Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией химиопрепаратами

На правах рукописи

Филимонов Александр Вячеславович

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕМЕЛКО КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО С РАДИОМОДИФИКАЦИЕЙ ХИМИОПРЕПАРАТАМИ

14.00.19 14.00.14

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва , 2003

- лучевая диагностика, лучевая терапия

- онкология

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук A.B. Черниченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Г.А. Паньшин Доктор медицинских наук, профессор A.C. Мамонтов

Ведущее научное учреждение:

Российский Онкологический Научный Центр им. H.H. БлохинаРАМН

Зашита диссертации состоится « »_2003 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском

научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена пс адресу: 125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией ^ можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена.

Автореферат разослан « »_2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

И.А. Максимов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Рак легкого в настоящее время является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире (Parkin D.M. et al., 1999). В России в 2000 г. рак легкого, трахеи и бронхов был выявлен у 63 125 человек, оставаясь на первом месте в структуре заболеваемости (Чиссов В.И. с соавт., 2002).

До 80% случаев рака легкого составляют немелкоклеточные морфологические формы, в числе которых выделяют плоскоклеточный, аденогенный и крупноклеточный рак.

Основным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (HMPJ1) является хирургический (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Pazdur R. et al., 2001). Вместе с тем, несмотря на достижения современной диагностики, большинство пациентов HMPJI к моменту установления диагноза имеют распространенность опухолевого процесса, не позволяющую выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Часть пациентов не подлежит оперативному лечению в связи с тяжестью сопутствующих заболеваний и низкими функциональными показателями. В связи с этим, для данного контингента больных лучевая терапия остается единственным локальным методом лечения.

Традиционные методики лучевого лечения, в частности, дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования, не в состоянии добиться эрадикации болезни у большинства пациентов с нерезектабельным HMPJI (Johnson D.H. et al., 1990; Sause W.T., 1999). Неудовлетворительные результаты лучевой терапии IIMPJI связаны как с распространенностью опухолевого процесса, так и с относительно невысокой радиочувствительностью немелкоклеточного рака. Эффективность лучевой терапии можно повысить при обеспечении селективного усиления

повреждения опухоли и снижении радиопоражаемости нормальных ткане! т.е. расширении радиотерапевтического интервала.

Следовательно, перспективы улучшения результатов лучевой терапи заключаются в изучении нестандартных режимов фракционирования дозь учитывающих клеточную кинетику опухолевых и нормальных ткане (гипофракционирование, гиперфракционирование, динамическое фракцш нирование), а так же в управлении тканевой радиочувствительностью путе использования различного рода радиомодификаторов (ГБО, гипертерми гипоксирадиотерапия, ЭАС, химиопрепараты) (Дарьялова С.Л., 197' Мардынский Ю.С., 1984; Fu X.L., 1997; KarasawaK. et al. 1994).

Следует признать, что многие из вышеперечисленных потенциалы эффективных методик радиомодификации не нашли широкого применения практике по причине как относительно высокой стоимостью аппаратуры, т< и методологических особенностей, затрудняющими использование даннь технологий в практических онкологических учреждениях.

К одним из наиболее доступных и воспроизводимых способс усиления повреждения опухоли относят использование химиопрепарато обладающих радиосенсибилизирующими свойствами. В качест] радиомодификаторов используют комплексы платины (цисплати карбоплатин), 5 - фторурацил, гидроксимочевину, а так же новь противоопухолевые препараты - таксотер, гемцитабин, винорельби иринотекан (Kudoh S., 1996; Lau D., 2001; Segawa Y. et al., 2000; Viallet. 1999; Vokes E.Ij, 1990).

Оценка радиосенсибилизирущих свойств химиопрепаратов nj . местнораспространенном НМРЛ неоднозначна: ряд исследовател< указывает на улучшение отдаленных результатов по сравнению с лучев« терапией в самостоятельном варианте (Pritchard R.S., Anthony S.P., 199 Sause W.T. et al, 1995; Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, 199i Другие не находят преимуществ сочетания лекарственных препаратов

облучением (Blanke С. et а!.,1995; Clamon G. et al., 1999).

Анализ результатов исследований, в т. ч. рандомизированных, позволяет сделать вывод, что последовательность комбинации лекарственного и лучевого компонентов лечения, а так же методики фракционирования, оптимальные для сочетания с химиопрепаратами однозначно не определены.

Изучению этой проблемы посвящена разработка в МНИОИ им. П.А. Герцена методики химиолучевого лечения, основанной на рациональном сочетании схемы динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов (5-фторурацил, цисплатин) в качестве радиомодификаторов. Радиобиологическим обоснованием методики являются данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз в начале курса облучения при щажении нормальных тканей и уменьшении риска поздних лучевых повреждений благодаря последующему применению малых фракций и дроблению дневной дозы. 5 -фторурацил в эксперименте обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления. Препараты платины проявляют радио-сенсибилизирующий эффект, способствуют реоксигенации опухоли и угнетают репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Учитывая все вышесказанное, мы полагаем, что продолжение работы в направлении оценки эффективности нетрадиционных режимов фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов у больных HMPJI является перспективным.

Цель исследования:

Улучшение результатов консервативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

Задачи исследования:

1) Апробировать методику химиолучевого лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием 5 фторурацила. препаратов платины и схемы динамического фракционирования и адаптировать ее в условиях областного онкологического диспансера.

2) Изучить переносимость химиолучевой терапии, характер лучевых реакций и осложнений, влияние токсичности химиопрепаратов на переносимость лечения.

3) Оценить эффективность химиолучевого лечения по критерии непосредственных и отдаленных результатов.

4) Выработать показания к лучевой терапии по радикальной программе ) пациентов с местнораспространенным НМРЛ.

Научная новизна. Впервые на модели НМРЛ у больных с местнораспространенным процессом апробирован мето;

полирадиомодификации, включающий нетрадиционный режиь фракционирования дозы и лекарственные препараты (5-фторурацил цисплатин).

Отработаны методические аспекты реализации лучевой терапии I условиях предложенного варианта полирадиомодификации, алгоритг. наблюдения за состоянием больных в процессе лечения. В этой связр изучены в динамике основные биохимические показатели крови, маркерь интоксикации, цараметры гемостаза.

Показано, что использование нетрадиционного вариант! фракционирования дозы с лекарственными препаратами (5-фторурацил цисплатин) удовлетворительно переносится больными местно распространенным НМРЛ, несмотря на большие объемы облучения I осложненное течение опухолевого процесса у большинства пациентов.

Анализ эффективности предложенной методики лечения выявил ее достоверные преимущества перед традиционным вариантом лучевой терапии по критериям 2-х летней выживаемости, а так же продолжительности жизни без рецидива и отдаленных метастазов у больных Illa стадии и, в частности, с распространенностью в лимфатические узлы средостения (N2).

Набор клинического материала осуществляли параллельно в двух онкологических учреждениях (МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД), что обеспечило достоверность полученных результатов.

Практическая значимость работы.

Предложенная методика химиолучевой терапии легко реализуема и воспроизводима, что делает возможным ее внедрение в практических учреждениях онкологического профиля. При едином методическом подходе

результаты лечения в научном и практическом учреждениях одинаковы.

После подведения «паллиативных» доз 40 - 50 Гр, несмотря на распространенность, осложнения опухолевого процесса и наличие выраженной сопутствующей патологии, при удовлетворительной переносимости лучевую терапию необходимо продолжать до суммарных очаговых доз, изоэффективных 60 - 70 Гр. Подведение «радикальных» доз не утяжеляет лечение и увеличивает продолжительность ремиссии, что приводит к увеличению 2-х летней выживаемости больных более чем в 3 раза.

Внедренне результатов работы. Методика лучевой терапии по схеме динамического . фракционирования дозы с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином внедрена в отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена, радиологическом отделении Пензенского ООД.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены на межрегиональной научно-практической конференции «Паллиативная помощь онкологическим больным на региональном уровне», 5-6 ноября 2001 г. (г. Смоленск), научно-практической конференции «Клинические вопросы

онкопульмонологии», 17-19 сентября 2002 г. (г. Мурманск), объединенной конференции отделений легочной онкологии, химиотерапии и лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена 29 ноября 2002 г. (г. Москва). Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура работы. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 63 отечественных и 132 зарубежных источников, 3 приложений. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 9 диаграммами, 5 графиками и 30 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Апробирована и адаптирована в условиях областного онкологического диспансера новая методика консервативного лечения больных НМРЛ, позволяющая без усиления местных лучевых реакций у подавляющего большинства больных подвести к опухоли дозу, эквивалентную 60 — 72 Гр.

2. Предложенная методика улучшает отдаленные результаты лечения больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N2).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объектом исследования послужили данные о 259 больных, которым в 1991 - 2001 гг. в МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД было проведено лучевое лечение по поводу немелкоклеточного рака легкого.

В зависимости от метода лечения было выделено 3 группы больных. I группу, основную, составили 107 больных, которым проведено лучевое лечение по схеме динамического фракционирования с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином. В качестве контрольных использовали две группы пациентов с аналогичной распространенностью опухолевого

процесса, получивших лучевое лечение в самостоятельном варианте по схеме динамического фракционирования (II группа — 51 человек) или классического фракционирования дозы (III группа - 101 человек). Выбор метода лечения для пациентов осуществляли не рандомизированно. В I группе исследование носило проспективный характер, II и III - группы непараллельного контроля.

Выбор консервативного варианта лечения был обусловлен: распространенностью опухолевого процесса у 137 (52,9%) пациентов (в т.ч. у 8 (3,1%) после нерадикальных операций), сопутствующими заболеваниями и низкими функциональными показателями - у 66 (25,5%), отказом от хирургического лечения - у 56 (21,6%).

Выраженную сопутствующую патологию наблюдали у 138 (53,3%) больных. У 118 пациентов (45,6%) до начала лечения отмечены осложнения опухолевого процесса различной степени выраженности (ателектаз, обструктивная пневмония, парез гортани, синдром верхней полой вены, кровохарканье и др.).

Мужчин было 240 (92,7%), женщин 19 (7,3%). Средний возраст больных был 60,8±9,03 лет и в группах не различался.

Частота различных морфологических вариантов HMPJ1 у больных в исследуемых группах была одинакова (р>0,05). У подавляющего большинства был выявлен плоскоклеточный рак - 82,2 % (213), в 11,2% случаях аденокарцинома (30), в 2,7% - диморфный рак (7), у остальных 9 пациентов (3,5%.) - другие формы немелкоклеточного рака.

По распространенности опухолевого процесса больные распределялись следующим образом: 1 стадия (T1-2N0M0) - 12 (4,6%), IIb (T1-2N1M0, T3N0M0) - 58 (22,4%), lila (T1-3N2M0, T3N1M0) - 107 (41,3%), Illb (T4N0-2М0, T1-4N3M0) - 76 (29,3%), IV (TI-4N0-3M1) - 6 (2,3%). Достоверных отличий между группами по степени распространенности процесса не отмечено.

Таким образом, в исследуемых группах преобладали больные местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с осложнениями опухолевого роста и/или выраженными сопутствующими заболеваниями. По полу, возрасту, клинико-анатомическим формам, морфологической структуре, распространенности опухолевого процесса группы идентичны и проведение сравнительного анализа непосредственных результатов правомерно.

Отдаленные результаты изучены у 202 пациентов, сроки наблюдения за которыми превысили 2 года. Четвертой части (25,8%, 8/31) больных II группы показанием к проведению лучевой терапии послужили паллиативные операции с оставлением макроскопических участков опухоли в грудной полости. Поэтому, сравнительный анализ продолжительности жизни проводили между I и III группами. Данные о пациентах II группы использованы при изучении непосредственных результатов лечения.

Всем больным проводили дистанционную лучевую терапию на гамма-терапевтических аппаратах "АГАТ-PI", "Рокус", циклическом ускорителе "Микротрон-М", ускорительных комплексах "Philips SL 75-5", "Philips SL-20". Объем облучения формировали на основании распространенности опухолевого процесса с учетом локорегионарных путей лимфоотгока. В объем облучения включали первичную опухоль, бронхопульмональные лимфоузлы и лимфоузлы корня легкого на стороне поражения, верхние и нижние трахеобронхиальные, паратрахеальные лимфатические узлы с обеих сторон. К указанному объему подводили дозу 45 - 50 Гр, после чего объем облучения ограничивали зоной первичного опухолевого поражения.

Использовали две методики дистанционного облучения традиционное «однообъемное» облучение с двух фигурных

противолежащих полей и методику квазиконформной лучевой терапии включающую более оптимальные способы подведения дозы к различные объемам в одном сеансе лечения.

Методика химиолучевой терапии (I группа): с 1 по 5 день — внутривенные инфузии 5-фторурацила (5ФУ) в суточной дозе 350 мг/м2. Суммарно пациент получал 2,5 - 3,75 г препарата. С 8 по 10 дни внутривенно вводили цисплатин (ЦП) в суточной дозе 20 мг/м2 (суммарно в среднем 90 мг). Через 15-30 минут после введения цисплатина подводили три фракции по 4 Гр. Укрупненные фракции на фоне цисплатина подводили ежедневно без перерывов. Дальнейшее облучение проводили 5 дней в неделю в дневной дозе 2 Гр, подводимой однократно или с дроблением по 1 Гр с интервалом 4 - 6 часов до СОД 30 Гр (рис. 1). Через 10 - 14 дней лечение продолжали по аналогичной схеме до СОД бОГр (112 ед. ВДФ)

5ФУ 5ФУ 5ФУ 5ФУ 5ФУ ЦП ЦП ЦП

fZ fZ> Pf f.Zj Я n

tu j D tJ DJ

Лучевая терапия 4 Гр 4 Гр 4 Гр 2 Гр 2 Гр дни 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 ...... 23

Рисунок 1. Схема химиолучевого лечения

Методика лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы (II группа): лучевое лечение проводили расщепленным курсом ежедневно 5 раз в неделю. Первые три фракции каждого из этапов подводили в разовой дозе 4 Гр ежедневно без перерывов, дальнейшее облучение продолжали в дневной дозе 2 Гр до СОД 30 Гр. Через 10 - 14 дней лечение продолжали по аналогичной схеме до СОД бОГр (112 ед. ВДФ)

Методика лучевой терапии (III группа): лучевую терапию проводили в режиме классического фракционирования дозы (дневная доза 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю) расщепленным курсом до суммарных очаговых доз 60 - 72 Гр (100 - 118 ед. ВДФ).

Непосредственные результаты лечения оценивали на основанш динамики клинических проявлений болезни, выраженности лучевых реакцш и осложнений, переносимости лекарственного и лучевого компонента лечения, степени регрессии опухоли. Отдаленные результаты изучали н; основании 1- и 2- годичной продолжительности жизни и медиань выживаемости больных, продолжительности жизни без рецидива i отдаленных метастазов опухоли.

Статистическую обработку материала проводили с использование!* критерия Стыодента, дисперсионного анализа повторных измерений и и: непараметрических аналогов, регрессионного анализа, критерия х2 и точной метода Фишера. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Капла] - Мейер, критерия log-rank и регрессионной модели Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Несмотря на достаточно тяжелый контингент больных запланированное лечение удалось провести в подавляющем большинств случаев. В I группе лечение в полном объеме проведено у 94 из 107 больны: (87,9%), во II группе-у 49 из 51 (96%), в III - у 92 из 101 (91%).

Наиболее частыми причинами прекращения курса лучевой терапи) были: полость распада в опухоли или в зоне ателектаза (1,9%), патологи, сердечно - сосудистой системы (1,5%), появление отдаленных метастазо (1,9%). Статистически значимых различий между исследуемыми группами н отмечено (р>0,05).

Токсические реакции на введение химиопрепаратов не препятствовал! проведению сеансов облучения и в большинстве случаев носили слабый ил: умеренный характер. Наиболее частой реакцией была рвота, отмеченна после введения цисплатина у 67 больных (62,6%). Многократная рвот отмечена только у 11 (10,3%).

Сравнительный анализ переносимости лучевого компонента показал, что статистически значимого усиления тяжести местных лучевых реакций при использовании схемы динамического фракционирования и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов не отмечено. Лучевой эзофагит III степени наблюдали в I, II и III группах в 7,5%, 3,9% и 3% соответственно (р>0,05). Из 8 больных I группы с эзофагитом III степени только у 3 (2,8%) мы были вынуждены сделать перерыв в лечении на дозах 20 - 22 Гр.

Достоверно не изменилась частота и тяжесть острого пульмонита и поздних постлучевых реакций и осложнений. Из 190 наблюдавшихся в установленные контрольные сроки пациентов, получивших лучевое лечение в «радикальных» дозах, лучевой пульмонит 2-4 степени (с клиническими проявлениями) выявили у 25 пациентов (13,2%). Из них в I группе пульмонит был отмечен в 12,5% случаев, во II - в 10,3%, в III группе - в 15,9% случаев. Постлучевой пневмофиброз 3 и 4 степени выраженности наблюдали в I группе у 25,5% и 7% больных, во II - у 27,2% и 9%, в III - у 12,5% и 3,2% больных соответственно (р>0,05).

При анализе результатов лечения выявлено статистически значимое увеличение частоты анемии (24,3%, 26/107) и лейкопении (25,2%, 27/107) в группе химиолучевого лечения. Во II группе анемия была выявлена в 11,9% случаев (6/51) и лейкопения в 9,8% (5/51), в III группе - в 12,9% (13/101) и 11,9% (12/101) случаев соответственно.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что гематологическая токсичность лучевого воздействия не зависит от схемы фракционирования, однако возрастает при дополнительном использовании химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов. Вместе с тем, такие реакции как лейкопения в группе химиолучевого лечения привели к прерыванию лечения на срок более 3 дней у 6 (5,6%) пациентов. Таким образом, переносимость изучаемого

варианта химиолучевой терапии по критерию гематологической токсичности следует признать удовлетворительной.

Степень регрессии опухоли по данным рентгенологического обследования была изучена у 163 больных I — III групп, получивших лучевую терапию в дозах изоэффективных 60 Гр и более. Непосредственные результаты лучевой терапии в зависимости от метода лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Непосредственные результаты лучевой терапии в зависимости от метода лечения

Группы Число больных Полная регрессия Частичная регрессия Регрессия (чр+пр)

I группа (XJIT) 81 22,2% 48,2% 70,4%

II группа (СДФ) 31 25,8% 41,9% 67,7%

III группа (JIT) 51 29,4% 31,4% 60,8%

Всего 163 25,2% 41,7% 66,9%

различия статистически недостоверны, р>0,05

Прогностическую значимость ряда факторов применительно к степени резорбции первичной опухоли изучали с помощью метода порядковой регрессии. Наиболее значимыми прогностическими факторами были общее состояние по шкале ЕССЮ - ВОЗ и распространенность опухолевого процесса по индексу Т (р<0,05). При Т1, Т2, ТЗ и Т4 регрессия опухоли (частичная + полная регрессия) была достигнута у 100% (4/4), 75,5% (80/106), 46,9% (15/32) и 47,6% (10/21) больных соответственно. Облучение опухолей, соответствующих распространенности Т2, было более эффективным в

равнении с ТЗ и Т4 (р=0,002). Влияние таких факторов, как метод лечения,

озраст, пол, морфологический вариант опухоли, наличие анемии и ейкопении в процессе лечения на выраженность регрессии опухоли не олучило статистически значимого подтверждения.

Непосредственная эффективность у больных I и III групп при лоскоклеточном раке была одинакова. У больных с аденокарциномой, есмотря на лучшие результаты в I группе, недостаточное количество аблюдений не позволяет нам расценивать эти данные как значимые (таб. 2).

Таблица 2.

Регрессия первичной опухоли (частичная регрессия + полная регрессия) в зависимости от морфологической структуры

РУППЫ Плоскоклеточный рак Аденокарцинома

% (абс.) % (абс.)

группа (XJIT) 65,6% (42/64) 84,6% (11/13)*

группа (СДФ) 72% (18/25) (0/2)

I группа (ЛТ) 65,2% (30/46) 20% (1/5) *

сего 66,7% (90/135) 60% (12/20)

* различия статистически достоверны, р<0,05

Таким образом, на основании имеющихся данных установлено, что при спользовании методики химиолучевого лечения частота и тяжесть местных учевых реакций и осложнений не увеличилась, переносимость по критерию патологической токсичности ; была удовлетворительной. Основным актором, влияющим на степень регрессии опухолевого процесса, при словии подведения радикальной суммарной дозы, являлась его местная аспространенность.

Отдаленные результаты изучены у 202 пациентов, сроки наблюдения за эторыми составляли от 2 до 10 лет. Из них на 1.03.2002 г. 144 (71,3%)

пациента умерли, 33 (16,3%) были живы и 25 (12,4%) выбыли из-по; наблюдения. В целом 1-, 2- и 3- летняя актуриальная выживаемост; составила 47,2±3,6%, 29,2±3,5% и 15,4+3,5% соответственно при медиа» продолжительности жизни 11,4 месяцев.

Для оценки влияния ряда прогностических факторов (возраст, пол общее состояние, морфологическая структура, распространенность опухол) по Т и N. гематологическая токсичность лечения, СОД) на выживаемость 20.' больных I и III групп применена регрессионная модель Кокса. Факторами достоверно влияющими на прогноз продолжительности жизни, были суммарная очаговая доза, общее состояние по критериям ЕСОв-ВОЗ ] наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Установлено, что при исходном общем состоянии, соответствующе) «0» по шкале ЕСОв-ВОЗ 1- и 2- летняя продолжительность жизни составил 73,1±7% и 58,7±8,1% соответственно. Аналогичные показатели у больных более тяжелым состоянием («1» и «2» по шкале ЕСОО-ВОЗ) составил 40+4% и 21,5±3,6% соответственно (р<0,001). Продолжительность жизн зависела так же от степени распространения процесса в регионарны лимфатических узлах: 1 - годичная выживаемость при N1, N2 и N составила 60,3+6,1%, 42±5,5% и 24,1±7,2% соответственно (р<0,001).

Достоверно большую продолжительность жизни больных м наблюдали при подведении суммарных очаговых доз более 60 Гр. При доза более 60 Гр 1 - , 2 - годичная продолжительность жизни и медиаъ выживаемости • составили 55,9±4,3%, 37,6±4,4% и 14,3 месяг соответственно. При подведении паллиативных доз (менее 60 Гр) 26,2±5,9%, 8,7±4,2% и 7,8 месяца соответственно.

При подведении «радикальной» суммарной дозы отдаленнь онкологические результаты достоверно зависели от степени регресс* опухоли. Медиана выживаемости, 1- и 2- годичная выживаемость п| зафиксированной регрессии составили 27,4 месяца, 70,7±5,2% и 57,7±7°

при стабилизации опухолевого процесса - 7,8 месяца и 27+7,5% и 7±4,6% соответственно (р<0,001).

При сравнении результатов по стадиям выявлено статистически достоверное увеличение выживаемости больных Illa стадией и при распространении процесса в лимфатические узлы средостения (N2) в группе химиолучевого лечения. При Ша стадии в I группе 1- , 2- годичная выживаемость и медиана продолжительности жизни составили 55,7+9,3%, 32,7±9,1% и 12,8 мес., в III группе 25±6,8%, 9+4,7% и 6,9 мес. (р<0,05). При N2 эти показатели в I группе составили 57,4±8,8%, 39,1+9% и 13,3 мес., в III группе - только 25,7+7,4%, 13,3±5,9% и 6,9 мес. соответственно (р< 0,05), (рис. 2).

Месяцы

Рисунок 2. Продолжительность жизни больных с распространенностью процесса N2 в зависимости от метода лечения

У больных с N2, получивших лучевое лечение в «радикальных» дозах 'изоэффективных 60 Гр и более), 1 - годичная выживаемость и медиана

продолжительности жизни в I группе составили 60,2±9,4% и 14,5 мес., в III -35±10,6% и 7,7 мес. соответственно.

Лучшие результаты в группе химиолучевого лечения были получены при распространенности опухолевого процесса, соответствующем Т2 -медиана выживаемости 17,5 мес., 1- и 2- годичная выживаемость - 66±8% и 51,5±9%, в сравнении с 11,1 месяцев и 42,3±5,9% и 29,2+5,4% при лучевом лечении в самостоятельном варианте (р<0,05). Достоверных отличий в выживаемости между группами при Иб и Шб стадиях, N1 и N3, ТЗ не выявлено.

Изучение причин смерти 142 пациентов I и III групп показало, чтс основной причиной смерти был продолженный рост и локорегиональньй рецидив опухоли (64%, 91/142). В зависимости от метода лечения дол* регионарного прогрессирования опухоли и отдаленных метастазов была различной: в I группе - 47,7% (21/45) и 38,6% (17/45), в III группе 73°/ (57/78) и 18% (14/78) (различия статистически не достоверны, р>0,05).

Продолжительность жизни без признаков местного прогрессированш или отдаленных метастазов рассчитана по методу Каплан - Мейер. Медианг выживаемости, 1- и 2- годичная выживаемость без признако! прогрессирования в I группе (71 больной) составили 10,6 мес., 41,7±6,1% \ 26,5±7%, в III (100 больных) - 8,1 месяца, 35,5±5%, 22,5+4,5°/ соответственно (р>0,05). У больных Ша стадией различия между I и II группами по данным показателям были достоверны (49,8±9,2%, 11,4 мес. i 29,1±7,8%, 6 мес. соответственно, р<0,05).

Таким образом, удовлетворительная переносимость и более высока) эффективность «радикальных» доз облучения дает все основания дл; планирования лучевой терапии по радикальной программе категорш пациентов, подлежащих, при традиционных подходах к лечению, лиш! паллиативному пособию. Отдаленные результаты химиолучевого лечени: требуют дальнейшего изучения. Вместе с тем, наблюдаемое уже сейча

улучшение выживаемости и увеличение продолжительности жизни без

рецидива и отдаленных метастазов у больных Ша стадией и с распространенностью в лимфатические узлы средостения (N2), при удовлетворительной переносимости, позволяет рекомендовать данную методику для практического использования.

ВЫВОДЫ

1) Апробирован и адаптирован в условиях областного онкологического диспансера оригинальный вариант радикальной лучевой терапии больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого, заключающийся в использовании методики динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов.

2) Установлено, что несмотря на значительную исходную распространенность процесса, большие объемы облучения и подведение 60 - 70 Гр в сочетании с химиопрепаратами, абсолютное большинство больных (87,9%) переносит лечение удовлетворительно. Частота местных лучевых реакций не увеличилась; усиление гематологической токсичности привело к временному перерыву в лечении у 5,6% больных.

?) Выявлена четкая зависимость непосредственных и ближайших онкологических результатов от величины подведенных суммарных очаговых доз. Двухлетняя продолжительность жизни исследуемых больных НМРЛ составляет 37,6% при подведении СОД 60 - 70 Гр и 8,7% при паллиативной лучевой терапии. 1) У больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N2) . выявлены достоверные преимущества методики химиолучевого лечения перед лучевой терапией в режиме классического фракционирования: 1-годичная выживаемость при химиолучевом лечении составила 57,4%, при лучевой терапии в режиме классического фракционирования - 25,7%.

5) Причиной смерти 38,6% больных являются отдаленные метастазы, что диктует необходимость разработки новых вариантов лечения с включением дополнительной системной химиотерапии.

6) Апробированный вариант химиолучевого лечения можно рекомендовать больным местнораспространенным раком легкого. Внедрение его в практических учреждениях онкологического профиля сможет изменить сложившийся стереотип, когда таким пациентам в лучшем случае проводят паллиативную лучевую терапию в дозах 40 Гр.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Филимонов A.B., Черниченко A.B., Смирнов О.Н. Лучевая терапия неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого с радиосенсибилизацией химиопрепаратами // Современные подходы i диагностике и лечению злокачественных новообразований: Тез. докл науч. - практ. конф. - Москва, 2000. - С. 274.

2. Филимонов A.B., Черниченко A.B., Смирнов О.Н., Кузнецов Е.В Непосредственные онкологические результаты химиолучевого леченю больных немелкоклеточным раком легкого // Прогрессивные технологи! в медицине: Материалы III международ, конф. -Пенза, 2001. -С. 135.

3. Кучина Л.А., Смирнов О.Н., Филимонов A.B. Синдром эндогенно! интоксикации у больных немелкоклеточным раком легкого в процесс* химиолучевого лечения // Палл. мед. и реабилитация. - 2001. - №2-3. -С. 63.

4. Филимонов A.B., Черниченко A.B., Кузнецов Е.В. Оригинальна методика химиолучевого леч'ения больных местнораспространенньн немелкоклеточным раком легкого // Пал. мед. и реабилитация. - 2001. ■ №3(11).-С. 22.

5. Филимонов A.B., Черниченко A.B., Кузнецов Е.В. Оригинальна методика химиолучевого лечения больных местнораспространенны]

немелкоклеточным раком легкого II Лучевая диагностика и лучевая

терапия в клинике XXI века: Материалы 3-го Росс. науч. форума «Радиология 2002». - Москва, 2002. - С. 183 - 184. 5. Бойко A.B., Филимонов A.B., Черниченко A.B., Кузнецов Е.В., Смирнов А.К. Химиолучевое лечение больных немелкоклеточным раком легкого с метастазами во внутригрудные лимфоузлы // Актуальные проблемы онкопульмонологии: Материалы Всеросс. науч.-практ. конф. — Мурманск, 2002.-С. 148.

Актуальность исследования

Согласно онкоэпидемиологическим данным рак легкого в настоящее время является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире. Ежегодно, при сохраняющемся росте заболеваемости, в мире диагностируется более миллиона случаев рака легкого, из них до 80% составляет немелкоклеточный рак (HMPJI), включающий плоскоклеточный, аденогенный и крупноклеточный рак [147]. По данным Чиссова В.И. с соавт. (2002) в России в 2000 г. рак легкого, трахеи и бронхов выявлен у 63 125 человек [26].

Немелкоклеточный рак легкого лидирует в структуре причин смерти от злокачественных новообразований, 5 - летняя продолжительность жизни всех первично зарегистрированных больных составляет не более 8 -14% [26, 147, 176]. По этим причинам лечение рака легкого является не только медицинской, но и актуальной социальной проблемой.

Хирургический метод является ведущим в радикальном лечении больных HMPJI и применяется в самостоятельном варианте или в сочетании с лучевой терапией [12, 23, 53, 54, 57, 58, 61, 148]. Радикальная операция признана стандартом лечения при распространенности опухолевого процесса T1-2N0M0 (I ст.) и позволяет достичь 56,7 - 75% 5 - летней выживаемости. При хирургическом лечении больных со II ст. HMPJI уровень 5 - летней выживаемости составляет 29,8 - 48,7%, при Ша стадии не более 15 - 22,2% [12, 57, 105, 131, 191] Несмотря на успехи современной диагностики, I и II стадии заболевания регистрируются только у 15 - 18% больных, у 47 - 52% выявляется III стадия, у 30 % больных - IV стадия. Это приводит к тому, что радикальное хирургическое лечение возможно лишь у 4,2 - 20% [5, 10, 12].

Альтернативным методом лечения у пациентов с распространенностью опухоли T1-2N0M0, имеющих медицинские противопоказания или отказывающихся от операции, является лучевая терапия по радикальной программе [113, 148, 164, 172, 177, 182]. Подведение суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр в режиме "классического" фракционирования показатель 5 - летней выживаемости достигает 16 - 32% [143, 180].

У пациентов с местнораспространенным нерезектабельным раком легкого лучевая терапия до недавнего времени рассматривалась лишь как эффективный паллиативный метод для купирования или облегчения симптомов, связанных с опухолью [33, 111, 141, 166]. Роль лучевой терапии у данной группы больных была изучена в большом числе рандомизированных исследований. Установлено, что лучевая терапия в самостоятельном варианте в режиме обычного фракционирования дозы не в состоянии добиться эрадикации болезни у большинства пациентов нерезектабельным HMPJ1 [111, 164, 166].

Анализ результатов лучевой терапии, на основании изучения литературы, показывает, что причиной смерти большинства пациентов является продолженный рост в локорегиональной зоне [101, 150]. Учитывая успехи радиобиологии, есть все основания полагать, что повышение эффективности лучевой терапии, как локального метода лечения, способно привести к улучшению показателей выживаемости [63, 178].

Стремление повысить эффективность лечения больных местнораспространенным HMPJ1 отражают положения современной идеологии лучевой терапии - при местнораспространенных нерезектабельных опухолях возможно расширение показаний к специализированной помощи путем использования комплекса противоопухолевых воздействий, включая лучевую герапию с применением радиомодификаторов [16].

Следовательно, перспективы улучшения результатов лучевой терапии заключаются в изучении нестандартных режимов фракционирования дозы, учитывающих клеточную кинетику опухолевых и нормальных тканей, а так же в управлении тканевой радиочувствительностью путем использования различного рода радиосенсибилизаторов и радиопротекторов [9, 16, 52, 60, 62, 133].

Изучению этой проблемы посвящена разработка в МНИОИ им. П.А. Герцена методики химиолучевого лечения, основанной на рациональном сочетании схемы динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов (5-фторурацил, цисплатин) в качестве радиомодификаторов. Радиобиологическим обоснованием методики являются данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз в начале курса облучения при щажении нормальных тканей и уменьшении риска поздних лучевых повреждений благодаря последующему применению малых фракций и дроблению дневной дозы. 5 - фторурацил в эксперименте обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления. Препараты платины проявляют радиосенсибилизирующий эффект, способствуют реоксигенации опухоли и угнетают репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Опыт лечения, охватывающий более 400 больных местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны, пищевода, шейки матки, прямой кишки, свидетельствует о более высокой непосредственной эффективности данной методики химиолучевой терапии по критерию регрессии опухолей в локорегиональной зоне [15, 16].

Учитывая все вышесказанное, мы полагаем, что продолжение работы в направлении оценки эффективности нетрадиционных режимов фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов у больных HMPJ1 является перспективным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов консервативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) Апробировать методику химиолучевого лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием 5 фторурацила, препаратов платины и схемы динамического фракционирования и адаптировать ее в условиях областного онкологического диспансера.

2) Изучить переносимость химиолучевой терапии, характер лучевых реакций г осложнений, влияние токсичности химиопрепаратов на переносимость лечения

3) Оценить эффективность химиолучевого лечения по критерию непосредственных и отдаленных результатов

4) Выработать показания к лучевой терапии по радикальной программе у пациентов с местнораспространенным HMPJI

Научная новизна исследования

Впервые на модели HMPJI у больных с местнораспространенным процессом апробирован метод полирадиомодификации, включающий нетрадиционный режим фракционирования дозы и юкарственные препараты (5-фторурацил, цисплатин).

Отработаны методические аспекты реализации лучевой терапии в условиях предложенного варианта полирадиомодификации, алгоритм наблюдения за состоянием больных в процессе лечения. В этой связи изучены в динамике основные биохимические показатели крови, маркеры интоксикации, параметры гемостаза.

Показано, что использование нетрадиционного варианта фракционирования дозы с лекарственными препаратами (5-фторурацил, цисплатин) удовлетворительно переносится больными местно-распространенным HMPJT, несмотря на большие объемы облучения и осложненное течение опухолевого процесса у большинства пациентов.

Анализ эффективности предложенной методики лечения выявил ее достоверные преимущества перед традиционным вариантом лучевой терапии по критериям 2-х летней выживаемости, а так же продолжительности жизни без рецидива и отдаленных метастазов у больных Ша стадии и, в частности, с распространенностью в лимфатические узлы средостения (N2).

Набор клинического материала осуществляли параллельно в двух онкологических учреждениях (МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД), что обеспечило достоверность полученных результатов.

Практическая значимость

Предложенная методика химиолучевой терапии легко реализуема и воспроизводима, что делает возможным ее внедрение в практических учреждениях онкологического профиля. При едином методическом подходе результаты лечения в научном и практическом учреждениях одинаковы.

После подведения «паллиативных» доз 40 - 50 Гр, несмотря на распространенность, осложнения опухолевого процесса и наличие выраженной сопутствующей патологии, при удовлетворительной переносимости лучевую терапию необходимо продолжать до суммарных очаговых доз, изоэффективных 60 - 70 Гр. Подведение «радикальных» доз не утяжеляет лечение и увеличивает продолжительность ремиссии, что приводит к увеличению 2-х летней выживаемости больных более чем в 3 раза.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на межрегиональной научно-практической конференции «Паллиативная помощь онкологическим больным на региональном уровне», 5-6 ноября 2001 г. (г. Смоленск), научно-практической конференции «Клинические вопросы онкопульмонологии», 17-19 сентября 2002 г. (г. Мурманск), объединенной конференции отделений легочной онкологии, химиотерапии и лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена 29 ноября 2002 г. (г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура работы

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 63 отечественных и 132 зарубежных источников, 3 приложений.

ВЫВОДЫ

1) Апробирован и адаптирован в условиях областного онкологического диспансера оригинальный вариант радикальной лучевой терапии больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого, заключающийся в использовании методики динамического фракционирования дозы и химиопрепаратов в качестве радиомодификаторов.

2) Установлено, что несмотря на значительную исходную распространенность процесса, большие объемы облучения и подведение 60 - 70 Гр в сочетании с химиопрепаратами, абсолютное большинство больных (87,9%) переносит лечение удовлетворительно. Частота местных лучевых реакций не увеличилась; усиление гематологической токсичности привело к временному перерыву в лечении у 5,6% больных.

3) Выявлена четкая зависимость непосредственных и ближайших онкологических результатов от величины подведенных суммарных очаговых доз. Двухлетняя продолжительность жизни исследуемых больных HMPJ1 составляет 37,6% при подведении СОД 60 - 70 Гр и 8,7% при паллиативной лучевой терапии.

4) У больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N2) выявлены достоверные преимущества методики химиолучевого лечения перед лучевой терапией в режиме классического фракционирования: 1-годичная выживаемость при химиолучевом лечении составила 57,4%, при лучевой терапии в режиме классического фракционирования - 25,7%.

5) Причиной смерти 38,6% больных являются отдаленные метастазы, что диктует необходимость разработки новых вариантов лечения с включением дополнительной системной химиотерапии.

6) Апробированный вариант химиолучевого лечения можно рекомендовать больным местнораспространенным раком легкого. Внедрение его в практических учреждениях онкологического профиля сможет изменить сложившийся стереотип, когда таким пациентам в лучшем случае проводят паллиативную лучевую терапию в дозах 40 Гр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) У больных немелкоклеточным раком легкого вне зависимости от местной распространенности опухолевого процесса лучевую терапию рекомендуется использовать в «радикальных» дозах (60 Гр и более)

2) У больных немелкоклеточным раком легкого Ша стадии с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) целесообразно использовать методику лучевой терапии по схеме динамического фракционирования с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином.