров мерцательных клеток сохранен, функциональная активность бокаловидных клеток в пределах нормы, в строме скудная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация. -

В группе больных только с ИОЛТ на стороне резекции тотально поврежденный бронхиальный эпителий (десквамация эпителия, местами вплоть до оголения базальной мембраны) восстанавливался за счет наползания резервных клеток с краев дефекта с формированием эпидермоидного регенераторного пласта с последующей дифференцировкой клеток. В строме развивались умеренные склеротические процессы. Через год после операции бронхиальный эпителий характеризовался умеренной гиперплазией бокаловидных клеток с сохранением их функциональной активности.

Таким образом, как в группе контроля, так и в исследуемой группе, однократное интраоперационное облучение вызывало однонаправленное повреждение слизистой оболочки в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия. Поврежденный эпителий восстанавливался путем репаративной регенерации, проходя стадию нормальной дифференцировки в многорядный реснитчатый эпителий, и вновь осуществлял свою специализированную функцию защитного барьера.

Функция миокарда у больных раком легкого при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ.

По результатам стандартной эхокардиографии (таблица 3) после комбинированного лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином у больных раком легкого не наблюдалось снижения фракции

выброса (ФВ) левого желудочка. Показатели трансмитрального (Е/Атш-) и транстрикуспидального потоков систолическое давление правого

желудочка (СДПЖ) статистически значимо не изменились (р>0,05). Это свидетельствует о том, что комбинированное лечение с использованием ИОЛТ и радиосенсибилизации цисплатином не привело к ухудшению глобальной систолической и диастолической функции левого и правого желудочков.

Таблица 3.

Динамика эхокардиографических показателей при комбинированном

лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином.

Показатель Больные немелкоклеточным

раком легкого III стадии

До лечения После лечения

ЧСС, уд. в мин 76,12+0,42 78,08+0,24

КДО, мл 124,70+20,12 100,5+12,08

КСО, мл 46,24+12,64 35,7+12,05

ФВ, % 62,42+8,56 64,48+4,12

E/Amilr, усл. ед 0,94+12,14 0,98+0,10

IVRT, мс 68,40+12,10 65,80+8,24

Е/А тс, усл. ед 1,02+0,24 1,06+0,12

СДПЖ, мм. рт. ст. 18,14+4,12 16,24+3,12

При проведении тканевого допплеровского исследования в режиме TVI у всех больных до лечения определялось исходное нарушение продольного расслабления. После ИОЛТ с радиосенсибилизацией в 78,6% случаев было выявлено укорочение времени продольного расслабления правого желудочка (в норме равное "нулю"), при этом в 35,7% случаев время изоволюмического расслабления (IVRT) вернулось к нормальным показателям.

Скоростные показатели "s", "e", "а" от фиброзного кольца трикуспидального клапана и от сегментов свободной стенки правого желудочка (ПЖ) (таблица 4) статистически значимо после лечения не снижались (р>0,05).

У больных с укорочением времени продольного расслабления при проведении исследования в режимах Strain Rate/Strain в 78,6% случаев наблюдалось увеличение скорости деформации и процента деформации сегментов миокарда, что характеризовало улучшение сократительной функции после лечения.

По данным режима Tissue Tracking в 85,7% случаев отмечалось повышение амплитуды смещения исследуемых сегментов миокарда (таблица 5), что свидетельствовало об улучшении систолической функции после проведенного лечения, однако статистической достоверности не получено (р>0,05).

Таблица 4,

Скоростные показатели "s", "е", "а" (в режиме TVI) при комбинированном _лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином._

Показатель Сроки наблюдения

До лечения После лечения

От фиброзного кольца трикуспидального клапана: в е а 7,17+1,21 8,24+1,04 8,48+2,24 7,24+2,05 7,03+2,12 9,48+2,63

Базальный сегмент ПЖ: Б Е А 5,44+1,06 8,24+2,12 7,12+2,08 6,32+1,24 8,00+2,01 7,01+1,12

Средний сегмент ПЖ: Б Е А 4,84+1,10 5,42+1,01 6,12+2,08 5,01+2,08 6,00+0,42 5,02+0,12

Таблица 5.

Значения кривых Tissue Tracking (амплитуды смещения) при комбинированном лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином.

Сегменты свободной стенки правого желудочка Больные с повышением амплитуды смещения (п=12) Больные с понижением амплитуды смещения (п=2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Базальный 14,56 мм 17,24 мм* 19,24 мм 12,68 мм

Средний 7,24 мм 8,24 мм* 13,24 мм 8,66 мм

Верхушечный 6,52 мм 7,45 мм* 8,45 мм 4,51 мм

Таким образом, проводимое комбинированное лечение рака легкого с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает функциональное состояние миокарда.

Отдаленные результаты комбинированного лечения.

Прослежены двухлетние результаты у 69 из 76 пациентов, получивших лечение по сравниваемым схемам и переживших ранний послеоперационный период. При комбинированном лечении с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином эта группа составила 32 пациента, при хирургическом лечении с ИОЛТ - 37 пациентов.

В группе больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином за двухлетний период наблюдения

без признаков рецидивирования и метастазирования живы 26 из 32 больных, что составило 80,5+3,7%. Прогрессировать процесса отмечено у 6 пациентов (18,7+3,1%), из которых 5 умерло за истекший период (15,6+3,3%).

В контрольной группе через два года после оперативного вмешательства с ИОЛТ из 37 пациентов без рецидивов и метастазов живы 24 пациента (64,3+3,2%). Рецидивы и метастазы выявлены у 13 больных (35,1 +2,9%), из которых 11 (29,7+3,9%) умерли от прогрессирования заболевания к исходу второго года наблюдения.

Важнейшими критериями оценки эффективности лечения являются частота и сроки появления местных рецидивов. За период двухлетнего наблюдения нами установлено, что проведение ИОЛТ однократной дозой 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином в сравнении с контрольной группой увеличивает длительность безрецидивного периода: 23,0+1,8 и 10,8+1,2 месяцев, соответственно (р<0,05), и существенно уменьшает количество местных рецидивов: 1 (3,1+3,0%) и 5 (13,5+3,2%), соответственно (р<0,05). Отдаленные метастазы отмечались у 5 больных основной и 9 больных контрольной группы.

Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином составил 80,5+3,7%, тогда как в контрольной группе два года без признаков рецидива пережили 64,3+3,2% больных (рисунок 1). Различия статистически достоверны Показатель 3-летней

безрецидивной выживаемости в исследуемых группах составил 66,5+4,5% и 48,9+3,5%, соответственно. Различия статистически значимы (%г=4,2; р<0,05). Эта тенденция сохраняется и к пятому году наблюдения за больными. Так, в основной группе этот показатель составил 38,1+5,0%, в контрольной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 21,3+4,7%. Различия статистически достоверны

Общая 2-летняя выживаемость в основной группе составила 83,7+3,2%, в контрольной группе - 69,9+3,4% (рисунок 2). Различия в сравниваемых группах статистически значимы (Х2=4,1; р<0,05). Трехлетняя выживаемость составила 69,7+3,5% и 54,7±3,9%, соответственно ^2=4,3; р<0,05. Пятилетняя выживаемость - 45,7+4,1% и 31,1+5,0%, соответственно. Различия

статистически значимы (х =4,7; р<0,05).

120

100 100

А (3 о S 100 80 60 __93,7 83,8 83,7 - 69;9" 69,7 58,1 -45,7 И Операция с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином —•—Операция с ИОЛТ

(О

а; X ъ а 40 20 ..... 54,7 41,5 • 31,1

0 1 2 3 4 5

Годы наблюдения

Рис. 2. Пятилетняя общая выживаемость больных раком легкого.

Таким образом, сочетание радикальной операции с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином при относительной удовлетворительной переносимости проводимого лечения позволяет достоверно улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

2. При использовании разработанной схемы введения цисплатина методом инверсионной вольтамперометрии выявлено максимальное накопление радиосенсибилизатора в опухолевой ткани (29,9+0,8 мг/кг) и в региональных лимфатических узлах (3,7+0,2 мг/кг), в сравнении с нормальной легочной тканью (1,7±0,1 мг/кг) и периферической кровью (0,8±0,1 мг/кг).

3. Количество послеоперационных осложнений, возникающих при проведении ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации цисплатином (11,4+5,4%), достоверно не превышает показателей контрольной группы (26,8±6,7%) (р>0,05).

4. Комбинированное лечение рака легкого с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином (по данным стандартной эхокардиографии и тканевого допплеровского изображения) не ухудшает функциональное состояние миокарда.

5. Морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении с ИОЛТ 15 Гр и радиосенсибилизацией цисплатином характеризовались выраженными дистрофическими изменениями с последующей регенерацией и дифференцировкой в многорядный реснитчатый эпителий.

6. Применение комбинированного метода лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином достоверно уменьшает число местных рецидивов (3,1+3,0%) и увеличивает длительность безрецидивного периода (23,0+1,8 месяца), относительно группы контроля - (13,5+3,2%) и (10,8+1,2 месяца), соответственно (р<0,05).

7. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином составляет 83,7+3,2% и 45,7+4,1%, соответственно, что достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без использования радиосенсибилизатора - 69,9+3,4% и 31,1+5,0% (р<0,05).

Практические рекомендации.

1. Разработанный и апробированный в клинике метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином может быть рекомендован для практического применения в онкологических учреждениях, использующих интраоперационную лучевую терапию.

2. Для снижения частоты послеоперационных осложнений, связанных с проведением ИОЛТ, в предоперационном периоде больным раком легкого необходимо проведение комплекса мероприятий, направленных на улучшение показателен функции внешнего дыхания и дренажной функции бронхиального дерева.

3. Рекомендовано проведение стандартной эхокарднографии и тканевого допплеровского изображения для оценки состояния миокарда у онкологических больных при терапевтическом облучении органов грудной клетки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсибилизации цисплатином // Сибирский онкологический журнал / НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН. - 2001. - № 3. - С. 81 (в соавт. с Завьяловым А.А.).

2. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии // Сибирский онкологический журнал / НИИ онкологии

Томского научного центра СО РАМН. - 2003. - № 1. - С. 74-75 (в соавт. с Завьяловым А.А., Миллером СВ., Павлюковой Е.Н.).

3. Радиосенсибилизация цисплатином при интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака легкого // Лечение рака в XXI веке: Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа. - Челябинск, 2003. - С. 21-22.

4. Определение концентрации цисплатина в биологических тканях у больных раком легкого // 1-я Российская научно-практическая конференция "Торакальная онкология". Тезисы докладов. 14 - 16 мая 2003 года. п. Ольгинка, Краснодарский кран. - С. 33-34 (в соавт. с Завьяловым А.А., Тузиковым С.А., Миллером СВ., Антиповым С.А., Смышляевой Е.А.).

5. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации цисплатином // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии. Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. 10-12 сентября 2003 года. - Москва. - 2003. - С. 49-50.

6. Применение инверсионной вольтамперометрии для оценки распределения радиосенсибилизатора в зоне интраоперационной лучевой терапии у больных раком легкого // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (11-12 сентября 2003 г.). -Томск: Изд-во НТЛ, 2003. - С 92 (в соавт. с Завьяловым А.А., Тузиковым С.А., Антиповым С.А., Миллером СВ., Смышляевой Е.А).

7. Определение платины методом инверсионной вольтамперометрии в биологических тканях у больных раком легкого // Известия Томского политехнического университета. - 2003. - Т. 306. - № 4. - С 84-86 (в соавт. с Колпаковой Н.А., Смышляевой Е.А., Завьяловым А.А., Тузиковым С.А., Антиповым С.А.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИОЛТ — интраоперационная лучевая терапия КГАГ — кислые гликозаминогликаны КДО - конечно-диастолический объем КСО - конечно-систолический объем НМЛ - нейтральные мукополисахариды ПЖ - правый желудочек

СДПЖ — систолическое давление правого желудочка

ФВ — фракция выброса

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

Ет«г - максимальная скорость раннего диастолического потока левого желудочка

- максимальная скорость позднего диастолического потока левого желудочка

IVRT — время изоволюмического расслабления

"s" - сегментарная максимальная скорость систолы

"е" - сегментарная максимальная скорость ранней диастолы

"а" - сегментарная максимальная скорость поздней диастолы

Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная Печать RISO. Усл. печ.л. 1,16. Уч.-изд. л. 1,05. Тираж 100 экз. Заказ № 3^3. Цена свободная Издательство ТПУ. 634050, Томск, пр. Ленина, 30.

Plias-»

Оглавление диссертации Добродеев, Алексей Юрьевич :: 2004 :: Томск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого.

1.2. Хирургическое лечение рака легкого.

1.3. Комбинированное лечение рака легкого. i .4. Интраоперационная лучевая терапия.

1.5. Радиомодификация при лучевой терапии.

1.6. Лучевые поражения сердечно-сосудистой системы.

Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Методика комбинированного лечения больных раком легкого.

2.3. Оценка результатов комбинированного лечения.

ГЛАВА 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИСПЛАТИНА В ЗОНЕ ИНТРАОПЕРАЦИОННОГО ОБЛУЧЕНИЯ.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗУЛЬТАТОВ НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.

4.1. Особенности течения послеоперационного периода.

4.2. Частота и характер послеоперационных осложнений.

4.3. Послеоперационная летальность.

4.4. Морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия при комбинированном лечении рака легкого.

4.5. Функция миокарда у больных раком легкого при проведении комбинированного лечения.

ГЛАВА 5. БЛИЖАЙШЕЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО.

Введение диссертации по теме "Онкология", Добродеев, Алексей Юрьевич, автореферат

Актуальность проблемы.

В структуре онкологической заболеваемости и смертности рак легкого в течении последних 10-15 лет в нашей стране прочно занимает лидирующие позиции (70, 97, 203].

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I - П стадиях заболевания. У 60 - /0% больных при первичном обращении диагностируется III стадия процесса, когда только одно хирургическое лечение носит условно-радикальный характер {26, 121]. Пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 - 30 % [135, 13В, 141]. Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по поводу рака легкого, являются метастазы и рецидивы вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможности диссеминации опухолевых клеток во время операции [47, 121]. Повышение радикальности оперативного лечения за счет увеличения объема хирургического вмешательства в виде расширенных и комбинированных операций является малоуспешным решением проблемы.

В комбинированном лечений немелкоклеточного рака легкого достаточно широкое применение получила лучевая терапия. Исследования указывают на целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии при наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого и средостения. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 - 60 Гр увеличивает 5-летнюю выживаемость больных немежоклеточным раком легкого в среднем до 25 - 30 % по сравнению с хирургическим методом лечения [74,125,132,133,170].

