Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Совершенствование методов адъювантной терапии пациентов с мультиформной глиобластомой

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА.И

1.1. Общая характеристика мультиформной глиобластомы.

1.1.1. Эпидемиологическая характеристика злокачественных глиом головного мозга.

1.1.2. Клиническая характеристика и факторы прогноза.

1.2. Литературные данные о методах адъювантной терапии пациентов с глиобластомой.

1.2.1. Радиотерапия и химиотерапия.

1.2.2. Использование радиосенсибилизаторов.

1.2.3. Интерстициальная брахитерапия.

1.2.4. Стереотаксическая радиохирургия.

1.3. Литературные данные об альтернативных режимах фракционирования радиотерапии.25'

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп пациентов.

2.2. Методы лечения пациентов.

2.2.1. Хирургическое лечение.

2.2.2. Лучевая терапия.

2.2.3. Одновременная химиотерапия.

2.2.4. Адъювантная химиотерапия.

2.2.5. Использование антиконвульсантов во время проведения лучевой терапии.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных обоснованы показания и даны конкретные; рекомендации' по использованию курса ускоренной химиолучевош у пациентов с мультиформной глиобластомой. Данная методика; может применяться; в. специализированных медицинских учреждениях, использование, схемы; ускоренного фракционирования сравнимо - по. эффективности со стандартным; режимом лучевой: терапии, однако позволяет сократить сроки лечения пациентов при аналогичной классическому фракционированию токсичности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная и внедрённая в практику методика не уступает по эффективности стандартному режиму адъювантной терапии у больных злокачественными глиомами головного мозга.

2. Предложенная. методика ускоренного; , фракционирования радиотерапии не сопровождается увеличением частоты и степени тяжести* реакций и осложнений со стороны нормальных тканей.

3. При использовании; режима- ускоренного фракционирования сокращается длительность курса лечения;, что приводит к улучшению медико-экономических показателей/ (сокращение сроков пребывания в стационаре).

Апробация работы и внедрение результатов.

Основные положения диссертационной работы докладывались на V Съезде нейрохирургов России (Уфа, 2009 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011 гг.), Юбилейной областной онкологической конференции

Екатеринбург, 2010). Диссертация обсуждалась на заседании кафедры онкологии Уральской ГМА. Материалы диссертации используются при обучении клинических ординаторов, интернов, в лекциях врачам при проведении циклов повышения квалификации на кафедре онкологии Уральской ГМА, в лечебном процессе отделений Свердловского областного онкологического диспансера.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.,Общая характеристика мультиформной глиобластомы

1.1.1 Эпидемиологическая характеристика злокачественных глиом головного мозга

Глиобластома по классификации Всемирной Организации Здравоохранения является глиомой IV степенш злокачественности (КГеШиеэ Р. 2000):1. Это новообразование- является; наиболее распространённой« и агрессивной первичной • опухолью головного мозга. На. долю злокачественных , глиом приходится- приблизительно 70% , всех, вновь, выявленных первичных злокачественных новообразований головного мозга у взрослых. Глиобластома составляет 15-20% от всех интракраниальных опухолей ЦНС, на. её долю приходится-50-60% среди всех астроцитарных опухолей и приблизительно 70% всех вновь выявленных первичных злокачественных новообразований головного мозга у взрослых (ЫССМ, 2010). В мире и РФ? регистрируется? неуклонный рост заболеваемости опухолями центральной нервной системы. Так в РФ с 1991 по 2006 гг. заболеваемость опухолями ЦЫС увеличилась с 2,9 до 4,1 на: 100 тыс. населения у мужчин и с 2,0 до 3,2 на 100 тыс. у женщин,, что составило-прирост 13,9% у мужчин и 18,5% у женщин. В структуре смертности опухоли ЦНС занимают 9 место по приросту (2001-2006 гг.), в этот период прирост составил 2,6% у мужчин, 3-7% у женщин. Стандартизованный показатель смертности у мужчин составил 4 на; 100 тыс. населения, 2,8 у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М1, 2008).

Статистические данные лишь приблизительно отражают подлинную частоту распространённости опухолей головного мозга. Согласно отечественным и зарубежным авторам: число случаев церебральных новообразований составляет от 4,6 до 14 на 100 ООО населения в год, включая наряду с первичными опухолями головного мозга и метастазы (Арутюнов А.И., 1970, Пишель Я.В., 1971, Алексеев А.Г., 2005 Фадеев Б.П., 2005). В России на долю церебральных опухолей в> среднем приходится более 3% от общего числа злокачественных новообразований и количество заболевших неуклонно возрастает (Карташев A.B. с соавт., 2006).

Нейроэпителиальные опухоли, к которым относится глиобластома, составляют в среднем 50,4% от всех церебральных опухолей (Масленникова М., 1965, Бабчин И.С. с соавт., 1973, Лихтерман Л.Б., 1979, Ромоданов С.А., 1984, Radhakrishnan К. et al., 1993).

Закономерность частоты встречаемости нейроэпителиальных опухолей ряда у мужчин' и женщин прослеживается не во- всех работах. Ряд авторов приводят данные о примерном равенстве частоты, глиобластом у мужчин и женщин (Корст Л.О., 1961). Другие говорят о преобладании их среди мужчин (Земская А.Г., 1976, 1986), что соответствует общей тенденции- половых различий в смертности от злокачественных опухолей в мировой статистике. Половые различия особенно резко выражены у лиц в возрасте 40-45 лет (Гарин A.M., 1980).

Возраст больных характеризуется большим диапазоном колебаний. По данным И.Я". Раздольского (1964) и А.Ю. Савченко (1997) опухоли головного мозга глиального происхождения встречаются наиболее часто у детей и лиц старше 30 лет. Пик заболеваемости падает на лиц в возрасте 40-50 лет. Наиболее частый возраст для больных с астроцитомами низкой степени злокачественности — 26-40 лет, с анапластическими астроцитомами — 36-50 лет и с глиобластомами — 40-55 лет.

Д.П. Ромоданов (1984) на большом собственном и литературном материале показал, что у детей астроцитомы встречаются в 30% случаев, а у старых людей в 1-7%, тогда как глиобластомы, наоборот, у детей в 4%, а после 60 лет составляют 30% всех опухолей, или 60-85% от общего количества глиом в этом возрасте.

1.1.21 Клиническая характеристика и факторы прогноза

Злокачественные глиомы, и глиобластомы в частности, характеризуются симптомами «масс-эффекта», симптомами местного распространения опухоли и повреждения тканей мозга, а также повышением внутричерепного1 давления: В 2-х сериях исследований глиобластомы у взрослых было показано, что наиболее частым начальным симптомом являлась головная боль, она наблюдалась, у 37-39% пациентов, на момент постановки диагноза её частота составляла 73-86% (Frankel S.A. et al.,1958, Sclar L.S. et al., 1979). Вторым по частоте начальным симптомом были судороги, они выявлялись у 16-18% пациентов, а на момент диагноза их имели 26-32% пациентов. При этом развитие судорог начиналось в^реднем за 1 год до-постановки диагноза, а головная боль за 4,4 месяца. В целом опубликованные данные характеризуют длительность симптомов, менее 6 месяцев у 70% пациентов. Важным отличием клинического течения глиом низкой степени злокачественности считается большая длительность симптомов, как показано в. ряде работ она достигала нескольких лет (Whitton, 1990, Janny, 1994, Lunsford, 1995, Pollack, 1995).

Что касается неврологических проявлений, то в литературе наиболее частым симптомом рассматривается развитие гемипареза, выявляемого у 6183% пациентов, нарушение сознания у 18-40% и афазия у 25-32%. Замечено, что лишь 1% пациентов с глиобластомой не имеет неврологических нарушений (Shen et al., 2002). Большое значение для тактики лечебных мероприятий и прогноза заболевания имеет определение локализации опухоли в головном мозге. Кроме того, учитывается отношение опухоли к срединным структурам головного мозга. При латеральной локализации новообразования расположены в полюсах лобной и височной долей, конвекситальных отделах полушарий и, как правило, имеют узловую форму роста. При парамедиальной локализации объёмные процессы занимают белое вещество полушарий большого мозга и мозжечка, не распространяясь на желудочковую систему и подкорковые образования. Чаще они имеют инфильтративный тип роста. Медиальное расположение новообразований подразумевает поражение желудочковой системы, структур промежуточного, среднего, заднего мозга. Супратенториальное расположение процесса регистрируется у взрослых в 2 раза чаще, чем субтенториальное, а у детей наблюдается обратное соотношение (Frankel S.A. et al., 1958, Ромоданов С.А. , 1984, Vertosick Jr. F.T.et al, 1991, Laws E.R. et al., 1996, Зозуля Ю.А. с соавт., 1998). Какого-либо существенного преобладания локализации опухоли в правом или левом полушарии головного мозга по многим сводным литературным данным не выявлено. Однако, А.Г. Земская и Б.И. Лещинский (1986) отмечают преобладание поражения левого полушария (47,4%) над правым (38,1%). Прежде предполагали, что какой-либо излюбленной долевой локализации для глиом не существует (Корст JLO., 1961, 1964). Однако в более поздних исследованиях, опухоль чаще обнаруживалась в лобных и височных долях, реже в теменных и затылочных (Лихтерман Л.Б., 1979, Савченко А.Ю., 1997).

В обзоре Roth и Elvidge (1961) продемонстрирована частота локализации глиобластомы, так в лобной доле она составила 19,6%, в височной 16,8%, теменной — 14,6%, затылочной 2,8%, бифронтально опухоль обнаружена в 3,6% случаев. Частота расположения МГБ в стволе не превышала 3%, мозжечке - 0,4% и спинном мозге — 1,2%.

Данные о наиболее важных факторах, оказывающих влияние на выживаемость пациентов с глиобластомой, были получены в ряде крупных рандомизированных исследованиях. В них было показано значение возраста, исходного общего состояния (индекс Карновского), объёма резекции на продолжительность жизни пациентов с глиобластомой (Green SB et al., 1983, Shapiro WR. et al., 1989, Winger MG. et al., 1989, Deutsch M. et al., 1989, Dinapoli RP. et al., 1993., Devaux ВС et al., 1993, Schold, SCJr et al., 1993, Meckling S. et al., 1996). Некоторые другие исследования находят прогностически важными длительность симптомов (Green SB. et al., 1983), наличие после операции остаточной опухоли (Andersen АР., 1978, Wood JR. al., 1988, Shapiro WR. et al., 1989, Sandberg-Wollheim Mi et al., 1991).

Значение адъювантной терапии при, глиобластоме: убедительно показано в работе Eilippini с; коллегами, представившими; данные, полученные при анализе- результатов лечения 676 пациентов с вновь, диагностированной- МТБ. Однолетняя? выживаемость составила . 57%, 2-х летняя — 16%, 3-х летняя — 7%, безрецидивная Д-летняя1 выживаемость—15%. Основным: факторами, оказавшими влияние на продолжительность' жизни, были объем« резекции опухоли; радиотерапия и химиотерапия, что; выразилось в относительном снижение риска смерти на 45%, 39% и 11% соответственно. Реоперация в связи с рецидивом, выполненная в сроки до 9 месяцев после первичного лечения, снижала риск'смерти на 14%, а в более поздние- сроки лишь на 2%. У тех пациентов, которым; проводилась, химиотерапия'второй линии, состоявшая из режима PGV или темозоломида, снижение риска смерти соответствовало 23%. Полученные; результаты,, свидетельствовали, о высокой, роли: всех трёх методов стандартною терапии МТБ и важности проведения химиотерапии при рецидиве болезни, (Filippini et al., 2008).

