Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Оптимизация контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии

На правах рукописи

БОГДАНОВА Людмила Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

14.01.02. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 023 1ГЛ

Москва-2011

4853707

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна доктор медицинских наук, профессор Галстян Гагик Радикович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «__»_2011 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «_»_2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Несмотря на определенные успехи в области современной диабетологии, сахарный диабет (СД) по-прежнему остается неизлечимым эндокринным заболеванием, хроническое прогрессирующее течение которого влечет за собой снижение трудоспособности и качества жизни больных, а также повышает риск инвалидизации и преждевременной смерти пациентов вследствие развивающихся осложнений (Демидова И.Ю., 2008). Основной, но отнюдь не единственной причиной развития осложнений является хроническая гипергликемия. Результаты множества крупномасштабных, международных исследований в области диабетологии доказали, что на этот процесс способны влиять и другие метаболические нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа, а также вариабельность гликемии и частота гипогликемии. (Бирюкова Е.В., 2010). Поэтому оптимальная сахароснижающая терапия должна удовлетворять следующим требованиям: воздействовать на основные звенья патогенеза, быть доступной, удобной в использовании, эффективной и безопасной (Демидова Т.Ю.,2009). Под безопасностью подразумевается хорошая переносимость лечения, низкий риск гипогликемий, низкая вариабельность гликемии и отсутствие отрицательного влияния на другие обменные изменения, имеющиеся у пациентов с СД 2 типа. С учетом вышеуказанных требований, консенсусом по лечению пациентов с СД 2 типа, разработанным в 2008 году Американской диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), метформин рекомендован в качестве стартовой терапии. В случае недостаточной эффективности, его комбинируют с препаратами других групп, из которых по-прежнему наиболее часто используют производные сульфонилмочевины (ПСМ) (Jacques Philippe, 2009). Из последних авторы консенсуса отдают предпочтение не глибенкламиду, который долгое время считался <сюлотым стандартом» терапии пациентов с СД 2 типа, а ПСМ второго поколения, таким как гликлазид, глимепирид, глипизид и их аналоги, которые позволяют достичь наиболее жестких целей терапии с наименьшими рисками. Насколько это обоснованно представляется актуальным изучить в данном исследовании, взяв для сравнения комбинацию метформина и гликлазида MB и фиксированную низкодозовую

комбинацию метформина и глибенкламида, в которой вероятность побочных эффектов каждой составляющей ниже, чем при их использовании в отдельности. Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность комбинации метформина и гликлазида МВ и фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида при целевых критериях компенсации, максимально близких к показателям здорового человека.

Задачи исследования

1. Изучить влияние фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида и комбинаций метформина и гликлазида МВ на показатели углеводного обмена, базальную секрецию инсулина и инсулинорезистентность.

2. Изучить вариабельность гликемии, частоту и длительность гипогликемий у пациентов, достигших уровня Hb Ale < 6,5% на комбинации метформина и гликлазида МВ и фиксированной комбинации метформина и глибенкламида.

3. Оценить действие комбинаций на массу тела, ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ.

4. Изучить влияние ФНКМГ и комбинации МиГ МВ на показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и артериальное давление.

5. Определить какая из исследуемых комбинаций является более эффективной и безопасной при целях терапии, максимально близких к показателям здорового человека.

Научная новизна

• Впервые на основании комплексного динамического обследования больных с СД 2 типа изучалось многофакторное действие комбинации метформина и гликлазида МВ и ФНКМГ у пациентов с СД 2 типа.

• Впервые с помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы оценивалась вариабельность гликемии, частота и длительность гипогликемии на терапии метформином и гликлазидом МВ и фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида у пациентов, имеющих Hb Ale < 6,5%.

• С помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы впервые доказано, что достижение целевых критериев компенсации не всегда является гарантией оптимального гликемического контроля.

Практическая значимость полученных результатов

1. Показана необходимость выбора терапии с учетом силы ее сахароснижающего действия, возможного риска гипогликемии, а также влияния на другие обменные нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа.

2. Результаты проведенного исследования показали, что комбинация метформина и гликлазида МВ имеет явные преимущества перед фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, поскольку позволяет обеспечить лучший гликемический контроль у большего количества пациентов с меньшим риском нежелательных эффектов терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинация метформина и гликлазида МВ сопоставима с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида по влиянию на гликированный гемоглобин, постпрандиальную гликемию, инсулинорезистентность, дислипидемию, сосудистое воспаление, артериальное давление, но обеспечивает достоверно меньшую вариабельность гликемии, меньший риск гипогликемий, лучший контроль гликемии натощак, а также не способствует прибавке веса.

2. Достижение уровня Hb Ale < 6,5% на терапии метформином и гликлазидом МВ, в сравнении с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, позволяет обеспечить лучший гликемический контроль у большего количества пациентов с меньшим риском нежелательных эффектов терапии. Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику в эндокринологических отделениях НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», а также при подготовке аспирантов и ординаторов.

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и

контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов. Апробация работы. Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и сотрудников ЦКБ №1 ОАО РЖД 11.10.2010.

Материалы и основные положения диссертации доложены на VI Московском городском съезде эндокринологов (2008) и IV всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), заключения (4 глава), выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 131 источник (в т.ч. 62 отечественных и 69 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В открытое клиническое проспективное исследование, проводившееся на базе кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», было включено 48 пациентов (16 мужчин и 32 женщины), средний возраст которых составил 64,81±2,36 лет, средняя длительность СД 2 типа - 4,04 ± 0,22 лет.

