Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Клинико-дозиметрические аспекты послеоперационной химиолучевой терапии медуллобластомы у детей и подростков.

На правах рукописи

ШОНУС ДАРЬЯ ХАРЛАМПИЕВНА

КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 6 АВГ 2014

Москва - 2014

005552012

005552012

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Щербенко Олег Ильич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Даценко Павел Владимирович, ведущий научный сотрудник отдела лучевой терапии ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России.

доктор медицинских наук, профессор Голанов Андрей Владимирович, заведующий отделением радиологии и радиохирургии ФГБУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко» РАМН.

Ведущее учреждение: ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологиии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России.

Защита состоится «22» сентября 2014г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86)

Автореферат разослан «_» августа 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор З.С. Цаллагова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. В последние три декады были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких ранее неизлечимых заболеваний как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, опухоль Вилмса, нейробластома. Это стало возможным благодаря разработке новых химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и хирургических подходов, развитию технологий лучевой терапии, разработке методов и средств сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований, как опухоли мозга. Их близость к жизненно важным нервным центрам, ограничивает возможности радикального удатения, поэтому во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов питотоксического лучевого и лекарственного лечения.

Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, датеко не все проблемы решаются только техническими средствами. Не менее важным представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению.

Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает тридцатилетним опытом лучевого и комплексного лечения более чем 3500 больных различными опухолями мозга. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого лечения одной из наиболее часто встречающихся у детей нозологической формой опухоли мозга - медуллобластомы. За последние 20 лет в отделении наблюдалось более 200 таких пациентов. За эти годы достигнут существенный прогресс в техническом обеспечении лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Результатом явилось повышение показателей стойкого излечения до 60-80% таких больных (Конопля Н.Е., 2009, Желудкова О.Г. и соавт, 2011, Рыжова М.В., 2012, Packer RJ, 2005, bannering В et al., 2008,

НааБ-Кс^ап ОЛ е1 а1., 2010, М. Мавэтто с( а1.2011). Но у части пациентов в различные сроки после лечения возникают рецидивы опухоли. В связи с этим поиск путей к дальнейшему улучшению результатов терапии представляется крайне актуальным. Направлениями данной работы явилась сравнительная оценка физико-дозиметрических условий различных вариантов лучевой терапии, изучение катамнеза пролеченных больных, выяснение причин неудач лечения, разработка предложений по улучшению результатов

Цель настоящего исследования: Повышение эффективности лечения детей и подростков, больных медуллобластомой.

Задачи исследования:

1. Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при использовании различных методик облучения и источников излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы у детей. Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации.

2. Изучить переносимость и результаты химиолучевой терапии медуллобластомы. Сформировать программу сопроводительной терапии.

3. Определить зоны риска рецидивирования опухоли после комплексного лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению.

4. Уточнить значение адекватной оценки распространенности опухоли для оптимизации результатов лечения.

Новнзна исследования:

Впервые проведен сравнительный анализ физико-дозиметрических параметров различных вариантов дистанционной лучевой терапии медуллобластомы.

Определены зоны наиболее частого возникновения рецидивов медуллобластомы и предложены пути к минимизации риска возврата заболевания.

Доказана важность полноценного стадирования процесса до начала адъювантной химиолучевой терапии.

.Изучены переносимость и результаты разных вариантов химиолучевого лечения и возникающие при этом реакции и осложнения.

Практическая значимость.

В работе дано физико-дозиметрическое обоснование применения ускоренных электронов для облучения спинномозгового пространства у детей, выявлены преимущества использования фотонного излучения линейных ускорителей, оснащенных многолепестковой диафрагмой, для облучения структур головного мозга в сравнении с гамма-излучением. Определены зоны, требующие особого внимания врача-радиолога и физика-дозиметриста при планировании лучевой терапии. Показано отсутствие значимого клинического эффекта при интенсификации адъювантной химиотерапии за счет введения в ее схему ССЬЮ. Доказана эффективность и переносимость дополнительного прицельного облучения зоны определяемых метастазов.

Положения, выносимые на защиту.

1. В целях оптимизации физико-дозиметрических условий облучения послеоперационная лучевая терапия детей больных медуллобластомой должна проводиться на ускорителях электронов с использованием фотонного излучения и формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора для облучения структур головного мозга и ускоренных электронов для облучения спинно-мозгового пространства.

2. При планировании лучевой терапии особое внимание должно быть уделено подведению канцероцидных доз к зонам риска рецидивов: области первичной опухоли, выявленных метастазов, базальных отделов лобных долей, мест стыков полей.

3. Интенсификация адъювантной химиотерапии за счет добавления к винкристину ССМи увеличивает гематологическ)то токсичность и не приводит к значимому снижению риска рецидивирования опухоли.

