Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация лечения анапластической астроцитомы и мультиформной глиобластомы у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.08
Оглавление диссертации Мушинская, Марина Владимировна :: 2010 :: Москва
СПИСОЮСОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ИСТОРИЧЕСКИЕ РЕШЕНИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА О ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ АСТРОЦИТАРНЫХ ГЛИОМ У ДЕТЕЙ.
РОЛЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ.
1.1. Эпидемиология и гистологическая классификация злокачественных астроцитарных глиом у детей.
1.2. Этиологические факторы развития опухолей ЦНС. . Молекулярная патология глиом.
1.3. Принципы лечения злокачественных астроцитарных глиом.
1.3.1 Оперативное лечение.
1.3.2. Лучевая терапия.
4 1.3.3. Химиотерапия.
1.3.4. Таргетная и иммунотерапия
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ
КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Характеристика пациентов.
2.1.1. Оперативное лечение.
2.1.2. Лучевая терапия.
2.1.3. Химиотерапия.
2.2. Методы исследований.
2.2.1. Нейровизуализирующие методы диагностики.
2.2.2. Объем оперативного лечения и критерии оценки радикальности операции.
2.2.3. Методика проведения лучевой терапии.
2.2.4. Критерии оценки эффективности лучевой и химиотерапии.
2.2.5. Характеристика программ химиотерапии.
2.2.6. Шкала Карновского.
2.2.7. Методы ведения документации и статистические методы.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Оценка эффективности лечения.
3.2. Выживаемость.
3.2.1. Выживаемость больных злокачественной астроцитарной глиомой.
3.2.2. Выживаемость больных анапластической астроцитомой.
3.2.3. Выживаемость больных мультиформной глиобластомой.
3.3. Прогностические факторы.
3.4. Характеристика больных злокачественной астроцитарной глиомой в Пермском крае.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.
4.1. Выводы.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Мушинская, Марина Владимировна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Анапластическая астроцитома (АА) и мультиформная глиобластома (МТБ) относятся к астроцитарным глиомам III (grade III) и IV (grade IV) степени злокачественности согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2007 [107] и составляют от 7% до 15% среди всех опухолей центральной нервной системы у детей [41,79,97,138].
АА и МТБ являются абсолютно фатальными заболеваниями при отсутствии радикального оперативного лечения и химиолучевой терапии. За последнее десятилетие в лечении злокачественных астроцитарных глиом (ЗГ) были достигнуты определенные успехи. Современная терапевтическая стратегия АА и МТБ основана на максимально полном удалении опухоли с последующей локальной лучевой терапией (ЛТ) и применением различных программ химиотерапии (XT) [36, 140].
Несмотря на применяемые современные методы терапии и прогресс в лечении других злокачественных опухолей ЦНС, эффективность лечения АА и МТБ у детей остается очень низкой. Медиана общей выживаемости (OS) больных с МТБ по данным разных авторов составляет не более 10-14 месяцев [105, 112, 155, 165]. У пациентов с АА медиана продолжительности жизни достигает 2-3 лет [112].
По данным регистра опухолей США показатель 5-летней OS пациентов детского возраста со ЗГ не превышает 10-30% [41]. Показатель выживаемости ухудшается с увеличением степени злокачественности астроцитарной глиомы, составляя 49% при глиоме grade III и 17% - при глиоме gradeJV [41].
АА и МТБ ассоциируются с высокой частотой возникновения рецидивов после инициального лечения и являются одной из основных причин смертности пациентов детского возраста со злокачественными новообразованиями [32, 41, 80, 123].
Причиной неблагоприятного прогноза при данном виде опухолей, прежде всего, является диффузная инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани мозга [75, 94], что ограничивает эффективность хирургического удаления новообразования.
Кроме того, АА и МТБ отличаются значительно большей радио- и химиорезистентностью по сравнению с другими опухолями ЦНС [43, 59, 146].
До настоящего времени остаются спорными вопросы о целесообразности проведения того или иного режима ХТ при лечении АА и МТБ у детей. При химиочувствительных вариантах ЗГ, на долю которых по данным разных авторов приходится от 25% до 40% пациентов [8, 60, 141], показали активность производные нитрозомочевины — BiCNU (кармустин), CCNU (ломустин), алкилирующие агенты (прокарбазин) и винкристин [62, 111]. Однако применение препаратов нитрозомочевины, особенно в комбинации с другими химиопрепаратами, а также применение высокодозной ХТ связано с высокой гематологической токсичностью и приводит лишь к незначительному улучшению выживаемости [16, 62, 111].
В последнее 10-летие широкое применение в лечении АА и МТБ как у взрослых, так и у детей, нашел алкилирующий препарат нового поколения Темозоломид (Темодал). В тоже время исследования показали, что использование темозоломида приводит к улучшению выживаемости исключительно у пациентов с высоким уровнем метилирования Об-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы [52, 155].
ХТ занимает особое место в лечении пациентов раннего возраста, у которых лимитировано применение JIT из-за более высокого риска развития лучевых осложнений.
Таким образом, в терапии АА и МТБ остаются еще спорные моменты, которые могут влиять на результаты лечения.
При анализе онкологической заболеваемости детей в Пермском крае в период с 1997 по 2006 гг выявлено 5 случаев заболеваний АА и 2 - МТБ. 7
Медиана заболеваемости злокачественными астроцитарными глиомами составила ОД7 на 100 тыс. детского населения в возрасте от 0 до 15 лет в год (min 0 - шах 0,32), при медиане численности детского населения соответствующего возраста 569 700 (min 434 400 - max 608 200). Показатель 3-летней выживаемости без прогрессии болезни (PFS) в данной группе больных составил 34 ± 19%.
Относительная редкость АА и МТБ у детей не позволяет провести статистическое исследование с целью изучения наиболее эффективных методов лечения в рамках одного региона.
В связи с этим представляет интерес изучение эффективности различных программ лечения АА и МТБ у детей, используемых в нашей стране, в том числе с применением темозоломида. Кроме того, для оптимизации индивидуального терапевтического подхода необходимо изучение таких прогностических факторов как степень злокачественности астроцитарной глиомы, локализация опухоли, возраст пациента на момент постановки диагноза, состояние больного перед оперативным лечением, объем резекции опухоли и другие.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оптимизация программного лечения анапластической астроцитомы и мультиформной глиобластомы у детей на основании ретроспективного анализа результатов хирургического, комбинированного и комплексного лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить качество жизни детей с АА и МТБ по шкале Карновского и определить влияние данного показателя на выживаемость.
2. Оценить общую и без прогрессии выживаемость детей с АА и МТБ, получивших хирургическое, комбинированное или комплексное лечение.
3. Оценить непосредственную эффективность различных методов лечения и их комбинаций у детей с АА и МТБ.
4. Оценить эффективность различных режимов ХТ в зависимости от возраста у детей с АА и МТБ.
5. Оценить факторы, влияющие на выживаемость детей с АА и МТБ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В ходе выполнения работы установлена эффективность комплексного лечения АА и МТБ с достоверным преимуществом у детей с АА, у которых 5-летняя РРБ составила 56%.
Анализ результатов различных программ ХТ показал эффективность темозоломида у больных МТБ: 12-месячная РББ составила 34%, при других схемах ХТ - только 8%. У больных АА применение ХТ в комплексном лечении достоверно улучшало выживаемость независимо от схемы ХТ: 5-летняя РББ у детей старше 3 лет составила при применении темозоломида 43%, при других схемах - 50%.
Установлены прогностические факторы, достоверно влияющие на результаты лечения: при АА - возраст больного, объем операции, объем лечения; при МТБ — общее состояние больного, локализация опухоли, программа ХТ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Доказана эффективность комплексной терапии с применением различных режимов ХТ у больных АА и темозоломида у больных МТБ. У больных АА младше 3-летнего возраста установлена эффективность комплексного лечения, включающая постоперационную ХТ до достижения возраста 3 лет с последующей ЛТ. У больных АА и МТБ старше 3 лет установлена лучшая эффективность постоперационной адьювантной лучевой и химиотерапии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
• Химиолучевая терапия после удаления опухоли является обязательным методом лечения АА и МТБ.
• Определение последовательности применения химиотерапии и лучевой терапии зависит от возраста пациентов.
• Выбор программы химиотерапии зависит от гистологического варианта злокачественной астроцитарной глиомы и возраста пациентов.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования внедрены в практику лечения нейроонкологических больных и используются в Научно-практическом Центре медицинской помощи (НПЦ), Морозовской детской городской клинической больнице (МДГКБ), • Российской детской клинической больнице (РДКБ), Российском Научном Центре Рентгенрадиологии (РНЦРР), Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко (НИИ НХ), отделениях детской онкологии региональных клиник Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА
Результаты работы доложены на рабочих совещаниях руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями (Москва, 2007, Москва, 2009), II Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии (Екатеринбург, 2007), XV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008).
Апробация диссертации проведена 24 апреля 2009 г. на конференции
ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава.
10
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы собственных материалов и методов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 страницах печатного текста. Текст иллюстрирован 41 таблицой, 25 рисунками, 1 схемой. Библиографический указатель включает 169 литературных источников, в том числе 155 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация лечения анапластической астроцитомы и мультиформной глиобластомы у детей"
4.1. Выводы
1. Определение индекса Карновского до лечения позволяет прогнозировать продолжительность жизни. Выживаемость детей с МТБ при индексе Карновского > 60 достоверно выше, чем при индексе Карновского < 60; у больных с АА этот показатель составил соответственно 61% и 30%.
2. Комплексное лечение АА у детей увеличивает показатели выживаемости по сравнению с комбинированным или хирургическим: PFS при комплексном лечении составила 56%, при комбинированном - 16%, только хирургическом - 0%. При МТБ медиана выживаемости была выше при комплексном лечении по сравнению с комбинированным - 10 и 6 мес.
3. Лучевая терапия осуществляет контроль опухоли: объективный ответ достигнут в 47%) случаев с АА и 43% - с МТБ. Оценка непосредственной эффективности химиотерапии показала наличие объективного ответа у 18 (72%) детей с АА и 10 (23%) - МТБ.
4. При сравнении различных режимов химиотерапии у больных МТБ эффективной оказалась монохимиотерапия темодалом: 12-месячная PFS составила 34% против 8% при других схемах лечения. У больных до 3 лет с АА эффективна программа лечения «Baby» POG. У детей старшего возраста с АА не выявлено достоверных различий при применяемых режимах химиотерапии.
5. Выживаемость детей со злокачественными астроцитарными глиомами зависит от гистологического варианта: общая выживаемость и- выживаемость без прогрессирования была значительно выше у больных анапластической астроцитомой по сравнению с мультиформной глиобластомой.
6. На выживаемость больных с анапластической астроцитомой достоверно влияли следующие факторы:
1) возраст пациента: PFS пациентов <5 лет достоверно выше, чем у больных старше 5 лет (80% против 24%),
2) объем оперативного лечения: PFS при тотальном удалении опухоли составила 69%, субтотальном - 42%, при частичном - 10% и биопсии — 0%,
3) объем лечения: PFS при комплексном лечении в 5 раз выше по сравнению с хирургическим и оперативно-лучевым (56% против 10%). 7. На выживаемость больных с мультиформной глиобластомой достоверно влияли:
1) общее состояние больного на момент начала лечения (выживаемость пациентов была выше при индексе Карновского > 60%),
2) локализация опухоли: супратенториальная локализация опухоли определяет лучшую выживаемость по сравнению с инфратенториальной (12-месячная PFS 26% против 0%),
3) программа химиотерапии: лучшие показатели PFS у детей получены при лечении темодалом по сравнению с другими схемами химиотерапии (12-месячная PFS 34% против 8%).
4.2. Практические рекомендации
1. Диагностика и лечение злокачественной астроцитарной глиомы требуют мультидисциплинарного подхода.
2. Диагноз злокачественной астроцитарной глиомы необходимо подтвердить в референс-лаборатории нейроморфологии, что позволит проводить своевременно адекватное лечение.
3. Наличие резидуальной опухоли требует оценки на каждом этапе лечения и, при возможности, повторного хирургического лечения.
4. У детей старше 3-х лет химио-лучевое лечение необходимо выполнять после резекции опухоли. Пациентам младше 3-х лет показано проведение постоперационной химиотерапии до достижения
3-летнего возраста с последующим выполнением лучевой терапии.
106
5.Химиотерапию необходимо осуществлять с учетом гистологического диагноза и возраста пациента. При мультиформной глиобластоме у детей старше 3-х лет показан темодал на фоне лучевой терапии и после ее завершения; при анапластической астроцитоме - программа цикловой химиотерапии с препаратами платины, РСУ или темодал ом; у детей младше 3-х лет - цикловая химиотерапия с применением винкристина, циклофосфана, цисплатина и вепезида.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мушинская, Марина Владимировна
1. Вестник ( Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН 2008 - Т.19, №2 (прил.1) - С. 139.
2. Желудкова О.Г., Горбатых C.B., Б.В.Холодов, Белогурова М.Б. и др. Новый алкилирующий препарат в лечении злокачественных глиом у детей // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003 - т.2, №4 - С. 97-103.
3. Желудкова О.Г., Тарасова И.С., Горбатых C.B., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В. и др. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием Темозоломида // Современная онкология. 2003 - т.4 №2 - С.60-62.
4. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Озерова В.И., Пронин И.Н. Нейрорентгенология детского возраста. М.2001 - С. 129-131.
5. Коновалов А.Н., Потапов A.A., Лошаков В.А. и др. Ассоциация нейрохирургов России. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых. 2005 - С.4-6.
6. Ланцковский Ф. Детская гематология и онкология. Лори, 2005 -С.463-483.
7. Марченко C.B. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга // Автореф. диссер. кмн. — СПб. 1997.
8. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). СПб. - 1998.
9. Ю.Олюшин В.Е. Комплексное лечение больных со злокачественнымиглиомами полушарий большого мозга // VII Международный108симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии»: Материалы симпозиума. СПб. - 2004 - С. 164-165.
10. П.Олюшин В.Е., Филатов М.В., Острейко О.В. Комплексная терапия больных с глиомами полушарий большого мозга: итоги последнего десятилетия и перспективы // Материалы Российской конф.
11. Комбинированное лечение опухолей головного мозга». —i
12. Екатеринбург 2004 - С.72-74.12.0люшин В.Е. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных // Журнал «Нейрохирургия» ассоциация нейрохирургов России. 2005 - №4.
13. Радулеску Г.Г. Темодал новый противоопухолевый препарат для лечения злокачественных глиом // Онкология — 2002 - №3.
14. Щербенко О.И., Говорина Е.В. Радиационные повреждения головного мозга после лучевой терапии опухолей ЦНС // Онкология 2003 - №3.
15. АН S.A., McHayleh W.M., Ahmad A., Sehgal R., et al.// Bevacizumab and irinotecan therapy in glioblastoma multiforme: a series of 13 cases // J Neurosurg 2008 - 109(2):268-272.
16. Aoki S., Terada H., Kosuda S., et al.// Supraophthalmic chemotherapy with long tapered catheter: distribution evaluated with intraarterial and intravenous Tc-99m HMPAO // Radiology 1993 - 188(2):347-350.
17. Ardon H, De Vleeschouwer S, Van Calenbergh F, Claes L, Kramm CM, Rutkowski S, Wolff JE, Van Gool SW.// Adjuvant dendritic cell-based tumour vaccination for children with malignant brain tumours // Pediatr Blood Cancer 2009 Oct 22.
18. Barone G, Maurizi P, Tamburrini G, Riccardi R.// Role of temozolomide in109pediatric brain tumors // Childs Nerv Syst 2006 - 22(7):652-661.
19. Barta S.K., Rasheed B.K.A., Bigner S.H., Bigner D.D.// Biology of disease oncogenes and antioncogenesis in human central neurous system tumours // Lab Invest - 1994 - 71:621-637.
20. BaruchekS., Diezi M., Hargrave D., Stempak D., Gammon J.,et al.// Safety and pharmacokinetics of temozolomide using a dose-escalation, metronomic schedule in recurrent paediatric brain tumours // Eur J Cancer — 2006 42(14):2335-2342.
21. Bauer B.// Results of combined treatment of malignant brain tumors with various cytostatic protocols // Psychiatr Neurol Med Psychol Leipz 1990 -42(8):485-493.
22. Bax D.A., Gaspar N., Little S.E., Marshall L., et al.// EGFRvIII deletion mutations in pediatric high-grade glioma and response to targeted therapy in pediatricglioma cell lines // Clin Cancer Res 2009 - 15(18): 5753-5761.
23. Bertolone SJ, Yates AJ, Boyett JM, Wallace D, Finlay JL; Children's Cancer Group.// Combined modality therapy for poorly differentiated gliomas of the posterior fossa in children: a Children's Cancer Group report // J Neurooncol 2003 63(l):49-54.
24. Blaney S.M., Phillips P.C., Packer R.J., Heideman R.L., et al.// Phase II evaluation of topotecan for pediatric central nervous system tumors // Cancer- 1996 78(3):527-531.
25. Bower M., Newlands E.S., Bleehen N.M., et al.// Multicenter CRC phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade glioma // Cancer Chemother Pharmacol 1997 - 40:484^188.
26. Brat D.J., Shehata B.M., Castellano-Sanchez A.A., Hawkins C., et al.// Congenital glioblastoma: a clinicopathologic and genetic analysis // Brain Pathol 2007 - 17(3):276-281.
27. Brian R., Rood and Tobey J.MacDonald // Pediatric high-grade glioma: molecular genetic clues for innovative therapeutic approaches //J Neuro-Oncology 2005 - 75:267-272.
28. Brock C.S., Matthews J.C., Brown G., et al.// In vivo demonstration of nC-temozolomide uptake by human recurrent high grade astrocytomas // Br J Cancer-1997-75:1241.
29. Broniscer A, Gajjar A.// Supratentorial high-grade astrocytoma and diffuse brainstem glioma: two challenges for the pediatric oncologist // Oncologist -2004-9 (2): 197-206.
30. Burnet N.G., Lynch A.G., Jefferies S.J., et al.// High grade glioma: imaging combined with pathological grade defines management and predicts prognosis // Radiother Oncol 2007 - 85(3):371-378.
31. Burzynski S.R.// Treatments for astrocytic tumors in children: current and emerging strategies // Peadiatr Drugs 2006 - 8(3):167-178.
32. Campbell J.W., Pollack I.F., Martinez AJ., Shultz B.// High-grade astrocytomas in children: radiologically complete resection is associated with an excellent long-term prognosis // Neurosurgery 1996 - 38(2):258-264.
33. Carstensen H, Juhler M, B0geskov L, Laursen H.// A report of nine newborns with congenital brain tumours // Childs Nerv Syst 2006 -22(11):1433.
34. Chan K.W., Fryer C.J., Steinbok P.// Modification of the 8 drugs in 1 day regimen: feasibility of substitution of other agents // J.Neurooncol 1990 -9(2): 153-157.
35. Chang J.E., Khuntia D., Robins H.I., Mehta M.P.// Radiotherapy and radiosensitizers in the treatment of glioblastoma multiforme // Clin Adv Hematol Oncol 2007 - 5(ll):894-902, 907-15.
36. Compostella A., Tosoni A., Blatt V., et al.// Prognostic factors for anaplastic astrocytomas // J Neuroonc — 2007 81:295-303.
37. Czernicki T., Zegarska J., Paczek L., Cukrowska B., Grajkowska W., Zajaczkowska A., Brudzewski K., Ulaczyk J., Marchel A.// Gene expression profile as a prognostic factor in high-grade gliomas // Int J Oncol 2007 - 30(l):55-64.
38. Daumas-Duport C., Scheithauer B.W., O'Fallon J.R., Kelly P.J.// Grading of astrocytomas: A simple and reproducible grading method // Cancer -1988-62: 2152-2165.
39. De Prada I, Cordobés F, Azorín D, Contra T, et al.// Pediatric giant cell glioblastoma: a case report and review of the literature // Childs Nerv Syst -2006 -22(3):285-289.
40. Deb P., Sharma M.C., Chander B., Mahapatra A.K., Sarkar C.// Giant cell glioblastoma multiforme: report of a case with prolonged survival and transformation to gliosarcoma // Childs Nerv Syst 2006 - 22(3):314-9.
41. Donson A.M., Addo-Yobo S.O., Handler M.H., Gore L., Foreman N.K.// MGMT promoter methylation correlates with survival benefit and sensitivity to temozolomide in pediatric glioblastoma // Pediatr Blood Cancer 2007 - 48(4):403-407.
42. Doolittle ND, Miner ME, Hall WA, Siegal T, Jerome E, Osztie E,
43. McAllister LD, Búbalo JS, Kraemer DF, Fortin D, Nixon R, Muldoon LL,113
44. Neuwelt EA.// Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors // Cancer -2000 88(3):637-647.
45. Dropcho EJ, Wisoff JH, Walker RW, Allen JC.// Supratentorial malignant gliomas in childhood: a review of fifty cases // Ann Neurol 1987 -22(3):355-364.
46. Duffner P.K., Horowitz M.E., Krischer J.P., Friedman H.S., et al.// Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors // N Engl J Med 1993 -328(24): 1725-1731.
47. Duffner P.K., Krischer J.P., Burger P.S., et al.// Treatment of infants with malignant gliomas: the Pediatric Oncology Group experience // J
48. Neurooncol 1996 - 28(2-3):245-256.
49. Ertel I., et al.// Adjuvant chemotherapy of high grade astrocytomas in children: Radiation therapy with or without CCNU, vincristine and prednisone // Proc. Asco79 1984 -P.309.
50. Faria MÉ, Gon9alves BP, do Patrocinio RM, et al.// Expression of Ki-67, topoisomerase Ilalpha and c-MYC in astrocytic tumors: correlation with the histopathological grade and proliferative status // Neuropathology 2006 -26(6):519-527
51. Feun L.G., Savaraj N., Landy H.J.// Drug resistance in brain tumors // J Neurooncol 1994 - 20:165-176.
52. Fine H.A., Dear K.B. Loeffler J.S. et al. //Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults // Cancer-1993 -71:2585-2597.
53. Finlay J.L., August C., Packer R., Zimmerman RM High-dose multi-agent chemotherapy followed by bone marrow rescue for malignant astrocytomas of childhood and adolescence // J Neurooncol 1990 - 9(3):239-248.
54. Finlay J.L., Boyett J.M., et al.: Randomized phase III trial in childhood high-grade astrocytoma comparing vincristine, lomustine, and prednisone with the "eight-drugs-in-1 -day regimen. Children Cancer Group // J Clin Oncol-1995- 13(1): 112-123.
55. Friedman H.S., Krischer J.P., Burger P., et al.// Treatment of children with progressive or recurrent brain tumors with carboplatin or iproplatin: a Pediatric Oncology Group randomized phase II study // J Clin Oncol 1992 -10(2):249-256.
56. Ganigi P.M., Santosh V., Anandh B., Chandramouli B.A., et al.// Expression of p53, EGFR, pRb and bcl-2 proteins in pediatric glioblastoma multiforme: a study of 54 patients // Pediatr Neurosurg 2005 - 41(6):292-299.
57. Gaynon P.S., Ettinger L.J., Baum E.S. et al.// Carboplatin in childhood brain tumors. A Children's Cancer Study Group Phase II trial // Cancer -1990- 66 (12): 2465-2469.
58. Geyer J.R., Finlay J.L., Boyett J.M., Wisoff J., Yates A., Mao L., Packer RJ.// Survival of infants with malignant astrocytomas. A Report from the Childrens Cancer Group // Cancer- 1995 75(4): 1045-1050.
59. Giuffre R., Liccardo G., Pastore F. S. et al.// Potential risk factors for brain tumors in children. An analysis of 200 cases // Childs Nerv Syst 1990 -6(1):8-12.
60. Gumey J. G., Preston-Martin S., McDaniel A. M. et al.// Head injury as a risk factor for brain tumors in children: results from a multicenter case-control study // Epidemiology 1996 - 7(5):485- 489.
61. Hall W.A., Doolittle N.D., Daman M., et al.// Osmotic blood-brain barrier disruption chemotherapy for diffuse pontine gliomas // J Neurooncol 2006 - 77(3):279-284.
62. Halperin E.C., Constine L.S., Tarbell N.J., Kun L.E. Pediatric radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia. 1999 - P.50-178.
63. Hegi M.E., Liu L., Herman J.G., et al.// Correlation of 06-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma und clinical strategies to modulate MGMT activity // J Clin Oncol 2008 - 26(25):4189-99.
64. Heideman R.L., Douglass E.C., Krance R.A., et al.// High-dose chemotherapy and autologous bone marrow rescue followed by interstitial and external-beam radiotherapy in newly diagnosed pediatric malignant gliomas // J Clin Oncol 1993 - 11(8): 1458-1465.
65. Heideman R.L., Packer R.J., Albright L.A. et al. Tumors of the central nervous system. In Pizzo P.A. and Poplack D.G. (eds.) Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd ed. Philadelphia. 1997 - P.633-697.
66. Heideman RL, Kuttesch J Jr, Gajjar AJ et al.// Supratentorial malignant gliomas in childhood: a single institution perspective // Cancer 1997 -80:497-504.
67. Hinojosa J, Esparza J, Muñoz MJ, Muñoz A.// Congenital brain tumors: nine cases and review of the literature // Neurocirugia (Astur) 2003 -14(l):33-40.
68. Homma T, Fukushima T, Vaccarella S, Yonekawa Y, Di Patre PL, Franceschi S, Ohgaki H.// Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma // J Neuropathol Exp Neurol 2006 -65(9):846-854.
69. Horowitz M.E., Poplack D.G.// Development of chemotherapy treatment for pediatric brain tumors // Neurol Clin 1991 - 9(2):363-373.
70. Howng S. L., Hwang S. L., Chai C. Y., Lin H. J.// Immunohistochemical pattern of P53 protein in human astrocytic tumors // Kaohsiung J Med Sci -1996 -12(5):279-284.
71. Ilveskoski I., Saarinen U.M., Perkkiö M., et al.// Chemotherapy with the "8 in 1" protocol for malignant brain tumors in children: a population-based study in Finland // Pediatr Hematol Oncol 1996 - 13(l):69-80.
72. Kaatsch P., Rickert C.H., Kühl J., et al.// Population-based epidemiologic date on brain tumors in German children// Cancer. 2001 - 92(12):3155-3164.
73. Kajiwara Y., Yamasaki F., Hama S., Yahara K., Yoshioka H., Sugiyama K., Arita K., Kurisu K.// Cancer. Expression of survivin in astrocytic tumors: correlation with malignant grade and prognosis // 2003 97(4): 1077-83.
74. Kalifa C., Grill J.// The therapy of infantile malignant brain tumors: current status?// J Neuro Oncol 2005 - 75:279-85.
75. Kantor G, Loiseau H. //Analysis of target volumes for gliomas // Cancer Radiother -2005 9(4):230-9.
76. Karreman M., Rausche U., Nathrath M., et al.// Clinikal 1 and epidemiological characteristics of pediatric gliosarcomas // J Neurooncol -2009 Epub ahead of print.
77. Karremann M., Butenhoff S., Rausche U., Pietsch T., et al.// Pediatric giant cell glioblastoma: New insights into a rare tumor entity // Neuro Oncol -2009-11(3): 323-329.
78. Kleihues P., Cavenee W.K. World Health Organization Classifications of Tumors: Pathology and Genetics of tumors of the nervous system. Lyon, France: IARS Press, 2000.
79. Korones D.N., Smith A., Foreman N., Bouffet E.// Temozolomide and oral VP-16 for children and young adults with recurrent or treatment-induced malignant gliomas // Pediatr Blood Cancer 2006 - 47(1):37-41.
80. Krischer J.P., Ragab A.H., Kun L., et al.// Nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. A Pediatric Oncology Group study // J Neurosurg 1991 - 74(6):905-909.
81. Kiihl J., Muller H.L., Berthold F., et al.// Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German pilot trial HIT 88/89 // Klin Padiatr 1998 - 210(4):227-233.
82. Lang FF, Miller DC, Koslow M, Newcomb EW.// Pathways leading to glioblastoma multiforme: A molecular analysis of genetic alterations in 65 astrocytic tumors // J Neurosurg 1994 - 81: 427-436.
83. Anticancer Res 2003 - 23(6D):5159-5164. ♦
84. Larson<J.J., Ball W.S., Bove K.E., et al.// Formation of intracerebral cavernous malformations after radiation treatment for central nervous system neoplasia in children // J Neurosurg 1998 - 89(1):167-169.
85. Libermann T.A., Nusbaum H.R., Razon N., Kris R., et al.// Amplification, enhanced expression and possible rearrangement of EGF receptor gene in primary human brain tumours of glial origin // Nature 1985 - 313(5998): 144-147.
86. Louis DN, Cavenee WK, Ohgaki H. World Health Organization classification of tumors of the central nervous system. 4 th Edition. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2007: 8-11, 132-149.
87. Ma Y.H., Mentlein R., Knerlich F., et al.// Expression of stem cell markers in human astrocytomas of different WHO grades // J Neurooncol -2008 86(1):31-45.
88. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG.// Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma // J Clin Oncol 1990-8(7):1277-1280.
89. MacDonald T.J. Pollack I.F., Okada H., et al.// Progression-associated genes in astrocytoma identified by novel microarray gene expression date reanalysis // Methods Mol Biol 2007 - 377:203-222.
90. MacDonald T.J., Arenson E.B., Ater J., et al.// Phase II study of high-dose chemotherapy before radiation in children with newly diagnosed high-grade astrocytoma: final analysis of Children's Cancer Group Study 9933 // Cancer-2005 104(12):2862-2871.
91. Marchese M.J., Chang C.H.// Malignant astrocytic gliomas in children //
92. Cancer 1990 - 65(12):2771-2778.120
93. Massimino M., Gandola L., Luksch R., et al.// Sequential chemotherapy, high-dose thiotepa, circulating progenitor cell rescue, and radiotherapy for childhood high-grade glioma // Neuro Oncol 2005 - 7(l):41-48.
94. Medical Research Council Brain Tumor Working Party.// Randomized trial of procarbazine, lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial // O Clin Oncol -2001 -19(2):509-518.
95. Moskowitz S.I., Jin T., Prayson R.A.// Role of MIB1 in predicting survival in patients with glioblastomas // Journal of Neuro-Oncology 2006 -76: 193-200.
96. Nakamura M., Shimada K., Ishida E., et al.// Molecular pathogenesis of pediatric astrocytic tumors // Neuro Oncol 2007 - 9(2): 113 -123.
97. Narayana A., Golfinos J.G., Fischer I., et al .//Feasibility of using bevacizumab with radiation therapy and temozolomide in newly diagnosed high-grade glioma // O Radiat Oncol Biol Phys 2008 - 72(2): 383-389.
98. Nazzaro J.M., Neuwell E.A.// The role of surgery in the management of supratentorial intermediate and high-grade astrocytomas in adults // J Neurosurg 1990 - 73:331-334.
99. Newlands E.S., Blackledge G.R.P, Slack J.A., et al.// Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39381: NSC 362856) // Br J Cancer -1992-65:287-291.
100. Newlands E.S., O'Reilly S.M., Glaser M.G., et al.// The Charing Cross Hospital experience with temozolomide in patients with gliomas // Eur J Cancer -d 996 32A:2236-2241.
101. Nomura K.// Analysis of therapeutic factors related to survival rate for malignant glioma patients-report from Brain Tumor Registry in Japan, Vol. 6, 1987 //Gan No Rinsho- 1989 -35(11): 1219-1225.
102. Ohgaki H, Kleihues P.// Population-based studies on incidence, survival rates, and- genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas // J Neuropathol Exp Neurol -2005 64(6):479-489.
103. Ohgaki H., Kleihues P.// Genetic pathways to primary and secondaiy glioblastoma // Am J Pathol 2007 - 170(5): 1445-1453.
104. Paus C., Murat A., Stupp R., Regli L., Hegi M.I I Role of MGMT and clinical applications in brain tumours // Bull Cancer 2007 - 94(9):769-773.
105. Pirotte B., Acerbi F., Lubansu A., et al.// PET imaging in the surgical management of pediatric brain tumors // Childs Nerv Syst 2007 -23(7):739-751.
106. Pollack I.F., Hamilton R.L., Burnham J., et al.// Impact of proliferation index on outcome in childhood malignant gliomas: results in a multi-institutional cohort // Neurosurgery 2002 - 50(6): 1238-1245.
107. Pollack IF, Campbell JW, Hamilton RL, Martinez A J, Bozik ME.// Proliferation index as a predictor of prognosis in malignant gliomas of childhood // Cancer 1997 - 79(4):849-856.
108. Pollack IF, Finkelstein SD, Burnham J, Hamilton RL, Yates AJ,Holmes EJ, et al.// The association between chromosome lp and 19q loss and outcome in pediatric malignant gliomas: results from the CCG-945 cohort // Pediatr Neurosurg 2003 - 39:114-121.
109. Pollack'-IF, Finkelstein SD, Burnham J, Holmes EJ, Hamilton RL, Yates AJ, et al.// Age and TP53 mutation frequency in childhood gliomas. Results in a multi-institutional cohort // Cancer Res 2001 - 61:7404-7407.
110. Pollack IF. Brain tumors in children. N Engl J Med 1994;331:1500-1507.
111. Prados M.D., Chang S.M., Butowski N., et al.// Phase II study of erlotinibplus temozolomide during and after radiation therapy in patients with newly123diagnosed glioblastoma multiforme or gliosarcoma //J Clin Oncol 2009 -24(4): 579-584.
112. Prados M.D., Levin V.// Biology and treatment of malignant glioma // Sem Oncol 2000 - 27 (6): 1-10.
113. Prados M.D. Overcoming barrier to the successful treatment of brainstumors: the role of Temodal. Abstracts of 25th Congress ESMO, Hamburg, Germany. 2000 - P. 18-19.
114. Preston-Martin S.// Epidemiology of primary CNS neoplasms // Neuroepidemiology- 1996- 14:273-290.
115. Qaddoumi I, Sultan I, Gajjar A.// Outcome and prognostic features in pediatric gliomas: a review of 6212 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database // Cancer 2009 -7;115(24):5761-5770.
116. Rasheed B.K., McLendon R.E., Herndon J.E. et al.// Alterations of the p53 gene in human gliomas // Cancer Res 1994 - 54: 1324-1330.
117. Rathi K.R., Radotra B.D., Khosla V.K.// Proliferative index in astrocytic tumours // Indian J Pathol Microbiol 2007 - 50(4):754-758.
118. Rood B.R., MacDonald T.J.// Pediatric high-grade glioma: molecular genetic clues for innovative therapeutic approaches // J Neuroocol 2005 -75:267-272.
119. Rosenfeld A., Listernick R., Charrow J., Goldman S.// Neurofibromatosis type 1 and high-grade tumors of the central nervous system // Child Nerv Syst 2009 Nov.25. - Epub ahead of print.
120. Saad A.G., Sachs J., Turner C.D., et al.// Extracranial metastases of glioblastoma in a child: case report and rewiew of the literature // J Pediatr Hematol Oncol 2007 - 29(3): 190-194.
121. Sanders R.P., Kocak M., Burger P.C., et al.// High-grade astrocytoma in very young children // Pediatr Blood Cancer 2007 - 49(7):888-893.
122. Schindelmann S., Sandner G., Harbeck N., Debus G.// Prenatal manifestation of a congenital glioblastoma Case report // Geburtshilfe Neonatol - 2002 - 206(1): 19-21.
123. Sheline G.E.// Radiation therapy of brain tumors // Cancer 1977 - 39 (2 Suppl):873-881.
124. Stark A.M. Modlich S., Claviez A., et al.// Congenital diffuse anaplastic astrocitoma with ependimal and leptomeningeal spread: case report // J Neurooncol 2007 - 84:325-328.
125. Stupp R, Mason W.P., Van Den Bent M.J., et.al.// Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // N Engl J Med -2005-352 (10):987-996.
126. Takamura Y, Ibayashi Y, Morimoto S, Tanabe S, Hashi K.// Clinical analysis tof the fatal cases of adult malignant gliomas after aggressive treatment // No Shinkei Geka 1994 - 22(3):207-213.
127. Von Deimling A., Eibl R.H., Ohgaki H.3 Louis D.N., von Ammon K., Petersen I., Kleihues P.// p53 mutations are associated with 17p allelic loss in grade II and grade III astrocytoma // Cancer Res 1992 - 52(10):2987-2990.
128. Walker M.D., Alexander E.Jr., Hunt W.E. et al.: Evaluation of BCNU and / or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas: A cooperative clinical trial // J Neurosurg 1978 -49:333-343.
129. Watanabe K, Sata K, Biernat W et al.// Incidence and timing of p53 mutations during astrocytomas progression in patients with multiple biopsies // Clin Cancer Res 1997 - 3:523-530.
130. Watne K., Hannisdal E., Nome O., Hager B., Hirschberg H.// Combined intra-arterial and systemic chemotherapy for recurrent malignant brain tumors // Neurosurgery 1992 - 30(2):223-227.
131. Winters JL, Wilson D, Davis DG. Childs Nerv Syst.// Congenital glioblastoma multiforme: a report of three cases and a review of the literature.//J Neurol Sci-2001 188(1-2): 13-19.
132. Wolff JE, Classen CF, Wagner S, Kortmann RD, Palla SL, Pietsch T, Kiihl J, Gnekow A, Kramm CM. //Subpopulations of malignant gliomas inpediatric patients: analysis of the HIT-GBM database // J Neurooncol 2008 — 87(2):155-164.
133. Wolff J.E., Driever P.H., Kortmann R.D., Rutkowski S., Pietsch T., et al.// Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol // Cancer2009 Epub ahead of print.
134. Wolff J.E., Wagner S., Sindichakis M., Pietsch T., Gnekow A., et al.// Simultaneous radiochemotherapy in pediatric patients with high-grade glioma: a phase I study // Anticancer Res 2002 - 22:3569-3572.
135. Wolff J.E., Westphal S., Môlenkamp G., Gnekow A., et al.// Oral trofosfamide and etoposide in pediatric patients with glioblastoma multiforme // Cancer 2000 - 89:2131-2137.
136. Yung W.K., Prados M.D., Yaya-Tur R., et al.// Multicenter phase II trial of temosolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse // J Clin Oncol 1999 - 17:2762-2771.