Критерии включения в исследование были следующими: монотерапия метформином в дозировке 2000 мг/сутки не менее 3 месяцев до включения в исследование; возраст 40 - 70 лет; стаж СД 2 типа до 6 лет с момента постановки диагноза; наличие избыточного веса или ожирения; уровень Hb Ale 6,6 %-8,5 %; наличие навыков самоконтроля или возможность обучения им пациентов. Критерии, исключающие включение пациентов в исследование были следующими: противопоказания к приему метформина и ПСМ; ОНМК и ОИМ в анамнезе; нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая АГ (АД > 200/110 мм. рт. ст.) и терминальные стадии осложнений

СД; алкоголизм, наркотическая, лекарственная зависимость, психические заболевания; состояния, влияющие на уровень гемоглобина (заболевания крови, беременность, острая кровопотеря); текущий прием или возможность назначения в ходе исследования глюкокортикоидов для системного применения, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, статинов, фибратов и препаратов, способных влиять на уровень фибриногена (антиагрегантов, антикоагулянтов, эстрогенов оральных контрацептивов, андрогенов).

Поздние диабетические осложнения в виде диабетической непролиферативной и препролиферативной ретинопатии встречались у 70,8 % (п=34) пациентов, диабетической дистальной нейропатии - у 75 % (п=36), нефропатии на стадии протеинурии - у 8,3 % (п=4).

ИБС к моменту включения в исследование страдали 58,33% (п=28), у всех диагноз был поставлен до момента выявления СД 2 типа. Артериальная гипертензия была у 89,6 % (п=43) пациентов, из них постоянную гипотензивную терапию получали только 93% (п=40). Гипотензивная терапия в ходе исследования не менялась.

Учитывая небольшой стаж СД 2 типа, легкую и среднюю степень его тяжести, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, возраст больных, высокую ожидаемую продолжительность жизни для пациентов, включенных в исследование, были поставлены наиболее жесткие цели терапии, из тех, которые рекомендуются в настоящее время: гликемия натощак < 6,0 ммоль/л, через 2 часа после еды - < 7,5 ммоль/л и Hb Ale < 6,5%.

Для достижения поставленных целей пациенты, включенные в исследование, после соответствующего обследования, методом свободной выборки были разделены на 2 группы в зависимости от вида сахароснижающей терапии:

группа 1 (п=24) - к терапии метформином добавлен гликлазид МВ; группа 2 (п=24) - произведена замена терапии на фиксированную низкодозовую комбинацию метформина и глибенкламида, содержащую в 1 таблетке 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина.

Пациенты двух групп не имели достоверных различий по полу, возрасту, длительности СД, средним значениям антропометрических, метаболических показателей и значениям АД (табл. 1).

Таблица 1. Исходная сравнительная характеристика пациентов 1 и 2 групп

(М±ш).

Сравниваемые параметры Группа 1(п=24) Группа 2 (п=24)

М+Г МВ ФНКМГ

Пол, м/ж, п (%)* 8/16(77,27/22,73) 8/16 (77,27/22,73)

Возраст, лет* 64,55±3,45 64,99±1,96

Длительность СД, лет* 3,82±0,8 4,26±0,85

Рост, см* 163,18±4,52 168,67±3,17

Масса тела, кг* 84,85±1,19 86,7Ш: 1,05

ИМТ, кг/м2 34,94±1,33 31,38±1,31

ОТ, см: женщины * 99,15±2,76 98,16±2,12

мужчины * 129,90±3,18 121,13±2,47

ОТ/ОБ: женщины* 0,92±0,02 0,91±0,03

мужчины * 0,99±0,04 0,97±0,03

САД, мм. рт. ст. * 136,7±5,8 141,3±3,4

ДАД, мм. рт.ст. * 76,3±3,1 74,8±2,4

НЬА1с,%* 7,28±0,18 7,19±0,23

Глюкоза крови, ммоль/л:

натощак* 7,78±0,20 7,86±0,24

через 2 часа после еды* 10,81±0,37 10,77±0,23

ИРИ, мкЕд/мл* 11,42± 1,42 9,1±1,87

С-пептид, пмоль/мл* 0,58±0,20 0,52±0,18

НОМА-Ш * 4,23±1,13 4,48±1,17

ОХС, ммоль/л * 6,01±0,15 6,05±0,21

ТГ, ммоль/л * 1,65±0,53 2,06±0,24

ЛПВП, ммоль/л * 1,53±0,08 1,39±0,09

ЛПНП, ммоль/л * 3,84± 0,26 3,78 ±0,24

ЛПОНП, мМ/л * 0,76±0,08 0,96±0,09

ИА* 2,98±0,08 3,28±0,41

С-реактивный белок, мг/л* 2,74 ± 0,43 2,83 ± 0,58

Фибриноген, г/л* 4,55 ± 0,97 4,63 ± 0,63

*- р>0,05 между группами.

Схема сахаросиижающей терапии

В группе 1 доза метформина не менялась и составляла 2000 мг/сутки. Стартовая доза гликлазида MB составляла 30 мг/сутки, и далее увеличивалась каждые 2 недели на 30 мг, если показатели постпрандиальной гликемии > 7,5 ммоль/л и/или гликемии перед едой > 6,0 ммоль/л. Вся суточная доза назначалась в 1 прием перед завтраком. В группе 2 стартовая доза ФНКМГ составила 2 табл./сутки (по 1 табл. п/з и п/уж). Доза препарата увеличивалась каждые 2 недели на 0,5 табл. перед завтраком (если гликемия перед обедом, ужином > 6,0 ммоль/л и/или гликемия через 2 часа после завтрака, обеда > 7,5 ммоль/л) и на 0,5 табл. перед ужином (если гликемия через 2 часа после ужина > 7,5 ммоль/л и/или гликемия натощак > 6,0 ммоль/л). Титрование дозы препаратов прекращалось досрочно в следующих случаях: появление более 1 эпизода гипогликемии между визитами (пациент возвращался на прежнюю дозировку препарата), возникновение побочных эффектов терапии или состояний, требующих ее отмены; достижение максимально допустимой дозировки препаратов, которая для гликлазида MB составляла 120 мг (4 табл./сутки), для ФНКМГ - 4 табл./сутки.

Методы исследования

Антропометрическое обследование: масса тела в кг, рост в см, индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2 = вес (кг)/рост (м)2, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ определялись для установления степени ожирения и его типа.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и в конце исследования:

- глюкоза в плазме венозной крови натощак, через 2 часа после еды и lib Ale в сыворотке крови определялись для оценки компенсации углеводного обмена. Глюкоза определялась глюкозооксидазным методом с помощью наборов Glukose Б-D, Olivex Diagnostikum. Hb Ale определялся колориметрическим методом жидкостной йоннообменной хроматографии под низким давлением на аппарате Diastat, фирмы BioRad, США;

- липиды (ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП) для оценки состояния жирового обмена, подсчета индекса атерогенности (ИА), риска ИБС определяли энзиматическим фотометрическим методом, набор реактивов «Холестерин ФС ДДС» фирмы DiaSys (Германия), TRIGLYCERIDES «E-D» фирмы Vital Diagnostics (Россия) и Direct HDL

Cholesterol фирмы Radox (Румыния). Использовался биохимический анализатор Konelab 20 (Финляндия). ХС-ЛПОНП определяли по формуле Фридвальда: ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2(ммоль/л). Индекс атерогенности рассчитывался по формуле Климова: ИА = (ОХС-ХС-ЛПВП)/ХС-ЛПВП. Риск ИБС определялся: ЛПНП/ЛПВП и ОХ/ЛПВП.

- базальные уровни С-пептида и ИРИ определялись в сыворотке венозной крови натощак для оценки базальной секреции инсулина и подсчета индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assensment) по формуле: НОМА-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)* инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. С-пептид определялся с использованием стандартных иммунорадиометрических наборов "CIS bio international IRMA-C-peptid" (Франция). Уровень ИРИ исследовался хемилюминесцентным методом на анализаторе «Immunele» (США).

- С-реактивный белок (СРБ) и фибриноген, как маркеры сосудистого воспаления, определялись с помощью наборов фирмы "Cormay" (Польша) на анализаторе "Cobas Fara" (Австрия) и наборов "Hemolab" фирмы "Biomerieux" (Франция).

Инструментальные методы исследования включали непрерывное мониторирование глюкозы (НМГ), которое проводилось пациентам, достигшим на изучаемой терапии значений Hb Ale < 6,5 %. Использовалась портативная система непрерывного мониторирования глюкозы фирмы Medtronic Minimed (США), принцип работы которой основан на глюкозооксидазном методе. Система проводила 288 измерений в сутки. Ее калибровали 4 раза в сутки по значениям гликемии, полученным посредством глюкометра. Полученные данные обрабатывались на компьютере с помощью программы Solution Software ММТ-7310, version 3.0 (3.0.128). Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды: весь период мониторирования, в течение 1 час до и 3 часов после приемов пищи, в ночные периоды А (23.00 - 03.00 ч.), В (03.00 - 06.00 ч.) и С (06.00 - 09.00 ч.). Также оценивали частоту гипогликемий, их общую продолжительность, среднюю продолжительность 1 эпизода и вариабельность гликемии. О вариабельности гликемии судили по максимальному (Ашах) и минимальному (Amin) значению глюкозы, зарегистрированному монитором, как за все время исследования, так и за отдельные его периоды, амплитуде колебаний (Amax-Amin), стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD), количеству экскурсий (колебаний гликемии выше или ниже заданного диапазона нормогликемии) и их общей

продолжительности. Гипергликемией считались значения глюкозы > 7,5 ммоль/л, нормогликемией - от 3,9 до 7,5 ммоль/л, гипогликемией - < 3,9 ммоль/л. Гликемию на этапе титрования дозы и в период НМГ определяли с помощью глюкометра OneTouch Ultra фирмы (Johnson & Johnson» (США). Измерение АД исходно и далее на каждом визите производилось ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 10 минутного отдыха пациента. По результатам трех измерений высчитывалось среднее значение САД и ДАД. Эффективность сахароснижающей терапии оценивали по критериям компенсации углеводного обмена, указанным выше и по результатам НМГ (100 % нормогликемия). Безопасность терапии оценивали по частоте и длительности гипогликемий, вариабельности гликемии, а также по влиянию терапии на инсулинорезистентность, базальную секрецию инсулина, массу тела, липидный спектр, факторы сосудистого воспаления и АД.

Статистическая обработка материала. Обработку данных проводили методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя программу «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc. (США) для обработки полученных данных. Качественные показатели представлены в виде абсолютного числа наблюдений и доли в процентах от общего числа больных по выборке в целом или в соответствующей группе. Сравнение средних количественных показателей осуществляли с применением критерия Стьюдента. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние терапии на показатели углеводного обмена. Таблица 2. Динамика показателей углеводного обмена в группах 1 и 2 (М±т)

Группа 1 (п=24) 2 (п=24) Р

М+ГМВ ФНКМГ

Исходно Конечно Исходно Конечно

НЪ А1с,% 7,28±0,18 6,39±0,06* 7,19±0,23 6,28±0,15* >0,05

Глюкоза, ммоль/л

натощак 7,78±0,20 6,25±0,28* 7,86±0,24 7,12±0,19* <0,05

через 2 часа после еды 10,81±0,37 8,02±0,25* 10,77±0,23 7,89±0,31* >0,05

по сравнению с исходными значениями.

Из данных, представленных в табл. 2, видно, что на двух вариантах терапии имелось достоверное снижение гликемии натощак, через 2 часа после еды и Hb Ale. К концу исследования группы были сопоставимы по значениям постпрандиальной гликемии и Hb Ale, но достоверно различались по уровню гликемии натощак, которая была выше у пациентов, получавших ФНКМГ. К концу исследования большая часть пациентов в группах 1 и 2 имела уровень HB А1 с < 7%, что согласно отечественным «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД», соответствует компенсации заболевания.

Группа 2 исходно

Группа 2 конечно

Г руппа 1 исходно

Группа 1

l/QUQIIUQ

0%

20%

k58Í

40%

60%

4В||

-----------------

4 ;:13-: шит ШШ^ШШШШЖ

Ш НЬ А1с>8% ■ НЬ Ale 7,1-8% Q НЬ Ale 6,6-7 % 0 HB Ale < 6,5%,

80% 100%

Рисунок 1. Исходное и конечное распределение пациентов по уровню в Hb Ale.