4. Оценка распространенности опухоли до начала химиолучевой терапии должна быть обязательным компонентом программы лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты внедрены в практику работы детского рентгенорадиологического отделения

РНЦРР.

Апробация работы.

Материалы работы, ее основные положения и выводы были представлены в рамках научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в онкологии», г. Москва, 2011 г, научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» г. Москва, 2012г., на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва, 2013г., а также в рамках V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», г. Москва, 2014г.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 3 февратя 2014г.

Публика им н.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в медицинских журналах, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем н структура диссертации.

Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 50 рисунками. Литературный указатель включает в себя 31 отечественных и 161 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методов исследования.

Работа основана на результатах ретроспективного анализа наблюдений за 94 больными медуллобластомой в возрасте от 2 до 18 лет, получавшими послеоперационную химиолучевую терапию в детском отделении РНЦРР в 2000-2010 гг. Медиана возраста равнялась 9 лет.

Больные постулат после тотального или субтотатыюго удатения опухоли, выполненного в различных нейрохирургических клиниках страны и ближнего зарубежья.

У всех пациентов диагноз медуллобластомы был подтвержден гистологическим исследованием удаленного новообразования.

В 72 случаях (76,3%) это были мальчики и в 22 (23,6%) девочки. Объем хирургического вмешательства оценивался на основании послеоперационных МРТ, выполняемых без контрастного усиления (КУ) и с КУ в сроки от 2 до 14 дней после операции. По этим данным опухоль была удалена тотально у 22 (23,6%) пациентов, субтотально - у 67 (72,0%) или частично (удалено менее 50% от объема первичной опухоли) у 4 пациентов (4,4%).

Оптимальным сроком начала химиолучевого лечения был интервал от 10 до 21 дня после операции, но в эти сроки терапия была начата у 65 человек (69,9%). Задержки начала лечения были обусловлены, в основном, послеоперационными осложнениями.

В процессе планирования лучевой терапии основное внимание уделялось информации о распространенности опухоли: оценивалось наличие или отсутствие отсевов опухоли по ликворному пространству и за пределы ЦНС. Для этого требовалось МРТ всего объема ЦНС с контрастным усилением и без При отсутствии на МРТ данных за наличие отсевов опухоли проводилось исследование ликвора на наличие клеток опухоли в срок 10-14 дней после операции. Стадия определялась в соответствии с классификацией, предложенной Chang. В 11 случаях (в основном для больных, наблюдавшихся до 2005 года или оперированных в периферийных учреждениях) адекватное послеоперационное обследование не проводились или выполнялось не полностью, стадия определена как MX. В остальных случаях по стадиям больные распределялись так: МО стадия у 30 пациентов (31,9%), Ml у 8 пациентов (8,5%) , М2 стадия - у 6 пациентов (6,4%), МЗ у 39 пациентов (41,5%) (рис 1), т.е. более чем у половины больных к моменту начала химиолучевой терапии уже имелись сформировавшиеся метастазы или клетки опухоли в ликворе.

Всех больных до начала лечения консультировал детский нейроонколог для планирования адъювантной химиотерапии. Методика ппедлучевой подготовки и лучевой тепапнн.

Рентгеновская топометрия, бывшая основным методом предлучевой подготовки в первые годы, для облучения всего объема головного мозга и оболочек спинного мозга выполнялась на цифровом рентгеновском аппарате «Legend» фирмы Philips. Это исследование позволяло наметить по анатомическим ориентирам предполагаемые

границы и центры полей облучения, а также вывести их проекцию на кожу головы и спины.

Рентгенотопометрия черепа выполнялась в положении больного лёжа на боку (аналогичном положению во время сеанса лучевой терапии), с прикрепленными к коже головы, а также на уровне нижней пластины второго шейного позвонка рентгеноконтрастными метками. По данным рентгенограммы проводилась коррекция границ фигурного поля с учетом необходимости включения в поле всего объема головного мозга, решетчатой пластинки, задних отделов орбит при максимально возможной защите передних отделов глазных яблок (хрусталиков), зубных зачатков, нижней челюсти, турецкого седла (гипофиза) при облучении ЗЧЯ, передней поверхности шеи (щитовидная железа).

Рентгеновская топометрия спинного мозга проводилась при положении больного лежа на животе, рентгеноконтрастые метки ставили на центры предполагаемых полей, на проекцию нижней границы второго шейного и верхнюю границу третьего крестцового позвонков.

Для детального анализа анатомических параметров больного и индивидуализации методики лучевой терапии выполнялась компьютерно-томографическая топометрия. Использовался рентгеновский компьютерный томограф «Asteion 4» фирмы Toshiba. Этот метод позволял получить томографический срез или несколько срезов, иллюстрирующих взаимное расположение нормальных тканей, опухоли и критических органов на уровне центров предполагаемых полей облучения (в случае использования двухплоскостного (2D) планирования). При использовании трехплоскостного планирования выполнялась спиральная КТ-топометрия с записью данных на диск, что позволяло оценить распределение дозы в объеме, выбрать оптиматыюе расположение полей облучения по отношению к критическим органам на уровне всего объема предполагаемых полей облучения.

Рентгеновская компьютерная томография всего объема головного мозга проводилась без контрастного усиления, в положении лечения. На коже, на уровне центров полей, устанавливали рентгеноконтрастные метки. Полученные томографические срезы подвергали обработке с помощью системы планирования «Тонкий Луч» или «Поле». При КТ-топометрии оболочек спинного мозга пациент располаг&чся также в положении лечения, лежа на животе, рентгеноконтрастные метки устанавливались на уровне шейного, грудного и крестцового отделов спинного мозга. Полученные срезы обрабатывались с помощью системы «Тонкий Луч», «Поле», в

последние годы мы также применяли трехмерное планирование в системе «Oncentra Master Plan».

После окончания тотального облучения краниоспиналыюй оси выполнялась повторная рентгеновская и компьютерно-томографическая топометрия для составления плана локального облучения задней черепной ямки и зон первично определявшихся метастазов.

Составление плача лучевой терапии.

На этом этапе оценивалось распределение дозы в тканях, адекватность дозы в области опухоли, лучевая нагрузка на критические органы; проводилась финальная коррекция размеров полей, расположения их центров, подбор приспособлений, формирующих поле. Врач-радиолог совместно с медицинским физиком анализировал различные варианты плана лечения с помощью компьютерной планирующей системы «Тонкий Луч» или «Oncentra Master Plan». В различные периоды времени использовали как двухплоскостное (только на уровне центров полей) так и трехплоскостное планирование (на 5-30 уровнях в пределах поля облучения).

Облучение задней черепной ямки, как и при облучении всего объема головного мозга, проводилось с двух встречных боковых полей. При проведении физико-дозиметрических расчетов использовались двухплоскостные программы «Тонкий луч» и «Поле».

Оснащение клиники новой радиотерапевтической аппаратурой позволило проводить в последнее время облучение головного мозга и задней черепной ямки в положении пациента на спине или животе фотонами линейного ускорителя с формированием поля при помощи мпоголенесткового коллиматора в условиях иммобилизации головы термопластичной маской с использованием планирующей системы «Varían Eclipse».

При планировании лучевой терапии для облучения оболочек спинного мозга до середины 2009 г. применялись двухплоскостные методики «Тонкий луч», «Поле». С середины 2009 г. в нашем Центре для планирования лучевой терапии области данной области стали применяться ускоренные электроны и трехплоскостная планирующая система «Oncentra Master Plan», позволяющая оценить распределение изодозы во всем облучаемом объеме.

Больные были распределены на 2 основные группы в зависимости от использованных источников излучения. В первую группу вошли пациенты, которым лучевая терапия в

объеме краниоспиналыюго облучения проводилась полностью на гамма-терапевтическом аппарате - 67 человек (70,9%). Во вторую группу вошли пациенты, у которых при проведении КСО тотальное облучение головного мозга проводилось на гамма-аппарате или фотонным излучением ускорителя, а ликворное пространство спинного мозга облучалась ускоренными электронами - 27 человек (29,1%).

Формирование зон облучения, фракционирование и суммарные дозы лучевой терапии.

Лечение проводилось ежедневно, в режиме 5 фракций в неделю. Головной и спинной мозг облучались одномоментно фракциями 1,6 - 1,8 Гр по 90% изодозе. При краниальном облучении ширина полей превышала во все стороны на 1 см размеры мозгового черепа. Экранирование критических органов (передние отделы глазного яблока, щитовидная железа, гипофиз) при облучении на гаммаустановке осуществлялось стандартными блоками из сплава Вуда, а с переходом на облучение на линейном ускорителе - с помощью многолепесткового коллиматора Облучение задней черепной ямки также проводилось фракциями по 1,8 Гр по 90% изодозе, 5 дней в неделю, до СОД 54-55 Гр. При наличии внутричерепных метастазов вне задней черепной ямки их облучение проводилось дополнительными прицельными полями до СОД 50-55 Гр после окончания тотального облучения головного мозга.

Анализ различных вариантов методик облучения спинного мозга показал, что наиболее оптимальным, с позиций распределения дозы в очаге и нагрузки на критические органы, является использование прямых задних полей в один или несколько этажей (в зависимости от длины спинно-мозгового пространства и технических возможностей аппарата). Применение методик облучения спинного мозга с двух полей под углами, как показали расчеты, сопровождается риском выхода из зоны максимума дозы участков спинного мозга в зонах физиологических изгибов и увеличением интегральной дозы. Формирование зон облучения проводилось так, чтобы в сферу 90% изодозы включатся не только спинномозговой канал, но и точки выхода межпозвонковых нервов, поскольку корешки нервов на этом уровне сопровождаются мягкой мозговой оболочкой, могущей быть «убежищем» для клеток опухоли. Как правило, латерачьная граница спинатьных полей проходила на уровне верхушек поперечных отростков позвонков и определялась по результатам рентгеновской и компьютерно-томографической топометрии.

При облучении спинного мозга верхняя граница спиналыюго поля располагалась на уровне верхнего края 3-го шейного позвонка, а нижняя граница проходила по верхнему краю третьего поясничного позвонка (по нижнему краю дуралыюго мешка).

Процедуры выполнялись с прямых задних полей при положении пациента лежа на животе, в РОД от 1.6 до 2.0 Гр по 90% изодозе по краю очага. Суммарная очаговая доза на область оболочек спинного мозга составляла 35 Гр при отсутствии метастазов и 40 Гр при диффузном или многоочаговом поражении. После окончания тотального облучения всего объема спинного мозга у больных с исходно определявшимися отдельными метастазами по оболочкам проводилось дополнительное прицельное облучение области метастазов до суммарных доз 45-50 Гр. Величина дополнительной и суммарной дозы определялась локализацией метастазов и, следовательно, потенциальной радиочувствительностью спинного мозга: при локализации метастазов в шейном и верхне-грудном отделах спинно-мозгового канала использовались дополнительные дозы 5 Гр (суммарно до 45 Гр), при локализации в нижне-грудном и поясничном отделах, где риск развития лучевого миелита меньше, дополнительная доза составляла 10-15 Гр (до 45-50 Гр)

В случаях необходимости выбора длины полей, превышающей размеры возможные для данной терапевтической установки, облучение спинно-мозгового канала

проводилось в два или три этажа. При этом, для обеспечения равномерности распределения дозы в обличаемом объеме, через каждые 12 Гр верхняя и нижняя границы полей смещались на 2-3 см. Интервал между полями определялся при помощи дозиметрических расчетов и обычно колебался от 0,3 до 1,5 см .

У крупных подростков, у которых пояснично-крестцовый отдел спинномозгового канала залегал глубоко, этот сегмент облучался фотонным излучением ЛУЭ с энергией 6 МЭВ.

Для облучения оболочек спинного мозга ускоренными электронами были использованы специ&чьные вставки из сплава Вуда размерами 5,3 х 25 см и 6.3 на 25 см

Адъюваитная химиотерапия.

В соответстии с рекомендациями онколога 92 больным в процессе лучевой терапии параллельно проводилась адъюваитная химиотерапия. Применялись две схемы. Одна, использованная у 49 больных, предусмотренная научно-исследовательским протоколом М-2000 заключалась в однократном приеме ломустина в дозе 100 мг на кв.метр и в

Ю

еженедельных введениях винкристина в дозе 1,5 мг на кв.м., всего 4-6 введений. Второй вариант (протокол HIT 2000/2008), который использован у 43 больных., заключался в еженедельных внутривенных введениях винкристина 1,5 мг на кв.метр, всего также 4-6 введений.

Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы.

Важным компонентом лечебной программы у больных явилось формирование адекватной программы сопроводительной терапии. Ее значение обусловлено наличием у большинства таких больных ликвородиначических нарушений, которые имеют тенденцию к усилению на фоне облучения головного мозга. За счет пареза сосудов и нарушения проницаемости их стенок усиливается выпотевание жидкости в межклеточное пространство, что приводит к усилению ликвородинамических нарушений с отеком ткани мозга. Для профилактики этого явления у подавляющего большинства пациентов с первых дней лучевой терапии применялись кортикостероидные гормоны (дексаметазон), дозировка и способ приема которого зависели от исходной степени выраженности нарушений ликвородинамики, определяемых по данным клинического исследования и размерам желудочковой системы по данным КТ головного мозга. По мере купирования явлений нарушения ликвородиннакими дозы дексаметазона снижались вплоть до полной отмены к концу лечения.

Учитывая раздражающее действие дексаметазона на слизистую оболочку желудка всем пациентам, принимавшим данный препарат, назначались средства угнетающие секрецию желудочного сока (фосфалюгель, маалокс, омез).

Параллельно назначались диуретики (диакарб) в возрастной дозировке с режимом приема через день или по три дня подряд с одним днем перерыва. Баланс калия в организме поддерживался приемом аспаркама или панангина в возрастных дозировках. При выраженном синдроме отека мозга использовались внутривенные введения 15% раствора маннита.

Назначение кортикостероидных гормонов и диуретиков требовало постоянного контроля состояния минерального обмена при помощи регулярных биохимических анализов.

При тенденции к нарастанию внутренней гидроцефалии больные направлялись к нейрохирургам для выполнения шунтирующей операции.

Другие препараты назначались по клиническим ситуациям. Чаще всего приходилось корректировать побочные явления химиотерапии: миелодепрессию, особенно у больных получавших ломустин, и нейропатические синдромы. С целью купирования миелодепрессии применялись колониестимулирующие факторы и, при необходимости, введения компонентов крови. При развитии нейропатических явлений (мышечные и суставные боли, нарушение моторики кишечника) применялись адекватные симптоматические средства в возрастных дозировках.

Важным компонентом сопроводительной терапии являлась профилактика бактериальных и грибковых осложнений. С этой целью превентивно назначался бисептол в возрастной дозировке 2 раза в неделю, проводилась обработка полости рта, а при появлении признаков грибковой инфекции назначались противогрибковые средства. Присоединение микробной инфекции купировалось назначением антибиотиков при поддержке нормальной кишечной микрофлоры пробиотиками.

Контрольное наблюдение за пациентами.

Через 4 недели после выписки проводилась консультация детского онколога, полное контрольное обследование пациента, включающее в себя клиническое обследование, МРТ головного мозга и спинного мозга с контрастным усилением и без. В зависимости от использованной программы лечения в течение 4-8 месяцев под наблюдением онкологов проводилась консолидирующая химиотерапия (протоколы М2000, HIT 2000/2008). В последующем при отсутствии признаков продолженного роста или метастазирования, контрольное обследование проводилось каждые 3-6 месяцев, затем через 12 месяцев в течение 5 лет или до достижения полной ремиссии без признаков рецидива, метастазов.

Статистическая обработка.

При выполнении работы использована статистическая обработка данных с помощью программ "Microsoft Excel". "IBM SPSS Statistics"(20 версия). "Statistica".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В целях выбора оптимального варианта физико-дозиметрических условий облучения головного мозга у больных медуллобластомон нами был проведен сравнительный анализ распределения дозы в объеме всего головного мозга при использовании гамма-установки и фотонного излучения линейного ускорителя с энергией 6 МЭВ с формированием зоны

облучения при помощи многолепесткового коллиматора. В обоих случаях использовались два боковых встречных поля размеры которых вовсе стороны превышали размеры мозгового черепа на 1 см. Оценив&тась относительная и абсолютная доза на критические структуры. При анализе было установлено, что при тотальном облучении головного мозга при использовании обоих источников излучения существенной разницы в дозе облучения зрительных нервов не имеется. В то же время, при использовании фотонного излучения по сравнению с гамма-терапией достигалось существенное снижение нагрузки на хрусталик, хиазму и глазное яблоко(табл. 1).

Таблица 1

Средине лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта при тотальном облучении головного мозга при помощи разных источников излучения и при суммарных дозах на центр объема 35 Гр

Структуры Гаммааппарат Фотонное излучение линейного Ускорителя

Абсолютная доза за курс (Гр) Относительная Доза за курс (%) Абсолютная доза за курс (Гр) Относительная доза за курс (%)

Зрительный нерв 30 86 25,5 74

Хрусталик 11 27 3 11

Глазное яблоко 15 42 4,7 13

Хиазма 32,5 92,8 19,8 57

Для облучения задней черепной ямки на различных источниках анализировались возможные варианты направления пучка - как под углами, так и при их встречном направлении. Изучались лучевые нагрузки па зрительный тракт. Результаты приведены в табл. 2. Как видно из данной таблицы, по величинам дозовых нагрузок на хрусталик и зрительный тракт самым лучшим вариантом облучения этой зоны являлось использование двух встречных боковых полей с формированием зоны облучения при помощи МЛК. При использовании двух полей под углами заметно повышалась доза облучения хрусталика и хиазмы, но снижалась нагрузка на структуры органа слуха. В такой

ситуации, исходя из степени важности органов и значительно большей радиочувствительности хрусталика, предпочтение отдавалось методике щадящей орган зрения.

Таблица 2.

Средние лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта и внутреннего уха при облучении задней черепной ямки при помощи разных источников излучения и при суммарных дозах на центр объема 20 Гр

Структуры Гаммааппарат Линейный ускоритель Линейный ускоритель

2 встречных боковых 2 поля под

поля углами 45 градусов

Лбе. Относительная Абс. Доза Относительн Абс. Относительная

доза доза за курс за курс ая доза доза за курс

за курс (%) (Гр) доза за курс (%) за курс (%)

(Гр) (Гр)

Глазное 0,42 2,1 0,2 1,0 2,74 13,7

яблоко

Хрусталик 0,32 1,6 0,16 0,8 0,6 3,0

Хиазма 3,12 15,6 0,96 4,8 13,2 66,1

Среднее и 24,2 97 23,7 95 8,75 35

внутреннее

ухо

Для выбора варианта облучения ликворного пространства спинного мозга нами было проанализировано распределение дозы при использовании гаммаустановки, фотонного и электронного излучения линейного ускорителя. Оценивалась относительная и абсолютная радиационная нагрузка на пищевод, сердце, щитовидную железы позвонки, мочевой пузырь. Результаты представлены в таблице 3. Как видно из таблицы 3, наиболее

14

щадящие для сердца и пищевода условия наблюдались при использовании электронного пучка. Однако, как показали расчеты, при глубине расположения спинного мозга более 5 см от кожи электронный пучок становится менее выгодным в плане дозовых нагрузок по сравнению с фотонным излучением ускорителя.

Таблица 3

Средние лучевые нагрузки на здоровые органы и ткани при облучении спинного мозга при помощи различных источников излучения и суммарных дозах на ликворное пространство 35 Гр .

Органы и Структуры Гаммааппарат Фотоны линейного ускорителя Ускоренные электроны

Абс.доза Гр Относительная доза (%) Абс.доза Гр Относительная доза (%) Абс.доза Гр Относител ьная доза (%)

Позвонки 17,5 50 20,5 58,5 23,1 66

Сердце 17,5 50 10 28,5 2,5 7

Легкие(парамедиа- 7 20 11,8 33,7 6,8 19,5

стиначьные

отделы)

Пищевод 21,4 61 20,6 58,8 7,4 21

Щитовидная 26,5 75 12,4 35,4 12,2 35

железа

Мочевой пузырь 14 40 6,2 17,7 8 22,8

Почки 7,7 22 12,4 35,4 7 20

Как показывает клинический опыт, обеспечение равномерного облучения всего спинномозгового каната при лечении метастазирующих опухолей ЦНС является одной из наиболее сложных задач. Это связано как с особенностями анатомической конфигурации ликворного пространства - натичие физиологических и патологических изгибов, так и с вынужденным формированием зазоров между полями при необходимости использования двух- и трехэтажного расположения полей облучения. Устранение влияния конфигурации позвоночника на равномерность формирования дозного максимума можно достичь

вариациями ширины полей облучения на основании данных предлучевой рентгенотопометрии. Для обеспечения равномерности распределения дозы в зонах стыков полей используется методика смещения границ между полями через каждые 10-12 Гр подведенной дозы. Однако, применяемая нами методика смещающихся полей позволяет добится равномерного распределения дозы во всем облучаемом объеме спинного мозга, без наличия «горячих» или «холодных» точек, с минимальной лучевой нагрузкой на глубжележащие органы, таким образом, мы уменьшаем риск развития осложнений связанных с проведением ЛТ и риск рецидива.

Нами был проведен анализ реакция и осложнений, наблюдавшихся в процессе химиолучевой терапии. Результаты представлены в таблице 4. Самой частой реакций, как видно из таблицы 4, были явления радиационной энцефалопатии в виде головной боли, тошноты и рвоты. Обычно это наблюдалось после первых сеансов лучевой терапии. Патогенетически это было связано с нарушением ликвородинамики за счет пареза капилляров и усиленного выпотевания жидкости в межклеточное пространство. Патогенетическое лечение заключалось в использовании индивидуально подобранных доз десаметазона и диакарба с постепнным снижением дозировки гормона по мере стабилизации состояния. Второй по частоте реакцией была миелодепрессия. Ее частота и степень выраженности были достоверно большими у больных, получавших лечение по программе М-2000 (с использовауем ССЫи).У 10 больных этой группы степень миелодепрессии была 3-4, что потребовало введения КСФ и заместительной терапии препаратами крови. У больных этой группы также достоверно чаще наблюдались микробные и грибковые инфекции, требовавшие адекватного медикаментозного лечения.

Введения винкристина осложнялись у 35 больных (38%) явлениями нейропатии, выражающейся спастическими запорами, мышечными болями. Для купирования этих явлений использовались витаминные препараты (мильгамма), средства, улучшающие моторику кишечнка. В качестве профилактики у больных с такими осложнениями последующие введения винкристина выполнялись капельным путем и с редукцией дозы винкристина на 30%.

Рациональное и индивидуализированное планирование сопроводительной терапии позволило всем больным выполнить программное лечение.

Таблица 4.

Реакции в процессе химиолучевой терапии детей, больных медуллобластомой и меры по их профилактике и лечению.

Тип реакции Число больны X % Мероприятия по лечению и профилактике

Радиационная энцефалопатия 84\94 89 Кортикостероидные гормоны, диуретики, антиэметики, начало лучевой терапии с малых доз

Миелодепрессия 91\94 96,8 При 1-2 степени наблюдение, при 3-4 степени КСФ, препараты железа и фолиевой кислоты, переливания компонентов крови

Микробные и грибковые инфекции 57\94 60,6 Профилактический прием бисептола и орунгала, при развитии инфекции -направленная противомикробная терапия

Нейропатии 35\94 38,0 Профилактика капельным введением винкристина, при развитии препараты витаминов группы «В»

Кожные реакции (алопеция, сухой эпидермит) 80\94 85,0 Местная мазевая терапия

Полифагия 38\94 40,0 Снижение дозы кортикостероидов

Другие побочные явления химиолучевого лечения выражались в алопеции у всех пациентов, эритеме кожи ушных раковин выявленной у 85% пациентов независимо от того, на каком аппарате они получали лучевую терапию, у 10 пациентов (10,7%), наблюдался сухой эпидермит в области спинальных полей облучения, причем это обычно отмечалось при облучении ускоренными электронами, лучевой фарингит, эзофагит 1-2 степени наблюдался у 4 пациентов (4,3%). Все эти симптомы купировались под влиянием местного и симптоматического лечения, не отражаясь на сроках лечения. Полифагия как следствие использования дексаметазона купировалась по мере снижения дозы гормона.

В итоге, индивидуально подбираемая и адекватная сопроводительная терапия позволила всем больным провести запланированное лечение без перерывов и тяжелых осложнений.

При медиане срока наблюдения 23 месяца возврат заболевания в виде местного рецидивирования или метастазирования опухоли выявлен у 14 из 94 больных (14,8%). Большая часть случаев рецидива заболевания (12 больных - 85,7 % из случаев рецидивов) выявлена через год и более с момента начала лечения, в том числе у 7 больных (50%) возврат заболевания выявлен после двухлетнего срока наблюдения (табл. 5)

Таблица 5.

Сроки выявления рецидивов опухоли

Срок выявления рецидива от начала лечения Число больных

Абс.число %

До 9 мес 0 0

9-12 мес 1 7,1

12-18 мес 2 14,3

19-24 мес 4 28,6

24-36 мес 7 50

Всего 14 100

Таблица б

Локализация рецидивов медуллобластомы

Локализация рецидивов Число больных

Абс.число %

Лобные доли 2 10,5

Теменные доли 1 5,3

зчя 3 15,7

Височные доли 2 10,5

Оболочки головного мозга 1 5,3

Оболочки спинного мозга 10 52,7

Всего 19* 100

• число мест локализации рецидивов больше числа больных поскольку у части имелось по нескольку локализаций.

Анализ данных таблицы 6 позволяет сделать вывод о зонах риска рецидивов опухоли. Это базальные отделы лобных долей, область первичной опухоли, оболочки спинного мозга, особенно в зоне стыков полей при многопольном облучении - у двоих больных, получавших лечение до внедрения методики смещающихся границ стыков, метастазы локализовались именно в этой зоне.

При анализе данных таблицы 7 обращает на себя внимание высокая частота выявления метастазов при стадии MX, что можно расценить как проявление важности адекватного дооперационного стадирования, включающего МРТ всего объема ЦНС и исследование ликвора на наличие опухолевых клеток в срок 10-14 дней после операции. Статистически значимой зависимости частоты рецидивирования опухоли от варианта адъювантиой химиотерапии на нашем материале не установлено.

Таблица 7.

Частота выявления рецидивов медуллобластомы в зависимости от исходной стадии процесса

Исходная стадия заболевания по категории «М» Число прослеженных больных Число выявленных случаев рецидивов

Абс.число %

МО 34 6 17,6

Ml 9 1 11,1

М2 6 1 16,6

МЗ 40 5 12,5

MX 5 1 20,0

Всего 94 14 14.8

Выводы

1. Использование фотонного и электронного излучения линейного ускорителя при лечении больных медуллобластомой позволяет существенно улучщить, по сравнению с гаммаустановкой, физико-дозиметрические параметры лучевой терапии, снизить лучевую нагрузку на критические органы.

2. Индивидуализированный подбор сопроводительной терапии (дегидратационной, антимикробной и гемостимулирующей) позволяет выполнить программу послеоперационного химиолучевого лечения детей больных медуллобластомой без развития угрожающих жизни осложнений

3. Использование двух программ адъюватной химиотерапии при химиолучевом лечении медуллобластомы (программы М2000 и HIT 2000\2008) позволило получить при медиане срока наблюдения 23 месяца одинаковые результаты по показателю безрецидивного течения (около 85%) при большей гематологической токсичности программы М2000.

4. Зонами риска рецидивирования опухоли, требующими особого внимания при физико-дозиметрическом планировании, являются области стыков полей при облучении спинного мозга, базатьные отделы лобных долей, зона локализации первичной опухоли.

5. В качестве причин неудач при комплексном лечении медуллобластомы, кроме биологических особенностей опухоли, можно назвать недостаточные дозы лучевой терапии на зоны риска рецидивирования, обусловленные недостаточностью информации об исходной распространенностиопухоли и дефектами физико-дозиметрического планирования.

Практические рекомендации.

1. Тотальное облучение головного мозга и задней черепной ямки у больных медуллобластомой рекомендуется проводить фотонным излучением линейного ускорителя с двух встречных боковых полей, с формированием зоны облучения многолепестковой диафрагмой.

2. Облучение спинно-мозгового пространства при глубине расположения спинного мозга до 5 см рекомендуется проводить с задних прямых полей ускоренными электронами. При большей глубине, в связи с риском превышения толерантности кожи, целесообразно использовать фотонное излучение ускорителя.

3. При физико-дозиметрическом планировании облучения головного и спинного мозга особое внимание следует уделять подведению достаточных доз лучевой терапии к зонам риска рецидивирования: базальным отделам лобных долей, к зонам стыков спинальных полей, к области локализации первичной опухоли

4. При выявлении метастазов в пределах головного мозга необходимо проводить их дополнительное прицельное облучение до суммарных доз 50-55 Гр, при наличии отдельных метастазов в оболочках спинного мозга необходимо их дополнительное облучение до 45 Гр в случае локализации в шейном и верхнее-грудном отделах и до 50 Гр в области конуса и хвоста. При диссеминированном поражении оболочек спинного мозга суммарная доза облучения на весь объем может быть доведена до 40-45 Гр (в зависимости от возраста ребенка).

5. Профилактика и лечение ликвородинамических нарушений в ткани мозга должна проводиться назначением минимально необходимых доз дексаметазона и диуретиков с постепенным снижением их дозы по мере стабилизации состояния.

6. В лечебный комплекс при медуллобластоме должны быть включены мероприятия по профилактике и лечению ликвородинамических нарушений, угнетения гемопоэза и иммунодепрессии,

Список опубликованных работ.

1. Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Пархоменко P.A., Родионов М.В., Шонус Д.Х., Говорина Е.В., Васильев В.Н. Клинические и дозиметрические предпосылки к использованию ускоренных электронов прилечении детей больных медуллобластомой и другими опухолями ЦНС, метастазирующими по ликвориому пространству. // Материалы Всероссийского научно-практического конгресса «Рентгенорадиология в онкологии». Москва 2011. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии - 2011 -N11 - Т4 .

2. Щербенко О.И., Шонус Д.Х., Родионов М.В., Васильев В.Н. Оптимизация методики облучения спинно-мозгового пространства при комплексном лечении метастазирующих опухолей у детей. // Материалы Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочной железы и малого тазауженщин» - г. Астана, Казахстан 9-10 октября 2012 - С.78

3. Шонус Д.Х. Анализ причин рецидивов после комплексного лечения медуллобластомы у детей. // Материалы Всероссийского конгресса «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития». Москва 2012. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии -2012 -N12 - Т.4 - С.208

4. Шонус Д.Х. Медуллобластома у детей. Клиника, диагностика, лечение, нерешенные проблемы. //Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии-2013-N13.

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl 3/papers/shonus_v 13.htm

5. Щербенко О.И., Шонус Д.Х. Рецидивирование медуллобластомы у детей и подростков после комплексного лечения. // Медицинская визуализация - 2013 - N5 - С. 51-56.

6. Шонус Д.Х., Щербенко О.И. Гематологическая токсичностьпри использовании разных схем химио-лучевого лечения медуллобластомы у детей и подростков. // Материалы V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии - онкологии» Москва, 5-8 июня 2014. - С. 78

7. Щербенко О.И., Шонус Д.Х., Телеянц А.Ф. Сравнительный анализ лучевых нагрузок на критические органы при использовании различных источников излучения у детей больных медуллобластомой. // Материалы V Межрегионального

совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии -онкологии» Москва, 5-8 июня 2014. - С. 101

8. Shonus D.H., Shcherbenko O.I., Izmailov T.R. Analysis of the causes of reccurence after multimodality treatment of medulloblastoma in children. // Journal of the European SocieTy for Radiotherapy and Oncology. Vol. 111, Supplement 1. April 2014. EP-1360. P. 528.

Список сокращений.

MPT - магнитно-резонансная томография KT - компьютерная томография КУ - контрастное усиление Гр - Грей

РОД - разовая очаговая доза СОД - суммарная очаговая доза CCNU - ломустин

ЦНС - центральная нервная система ЗЧЯ - задняя черепная ямка

Подписано в печать 07.07.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 489-7-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39