Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Совершенствование комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

На правах рукописи

ЗАВЬЯЛОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ

14.00. 14.-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТОМСК - 2005

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

Тузиков Сергей Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Дыхно Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович

доктор медицинских наук, Сиянов Валерий Степанович

Ведущая организация - Московский научно- исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена (г. Москва)

Защита состоится «_» июня 2005 г., в _часов на заседании

диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н. " Евтушенко В.А.

гшь-ч £159499

ъ\ъъ з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости в нашей

стране, рак легкого, на протяжении длительного периода времени, прочно занимает

лидирующие позиции Неуклонный и быстрый рост заболеваемости и смертности,

неудовлетворительные результаты лечения рака легкого, побуждают выделить эту

локализацию злокачественных опухолей в особую категорию, требующую пристального

внимания и дальнейшего изучения ( Старинский В.В с соавт., 2002, Чиссов В И., 2003,

KellerS et al., 2000)

В лечении больных немелкоклеточным раком легкого 1 - II стадии методом

выбора по-прежнему является хирургический, который в большинстве случаев, позволяв!

добиться длительной ремиссии заболевания В то же время, у 60 - 70% пациентов при

первичном обращении диагностируется Ш стадия процесса, когда одно только

хирургическое лечение носит условно-радикальный характер Пятилетняя выживаемость

больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 16 -28%

(Давыдов М. И с соавт, 2000, Порханов В А с соавт, 2000; Акопов А Л , 2001)

Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной

смерти оперированных больных, являются метастазы и рецидивы вследствие не

радикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических

узлах и пограничных тканях, а также возможность диссеминашм опухолевых клеток во

время операции Увеличение объема хирургического вмешательства путем выполнения

расширенных и комбинированных операций не приводит к существенному улучшению

отдаленных результатов Несмотря на определенные успехи в хирургическом лечении

опухолей данной локализации, полученные результаты не могут быть признаны

удовлетворительными. В связи с этим перспективным представляется развитие

комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание

хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого воздействия

("Грахтенберг А.Х с соавт, 2000, Харченко В. П с соавт, 2000, Чиссов В И. 2003, Kornaki

R, et al., 2002 ).

В настоящее время в клинической онкологии успешно развивается

интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), как новый вариант комбинированного

лечения злокачественных новообразований ( Бойко А В , 1999; Abe М et al., 1998,

Calvo F.A, 2000 ) Среди основных преимуществ ИОЛТ необходимо особо отметить

возможность использования больших однократных доз облучения при максимально

полном экранировании окружающих нормальных тканей (Зырянов Б Н с соавт, 1999;

Черниченко А В с соавт ,1999) ---1 ■ '

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА ,

99 Vf ué ,а \

•-»■ ■ > I ..Г* ti

Экспериментальными работами было показано, что оптимальной однократной дозой интраоперапионного облучения при раке легкого является 15 - 20 Гр Более высокие разовые дозы интраоперапионного облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения, что приводит к резкому увеличению количества гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде ( Barnes Е A et al., 1996 ) В тоже время, в подавляющем большинстве случаев такая доза не является радикальной и не гарантирует достижения стойкой клинической ремиссии В данной ситуации, для достижении радикальной суммарной очаговой дозы, наиболее оправданным является рациональное сочетания ИОЛТ 15 Гр и послеоперационной дистанционной лучевой терапии Разработка и изучение курса смешанной лучевой терапии, включающей ИОЛТ и ДГТ являются чрезвычайно актуальными (Мусабаева Л И с соавт, 2001 ) Несмотря на определенные достижения в изучении этой проблемы целый ряд вопросов требует своего разрешения и дальнейшего изучения

При проведении курса смешанной лучевой терапии в noie облучения неизбежно попадают органы средостения и миокард Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях подвергшихся лучевому воздействию (Бойко А В с соавт, 2000 ) Изучение морфо-функционального состояния бронхиального эпителия и миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования высокой однократной дозы облучения и последующей адъювантной химио-лучевой терапии, представляет особый интерес По данному вопросу в мировой литературе имеются лишь разрозненные и скудные сведения, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы

Анализ современной литературы с предельной четкостью демонстрирует крайнюю актуальность проблемы расширения терапевтического интервала облучения, путем искусственного разнонаправленного изменения радиочувствительности опухолей и нормальных тканей В настоящее время одним из перспективных подходов к повышению эффективности лучевой терапии является использование химических и физических радиомодификаторов (Дарьялова С Л с соавт, 2000, Clamon G et al, 2001, Fukuoka К et al, 2002 ) Актуальным является повышение эффективности ИОЛТ за счет использования химиотерапевтических препаратов, обладающих помимо цитотоксического, еще и радиомодифицирующим эффектом Переходя ко второй фазе исследования, для дальнейшего развития метода ИОЛТ, необходимо решить целый ряд принципиальных идеологических и методических вопросов Одним из которых, является проведение интраоперационной лучевой терапии в условиях радиомодификации

С другой стороны, лучевая терапия является воздействием локорегионарным и не может полностью решить проблему прогрсссирования заболевания, в силу биочогических особенностей опухоли Отмечено, что в 50-80% случаев прогрессирование заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования Поэтому определенные надежды на улучшение результатов комбинированного лечения связаны с использованием системного противоопухолевого воздействия ( Горбунова В А 2000; Berghmans Т et al, 2001 )

Малая чувствительность HMPJI к цитосгатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого Однако, внедрение в практику производных платины, этопозида, таксанов и ряда других препаратов изменило представление о химиотерапии НМРЛ Включение адьювантной химиотерапии в схему комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III ст позволяет улучшить отдаленные результаты лечения на 9-16% (Christopher J et al, 2000, Gregor A 2001; Lee J et al, 2002 ) Отсутствие единой стройной системы взглядов на сочетание ИОЛТ с адьювантной химио-лучевой терапией в комбинированном лечении рака легкого побудило нас провести собственное изучение данной проблемы

Таким образом, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии и изучение морфо-функциональных изменений в тканях, непосредственно попадающих в зону воздействия смешанной лучевой терапии

Все вышеизложенное, позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования: Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые варианты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии

Задачи:

1. Разработать новые программы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием ИОЛТ, адьювантной химио-лучевой терапии, радиосенсибилизации

2. Изучить частоту и характер развившихся осложнений на этапах проведения комбинированного лечения Разработать методы их профилактики

3. Определить степень выраженности лучевых реакций при проведении ИОЛТ и послеоперационного облучения

4. Изучить влияние комбинированного лечения на морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия

5. Изучить функциональное состояние миокарда, попадающего в зону интраоперащшнной лучевой терапии

6. Провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов предложенных вариантов комбинированного лечения немелкоклеточною рака легкого III стадии

Научная новизна

В рамках исследования осуществлена методическая, техническая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении рака легкого, базирующегося на применении большой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства Разработано рациональное сочетание радикальною оперативного вмешательства с курсами адъювантной химио-лучевой терапии по различным схемам, а также в условиях радиосенсибилизации цисплатином

Методом инверсионной вольтамперометрии доказано, что введение цисплатина по разработанной методике в дозе 6 мг/м2 создает максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани - 29,9±0,8 мг/кг и в лимфатических узлах - 3,7+0,2 мг/кг, в сравнении с легочной тканью - 1,7±0,1 мг/кг и периферической кровью - 0,8+0,1 мг/кг

Впервые изучено морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия на этапах комбинированно! о лечения Показано, что проведение комбинированного лечения с адъювантной химио-лучевой терапией вызывает повреждение слизистой оболочки бронхов в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия В течение I ода происходит его восстановление в многорядный реснитчатый эпителий

Впервые, путем эхолокации изучено функциональное состояние миокарда попадающего в поле ИОЛТ при комбинированном лечении Доказано, что глобальная систолическая и диасголическая функции левого и правого желудочков сохраняю ¡ся Определены эхокардиографические критерии лучевого повреждения миокарда

На большом клиническом материале, в сравнительном аспекте, проанализированы истинные непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с разными вариантами адъювантной химио-лучевой терапии Показана эффективность различных схем лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса Определены перспективы использования интраопераиионного и послеоперационного облучения у данной категории пациентов

Практическая значимость

Впервые разработаны, рекомендованы для клинического применения и внедрены в практику новые программы комбинированного лечения рака легкого с использованием малогабаритного бетатрона МИБ- 61 Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использовалием ИОЛТ Определены и изучены возникшие в ближайшем и отдаленном периоде осложнения проведенного комбинированного лечения и разработаны методы их профилактики Использование ИОЛТ в проведении сочетанного курса лучевой терапии позволяет улучшить качество жизни пациентов за счет снижения частоты и тяжести лучевых реакций и осложнений На основапии проведенных исследований показано, что новые программы комбинированного лечения позволили достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии Это позволяет рекомендовать их для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Разработанная методика планирования и проведения интраоперационного облучения, позволяет исключить статистически значимое увеличение показателей послеоперационных осложнений и летальности

2 Разработанная методика насыщения цисплатином позволяет создать градиент накопления и максимальную концентрацию радиосснсибшгазатора (цисплатина) в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах

3 Комбинированное лечение с использованием предложенной адьювантной химиолучевой терапии достоверно улучшает отдаленные результаты у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии

Публикации.

Результаты исследования отражены в 1 монографии, 53 печатных работах, отражающих основные положения диссертации Получены 2 патента на изобретения. Апробация работы.

Результаты работы доложены на международной юбилейной конференции, "Актуальные вопросы онкологии Ранняя диагностика, профилактика, лечение" посвященной 20-летию НИИ онкологии (Томск 1999 г) на Областном совещании "Новые технологии в медицине" (Томск 1999 г), на международном съезде онкологов " Высокие технологии в онкологии" (Казань 2000 г ), на Всероссийской конференции " Инновации в охране здоровья людей" Здравэкспо-Сибирь (Новосибирск 2001 г), на межрегиональном совещании "Новые технологии в онкологии" (Томск 2001 г) на Всероссийской

конференции "Актуальные вопросы онкопульмонологии Рак легкого " (Мурманск 2002 г), на Втором и Третьем съездах врачей Сибири " Практическая пульмонология " (Барнаул, 2002-2003 г), на Межрегиональных юбилейных конференциях "Здравоохранение республики Тыва" (Кьпыл 1999, 2004 гг ), на межрегиональной конференции "Новые технологии в онкологии " (Кемерово 2000 г) , на региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого" (Кемерово 2002 i ) на Всероссийской юбилейной конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск 2004), на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1995 - 2004 гг), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1996 - 2004 гг) Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками Библиографический указатель содержит 145 источников отечественной и 187 зарубежной литературы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клиническое исследование включены 218 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, с морфологически верифицированным диагнозом, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Проведено проспективное исследование по изучению эффективности проведенного комбинированного лечения В соответствии с поставленной целью и задачами пациенты были распределены на пять репрезентативных групп (четыре исследуемые и одна контрольная)

I группа п= 41 (ИОЛТ)

пациенты, которым выполнена радикальпая операция с ИОЛТ в РОД 15 Гр

II группа п=57 (ИОЛТ + ДГТ+РСМ)

пациенты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в ГОД 15 Гр и адьювантной химио-лучевой терапией Дистанционная лучевая терапия проводилась в стандартном режиме по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 40 Гр Химиотерапия проводилась 5 курсами с интервалом б недель по представленной схеме' Проспидин 200 мг\м2 в\в 8 инъекций по нечетным дням 2

Циклофофан 750 мг\м в\в в 1-й и 8 -ой дни

2

Метотрексат 20 мг\м в\в во 2-ой и 9-й дни

III группа п=43 (ИОЛТ + ДГТ+ЕР)

папиеяты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в ГОЛ 15 Гр и адыовантной химио-лучевой терапией Дистанционная лучевая терапия проводилась в стандартном режиме по 2 Гр 5 раз в неделю до в СОД 40 Гр Химиотерапия проводилась 3 курсами с интервалом 3 недели по представленной схеме' 2

Цисплатин 100 мг\м в\в в 1 день 2

Этопозид 100мг\м со 2 по 4 дни

IV группа п=35 (ИОЛТР)

пациенты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в ГОД 15 Гр на фоне введения радиосесибилизатора В качестве радисенсибилизатора использован цисплатин 2

в дозе 6 мг\м , вводимый по представленной схеме. Трехкратное введение - за 2 суток до операции - за 1 сутки до операции -за 2 часа пред облучением

V группа п=52 ( КОНТРОЛЬ)

Пациенты подверженные радикальному оперативному вмешательству

Формирование групп пациентов осуществлялось после комплексного обследования « слепым » методом.