Что касается критериев компенсации, которые были поставлены в данном исследовании, то в группе 1 большему количеству пациентов удалось достичь их как по каждой из составляющих углеводного обмена, так и по трем показателям одновременно (рис.2). Таким образом, комбинация М + Г МВ в данном случае оказалась эффективнее ФНКМГ. Основной причиной, препятствующих достижению целей терапии в группе 2 стали рецидивирующие гипогликемии, ограничивающие возможность дальнейшего титрования дозы препарата.

Средняя суточная доза гликлазида МВ в группе 1 к концу исследования составила 76,25±6,05 мг/сутки. Средние суточные дозы метформина и глибенкламида в группе 2 к концу исследования составили 966,67±47,65 мг и 6,45±0,64 мг соответственно, т.е.

дозировка метформина, которую принимали больные в составе ФНКМГ, была в 2 раза меньше исходной и той, которую получали пациенты противоположной группы.

Группа 1 (М+Г MB) Группа 2 (ФНКМГ)

ЕШЬ Aie

О Гликемия натощак

□ Гликемия через 2 часа после еды

И НЬ AlcH-ликемия натощак и через 2 часа после еды

Рисунок 2. Удельный вес пациентов в группах 1 и 2, достигших целей терапии.

Средняя длительность наблюдения пациентов, получавших фиксированную низкодозовую комбинацию метформина и глибенкламида была меньше (16±1,8 недель) чем у пациентов, получавших комбинацию метформина и гликлазида МВ (24±2,6 недель) (р<0,05).

Результаты непрерывного мониторирования глюкозы

Пациентам, достигшим значений НЪ Ale < 6,5 %, проводилось непрерывное мониторирование глюкозы. В ходе исследования установлено, что пациенты двух групп имели хороший контроль гликемии перед обедом, перед ужином (< 6,0 ммоль/л) и после еды (< 7,5 ммоль/л) и не различались по данным показателям. Что касается гликемии натощак, то в группе 1 она соответствовала цели терапии (< 6,0 ммоль/л), а в группе 2 была достоверно выше (табл.3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика групп по основным показателям гликемического контроля, полученным в результате НМГ (М±ш).

Показатели глюкозы, ммоль/л Группа 1 М+ГМВ (п=20) Группа 2 ФНКМГ (п=15) Р между группами

Среднее за период исследования 6,02±0,15 6,31 ±0,18 >0,05

Перед завтраком (1 час):

среднее 5,93±0,18 6,88±0,34 <0,05

минимум 5,31±0,34 5,35±0,48 >0,05

максимум 6,59±0,28 8,3±0,35 <0,05

амплитуда 1,35±0,18 2,99±0,42 <0,05

Перед обедом (1 час):

среднее 5,33±0,21* 5,8±0,29* >0,05

минимум 4,68±0,23 5,57±0,25 <0,05

максимум 5,9±0,20 6,72±0,31 * >0,05

амплитуда 1,28±0,18 1,35±0,21* >0,05

Перед ужином (1 час):

среднее 5,62±0,28 6,1±0,43 >0,05

минимум 4,62±0,15 5,34±0,52 >0,05

максимум б,7±0,42 7,62±0,47 >0,05

амплитуда 2,08±0,27 2,28±0,36* >0,05

После завтрака (3 часа):

среднее 6,71 ±0,24 7,48±0,38 >0,05

минимум 4,85±0,23 5,69±0,31 <0,05

максимум 8,89±0,46 9,77±0,52 >0,05

амплитуда 4,17±0,56 4,28±0,55 >0,05

После обеда (3 часа):

среднее 6,41±0,38 7,28±0,41 >0,05

минимум 4,5±0,25 4,95±0,40 >0,05

максимум 7,95±0,3б 10,22±0,45 <0,05

амплитуда 3,46±0,4б 5,27±0,67 <0,05

Продолжение таблицы 3.

После ужина (3 часа):

среднее 6,38±0,24 6,57±0,41 >0,05

минимум 4,69±0,17 4,55±0,48 >0,05

максимум 8,26±0,44 9,45±0,54 >0,05

амплитуда 3,64±0,46 5,0±0,49 <0,05

* -р<0,05 по сравнению с предыдущим периодом.

Гипергликемия натощак и более высокая вариабельность гликемии, перед завтраком, после обеда, после ужина и в течение всех ночных периодов в группе 2 обусловлена гипогликемиями, которые регистрировались в данные периоды времени. В группе 1 гипогликемии регистрировались после завтрака, в течение 2 часов после обеда, в периоде А и отсутствовали в периодах В и С. Поэтому достоверные различия минимальных значений гликемии в периоде А в группах сопоставимы, а в периодах В и С достоверно различаются (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение показателей гликемии в ночные периоды (М±т).

Гр. 1 М + Г МВ Гр. 2 ФНКМГ р между

Показатели гликемии, ммоль/л (п=20) (п=15) группами

Период А (21.00-00.00 часов):

Среднее 5,95±0,48 6,88±0,23 >0,05

Минимум 4,4±0,56 4,0±0,35 >0,05

Максимум 8,15±0,46 9,75±0,43 <0,05

Амплитуда 3,72±0,57 5,84±0,77 <0,05

Период В (00.00-03.00 часов):

Среднее 5,95±0,39 5,83±0,31* >0,05

Минимум 4,98±0,30 3,74±0,36 <0,05

Максимум 6,9±0,49 7,98±0,43 >0,05

Амплитуда 2,3±0,51* 4,32±0,59 <0,05

Период С (03.00-06.00 часов):

Среднее 5,78±0,33 5,73±0,23 >0,05

Минимум 5,16±0,29 3,82±0,41 <0,05

Максимум 6,3±0,31 7,38±0,35 <0,05

Амплитуда 1,25±0,34 3,79±0,65 <0,05

• - р < 0,05 по сравнению с предыдущим периодом.

Таким образом, вариабельность гликемии у пациентов, получавших фиксированную низкодозовую комбинацию метформина и глибенкламида, была выше как в дневные, так и в ночные часы, т.е. на протяжении всего периода исследования. Об этом свидетельствуют и такие показатели, как амплитуда колебаний, STD, количество гипо-, гипергликемических экскурсий и их продолжительность, значения которых оказались достоверно выше на данной терапии (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика вариабельности гликемии в группах 1 и 2 (М±ш).

Показатель Группа 1 М+ГМВ (п = 20) Группа 2 ФНКМГ (п = 15) Р между группами

STD, ммоль/л 1,15±0,08 1,73±0,10 <0,05

Амплитуда колебаний (Amax - Amin), ммоль/л 6,62±0,59 8,79±0,69 <0,05

Минимальное значение глюкозы (Amin), ммоль/л 3,39±0,15 3,2±0,29 >0,05

Максимальное значение глюкозы (Amax), ммоль/л 9,94±0,69 12,0±0,50 <0,05

Количество экскурсий, п: - всего - гипергликемических - гипогликемических 6,04±0,86 5,35±0,61 1,05±0,19 10,54±0,96 8,69±0,72 1,85±0,27 <0,05 <0,05 <0,05

Общая продолжительность периодов, %: - нормогликемии - гипергликемии -гипогликемии: 90,05±2,0 10,04±2,16 1,19±0,32 69,69±4,25 27,77±4,08 2,54±0,66 <0,05 <0,05 <0,05

Продолжительность 1 экскурсии, %: - гипогликемической - гипергликемической 1.10±0,13 1,91±0,29 1,41±0,09 3,21±0,42 <0,05 <0,05

Из данных, представленных в табл.5 видно, что пациенты, получавшие ФНКМГ больше времени находились в состоянии гипогликемии по причине не только

большей частоты данных эпизодов, но и большей продолжительности каждого из них. На терапии метформином и гликлазидом МВ дневные гипогликемии преобладали над ночными (74% и 26% соответственно). А на терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, напротив, ночных гипогликемии было больше, чем дневных (56, 2% и 43,8% соответственно). Высокая частота ночных гипогликемии в группе 2 определяла их большее общее количество, т.к. по числу дневных гипогликемий два варианта терапии оказались сопоставимы (рис. 3).

I ее 4- п ->7*

Всего Дневных Ночных

В Группа 1 (М + Г MB) И Группа 2 (ФНКМГ)

• - р < 0,05 между группами

* - р > 0,05 между группами

Рисунок 3. Сравнительная характеристика групп по числу гипогликемических экскурсий (М±ш).

Следствием большей частоты гипогликемий и большей вариабельности гликемии является отсутствие на терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида пациентов, имевших 100 % нормогликемию по результатам мониторирования. В группе, получавшей метформин и гликлазид MB, таких было 25% (п=5), что также подтверждает большую эффективность терапии. Учитывая, что вариабельность гликемии и частота гипогликемий способны влиять на риск развития осложнений СД, их оценка важна для подбора не только наиболее эффективной, но и наиболее безопасной терапии. С помощью стандартных методов определения гликемии, в том числе и посредством глюкометра, это не представляется

возможным. Подтверждением тому являются расхождения минимальных и максимальных значений гликемии, полученных системой НМГ и глюкометром, которые имелись в двух группах (табл. 6). Большая информативность НМГ в оценке вариабельности гипогликемии и риске гипогликемий объяснима большим количеством измерений и возможностью измерения гликемии даже в те моменты, когда средства самоконтроля не могут быть использованы.

Таблица 6. Сравнение результатов НМГ с показателями глюкометра в группах (М±ш).

Показатель Группа 1 М + Г MB (п=20) Группа 2 ФНКМГ (п=15)

НМГ Глюкометр НМГ Глюкометр

Число измерений, п 856 ±13,48 11,58 ±0,13* 871±15,10 11,63±0,14*

Среднее значение глюкозы, ммоль/л 6,02 ±0,15 6,06±0,19 0 6,92±0,18 7,0±0,19 0

Минимальное значение глюкозы, ммоль/л 3,39±0,15 4,54±0,48* 3,2±0,29 4,66±0,07*

Максимальное значение гликемии, ммоль/л 9,94±0,69 8,04±0,38* 12,0±0,50 9,82±0,50*

*- р<0,05 при сравнении НМГ и глюкометра О- р>0,05 при сравнении НМГ и глюкометра

Влияние терапии на ИРИ, С- пептид и HOMA-IR. Таблица 7. Сравнение влияния терапии на ИРИ, С-пептид и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (М±т).

Группа 1 М+Г MB (п=24) 2 ФНКМГ (п=24) Р между группами

Исходно Конечно Исходно Конечно

ИРИ, мкЕд/мл 11,42±1,42 11,17±1,56в 9,1±1,87 14,3±0,92* <0,05

С-пептид, пмоль/мл 0,58±0,20 0,93±0,15* 0,52±0,18 1,05±0,21* < 0,05

HOMA-IR 4,23±1,13 3,17±1,23* 4,48±1,17 4,68±1,09* >0,05

*- р<0,05 по сравнению с исходными значениями •-р>0,05 по сравнению с исходными значениями

У пациентов, исходно получавших метформин, на фоне комбинированной терапии имелась либо тенденция (группа 1), либо достоверное увеличение (группа 2) базальных уровней С-пептида и ИРИ, что обусловлено стимулирующим влиянием ПСМ на секреторную активность клеток поджелудочной железы. При проведении сравнительного анализа между группами установлено, что использование фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида привело к более значимому увеличению С-пептида и ИРИ, чем комбинации МиГ МВ. Таким образом, стимулирующее действие глибенкламида на |3-клетки поджелудочной железы в ночные часы выражено в большей степени, чем у гликлазид МВ, что объясняет большую частоту ночных гипогликемий на терапии ФНКМГ. По влиянию на инсулинорезистентность два варианта терапии оказались сопоставимы. Статистически значимой динамики индекса НОМА-1Я на фоне лечения не отмечено ни в одной из групп.