Исследователи понимали необходимость обобщить, разрозненную информацию, основанную -на результатах, множества клинических.данных,: касающихся- факторов; прогноза. Впервые это удалось . Curran с коллегами, они систематизировали основные прогностические факторы,, оказывающие влияние на. выживаемость, у пациентов, с глиобластомой. Проанализировав историческую труппу, состоящую из более 1500 пациентов с 3F, включённых в различные исследования, авторы разбили их на 6 классов, в зависимости от присутствия определённого набора' факторов (возраст, объем резекции, длительность симптомов, болезни, ментального и общесоматического^ статуса, доз лучевой терапии): Отношение пациента: к определённому RPÄ классу имеет прогностическое-значение для. ожидаемой продолжительности жизни. Пациенты с МГБ были отнесены к классам III-VI, медиана выживаемости в базе данных RTOG составила для III - 17,9 месяцев, IV — 11,1, V- 8,9, VI - 4,6 (Curran et al., 1993).

Позже Mirimanoff с коллегами, проанализировав результаты, полученные в исследовании EORTC 26981/22981-NCIC. В этом исследовании была достигнута медиана выживаемости для RPA классов III, IV, and V 17, 15 и 10 месяцев, соответственно, а 2-х летняя выживаемость 32%, 19% и 11% соответственно (Р < .0001). Полученные данные подтвердили клиническую значимость основных прогностических факторов (Mirimanoff et al., 2006, Gorlia et al., 2008).

1.2. Литературные данные о методах адъювантной терапии пациентов с глиобластомой 1.2.1. Радиотерапия и химиотерапия

Успех терапии пациентов со- злокачественными новообразованиями основан на оптимальной комбинации существующих противоопухолевых методов лечения. Пациенты с ЗГ не являются исключением, первые сообщения об использовании лучевой терапии при опухолях головного мозга появились в 1903 г.

Поскольку развитие противоопухолевой химиотерапии началось гораздо позже радиотерапии, то первое крупное рандомизированное исследование, касающееся роли химиотерапии* в лечении пациентов с ЗГ было проведено Walker с соавторами в 1978 г. Авторы впервые продемонстрировали увеличение выживаемости пациентов с ЗГ, благодаря дополнению облучения к хирургии, что способствовало' приросту выживаемости с 14 до 36 недель (Walker et al., 1978).

В ранних исследованиях в качестве противоопухолевой терапии применяли производные нитрозомочевины, обладавшие липофильными свойствами и хорошо проникающими через ГЭБ, а также показавшие эффективность in vitro. Эти препараты включали кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и ACNU. Кроме того, использовали препараты других групп, в частности прокарбазин, винкристин, цисплатин, карбоплатин, позже СРТ-11, темозоломид, авастин.

Одним из первых наиболее крупных и качественных исследований была работа Walker с соавторами в рамках кооперированного исследования, в которой проведено сравнение результатов выживаемости в- группах пациентов, получивших адъювантно лучевую терапию, химиолучевую терапию, химиотерапию или только поддерживающее терапию (Walker et al., 1978). После хирургического лечения пациенты распределены в 4 группы: только поддерживающая терапия, кармустин 80 мг/м три-дня^подряд 1 раз в 6 недель в течение года, радиотерапия 50-60Гр и*комбинация радиотерапии и кармустина в аналогичном режиме. Пациенты с глиобластомой' составили 90%. Медиана выживаемости в группах составила 14, 19, 36 и 35 месяцев соответственно. Сравнение показателей выживаемости показало, что хирургия и радиотерапия значительно улучшает выживаемость по отношению к только хирургии или комбинации хирургии и химиотерапии (р < 0,05).

Позже теми же авторами проведено сравнение результатов выживаемости у пациентов, получавших в качестве адъювантной терапии облучение и кармустин, облучение и семустин, только семустин или только облучение. Пациенты, получавшие облучение и кармустин имели лучшую выживаемость по сравнению с семустином, однако не получено достоверного увеличения выживаемости у пациентов, группы облучение плюс кармустин по сравнению только облучением или облучением и семустином (Walker et al., 1978).

В 1983 году опубликованы результаты крупного исследования, проведенного Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), в котором сравнивали показатели выживаемости пациентов, распределенных на группы. В первой группе пациентам проводилось тотальное краниальное облучение в дозе бОГр с последующим дополнительным облучением ложа опухоли в дозе ЮГр буст»), во второй только краниальное облучение бОГр плюс кармустин, в третьей - аналогичное облучение плюс комбинацию семустин и дакарбазин. Результаты не показали различий в выживаемости при добавлении «буста». Химиотерапия увеличивала выживаемость только у пациентов в возрасте 4060 лет, комбинация семустин-дакарбазин показала более высокую > токсичность по сравнению с другими режимами (Chang et al., 1983).

Эффективность трехкомпонентной схемы адъювантной химиотерапии' после радиотерапии изучалась Северо-Калифорнийской Онкологической Группой (NCOG), Levin V.A. с соавторами провели сравнение режима (PCV) с кармустин у пациентов с ЗГ. Исследование показало преимущество многокомпонентной-схемы у пациентов с анапластической астроцитомой, в то время как при глиобластоме достоверных различий в выживаемости не было достигнуто Levin et al., 1990). Все эти и ряд других исследований определили необходимость комбинированной терапии пациентов со ЗГ, т.е. операции, лучевой терапии и химиотерапии.

Позже метаанализ данных 6 рандомизированных исследований, в которых проводилось сравнение выживаемости в группах пациентов, получавших послеоперационную лучевую терапию или нет, показал статистически достоверное улучшение результатов в группе с лучевой терапией (Laperriere et al., 2002).

Однако, несмотря на улучшение результатов при добавлении лучевой терапии к операции, продолжительность жизни большинства пациентов оставалась крайне низкой, лишь единицы переживали длительные сроки. Исследователи предпринимали попытки сочетать облучение с химиотерапией, в основном препаратами нитрозомочевины. В 2002 году Stewart с соавторами опубликовал' результаты мета-анализа 12 рандомизированных исследований, в которых изучалась адъювантная химиотерапия. Авторами показано, что химиотерапия позволяет увеличить 1-летнюю выживаемость всего на 6% (Stewart et al., 2002). Впервые обнадёживающие результаты удалось получить Stupp R. с коллегами в году. В рандомизированном исследовании III фазы, проведённом EORTC и Национальным институтом рака Канады (NCIC), было продемонстрировано, что присоединение темозоломида к стандартной послеоперационной лучевой терапии в одновременном и адъювантном режиме приводит к увеличению медианы выживаемости на 2,5-месяца и 2-х летней выживаемости на 16% по сравнению с только лучевой терапией (Stupp et al., 2004).

В 2009 году были опубликованы- 5-летние результаты этого исследования, где было показано, что пациенты, получившие одновременное химиолучевое, а затем адъювантное лечение темодалом, имели 5-летнюю общую выживаемость 9,8% по сравнению с 1,9% в группе лучевой терапии. При этом преимущество химиолучевого лечения, продемонстрировано во всех прогностических подгруппах, включая больных старше 60 лет (Stupp et al., 2009).

В настоящее время проводятся исследования, в которых изучаются возможности блокирования сигнальных путей, отвечающих за пролиферацию глиомных клеток и преодоления резистентности опухолей к существующим методам терапии. Исследователи надеются, что это приведёт к созданию новых высокоэффективных комбинаций, лекарств, которые позволят увеличить продолжительность жизни пациентов (Van Meir et al., 2010).

Кроме системного применения цитостатиков-имеется большой интерес в исследованиях локальной химиотерапии. Изучению этого метода посвящено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы завершившееся в 2003 году (Westphal et al., 2003). Авторы на основании обнадёживающих результатов, полученных при использовании биодеградируемых салфеток с кармустином (торговое название - Глиадел) у пациентов с рецидивными ЗГ, изучили эффективность этого метода у 240 пациентов с вновь выявленной глиобластомой. В группе глиадела была достигнута медиана выживаемости 13.9 месяцев, а в группе плацебо — 11,6 (Р = 0.03), с 29% уменьшением риска смерти. О высокой эффективности и безопасности этого метода лечения свидетельствуют и данные, опубликованные по результатам ряда других исследований (К1етЬе

§ е1 а1., 2004, ^й^рИа! й а1., 2006, А«епе11о ег а1., 2008, МсвШ ег а1., 2009).

В 2008 году М. Харт с коллегами провёл мета-анализ1 2-х рандомизированных исследований (272 пациента), посвященных роли Глиадела. Авторами выявлено снижение на 45% (95% ДИ 0.48 - 0.86, р = 0.003) риска смерти у пациентов, получавших Глиадел по сравнению с контролем (Наг! е1 а1., 2008).

Результаты исследований позволили включить Глиадел в стандарт терапии у пациентов с вновь выявленными и рецидивными злокачественными глиомами.

Выводы: имеющиеся сегодня данные, полученные в крупных рандомизированных исследованиях, показали статистически значимое преимущество одновременного химиолучевого лечение с последующим адъювантным режимом химиотерапии темозоломидом (режим 8Шрр) по сравнению с другими вариантами адъювантной терапии. Кроме того, в стандарт терапии во многих клиниках^ США и Европы включён Глиадел. Продолжающиеся исследования направлены на изучение новых режимов лекарственной терапии, добавлении которых к лучевой терапии, вероятно, приведёт к дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациентов с глиобластомой:

1.2.2. Использование радиосенсибилизаторов

Известно, что злокачественные глиомы содержат большое количество гипоксических клеток, которые устойчивы к действию радиации и требуют больших доз облучения, что в свою очередь приводит к радионекрозу здоровых клеток мозга. В связи с этим в литературе описаны попытки преодолеть радиорезистентность опухолевых клеток с помощью так называемых радиосенсибилизаторов. Авторы применяли производные нитроимидазола: мизонидазол и метронидазол, являющиеся электроноакцепторными соединениями. Nelson DF. с соавторами (1983) добавили мизонидазол к радиохимиотерапии у пациентов с ЗГ. Медиана наблюдения составила 12 месяцев, было проанализировано 202 пациента. Авторы не получили достоверных различий в общей выживаемости: медиана в исследуемой группе составила 10,7 месяцев, в контрольной — 12, 6. Других рандомизированных исследований с мизонидазолом не проводилось. Большие надежды возлагались на другой препарат (бромодеоксиуридин), обладающий радиосенсибилизирующими свойствами. В исследовании II фазы Phillips Т. L. С. коллегами удалось получить медиану выживаемости в, 55 недель при комбинации радиотерапии с изучаемым препаратом (Phillips Т. L. et al., 1991). Полученные обнадеживающие результаты исследования, мотивировали проведение дальнейших исследований. Однако исследования Levin VA. (1995) и Groves MD. (1999) не показали ожидаемого эффекта, режим терапии не увеличил безрецидивную и общую выживаемость, в то же время обладал высоким миелосупрессивным эффектом.

1.2.3. Интерстициальная брахитерапия

Другим направлением в поиске способа преодоления радиорезистентности ЗГ было' использование интерстициальной брахитерапии (ИБТ), как средства для эскалации очаговой дозы в опухоли. Роль ИБТ, которая впервые была проведена Riechert и Mundinger в 1953 году, в лечении пациентов с опухолями головного мозга исторически была противоречива. В ряде небольших ретроспективных исследований показано улучшение выживаемости при использовании ИБТ у больных с глиобластомой (Bernstein М. et al., 1981, 1995, Zamorano L. et al., 1992, Fernandez P.M. et al., 1995, Liu Z. et al., 1999).

В литературе описаны два основных метода ИБТ: первый основан на использовании источников низкой мощности дозы или «зёрен», которые имплантировались в опухоль «навсегда», а второй характеризовался кратковременной имплантацией источников с высокой мощностью дозы.

Источники высокой мощности дозы имплантировались с помощью стереотаксической методики, их загрузка осуществлялась по катетерам непосредственно в опухоль или её ложе. По завершении сеанса облучения* катетеры» удалялись. В литературе показана хорошая^ переносимость этого метода, единственными и редкими осложнениями были судороги и инфекция. Источники низкой4 мощности дозьь имплантировались во* время операции непосредственно в опухолевое ложе и оставалисьvтaм постоянно. В) литературе встречаются исследования, посвящённые различным радиоактивным источникам, применявшимся для ИБТ при опухолях мозга. Однако наиболее1 известным является йод -125. Оийп с коллегами описал группу пациентов с рецидивами опухолей (45 с глиобластомой и 50 с анапластической астроцитомой) которые подверглись,имплантации йода 125 (Оийп Р.Н. еЬ а1., 1991). К опухоли подводилась-дозы в диапазоне 50-120Гр, медиана выживаемости составила 54 недели у пациентов с глиобластомой и 87 у пациентов с анапластической астроцитомой. Столь обнадёживающие результаты позволили считать ИБТ как один из лучших методов, доступных при рецидивах ЗГ. Однако наблюдалась высокая токсичность в виде возникновения^ радионекрозов, потребовавших реоперации для удаления некротических масс у 46% пациентов. Эти же авторы предприняли попытку снизить число радионекрозов с помощью сочетания' ИБТ с гипертермией. Такая комбинация был направлена на снижение доз облучения, что достигается благодаря усилению с помощью гипёртермии радиационного* действия на опухоль (Эпеес! Р. К. е! а1., 1991). Проведённая авторами II фаза клинического исследования показала, что такое сочетание технически возможно, имеет приемлемую токсичность, а также положительное влияние гипертермии на локальный контроль. Обнадёживающие результаты II фазы способствовали проведению III фазы исследования у пациентов с первичными глиобластомами, которые после проведения наружного облучения были рандомизированы в две группы: ИБТ и ИБТ в сочетании с гипертермией (Бпеес! Р. К. ек а1., 1998). В анализ были включены пациентов с глиобластомой, в одной группе в дополнение к стандартной терапии использовали интерстициальную брахитерапию, в другой кроме того проводили гипертермию до и после брахитерапии. В исследуемой группе была достигнута медиана выживаемости 85 недель, в контроле — 76, авторы, получили достоверные различия (р=0;02).

В то же время опубликованные в 1992 году результаты крупного рандомизированного исследования Кооперативной группы по изучению опухолей головного мозга (BTSG) не продемонстрировали увеличения продолжительности жизни пациентов с вновь диагностированными ЗГ от добавления ИБТ к стандартной адъювантной терапии (Scharfen С. О. et al., 1992).

В рандомизированном исследовании, проведенном Selker с соавторами, • дополнившими стандартную радиохимиотерапию интерстициальной брахитерапией, получили медиану выживаемости в исследуемой группе 68 недель, в контроле - 58. Однако различия не были статистически достоверными (р=0,1) (Selker R.G. et al., 1995, 2002).

В другое рандомизированное исследование Laperriere N.J. et al., 1998), тестировавшее брахитерапию у пациентов с ЗЕ, было, включено 140 пациентов. В дополнение к наружному облучению (50Гр)- в исследуемой группе добавляли брахитерапию (йод- 152) в дозе бОГр. Авторы не получили различий в выживаемости: медиана, в основной группе составила 13,8 месяцев, в контроле - 13,2 (р=0,49).

Общепринятыми кандидатами для ИБТ считаются пациенты с высоким -общим статусом (индекс Карновского > 70), объёмом опухоли не более 5 см, отсутствие перехода опухоли за среднюю линию, вовлечение мозолистого тела, срединных структур мозга. Эти ограничения обусловлены риском возникновения некроза в облучённом регионе. К сожалению, большинство-пациентов с первичными и рецидивными злокачественными глиомами имеют перечисленные ограничения и лишь для небольших групп возможно использование данного метода. Тем не менее, не смотря на существующие противоречивые данные в отношении; эффективности брахитерапии, пациенты, подходящие для её проведения могут рассчитывать на увеличение продолжительности и,качества жизни: ' '

1.2.4. Стереотаксическая радиохирургия Кроме: ИБТ реализовать подведение высокой? дозы к мишени при одновременном; ограничении дозы в. здоровых тканях возможно с помощью радиохирургии. Эта технология предусматривает использование наружного пучка радиации с высокой степени коллимации к мишени маленького объема в виде однократной; высокой дозы.- Ряд устройств; генерирующих радиационные пучки, были предложены; для; проведения радиохирургйи, это? ускорителш тяжёлых заряженных частицы,, аппараты с кобальтом-60 и конвенциональные линейные, ускорители. Все эти методики реализуются с помощью» стереотаксиса, где множественные: радиационные пучки конвергируются в- центр малой; мишени; Высокая точность обеспечивается жёсткой фиксацией; пациента с помощью стереотаксической, рамы. В литературе имеются данные о применении радиохирургии при рецидивах ЗГ, при: этом наблюдались хорошая; переносимость . и увеличение продолжительности жизни пациентов (СотЬв БЕ. е!а1., 2005, Ра1е1М. е1 а1., •.2009;.КотапеШР.'.'еЬ.аГ:, 2009)1,.,

Ряд опубликованных в 90-х годах данных, полученных из небольших исследований говорит о безопасности, низкой токсичности радиохирургии, в качестве дополнения к стандартной- терапии: у пациентов с вновь диагностированными ЗГ (ЕоеГАег 18, ЗЫ. е1 а1., 1992, Оаппей Б. & а1., 1995,Хагеоп Б А. е1а1.,1996; КопсЫо1каО. et.aU,. 1997):

В настоящее время проводится ряд исследований, задачей которых является определение доз и объёмов мишеней, а. также чёткие критерии отбора пациентов для радиохирургии. Имеющиеся сегодня рекомендации ЯТСЮ, основанные на, предварительных результатах ряда исследований, относятся к пациентам с рецидивными и метастатическими опухолями;

В 2005 году ASTRO опубликован обзор исследований, посвященных использованию радиохирургии у пациентов с ЗГ (Tsao MN. et al., 2005).

Авторы поставили задачу проанализировать имеющиеся в литературе данные и ответить на вопросы, касающиеся влияния РХ на выживаемость, степень локального • контроля, токсичность и качества жизни пациентов. Базой послужили данные MEDLINE, CANCERLIT, CIN AHL, EMBASE, Cochrane, ASTRO, ESTRO3 за период 1992-2004 годы. Проанализировав большое количество исследований, большинство из которых были проспективными- и ретроспективными и лишь несколько рандомизированными, был сделан вывод об отсутствии' на сегодня убедительных данных в пользу увеличения эффективности, ОТ применения^ радиохирургии- в дополнение к стандартной терапии * у пациентов с первичными и рецидивными 3F. При этом отмечено увеличение токсичности.

Выводы: в современной литературе не представлены убедительные данные, основанные на статистически достоверных результатах рандомизированных исследований, свидетельствующие о преимуществе какого-либо метода эскалации дозы при глиобластоме. Однако исследования в этом направлении продолжаются и, возможно, в будущем появятся-обнадёживающие результаты.

1.3. Литературные данные об альтернативных режимах фракционирования у пациентов с глиобластомой

Попытка улучшить результаты лечения пациентов с глиобластомой в последующие годы состояла в поиске альтернативных режимов фракционирования дозы облучения- и поиске новых противоопухолевых препаратов. Поскольку рецидивы в большинстве случаев возникали в пределах 2-4 см от исходных границ опухоли, считалось, что, возможно, увеличить выживаемость, благодаря использованию высоких доз облучения с помощью альтернативного фракционирования или интерстициальной брахитерапии. (Hochberg FN., Pruitt А., 1980, Wallner, КЕ. et al., 1989).

Стандартным при облучении большинства опухолей является применение разовой дозы за фракцию 1,8-2Гр. Различные режимы фракционирования и увеличение суммарных доз изучалось RTOG. Гиперфракционирование в лучевой терапии считается1 применение более одной фракции в день, при этом доза1 за фракцию снижается. Биологическая рациональность гиперфракционирования состоит в использовании различий между небольшим влиянием величины дозы за фракцию на опухолевый контроль и значительным эффектом в отношении поздних лучевых повреждений нормальных тканей, что обусловлено разной способностью тканей мишеней к восстановлению сублетальных повреждений между фракциями. Практическое применение этого явления позволяет увеличивать суммарную дозу облучения опухоли без повышения поздних лучевых повреждений здоровых тканей. В итоге это реализуется в виде снижения поздних эффектов облучения, в частности радионекроза. (Withers Н R., 1985).

Поздние лучевые повреждения больше зависят от величины дозы за фракцию, чем от длительности курса облучения. Подведение маленьких доз за фракцию снижает количество сублетальных повреждений и способствует репарации клеток нормальных тканей.

Кроме того, малые дозы, при облучении больше одного раза в день обычно с интервалом 4-8 часов приводят к перераспределению пролиферирующих опухолевых клеток и их переводу в радиочувствительные фазы клеточного цикла.

RTOG провела серию исследований по изучению альтернативных режимов фракционирования. Между 1983 и 1987 годами фазы I и II тестировали дозы 64.8, 72.0, 76.8, and 81.4Гр, подведённые фракциями 1,2Гр дважды в день, все пациенты получали адъювантно BCNU (RTOG протокол 83-02). (Nelson D F. et al., 1993). Во II фазе исследования доза 72Гр была выбрана для сравнения со стандартной (бОГр). Итоги исследования не показали улучшения результатов при использовании высоких доз облучения, поэтому доза бОГр остаётся стандартной. Таким образом, на основании имеющихся сегодня данных высокие дозы облучения при супратенториальных глиобластом, независимо от использования одной или нескольких фракций в день не имеют преимущества перед стандартным режимом в отношении увеличения медианы выживаемости. Под влиянием исследования-RTOG 83-02 (Werner-Wasik М. et al., 1996) появился интерес к изучению режимов гиперфракционирования при облучении пациентов со ЗГ, Nieder с коллегами в 2004 г. опубликовал результаты мета-анализа^ 21 исследования, включивших 1414 пациентов, которым проводилась такая терапия (Nieder С. et al., 2004).

Из них только 2 были рандомизированные III фазы, 7 включали только пациентов с глиобластомой. Доза за фракцию была 1.2-1.8Гр в 17 и 1.9-2.65Гр в 4 исследованиях, общая длительность лечения составила от 12 до 31 дня. Обзор показал, что не одно исследование не продемонстрировало улучшения выживаемости по сравнению с историческим контролем или контрольной проспективной группой. Кроме того, дозы 60-70Гр не увеличили выживаемость по сравнению с дозами 50-60Гр, не* было преимуществ при использовании 3-х фракций в день перед двумя фракциями. Однако мета-анализ показал преимущество химиолучевого лечения по сравнению с только лучевой терапией, медиана выживаемости составила 10 и 11 месяцев соответственно, а 2-х летняя выживаемость 13 и 23 % (р <0,0001). На основании- полученных данных был сделан вывод о том, что альтернативное фракционирование не увеличивает выживаемость при ЗГ, но позволяет сократить общую длительность лечения.

Современные методики конформной радиотерапии, такие как модулированная по интенсивности радиотерапия (IMRT) или облучение под прямым визуальным контролем (IGRT) позволяют подводить к опухоли высокие дозы при сохранении нормальных тканей в области низких доз. В связи с этим продолжаются попытки эскалации доз при. многих злокачественных новообразованиях, в том числе и при глиобластоме

Sultanem К. et al., 2004, Werner-Wasik M. et al., 2005, Fox W. et al., 2005, Fuller CD. et al., 2007, Corn BW. et al., 2009, Tsien C. et al., 2009).

Недавно были опубликованы результаты I фазы исследования, которое' тестировало эскалацию дозы облучения у пациентов с глиобластомой, при использовании* ЗБ-конформного облучения одновременно с химиотерапией* (Tsien С. et al., 2009).' В исследование были включены 209 пациентов, которым была подведена доза 46Fp к PTV(l), включавшему GTV с отступами 1,8 см, а затем «буст» на PTV(2), определённому как GTV с отступами 0,3 см. Четыре величины суммарной дозы сравнивали в этом исследовании: 66, 72, 78, and 84Гр. Все пациенты получали кармустин вместе с облучением и адъювантно: Результаты исследования показали приемлемое количество* радионекрозов: 1 при 66Гр; 2. при 72 и 78Гр и 3 при 84Гр. Медиана выживаемости составила от 8 до- 19,3 месяцев. Таким- образом, можно предполагать, что использования доз конформного облучения- более 60Гр имеет перспективы в плане безопасности и эффективности. Другой способ преодоления радиорезистентности опухолей основан на использовании увеличения дозы за фракцию и сокращению общего числа фракций и соответственно длительности курса лечения. В литературе для этого способа используется термин гипофракционирование. В основном гипофракционирование применяется для паллиативного лечения пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни, однако, для ряда опухолей имеющих низкое значение а/(3 такой- режим облучения может быть предпочтительнее конвенционального фракционирования. Исследователи стали изучать возможности гипофракционированного конформного облучения при опухолях головного мозга, в настоящее время опубликованы предварительные результаты нескольких небольших пилотных исследований, которые были направлены на изучение эффективности и безопасности новых режимов лечения пациентов с глиобластомой. Тестировались дозы от 3 до 5Гр, подводимые к опухоли, с помощью IMRT. Данные, полученные в этих работах, свидетельствуют о хорошей переносимости высоких разовых доз облучения, частота поздней токсичности соответствовала стандартному фракционированию. Однако не одно исследование не продемонстрировало увеличения выживаемости, а лишь сокращение сроков лечения (Floyd NS. et all, 2004, Sultanem К. et al., 2004, Arslan M. et al. 2006, Panet-Raymond V. et al., 2008).

Ещё одним вариантом подведения дозы, отличным- от конвенционального, встречающимся- в клинической- практике, является ускоренное фракционирование. С радиобиологических позиций этот способ позволяет преодолеть быструю репопуляцию клоногенных опухолевых клеток во время курса лучевой терапии. К ускоренному фракционированию относят режимы облучения, при которых имеет место увеличение недельной дозы облучения более ЮГр и соответственно сокращение общей длительности курса лечения. При ускоренном фракционировании отмечается, увеличение реакций со стороны рано реагирующих тканей и аналогичный с конвенциональным режимом уровень поздних лучевых изменений (Kartashev AV. et al., 2008).

По поводу ускоренного фракционирования при глиобластоме опубликованы результаты нескольких рандомизированных исследований, небольших пилотных и ретроспективных работ. В кооперированном исследовании NCCTG и SWOG (Buckner JC. et al., 2006) представлены результаты лечения 451 пациента с вновь выявленной глиобластомой. Задача исследования состояла в сравнении стандартного режима фракционирования-с ускоренным в отношении эффективности и токсичности, а также выяснение роли цисплатина при его добавлении к CCNU при химиолучевом лечении. После хирургического лечения пациенты были распределены в 4 группы: стандартная лучевая терапия плюс CCNU, ускоренная лучевая терапия плюс CCNU, стандартная лучевая терапия плюс CCNU и цисплатин и ускоренная лучевая терапия плюс CCNU и цисплатин. Токсичность не различалась между группами стандартного и ускоренного фракционирования. В группах с цисплатином медиана выживаемости была выше на 1.4 месяца, а 2-х летняя выживаемость на 2,2% (р=0,19). Медиана выживаемости и 2-х летняя выживаемость в группах стандартного и ускоренного фракционирования составила 11,2 и 10,5 месяцев.и 13,8% и 11,4% соответственно^ = 0,33). По результатам исследования не один из вариантов лечения не имел преимуществ перед остальными, при этом токсичность была выше в группах с цисплатином. 8ЫЬато1;о> с соавторами проанализировали результаты лечения пациентов (п=71) в зависимости от вида фракционирования: стандартного (1,8Гр в день до 64,8Гр) и ускоренного гиперфракционирования (1,5Гр дважды в день до 69Гр). Все, пациенты получали внутриартериально АСЖ1 до и после облучения. Медиана выживаемости составила 14,5 месяцев в группе ускоренного фракционирования и 14 в группе стандартного (Р = 0.25), также не выявлено различий в выживаемости до прогрессирования (8ЫЬато1:о У. et а1., 1997). В другом исследовании авторы провели анализ эффективности и токсичности при использовании ускоренного гипофракционирования. В исследование были включены пациенты с неблагоприятным прогнозом (74% составили пациенты V и VI классов ЕРА). Все пациенты одновременно с облучением получали темозоломид в-режиме БШрр. Медиана наблюдения составила 12,6 месяцев; медиана безрецидивной выживаемости 7,7 месяцев. Различия- в в-выживаемости наблюдались среди пациентов, которым выполнена только биопсия и частичная или полная резекция-опухоли (медиана выживаемости составила 7,1 и 16,1 месяцев соответственно, р = 0.035). Также медиана выживаемости статистически достоверно отличалась среди пациентов с метилированным и неметилированным МСМТ (14,4 и 8,7 месяцев соответственно, р = 0.049). Токсичность данного режима была приемлемой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что данный режим по эффективности и токсичности не уступает стандартному, при этом длительность терапии была меньше (Рапе1-Каутопс1 V. е1 а1., 2009).

В то же время результаты, полученные в ретроспективном анализе РгсоШ с коллегами, которые провели сравнение ускоренного гиперфракционирования со стандартным у 110 пациентов с глиобластомой, показали преимущество стандартного фракционирования. Так медиана выживаемости составила 9,7 месяцев для стандартного режима и 8,1 месяца для ускоренного гиперфракционирования (р = 0.003) (Piroth MD. et al., 2007). Тем не менее, ряд исследователей придерживается мнения, о том, что плохой прогноз и ограниченная продолжительность жизни пациентов с глиобластомой, особенно пожилого возраста, диктует необходимость изучения.коротких курсов облучения, имеющих сравнимую эффективность и токсичность со стандартным режимом лечения (Douglas BG. et al., 1982, Payne DG. et al., 1982, Chang CH. et al., 1983, Fulton DS. et al., 1984, Keim H. et al., 1987, Dische S. et al., 1988, Ludgate CM. et al., 1988, Gupta T., Hernandez JC. et al., 1990, Bleehen NM. et al., 1991, Curran WJ Jr. et al., Sautter-Bihl ML. et al., 1991 Ang KK. et al., 1992, 1992, Goffman TE. et al., 1992, González DG. et al., 1994, Brada,M. et al., 1995, Grabenbauer GG. et al., 1999, Papsdorf K. et al., 1999, Miralbell R. et al., 1999, Nieder C. et al., 1999, Brada M. et al: 1999, Anders К. et ah, 2000, Genc M. et al., 2000, Roa W. et al., 2004, Dinshaw K., 2005).

Выводы

Имеющаяся на сегодня информация, касающаяся эффективности новых режимов радиотерапии, не даёт ответ на вопрос о том, как можно преодолеть резистентность и высокую частоту местного рецидивирования глиобластомы. Вероятно, требуется продолжение поиска новых режимов (разовых и суммарных доз) высокопрецизионных видов радиотерапии, которые позволят увеличить противоопухолевую эффективность. Ответ на эти вопросы дадут будущие крупные рандомизированные исследования, необходимость в которых актуальна, поскольку, несмотря на успехи в лекарственной терапии, результаты лечения пациентов с глиобластомой остаются неудовлетворительными. Практически все исследователи, занимающиеся проблемой альтернативного фракционирования при глиобластоме, согласны в одном: поскольку сегодня невозможно добиться увеличения продолжительности жизни пациентов с глиобластомой с помощью конвенциональных режимов радиотерапии, то использование укороченных курсов оправдывает себя как с точки зрения эффективности и токсичности, так и с экономических позиций.

Резюме

1. Несмотря на значительное количество работ, посвященных анализу результатов лечения больных глиомами высокой степени злокачественности (Grade III - IV) с применением различных режимов фракционирования дозы, нет ни одного рандомизированного исследования, которое доказало бы преимущества такого подхода к лечению в сравнении со стандартной схемой послеоперационной дистанционной JIT в РОД 1,8 - 2Гр и СОД бОГр.

2. Использование брахитерапии, интраоперационной лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии в дополнение к стандартной дистанционной JIT не привело к улучшению результатов выживаемости этой категории больных.

3. Повышение дозы JIT до СОД 80 — 90 Гр при использования трёхмерного планирования и конформного облучения и, возможно, разработка новых схем JIT на основе использования феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения является наиболее перспективными направлениями в улучшении результатов лучевого лечения больных высокозлокачественными глиомами головного мозга.

4. Использование химиолучевой терапии, приводящей к увеличению как безрецидивной (при высокозлокачественных глиомах, Grade III - IV), так и общей (при глиобластомах, Grade IV) выживаемости, является в настоящее время самым прогрессивным подходом к лечению этой категории больных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп пациентов

Работа основана на анализе результатов комбинированного лечения 110 пациентов в ГБУЗ СО СООД с 2002 по 2007 гг.

Критерии включения в исследование были следующие: первичная вновь выявленная гистологически верифицированная глиобластома после оперативного лечения (резекция, биопсия), подписанное информированное согласие, отсутствие тяжёлой сопутствующей патологии в стадии декомпенсации, объективный статус ЕСОв 0-3.

Критерии исключения: тяжёлая сопутствующая патология в стадии декомпенсации, объективный статус ЕСОО 4.

Первым этапом пациентам выполнялась хирургическое вмешательство в объёме максимально возможной резекции, этот этап проводили на базе нейрохирургических отделений ГБУЗ СО СООД и ГКБ №40. У всех пациентов была морфологически (гистологически) верифицирована злокачественная глиома IV (классификация опухолей головного мозга ВОЗ 1993 г.). После операций пациенты госпитализировались в отделение радиотерапии, где проводился курс послеоперационной лучевой терапии или одновременной химиолучевой терапии.

В исследуемой группе пациентам проводилась послеоперационная лучевая терапия в режиме ускоренного фракционирования (УФ),5 в другой - в режиме стандартного или классического фракционирования (КФ). Группа УФ составила-54 пациента, КФ - 56. Среди общего числа пациентов было 62 мужчины и 48 женщин. В группе УФ: 36 мужчин, 18 женщин, в группе КФ: 26 мужчин и 30 женщин.

Возраст учитывался на момент проведения операции и варьировался от 11-ти до 71-ти лет. Средний возраст в основной группе составил 52 ± 8 лет, в контрольной 49 ±10.

Пациенты были распределены в соответствии с психоневрологическим статусом (NPS). Психоневрологический статус определяли до начала лучевой терапии, для его оценки использована классификация NPS (MRC Working Party., 1983). В исследуемой группе NPS 0-1 имели 30(56%) пациентов NPS 2 - 20 (37%), NPS 3-4 (7%). В контрольной группе NPS 0-1 наблюдался у 28 (50%) пациентов, NPS 2 у 27 (48%), NPS 3 у 1.

Распределение пациентов в соответствии с психоневрологическим статусом представлено в табл. 1.

Таблица

Характеристика неврологического статуса пациентов

Характеристика УФ КФ Р

Абс. % Абс. %

0 Нет неврологического дефицита 30 56 28 50 0,

1 Некоторый неврологический дефицит, но сохранена способность выполнения полезной работы

2 Неврологический дефицит, приводящий к умеренному функциональному ослаблению: Умеренные нарушения речи, умеренный парез, умеренные глазные нарушения 20 37 27 48 од

3 Неврологический дефицит, приводящий к выраженным функциональным нарушениям: выраженные речевые или зрительные нарушения и т.д. 4 7 1 2 0, р - точный критерий Фишера.

Кроме психоневрологического статуса, пациенты были распределены на основании объективного статуса ВОЗ (ЕСОО). Определение статуса проводилось при поступлении пациента в отделение радиотерапии на основании стандартных признаков, характеристика которых описана в табл. 2.

В основной группе статус ЕСОО 0-1 имели 33 (61%) пациента, ЕСОО 2-18 (33%), ЕСОО 3-3 (6%). В контрольной группе ЕСОО 0-1 был у 29 (52%) пациентов, ЕСОО 2 - у 26 (46%), ЕСОО 3-1. Значимые различия между группами по критерию Фишера (р) выявлены у пациентов с ЕСОО 2.

Распределение пациентов по общесоматическому статусу представлено в табл. 2.

Таблица

Характеристика общесоматического состояния пациентов (статус ЕСОО/ КагпоГэку)

КагпоҐБку ЕСОв Характеристика пациентов УФ КФ Р

Абс. % Абс. %

100 0 Нормальная активность 33 61 29 52 од

90 1 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию.

70-80 2 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лёжа. 18 33 26 46 0,

50-60 3 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени. 3 6 1 2 0,

Общая характеристика пациентов представлена в табл. 3.

Таблица

Общая характеристика пациентов (п=110)

УФ (п=54) КФ (п=56)

Абс. % Абс. %

Мужчины

Женщины

Возраст (средний), лет 52 ±8 49 ±

Психоневрологический статус 0

Объективный статус ЕСОО 0

Локализация (доля) лобная теменная височная затылочная другие

Объём резекции биопсия частичная субтотальная тотальная

При прогрессировании в различные сроки после первичной терапии опухоли части пациентов: 11 (20%) пациентам в группе УФ и 14 (25%) в группе КФ выполнена повторная резекции опухоли. Различий между группами не выявлено (критерий Фишера при определении значимости различий составил 0,18).

Одновременное химиолучевое лечение проведено в основной группе 27 (50%) пациентам, в контрольной группе — 27 (48%).

Адъювантная химиотерапия назначалась по завершению радиотерапии, в основной группе она проводилась 9(17%) пациентам в контрольной группе -12 (21%). Значимых различий между группами не наблюдалось, точный критерий Фишера (р) составил 0,38.

У 19(17,7%) больных отмечались эпилептические припадки, что потребовало применение ПЭП для продолжения курса лучевой терапии.

На основании рекомендаций по распределению на прогностические группы 11РА (рекурсивное частичное разбиение) все пациенты с учётом стандартных признаков были разделены на 3 класса. Характеристики включали возраст, общесоматический статус КагпоГэку/ЕСОС, психоневрологический статус, объем резекции. Группы сопоставимы на основании оценки точного критерия Фишера (р). Распределение пациентов представлено в табл. 4.

Таблица

Распределение пациентов по классам ЯРА

Характеристики Группа УФ Группа КФ Р

Абс. % Абс. %

III. Возраст < 50; КРБ 90-100 9 16,6 13 23,2 0,

IV возраст < 50; КР8 < 90 возраст > 50; резекция; нормальный неврологический статус 25 46,2 26 46,4 0,

V возраст < 50; КР8 70-100; резекция и нарушения неврологического статуса или только биопсия с ЛТ 54,4 Гр возраст > 50; КРЭ < 70; нормальный ментальный статус 20 37 17 30,3 0,

КРБ -состояние по Карновскому.

Из табл. 4 следует, что в группах представлены пациенты, отнесённые к III, IV, V классам. III класс представлен пациентами 16,6% (9) в основной группе и 23,2% (13) в контроле, которые имеют наилучший прогноз, эти; пациенты в возрасте 50 лет и моложе с хорошим, соматическим статусом. Медиана выживаемости по данным материала ЮГОС достигает 17,9 месяцев.

К IV классу отнесены пациенты, в возрасте моложе 50 лет, имеющие, нарушения- общего? статуса (КР8<90), а также пациенты« старше 50 лет без неврологических нарушений. Прогноз у этих пациентов хуже, так медиана; выживаемости составляет лишь 11 месяцев (ЫТОО). В" анализ включены-46,2% (25) пациентов^; из: основной, группы и 46,4% (26). из контрольной группы. V класс, представлен пациентами; вг возрасте: моложе 50/. лет с нарушениями общего; и неврологического статуса.; или подвергнутые только биопсии, а также пациенты старше 50 лет с неврологическими: нарушениями; но с сохранённым ментальным статусом. В основной группе V ' класс представлен 37% (20) пациентами, в контрольной - 30,3% (17).

2.2. Методы лечения пациентов 2.2.1. Хирургическое лечение

Первым этапом всем пациентам выполнялось хирургическое лечение с целью морфологической верификации5 опухоли^ уменьшения? выраженности симптомов, обусловленных «масс-эффектом», снижения^ внутричерепного' давления; нормализации ликвородинамики. Объем резекции: по возможности; был максимальным; однако, при этом, ограничивалось вмешательство при опухолях, расположенных в функционально-значимых и глубинных структурах, чтобы исключить риск возникновения неврологического дефицита.

Операция выполнялась с: применением тотальной внутривенной анестезии и искусственной вентиляции лёгких. После краниотомии,удаление опухоли проводилось с использованием микрохирургической техники под. оптическим увеличением. Опухоль удалялась с помощью ультразвукового

При подготовке больных к лучевой терапии алгоритм диагностики и выявления распространённости патологического процесса включал в себя сбор анамнеза заболевания, пересмотр морфологического материала, клинический и биохимический анализ крови, консультации специалистов: невропатолога, терапевта, окулиста, ЛОР - врача, а также комплексное нейровизуализационное обследование. Магнитно-резонансная томография выполнялась на томографе Gyroscan (0,5 Т) фирмы Philips.

Рис. 6. Сканирование мишени на компьютерном томографе.

Подготовка к облучению осуществлялась на компьютерных томографах Philips Tomoscan и Siemens Somatom Sensation Open с возможностью виртуальной симуляции (рис. 6).

Сканирование мишени осуществлялось в положении лёжа на спине, пациенту подбирался специальный подголовник для комфортного положения головы, изготавливалась фиксирующая термопластическая маска. Шаг сканирования составлял 5 мм, в зону сканирования включался весь объем головного мозга.

В группе ускоренного фракционирования первый этап облучения проводился фракциями по 2Гр дважды в день с интервалом 6 часов до суммарной дозы 32Гр, которая подводилась к СТУ. По достижении 32Гр осуществлялось переформирование лечебных полей, и дополнительная доза 20Гр также 2 фракции по 2Гр в день подводилась к ОТУ. Планируемые объёмы мишени (РТУ1 и РТУ2) содержали соответственно СТУ и ОТУ с отступами 5 мм. Таким образом, суммарная доза от 2-х этапов, составила 52Гр. Общая длительность курса с учётом этапа предлучевой подготовки и перерывов (суббота и воскресение) составила 15 дней.

Пациентам контрольной группы (классическое фракционирование) облучение осуществлялось в разовой дневной дозе 2Гр 5 сеансов в неделю до суммарной дозы 46Гр (СТУ), затем осуществлялось переформирование мишени (ОТУ с отступом 2 см), к которой подводилась дополнительная доза 14Гр. Суммарная доза за 2 этапа достигала бОГр. Общая длительность курса с учётом этапа предлучевой подготовки и перерывов (суббота и воскресение) составила 45 дней. Максимальные дозы на критические структуры были следующие: гипофиз 45Гр, ствол мозга 55Гр, хрусталик ЮГр.

Вариант планирования облучения представлен на рис. 8. Облучение глиобластомы левой височной доли через 2 параллельных противолежащих поля с использованием клиновидных фильтров и многолепестковой диафрагмы.

Стандартное положение облучения: на спине. В зависимости от расположения мишени и критических структур производился выбор количества и направления полей. Обычно применялись два сопланарных противоположных поля, либо два поля под углом одно к другому, у части пациентов использовались несопланарные поля. Оптимизация дозиметрического планирования проводилась с применением гистограмм доза-объём. Реализация облучения осуществлялась на линейном ускорителе электронов с энергией 6Мв.

2.2.3. Одновременная химиотерапия

В нашей работе в качестве противоопухолевой химиотерапии, назначаемой одновременно с лучевой терапией использовался, ломустин, производное нитрозомочевины. Препарат назначался внутрь однократно в дозе 100 мг/м за один приём, расчёт площади поверхности тела пациента проводился по формуле Мостеллера (Мх^еПег, 1987). Противопоказанием для назначения ломустина была нейтропения (количество нейтрофилов менее 1.5х10А9/л), тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х10А9/л), повышение трансаминаз более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), билирубина<в 1.5 раза выше ВГН. Одновременная химиотерапия проведена 27 пациентам в каждой группе. Препарат назначался 1 раз в шесть недель. В основной группе на 1-й неделе облучения и повторно через 6 недель, в контрольной 2 раза на 1-й и 6-й неделе облучения.

2.2.4. Адъювантная химиотерапия

Химиотерапия после завершения курса лучевой терапии проведена 30 пациентам: 9 в основной группе и 21 в контрольной. Из них часть пациентов 22 (73%) продолжили приём ломустина 100 мг/ м2 внутрь 1 раз в 6 недель. Количество циклов составило от 1 до 4 (среднее 2).

Другие 8(27%) получали темозоломид (алкилирующий препарат) в стандартной дозировке 150 мг/м внутрь с 1 по 5 день, интервал между циклами 23 дня, в последующие циклы доза увеличивалась до 200 мг/м2 при отсутствии гематологических изменений. Количество циклов составило ют 1 до 6 (среднее 2).

Причинами прекращения адъювантной химиотерапии были гематологическая токсичность (тромбоцитопения), прогрессирование болезни, ухудшение состояния пациента без признаков прогрессирования.

2.2.5. Применение антиконвульсантов во время проведения лучевой терапии

Антиконвульсанты в до- и послеоперационном периоде назначаются систематически у пациентов с эпилептическими припадками (ЭП) или признаками эпилептиформной активности (ЭА) на ЭЭГ. Кроме того, противосудорожная терапия может быть использована с целью профилактики судорожного синдрома у больных с глиомами без эпилептических приступов или признаков ЭА на ЭЭГ в до- и послеоперационном периоде (Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых. Ассоциация нейрохирургов России, Москва, 2005).

Новым антиэпилептическим препаратом (АЭП), эффективно купирующими судорожные состояния различного генеза и являющиеся средством их профилактики, является кеппра. Она отличается от АЭП первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении (Aylen et al., 2002, Barrueto et al., 2002, Arroyo et al., 2003).

Целью исследования было изучить эффективность кеппры у больных с глиомами больших полушарий головного мозга и эпилептическими припадками. Препарат назначался при учащении ЭП или их появлении на фоне проведения лучевой терапии, в том числе в режиме «скорой помощи», при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии.с последующим использованием этих препаратов (табл. 5). Таблица

Количество пациентов с глиобластомой, которым назначалась кеппра п 1 - группа ЭП - учащение- 11 - группа ЭП - появление

19(100%) 13(68,4%) .-•. 6(31,6%)

Необходимо отметить, что учащение припадков или их появление отмечено на 10-21 день от начала радиотерапии (7-11 фракция). :

Одновременно с началомфадиотерапиишациентам- назначался дексаметазон для, уменьшения перифокалыюго отёка и улучшения: функции нервной системы от 8-20 мг/сут., поскольку он . обладает низкой минерал о-кортикоидной активностью и активно используется при проведении ЛТ.

В связи с резким учащением припадков в I - й группе и впервые возникшими ЭП во II- группе, которые стали носить серийное течение, необходимо было принять, решение о продолжении лучевой' терапии. Учитывая^ отсутствие эффекта от используемых АЭ11, данные литературы, решено было применить кеппру.

Учитывая : свойства кеппры и опираясь на предшествующие: исследования, мы в соответствии с критериями ВОЗ, лечение кеппрой проводили на основе информированного согласия больных й в соответствии с международными, этическими требованиями ВОЗ (Женева, 1993).

Дозы кеппры варьировали 500 -1000 -2500 мг (30-50 мг/кг/сут.) при однократном приёме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической картины и ЭЭГ. Проводилось комплексное обследование брльных. В неврологическом? статусе оценивали общемозговой синдром, первичные симптомы, свидетельствующие о поражении мозга в области расположения опухолевой ткани, которые наблюдались в виде симптомов «выпадения» и симптомов «раздражения». В клинике заболевания также были выделены симптомы на «отдаление», то есть симптомы, связанные с поражением структур головного мозга, располагающихся на том или ином расстоянии от опухолевого узла. Учитывалось наличие дислокационного синдрома. Описывали структуру эпилептических припадков. Всем больным до начала JIT записывали ЭЭР. Затем через каждые З'дня. При выявлении ЭА, учащении или возникновении ЭП - запись ЭЭГ проводили через день, на протяжении* всего последующего курса JIT.

Рассмотрим особенности применения кеппры у больных с ГБП и ЭП или появлением последних, после хирургического лечения на фоне JIT.

Кеппру назначали в режиме политерапии. В*Р- группе, до назначения кеппры, пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин, топамакс - 2,1%; депакин, финлепсин - 7,3%; финлепсин, ламиктал - 2,6%; депакин хроно — 47,4%; финлепсин - 40,6%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных 1-й группы (учащение, появление серий припадков), притом, что различные комбинации используемых АЭП не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, а больные уже принимали дексаметазон, и требовалось принять решение о прекращении или продолжении лучевой терапии. Для определения*эффективности препаратов вальпроевой кислоты применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций (Шершевер, 2005).

Мы начинали лечение кеппрой с «ударной дозы» (Шершевер, 2007). Препарат является быстрорастворимым лекарством с высокой проникающей способностью. Таблетки растворяли в 50,0 мл воды. Первая, разовая, доза составляла 500-1000-1500-2000-2500 мг в зависимости от возраста и веса больного. Эта тактика отличалась, от рекомендуемой некоторыми авторами применения кеппры при лечении различных форм эпилепсии (Мухин с соавт., 2005). В других источниках имеются сообщения об однократном использовании больших доз кеппры у больных с ГБП и ЭП (Patsalos et al.,

2003, Korby et al., 2003, Perucca et al., 2003, Zaceara et al., 2006). На вторые сутки дозу делили на два приёма. Поэтому, учитывая такие фармакологические данные, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1-3 часов), длительной период полувыведения, отсутствие метаболической активности и влияния на другие АЭП - применили кеппру.

Основным критерием сравнения в изучаемых группах пациентов была продолжительности- жизни1, которая исчислялась в месяцах. Результаты исследования^ подвергались статистической обработке с помощью пакетов программ Statistica 6.0. и NCSS-PASS 2000. Полученные данные оформлялись графически. Для сравнительного анализа групп использовался точный^ критерий Фишера, для- анализа выживаемости - метод Каплана-Майера с оценкой достоверности Log-Rank Test. Для оценки факторов, определяющих прогноз заболевания, использовалась регрессионная модель пропорционального риска Кокса. Достоверными считались различия при значениях р<0,05.

Резюме

В главе представлены характеристики сравниваемых групп пациентов. Для оценки сопоставимости использовался точный критерий Фишера. В проанализированных группах пациентов средний возраст составил 52 ± 8 лет в исследуемой и 49 ± 10 в контрольной группе. Представленные сравниваемые группы пациентов (исследуемая и контрольная) сопоставимы по основным признакам, а именно возрасту, объёму хирургической резекции, объективному статусу ECOG, неврологическому статусу. По объёму оперативного вмешательства преобладала субтотальная и тотальная резекции (91% и 82% в исследуемой и контрольной группе соответственно). При распределении пациентов на классы RPA RTOG сравниваемые группы также были сопоставимы, основной контингент составили пациенты, отнесённые к IV и V классам. Ведущей локализацией опухоли были лобная височная и теменные доли. Также исследуемая и контрольная группы сопоставимы по количеству пациентов, которым проводилась одновременная химиолучевая терапия. Всем пациентам выполнялась конформная лучевая терапия с предварительной компьютерной топометрической подготовкой и трёхмерным планированием. В обеих группах выполнена программа облучения в запланированных дозах и режимы одновременной химиотерапии.

3.2. Оценка выживаемости в классах RPA RTOG

Отдельно проведена сравнительная оценка выживаемости пациентов, относящихся к различным классам RPA (рекурсивное частичное разбиение), проанализирована медиана общей выживаемости для каждого класса.

В табл. 6 представлены результаты общей выживаемости пациентов, дополнительно распределённых на 2 подгруппы: с одновременной химиотерапией без неё. Также для сравнения в таблице приведены результаты выживаемости из базы данных RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), полученные в нескольких международных рандомизированных исследованиях, охватывающих более 1500 пациентов.

Таблица

Сравнение результатов общей выживаемости пациентов, относящихся к определенным классам ИРА.

Медиана общей выживаемости, месяцы

Класс УФ (п=54) КФ (п=56) Р База данных RTOG

III 14 14 0,7 17,

IY 10 11 0,

У 8 8 0,87 8.

Из табл. б видно, что медиана выживаемости отличается для пациентов отдельных классов 11РА внутри исследуемых групп. Так у пациентов основной группы (УФ) отнесённых к III классу медиана выживаемости составила 14 месяцев, 1У — 10, У — 8. В контрольной группе (КФ) она достигла 14 месяцев у пациентов III класса, 11 - для 1У и 8 для У.

Приведённые в табл. 6 данные из базы ЯТОв — 17,9, 11 и 8,9 месяцев для III, 1У и У классов соответственно.

Сравнение кривых выживаемости пациентов группы УФ из различных классов ЯРА проиллюстрировано на рис. 12.

Таблица

Частота негематологических проявлений

Проявление/Степень СТС АЕ (версия 3.0) Группы пациентов

УФ п=27 УФХТ п=27 КФ п=29 КФХТ п=

Тошнота 1-2 3-4 9 (33%) 0 17 (63%) 2 (7%) 12 (41%) 0 16 (59%) 2 (7%)

Рвота 1-2 3-4 2 (7%) 0 8 (30%) 0 3 (10%) 0 10 (37%)

Лучевой дерматит 1-2 3-4 24 (89%) 0 23 (85%) 0 26 (90%) 0 22 (81%)

Из табл. 7 видно, что среди негематологических единственно клинически значимым проявлением была тошнота 3 степени, которая наблюдалась в 7% случаев. Она наблюдалась в группах пациентов, получавших ломустин независимо от используемого режима облучения. Другие негематологические проявления (рвота, лучевой дерматит) не превышали 1-2 степени.

Поскольку части пациентов в нашей работе назначалась противоопухолевая химиотерапия, обладающая миелотоксическим действием, мы провели анализ гематологической токсичности, который включал в себя оценку нейтропении и тромбоцитопении, как наиболее значимых проявлений. В табл.8 представлены данные по частоте и степени этих проявлений.

Таблица

Частота гематологических проявлений

Проявление/Степень Группы пациентов

СТС АЕ (версия 3.0) УФ УФХТ КФ КФХТ п=27 п=27 п=29 п=

Нейтропения

1-2 0 5 (19%) 1 (3%) 4 (15%)

Тромбоцитопения

1-2 0 20 (74%) 0 19 (70%)

Из табл. 8 следует, что гематологические проявления наблюдались чаще в группе пациентов, получавших ломустин, так нейтропения 1-2 степени встречалась в 19% (5 пациентов) при ускоренном фракционировании и в 15% (4 пациента) случаев при стандартном. Тромбоцитопения 1-2 степени выявлена у 74% пациентов (20) и у 70% пациентов (19) при ускоренном и стандартном фракционировании соответственно.

В целом переносимость лучевой и одновременной химиолучевой терапии была удовлетворительной, практически не наблюдалось выраженных токсических проявлений (3-4 степени), за исключением тошноты. Не было пациентов, которым запланированная терапия была прервана по причине плохой переносимости.

3.4. Результаты применения противосудорожной терапии

Нами проводилось изучение эффективности противоопухолевого терапии с использованием кеппры у больных с глиомами больших полушарий головного мозга. Препарат назначался при выраженном нарастании частоты эпилептических приступов или их появлении на фоне проведения лучевой терапии.

Клинический эффект в виде снижения частоты припадков на 48,3% (р<0,001) отмечен в течение первых 24 часов у всех пациентов 1-й группы. Необходимо отметить, что базовые АЭП не отменяли. В течение последующих 5-7 суток происходило урежение припадков, и на протяжении оставшегося курса лучевой^ терапии состояние оставалось стабильным, количество припадков было ниже исходного уровня.

Клинический эффект отмечался в течение первых 5-6 часов в виде уменьшения количества припадков, в последующие 18-24 часа происходило изменение качества припадков. У больных с локализацией опухоли в височной доле упрощалась структура! приступа — исчезали , вегетативно-висцеральная- абдоминальная аура, уменьшалась внезапная приостановка двигательной активности, замирание пациентов, пароксизмальная сенсорная афазия, «височные синкопы», вторичная генерализация. У больных с локализацией процесса в лобной доле урежались клонические судороги лица, руки, ноги или гемиклонические пароксизмы. Уменьшалось чувство страха. Значительное урежение приступов происходило в период первых 24 часов и до 7 суток (от начала приёма кеппры) и к завершению лучевой терапии составило' в среднем 83,3% ' (р<0,05). В табл. 9 представлены^ данные об изменение частоты эпилептических приступов у больных 1-й группы на фоне радиотерапии.

Таблица

Результаты лечения кеппрой больных первой группы с ГБП и ЭП до операции и учащением ЭП на фоне проведения лучевой терапии. п Частота припадков в сутки Р до лечения после лечения

13 20,94±5,81 3,51±1,14 <0,

Из приведённой таблицы видно, что применение кеппры оказалось достоверно эффективным (р<0,05).

Отдельно рассмотрим П-ю группу больных, у которых ЭП впервые возникли на фоне проведения ЛТ. Все пациенты этой группы, с началом проведения ЛТ, принимали фенобарбитал. На 8-11 день от начала проведения ЛТ у них отмечалось усиление головной боли.

У больных с локализацией процесса в. височной доле отмечались слуховые галлюцинации: пароксизмальное возникновение ощущение шума, ГОЛОСОВ, приступы несистемного головокружения, часто В' сочетании с вегетативными проявлениями: бледностью кожи, гипергидрозом, тахикардией. Пароксизмальная сенсорная афазия< наблюдалась при локализации процесса в доминантном полушарии.

У больных с локализацией процесса в лобной доле преобладала изолированная аура с нарушением когнитивных функций в виде «насильственных мыслей», гемиклонических приступов по типу Джексоновского марша с последующим парезом Тодда. Необходимо отметить, что приступы у этих пациентов возникали преимущественно в ночное время. Учитывая характер приступов, они не всегда расценивались как начало ЭП.

Тактика применения кеппры во П-й группе не отличалась от её использования в 1-й. Клинический* эффект отмечался в течение первых 810 часов в виде уменьшения количества припадков, в последующие 18-24 часа происходило изменение качества припадков. У больных с локализацией опухоли в височной доле упрощалась структура приступа — исчезали слуховые галлюцинации, ощущение шума. Регрессировали приступы несистемного головокружения, уменьшались вегетативные проявления. У больных с локализацией процесса в лобной доле в течение 24 часов уменьшалось проявление когнитивных расстройств. Сокращалось количество гемиклонических судорог. Значительное урежение ЭП происходило в период первых 24 часов и до 7 суток (от начала приёма кеппры) и к завершению лучевой терапии составило в среднем 81,01%

Как уже указывалось выше, лечение кеппрой начинали в режиме политерапииг в сочетании с препаратами, которые пациенты; получали на фоне проведения лучевой терапии; В; 1-й группе не меняли исходную1 дозу АЭПна всем-протяжении лучевой терапии. Во 11-й группе, при стабилизации состояния; через:5-7 дней,, от начала; приёма кеппры отменяли фенобарбитал и назначали препараты вальпроевой кислоты, учитывая! результаты,пробыьс: депакином для инъекций; или топамакс, финлепсинх

В целом переносимость кеппры была удовлетворительная, побочные проявления не потребовали отмены или снижения дозы препарата.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность.сознания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение, мышления; редко возбуждение, амнезия, аиорексия, афазия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения речи, диплопия, нистагм, нарушение зрения, извращениевкуса. Прочие:, тошнота, уменьшение массы тела.

Все пациенты I и II групп закончили курс лучевой терапии. «Показатель удержания», в течение последующих, 3.01дней, лечения кеппрой, составил 80%. В случаях, когда больные по финансовым проблемам не могли получать кеппрудлительно; еёпостепенноютменялшв>течение:7-10 днеи:(500--2500 мг по !4 таблетки в^ сутки).; Пациенты; оставались; на используемой? терапии. Необходимо отметить, что при дальнейшем наблюдении.за этими больными, при ухудшении состояния; учащения- ЭП; " пациенты* сами применяли кеппру в режиме «скорой? помощи», начиная с «ударной-дозы»-1000-2500 мг в течение; 2-3 дней1.

3.5. Результаты медико-экономического анализа вариантов адъювантной терапии

Радиотерапия является стандартным компонентом комбинированного лечения пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой. Добавление лучевой терапии и химиотерапии к хирургическому лечению

Таблица

Удельный вес совокупного экономического эффекта от ускоренного режима фракционирования при лечении больных с глиобластомой в общем объёме финансирования Свердловского областного онкологического диспансера в 2002 — 2007 гг.

Год Объем финансирования Свердловского областного онкологического диспансера, тыс. руб. Экономия затрат от внедрения ускоренного режима фракционирования при лечении больных с глиобластомой сумма, тыс. руб. % в общем объёме финансирования диспансера

2002 117607 1461,2 1,

2003 113293 1489,3 1,

2004 161588 1573,6 0,

2005 259792 1601,7 0,

2006 370062 1601,7 0,

2007 445738 1573,6 0,

Данные, приведённые в таблице 12, показывают, что предложенная методика позволяет экономить от 1,2 % в 2002 г. до 0,35 % в 2007 г. совокупного объёма финансирования диспансера.

Резюме

Анализ общей выживаемости показал, что наши данные не отличаются от результатов выживаемости пациентов с глиобластомой, приведённых в литературе.

Сравнение выживаемости в исследуемых группах пациентов продемонстрировало отсутствие достоверных различий в эффективности между изучаемым режимом и стандартным. Эти данные справедливы как для всей популяции пациентов в группах, так и при отдельном анализе выживаемости между сравниваемыми режимами с учётом распределения пациентов в классы КРА.

При детальном анализе выживаемости в классах КРА выявлено достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов, относящихся к прогностически благоприятным группам, наши данные согласуются с приведёнными данными КТО С.

Ранние токсические проявления, связанные с исследуемыми режимами терапии, как гематологические, так и негематологические не отличались между сравниваемыми режимами.

Использование противосудорожного препарата кеппра на фоне послеоперационной лучевой терапии позволяет завершить запланированное лечение. Препарат целесообразно включать в терапию сопровождения у пациентов с опухолями головного мозга и эпилептическими приступами на фоне проведения лучевой терапии.

Применение ускоренного фракционирования позволяет сократить сроки пребывания пациента в стационаре (снижение среднего койко-дня на 60%), уменьшить количество сеансов радиотерапии на 13%. Перечисленные качества методики способствуют увеличению оборота койки, сокращению очереди на госпитализацию, уменьшению нагрузки на радиотерапевтическую аппаратуру.

Рис. 27. Сравнение кривых общей выживаемости пациентов, в зависимости от локализации опухоли (по Каплану-Майеру).

4.9. Регрессионный анализ Кокса

Для оценки влияния отдельных независимых факторов на прогноз заболевания в работе был проведён однофакторный регрессионный анализ Кокса. Были выбраны наиболее часто используемые в литературе признаки, связь которых с выживаемостью, изучался в различных исследованиях.

В нашей работе это были факторы, связанные с состоянием пациента (возраст, объективный статус ЕССЮ) и внешние признаки, связанные с терапией (объем резекции опухоли, одновременная химиолучевая терапия, адъювантная химиотерапия, интервал между операцией и началом радиотерапии, повторная резекция).

РЕЗЮМЕ

Проведённый в нашей работе анализ выявил связь некоторых признаков, а именно объёма резекции опухоли, адъювантной химиотерапии, повторной резекции при прогрессировании опухоли, объективный статус ЕССЮ и возраста с увеличением продолжительности жизни пациентов с глиобластомой. Удалось продемонстрировать улучшение выживаемости у пациентов, имевших хотя бы один из перечисленных признаков: возраст моложе 60 лет, высокий объективный статус ЕССЮ, субтотальная или тотальная резекция, проведение химиотерапии после курса облучения, повторная операция при прогрессировании опухоли. Другие проанализированные факторы (проведение одновременной химиотерапии, уменьшение интервала между операцией и началом радиотерапии) не имели связи с улучшением результатов выживаемости.

1. Алексеев А.Г. Первичные опухоли ЦНС В республике Татарстан (клиническая эпидемиология- и организация мед. помощи): Автореф. дис. к.м.н. //А.Г. Алексеев; Казан. Гос: Мед. ун-т. — СПб., 2005. — С. 21.

2. Антонов A.B. Оптимизация- диагностики; новообразованию ЦНС: Автореф. дис. . к.м.н. //Башкир. Гос. Мед. ун-т. Уфа, 2000. — С. 23.

3. Бабчин И.С., Земская А.Г., Хилкова Т.А., Хохлова В.В: Опухоли головного мозга у детей?и подростков. — Л.: Медицина, 1967.— С. 322.

4. Васиянова В.В., Менделевич В. Д. Особенности; пограничных непсихотических расстройств у больных разных; возрастных групп после, радикальных онкологических операций // Казанский мед. журнал. 1995. -№5. С. 380-382. .

5. Гарин А.М. Факты, достижения и неудачи современной онкологии. — Алма-Ата: Казахстан, 1980. С. 178.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН, т.19б №2 (прил. 1), 2008. . С. 59-65.

7. Земская А.Г. Мультиформные глиобластомы головного мозга. — Л: Медицина, 1976.-С. 192.

8. Земская А.Г., Лещинский Б.И: Опухоли головного мозга астроцитарного ряда:- Л;: Медицина, 1986. — С. 216.

9. Зозуля Ю.А., Пацко Я:В., Никифорова А.Н. эпидемиологические исследования в нейроонкологии: современное состояние на Украине и за рубежом // Вопросы нейрохирургии. — 1998. №3. - С. 50-54.

10. Корст Л.О. Опухоли теменных долей головного мозга. (Клиника, и диагностика). М.: Медицина, 1964. - С. 236.

11. Лихтерман Л.Б. Клиническая диагностика опухолей больших полушарий головного мозга. М.: Медицина, 1979. — С. 279.

12. Масленникова М. Возможности клинического диагноза характера новообразования при нейроэктодермальных опухолях большихполушарий головного мозга. Автореферат дис------к.м.н. — Свердловск,1965.-С. 15.

13. Мухин К.Ю., Пилия С.В., Чадаев В.А. Миронов М.Б., Петрухин А.С. Кеппра в лечении больных эпилепсии: эффективность и переносимость. Журн неврол и психиат 2005; 105: 49-51.

14. Пишель Я.В. Глиобластомы головного мозга. (Патоморфология, клиника, диагностика, сравнительная оценка методов лечения): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Харьков, 1971. С. 32.

15. Раздольский И.Я. Опухоли головного мозга. JL: Медгиз, 1954. — 352 с.

16. Раздольский И .Я. Опухоли головного мозга: Клиника и диагностика опухолей головного мозга. — М.: Медгиз, 1964. С. 284. •

17. Ромоданов С.А. Возрастные особенности диагностики глиобластом головного мозга // Нейрохирургия: республ. междувед. сб. — Киев, 1984.-В.17.-С. 82-20.

18. Савченко А.Ю. Оптимизация диагностики, комбинированного лечения и реабилитации при глиомах головного мозга Рукопись.: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Ю. Савченко; Рос. Н.-и. нейрохир. Ин-т. — СПб., 1995.-С. 42.

19. Савченко А.Ю. Глиомы головного мозга. Омск: Изд. ОмГПУ, 1997. — С. 312.

20. Савченко А.Ю., Семченко В.В., Редькин Ю.В. Энцефалопатия при глиомах головного мозга. — Омск: ГУИПП «Омский дом печати», 2001. С. 260.1

21. Фадеев Б.П., Жабина P.M. Комбинированное лечение глиальных и метастатических опухолей головного мозга // Вестник хирургии им. И.И. Гренова. — 2005. — №1. — С. 80-82.

22. Шершевер A.G. Хирургическое лечение эпилепсии. Екатеринбург 2005.- С. 164.

23. Aiken RD. Quality-of-life issues in patients with malignant gliomas. Semin Oncol. 1994;21:273-275.

24. Aylen SE, Parmeggiani L, Berry D Levetiracetam in children and teenagers with epilepsy and learning disability // Epilepsia. 2002.-V. 43,N 10. —P. 604.

25. Anders K, Grabenbauer GG, Schuchardt U et al. Accelerated radiotherapy with concomitant ACNU/Ara-C for the treatment of malignant gliomas // J Neurooncol. 2000. - May; 48(1). - P.63-73.

26. Andersen AP Postoperative irradiation of glioblastomas. Results in a randomized series //Acta Radiologica Oncology. 1978. - V. 17. — P.475-484.

27. Ang KK, Jiang GL, Guttenberger R et al. Impact of spinal cord repair kinetics on the practice of altered fractionation schedules // Radiother Oncol. 1992. -Dec; 25(4).-P.287-294.

28. Arslan M, Karadeniz AN, Aksu G et al. Postoperative hypofractionated radiotherapy in glioblastoma multiforme // BUON. 2006. - Jan-Mar. —V.l 1 (l).-P.39-42.

29. Arroyo S, Crawford P Safety profile of levetiracetam. Epileptic Disord;5 (Suppl. l):S57-63.

30. Attenello FJ, Mukherjee D, Datoo G et al. Use of Gliadel (BCNU) wafer in the surgical treatment of malignant glioma: a 10-year institutional experience //Ann Surg Oncol. 2008. - Oct. - V.l5(10). - P.2887-93.

31. Bampoe J, Bernstein M The role of surgery in low-grade gliomas // J. Neurooncology. 1999. - V. 42. - P. 259-269.

32. Barrueto F Jr, Williams K, Howland MA et al. A case of Levetiracetam (Keppra) poisoning with clinical and toxicorinetic data // J. Toxicol. Clin. Toxicol.- 2002.-V. 40,N 7.-P. 881-884.

33. Bernstein M, Cabantog A, Laperriere N et al. Brachytherapy for recurrent single brain metastases // Can J Neurol Sci. 22:13-16, 1995.

34. Bernstein M, Laperriere L, Leung P et al. Interstitial brachytherapy for malignant brain tumors: Preliminary results // Neurosurg. — 1981. —V. 9. — P.741-750.

35. Berger MS, Deliganis AV, Dobbins J, Keles GE The effect of extent of resection on recurrence in patients with low-grade cerebral hemisphere gliomas // Cancer. 1994. -V. 74. - P. 1784-1791.

36. Bleehen NM, Stenning SP A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party // Br J Cancer. — 1991. Oct; 64(4). - P.769-774.

37. Brada M, Sharpe G, Rajan В et al. Modifying radical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time through acceleration // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. - Jan 15; 43(2). -P.287-92.

38. Brada M, Thomas G, Elyan S et al. Improving the acceptability of high-dose radiotherapy by reducing the'duration*of treatment: accelerated radiotherapy in high-grade gliomas // Br J Cancer. 1995. - Jun; 71(6). - P. 1330-4.

39. Cairncross JG Understanding low-grade glioma // Neurology. 2000. — Vol. 54'.-P. 1402-1403.

40. Chinot О Злокачественные глиомы. Современные подходы к лечению // 12-я Европейская конференция поюнкологии (ЕССО> 12). Копенгаген, 2003. - С.2-5.

41. Combs SE, Widmer V, Thilmann С et al. Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM) // Cancer. — 2005.- Nov. V.15;104(10). -P.2168-73.

42. Curran WJ Jr, Scott JB, Horton J et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant gliomaMals // J Natl Cancerlnst. 1993. —V.20^ — E:690-6914

43. Dinapoli RP, Brown LD et al. Phase III comparative evaluationof PCNU and carmustine combined with radiationtherapy for high-grade gliomas // J Clin Oncol. 1993. — V.ll. - P. 1316-1321.

44. ENCR. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.2 (1999). Lyon. 2001

45. Fernandez PM, Zamorano L, Yakar Diet al. Permanent iodine-125 implants in the up-front treatment of malignant gliomas // Neurosurgery. 1995. — V.36. - P.467-473.

46. Filippini G, Falcone C, Boiardi A et al. Prognostic factors for survival in 676 consecutive patients with newly diagnosed primary glioblastomas // Neuro Oncol. -2008. Feb. --V.10(l). - P.79-87.

47. Fine HA The basis for current treatment recommendations for malignant gliomas// J Neurooncol. 1994. - V.20.-p.l 11-120.

48. Floyd NS, Woo SY, Teh BS et al. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme // Int J* Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Man 1. — V.58 (3).-P.721-6.

49. Frankel SA, German WJ, Glioblastoma multiforme. Review of 219 case with regard to natural history, pathology, diagnostic methods, and treatment //J Neurosurg. 1958. - V.15. - P.489-503.

50. Fuller CD, Choi M, Forthuber B et al. Standard fractionation intensity modulated'radiation therapy (IMRT) of primary and recurrent glioblastoma multiforme // Radiat Oncol. 2007. - Jul. - V.14;2:26.

51. Fulton. DS, Urtasun RC, Shin KH et al. Misonidazole combined with hyperfractionation in the management of malignant gliomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984. - Sep; 10(9). - P. 1709-1712

52. Gannett D, Stea B, Lulu B et al. Stereotactic radiosurgery as an adjunct to surgery and external beam radiotherapy in the treatment of patients with malignant gliomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. - Sep. - V30;33(2). - P:461-8.

53. Gene M, Zorlu AF, Atahan IL Accelerated hyperfractionated radiotherapy in supratentorial malignant astrocytomas // Radiother Oncol. 2000. - Aug; 56(2). -P.233-8.

54. González DG., Menten J, Bosch DA et al. Accelerated radiotherapy in glioblastoma multiforme: a dose searching prospective study // Radiother Oncol. 1994. - Aug; 32(2). -P.98-105.

55. Gorlia T, van den Bent MJ, Hegi ME et al. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastomas: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE3 // Lancet Oncol. -2008.-V.9.-29-38.

56. Grabenbauer GG, Buchfelder M, Schrell U et al. Topotecan as a 21-day continuous infusion with accelerated 3D-conformal radiation therapy for patients with glioblastomas // Front Radiat Ther Oncol. 1999. - V.33. -P.364-8.

57. Green SB, Byar DP et al. Comparisons of carmustine, procarbazine and high-dose methylprednisolone as additions to surgery and radiotherapy for the treatment of malignant gliomas // Cancer Treat. 1983. — rep. 67. — P. 121-132.

58. Gupta T, Dinshaw K Modified optimal fractionation for poor prognosis malignant gliomas: an elusive search //Acta Oncol. 2005. V.44 (2). -P.105-13.

59. Gutin PH, Prados MD, Phillips TL et al. External irradiation followed by an interstitial high-activity iodine-125 implant "boost" in the initial treatment of malignant gliomas. NCOG 6G-82-2 // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991. - V.21. -P.601-606.

60. Halligan JB, Stelzer KJ, Rostomily RC et al. Operation and permanent low activity 1251 brachytheraphy for recurrent // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -1996. -V.35.-p.541—547.

61. Hart MG, Grant R, Garside R et al. Chemotherapeutic wafers for High Grade Glioma // Cochrane Database Syst Rev. 2008. - Jul. - V.16;(3). -CD007294.

62. Liu Z, Yu X Interstitial brachytherapy using iridium-192 for malignum brain tumors: clinical results // Acta Neurochir. 1999. -V.141 (2). - V.127-33.

63. Loeffler JS, Alexander E 3rd, Shea WMJ et al. Radiosurgery as part of the initial management of patients with malignant gliomas // Clin Oncol. 1992. - Sep. -V.10(9). - P.1379-20.

64. Ludgate CM, Douglas BG, Dixon PF et al. Superfractionated radiotherapy in grade III, IV intracranial gliomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988. — Nov; 15(5).-P. 1091-1095.

65. Lunsford LD, Somaza S, Kondziolka D et al. Survival after stereotactic biopsy and irradiation of cerebral non anaplastic, nonpilocytic astrocytoma // J Neurosurg. 1995.-V.82.-P.523-529.

66. McGirt M.J, Than KD, Weingart JD et al. Gliadel (BCNU) wafer plus concomitant temozolomide therapy after primary resection of glioblastoma multiforme //Neurosurg. 2009: - Mar. -V.l 10(3). -P.583-8.

67. Meckling S, Dold, OForthyth PAJ et al. Malignant supratentorial gliomas in the elderly: Is radiotherapy useful? // Neurology. 1996. - V.47. — P. 901905.

68. Miralbell R, Mornex F, Greiner R et al. Accelerated radiotherapy, carbogen, and nicotinamide in glioblastoma multiforme: report of European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 22933 // J Clin Oncol.- 1999.- Oct; 17(10).-P.3143-9.

69. Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981 -NCIC CE3 phase III randomized trial // J Clin Oncol. 2006.- Jun l.-V.24(16).-P.2563-9.

70. Parkin, DM, Whelan, SL, Ferlay, J, Teppo, L and Thomas, DB eds (2002) Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIIIIARC Scientific Publications No. 155 Lyon, IARC.

71. Patel M, Siddiqui F, Jin JY et al. Salvage reirradiation for recurrent glioblastoma with radiosurgery: radiographic response and? improved survival//JNeurooncol.-2009. Apr.-V.92(2).-P. 120-91.

72. Payne DG, Simpson WJ, Keen C, Platts ME Malignant: astrocytoma: hyperfractionated and; standard; radiotherapy with chemotherapy in; at randomized prospective clinical' trial.// Cancer. 1982. - Dec I; 50(11). —1. P.2301—2306. y

73. Perucca E, Johannessen SI The ideal pharmacokinetics properties of an ■ antiepileptic drug: how. close does levetiracetam com?'// Epileptic Disord; -2003. -V. 5, Suppl. 1 S. 17-26. * ■ , .

74. Piroth MD, Gagel B; Pinkawa M et al. Postoperative; radiotherapy- of glioblastoma multiforme: analysis and critical assessment of different treatment strategies and predictive factors // Strahlenther Onkol. — 2007. -Dec; 183(12).-P:695-702. , . . .

75. Postma TJ Klein Mi Verstappen CC., et al. Radiotherapy-indused cerebral abnormalities; in patients with low-grade glioma // Nevrology. 2002. — V.59. - № 1.- -P. 121-123 . : '

76. Radhakrishnan.K, Bohnen M^Kurland':ET^Epidemiology of brain tumors; In: Morantz R.A., Walsh Ji (eds). Brain Tumors: A' Comprehensive Text. Marcel Dekker. New York, 1993. ••

77. Roth JG, Elvidge; AR Glioblastoma multiforme: A clinical survey // Ji Neurosurgery. 1960. - V.17. — P.736-750.

78. Sanders VM, Baker RA, Ramer-Quinn DS e. a. Differential expression of the (32-adrenergic receptor by Thl and Th2 clones: Implications for cytocine productions and В cell help // J. of Immunol. 1997. - V. 158. - № 9. - P. 4200-4210.

79. Scheibel RS, Meyers CA., Levin VA et al. Cognitive dysfunction following surgery for intracerebral glioma: influence of histopathology, lesion location and treatment // J. Neurooncol. 1996. - V. 30. - № 1. - P. 61-69.

80. Sclar LS, Anisman H Stress and coping factors influence tumor growth // Science. 1979.-Vol. 205.-P. 513-515.

81. Shen YX, Xu SY, Wei W et al. Melatonin reduced memory changes and neural oxidative damage in mice treated with D-galactose // J. Pineal. Res. — 2002.-V. 32.-P. 173-178.

82. Sandberg-Wollheim M, Malmstrom P, Stromblad L-G et al. A Randomized study of chemotherapy with procarbazine, vincristine and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and/or 4 // Cancer. -1991. V.68. - P.22-29.

83. Sautter-Bihl ML, Barcsay E, Liebermeister E et al. Radiotherapy of glioblastoma: is shortening of the treatment time justifiable? // Strahlenther Onkol.- 1991.- Jan; 167(1).-P.7-13.

84. Scharfen CO, Sneed PK, Wara WM et al. High activity iodine-125 interstitial implant for gliomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992. — V.24. -P.583-591.

85. Schold SCJr, Herndon JE, Burger PC et al Randomized comparison of diziquone and carmustine in the treatment of adults with anaplastic gliomas // J Clin Oncol. 1993. - V.l 1. -P.77-83.

86. SEER. SEER*Stat Release 6.3.5. http://seer.eancer.gov/seerstat/ (accessed 3 Oct, 2007). 2007.

87. Shapiro WR, Green SB et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant gliomas. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001 // J Neurosurg.- 1989.-V.71.-P.1-9.

88. Shibamoto Y, Nishimura Y, Tsutsui K et al. Comparison of accelerated hyperfractionated radiotherapy and conventional radiotherapy for supratentorial malignant gliomas // Jpn J Clin Oncol. 1997. - Feb; 27(1). — P.31-6.

89. Sneed PK, Stauffer PR, Gutin PH et al. Interstitial irradiation and hyperthermia for the treatment of recurrent malignant brain tumors // Neurosurgery. 1991.-V.28.-P.206-215.

90. Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW et al. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost ± hyperthermia for glioblastoma multiforme // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1998. V40.-P.287-295.

91. Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade gliomas: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials // Lancet. 2002.-V.359.-p.1011-18.

92. Vertosick Jr FT, Selker RG, Arena VC Survival of patients with well-differentiated astrocytomas diagnosed in the era of computed tomography // Neurosurgery. 1991.-V. 28.-P. 496-501.

93. Villanueva R Rehabilitation needs of the cancer patient // South. Med. J. -1975.-V. 68.-№2.-P. 169-172.

94. Walker MD, Alexander E Jr., Hunt WE et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial // J Neurosurg . 1978. - V.49.- p.333-343.

95. Walker MD, Green SB, Byar DP et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery // N Engl J Med. 1980. -V.303. - P.1323-1329.

96. Wallner KE, Galichich JH, Krol G et al. Patterns of failure following treatment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma // Int J

97. Radiat Oncol Biol Phys. 1989. - VA6: - P.1405-1409.

98. Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy I with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patientswith»primary malignant gliomas // Neuro Oncol. 2003. — Apr. —V.5(2). — P.79-88.

99. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel" wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial // ActaNeurochir (Wien). 2006 Mar;148(3):269-75.

100. Whitton AC, Bloom HJ Low grade gliomas of the cerebral hemispheres in adults: A retrospective analysis of 88 cases // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -1990. -V. 18. — P.783-786.

101. Winger MG, Macdonald DR, Cairncross JG Supratentorial anaplastic gliomas in adults. The prognostic importance of extent of resection and prior low-grade gliomas // J Neurosurg. 1989. - V.71. - P.487-493.

102. Withers HR Biologic basis for altered fractionation schemes // Cancer. 1920.-V. 55. - P.2086—2095

103. Wood JR, Green SB, Shapiro WR The prognostic importance of tumor size in malignant gliomas: A computed tomographic scan study by the Brain Tumor Cooperative Group // J Clin Oncol. 1988. - V.6. - P.338-343.

104. Zamorano L, Yakar D, Dujovny M et al. Permanent iodine-125 implant and external beam radiotherapy for the treatment of malignant brain tumors // Stereotact Funct Neurosurg. 1992. - V.59. - P.183-192.

105. Zaccara G, Messori A, Cincotta M, et al. Comparison of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? Acta Neurol Scand 2006; 114(3): 157-68.

106. Zhuravlev BV, Murtazina EP, Sulin VJ Systemic analysis of neuroimmune mechanisms of memory // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. — 1997. — V. 83. -№ 11-12.-P. 19-28.