В последнее время при раке легкого используется метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), позволяющий подвести эффективную однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или ложе удаленной опухоли, а также на зоны регионарного метастазирования. Проведенные исследования в рамках клинической апробации нового метода показали, что комбинированное лечение с ЙОЛТ в сравнении с одним хирургическим лечением уменьшает число местных рецидивов и улучшает 5-летние результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности [73, 158, 173].

Совершенствование метода ИОЛТ не может быть связано с увеличением дозы облучения, так как это неизбежно приведёт к увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности. Экспериментальными работами было показано, что оптимальной однократной дозой ЙОЛТ при раке легкого является 15-20 Гр, так как более высокие дозы облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения [163, 171, 188, 206, 224, 225]. В частности, среди повреждений сердца, непосредственно попадающего в поле облучения, может развиваться ишемический некроз с исходом в кардиосклероз, а также хронический перикардит, заболевания коронарных артерий, дефекты клапанных аппаратов сердца, нарушения проводимости [177].

Продолжаются работы по изучению использования противоопухолевых препаратов в качестве радиосенсибилизаторов при местнораепространенном раке основных локализаций. По мере исследования препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия. Кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, цисплатин ингибирует репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли, при этом необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические [8,195,203].

К настоящему времени в мировой литературе имеется ряд сообщений относительно радиосенсибилизации цисплашном в условиях дистанционной лучевой терапии при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого [195, 203, 208}. Однако, проведенные работы носят поисковый характер. В литературе практически отсутствуют сообщения о применении цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при комбинированном лечении рака легкого с ИОЛТ.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, а также изучение морфо-фушщиональных изменений в нормальных тканях, попадающих в зону локорегионарного воздействия ионизирующего излучения.

Цель исследования.

Изучить эффективность и переносимость комбинированного лечения больных немежоклеточным раком легкого III стадии при применении ишраоперапионной лучевой терапии с радиосенсибилизацией дисплатином.

Задачи исследования.

1. Разработать метод комбинированного лечения рака легкого, включающий ИОЛТ и радиосенсибилизацию дисплатином.

2. Изучить частоту и характер послеоперационных осложнений при проведении ишраоперашонного облучения на фоне радиосенсибилизации цисплатином и разработать меры их профилактики.

4. Изучить путем эхолокации функциональное состояние миокарда при комбинированном лечении с интраоперашонной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

Научная новизна.

Впервые разработан метод комбинированного лечения рака легкого, включающий радикальное оперативное вмешательство, ИОЛТ в однократной дозе 15 lp с использованием в качестве радиосенсибилизатора нисплатнна в дозе 6 мг/м. изучена его эффективность. Определена методом инверсионной вольтамперометрии концентрация радиосенсибилизатора в биологических тканях у больных раком легкого в момент проведения интраоперационной лучевой терапии. Впервые при комбинированном лечении рака легкого изучены морфо-функциональные изменения бронхиального эпителия и миокарда в зоне ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

Практическая значимость.

Проведена клиническая апробация нового метода комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого П1 стадии с использованием ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином. На основании проведенных исследований показано, что данный метод позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легкого, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и летальности. Показано влияние комбинированного лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином на состояние бронхиального эпителия и миокарда.

Методика и объем исследовании.

В работе представлены результаты комплексного обследования 76 больных немелкоклеточным раком легкого Ш стадии. Проведен сравнительный анализ двух схем комбинированного лечения рака легкого. Определена концентрация цисплатина в опухоли, регионарных лимфатических узлах, нормальной легочной ткани и периферической крови при внутривенном методе введения препарата. Изучено морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия и миокарда, которые частично попадают в область действия ИОЛТ, на этапах комбинированного лечения. Дана оценка ближайших и отдаленных результатов лечения.

Лечение больных осуществлялось в торако-абдомннальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с 2001 по 2004 года. Морфологические исследования проводились в отделении патологической анатомии и цитологии. Определение концентрации платины в биологических тканях выполнялось на кафедре физической и коллоидной химии Томского политехнического университета. Оценка морфо-функционального состояния сердца проводилась в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (отделение атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца).

Комбинированное лечение, включающее радикальную операцию с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином, проведено 35 больным. В контрольной группе (41 пациент) выполнена только радикальная операция с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр. Интраоперационная лучевая терапия проводилась на малогабаритном бетатроне МИБ - 6Э, установленным непосредственно в операционном блоке НИИ онкологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработан и апробирован в клинике метод комбинированного лечения немежоклеточного рака легкого 1П стадии, который позволяет достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения.

2. Проведенные исследования по определению концентрации цисплатина в тканях показали достоверно большее накопление радиосенсибилизатора в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах, чем в нормальной легочной ткани и периферической крови.

3. Комбинированное лечение рака легкого с ЙОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия и миокарда в зоне локорегионарного воздействия.

Внедрение.

Методика комбинированного лечения местнораспространенного немежоклеточного рака легкого внедрена б клиническую практику торако-абдоминального отделения ГУ НИИ онкологии ТВЦ СО РАМН.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2002 - 2004 гг.), отчетных сессиях ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003 - 2004 гг.), Третьем съезде врачей Сибири по практической пульмонологии (Барнаул* 2003 г.), на конкурсе молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТКЦ СО РАМН (Томск, 2002 - 2004 гг.), Межрегиональной конференции "Актуальные вопросы онкорадиологии" (Красноярск, 2004 г.).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель содержит 143 источника отечественной и 88 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсбилизации цисплатином"

Выводы,

1. Разработан новый метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого Ш стадии, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином.

2. При использовании разработанной схемы введения цисплатина методом инверсионной вольтамперометрии выявлено максимальное накопление радиосенсибилизатора в опухолевой ткани (29,9+0,8 мг/кг) и в региональных лимфатических узлах (3,7+0,2 мг/кг), в сравнении с нормальной легочной тканью (1,7+0,1 мг/кг) и периферической кровью (0,8+0,1 мг/кг).

6. Применение комбинированного метода лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином достоверно уменьшает число местных рецидивов (3,1+3,0%) и увеличивает длительность безрецидивного периода (23,0+1,8 месяца), относительно группы контроля ~ (13,5+3,2%) и (10,8+1,2 месяца), соответственно (р<0,05).

7. Общая двух- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином составляет 83,7+3,2% и 45,7+4.1%, соответственно, что достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без использования радиосенсибилизатора - 69,9+3,4% и 31,1+5,0% (р<0,05).

Практические рекомендации,

1. Разработанный н апробированный в клинике метод комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого Ш стадии с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином может быть рекомендован для практического применения б онкологических учреждениях, использующих интраоперационную лучевую терапию.

2. Для снижения частоты послеоперационных осложнений, связанных с проведением ИОЛТ, в предоперационном периоде больным раком легкого необходимо проведение комплекса мероприятий, направленных на улучшение показателей функции внешнего дыхания и дренажной функции бронхиального дерева.