Влияние терапии на показатели липидного спектра Пациенты, включенные в исследование, имели исходно повышенный уровень ТГ и ЛПНП при нормальных значениях других составляющих жирового обмена. Изучаемые показатели к концу исследования статистически значимо не изменились и не различались между группами (табл. 8.)

Таблица 8. Динамика показателей жирового обмена на фоне терапии (М±т).

Показатель 1 группа М+Г МВ (п=24) 2 группа ФНКМГ(п=24) Р между группами

Исходное Конечное Исходное Конечное

ОХС, ммоль/л 6,01 ±0,15 5,83±0,22* 6,05±0,21 5,77±0,13* >0,05

ТГ, ммоль/л 1,65±0,53 1,48±0,47* 2,06±0,24 2,23±0,33* >0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,53±0,08 1,41 ±0,09* 1,39±0,09 1,40±0,07* >0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,84±0,26 3,83±0,24* 3,78±0,24 3,47±0,16* >0,05

ЛПОНП, мМ/л 0,76±0,08 0,7б±0,08* 0,9б±0,09 0,94±0,1* >0,05

ИА 2,98±0,08 3,05±0,08* 3,28±0,41 3,27±0,25* >0,05

ХС/ЛПВП 3,93±0,17 4,13±0,22* 4,30±0,11 4,15±0,20* >0,05

ЛПНП/ЛПВП 2,59±0,23 2,63±0,25* 2,70±0,27 2,41±0,32* >0,05

*- р>0,05 по сравнению с исходными значениями.

Полученные результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о том, что у пациентов с СД 2 типа изменения липидного спектра сохраняются даже после достижения компенсации углеводного обмена и требуют назначения гиполипидемической терапии.

Влияние терапии на антропометрические показатели

Таблица 9. Сравнительная оценка динамики массы тела, ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ в группах (М±ш).

Группа 1 М+Г MB (п=24) 2 ФНКМГ (п=24) Р между группами

Исходно Конечно Исходно Конечно

Масса тела, кг 84,85±1,19 83,15±1,35* 86,3± 1,05 89,55±1,13* <0,05

ИМТ, кг/м2: женщины мужчины 32,54±1,23 37,40±1,15 30,49±1,18* 36,02±1,05* 30,04±1,12 32,72±1,34 32,31 ±1,05» 34,21±1,28* >0,05 >0,05

ОТ, см: женщины мужчины 99,15±2,76 129,90±3,18 99,04 ±2,59* 130,11±2,45* 98,16±2,12 121,13±2,47 98,32±1,98* 122,47±2,16* >0,05 >0,05

ОТ/ОБ: женщины мужчины 0,92±0,02 0,99±0,04 0,92±0,05* 0,98±0,04* 0,91±0,03 0,97±0,03 0,92±0,07* 0,97±0,04» >0,05 >0,05

* - р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

• - р > 0,05 по сравнению с исходными значениями.

Добавление гликлазида МВ к метформину не привело к достоверной динамике антропометрических показателей, в то время как на терапии фиксированной комбинацией метформина и глибенкламида отмечалась прибавка массы тела и, как следствие этого, тенденция к увеличению ИМТ. Этому могло способствовать как снижение дозировки метформина в составе фиксированной комбинации по сравнению с исходной, так и увеличением секреции инсулина под действием терапии. Отсутствие статистически значимой динамики ОТ и ОТ/ОБ у пациентов группы 2 говорит о том, что увеличение массы тела у них произошло не за счет висцерального

жира. К концу исследования группы оказались сопоставимы по ОТ, ОТ/ОБ и ИМТ, в то время как масса тела была достоверно выше у пациентов, получавших ФНКМГ.

Влияние терапии на факторы сосудистого воспаления

Исходно пациенты имели нормальные значения СРБ и повышенный уровень

фибриногена, который может быть как показателем сосудистого воспаления, так и показателем гиперкоагуляции, которая также свойственна пациентам с СД 2 типа. Данные показатели ни на одном из вариантов терапии достоверно не изменились и к концу исследования не различались между группами (табл.10).

Таблица 10. Динамика факторов сосудистого воспаления в группах (М±т).

Группа 1 М+Г МВ (п=24) 2 ФНКМГ(п=24) Р между группами

Исходно Конечно Исходно Конечно

СРБ, мг/л 2,74 ±0,43 2,73 ± 0,99* 2,83 ± 0,58 2,23 ± 0,59* >0,05

Фибриноген, г/л 4,55 ± 0,97 4,57 ±0,59* 4,66 ± 0,63 4,25 ±0,25* >0,05

*-р > 0,05 по сравнению с исходным значением.

Влияние терапии на АД

89,6 % (п=43) из пациентов, включенных в исследование, страдали АГ, а,

следовательно, имели высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений СД. Исходно цифры САД и ДАД в двух группах были выше рекомендуемых для больных СД 2 типа и в группе 1 составляли соответственно 136,7±5,8 мм. рт. ст. и 76,3±3,1 мм. рт. ст., а в группе 2 - 141,3 ± 3,4 мм. рт. ст. и 74,8±2,4 мм. рт. ст. При улучшении гликемического контроля в двух группах имелась тенденция к снижению САД и ДАД, хотя и статистически не значимая. При сравнении между группами, достоверных различий в действии изучаемых вариантов терапии на АД выявлено не было. Таким образом, для снижения риска развития макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа наряду с оптимизацией гликемического контроля требуется оптимизация гипотензивной терапии.

Выводы

1. Комбинация метформина и гликлазида МВ сопоставимо с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида снижает Hb Ale, постпрандиальную гликемию, не влияет на инсулинорезистентность, но в меньшей степени стимулирует базальную секрецию инсулина и обеспечивает лучший контроль гликемии натощак.

2. У пациентов, достигших Hb Ale < 6,5%, на комбинации метформина и гликлазида МВ отмечается меньшая частота и продолжительность гипогликемий, а также меньшая вариабельность гликемии, чем на фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида.

3. На терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, в отличие от комбинации метформина и гликлазида МВ, имелось достоверное увеличение массы тела и тенденция к увеличению индекса массы тела, которая не достигла статистической значимости. На ОТ и ОТ/ОБ два варианта терапии влияния не оказали.

4. Комбинация метформина и гликлазида МВ и фиксированная низкодозовая комбинация метформина и глибенкламида не влияют на показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и АД.

5. В случае, когда цели терапии максимально близки к показателям здорового человека, комбинация метформина и гликлазида МВ в сравнении с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, является более эффективной и безопасной.

Практические рекомендации:

1. Т.к. достижение целевых критериев компенсации может сопровождаться

высокой частотой гипогликемий и выраженной вариабельностью гликемии, которые влияют на риск развития осложнений СД, для оценки качества гликемического контроля и его безопасности следует проводить непрерывное мониторирование глюкозы.

2. В тех случаях, когда цели терапии максимально близки к показателям нормальных значений, следует избегать назначения фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида в силу низкой вероятности достижения поставленных целей и высокого риска гипогликемий.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аметов А.С., Богданова J1.H. Постоянное мониторирование глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии метформином и Диабетоном МВ // VI Московский городской съезд эндокринологов «Эндокринология столицы» Материалы съезда.- М.,-2008.-С.42-43.

2. Богданова J1.H., Аметов A.C., Зинкова Я.В. Корреляция уровней HbAlc с результатами постоянного мониторирования гликемии при терапии метформином и гликлазидом MB у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. // Клиническая фармакология и терапия.,-2008.- № 2(17).- С.40-42.

3. Аметов A.C., Зинкова Я.В., Богданова Л.Н. Эффективность ранней комбинированной терапии производным сульфонилмочевины и бигуанидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. // Клиническая фармакология и терапия.-2008.-№ 2 (17).-С.80-83.

4. Аметов A.C., Зинкова Я.В., Богданова Л.Н. Эффективность препарата Глибомет в лечении сахарного диабета 2 типа // Вестник последипломного медицинского образования. -2008.-№3-4.-С.48-50.

5. Богданова Л.Н., Кандалинцева O.A., Зинкова Я.В. Оценка оптимальности различных видов ранней терапии сахарного диабета 2 типа.// Вестник последипломного медицинского образования.-2008.- №3-4. -С.42-45.

6. Кандалинцева О.А, Аметов A.C., Богданова Л.Н. Оптимизация гликемии для улучшения качества жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа.// Медицина и качество жизни.-2008,- № 4.-С.11.

7. Аметов A.C., Богданова Л.Н. Корреляция показателей гликированного гемоглобина с данными постоянного мониторирования глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.// Четвертый всероссийский диабетологический конгресс. Материалы съезда. М.,-2008.-С. 90.

8. Аметов A.C., Богданова Л.Н. Управление сахарным диабетом 2 типа: лицом к доказательной медицине // Диабетография.-2009.- №9(29).-С.2-5.

9. Аметов A.C., Богданова Л.Н. Эффективность и безопасность перевода больных с сахарным диабетом 2 типа, неполностью контролируемых монотерапией метформина, на комбинированную терапию метформином и Диабетоном MB. // Сахарный диабет.-2009,- №4(45).- С. 68-72

10. Аметов A.C., Богданова Л.Н. Эффективность и безопасность перевода больных сахарным диабетом 2 типа, не полностью контролируемых монотерапией метформином, на комбинированную терапию метформином и Диабетоном MB.// Методическое пособие «Комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Исследование Дуэт». М.,-2009.- С. 1-12.

П.Аметов A.C., Богданова JI.H. Гипергликемия и глюкозотоксичность - ключевые факторы прогреееирования сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал.-2010.-Том 18, № 23(387).-С.1416-1418. 12. Аметов A.C., Богданова JI.H. Эффективность и безопасность перевода больных с сахарным диабетом 2 типа, неполностью контролируемых монотерапией метформина, на комбинированную терапию метформином и Диабетоном MB.// Consilium Medicum.-2010.- Том 12 №12.-С.86-89.

Список сокращений:

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление Г MB - гликлазид MB

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА- индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

М - метформин

НМГ - непрерывное мониторирование глюкозы

ОБ - окружность бедер

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ПСМ - производные сульфонилмочевины

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ФНКМГ - фиксированная низкодозовая комбинация метформина и глибенкламида НЬ А1 с - гликированный гемоглобин

Формат 60x90/16. Заказ 986. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Актуальность темы исследования. Несмотря на. определенные успехи в области современной! диабетологии, сахарный диабет (СД) по-прежнему остается неизлечимым: эндокринным . заболеванием; хроническое прогрессирующее; течение которого влечет за> собой снижение трудоспособности и качества! жизни больных, а также* повышает риск инвалидизации и преждевременной, смерти пациентов вследствие развивающихся осложнений [22].

Основной, но отнюдь не единственной« причиной? развития, осложнений! является хроническая' гиперглшсемия. . Результаты; множества крупномасштабных, международных исследований в области диабетологии. доказали, что на этот процесс способны влиять и другие метаболические нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа, т также-вариабельность гликемии и частота гипогликемий [13]. Поэтому оптимальная сахароснижающая терапия должна удовлетворять следующим требованиям: воздействовать на основные звенья патогенеза, быть доступной; удобной в использовании, эффективной и безопасной [23]. Под безопасностью^ подразумевается хорошая, переносимость лечения, низкий риск гипогликемий, низкая вариабельность гликемии и отсутствие отрицательного влияния на другие обменные изменения, имеющиеся у пациентов с СД. 2 типа.

С учетом вышеуказанных требований, консенсусом по лечению пациентов с СД 2 .типа, разработанным в 2008 году Американской: диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), метформин рекомендован в качестве стартовой терапии. В случае недостаточной эффективности, его комбинируют с препаратами других групп, из которых по-прежнему наиболее часто? используют производные еульфонилмочевины (ПСМ)'[108]. .Из последних авторы консенсуса отдают предпочтение не глибенкламиду, который долгое, время считался «золотым стандартом» терапии пациентов с СД 2 типа, а

ПСМ второго поколения, таким как гликлазид, глимепирид, глипизид и их аналоги, которые позволяют достичь наиболее жестких целей терапии с наименьшими рисками. Вопреки существующим рекомендациям, большинство врачей продолжает широко использовать фиксированные комбинации метформина и глибенкламида, считая их не только более удобными, экономичными и эффективными, но и безопасными, т.к. они хорошо переносятся пациентами, а риск побочных эффектов каждой из составляющих в них ниже, чем при их отдельном использовании [31]. Поэтому актуальным представляется сравнить в данном исследовании комбинацию метформина (М) и гликлазида МВ (Г МВ) с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида (ФНКМГ) с позиции современных требований, предъявляемых к сахароснижающей терапии.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность комбинации метформина с гликлазидом МВ и фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида при целевых критериях компенсации, максимально близких к показателям здорового человека.

Задачи исследования

1. Изучить влияние фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида и комбинации метформина и гликлазида МВ на показатели углеводного обмена, базальную секрецию инсулина и инсулинорезистентность.

2. Изучить вариабельность гликемии, частоту и длительность гипогликемий у пациентов, достигших уровня Hb Ale < 6,5% на комбинации метформина и гликлазида МВ и фиксированной комбинации метформина и глибенкламида.

3. Оценить действие изучаемых комбинаций на массу тела, ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ.

4. Изучить влияние ФНКМГ и комбинации МиГ МВ на показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и артериальное давление.

5. Определить какая из исследуемых комбинаций является более эффективной и безопасной при целевых критериях компенсации, максимально близких к показателям здорового человека.

Научная новизна

• Впервые на основании комплексного динамического обследования больных с СД 2 типа изучалось многофакторное действие комбинации метформина и гликлазида МВ и ФНКМГ у пациентов с СД 2 типа.

• Впервые с помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы оценивалась вариабельность гликемии, частота и длительность гипогликемии на терапии метформином и гликлазидом МВ и фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида у пациентов, имеющих Hb Ale < 6,5%.

С помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы впервые доказано, что достижение целевых критериев компенсации не всегда является гарантией оптимального гликемического контроля.

Практическая значимость полученных результатов

1. Показана необходимость выбора терапии с учетом силы ге сахароснижающего действия, возможного риска гипогликемий, а также влияния на другие обменные нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа.

2. Результаты проведенного исследования позволили выявить недостатки гликемического контроля на изучаемых вариантах комбинированной терапии и предложить пути его оптимизации.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинация метформииа и гликлазида МВ сопоставима.с фиксированной низкодозовой. комбинацией метформииа и глибемпеламида по влиянию на гликированный гемоглобин,: постпрандиальную . гликемию,' инсулинорезистентность, дислипидемию, сосудистое воспаление;, артериальное давление, но обеспечивает достоверно" лучший контроль, гликемии натощак, а также не способствует прибавке веса. •

2. Достижение уровня Hb Ale < 6,5% на: терапии метформином и гликлазидом МВ, в сравнении/с фиксированной1 низкодозовой комбинацией? метформииа, и глибенкламида^ позволяет обеспечить лучший гликемический контроль у большего количества пациентов с меньшим:риском гипогликемии и меньшей; вариабельностью гликемии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую;: практику в эндокринологических отделениях НУЗ ЦКБ jV»1 ОАО «РЖД», ПУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования,; на кафедре эндокринологии: и диабётологии с курсом эндокринной: хирургии ГОУ ДИО «РМАПО Росздрава», а также при подготовке аспирантов и ординаторов. Личный?вклад соискателя; Автор лично проводила отбор пациентов для. научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке^ систематизации и статистической обработке материалов.

Апробация работы. Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабётологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и сотрудников ЦКБ №1 ОАО РЖД 11.10.2010.

Материалы и основные положения диссертации доложены на VI Московском городском съезде эндокринологов (2008) и IV всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), заключения (4 глава), выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 131 источник (в т.ч. 62 отечественных и 69 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами.

Выводы

1. Комбинация метформина и гликлазида МВ сопоставимо ч с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида снижает Hb Ale, постпрандиальную гликемию, не влияет на инсулинорезистентность, но в меньшей степени стимулирует базальную секрецию инсулина и обеспечивает лучший контроль гликемии натощак.

2. У пациентов, достигших Hb Ale < 6,5%, на комбинации метформина и гликлазида МВ отмечается меньшая частота и продолжительность гипогликемий, а также меньшая вариабельность гликемии, чем на фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида.

3. На терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, в отличие от комбинации метформина и гликлазида МВ, имелось достоверное увеличение массы тела и тенденция к увеличению индекса массы тела, которая не достигла статистической значимости. На ОТ и ОТ/ОБ изучаемые варианты комбинированной терапии не повлияли.

4. Комбинация метформина и гликлазида МВ и фиксированная низкодозовая комбинация метформина и глибенкламида в равной степени не привели к достоверной динамике показатели липидного обмена, маркеры сосудистого воспаления и АД.

5. В случае, когда цели терапии максимально близки к показателям здорового человека, комбинация метформина и гликлазида МВ, в сравнении с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида, является более эффективной и безопасной.

Практические рекомендации:

1. У пациентов, достигших целевых значений гликированного гемоглобина на фиксированной комбинации метформина и глибенкламида, но имеющих гипергликемию натощак, необходимо исключить вероятность ночных гипогликемий, и лишь затем решать вопрос о назначении метформина в вечерние часы.

2. В тех случаях, когда цели терапии максимально близки к показателям нормальных значений, следует избегать назначения фиксированной низкодозовой комбинации метформина и глибенкламида в силу низкой вероятности достижения поставленных целей и высокого риска гипогликемий.