На первом этапе комбинированного лечения больным проведено радикальное оперативное вмешательство Операции выполнялись из переднебокового торакотомного доступа Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства Элементы корня легкого прошивались раздельно.

Интраоперационная лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения, проведена всем больным исследуемых групп Для интраоперационного облучения в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ Излучатель быстрых электронов размещен непосредственно в операционном блоке.

При пневмонэктомии, после выполнения основного этапа хирургического вмешательства, коллиматор устанавливали таким образом, чтобы в зону облучения включались трахеобронхиальный угол, паратрахеаяьная, паравенозная и бифуркационная зоны При лобэктомии в зону облучения дополнительно включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная зона при локализации опухоли в нижней доли Для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры с

прямыми или скошенными тубусами Формируемые поля облучения имеют различные размеры 4x7см, 7x11см Кроме того в момент проведения интраоперационного облучения использовалось специально разработанное «Защитное устройство при интраопераииогаюм облучении» (свидетельство на полезную модель №15957 от 27 11 2000 г) позволяющее экранировать критические органы и ткани с целью снижения на них лучевой нагрузки

Патенты II и III групп, на втором этапе лечения получали послеоперационную дистанционную лучевую терапию Она проводилась на гамма-терапевтической установке «Рокус-М», предназначенной для статического и ротациопно-конвергентного облучения Послеоперационная гамма-терапия начиналась через 3 недели с момента операции проводилась с двух противоположных полей, размерами от 10x15 до 14x18 см, в режиме обычного фракционирования дозы 5 фракций по 2 Гр в неделю в суммарной очаговой дозе 40 Гр, что в пересчете на изоэффективную дозу с учетом ИОЛТ составляет 60-66 Гр В зону облучения обязательно включалась культя резецированного бронха и средостение на стороне операции В случае прорастания опухолью анатомических структур грудной полости предпринималось локальное облучение «сомнительных зон»

Для решения вопроса об изоэффективносги лучевого воздействия на ткани организма различных режимов облучения была использована модель ВДФ Расчет изоэффективной суммарной курсовой дозы при сочетанном применении ИОЛТ и ДГТ в послеоперационном периоде проводился по формулам предложенным д т н, профессором В А Лисиным

Dc=0 6 х ВДФ, (1)

De - изоэффективная суммарная поглощенная лоза стандартного режима фракционирования (1),

ВДФ=1 2 х (Dh 1538х Хи"0,169 ПОД!)1-53" х Х(ф1)"°169), (2)

Dh - однократная доза ИОЛТ в Гр, Хи - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и началом ДГТ, ГХФО - однократная доза ДГТ в Гр, Х(фО - интервал в сутках между сеансами ДГТ

На третьем этапе лечения пациенты получали адъювантную полихимиотерапию по представленным ранее программам РСМ (И группа) и ЕР (Ш группа ) Начинали полихимиотерапию через 3-4 недели после завершения дистанционной гамма-терапии

Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения проводилась с использованием объективных и субъективных критериев Проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода у больных изучаемых групп сроки восстановления дренажной функции бронхов, течение репаративных процессов в операционной ране количество и характер отделяемого из плевральной полости в раннем послеоперационном

периоде Проведено исследование биохимических показатетей и показателей периферической крови непосредственно перед оперативным вмешательством, а также на 1,3,5,7,10 сутки поле операции и в период проведения послеоперационного химио-лучевого лечения

После операции макропрепарат (удаленное легкое с опухолью и клетчатка с регионарными лимфоузлами) подвергался тщательному патоморфологическому исследованию Обязательному цитологическому и гистологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха Фрагменты фиксировали в 10% нейтральном формалине, жидкости Бродского с последующей заливкой в парафин. Приготовленные гистопрепараты окрашивались гематоксилином и эозином по Ван-Гизону, импрегнировались серебром по Донскому

Определение концентрации радиосесибилизатора (цисплатина) в биологических тканях больных раком легкого проводилось методом инверсионной вольтамперометрии Метод основан на расшифровке поляризационных кривых силы тока (!) - потенциал (Е), получаемых при помощи 2-х электродов Потенциал пика позволяет судить о природе реагирующего вещества, а величина тока - о его концентрации Исследование выполнялось на кафедре физической и коллоидной химии Томского политехнического университета

Проведено изучение морфо-функциональных изменений бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения Биопсийный материал забирался при фибробронхоскопии Сроки забора биопсийного материала, до операции, через один месяц после операции, по окончании курса ДГТ, после ПХТ, а также через один и два года после операции Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, после стандартной обработки парафиновые среды окрашивались гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону Кислые гликозамингликаны (КГАГ) выявляли методом Хэйла. Для выявления нейтральных мукололисахаридов (НМЛ) и гликогена проводилась ШИК-реакция с докрашиванием ядер толуидиновым синим Морфологические исследования проводились в отделении патологической анатомии и цитологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (руководитель отделения - д м н, проф Перельмугер В М )

Изучение функционального состояния сердца, непосредственно попадающего в зону интраоперационпой лучевой терапии, проводилось посредством эхокардиографии ЭхоКГ исследования проведены на ультразвуковых системах "HD1 5000 SonoCT" и "VIVID - 7, Expert" (GE Medical Systems) в M - режиме, двумерном и импульсном допплеровском режимах в сроки' до операции, после операции через 2 недели, затем в 3, 6 и 12 месяцев Тканевое допплсровское исследование выполнялось из апикальною доступа

на уровне 4 и 2 камер и по длинной оси левого желудочка Оценивали сокраггимость левого желудочка (ЛЖ) с расчетом конечного систолического (КСО) и конечного диастолического (КДО) объемов, ударного объема, фракции выброса левого желудочка (по Simpson)

Допплер-ЭхоКГ выполнялась в импульсном режиме Глобальная диастолическая функция ЛЖ оценивалась по трансмитральному кровотоку с определением показателей максимальных скоростей митрального потока (Em®, Amltr), их отношения Е/Атп и времени изоволюмического расслабления (IVRT) За нарушение диастолической функции ЛЖ принимали Е/Ат,„ < 0,9 и IVRT > 80 мсек. Исследования проводились на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель -дм а., академик PAMII Карпов PC).

Проведен сравнительный анализ различных схем комбинированного лечения по критериям непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения Оценка лучевых реакций и побочных эффектов химиотерапии проводилась по 5-ти бальной шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ Для изучения отдаленных результатов были прослежены исходы лечения больных, в течение пяти и более лет. Оценка проводилась по окончательному результату, по следующим критериям жив, умер, жив с рецидивом и/или отдаленными метастазами Показатели выживаемости определялись без учета послеоперационной летальности

Математическая обработка проведена на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ Slaiistica 6 0 Оценку достоверности различий при нормальном распределении коэффициента асимметрии проводили с использованием t-критерия Стъюлента Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана-Майера, критерия logrank и регрессионной модели Кокса

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ 1. Особенности течения послеоперационного периода

Перспективы и исход, проводимого при раке легкого лечения, во многом определяется течением послеоперационного периода В условиях комбинированного лечения, когда достаточно травматичное оперативное вмешательство дополняется мощным однократным лучевым воздействием (РОД ИОЛ Г 15 Гр, что по изоэффскту составляет 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии), послеоперационный период неизбежно имеет свои особенности Выраженная экссудация в плевральной полости после резекции легкого с ИОЛ I наблюдалась, как правило, в течение

3 суток Темп заполнения плевральной полости после пневмонжгомии был практически одинаков в исследуемых группах больных и превосходил показатели в контрольной группе, плевральный экссудат продолжительное время имел геморрагический характер К исходу второй недели после ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином, лейкоциты в плевральной жидкости определялись в количестве 10-30 клеток в поле зрения Снижение их числа происходило лишь к 15 - 17-м суткам и достигало показателей 0-3 клеток в поле зрения к 30-м суткам

В исследуемых группах, в большинстве наблюдений при рентгенологическом обследовании, на стороне операции отмечалась инфильтрация средостения, усиление сосудистого рисунка в корне легкого, которая сохранялась в течение 5-6 суток Отмеченные особенности можно расценить как проявление подостро протекающего воспаления в тканях, попавших в зону облучения при ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр При этом, дополнительное усиление лучевого воздействия за счет радиосенсибилизации цисплатином не приводило к существенным отличиям. 2. Частота и характер послеоперационных осложнений

Характер и степень выраженности послеоперационных осложпений обусловлены множеством причин, среди них основная роль принадлежит объему оперативного вмешательства, а также состоянию системы иммунитета и факторов неспецифической резистентности.

Структура послеоперационных осложнений в исследуемых группах представлена в таблице 1 В исследуемых группах после проведения ИОЛТ послеоперационные осложнения возникли у 11 пациентов (26,8±6,7%) в I группе, у 12 (22,8±5,4%) во И, у 10 (23,3±6,0%) в 111 и у 4 (11 4+5,4%) в IV группе В кот-рольной группе осложнения отмечены у 10 больных, что составило 19,6+5,1% Различие в количестве осложнений в I -III изучаемых группах статистически не достоверпо (р>0,05) В тоже время превосходит этот показатель в контрольной группе и IV группе сравнения

Наиболее часто встречающимся осложнением при использовании ИОЛТ, явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого Это осложнение превалирует во всех исследуемых группах, за исключением IV группы и существенно превосходит показатель контрольной группы Общепринято, что основными причинами развития послеоперациотюй пневмонии являются- нарушение дренажной функции бронхов, травматические повреждения и нарушения васкуляризации оставшихся отделов легочной ткани, неразрешившиеся ателектазы А предрасполагающими моментами - хронические воспалительные заболевания легких, эмфизема, бронхит Частота пневмоний зависит также от глубины, длительности и особенностей проведения анестезиологического

пособия Не отрицая вклад каждого из вышеперечисленных факторов, мы считаем, что увеличение количества пневмоний, связано с воздействием ионизирующего излучения на ткань оставшейся доли легкого И как следствие этого развитие послеоперацимшой пневмонии, поскольку наиболее часто воспаление наблюдалось в паренхиме легкого, непосредственно прилегающей к зоне облучения

Таблица 1

Характер и частота послеоперационных осложнений, абс ч (%)

Осложнения ИОЛТ ИОЛТ + ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР ИОЛТР КОНТРОЛЬ

Больных с осложнениями 11 (26,8±6,9) 12 (22,8±5,4) 10 (23,3±6,0) 4(11,4+5,4) 10 (19,6+5,1)

Эмпиема плевры 1 (2,4±2.3) 5 (8,7±3,9) 1 (2,3+2,5) 1 (2,8+2,7) 1 (1,9±0,9)

Бронхиальный свищ 2 (4,9±3,4) 1 (1,8±1,6) 1 (2,3±2,5) 1 (2,8±2,7) 4 (7,1+3,6)

Пневмония 4 (9,8±4,6) 7 (12,0±4,3) 5 (11,6±4,4) 1 (2,8±2,7) 1 (1,9±0,9)

Гемоторакс 1 (2,4£2,3) 1 (2,3+2,5) 3 (8,6+4,7) ----

Кровотечение 1 (2,4+2,3) 2 (3,7±2,1) 3 (5,9+2,1)

Нагноение 1 (2,4±2,3) 1 (1,8±1,6) 2 (4,7±ЗД) --- 3 (5,9+2,1)

Свернувшийся гемоторакс после пневмонэктомии сформировался в 5 случаях (2,3%), у 1 пациента - 1 группы, у 1 пациента - III группы, это потребовало реторакотомии Обращает на себя внимание, что в 3 случаях развитие данного осложнения отмечено в группе больных с применением радиосенсибилизации цисплатином Из них два случая купированы консервативно внутриплевральным введением фибринолитических препаратов, в одном случае потребовалось проведение торакоскопии с целью санации плевральной полости В последующем у больного сформировался бронхиальный свищ, эмпиема плевры (2,8±2,7%), по поводу чего проводилась адекватная медикаментозная терапия Вероятной причиной формирования свернувшегося гемоторакса явилось то обстоя! ельсгво, что после проведенного интраоперацнонного облучения наблюдается выраженная экссудация секрета в плевральную полость, повышение фибринолитической активности крови, длительно сохраняющийся геморрагический характер плеврального содержимого

Эмпиема плевры значительно чаше встречалась во II изучаемой группе, осложнение отмечено в 5 случаях и составило 8 7+3,9% В других группах достоверных различий не получено Увеличение частоты развития эмпиемы плевры мы связываем с техническими

особенностями обработки культи бронха и санации плевральной полости, преобладавшими у пациентов этой группы, и неадекватным проведением антибактериальной терапии В последующем, совершенствование хирургической техники, появление новых классов антибактериальных препаратов, позволило свести до минимума частоту данного остожнения Большое количество бронхиальных свищей в контрольной группе - 4 (7,1+3,6%) связано с тем. что эта группа является группой исторического контроля

Другие осложнения, по частоте и тяжести развития, характерных отличий в сравниваемых группах не имели Значительным является также тот факт, что наибольшее число послеоперационных осложнений зафиксировано на начальном этапе освоения методики интраоперапионной лучевой терапии Полученные результаты, соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом, и находятся в пределах среднестатистического показателя (Барчук А С с соавт, 1997, Трахтенберг А X с соавт, 2000; Харченко В П с соавт, 2001; Sinclair S М etal, 2004 ) 3. Послеоперационная летальность

В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого одним из основных критериев является характеристика послеоперационной летальности После первого этапа лечения (радикального оперативного вмешательства с ИОЛТ ) в I группе умерло 3 (7,3+4,1%) пациента У одного больного причиной смерти стала тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии В другом случае причиной смерти явилось массивное легочное кровотечение, которое возникло в результате несостоятельности межброихиального анастомоза и аррозии стенки легочной артерии после верхней лобэктомии с циркулярной резекцией главного бронха И у одного больного на 12-е сутки после нижней билобэктомии справа смерть наступила вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности Во II группе умерло 3 пациента (5,3+ 3,1%), причиной смерти 1 больного послужила тромбоэмболия легочной артерии Летальный исход у 2-х больных зафиксирован после реконструктивных операций Причиной смерти явилось массивное бронхиальное кровотечение, которое возникло в результате несостоятельности межбронхиального анастомоза, формирования прикультевой полости и аррозии стенки легочной артерии В III группе умерло 2 пациента Послеоперационная летальность составила 4,6±3.9% Летальный исход у одного больного отмечен всчедствие тромбоэмболии легочной артерии В другом случае на 7-е сутки после операции причиной смерти стала развившаяся абсцедирующая пневмония нижней доли единственного оставшегося легкого после пневмонэктомии слева. В IV группе послеоперационной

летальности не отмечено В группе контроля умерли 4 человека (7,7 ± 3 4% ) Причиной смерти яви.шсь в одном стучае - тромбоэмболия легочной артерии, еще в одном случае -острая сердечно-сосудистая недостаточность и в 2 случаях прогрессирующая дыхательная недостаточность после выполнения пневмонэктомии Необходимо отметить что в этих случаях изначально отмечалось существенное снижение функции внешнего дыхания, подтверждаемое данными спирографии

Таким образом, в исследовании показано, что использование комбинированного метода лечения с ИОЛТ приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений Однако наибольшее число послеоперационных осложнений зафиксировано в I группе, пациенты которой, лечились на начальном этапе освоения и внедрения методики иитраоперационной лучевой терапии В тоже время несмотря на то, что комбинированное лечение с ИОЛТ является более агрессивным фактором воздействия на пациента, значимых отличий в уровне послеоперационной летальности не отмечено Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают таковой при оперативном лечении и зависят в основном от объема выполненного оперативного вмешательства, а также наличия и степени выраженности сопутствующих заболеваний, и возможности их коррекции

4. Осложнения послеоперационной дистанционной гамма-терапии

Во II и III исследуемых группах следующими этапами лечения явились лучевая и адыовантная химиотерапия Лучевые реакции и осложнения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота лучевых реакций и осложнений при ДГТ абс.ч,(%)

Симптомы ИОЛТ + ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР

Слабость 1-И степени 10 (22,0) 7(17,9)

Отсутствие аппетита 7(15,4) 8(20,5)

Эзофагит 1-Н степени 2(4,4) 5(12,8)

Нарушение ритма I степени 1(2,2) 2(5,1)

Лейкопения 1-П степени 6(13,2) 4(10,3)

Выраженность лучевых реакций была невелика, наиболее часто встречалась слабость (19,9+3,1%) и снижение аппетита (18,9+2,4%) Эти явления самосгоятельно купировались без специальных медикаментозных назначений У 7 больных возникли симптомы лучевого эзофагита и у 3 нарушение ритма сердца I степени В этих случаях ДГТ была прервана при СОД 20-25 Гр После назначения симптоматической терапии лучевые симптомы исчезли и ДГТ была продолжена Лейкопения 1-11 степени отмечена в процессе лучевой герапии у 12,7±1.8% больных, проведена ее адекватная коррекция

5. Осложнения адъювантной полихимиотерапии

Химиотерапия начиналась через 3 недели после завершения дистанционной лучевой терапии при удовлетворительном общем состоянии больного, отсутствии осложнений после лучевой терапии, нормальных лабораторных показателях Применение химиотерапии по схеме "РСМ" вызвало ряд осложнений, обусловленных токсическим действием цитосгатиков на организм больного Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты, спастических болей в эпигасгральной области отмечались во время внутривенной инфузии цитосгатиков или в первые часы после ее окончания Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии, обычно ближе к завершению курса лечения и проявлялись угнетением гемогаша Отсроченных осложнений после окончания курса химиотерапии но схеме "РСМ" не отмечено Частота и характер осложнений представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота и характер осложнений адъювантной полихимиотерапи абс ч , %

Симптомы и степень их ИОЛТ + ИОЛТ+

интенсивности ДГТ+РСМ ДГТ+ЕР

Тошнота 1-П степени 9 (20,0) 9(23,1)

Рвота 1-П степени 5(11,1) 7(17,9)

Диарея 1-11 степени 4(8,9) 2(5,1)

Лейкопения 1-Н степени 6(13,3) 13(33,3)

Лейкопения III степени — 5(12,8)

Протеинурия I степени 2(5,1)

Алопеция 1-11 степени з (6,7) 4(10,5)

Повышение АЛТI степени 2(5,1)

Повышение креатинина 4 (8,9) 3(7,6)

1-И степени

В целом, осложнения, возникшие при проведении химиотерапии по схеме "РСМ", носили кратковременный и нестойкий характер Проводимая симптоматическая терапия имела выраженный положительный эффект. Анализ гематологической токсичности показал, что миелодепрессия была умеренной и имела обратимый характер

В III группе проводилась химиотерапия по программе ЕР. Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии обычно в интервале между курсами и проявлялись угнетением 1емопоэза Отсроченных осложнений после окончания курсов химиотерапии по программе ЕР не отмечено Самым частым осложнением при проведении полихимиотерапии по программе ЕР явилась лейкопения, которая наблюдалась у 18 больных (46,1 ±4,6%), у 13 из них (33,3+4,4%) - лейкопения I-II степени, и у 5 (12,8±3,1%) пациентов - лейкопения III степени Пик падения лейкоцитов приходился на 11-13 сутки и возвращался к исходному уровню на 19-21 сутки Инфекционных осложнений, связанных

с уменьшением количества лейкоцитов, не было отмечено Протеинурия I степени отмечена у 2 (5,1+2,0%) больных Наблюдалось повышение показателей биохимического анализа крови креатинина I-I1 степени - у 3 (7.6+2,4%) пациентов, и у 2 (5,1+2,0%) больных зафиксировано повышение AJIT и ACT I степени Алопеция 1-11 степени развилась у 4 (10,5+2,3%) пациентов Осложнения гастроэнтерологического и гематологического характера, возникшие при проведении химиотерапии по программе ЕР, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии Лечебные мероприятия, включающие использование стимуляторов гранулоцитопоэза, были достаточно эффективны и позволяли в короткий срок нормализовать основные показатели периферической крови

Таким образом, анализ осложнений проводимой адъювантной полихимиотерапии больным немелкоклеточпым раком легкого III стадии показал, что предложенные программы комбинированного лечения не вызывают тяжелых и необратимых изменений со стороны органов и систем пациентов 6. Концентрация цисплатина в тканях

Концентрацию платины (IV группа ) в анализируемом объекте определяли методом стандартных добавок (рис 1)

Рис 1 Вольтамперная кривая электроокисления осадка Pt-Hg с поверхности РГЭ Потенциал электролиза Ei - -0 8 В Время накопления 120 с 1-фон (IM HCl), содержащий СнЕ=13.4мг/л, 2-проба, 3-проба с добавкой

Цисплатин, используемый в качестве радиосенсибилизатора, приводит к усилению повреждающего действия лучевой терапии на опухолевые клетки без существенного влияния на нормальные ткани Реализация радиосенсибилизируюшего эффекта цисплатина во мнотм определяется концентрацией препарата в опухолевой ткани в

момент проведения облучения В таблице 4 представлены полученные результаты экспериментального исследования

Таблица 4

Концентрация платины в биологических тканях (мг/кг)

Исследуемая ткань Содержание И

Опухоль 29,9±0,8

Регионарные лимфатические узлы 3,7±0,2

Нормальная легочная ткань 1,7±0,1

Периферическая кровь 0,8±0,1

Анализ объектов исследования показал, что максимальное содержание цисплатина определялось в опухолевой ткани (29,9±0,8 мг/кг) и в регионарных лимфатических узлах (3,7±0,2 мг/кг), наименьшая концентрация определялась в легочной ткани и периферической крови.

Таким образом, полученные экспериментальные результаты позволяют подтвердить правильность предлагаемой схемы насыщения цисплатином, которая обеспечивает градиент накопления радиосенсибилизатора Причем концентрация цисплатина в опухоли и лимфатических узлах значительно выше, чем в нормальной ткани, что обеспечивает адресное повреждающее действие лучевой терапии

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ БРОНХИАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ НА ЭТАПАХ КОМБИНИОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ В нашем исследовании при проведении морфологического исследования биоптатов из бронхиального дерева практически у всех пациентов в предоперационном периоде диагностированы двусторонние бронхиты Степень воспалительной инфильтрации и альтерации покровного эпителия бронха во всех наблюдениях была более выражена на стороне расположения опухоли. Отмечено, что патологические изменения слизистой оболочки бронхов даже в пределах одного препарата носили мозаичный характер. В изучаемых группах до операции катаральный бронхит (КБ) отмечен в 62 - 70% случаев, в 26 - 30% - катаралько-склерозирующий бронхит (КСБ) Наряду с хроническим воспалением в бронхобиоптатах определялась очаговая пролиферация покровного эпителия На стороне расположения опухоли в большинстве случаев, независимо от стадии бронхита, была отмечена очаювая плоскоклеточная метаплазия эпителия с признаками дисплазии 1-Н степени.

Через 2 педели после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ бронхиальный эпителий выглядел значительно поврежденным Отмечалась десквамашя бронхиальпого эпителия вплоть до оголения базальной мембраны Через один месяц после операции с ИОЛТ (группа I, II, II!) в стенкс оставшегося долевого бронха прогрессировали склеротические изменения Так, у 80% больных катаральный бронхит сменился катарально-склеротическим бронхитом, у 15% больных КСБ перешел в СБ Слизистая оболочка была покрыта мощным эпителиальным пластом с признаками регенераторной гиперплазии Отмечалась очаговая гиперплазия и выраженная пролиферация базальных клегок с одновременной альтерацией и частичной десквамацией клеток поверхностных отделов покровного эпителия Эпителий имел вид переходного, состоящего из базальных и промежуточных клеток, дифференцировка на реснитчатые и бокаловидные клетки отсутствовала В некоторых участках бронхиального эпителия выявлялись признаки начинающейся дифференцировки на специализированные клетки Наряду с этим, были видны участки трансформации бронхиально! о эпителия в многослойный плоский, отмечались признаки дисплазии ¡-II степени Базальная мембрана была неравномерно утолщена В полэпителиальном слое виден фиброз, скудная инфильтрация лимфоцитами, фибробластами, единичными плазматическими клетками и лейкоцитами В ряде наблюдений отмечалась очаговая гиперплазия желез Секреция 1ГМП в железистом эпителии умеренно снижалась, КГАГ выявлялись так же в незначительном количестве

В симметричном бронхе противоположной стороны бронхиальный эпителий выглядел более сохранным Бокаловидные клетки распределялись в эпителиальном пласте неравномерно, содержание НМЛ в их цитоплазме было от высокого до значительно сниженного, а содержание КГАГ было резко снижено Наряду с участками пролиферации базальных клеток у части пациентов обнаруживались фокусы плоскоклеточной метаплазии и очаги дисплазии 1-Н степени В собственной пластипке слизистой оболочки были видны скудная инфильтрация и умеренный фиброз Бронхиальные железы становились мелкими, с расширенным просветом местами были выстланы уплощенным эпителием с умеренно сниженной секреторной активностью

Через один месяц после лечения у больных которым ИОЛТ проводилась на фоне радиосенсибилизации (группа IV), на стороне резекции слизистая оболочка бронхов характеризовалась большей сохранностью эпителиального пласта В биоптатах отмечалась альтерация и очаговая десквамация эпителиальных клегок Высота сохранившихся участков эпителия неравномерна за счет очаговой пролиферации базальных клеток В чегырех наблюдениях выявлены признаки дисплазии I - II степени Бокаловидные клетки расположены неравномерно Встречаются участки, лишенные бокаловидных клеток,

местами они расположены тесными группами Как правило, бокаловидные клетки уменьшены в размерах, лежат поверхностно Содержание НМП и КГАГ в цитоплазме бокаловидных клеток умеренно снижено, но встречаются клетки и с ботыпим количеством гранул НМП и КГАГ Реснички нерегулярны, угол наклона к клеточной поверхности изменен Назальная мембрана неравномерно утолщена, извита В подэнителиальной зоне и строме желез отмечается умеренная инфильтрация, постоянным компонентом которой являются лимфоциты и плазматические клетки в различных соотношениях, •хнинофильные и нейтрофильные лейкоциты, фибробласты Увеличивается число коллагеновых волокон в собственном слое слизистой оболочки Сосуды стромы часто полнокровны, стенки их утолщены, капилляры и лимфатические сосуды расширены

После завершения курса ДПГ (группа II, III) в слизистой оболочке бронхов морфологические изменения были достаточно однотипны, хотя и отличались некоторыми индивидуальными особенностями Изменения в строме стенки бронха складывались из различных сочетаний продуктивных и дистрофических процессов В большинстве биоптатов выявлялся грубый фиброз и склероз слизистого и подслизисггого слоя, склероз стенок час™ сосудов Дистрофические процессы выражались в очаговом набухании и фрагментации коллагеновых и эластических волокон с неравномерным их окрашиванием пикрофуксином В стенке бронха была видна умеренная, чаще скудная инфильтрация Основу инфильтрата составляли лимфоциты, фиброциты в небольшом количестве и единичные лейкоциты Отмечалась выраженная десквамация бронхиального эпителия, местами вплоть до оголения базштьной мембраны Для сохранившегося бронхиального эпителия была характерна неоднородность строения В эпителиальной высгилке бронха наряду с участками многорядного цилиндрического эпителия можно было видеть очаги плоскоклеточной метаплазии и участки гиперплазии бокаловидных клеток с усилением их специфической функции В симметричном бронхе противоположной стороны эпителиальная выстилка сохранялась, эпителиальный атаст был неоднородного строения, умеренно гипертрофирован В строме дистрофические изменения соединительной ткани носили ограниченный характер, продуктивные процессы была слабо выражены

У большинства больных после проведения курсов ПХТ (группа II, III) характерной особенностью морфо-функционального состояния бронхиального эпителия, с обеих сторон, являлась выраженная а иперплазия бокаловидных клеток и очаговая гиперплазия бронхиальных желез В бокаловидных и железистых клетках появлялись признаки функционального напряжения - в их цитоплазме обнаруживалось значительное содержание НМП и КГ AI Бронхиальный эпителий умеренно гипертрофирован, в отдельных препаратах брмгхов обнаруживались участки стабо дифференцированного либо

метаплазированного эпителия В строме бронха на стороне воздействия на фоне склероза различной степени выраженности часто встречались мелкие новообразованные сосуды Инфильтрация сгромы умеренная, по сравнению с предыдущим сроком исследования в составе инфильтрата увеличивалось содержание эозинофильных лейкоцитов, которые часто видны и в просветах сосудов

Через 6 месяцев в бронхе на стороне резекции опухоли с ИОЛТ и радиосенсибилизацией очаговая пролиферация базальных клеток с признаками дисплазии I - II степени наблюдалась только у 2 пациентов К 10 месяцу после лечения морфологическое состояние бронхиальной стенки на стороне резекции характеризовалось несколько более грубым фиброзом собственного слоя по сравнению с симметричным бронхом. Эпителий бронха на стороне операции и в симметричном бронхе противоположной стороны многорядяый цилиндрический, реснички мерцательных клеток сохранены, бокаловидные клетки содержат значительное количество КГАГ и НМП, однако в симметричном бронхе количество бокаловидных клеток увеличено. Инфильтрация стромы бронхов скудная, представлена в основном лимфоцитами, фиброцитами, плазматическими клетками В строме много капилляров, часть их с утолщенными стенками

Через один год после операции с ИОЛТ (группа I), в биоптатах из бронха на стороне операции при общем сохранении структуры многорядного цилиндрического эпителия отмечались признаки альтерации части клеток со слущиванием их в просвет бронхов и умеренное увеличение количества бокаловидных клеток В сохраненном эпителии довольно часто обнаруживались межклеточные лимфоциты Бокаловидные клетки заполнены ШИК-положительным секретом, содержание КГАГ в их цитоплазме умерено снижено В толще бронхиальной стенки определялась умеренная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами Наряду с этим был виден очаговый подэпителиальный отек, очаговая гиперемия, умеренно выраженный склероз, носящий мозаичный характер. В симметричном бронхе были более выражены катаральные явления - значительно увеличивалось количество бокаловидных клеток, усиливалась интенсивность инфильтрации слизистой оболочки В составе инфильтрата появились единичные нейтрофильные лейкоциты Строма бронхов с обеих сторон бронхиального дерева была представлена рыхловолокнистой соединительной тканью с небольшими участками нежного фиброза

У больных IV группы покровный эпителий бронха на стороне резекции и в симметричном бронхе противоположной стороны имел вид многорядного цилиндрического с сохраненным реснитчатым окаймлением Отмечалась очаговая

гиперплазия бокаловидных клеток, заполненных гранулами ИМИ и КГАГ Базальная мембрана неравномерно утолщена, в сгроме скудная инфильтрация лимфоцитами, фиброцитами и плазматическими клетками, участки негрубого фиброза В одном наблюдении отмечена очаговая пролиферация базальных клеток с признаками дисгыазии I степени

В группах с адъювантной химиолучевой терапией эпителий бронха на стороне операции и симметричного бронха имел характер многорядного цилиндрического, основную массу эпителиального пласта составляли бокаловидные клетки Секрет бокаловидных клеток был богат НМП и КГАГ Базальная мембрана утолщена В стенке бронха на стороне операции выявлялся грубый фиброз, скудная, преимущественно лимфоплазмоцитарная инфильтрация Строма симметричного бронха была представлена соединительной тканью с участками умеренного фиброза и незначительной инфильтрацией В слизистой и подслизисгой оболочке бронхов с обеих сторон определялась сеть тонкостенных сосудов, расположенных вдоль бронха У 35% больных наблюдался склеротический бронхит у остальных больных - катарально-склеротический бронхит в бронхе на стороне операции, в симметричном бронхе процентное отношение катарального бронхита и катарально-склеротического бронхита пе менялось.

Спустя два года после операции с ИОЛТ цитоплазма бокаловидных клеток была богата HMII, содержание КГАГ в секрете неравномерно снижено В строме был виден очаговый умеренно выраженный фиброз В бронхе на стороне операции у 35% больных был катарально-склерозируюпшй бронхит с умеренно выраженными очаговыми склеротическими изменениями стромы, у остальных больных наблюдался катаральный бронхит В симметричном бронхе у всех больных наблюдался только катаральный бронхит

После комбинированного лечения с адъювантной химиолучевой терапией в бронхиальном эпителии определялись катаральные явления, которые характеризовались гиперплазией и гиперсекрецией бокаловидных клеток Морфологическая структура стромы бронхов практически не изменялась

Таким образом, установлено, что в процессе комбинированного лечения бронхиальный эпителий претерпевает ряд структурно-функциональных измснешш Интраоперационное облучение вызывало однонаправленное повреждение слизистой оболочки в виде альтерации дистрофии и десквамации покровного эпителия В последующем тотально поврежденный бронхиальный эпителий восстанавливался путем репаративной регенерации, проходя стадию нормальной диффереицировки в многорядный

реснитчатый эпителий В строме развиваются умеренные склеротические процессы, более выраженные в бронхе на стороне резекции

ФУНЦИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ При проведении комбинированного лечения участок миокарда попадает в поле облучения Говоря о переносимости проводимого лечения чрезвычайно важно определить, как влияет операция с интраоперационной лучевой терапией на функциональное состояние миокарда.

Стандартное эхокардиографическое и тканевое допплеровское исследования проводилось больным, которые получали комбинированное лечение с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином (группа V)

Проведенное комбинированное лечение с ИОЛТ практически не отразилось на показателях фракции выброса левого желудочка (таблица 5)

Таблица 5

Динамика эхокардиографических показателей при комбинированном лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином

Показатель До лечения После лечения

ЧСС, уд в мин 76,12+0,42 78,08+0,24

КДО.мл 124,70+20,12 100,5+12,08

КСО, мл 46,24+12,64 35,7+12,05

ФВ, % 62,42+8,56 64,48+4,12

Е/Апт, уел ед 0,94+12,14 0,98±0,10

1\Ш\ мс 68,40+12,10 65,80+8,24

Е/Ащеусл ед 1,02+0,24 1,06±0,12

СДПЖ, мм рт ст 18,14+4,12 16,24+3,12

После операции показатели трансмитрального и транстрикуспидального потоков, а также СДПЖ статистически значимо не изменились (р>0,05) Это свидетельствует о том, что глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочка сохранялись

При проведении тканевого допплеровского исследования в режиме ТУ1 выявлено укорочение времени продольного расслабления правого желудочка после комбинированного лечения У всех обследованных больных, до операции отмечалось нарушение продольного расслабления, зарегистрированного как от фиброзного кольца трикуспидального клапана, так и от базального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка После комбинированного лечения 14,3% пациентов время

продольного расслабления свободной стенки правого желудочка не изменилось (от фиброзного кольца трикуспидалыгаго клапана ло лечения - 56 мс и 48 мс, после лечения 54,5 мс и 47,8 см, от базального сегмента' до лечения - 50 мс и 48 мс, после лечения - 51 мс и 49 мс, от среднего сегмента до лечения - 55 мс и 60 мс, после лечения 54 мс и 61 мс) и в 7,1% оно удлинилось (от фиброзного кольца до лечения 50 мс, после лечения -70 мс, от базального сегмента до лечения - 70 мс и после комбинированного лечения - 90 мс) У 78,6% больных отмечалось его укорочение (от фиброзного кольца трикуспидального клапана до лечения - 56,42±10,02 мс, после лечения - 28,10+6,24 мс, р=0,03), при этом 35 7% пациентов время ичоволючического расслабления от базального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка после комбинированного лечения равнялось нулю Скоростные показатечи "5", "е", "а" (таблица 6) статистически значимо после лечения не снизились (р>0.05) Следует отметить, что у всех больных систолическая скорость смещения фиброзного кольца трикуспидального клапана и систолическая скорость смещения базального и среднего сегментов как до, так и после комбинированного лечения бычи снижены по сравнению со значениями этих показателей у здоровых лиц (от фиброзного кольца трикуспидального клапана - 16,08+2,24 см/с, от базального сегмента -18,02+4,12 см/с, от среднего сегмента - 14,04+3,12 см/с)

Таблица 6

Скоростные показатели "5", "е", "а" (в режиме ТУ1) при комбинированном лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисплатином

Показатель Сроки наблюдения

До лечения После лечения

От фиброзного кольца

трикуспидального клапана

5 7,17+1,21 7,24+2,05

е 8,24+1,04 7,03+2,12

а 8,48+2,24 9,48+2,63

Базальный сегмент ПЖ

5 5,44+1,06 6,32+1,24

Е 8,24+2,12 8,00+2,01

А 7,12+2,08 7,01+1,12

Средний сегмент ПЖ

Й 4,84+1,10 5,01+2,08

Е 5,42+1,01 6,00+0,42

А 6,12+2,08 5,02+0,12

Для определения сократительной способности правого желудочка всем больным тканевое допплеровское исследование было проведено в режимах Strain Rate/Strain и Tissue Tracking Было выявлено, что при укорочении времени продольного расслабления (78,6%) наблюдалось увеличение скорости деформации и процента деформации

(шального и среднего сегментов свободной стенки правого желудочка (Strain/Rate базальный сегмент - до лечения 1,54+0,24 с"1 и после 3,01+0,48 с'1, р=0,01, средний сегмеет - до лечения 1,96+0,22 с'1 и после 3,62+0,88 с"1; р=0,02 Strain базальный сегмент - до лечения 29,2+2,12% и после 34,70+2,12% р=0,048, средний сегмент- до лечения 26 4+2,42% и после 29,3+1,12%, р=0,042) В качестве примера приводим больного, у которого после проведешюго лечения отмечалось улучшение систолической функции ПЖ Это проявилось в усилении деформации исследуемого сегмента миокарда в систолу

У двух больных с удлиненным временем изоволгомического расслабления свободной стенки правого желудочка бьио выявлено снижение продольного сгрейна и скорости деформации (Strain/Rate' базальный сегмент - до лечения 1,98 с'1 и 1, 84 с"1, после лечения 1,60 с"1 и 1,58 с"'; средний сегмент - до лечения 2,01 с"1 и 1,99 с'1, после лечения 1,64 с"' и 1,62 с"1, Strain базальный сегмент - до лечения 33,7% и 32,4%, после лечения 25,8% и 24,4%, средний сегмент - до лечения 34,6% и 33,8%, после лечения 26,6% и 23,5%) В этих двух случаях по данным режима Tissue Tracking (таблица 7) у пациентов отмечалось снижение амплитуды систолического смешения базального, среднего и верхушечного сегментов свободной стенки правого желудочка

Таблица 7

Значения кривых Tissue Tracking (амплигуды смешения) при комбинированном лечении с ИОЛТ и радиосенсибилизацией цисгшатином

Сегменты свободной стенки правого желудочка Больные с повышением амплитуды смещения Больные с понижением амплитуды смещения

До лечения После лечения До лечения После лечения

Базальный 14,56 мм 17,24 мм 19,24 мм 12,68 мм

Средний 7,24 мм 8,24 мм 13,24 мм 8,66 мм

Верхушечный 6,52 мм 7,45 мм 8,45 мм 4,51 мм

Таким образом, на основании вышеизложенного мы считаем, что критериями постлучевого поражения миокарда являются, удлинение времени изоволюмического расслабления, снижение амплигуды смещения, скорости и процента деформации исследуемых сегментов миокарда Исходя из полученных результатов, можно говорить о том. что комбинировашгое лечение рака легкого с использованием радикальной операции и ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшает функциональное состояние миокарда

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИЮВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Для анализа отдаленных результате нами были прослежены исходы лечения бочьных раком легкого III стадии в течение пяти и более лет

При сравнительном анализе переносимости лучевого компонента лечения отмечено, что в I группе у одного пациента по прошествии 8 месяцев после проведенного комбинированного лечения (радикальная операция с ИОЛТ) развились явления эмпиемы плевры, сформировался бронхиальный свиш Мы связываем этот факт непосредственно с проведением интраоперационной лучевой терапии, спровоцировавшей вялотекущее подострое воспаление с исходом в эмпиему плевры В последующем у пациента развился амилоидоз Других поздних осложнений в изучаемых группах не наблюдалось

Применительно к имевшимся поздним лучевым реакциям ( у пациентов III и IV групп, которым дополнительно проводилась ДГТ СОД 40 Гр) необходимо отметить, что лишь у 11 (13,1%) больных при проведении рентгенологического исследования в контрольные сроки обнаружены умерешго выраженные явления пневмофиброза Зона фиброза непосредственно соответствовала проекции и размерам поля проведенного облучения Клинических проявлений нульмонита не имелось Обнаруженные изменения соответствовали 1-2 степени по шкале RTOG\ EORTC (шкала оценки поздних лучевых повреждений ) Низкие показатели частоты и тяжести поздних постлучевых реакций и осложнений мы объясняем тщательно отработанной методикой планирования и проведения курса смешанной лучевой терапии Во-первых, максимально возможное удаление за пределы портала облучения и экранирование остающейся легочной ткани Во-вторых, правильное определение размеров поля облучения В-третьих, выбор адекватной, с учетом толерантности тканей, дозы интраоперационной и послеоперационной лучевой терапии

Двухлетние результаты прослежены у 196 из 228 пациентов, получивших лечение по сравниваемым схемам Одним из важнейших критериев эффективности проводимого лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого являются частота и сроки появления рецидивов и метастазов В таблице 8 представлены данные о частоте и сроках прогрессировать у больных исследуемых групп

В I группе прогрессирование заболевания выявлено в 13 случаях, причем в первый год наблюдения признаки прогрессирования обнаружены у 7 больных, во второй год - у 6 В 9 случаях за счет отдаленною метастазирования, и в пяти - имели место местные рецидивы

Таблица 8

Сроки выявления метастазов и местных рецидивов в зависимости от метода лечения (по результатам 2-летних наблюдений)

Метод лечения Количество больных Сроки выявления метастазов (в мес.) Сроки выявления рецидивов (в мес.)

0-3 4-617-9 1 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 0-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24

I группа 13 1 2 3 2 1х 2 1х 1

II группа 9 2 4 1 2х

Ш группа 7 1 1 2 1 1 1

IV группа 6 2 1 1 1 1

КОНТРОЛЬ 19 2х 1 2х 1 1х 1х 2х 4 3 2х

Примечание: х -наличие локорегионарного рецидива и метастазов.

Следует также отметить одновременное развитие местного рецидива и появление отдаленного метастазирования у 1 больного на шестом месяце наблюдения Два года без признаков рецидива заболевания пережили 64,3±3,2% больных

Во И группе больных за двухлетний период наблюдения живы без рецидивов и метастазов 35 из 45 больных, что составило 77,7+5,9% Прогрессирование процесса отмечено у 9 пациентов (20,1+2,3%), из которых 8 (17,7+2,1%) умерло за истекший период Один больной умер от острой дыхательной недостаточности на фоне острой пневмонии единственного оставшегося легкого (1,9+1,1%)

В Ш группе прогрессирование процесса в первый год наблюдения выявлено лишь у 3 пациентов, во второй юд наблюдения - у 4 больных В большинстве случаев прогрессирование процесса определялось отдаленным мстастазированием - 5 больных, местный рецидив развился у 2 больных

Показатель двухлетней безрецидивной выживаемости составил 82,0±3,8%,

При использовании ИОЛТ с радиосенсибилизацией цисплатином (IV группа) прогрессироваиие процесса в первый год наблюдения выявлено лишь у трех пациентов, во второй год наблюдения - так же у 3 больных В большинстве случаев прогрессирование процесса определялось отдаленным мегтастазированием - 5 больных, местный рецидив развился у одного больного Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином составил 80,5±3,7%

Уменьшение количества рецидивов и увеличение длительности безрецидивного периода в группах с комбинированным лечением, мы связываем, прежде всего с губительным воздействием интраоперационной лучевой терапии в разовой очаговой дозе 15 Гр на возможные микрофокусы опухоли, располагающиеся в культе бронха, окружающих его тканях и путях лимфооттока. Более того, для повышения эффективности лучевой терапии, увеличения радиочувствительности опухолевых клеток мы применяли цисплатин в качестве радиосенсибилизатора Положительное влияние оказала и проводимая в послеоперационном периоде дистанционной лучевая терапия

Основным критерием эффективности лечения онкологических больных является трех- и пятилетняя выживаемость Нами изучены эти показатели в исследуемых группах

В таблицах 9 и 10 представлены результаты наблюдений и соответствующие им показатели безрецидивной и общей выживаемости

Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости в группах больных которым проведено комбинированное лечение статистически достоверно выше, чем в группе хирургического лечения Эта тенденция сохраняется и к исходу пятого года наблюдения за

больными В тоже время необходимо отметить, что достоверных различий между показателями I группы и контрольной группы не отмечено

Таблица 9

Показатели безрецидивной выживаемости больных раком легкого III стадии в зависимости от программы комбинированного лечения (%)

Выживаемость ИОЛТ ИОЛТ + ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР ИОЛТР КОНТРОЛЬ

3-х летняя 48,9 +4,5 57,8±4,3 69,2+ 4,5 62,5+4,2 30,1+3,2

5-ти летняя 24,3±2,7 33,2± 3,6 39,8 ±3,0 36,1+3,1 15,4+2,9

Таблица 10

Показатели общей выживаемости больных раком легкого III стадии в зависимости от программы комбинированного лечения (%)

Выживаемость ИОЛТ ИОЛТ + ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР ИОЛ'ГР КОНТРОЛЬ

3-х летняя 54,7+5,9 62,5+5,1 71,8+4,5 69,7± 3,5 41,0±4,7

5-ти летняя 32,8+ 3,2 40,3+ 4,2 47,1± 3.7 41,6+3,1 20,8+3.8

Показатели 3-летней общей выживаемости в группах больных с комбинированным лечением статистически достоверно выше по сравнению с группой контроля Эта тенденция сохраняется и к пяти годам наблюдения за больными В тоже время необходимо отметить, что достоверных различий между показателями I группы и контрольной группы не отмечено (р>0,05) К шестому году наблюдения различия в них практически нивелируются, в основном за счет реализации метастатического потенциала Наиболее часто прогрессирование процесса отмечалось за счет метастатического поражения печени (48,0+4,7%), костей скелета (33,2 ±3,6%), головного мозга (10 ±1,5%), противоположного легкого (8,1±1,4%) надпочечников (4,1+0,8%), плевры (3,8x0,7%), грудной стенки (2,8 ±0,4%), прочие (6,7+1,2%) У некоторых больных наблюдалось метастатическое поражение нескольких различных органов

Мы проанализировали показатели общей пятилетней выживаемости в зависимости от объема проведенного на первом этапе лечения хирургического вмешательства (таблица 11).

Таблица 11

Результаты 5-ти летней выживаемости в зависимости от объема операции (%)

Объем операции ИОЛТ ИОЛТ+ ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР ИОЛТР КОНТРОЛЬ

Лобэктомия 34,6 42,4 48,3 40,1 32,0

Пульмонэктомия 18,7 23,7 31,8 33,2 11,9

Из представленной таблицы видно, что отдаленные результаты после выполнения лобэктомии несколько выше во всех изучаемых группах нежели после пульмонэктомии, при этом после комбинированного лечения выживаемость выше по сравнению с группой контроля Этот факт объясняется прежде всего тем, что пульмонэктомия выполняется при изначально большей распространенности процесса и соответственно результаты лечения хуже

Отдаленные результаты лечения ( даже в пределах одной стадии- III ) во многом определяются лимфогенной распространенностью опухоли Мы провели сравнительный анализ показателей общей пятилетней выживаемости в зависимости от вовлечения в процесс регионарного лимфатического аппарата (таблица 12)

Таблица 12

Результаты 5-ти летней выживаемости в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (%)

Метастазы в л\у ИОЛТ ИОЛТ+ ДГТ+РСМ ИОЛТ+ ДГТ+ЕР ИОЛТР КОНТРОЛЬ

No 37,2 40,5 42,8 38,9 35,8

N, 23,4 32,7 37,7 26,4 12,6

N2 10,3 15,0 20,2 17,8 5,1

Полученные результаты свидетельствуют, что имеется прямая зависимость между метастатическим поражением все большего количества групп регионарных лимфатических узлов и ухудшением отдаленных результатов лечения Так в контрольной группе при метастатическом поражении N0 N2 пятилетняя выживаемость снижается с 35,1% до 5,1% соответственно. Тенденция к снижению показателей отмечается во вссх исследуемых группах

Оценивая отдаленные результаты при No мы отметили, что во вссх группах они примерно одинаковы и находятся в пределах 35,8% - 42,8% При большей распространенное™ процесса Ni показатели комбинированного лечения ( I- 23,4%, II-32,7%, III- 37,7%, IV- 26,4%) достоверно превосходят показатели контрольной группы -12,6% Необходимо отметить, чю значимых различий между I и IV , II и III группами нет Максимальный эффект достигнут при использовании комбинированного лечения с ИОЛТ, ДГГ и химиотерапии ЕР При N? испочьзованис радиосенсибилизаци позволяет добиться существенного прироста показателей (17,8 %), по сравнению с ИОЛТ (10,3%) и контрольной группой (5,1%), и прибчизиться к группам с адьюваншой химио тучевой терапией по схеме PC M (15,0%) и FP (20,2%)

Таким образом, использование комбинированного лечения с ИОЛТ и адьювантной химиолучевой терапией позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты при поражении регионарного лимфоаппарата N1 N2 в сравнении с группой контроля

ВЫВОДЫ

1 Разработаны и клинически апробированы новые программы комбинированного лечения рака легкого с использованием ИОЛТ и адьювантной химио-лучевой терапии.

2. Сочетание радикальной операции с интраоперационным облучением СОД 15 Гр при ТЗЫ1М0 распросграненосги процесса, достоверно улучшает пятилетнюю выживаемость - 23,4% по сравнению с контрольной группой -12,6% При большей распространенности процесса необходимо проведение дополнительной химио-лучевой терапии

3 Послеоперационные осложнения, возникающие при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ, определяются в основном объемом оперативного вмешательства Наиболее частым осложнением явилась пневмония - 9.1+4,0%. Послеоперационная летальность составила - 4,3+2,5% Осложнения, проводимой по предложенным программам, адьювантной химиолучевой терапии умеренно выражены и не оказывают существенного влияния на течение позднего послеоперационного периода.

4 Суммарная очаговая доза при использовании разработанного курса смешанного облучения (ИОЛТ 15 Гр и ДГТ 40 Гр ) составляет 68 Гр по изоэффекгу При данной методике лучевой терапии развитие поздних лучевых реакций I- II степени отмечено в 15,1+ 2,0 % случаев.

5 Методом инверсионной вольтамперометрии доказано, что трехкратное внутривенное введение цисплатина в дозе 6 мг/м2 создает градиент накопления и максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани - 29,9±0,8 мг/кг и в лимфатических узлах - 3,7±0,2 мг/кг, в сравнении с легочной тканью -1,7±0,1 мг/кг и периферической кровью - 0,8+0,1 мг/кг

6 Проведение комбинированного лечения с интраоперационной и адьювантной химио-лучевой терапией вызывает повреждение слизистой оболочки бронхов в виде альтерации, дистрофии и десквамаюти покровного эпителия Восстановление его происходит путем репаративной регенерации проходя стадию нормальной дифференцировки в многорядный реснитчатый эпителий

7 Путем эхолокации доказано, что функциональное состояние миокарда при использовании комбинированного лечения с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином не ухудшается Глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочка сохраняются Показатели трансмитрального и транстрикуспидального потоков составили 0,98+0,10 уел ед и 16,24+3 12 уел ед, соответственно

8 Использование комбинированного лечения с ИОЛТ уменьшает количество локорегионарных рецидивов до 13,5% и увеличивает длительность безрецидивного периода до 13,3±2,3 месяцев, при адьювантвой лучевой и химиотерапии РСМ до 4,4% и 17,1+1,2 месяцев, при адьювантной лучевой и химиотерапии ЕР до 5,1% и 17,0±1,3 месяца, при использовании радиосенсибилизации (цисплатином) до 3,1% и 23,0+1,1 месяцев, относительно хирургического лечения - 20,9% и 10,3+ 2,4 месяцев

9 Включение в схему лечения ИОЛТ ГОД 15 Гр позволило увеличить пятилетнюю выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии до 32,8+ ЗД%, дополнительное использование адьювантной лучевой и химиотерапии по схеме РСМ до 40,3+ 4,2%, по схеме ЕР до 47,1+ 3,7%, применение радиосенсибилизации цисплатином до 41,6+ 3,1%, относительно группы контроля - 20,8+3,8% (р<0,05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При немелкоклеточном раке легкого III стадии показано проведение комбинированного лечения с использованием интраоперационной лучевой терапии

2 При планировании курса смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ), для решения вопроса об изоэффективности лучевого воздействия на ткани организма рекомеггдуется использовать модель ВДФ

3 При проведении ИОЛТ рекомендуется использовать «Защитное устройство при интраоперационном облучении» позволяющее экранировать критические органы и ткани с целью снижения на них лучевой нагрузки

4 При проведении комбинированного лечения, для определения постлучевого фиброза миокарда показано проведение эхокардиографического тканевого допгглеровскоего исследования в режимах Strain Rate/Stram и Tissue Tracking

гас НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА { С Петербург I

< О» М ut J

Список работ опубликованных по теме диссертации:

МОНОГРАФИЯ Интраоперационная лучевая терапия -Томск. SТТЛ 999 -288 с ( в соавт.

с Зыряновым Б.Н, Афанасьевым С Г., Мусабаевой Л.И.)

СТАТЬИ И ТЕЗИСЫ-

1 Reabilitation of lung cancer patients age over 65 after radical surgery // Cancer in the Eldery -Athens,1996 -P 31-32 (в соавт с В N Zyryanov, N A Makaikin)

2 Двухлетние результаты комбинированного лечения 101 больного раком легкого с интраоперационным облучением// Акт Вопросы мед. радиологии -Челябинск, 1997.-С 70-71 (в соавт с НА Макаркиным, В А Авхименко, И.Г Фроловой).

3 Качество жизни больных раком легкого, перенесших комплексное лечение с интраоперационным облучением и послеоперационной химио-лучевой терапией // Акт Вопросы мед радиологии-Челябинск, 1997-С 116-117 ( в соавт с Н А.Макаркиным, В А Авхименко, И Г Фроловой, М В Вусик, О В.Черемисиной)

4 Характер осложнений у больных раком легкого, получивших интраонерационную лучевую терапию, их профилактика // Актуальные вопросы онкологии. -Барнаул, 1997.-С 313-315 (в соавт с Н. А. Макаркиным. И Г.Фроловой)

5 Intraoperative radiation therapy with the use of small-sized betatron //1-st International Congress of Intraoperative radiation therapy.-Spain,1998.-P 14-15. ( в соавт с В N Zyryanov, S G Afanasyev).

6 Postoperative complications m IORT of lung cancer//l-st International Congress of Intraoperative radiation therapy -Spain, 1998 -\ Rcvista de Medicina/-1998 -V-XIII -P40-44 (в соавт с В N Zyryanov, N A Makaridn, О V Cheremisina)

7 Immunosupressive cells in bone marrow of cancer patients// Join Congress of British clinical immunology Liverpool, 1998 -P 76-78. ( в соавт. с I A.Kusmartseva, S G Afanasyev, N Cherdincheva)

8 Intraoperative radiotherapy of lung cancer //1-th Congress of the IntCociety of Intraoperative Radiation Therapy -Spain, 1998.-P 39. ( в соавт с Zyryanov B.N, Makaritin N.A).

9 Интраоперационная лучевая терапия с использованием малогабаритного бетатрона// Российский онкологический журнал-1998-С 31-36 ( в соавт с Зыряновым Б.Н., Афанасьевым С.Г.)

10. Десятилетний опыт интраоперационной лучевой терапии // Вопросы онкологии-1999 -№6 -С 680-684 ( в соавт с Зыряновым Б.Н, Афанасьевым С Г., Тюкаловым ЮИ)

11 Местные рецидивы при комбинированном лечении рака легкого с использованием ИОЛТ // Проблемы современой онкологии. -Томск, 1999 С 127 ( в соавт с Фроловой И Г, Величко С А, Зыряновым БII, Самцовым Е Н )

12 Десятилетний оиыт применения малогабаритного бетатрона в целях интраоперационной лучевой терапии злокачественных новообразований // Проблемы

современой онкологии-Томск, 1999 С 135 (в соавт с Зыряновым ЬН, Афанасьевым С Г, Тюкаловым Ю И )

13 Сочетание интраоперационного облучения с послеоперационной химио-лучевой терапией в лечении рака легкого // Высокие мед Технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей - Ростов-на-Дону, 1999 -С 53-54 ( в соавт с Зыряновым Б H , Фроловой И Г, Авхименко В А, Миллер С В )

14 Особенности предоперационной подготовки больных раком легкого в условиях шпраоперационнй лучевой терапии // Высокие мед Технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей- Ростов-на-Дону, 1999-С 159-160 ( в соавт с Чсремисиной О.В, Евтушенко В А )

15 Возможности МРТ в выявлении лучевых изменений после сочеташюго применения ИОЛТ и ДГТ у больных раком легкого // Высокие мед Технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей- Ростов-на-Дону, 1999 -С 315-317 ( в соавт с Фроловой И.Г., Величко С А., Усовым В Ю, Зыряновым Б H )

16 Интраоперационная лучевая терапия злокачественных новообразований // Высокие мед. Технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей - Ростов-на-Дону, 1999.-С 65-67 ( в соавт с Зыряновым Б Н., Афанасьевым С Г, Тюкаловым Ю И.)

17 Интраопсрционная лучевая терапия в лечении рака легкого // Высокие мед Технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей - Ростов-на-Дону, 1999 -С 54-56 ( в соавт с Зыряновым БII, Черемисиаой О В)

18 Перспективы развития комбинированного метода лечения рака легкого с использованием ИОЛТ // Проблемы современой онкологии-Томск, 1999-С 126127 ( в соавт. с Миллер С В )

19 Двухлетние результаты комбинированного лечения больных раком легкою с ИОЛ Г // Проблемы современой онкологии -Томск, 1999 -С 116-117 (в соавт с Зыряновым Б H, Авхименко В А )

20 Интраоперационная лучевая терапия рака легкого // Актуальные проблемы клинической онкологии -Улан-Уде, 1999 -С 178-179 ( в соавт с Зыряновым Б H )

21 Интраоперационная лучевая терапия при реконструктивных операциях по поводу рака легкого // Вопросы онкологии - 2000 №. 2 - С 211-214 (в соавт с Зыряновым Б.II, Ходкевич Б С , Миллер С В.)

22 Изменение показателей ЭКГ у больных немелкоклеточным раком легкого при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ// Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины -Новосибирск, 2000 -С 155-157 (в соавт с Миллер С В , Назарова Л С )

23 Местные рецидивы у больных раком легкого после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ И Высокие технологии в онкологии -Казань 2000 Т 1 - С 22-23 ( в соавт. с Фроловой И Г , Миллер С В )

24 Интраоперационная лучевая терапия // Высокие технологии в онкологии Казань 2000 Т I - С 434-436 ( в соавт с Зыряновым Б H , Афанасьевым С Г )

25 Интраоперационная лучевая терапия злокачественных новообразований // Онкология 2000 -Киев, 2000 -С 345 ( в соавт с Зыряновым Б Н , Афанасьевым С.Г., Тюкаловым Ю.И)

26 Динамика показателей ЭКГ у больных раком легкого при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГГ // Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия. Сборник тезисов Российского научного форума "Радиология 2000", Москва, 13-16 июня 2000 г-М,2000 -С 113-115 ( в соавт с Мусабаевой Л И, Каплюк А А, Назаровой Л С , Миллер С В )

27 Intraoperative radiotherapy with the use of betatron MIB-6E // The second Congress of the Intraoperative Radiation Therapy -USA, Boston, 2000, -P 134 (в соавт. с Zyryanov В N, Afanasiev S G, Popovich V.I)

28 Функция внешнего дыхания у больных раком легкого после комбинированного лечения // Акт Вопросы онкологии: Мат-лы межретональной конференции Республики Тыва-Кызыл, 2001 -С 92-93. ( в соавт Л.С Назаровой, Л И Мусабаевой, А А Каплюк)

29 Функция внешнего дыхания у больных раком легкого после комбинированного лечения // Паллиативная медицина и реабилитация - 2001 - .№2 -С 51( в соавт с Л С Назаровой)

30 Интраоперационная лучевая терапия- новая медицинская технология в онкологии // Научно- практическая конференция "Инновации в охране здоровья людей". Тезисы участников Здравэкспо- Сибирь 2001 22- 24 ноября 2001 юда- Новосибирск. -2001 - С 1- 2 (в соавт с Афанасьевым С Г, Зыряновым Б Н, Анисеня ИИ)

31 Перспективы комплексного лечения немелкоклеточного рака легких с использованием ИОЛТ // Акт Вопросы онкологии Мат-лы межрегиональной конференции Республики Тыва.-Кызыл, 2001 -С 78-80 ( в соавт. с Б Н Зыряноым, Б С.Ходкевич, С.А Коломиеп» С.В Миллер)

32 Морфологические изменения бронхиального эпителия после проведения интраоперационой лучевой терапии // Вопросы онкологии.-2002.-№1.-С.63-68 ( в соавг с Зыряновым Б Н.,Н Г.Крицкой, М Ф Яловой, О В Черемисиной, С В Миллер)

33 Интраоперационное облучение и адьювантиая химиотерапия в комбинированном лечении больных раком легкого // VI ежегодная Российская онкологическая конференция Материалы конференции \Ред М Б Стенина -М -ISBN 5-9534-000635-9534-0011-Х (настоящий сборник),2002.-С 78. ( в соавт с С В Миллер, ЛИ Мусабаевой, Б С Ходкевич).

34 Величина курсовой дозы шпраоперационной и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого // VI ежегодная Российская онкологическая конференция Материалы конференции \Ред М Б Стенина-М-ISBN 5-9534-0006-35-9534-0011-Х (настоящий

сборник),2002 -С 144 ( в соавт с Б С Ходкевич, С В.Миллер, С А Коломиец, Ю В Рудык, M H Нечитайло, Л И Мусабаева, В А Лисиным)

35 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком легкого и раком желудка // Сибирский онкологический журнал -2002 -№1 -С 19-24 ( в соавт с Зыряновым Б Н., Афанасьевым С Г )

36 Функция внешнего дыхания у больных раком легкого при комбинированном лечении // Паллиативная медицина и реабилитация - 2002 - №2 -С 162 (в соавт. с Л.С Назаровой J1 И Мусабаевой )

37 Использование защитного устройства при интраоперационном облучении у больных раком легкого // Медицинская радиология и радиационная безопасность -2002 -№4 -С 63-66 ( в соавт с Б H Зыряновым , Б С Ходкевич, С.А Коломиец, С В Миллер)

38 Способ комбинированного лечения мсстнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии // Изобретения и полезные модели - 2002 -№ 1. -С 36 (в соавт с Б H Зыряновым, Л И Мусабаевой, В Е Гольдберг, Б С Ходкевич, С А Коломиец, C.B. Миллер)

39 Поздние рецидивы после бронхопластических операций // Акт Вопросы диагностики и лечения рака легких Мат-лы научно-практической конференции -Кемерово,2002 -С 33-35 ( в соавт с Б С Ходкевич, С.А Коломиец, С В Миллер)

40 Профилактика послеоперационных осложнений у больных раком легкого, оперированных с использованием инграоперационной лучевой терапии // Акт Вопросы диагностики и лечения рака легких Мат-лы научно-практической конференции -Кемерово,2002 -С 33-35 ( в соавт с Б С Ходкевич, С А Коломиец, С В Миллер, С В Тропин)

41 Интраоперационная лучевая терапия на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э в комбинированном лечении злокачественных новообразований отдельных локализаций // Медицинская физика, техника*биология*клиника 2003 №2 - С 1116 ( в соавт сВЛ Чахловым, ЛИ Мусабаевой, В А Лисиным, В А. Новиковым, С В Миллер, Ю И Тюкаловым , А А Жеравиным, И И Анисеня, M H Нечитайло)

42 Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии И Сибирский онкологический журнал -2003 -№1 -С 74-75 ( в соавт с С В Миллер, А Ю Добродеевым, Е В Павлюковой)

43 Применение инверсионной вольтамперометрии для оценки распределения радиосенсибилизатора в зоне интраоперационной лучевой терапии у больных раком легкого // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии Мат-лы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (11-12 сентября 2003)/Ред Е Л Чойнзонов -Томск, 2003-С 92 ( в соавт. с А Ю Добродеевым, С Л Тузиковым, С Л Антиповыч, С В Миллер, П А Смышляевой)

44 Осложнения при сочетании интраоперационного облучения и адьювантной химио-лучевой терапии у больных раком легкого // Вопросы онкологии Научно-практический журнал -Спб "Эскулап",2003 -Том 49, №3 -С 370-372 ( в соавт с Б Н Зыряновым, Б С Ходасевич, С В Миллер, С А Коломиец,)

45 Определение концентрации цисплатина в биологических тканях у больных раком легкого// 1-я Российская научно- практическая конференция 'Торакальная онкология". Тезисы докладов. 14-16 мая 2003 года. п. Ольгинка, Краснодарский край - С 33- 34 (в соавт с Тузиковым С А , Добродеевым А Ю , Миллер С В, Антиповым С. А., Смышляевой Е А)

46 Морфологические изменения бронхов после комбинированного лечения с ИОЛТ у больных раком легкого II 1-я Российская научно- практическая конференция "Торакальная онкология" Тезисы докладов 14- 16 мая 2003 года п Ольгинка, Краснодарский край - С. 37- 38 ( в соавт с Миллер С. В., Крицкаой Н. Г, Черемисиной О В., Евтушенко В А, Тузиковым С А, Добродеевым А Ю )

47 Комбинированное лечение больных раком легкого //1-я Российская научно-практическая конференция 'Торакальная онкология" Тезисы докладов 14-16 мая 2003 года, п Ольгинка, Краснодарский край,- С 42- 43 ( в соавт. с Тузиковым С А, Миллер С В., Рудык Ю В, Добродеевым А Ю)

48 Комбинированное лечение рака легкого с интраопершшонной лучевой терапией на фоне радиосенсибилизации цисплатином // 1-я Российская научно- практическая конференция 'Торакальная онкология" Тезисы докладов 14-16 мая 2003 года п Ольгинка, Краснодарский край - С. 49- 50 (в соавт с Добродеевым А Ю)

49 Показатели гомеостаза у больных раком легкого после шгграоперационной лучевой терапии // Росс Онкол Журнал.-2003 -№3 -С 36-39 (в соавт с Афанасьевой А.Н , Удут В.В, Зыряновым Б Н.)

50 Спонтанпая агрегация тромбоцитов в оценке риска тромбогенных осложнений послеоперационного периода при раке легкого П Клин Лабораторная диагностика -2003.-№12 -С.42-43 (в соавт с Афанасьевой А Н„ Зыряновым Б Н , Удуг В В )

51 Пятнадцатилетний опыт применения интраопершшонной лучевой терапии II Сибирский онкологический журнал -2004 - N2-3 -С 75-84 ( в соавт с Мусабаевой ЛИ., Лисиным В А., Чойнзоновым ЕЛ, Новиковым В А., Коломиец Л А,Тузиковым С А, Афанасьевым С.Г., Дубскиим С В, Анисеня ИИ.)

52 Способ комбинированного лечения рака легкого III стадии // Изобретения и полезные модели - 2004 -№ 3 -С. 27 (в соавт с Добродеевым А Ю, Тузиковым С А., Мусабаевой Л.И)

53 Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией н цисплатином // Мед радиология и рад безопасность -2004 -Том 49 -№6 -С 64-70 ( в соавт с Добродеевым А Ю , Тузиковым С А , Мусабаевой Л И , Миллер С В , Смышляевой Е А )

Изобретения:

1 Способ комбинированного лечения рака легкого III стадии // Патент РФ на изобретение № 2242226 от 20 12 2004 (в соавт с Добродеевым А Ю , Тузиковым С А .Мусабаевой ЛИ)

2 Способ диагностики постлучевого повреждения миокарда у больных раком легкого III стадии //Приоритет №2004106200 от 02 03 2004 (в соавт с Павлюковой Е Н , Карповым Р С , Добродеевым А Ю )

Авторское свидетельство.

1 Защитное устройство при интраоперационном облучении - Свидетельство на полезную модель № 15957 от 27 11 2000 (в соавт. с Б Н. Зыряновым, С.А Коломиец, Б С. Ходкевич, С.В.Миллер)

Список использованных сокращений:

абс. - абсолютный Гр-грей

ИВА - инверсионная вольтамперометрия КБ - катаральный бронхит КДО - конечно-диастолический объем КСО - конечно-систолический объем ПХТ - полихимиотерапия РОД - разовая очаговая доза СОД - суммарная очаговая доза ЭхоКГ - эхокардиография Em,ir - максимальная скорость раннего диастолического потока ЛЖ Amur - максимальная скорость позднего диастолического потока ЛЖ IVRT - время изоволюмического расслабления "s" - сегментарная максимальная скорость систолы "е" - сегментарная максимальная скорость ранней диастолы "а" - сегментарная максимальная скорость поздней диастолы "ivrt" - сегментарное время изоволюмического расслабления РСМ - проспидин, циклофосфан, метатрексат

ВДФ - время-доза-фракционирование ДГТ - дистанционная гамма-терапия ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия КГАГ - кислые гликозаминогликаны КСБ - катарально-склерозирующий бронхит НМП - нейтральные мукополисахариды РГЭ - ртутно-графитовый электрод СБ - склерозирующий бронхит ФКГ - фонокардиография ЕР - этопозид, цисплатин

РНБ Русский фонд

2006-4 9733

Тираж 100. Заказ 565. Томский государственный университет

систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность проблемы.

В структуре онкологической заболеваемости в нашей стране рак легкого на протяжении длительного периода времени прочно занимает лидирующие позиции. Неуклонный и быстрый рост заболеваемости и смертности, неудовлетворительные результаты лечения рака легкого, побуждают выделить эту локализацию злокачественных опухолей в особую категорию, требующую пристального внимания и дальнейшего изучения.

У больных немелкоклеточным раком легкого I - II стадии методом выбора по-прежнему является хирургический, который в большинстве случаев, позволяет добиться длительной ремиссии заболевания. В то же время, у 60 - 70% пациентов при первичном обращении диагностируется III стадия процесса, когда одно только хирургическое лечение носит условно-радикальный характер. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 16 -28% . Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти оперированных больных, являются метастазы и рецидивы вследствие не радикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможность диссеминации опухолевых клеток во время операции. Увеличение объема хирургического вмешательства путем выполнения расширенных и комбинированных операций не приводит к существенному улучшению отдаленных результатов. Несмотря на определенные успехи в хирургическом лечении опухолей данной локализации, полученные результаты не могут быть признаны удовлетворительными. В связи с этим перспективным представляется развитие комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого воздействия.

В последнее время в клинической онкологии успешно развивается интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), как новый вариант комбинированного лечения злокачественных новообразований. Среди основных преимуществ ИОЛТ необходимо особо отметить возможность использования больших однократных доз облучения при максимально полном экранировании нормальных тканей.

Экспериментальными работами было показано, что оптимальной г однократной дозой интраоперационного облучения при раке легкого является 15 — 20 Гр. При этом, в подавляющем большинстве случаев такая доза не является радикальной и не гарантирует достижения стойкой клинической ремиссии. В тоже время более высокие разовые дозы интраоперационного облучения вызывают необратимые патоморфологические изменения в тканях легкого и органах средостения, что приводит к резкому увеличению количества гнойно-септических осложнений 7 в послеоперационном периоде. В данной ситуации, для достижении радикальной суммарной очаговой дозы, наиболее оправданным является рациональное сочетания ИОЛТ 15 Гр и послеоперационной дистанционной лучевой терапии. Разработка и изучение курса смешанной лучевой терапии, , включающей ИОЛТ и ДГТ являются чрезвычайно актуальными. Несмотря на определенные достижения в изучении этой проблемы целый ряд вопросов требует своего разрешения и дальнейшего изучения.

При проведении курса смешанной лучевой терапии в поле облучения неизбежно попадают органы средостения и миокард. Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях, подвергшихся лучевому воздействию. Изучение морфо-функционального состояния бронхиального эпителия и миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования высокой однократной дозы облучения и последующей адъювантной химио-лучевой терапии, представляет особый интерес. По данному вопросу в мировой литературе имеются лишь разрозненные и скудные сведения, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы.

В условиях проведения комбинированного лечения неизбежно возникает вопрос о максимальном воздействии на опухоль и при этом * уменьшении развития патологических реакций на облучение со стороны здоровых тканей. Анализ современных данных литературы с предельной четкостью демонстрирует крайнюю актуальность проблемы расширения терапевтического интервала облучения, путем искусственного разнонаправленного изменения радиочувствительности опухолей и нормальных тканей. В настоящее время одним из перспективных подходов к повышению эффективности лучевой терапии является использование п химических и физических радиомодификаторов. Переходя ко второй фазе исследования, для дальнейшего развития метода ИОЛТ, необходимо решить целый ряд принципиальных идеологических и методических вопросов. Одним из которых, является проведение интраоперационной лучевой терапии в условиях радиомодификации. Актуальным является повышение эффективности ИОЛТ за счет использования химиотерапевтических препаратов, обладающих помимо цитотоксического, еще и радиомодифицирующим эффектом.

С другой стороны, лучевая терапия является воздействием локорегионарным и не может полностью решить проблему прогрессирования заболевания в силу биологических особенностей опухоли. Отмечено, что в 50-80% случаев прогрессирование заболевания осуществляется путем отдаленного метастазирования, за счет исходного наличия микрометастазов. Поэтому определенные надежды на улучшение результатов комбинированного лечения связаны с использованием системного противоопухолевого воздействия.

В отечественной и зарубежной литературе по-прежнему большое число публикаций посвящено использованию в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого адъювантной химиотерапии. Малая чувствительность НМРЛ к цитостатикам до недавнего времени определяла скромную роль химиотерапии в лечении этой формы рака легкого. Однако, внедрение в практику производных платины, этопозида, таксанов и ряда других препаратов изменило представление о химиотерапии HMPJI. Включение адъювантной химиотерапии в схему комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III ст. позволяет улучшить отдаленные результаты лечения на 9-16%. Отсутствие единой стройной системы взглядов на сочетание ИОЛТ с адъювантной химио-лучевой терапией в комбинированном лечении рака легкого побудило нас провести собственное изучение данной проблемы.

Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации методов комбинированного лечения рака легкого, и изучение морфо-функциональных изменений в тканях, непосредственно попадающих в зону воздействия смешанной лучевой терапии.

Цель исследования: Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые варианты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Задачи:

1. Разработать новые программы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием ИОЛТ, адъювантной химио-лучевой терапии, радиосенсибилизации.

2. Изучить частоту и характер развившихся осложнений на этапах проведения комбинированного лечения. Разработать методы их профилактики.

3. Определить степень выраженности лучевых реакций при проведении ИОЛТ и послеоперационного облучения.

4. Изучить влияние комбинированного лечения на морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия.

5. Изучить функциональное состояние миокарда, попадающего в зону интраоперационной лучевой терапии.

6. Провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов предложенных вариантов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии.

Научная новизна

В рамках исследования осуществлена методическая, техническая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении рака легкого, базирующегося на применении большой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. Разработано рациональное сочетание радикального оперативного вмешательства с курсами адъювантной химио-лучевой терапии по различным схемам, а также в условиях радиосенсибилизации цисплатином.

Методом инверсионной вольтамперометрии доказано, что введение цисплатина по разработанной методике в дозе 6 мг/м2 создает максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани -29,9±0,8 мг/кг и в лимфатических узлах - 3,7±0,2 мг/кг, в сравнении с легочной тканью - 1,7±0,1 мг/кг и периферической кровью - 0,8±0,1 мг/кг.

Впервые изучено морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения. Показано, что проведение комбинированного лечения с адъювантной химио-лучевой терапией вызывает повреждение слизистой оболочки бронхов в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия. В течение года происходит его восстановление в многорядный реснитчатый эпителий.

Впервые, путем эхолокации изучено функциональное состояние миокарда, попадающего в поле ИОЛТ при комбинированном лечении. Доказано, что глобальная систолическая и диастолическая функции левого и правого желудочков сохраняются. Определены эхокардиографические критерии лучевого повреждения миокарда.

На большом клиническом материале, в сравнительном аспекте, проанализированы истинные непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с разными вариантами адъювантной химио-лучевой терапии. Показана эффективность различных схем лечения в зависимости от распространенности опухолевого „ процесса. Определены перспективы использования интраоперационного и послеоперационного облучения у данной категории пациентов.

Практическая значимость

Впервые разработаны, рекомендованы для клинического применения и внедрены в практику новые программы комбинированного лечения рака легкого с использованием малогабаритного бетатрона МИБ- 6Э. Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием ИОЛТ. Определены и изучены возникшие в ближайшем и отдаленном периоде осложнения проведенного комбинированного лечения и разработаны методы их профилактики. Использование ИОЛТ в проведении сочетанного курса лучевой терапии позволяет улучшить качество жизни пациентов за счет снижения частоты и тяжести лучевых реакций и осложнений. На основании проведенных исследований показано, что новые программы комбинированного лечения позволили достоверно улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. Это позволяет рекомендовать их для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработанная методика планирования и проведения интраоперационного облучения позволяет исключить статистически значимое увеличение показателей послеоперационных осложнений и летальности.

2. Разработанная методика насыщения цисплатином позволяет создать градиент накопления и максимальную концентрацию радиосенсибилизатора (цисплатина) в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах .

3. Комбинированное лечение с использованием предложенной адъювантной химиолучевой терапии достоверно улучшает отдаленные результаты у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Методика и объем исследований.

В работе представлены результаты лечения 218 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с 1993 по 2003 год. Проведено проспективное исследование по изучению эффктивности комбинированного лечения пациентов распределенных на пять групп (четыре исследуемые и одна контрольная) по методу случай- контроль.

I группа ( п= 41) пациенты, которым выполнена радикальная операция с ИОЛТвРОД 15 Гр.

II группа (п=57) пациенты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в РОД 15 Гр и адъювантной химио-лучевой терапией. Дистанционная лучевая терапия проводилась в СОД 40 Гр, химиотерапия проводилась по схеме РСМ.

III группа (п=43) пациенты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в РОД 15 Гр и адъювантной химио-лучевой терапией. Дистанционная лучевая терапия проводилась в СОД 40 Гр, химиотерапия проводилась по схеме ЕР.

IV группа ( п=35) пациенты, у которых радикальная операция сочеталась с ИОЛТ в РОД 15 Гр на фоне введения радиосесибилизатора. В качестве л радисенсибилизатора использован цисплатин в дозе 6 мг\м . Контрольную группу составили 52 пациента, перенесшие традиционное радикальное оперативное лечение.

Определена концентрация радисенсибилизатора (цисплатина) в опухоли, регионарных лимфатических узлах, нормальной легочной ткани и периферической крови при внутривенном введении по разработанной схеме. Исследование выполнялось на кафедре физической и коллоидной химии Томского политехнического университета.

Изучено морфо-функциональное состояние бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения при использовании сочетанного облучения с ИОЛТ. Морфологические исследования проводились в отделении патологической анатомии и цитологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (руководитель отделения - д.м.н., проф. Перельмутер В.М.).

Изучено морфо-функциональное состояние миокарда, непосредственно попадающего в поле интраоперационной лучевой терапии. Исследования проводились на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН ( руководитель - д.м.н., академик РАМН Карпов P.C.). f

Проведен сравнительный анализ различных схем комбинированного лечения по критериям непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения.

Внедрение

Разработанные методики проведения комбинированного лечения внедрены в практику клиник НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Получено свидетельство на полезную модель № 15957 от 27.11.2000. « Защитное устройство при интраоперационном облучении.» ( соавт. Б.Н. Зырянов, С.А. Коломиец, Б.С. Ходкевич, С.В.Миллер).

Получен патент РФ на изобретение № 2242226 от 20 12 2004 «Способ комбинированного лечения рака легкого III стадии.» (соавт. Добродеев А.Ю., Тузиков С.А.,Мусабаева Л.И.)

Получено положительное решение о выдаче патента РФ №2004106200 от 02 , 03 2004 «Способ диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого III стадии » ( соавт. Павлюкова E.H., Карпов P.C., Добродеев А.Ю.).

Апробация работы.

Результаты работы доложены: на международной юбилейной конференции, "Актуальные вопросы онкологии. Ранняя диагностика, профилактика, лечение." посвященной 20-летию НИИ онкологии (Томск 1999 г.). на Областном совещании "Новые технологии в медицине" (Томск 1999 г.), на международном съезде онкологов " Высокие технологии в онкологии" (Казань 2000 г.), на Всероссийской конференции " Инновации в охране здоровья людей." Здравэкспо-Сибирь (Новосибирск 2001 г.), на межрегиональном совещании "Новые технологии в онкологии" (Томск. 2001г.), на Всероссийской конференции "Актуальные вопросы * онкопульмонологии. Рак легкого " (Мурманск 2002 г.), на Втором и Третьем съездах врачей Сибири " Практическая пульмонология " ( Барнаул, 20022003 г.), на Межрегиональных юбилейных конференциях "Здравоохранение республики Тыва" (Кызыл, 1999, 2004 гг.), на межрегиональной конференции "Новые технологии в онкологии " (Кемерово 2000 г.) , на региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого" (Кемерово 2002 г.), на Всероссийской юбилейной 5 конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск 2004), на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1995 - 2004 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 1996 - 2004 гг.).

Публикации.

Результаты исследования отражены в 1 монографии, 53 печатных работах (из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК), отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 24