3. Рекомендовано проведение стандартной эхокардиографии и тканевого допплеровского изображения для оценки состояния миокарда у онкологических больных при терапевтическом облучении органов грудной клетки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Добродеев, Алексей Юрьевич

1. Абисатов X. А. Выбор объема оперативного вмешательства в зависимости от гистологической формы рака легкого /У Тез. Докл. 2 Республ. Съезда онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана. Алма-Ата. 198S. - С. 84-85.

2. Абисатов X. А., Нсанов Ж. Н. Продолжительность жизни больных раком легкого после хирургического лечения в зависимости от топографии поражения регионарных лимфоузлов // Здравоохр. Казахстана. 1992. - № 8. - С. 26-29.

3. Абросимов А. Ю. Спонтанная и индуцированная облучением гибель опухолевых клеток /У Вопросы онкологии, 1992, - Т. 38. - № 4. - С. 515-527.

4. Айгаков 3. Н., Альтшулер Ю. Б. Диагностика и лечение рака верхушки легкого: Обзор литературы // Хирургия. 1990. - № 4. - С. 134-137.

5. Аксель Е. М., Двойрин В. В., Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. /У М.: ОНЦ РАМН. 1994 г. - С. 252.

6. Аллахвердиев А. К. Расширенные операции в хирургическом лечении рака легкого: Автореф, дис. канд. мед. наук. Москва, 2003. - 40 с.

7. Андреев В. Г. Лечение больных раком гортани и гортаноглотки в сочетании с радиомодифицирующими средствами //1 съезд онкологов стран СНГ. М., 1996 г. Т. - 1. С. - 261.

8. Антипов С. А. Применение цисплатина с интраоперационным облучением в комбинированном лечении рака желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2000. - 26 с.

9. Анфилов С. В., Тетерин И. В. Применение сочетаной лучевой терапии в комплексе с радиомодификаторами и радиопротекторами при раке шейки матки // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей: Ростов-на-Дону, -1999. С. 175.

10. Барканов А. И. и др. Лучевые реакции при интенсивной предоперационной гипоксирадиотерапии рака желудка с использованием различных гипоксических смесей ft Вестн. ВОНЦ АМН СССР. 1991. 1. - С. 38-41.

11. Барканов А. И., Голдобенко Г. В. Гипоксирадиотерапия злокачественных опухолей /У I съезд онкологов стран СНГ. М.9 1996. -Т. - 2. - С. - 589.

12. Бердов Б. А., Мардынский Ю. С., Скоропад В. Ю. Интраоперационная лучевая терапия на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М": Оригинальные технические разработки // Актуальные вопросы медицинской радиологии. Челябинск. -1997. С. 12-13.

13. Бердов Б. А., Невольских А. А. Результаты терморадиотерапии местно-распространенного рака прямой кишки // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. Ростов-на-Дону. 1999. - С. - 182.

14. Березкин Д. П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных /У Вопр. онкол. 1982. - Т. 28. - Ко 11. - С. 12-19.

15. Березкин Д. П., Вагнер Р. И., Филатов В. Н.3 Екимов В. И. Выживаемость больных раком легкого // Вопросы онкологии. 1988. -№ 1. - С. 809-814.

16. Берлавлетов С. Причины смерти радикально оперированных больных раком легкого // Вопр. онкологии. -1978. Т. 24. ~Ш2.~ С. 88-92.

17. П.Бирюков Ю. В., Добровольский С. Р., Григорьева С. П. Лечение больных раком легкого в хирургической клинике ВНЦХ АМН СССР // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол. институт. М., 1992. - С. 81-85.

18. Бойко А. В. и др. Ишраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник ренгенологии и радиологии. 1996. - № 2. - С. 45-48.

19. Бойко А. В., Черниченко А. В., Мещерякова И, А., Соколов Д. В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого /7 Практическая онкология, 2000. -ШЗ.-С. 24-28.

20. Бок Р. Методы разложения в аналитической химии. М.: Химия, 1984. -400 с.

21. Бонд А. М. Полярографические методы в аналитической химии. М.: Химия, 1983.-328 с.22 .Бронхопластические операции в хирургии рака легкого // Трахтенберг А. X. и др. // Рак легкого / Моск. н.-и. онкол. институт. М., 1992. - С. 106-114.

22. Бырзу И., Григореску Ш. Радиотерапия в клинике. Бухарест. - 1981. -789 с.

23. Вагнер О. Е. Управление радиочувствительностью при лучевой терапии радиорезистентных форм рака легкого // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. Ростов-на-Дону. 1999. - С, - 185.

24. Вагнер Р. И.5 Барчук А. С., Канаев С. В. и др. Оценка эффективности интенсивного предоперационного облучения больных раком легкого // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35. - Ш 6. - С. 721-726.

25. Вагнер р. И., Гримелов В. А., Барчук А. С. и др. Оценка хирургического и комбинированного лечения рака легкого /У Вопросы онкологии. -1977. Т. 23. - № 2. - С. 68-73.

26. Вагнер Р. И., Зайцев В. Ф., Щуткин В. А. Характеристика метастазирования рака легкого у больных молодого возраста /У Вест, хирургии.-1989.-Т. 143.-№11.-С. 11-14.

27. Вагнер Р. И., Зайцева В. Ф. Рак легкого и возрастной фактор // Вестник АМН СССР. -1991. № 9. - С. 56-59.

28. Вагнер Р. И., Курчаева В. О., Пожарский К. М. Частота метастатического поражения различных групп внутригрудных лимфатических узлов при раке легкого (по данным исследования послеоперационных препаратов) /7 Вопр. онкологии. -1987. Т. 33. - № 2.-С. 27-32.

29. Вагнер Р. И., Шуткин В. А. Результаты лучевого лечения рака легкого у женщин /У Медицинская радиология. 1985. - К» 4. - С. 33-38.

30. Воробьев А. И. Поражение сердца и сосудов при заболеваниях системы крови и лучевой болезни // Руководство по кардиологии / Под ред. Е. И. Чазова, -М.31982. Т. 4. - С. 451-473.

31. Воронина С. С., Пелевина И. И. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей при помощи электронно-акцепторных соединений // Радиочувствительность и лучевая терапия опухолей. Л., 1976. - С. 5162.

32. Выдра Ф., Штулик К., Юлакова Э. Инверсионная вольтамперометрия. М.: 1980.-278 с.

33. Гагуа Р. О. Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1990.

34. Гагуа Р. О., Кучава В. О. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака легкого / Вопр.онкологии. 1987. - Т. 33.-№2.-С. 27-32.

35. Герасимов С. С., Давыдов М. И, Трахео-бронхо-ангиопластические операции в хирургии злокачественных опухолей, IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21-3 ноября 2000. -С. 175-176.

36. Гистологическая классификация опухолей легких. ВОЗ. - Женева, 1984.-44 с.

37. Гладкова М. А. Метастазирование при раке легкого: дисс. д-ра мед. наук. -М., 1985.-С. 290.

38. Гогин Е. Е. Перикардиты // Диагностика и лечение внутренних болезней / Под ред. Ф. И. Комарова. М., 1991. - Т. 1. - С. 283-422.

39. Голдобенко Г. В., Киселева Е. С., Канаев С. В. Достижения и перспективы использования ионизирующих излучений в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями // Вести. Всес. онкол. науч. центра АМН СССР. -1991. № 3. - С. 3-6.

40. Григорьева С. П., Отс О. Н. Комбинированное лечение периферического рака легкого // Вестник рентгенологии и радиологии. 1980. - № 4. - С. 80-83.

41. Гроховский С. Л., Зубарев В. Е. Специфическое расщепление 2-х спиральной ДНК, индуцированное ионизацией атома платины рентгеновским облучением // Доклады Академии наук СССР. 1990. -Т. 313.6. С. 1500-1504.

42. Давыдов М. И. и др. Нарушение последовательности регионарного метастазирования и отдаленные результаты хирургического лечения осложненного рака легкого // Груд, и серд.-сосуд. хирургия. 1990. - К» 7. - С. 46^8.

43. Давыдов М. И. Хирургическое лечение рака легкого /7 Материалы Европейской школы онкологов. М., 1993, - С. 200-234.

44. Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Современные аспекты эпидемиологии, семиотики и лечение рака легкого // Терапевтический архив. ~ 1990. Ш 10.-С. 58-63.

45. Давыдов М. И. Полоцкий Б. Е., Аддахвердиев А. К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого. IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 21-23 ноября 2000. ~ С. 5-9.

46. Дарьялова С. Л. и др. Использование противоопухолевых препаратов в качестве модификаторов реакции злокачественных опухолей на лучевую терапию // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. -М., 1998. С. 76.

47. Дарьялова С. Л., Бойко А. В., Борисов В. И. и др. 5-фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом лечении больных местнораспространенным дифференцированным раком легкого // Российский онкологический журнал. -1999. № 1. - С. 20-24.

48. ЗЗ.Двойрин В. В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопр. онкол. 1982. - Т. 28. - № 12. - С.29-37.

49. Двойрин В. В. Сопоставление табличных показателей выживаемости, вычисленных для двух групп больных // Вопросы онкологии. 1984. -Т. 30.-Ко 11.-С. 10-17.

50. Двойрин В. В., Аксель Е. М. Смертность от злокачественных новообразований в России в 1990 г. // Вопросы онкологии. 1992. - Т. 38. - № 12. - С. 1483-1525.

51. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Герасименко В. Н. Состояние онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ в 1993 году ii М., ОНЦ РАМН. 1994. - 126 с.

52. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 году // М., ОНЦ РАМН. 1995. -231 с.

53. Двойрин В. В., Церковский В. Ф., Аксель Е. М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985 89 гг. // Вопросы онкологии. - 1991. - Т. 37, - Jfe 4. ~ С, 401-436.

54. Двойрин В. В. Сопоставление табличных показателей выживаемости вычисленных для двух групп / Вопросы онкологии. 1984. - Т. XXX. -№ 11.-С. 10-17.

55. Дмитриева Т. Б. Об итогах деятельности отрасли в 1996 г. и задачах на 1997 г. // Здравоохранение Рое. Федерации. 1996. - № 5. - С. 3-9.

56. Добровольский С. Р.; Григорьева С. П, Хирургия местного рецидива злокачественной опухоли легкого // Хирургия. -1993. № 6. - С. 60-68.

57. Досаханов А. X. Полирадиомодификация перспективный путь повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей /У I съезд онкологов стран СНГ. - 1996. - С. - 594.

58. Ефимов О. Ю., Козлов В. В. О рентгенологической диагностике внутригрудных метастазов ври бронхоальвеолярном раке легкого /У Первичная и уточняющая диагностика злокачественных новообразований: Сб. науч. тр. под ред. В.И. Чиссова. М., 1989. - С. 33-36.

59. Жарков В. В. Комбинированное лечение эпидермоидного рака легкого. Факторы прогноза. Автореф. дис. д.м.н. - М., 1990. - 40 с.

60. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского. -М., 1999. 284 с.

61. Зырянов Б. П., Афанасьев С. Г., Завьялов А. А,, Мусабаева Л. И. Интраоперационная лучевая терапия. Томск: Йзд-во STT, - 1999. - 277 с.

62. Зырянов Б. Н., Сиянов В. С., Величко С. А., Макаркин Н. А. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1997. - 346 с.

63. Зырянов Б. H., Чахлов В. Л.5 Ходкевич Б. С., Анисеня И. И. Йнтраоперационное облучение опухолей // Вопр. онкол. 1992. - Т. 38. -Да 5.-С. 585-592.

64. Избранные лекции по клинической онкологии / Под ред. Чисова В. И., Дарьяловой С. Л. /У М.: Медицина, 2000. С. 297-331.

65. Киселева Е.С., Дарьялова СЛ., Квасов В.А. и др. Современные направления совершенствования лучевой терапии. / Мед. Радиология. -1991.-Т. 36.-№6.-С. 4-8.

66. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред.

67. B.В. Митькова, В.А. Сандрикова. V том. -М.: Видар, 1998, С. -122.

68. Козлова А. В, Савицкая А. А. Результаты комбинированного лечения больных раком легкого // Мед. радиология. 1974. - Т. 29. - Jsfe 6. - С. 10-16.

69. Козлова А. В., Савицкая А. А. Реакции и осложнения при комбинированном лечении больных раком легкого /У Мед. радиология. -1972.-№17.-С. 12-17.

70. Колесников И. С., Страшнин А. И., Шалаев С. А. Послеоперационное облучение в комбинированном лечении больных раком легкого // Вопр, онкологии. 1982. - Т. 28. - № 8. - С. 20-25,

71. Колпакова Н. А., Немова В. В., Стромберг А. Г. Возможности применения метода пленочной полярографии с накоплением для определения платины 11 Журн. аналит. химии. 1971. - Т.26. - №6,1. C. 1217-1220.

72. Еб.Копьева Т. Н., Бармина Г. В.г Свищев А. В. Макарова О. В. / Морфология и патогенез хронического бронхита // Архив патологии. -1989. Ш 7. - Т. 51. - С. 83-87.

73. Корытников К. И., Этгингер Т. С., Проскурина Т. В. Изменения сердца, обусловленные отдаленными последствиями лучевой терапии // Клиническая медицина. -1999. № 11. - С. 52-55.

74. Е. В., Рукосуев А. А. Медиаешнальная лимфаденэкгомия при распространенных формах рака легкого /У Вест, хирургии. 1988. - Т. 141.-Ко 8.-С. 18-21.

75. Котляров Е. В., Рукосуев А. А. Сберегательные операций при распространенных формах рака легкого /У Вопр, онкологии. 1989. - Т. 35.-Ко 8.-С. 860-863.

76. Куницин А. Г. Алейников Г. Е. Послеоперационное облучение при раке легкого // Вопросы онкологии. 1978. - Т, 24. - № 2. - С. 67-72.

77. Лобанов С. Л. Значение опухолевой гетерогенности в метастазировании // Вопросы онкологии. -1992. Т. 38. - № 4. - С. 396-405.

78. Лосева М. П., Пуртова Л. А., Гавалова Р. Ф. и др. Морфофункциональное состояние сердца при лимфогранулематозе в отдаленные сроки после химиолучевой терапии /У Терапевтический архив. 2000. - Ks 10. - С. 64-67.

79. Максимально-минимальные резекции при раке легкого / Зырянов Б. Н. и др. К Хирургия. 1990. - Ко 4. - С. 19-23.

80. Медведев В. Н., Фирсова П. П., Изотова И. А. и др. Предоперационная лучевая терапия при лечении рака легкого /'/' Вестник АМН СССР. -1988.-К° 6.-С, 15-19.

81. Методика обработки культи бронха при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого / А. X. Трахтенберг и др. // Хирургия. 1990. - № 4. - С, 15-18.

82. Миллер С. В. Комбинированное лечение рака легкого с щпраоперационным облучением и адъювантной химиолучевой терапией: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2002.

83. Муравская Г. В., Яськевич Л. С,, Голубович И. А. и др. Комбинированное лечение больных эпидермоидным раком легкого /У Здравоохр. Белоруссии. 1985. - № 7. - С. 55-58.

84. Мусабаева Л. И., Лисин В. А. Интраоперационная лучевая терапия: результаты и перспективы //1 Съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. -Т. 2.-С.-607.

85. Напалков Н. П., Барчук А. С., Джиоев Ф. К. Профилактика рака легкого // Актуальные вопросы изучения рака легкого. Ростов-на-Дону. -1981.-С. 3-80.

86. Напалков Н. П., Мерабишвили В. М. Основные закономерности смертности населения СССР от злокачественных новообразований /У Вопросы онкологии. -1989. Т. 35. - № 6. - С. 649-657.

87. Напалков Н. П., Мерабишвили В. М., Церковский Г. Ф., Преображенский М. Н, Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями за период с 1970 по 1980 гг. /У Вопросы онкологии. -1982. ~ Т. 28. Ш 30. - С. 26-71.

88. Отчет о состоянии здравоохранения в мире. 1995 год: ликвидация разрывов // Всемирный форум здравоохранения. ВОЗ. Женева. - 1995. -Т. 16.-№4.-С. 44-54.

89. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких /' Непомнящих Г. И. // Новосибирск. -Наука. ~ 1979.

90. Переводчиком Н. И. Показана ли химиотерапия при немелкокдеточном раке легкого // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. Москва. - 1997 г. - Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. - С. 5759.

91. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого, -М., Медицина, 1984.

92. Перельман М. И. Григорьева С. П., Иванов А. Н. Результаты хирургического лечения рака легкого с предоперационным облучением на бетатроне // Клин, хирургия. 1982. - Т. 22. - № 6. - С. 3-8.

93. Петровский Б. В., Перельман М. И., Королева Н. С. Трахеобронхиальная хирургия. -М.: Медицина, 1978.

94. Пирогов А. И., Голдобенко Г. В., Абрамов В. Ф. и др. Результаты хирургического и комбинированного (интенсивно-концентрированный предоперационный курс) лечения больных раком легкого / Мед. радиология. 1984. - К® 1. - С. 44-47.

95. Пирогов А. И., Свиридова С. П., Абрамов В. Ф, Лактионов К. П. Современные возможности хирургического лечения рака легкого // Вопросы онкологии. 1983. - № 4. - С. 51-57.

96. ИЗ. Писарева Л. Ф., Волкотруб Л. П., Бояркина А. П., Егоров И. М. Рак желудка и легкого в городах Сибири и Дальнего Востока /7 Опухоливисцеральных локализаций: Тез. докладов Всеросс. конференции. -Томск.-1995.-С. 182-183.

97. Полтавская М. Г., Сыркин А. Л., Плаксина H. А. и др. Поражения сердца в отдаленные сроки после лучевой терапии // Кардиология. -1996.-№4.-С. 99-101.

98. Поляков П. Ю.5 Александров М. Т. Использование радиосенсибилизирующих свойств низкоинтенсивного лазерного излучения в онкологии //1 съезд онкологов стран СНГ. М,, - 1996. - С. -610.

99. Порханов В. А., Мова В. С., Кононенко В. Б. и др. Хирургическое лечение пациентов с Ш А стадией немелкоклеточного рака легкого /У Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. -Js"° 1. - С. 74-76.

100. Прибыш П. Г. Злокачественные опухоли легких у больных молодого возраста // Акту ал. вопросы комбинир. и комп. лечения при злокач. новообр. /' Моск. н-и. онкол. институт. М., 1993. - С. 56-58.

101. Прогностическое значение локализации рака легкого /' Барсегян B.C. // Первый съезд онкологов СНГ 3-6 декабря. М., 1996. - С. 370-371.

102. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений у больных раком легкого, получавших ИОЛТ / Евтушенко В. А. // Лазер, и магн, терапия в эксперим. и клин, исслед.: Тез. докл. Всеросс. симп. -Обнинск, 1993. - С. 45-46.

103. Рак легкого в Москве // Первый съезд онкологов СНГ 3-6 декабря. -М., 1996.-С.-370.

104. Распространенность опухоли в стенке бронха при центральном раке легкого / Гришаков С. В. и др. // Груд, и серд.-сосуд. хирургия. -1992. -Ш1-12.-С. 51-52.

105. Самхарадзе Ш. П. Расширенные и комбинированные операции при раке легкого. Дис. д. м. н. -М., 1986.

106. Светицкий П. В. Наш опыт применения гипертермии в лечений онкологических больных // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. Ростов-на-Дону. - 1999. - С. -225.

107. Сивашинский М. С. Управление противоопухолевой активностью цисплатины путем изменения окси-редокс состояния клеток. Автореф. дне. к. м. н. Санкт-Петербург, 2000.

108. Сиянов В. С., Зырянов Б. Н., Цукерман И. Я. Результаты комбинированного лечения рака легкого /У Актуальные вопросы онкологии. Кемерово. -1986. - С. 163-164.

109. Ставицкий Р. В., Яебеденко И. М., Паныпин Г. А. и др. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний / Российский онкологический журнал. -2001. 1. С. 32-36.

110. Стилиди И. С., Тер-Ованесов М. Д. Хирургическое лечение рака легкого /У Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 21-23.

111. ДЗЗ. Трахтенберг А. X., Киселева Е. С., Харченко В. П. Комбинированное лечение рака легкого /' Вопросы онкологии. 1993. - Т. 33. - 10. - С.29.33.

112. Уваров А. И. Общая анестезия при интраоперационном облучении больных /У Актуальные вопросы комбинированного и комплексного лечения при злокачественных новообразованиях. ~М., 1993. С. 77-79.

113. Федорин С. В. Целесообразность комбинированных операций в комбинированном лечении больных раком легкого /'/ Актуал. вопросы комбин, и комп. лечения при злокач. новообр. / Моск. н-и. онкол. институт. -М„ 1993. С. 50-51.

114. Харченко В. П., Кузьмин И. В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994. -С. 363-365.

115. Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Галил-Оглы Г. А. и др. Рак легкого:30.летний опыт хирургического и комбинированного лечения // Вопросы онкологии. -1999. Т. 45. - Jfe 1. - С. 72-76.

116. Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Гваришвили А. А., Паньшин Г. А. Лечение рака легкого /7 Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - № 2, - С. 184-187.

117. Шалаев С. А., Гришаков С. В., Шнитко С. Н. Расширенные и комбинированные резекции при низкодифференцированном раке легкого // Вестн. хирургии. 1992. - №4 - 6. - С. 43-49.

118. Шхвацабая Л. В., Алиев Б. М. Чебан О. И. и др. Постлучевые перикардиты у больных лимфогранулематозом // Кардиология. 1986. -№ 12. - С. 28-32.

119. Abe M., Arakawa M. Fundamental studies on surgical irradiation. Histological and hematological changes following irradiation during laparatomy of dogs // Jap. Soc. Cancer Ther, 1967. - Vol.2. ~ P. 271-278.

120. Abe M., Takahashi M. Intraoperative radiotherapy: the Japanese experiense // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 15. - P. 863868.

121. Akaike A., Cogue R., Oyama K., Oda M. Damage to heart from tumor irradiation in the thorax: an echocardiographic study / Radiology. 1988; 25: 430-435.

122. Applefield M. M.a Wiernik P. H. Cardiac disease after radiation therapy for Hodgkin's disease: analysis of 48 patients / Am J Cardiol 1983: 51: 1679-1681.

123. Archambeau John О., Aitken Delmar, Potts Thomas M., Slater James M. Cost-effective avaible-on-demand intraoperative radiation therapy /'/' Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phis. -1988, №15. P. 775-778.

124. Ardizzoni A., Grossi F., Scolaro T. Induction chemotherapy followed by concurrent standard radiotherapy and daily low-dose cisplatin in locally advanced non-small-cell lung cancer // Br J Cancer. 1999. - Sep; 81 (2): p. 310-5.

125. Arsenian Michael A. Cardiovascular sequelae of therapeutic thoracic radiation / Progr. Cardiov. Diseases. -1991. VoL33. - MS. - P. 299-312.

126. Bianchi M., Zuccareffi A., Castiglioni M. G. et al. Left and right ventricular diastolic function in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Eur. J. Echocardiography. Abstracts Supplement, December, 2003; 584-S75.

127. Bobbio Paolo. New trends in surgical treatment of lung cancer / Acta bio-med. Atenen parm. -1991. 62, №1 - 2. - P. 19-23.

128. Botti R.E., Driscol Т.Е., Pearson O.H., Smith J.C. Radiation myocardial fibrosis simulating constrictive pericarditis /' Cancer. -1968; 22: 1254-1261.

129. Bronchopulmonary carcinoids and regional lymph node metastases: A guantitatve pathologic investigation / Thunnissen F. B. et al. /7 Amer. J. Pathol. 1988. - v. 132, Ш. -P. 119-144.

130. Brosius F. C., Waller B. F., Roberts W. C. Radiation heart disease: analysis of 16 young necropsy patients who received over 3500 rads to the heart / Am J Med. -1981; 7: 519-521.

131. Calvo F. A. Intra-operative radiotherapya developmental technique for loco-regional intensification of cancer treatment // Pathol. Biol. 1991. Vol. 39.-№9. -P. -883.

132. Cancer incedence in five continents. Eds. Whelan S. L., Ferlay Y. Lyon IARC. - 1992, - Vol. 6. - 878 p.

133. Cancer incidence in five continents. Vol. 7, IARC, Sci. Publ. № 143. -Lyon, 1997.-240 p.

134. Clinical examinations of a peripheral cancer mild less than 20 mm in a diameter /' Niahiyama Hiroyuki et al. // Haigan Lung cancer. 1992. - V. 32. -№6.-P. 869-875.

135. Detrano R. C., Yannikas J.; Salsedo E. E. Two-dimentional echocardiography assessment of radiation-induced valvular heart disease / Am Heart J. -1984;107: 584-588.

136. Di-wen Zheng, Qing-sen Chang, Xiao-mia Huang, et al. Intraoperative Radiation Therapy for Non Small-cell Lung Cancer Preliminary Report of 33 Cases / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. -1994.-P. 32.

137. Donald Т. Т., David K., Julian Z., Shirley M. The potentiation of the effekt of radiation treatment by intratumoral delivery of cisplatin /'/' Int J. Rad. Oncol, Biol. Phys. 1998. - V. 42. - № 2. - P. 413-420.

138. Douple E. B. Platinum-radiation interactions //' Nat Cancer Inst Mono. -1988. 6. -P. 315-319.

139. Douple E. В. The use of platinum chemotherapy to potentiate radiotherapy /У Platinum Metals Rev. -1985. № 29. - P. 118-125.

140. Dubois J. В., Hay M. N. Gely S. et at A new intraoperative radiation therapy (IORT) theater: A special task force for treating digestive tract tumors // Strahlenther. Onkol. 1992. - Vol. 168. - №8. - P. 466.

141. Durci M.L., Komaki R., Oswald M. G., Mountain C. F. Comparison of surgery and radiation therapy for non-small cell carcinoma of the lung with mediastinal metastasis / Int. J, Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1991.-21, Ж5. -P. 629-636.

142. Eble M.G., Harforth Cn., Wannermacher M. Grimdlagen und Moglichkeiten der intraoperativen radiotherapie /' DMW: Deutsch. med. Wochen-Schr. 1993. - 118, - №26. - P. 981-985.

143. Farias C. A., Rodriguez L., Garcia M. J., Sun J. P., et al. Assessment of Diastolic Function by Tissue Doppler Echocardiography: Comparison with Standard Transmittal and Pulmonary Venous Flow /' J. Am. Soc. Echocardiogr. 1999; 12 (8): 609-17.

144. Fisher S., Falahnejad M., Lisker S., et al. Role of Intraoperative radiation Therapy for Stage III Non Small Lung Cancer / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. -1994. - P. - 15.

145. Fossath V., Giovanni С. M., Longobardi B. et al. Radioterapia intraoperatoria // Argomenti oncol. 1990. - Vol. 11. - ЖЗ. - P. 319-334.

146. Fraas B.A., Miller R.W., Kinsella T.J. et al. Intraoperative radiation therapy at the National Cancer Institute, Technical innovations and dosimetry /' Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. -1985, Ж 7. P. 1299-1311.

147. Fraas B.A., Harrington F. S., Kinsella T. J., Sindelar W.F. Television system for verification and documentation of treatment fields during intraoperative radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983, Ж 9.-P. 1409-1411.

148. Girinsky Т. Pulmonary and cardiac late effects of ionizing radiations alone or combined with chemotherapy / Cancer Radiother. -1997. -1 (6): 735-43.

149. Glicksman A., Slotman G. Doolittle C., Clark J. et al. Concurrent cisplatimim and radiation with or without surgery for advanced head and neck cancer If Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -1994. № 30. - P. 1043-1050

150. Goloskokova V. Yu. Alyavi A. L., Yuldasheva I. A. Right and left ventricular functions in patients with asthma 1 Eur. X Echocardiography Abstracts Supplement, December, 2003; 581-S75.

151. Griffith P. F., Deslauriers J., Ginsberg R. J. et al. Thoracic surgery. -London: Churchill Livingstone, 1995. P. 690-702.

152. Guibert В., Mulsant P., Romestaing P. IORT in Thoracic Surgery // Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994, -p.-15.

153. Gulati V. K., Katz W. E., Foilansbee W. P. Gorscan J. Mitral annular descent velocity by tissue Doppler echocardiography as an index of global left ventricular function / Am. J. Cardiol. -1996; 77 (11): 979-84.

154. Harvey J. C., Pisch J., Rubin E.s Beattie E. J. Choise of prosedure for surgical treatment of non-small cell lung cancer // Semin.Surg.Oncol. 1993. -v. 9, - Ж2. - P. 92-98.

155. Ikaheimo M. J., Niemela К. O., Liunanuoto M. M. et al. Early cardiac changes related to radiation tiierapy i Am J Cardiol. -1985; 56:943-947.

156. Intraoperative radiotherapy during lung cancer surgery: technical descreption and clinical results / Calvo F.A. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19, - № l. - p. 103-109.

157. Isaaz K. What are we actually measuring by Doppler tissue imaging? / J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36 (3): 897-99.

158. Kinsella T. J., Sindelar W. F., DeLuka A. M.s Terrill R. Tolerance of perirheral nerve to intraoperative radiotherapy (IORT): clinical andexperimental stadies / Int. J.Radiat Oncol. Biol. Phis. 1984. - Ш 10. - P. 84-85.

159. Kmsella Timothy J., Sindelar Wiiiam F. Normal tissue tolerance to intraoperative radiation therapy experimental and clinical studies / Radiat.Toierance Norm Tissues: San Francisco. -1989. P. 202-214.

160. Kotsh E., Sauerwein W., Rassow G. et al. Dose Specification in IORT / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994. -P.-l.

161. Lengyel M., Nagy A., Zorandi A. Tissue Doppler echocardiography: a new technique to assess diastolic function // Orv. Hetil. 2002; Feb. 17; 143 (7): 333-9.

162. Levine S. C., Pack G. Т., Gallo J. S. Intravesical roentgen therapy of cancer of the urinary bladder / J, Am. Med. Assoc. 1939. - Vol. 112. - P. 1314-1317.

163. Locally recurrent non-small cell lung cancer after complete surgical resection (see comments) /' Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. 1992. - v, 67.-№12.-P. 1129-1133.

164. Nai Kang Zhou et al. Combined Surgery IORT of stage Ш b NSCLC // Abstract booc: 5th International IORT Symposium. lion, France. - 1994. -P.-31.

165. Niemtzow R. С., Reynolds R. D. Radiation therapy and the heart / Ed. A, E. Kapoor /7 Cancer and the heart. New York. -1986; 232-237.

166. Olsen Y.H. Epidemiology of lung cancer / European Respiratory Monograph. -1995. Vol. 1, - № 1. - P. 1-17.

167. Pelton J. J., Lauciano R. M., Hoffman J.P. et al. The influence of surgically margins on advanced cancer treated with intraoperative radiation therapy (IORT) and surgical resection // J. Surg. Oncol. 1993. - Vol. 53. -№1.-P. 30-35.

168. Pujol J. L.s Lafontaine Т., Quantin X. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin followed by concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stage ШЬ non-small cell lung cancer /7 Chest. 1999. -Jan; 115(1): P. 144-50.

169. Ritchey M. L., Gunderson L. L., Smithson W. A. et al. Pediatric urological complications with intraoperative radiation therapy // J.Urol. 1990. - Vol. 143. -№1.-P. 89-91.

170. Role of radiation therapy in the management of lung cancer t Shaw E.G. et al. // Mayo Clin. Proc. 1993. - v. 68. - № 6. - P. 593-Ш.

171. Roussel J. P., Gerard S., Hoffstetter Ph. et al. Intraoperative Radiation Therapy: Acute and late Complications, Report of French IORT Group / Abstract book: 5th International IORT Symposium. Lion, France. - 1994. -P.-32.

172. Saito Y., Minami K., Tokimou M. et al. Results of surgery for bronchogenic carcinoma located in the aortic window // J. Lung. Cancer. -1997.-Vol. 18.-P. 47-56.

173. Shields T. W. Surgical therapy for carcinoma of the lung i Clin. Chest. Med. 1993. - v. 14. -Jfe 1. -P. 121-147.

174. Shimizu N., Ando A., Date H., Teramoto S. Prognosis of undetected intrapulmonary metastases in resected lung cancer i Cancer. -1993. v. 73. -Ш 12. - P. 3868-3872.

175. Sindelar W. E., Morrow В. M.,Travis E, L. et al. Effects of intraoperative electron irradiation in the dog on cell turnover in intact and surgicallyanastomosed aorta and intestine / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983. -№9. -P. 523-532.

176. Sindelar W. E.s Kinsella T. J.5 Tepper J. E. et al. Experimental and clinical stadies with intraoperative radiotherapy / Surg. Gyn. Obster. -1983. №.157. -P. 205-219.

177. Slater J. B.5 Ellerbroek N. A., Berkley H. T. Radiation therapy following resection of non-small cell bronchogenic carcinoma. ii Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 20. - №. 5. - P. 945-951,

178. Smoking among women in Europe / Brit. y. Addict. 1992. ~ Vol. 87. - № 2.-P.-320,

179. Sohn D.-W.5 Chai I.-H., Lee B.-J,, Kim H.-C. et al. Assessment of Mitral Annulus Velocity by Doppler Tissue Imaging in the Evaluation of Left Ventricular DiastoUc Function / J. Am. Coll. Cardiol. -1997; 30 (2): 474-80.

180. Srivastava P. N. Cancer and radiation therapy: Present status / Proc. Indion Nat. Sci Acad. B. -1991. Vol. 57. - №. 1. - P. 1-8.

181. Stewart J. R., Fajarado L. F. Radiation-induced heart disease: an update / Prog cardiovasc Dis. 1984; 27:173-194.

182. Surgical construction of intraoperative radiation therapy. The radiat therapy oncology group experience /' Noyes R. // S. Surg. Oncol. 1992. - Vol. 50. -№4.-P. 209-215.

183. Surgical treatment of patients wife non-small cell lung cancer and mediastinal lymph node involvement / Ishida Teruyoshi et al. if J. Surg. Oncol. 1990, - v. 43. -№ 3. - P. 161-166,

184. Surgical treatment of stage III non-small cell bronchogenic carcinoma involving the chest wall / Lopez L. et al. ii Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992. - Vol. 26. - №. 2. - P. 129-133.

185. Tepper J.E., Sinderal W.E., iravis E.L. et al. Tolerance of canine anastomoses to intraoperative radiation therapy / Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1983. - № 9. - P. 987-982.

186. The analysis local recidiv at the patients by a cancer mild after radical pneumonectomies / Toshikazu Yusa et al. // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. -1992. T. 40. - No П. - C. 11-15.

187. Tochner Z. A., Pass H. I, Sindelar W. F., DeLuca A. M. et al. Long term tolerance of thoracic organs to intraoperative radiotherapy /'/ hit J Radiat Oncol Biol Fnys. -1992; 22 (1): 65-9.

188. Travis E. L., Mason K. A. Late radiation damage in normal tissue //' Cancer Bull. 1992. - Vol. 44. - № 2. - P. 105-110.

189. Vaeth J.M. Mobile intraoperative electron beam therapy: A new frontier /' Hepatogastroenterology. -1994. Vol. 41. - P. - 9.

190. Van-Schill P.E., Brute! de la Riviere A., Knaepen P.E. et al. Long term survival after bronchial sleeve resection: univariate and multivariate analises // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 61. -P. 1087-1091.

191. Wandt B. Long-Axis Contraction of the Ventricles: A Modem Approach, but Described Already by Leonardo da Vinci // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2000; 13 (7): 699-706.

192. Watanabe Y. Advenced in surgical treatment of lung cancer / Nippon Geka Gakkai Sasshi. 1997. - Jan., 98 (1): 16-25.

193. Wood D. E.s Vaffieres E. Tracheobronchial resection and reconstruction / Arch. Surrg. -1997. Aug. 132 (8): 850-854,

194. Zamorano J. Is tissue Doppler echocardiography ready for clinical application? // Eur. Heart J. -1998; 20 (8): 558-60.

Оглавление диссертации Добродеев, Алексей Юрьевич :: 2004 :: Томск

Введение диссертации по теме "Онкология", Добродеев, Алексей Юрьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Добродеев, Алексей Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций