Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Оптимизация комплексного лечения круглогодичного аллергического ринита, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки

На правах рукописи

003465364

Булкина Ольга Зауровна

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ КРУГЛОГОДИЧНОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА, ОСЛОЖНЁННОГО ОЧАГАМИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ POTO- И НОСОГЛОТКИ.

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п

Москва, 2009

- г

; i

003465364

Работа выполнена на базе ГУЗ «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина» и на кафедре клинической медицины Негосударственного учреждения высшего профессионального образования "Самарский медицинский институт"РЕАВИЗ" Министерства образования Российской Федерации.

Научный руководители:

кандидат медицинских наук Татьяна Петровна Маркова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Васильевна Лусс

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ивановна Гришина

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «22» апреля 2009г. в 14°° часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ГП ГНЦ «Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, корп. 2. Тел./факс: +7(499)617-10-27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГП ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА»

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских

диссертаций, доктор медицинских наук

2009г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет, и по данным литературы (А.Д.Адо, 1983; С.З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1999; B.Sibbald, 1993; H.Sampson, 1999 и др.) он диагностируется у 12-40% населения разных стран. У 35-40% больных АР диагностируется в сочетании с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2001; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999). Ведущее место в лечении АР принадлежит аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ), эффективность которой достигает 80-90% и более (И.С. Гущин, 2002). Актуальна проблема терапии больных круглогодичным АР (КАР) при полисенсибилизации к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, грибковым, бактериальным аллергенам, что определяет более тяжелое и длительное течение, торпидность к фармакотерапии, сложности проведения АСИТ, сопутствующие очаги хронической инфекции рото- и носоглотки с частыми обострениями, повторные ОРИ. В таких случаях необходима разработка комплексной фармакотерапии с учетом особенностей мукозального иммунитета, цитокинового профиля в сравнении с КАР, не осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Часть обследованных нами больных проживает в Самарской области, что также затрудняет проведение АСИТ. В комплексное лечение больных КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, нами были включены дезлоратадин, беклометазона пропионат и имудон. Начало исследования в 2003г. совпало с клиническими испытаниями в России; мы впервые изучили возможность применения дезлоратадина при КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Было отдано предпочтение дезлоратадину, который действуя на обе фазы аллергического ответа снижает заложенность носа, обладает противовоспалительным эффектом, а при сочетании АР с гиперреактивностью бронхов уменьшает ее (M.L. Kowalski, A. Lewandowska, J. Wozniak et al., 2005; Y.H. Wang, Y. Tache, A.G. Harris, 2005).

Применение топических стероидов для лечения АР средней и тяжелой степени тяжести известно, но при сочетании с инфекциями изучено недостаточно. Мы выбрали беклометазона пропионат, учитывая выраженный противовоспалительный эффект, что важно при сочетании аллергического и инфекционного воспаления, а также учитывая экономические возможности больных. В доступной литературе мы не нашли данных о сочетанном назначении дезлоратадина и назального кортикостероида в комплексном лечении КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и дисбиозом слизистых.

Бактериальные лизаты, повышая активность Thl и снижая активность Th 2 лимфоцитов, могут способствовать снижению продукции общего и специфических IgE, симптомов атопии (И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова и др., 2001). Изучение возможности назначения имудона в

комплексной терапии КАР актуально, как топического иммуномодулятора, механизм действ! которого направлен на профилактику повторных эпизодов инфекций ротоглотки и уменьшен! инфекционного воспаления. В состав имудона входят лизаты стрептококков, Staphylococci aureus, Candida albicans, что показано для формирования специфического иммунитета, активащ врожденного иммунитета через TLR рецепторы, наличие лизатов Lactobacillus acidophilu helveticus, lactis, fermentatum способствует нормализации флоры слизистых. Представленн; работа посвящена оптимизации комплексной терапии больных КАР с очагами хроническ инфекции рото- и носоглотки.

Цель исследования - оценка клинической эффективности комплексной терапии с включением топического иммуномодулятора у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить частоту встречаемости КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки по обращаемости в Самарскую областную клиническую больницу им. М.И. Калинина;

2. изучить особенности спектра причинно-значимых аллергенов и клиническую характеристику больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки;

3. исследовать показатели мукозального иммунитета и особенности дисбиоза слизистой рото- н носоглотки у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до и после различных методов терапии: стандартной и комплексной с включением топического иммуномодулятора имудона;

4. изучить особенности иммунологических показателей (субпопуляции лимфоцитов, IgA, IgG Ig М и IgE в сыворотке, показатели фагоцитоза, уровни в слюне s-IgA, IgA, IgG, ФНО-альфа, ИЛ-

4. гамма-ИФН, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4;) у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии;

5. изучить особенности микробного пейзажа у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии;

6. в сравнительном исследовании оценить эффективность применения различных схем терапии в комплексном лечении больных КАР различной степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

7. разработать предложения по оптимизации комплексного лечения больных КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Научная новизна. Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования, установлено, что у 22% больных КАР средней и тяжелой степени тяжести заболевание протекает с осложнениями, характеризующимися персистенцией инфекции рото- и носоглотки.

Установлено, что при КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненном очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, отмечается достоверное нарушение микробиоценоза слизистой в сравнении с больными, не имеющими очагов хронической инфекции. Микробный пейзаж больных характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus - у 71,2%, Candida albicans - у 68.2%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

Выявлено, что у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, отмечается нарушение мукозального иммунитета, характеризующееся достоверным снижением содержания гамма-ИФН, s-IgA и повышением ИЛ-4 и ФНО-альфа в слюне в сравнении с больными КАР без очагов хронической инфекции.

В спектре причинно-значимых аллергенов у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести независимо от наличия или отсутствия очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, преобладают аллергены домашней пыли (79%) и постельного клеща (95%).

Определены показатели для включения в комплексную терапию КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, топического иммуномодулятора имудона, показано его нормализующее влияние на клинические симптомы, показатели мукозального иммунитета (повышение в слюне уровней sIgA и IgA, гамма-ИФН, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4, снижение ФНО-альфа в слюне), на микробный пейзаж (в 4 раза снижается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans).

Впервые показана возможность профилактики прогрессировали полипообразного отека слизистой среднего носового хода при сочетанием применении дезлоратадина, бекламетазона пропионата и имудона у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, что имеет социальное значение, учитывая молодой возраст больных и профилактику полипоза носа.

Практическая значимость. Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют важное значение для практического здравоохранения.

Впервые представлены данные о распространенности тяжелых форм КАР, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующих различных патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что больным КАР средней и тяжелой степени тяжести, не осложненным вторичной инфекцией, показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Показано, что клиническая эффективность при применении только антигистаминных препаратов отмечена у больных КАР средней тяжести к 21-28-му дню терапии. У больных тяжелой формой заболевания применение только антигистаминных препаратов не эффективно, необходима комплексная терапия с включением топического стероида.

Больным КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, рекомендовано комплексное лечение, включающее санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат.

Разработаны показания к назначению схемы и дозы топического иммуномодулятора имудона в комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующиеся снижением частоты обострений хронического фарингита в 2,7 раза, хронического тонзиллита в 1,7 раза, хронического синусита в 2 раза , уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 4 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только. после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат, у больных КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, возможно успешное проведение АСИТ -единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний.

Не менее важное значение имеют данные о возможности снизить риск прогрессирования полипообразного отека слизистой и возможного полипообразования с 22,7 % до 6,8% при своевременном включении в комплексное лечение топического стероида, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 9 научных статей и тезисов, включая 1 статью в научном журнале и 5 тезисов в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены на V-ом Национальном конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), г. Москва, 2005г.; на XXII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), 7-11 июня 2003г., Париж, Франция, XXIII международном конгрессе EAACI, 12-14 июня 2005г., Амстердам, Голландия, XXV международном конгрессе EAACI, 10-14 июня 2006г., Вена, Австрия, XXVII международном конгрессе EAACI, 7-11 июня 2008г., Барселона, Испания, на Н-м

Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (октябрь 2008 г., Москва), на VII конгрессе педиатров-инфекционистов России (декабрь 2008 г., Москва).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация напечатана на 166 страницах машинописного текста, включает 36 таблиц, 16 рисунков, 195 литературных источников, в том числе 128 отечественных и 67 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах обследования и лечения 176 больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, с 2001 по 2006 гг. и выполнена на базе ГУЗ «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина» и на кафедре клинической медицины НУ ВПО "Самарский медицинский институт "РЕАВИЗ" Министерства образования РФ.

У 132 больных диагностирован КАР, осложненный очагами хронической инфекции рото- и носоглотки (основная группа). 55 (41,6%) больных ч группе КАР, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки указали на отягощенную наследственность (не менее 2-х родственников по отцовской и/или материнской линии

Табл. 1. Критерии включения больных в исследование:

Основная группа Группа сравнения

наличие КАР с персистирующими симптомами ринита (заложенность носа, чихание, зуд, ринорея) средней тяжести и тяжелого течения наличие КАР с персистирующими симптомами ринита (заложенность носа, чихание, зуд, ринорея) средней тяжести и тяжелого течения

эпизоды ОРИ с подъемами температуры до 38°С и более, продолжительностью не менее 48 часов, более четырех раз в год эпизоды ОРИ с подъемами температуры до 38°С и более, продолжительностью не менее 48 часов, менее четырех раз в год

наличие сопутствующих очагов хронической инфекции рото- и носоглотки вне периода обострения, более 2-х нозологий на одного больного, подтвержденное отоларингологом Отсутствие, или не более одной нозологии у одного больного, сопутствующих очагов хронической инфекции рото- и носоглотки вне периода обострения, подтверженное отоларингологом

доказанная сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, грибковым аллергенам доказанная сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, грибковым аллергенам

страдали атопическими заболеваниями), 77 (58,4%) больных не указывали на наличие в роду аллергии. Группа сравнения обследована по протоколу «случай-контроль», состояла из 44 больных КАР без очагов хронической инфекции рото- и носоглотки. Группы были отобраны рандомизированно и сходны по возрасту, полу, тяжести течения КАР. Для выявления частоты КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки проведен ретроспективный анализ 600 амбулаторных карт больных АР в Самарской области, проходивших лечение в указанные

s

сроки в Самарской областной клинической больнице имени М.И.Калинина. Критерии включения в исследование представлены в табл. I.

Критерии исключения больных из исследования:

- индивидуальная непереносимость отобранных препаратов для лечения КАР;

- обострение очагов хронической инфекции рото-, носоглотки;

- тяжелые заболевания внутренних органов (хронический гепатит, цирроз печени, диабет,

хронический гломерулонефрит и т.д.);

- геморрагический синдром;

- беременность;

- нарушения показателей клеточного иммунитета;

-применение в последние 6 месяцев иммуномодуляторов, глюкокортикостероидов;

- применение в последний месяц антигистаминных препаратов, местных сосудосуживающих

средств;

- патологические изменения в полости носа, полипы II-IV степени.

Диагностика очагов хронической инфекции проводилась совместно с оториноларингологом (JIOP-врач) на основании общепринятых критериев. Высевание бактериальной флоры выше нормативных показателей (КОЕ/мл), повторные положительные результаты методом ПЦР-диагностики (Mycoplasma и Chlamydia pneumonia) при наличии очагов хронической инфекции рото- и носоглотки расценивали, как персистенцию инфекции. При риноскопии или эндоскопии определяли характерные изменения: отек слизистой оболочки носовых раковин различной степени, бледность слизистой, иногда с синюшным оттенком, водянистое или пенистое отделяемое. Дифференциальная диагностика с полипами проводилась совместно с ЛОР-врачом после видеоэндоскопии и риноманометрии (ПАРМ) полости носа. Полипообразный отек слизистой в верхней трети среднего носового хода у больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до лечения был выявлен в 59,9% наблюдений, а больные расценены, как группа риска по формированию полипов.

Продолжительность КАР у всех больных на начало наблюдения была не менее 1,5 лет.

132 больных были рандомизированно разделены на 3 подгруппы по 44 человека, сходные по полу, возрасту и наличию сопутствующих заболеваний, отличавшиеся схемами лечения: Формирование 1-й, 2-й и 3-й подгрупп пациентов происходило в одно и то же время. Санация очагов хронической инфекции рото- и носоглотки проводилась 3 раза в год.

подгруппа 1 - больные КАР средней (65,9%) и тяжелой (34,1%) степени тяжести, получавшие дезлоратадин по 5 мг 1 раз в день на протяжении 4 недель в утренние часы. Повторные курсы дезлоратадина назначались по клиническим показаниям;

подгруппа 2 - больные КАР средней (70,5%) и тяжелой (29,5%) степени тяжести, получавшие дезлоратадин и имудон. Дезлоратадин назначался, как в 1-й группе. Имудон назначали

независимо от дезлоратадина, после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, 8 таблеток в сутки в течение 10 дней. За 1 год больные получили 3 курса имудона;

подгруппа 3 - больные КАР средней (68,2%) и тяжелой (31,8%) степени тяжести, получавшие дезлоратадин, имудон и беклометазона пропионат. Дезлоратадин и имудон пациенты получали аналогично 2-й подгруппе. Беклометазона пропионат включен в комплексное лечение, учитывая среднюю и тяжелую степени тяжести КАР, эндоназально, по 2 ингаляции в каждую половину носа, 2 раза в день (400 мкг в сутки), 4 недели, вместе с дезлоратадином.

Пациенты вели дневник, в котором ежедневно в 20-00 час. оценивали клинические проявления АР: ринорею, чихание, зуд, заложенность носа, явления аллергического конъюнктивита. Степень выраженности каждого симптома оценивалась в баллах: 0 -отсутствие симптомов; 1 - симптомы присутствуют, но не причиняют беспокойства; 2 -симптомы явно присутствуют, раздражают; 3 - симптомы влияют на качество жизни.

Контроль за лечением в течение 1-го месяца осуществлялся 1 раз в неделю: анализ дневников (субъективная оценка), динамика видеоэндоскопической картины и показателей ПАРМ (объективная оценка). Эффективность лечения оценивали по быстроте исчезновения симптомов АР, восстановления носового дыхания, нормализации риноскопической картины. В течение 1 года наблюдения регистрировалось количество обострений очагов хронической инфекции рото-и носоглотки, частота ОРИ, количество и тяжесть обострений КАР, выраженность дисбиоза слизистых, оценивались иммунологические показатели.

Санацию очагов хронической инфекции рото- и носоглотки проводили совместно с JIOP-врачом: промывание небных миндалин методом перемещения или по Белоголовову Н.В. растворами перманганата калия 1:5000, фурациллина, водных растворов хлорфиллипта, йодида калия; орошение слизистой миндалин и глотки антисептиками «Гексорал», «Стопангин»; при высевании со слизистой глотки Streptococcus haemolyticus-P пациенты получали антибиотики с учетом чувствительности; при выявлении Chlamydia и Mycoplasma pneumonia назначали ровамицин по 3 млн ME 2 раза в сутки, в течение 10 дней; при грибковой инфекции назначали низорал в дозе 200 мг в сутки, 20 дней, на фоне гепатопротекторов и ферментов.

Среди больных основной и группы сравнения было 117 (66,5%) женщин, 59 (33,5%) мужчин. Возраст больных колебался от 17 до 55 лет. Средний возраст в основной группе составил 33±2,2 лет. Возрастной и половой состав группы сравнения был сходным (15 мужчин и 29 женщин), средний возраст - 32,4±1,9 лет.

Клинико-лабораторные и функциональные методы: общий анализ крови; цитологическое исследование назального секрета на начало наблюдения и через 1 месяц; передняя и задняя риноскопия, оптическая видеоэндоскопия (эндоскопы «Hopkins»); ПАРМ с оценкой СОП и СС

(риноманометр РСЗОО, «Atmos») на начало исследования, затем 1 раз в неделю в течение 1-го месяца; диагностика Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae методом ПЦР диагностики в мазке из носоглотки («ДНК-технология», Россия) и определение сывороточных IgG антител (ИФА, «Хема-Медика», Россия) до лечения и через 3 месяца; бактериологическое исследование соскобов и мазков из рото- и носоглотки проводилось до лечения, через 1, 3 месяца и через год.

Аллергологические методы: сбор аллергоанамнеза; кожные скарификационные тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами (НПО «Микроген», Россия); определение специфических IgE в сыворотке крови (ImmunoCAP «PhadiaAB», Швеция) до лечения и через год; общего IgE в сыворотке крови (ИФА, «ХЕМА», Россия) проводилось на начало наблюдения, через 1, 3 месяца и через 1 год.

Иммунологическое исследование: субпопуляции CD3+-, CD3+/CD4+-, CD3+/CD8+-,

CD37CD19+-icneTOK (MAT, «Becton-Dickinson»); сывороточные IgA, M, G (ИФА, «Бест-стрип», Россия); показатели фагоцитоза с латексом; уровни s-IgA, A, G в слюне по Манчини проводилось на начало наблюдения, через 1, 3 месяца и через 1 год; уровни ФНО-альфа, гамма-ИФН, ИЛ-4 в слюне (ИФА, «Цитокин», РОссия) определяли до лечения и через 1 месяц.

Табл. 2. Сопутствующие заболевания у больных круглогодичным аллергическим

ринитом.

Заболевания Количество больных/ % больных

Основная группа Группа сравнения

всего 1-ая подгруппа 2-ая подгруппа 3-ья подгруппа

Бронхиальная астма 34/25,7 11/25,0 11/25,0 12/27,3 11/25,0

Гиперреактивность бронхов 23/17,4 8/18,2 7/15,9 8/18,2 8/18,2

Хронический тонзиллит 42/31,8 14/31,8 13/29,5 15/34,1 5/11,4*

Хронический фарингит 132/100 44/100 44/100 44/100 15/ 34*

Частота ОРИ более 4 раз в год 132/100 44/ 100 44/100 44/100 Нет

Фарингомикоз 24/18,2 9/ 20,5 7/ 15,9 8/18,2 2/4,5*

Конъюнктивит аллергический 23/17,4 7/15,9 8/18,2 8/18,2 9/20,5

Атопический дерматит 8/6,1 2/4,5 3/6,8 3/6,8 3/ 6,8

Хронический синусит 53/40,2 18/40,9 17/ 38,6 18/ 40,9 5/11,4*

Хронический отит 19/14,4 6/ 13,6 6/13,6 7/ 15,9 1/ 2,3*

Хронический ларингит 4/3,0 1/ 2,3 1/2,3 2/4,5 1/2,3

Всего 132 44 44 44 44

* х" >3,8; р<0,05

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы «Standart» с

определением достоверности по критерию Стьюдента и критерию х2> степень связи оценивалась по величине коэффициента корреляции г по системе Кэндел.

У больных диагностированы сопутствующие заболевания, см. табл. 2. В группе сравнения (44 больных) хронический тонзиллит, фарингит, синусит диагностированы достоверно реже, чем в основной группе (х2 >3,8; р<0,05). Различий в количестве больных с аллергическими заболеваниями между группами не наблюдалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При первичном обращении все больные КАР предъявляли жалобы на нарушение дыхания через обе половины носа у 100% пациентов, а также слизистые выделения, чихание, зуд в носу, зуд и покраснение век, слезотечение.

У больных КАР с очагами хронической инфекции не выявлено существенных сдвигов CD3+-, CD4+-, CD8+-, С019+-клеток; исходное содержание ЦИК соответствовало нормальным показателям; фагоцитоз и фагоцитарное число были в пределах нормы или незначительно снижены, см. табл. 3. Не отмечается выраженных различий в подгруппах. Выявлено снижение уровня сывороточного IgA и повышение IgE, снижение s-IgA в слюне по сравнению с нормой. Уровень общего IgE в сыворотке крови колебался от 100 до 520 МЕ/мл.

У 36 (27,2%) пациентов с хроническим тонзиллитом в сочетании с хроническим фарингитом микробной и грибковой этиологии в 95% случаев наблюдали снижение s-IgA. При наличии у больных хронического гайморита уровень s-IgA был снижен в 1,5-2 раза и составлял 65-80 мкг/мл. В случае сочетания хронического тонзиллита и синусита уровень s-IgA не превышал 40 мкг/мл, что в 3 раза ниже нормы. Уровень ФНО-альфа и ИЛ-4 повышены, а гамма-ИФН в слюне снижен по сравнению с нормой (р<0,05). Индекс гамма-ИФН/ИЛ-4, уровень ФНО-альфа, ИЛ-4, гамма-ИФН в слюне в подгруппах были сходны.

В табл. 4 представлены наиболее часто встречаемые нарушения у больных основной группы с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и группы сравнения. В группе сравнения достоверно меньше больных со снижением сывороточного IgA, S-IgA, ФНО-альфа в слюне, но больше больных со снижением сывороточного IgG (%2>3,8; р<0,05). В основной группе достоверно больше больных с повышением сывороточного IgG и IgG в слюне (х>3,8; р<0,05).

В основной группе уровень IgG, ФНО-альфа в слюне выше, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4 и уровень s-IgA ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). Уровень ИЛ-4, гамма-ИФН были сходными в обеих группах, при этом уровень гамма-ИФН ниже, а уровень ИЛ-4 выше нормы (р<0,05). Проведенное исследование показало, что основная и группа сравнения различаются по показателям мукозального иммунитета, см. табл. 5.

Табл. 3. Иммунологические показатели в периферической крови и слюне у больных круглогодичным аллергическим ринитом на начало наблюдения (М±т)

Показатели Больные КАР, основная группа

Норма Всего N=132 1-я подгруппа N=44 2-я подгруппа N=44 3-я подруппа N=44

CD3+ -клетки % 55-80 68,43±1,5 68,43±0,9 68,43±0,9 68,43±0,9

хЮ'/л 1,0-2,2 1,39*0,58 1,39±0,21 1,39*0,22 1,4+0,21

С041-клетки % 31-51 41,56*2,8 39,98±3,1 40,98±1Д 41,18+2,2

х109/л 0,6-1,6 0,84*0,4 0,84±0,3 0,84±0,4 0,85±0,45

CD8*-клетки % 19-37 25,21*5,0 25,12*5,0 25,22+5,0 25,14+4,9

х107л 0,3-0,8 0,49±0,06 0,48*0,06 0,49*0,06 0,51*0,05

ИРИ 1,0-2,5 1,6±0,б 1,6*0,4 1,6+0,3 1,6*0,5

С019*-клетки % 5-19 10,83*2,41 10,9*1,9 10,83±2,2 10,92*2,1

х107л 0,1-0,5 0,22*0,15 0,22±0,1 0,23±0,1 0,24*0,1

Фагоцитоз % 40-80 54,89±12,1 54,89±10,8 55,lall,2 55,0*11,1

Фагоцитарное число 4-9 6,06±1,02 6,1*0,9 6,3±1,0 6,2*1,1

МЕ/ мл <130 312,6±13,2 312,6±13,2 320,5±12,1 340,4+9,2

ДО г/ л 8,0-17,1 13,0*3,9 13,0*3,9 13,0±4,1 13,1*3,8

1%А г/ л 1,0-3,4 1,0±0,05 1,0±0,05 1,0*0,05 1,1*0,05

г/л 0,8-2,2 1,1±0,07 1,1±0,08 1,2±0,1 1,0*0,08

ЦИК Ед 0,01-0,07 0,045*0,01 0,05±0,01 0,05±0,01 0,045+0,01

Лизоцим мкг/ мл 6-14 6,47±1,75 6,5±1,8 6,6±1,6 6,48*1,8

слюны мкг/ мл 0-50 58,742,1 57,2*2,2 60,3±2,8 58,2+2,3

IgA слюны мкг/ мл 70-120 116,0*4,1 120,0*3,8 110,9±3,4 118,5*3,8

5-1§А слюны мкг/ мл 120-230 84,2±2,9* 79,2*2,7* 86,4*3,0* 88,6*3,1*

ФНО-альфа в слюне (п=45) пг/ мл 0-200 124,3*18, 8 980*12,8* 920*11,3* 970*14,5* 988*14,9*

ИЛ-4 в слюне (п=45) пг/ мл 0-Ю 12,7±3,2 47,4*4,3* 48,6*3,4* 45,1+4,7* 47,8+5,1*

Гамма-ИФН в слюне(п=45) пг/ мл 10-100 38,4+7,3 17,2±1,8* 19,3*1,6* 17,9*1,9* 19,4*1,2*

Гамма-ИФН/ ИЛ-4 в слюне 0,41±0,1 0,42*0,09 0,44*0,15 0,4*0,08

* р<0,05

При бактериологическом исследовании и микроскопии соскоба с корня языка, мазков с задней стенки глотки, небных миндалин, слизистой носа выявлялась полиморфная флора, см. табл. 6. Высеваемость возбудителей достоверно не отличается в подгруппах основной группы.

Табл. 4. Наиболее часто встречаемые нарушения показателей иммунной системы у больных круглогодичным аллергическим ринитом

Показатель Количество/ % больных

Основная группа (п=132) Группа сравнения (п=44)

повышение снижение Повышение Снижение

1яА сывороточный 73/55,3 7/15,9

1йС сывороточный 95/71,9** 8/6,0 8/ 18,2** 10/22,7*

Общий 1гЕ в сыворотке 128/ 97 44/100

5-1цА в слюне 92/ 69,7 20/ 45,4

1йА в слюне 47/35,6 9/6,8* И/25,0** 3/6,8*

1йС в слюне 99/75 10/ 7,5 15/34,1** 3/6,8*

ФИО-альфа в слюне 45/100 (п=45) 12/60 (п=20)

ИЛ-4 в слюне 45/100 (п=45) 20/100 (п=20)

Гамма-ИФН в слюне 45/100 (п=45) 20/ 100 (п=20)

Соотношение Гамма-ИФН/ ИЛ-4 в слюне 45/100 (п=45) 20/100 (п=20)

* - минимальное значение нормы; ** - максимальное значение нормы Табл. 5. Показатели мукозального иммунитета на начало наблюдения.

Показатели Больные КАР

Норма Основная группа (п=132) Группа сравнения (п=44)

слюны мкг/мл 0-50 58,7±2,1 45,3±1,2*

IgA слюны мкг/мл 70-120 116,0±4,1 120,0*3,8

б-^А слюны мкг/мл 120-230 84,2±2,9 110,4*3,0*

ФНО-альфа в слюне пг/мл 0-200 124,3±18,8 980±12,8* (п=45) 368±12,6* (п=20)

ИЛ-4 в слюне пг/ мл 0-10 12,7±3,2 47,4±4,3* (п=45) 40,6*5,3* (п=20)

Гамма-ИФН в слюне пг/ мл 10-100 38,4±7,3 17,241,8* (п=45) 21,2±1,6* (п=20)

Соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4 в слюне 0,41+0,1 (п=45) 0,58±0,2* (п=20)

*р<0,05

Наиболее часто при хроническом фарингите и тонзиллите высеваются Streptococcus

saprophyticus - у 68,2%, Staphylococcus aureus - у 71,2%, Streptococcus haemolyticus - у 50,0%, Candida albicans - у 68,2% больных. Чаще микробные ассоциации представлены сочетанием Staphylococcus aureus, различных видов стрептококка, Candida albicans. Грибковая флора была выявлена у 90 (68,2%) пациентов, диагноз фарингомикоза (преобладание грибов над другими возбудителями при микроскопии, активное состояние, наличие мицелия, почкования) был правомочен лишь у 24 (18,2%) человек. В основной группе больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки достоверно больше больных с высеванием Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Str.), Str.haemolyticus, Str.pneumoniae, Escherichia

Табл. 6. Микробиологический ландшафт глотки у больных КАР (*р<0,05)

Возбудители Высеваемость до лечения (количество больных / % больных)

Основная группа Группа сравнения

1-ая подгруппа 2-ая подгруппа 3-ья подгруппа всего

Staphylococcus aureus 33/ 75,0 31/ 70,5 30/ 68,2 94/ 71,2* 16/36,4

Staphylococcus epidermidis 15/34,0 14/ 31,8 15/34,1 44/33,3 30/ 68,2*

Streptococcus pyogenes 7/15,9 8/18,2 7/15,9 22/16,7* 1/2,3

Streptococcus viridans 7/15,9 8118,2 7/15,9 22/16,7 1/2,3

Streptococcus haemolyticus 23/ 52,3 22/50,0 21/ 47,7 66/50,0* 3/6,8

Streptococcus saprophytics 29/65,9 30/ 68,2 31/ 70,5 90/ 68,2 30/ 68,2

Streptococcus pneumoniae 5/11,4 5/ 11,4 7/15,9 17/12,8* 2/4,5

Escherichia Coli 13/ 29,5 14/31,8 14/31,8 41/31,0* 3/6,8

Enterococcus faecalis 8/18,2 9120,4 9120,4 26/19,7* 1/2,3

Candida albicans 28/ 63,6 30/ 68,2 32/72,7 90/ 68,2* 6113,6

Всего 44/100 44/100 44/100 132/100 44/100

coli, Enterococcus faecalis, Candida albicans и достоверно меньше больных с высеванием

Staphylococcus epidermidis ()f>3,8; р<0,05). В группе сравнения, в основном выявлялась сапрофитная и условно-патогенная микрофлора, патогенные стрептококки практически не высеваются, Staphylococcus aureus высевается в 2 раза реже, в низком титре (КОЕ/мл 1x1034), а Candida albicans высевается в 5 раз реже и в виде спор, по сравнению с основной .группой.

У 35 (26,5%) больных основной группы: 11 (25%) - в 1-й подгруппе, 12 (27,3%) - во 2-й подгруппе, 12 (27,3%) человек - в 3-й подгруппе на начало наблюдения выявлена инфекция Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae методом ПЦР в мазках из зева и высокий титр IgG антител в сыворотке крови методом ИФА (М. pneumoniae - коэффициент составлял 3,6-15,8; Chlamydia pneumoniae - титр антител составлял 1:20-1:160). В 4 (11,4%) случаях хламидийная и в 13 (37,1%) случаях микоплазменная инфекция выявлены, как моноинфекции, а в 18 (51,5%) случаях верифицированы хламидийно-микоплазменные ассоциации. У 4 (9%) больных в группе сравнения выявлена инфекция Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae в мазках из зева, разница достоверна при сравнении с основной группой (х^З^; р<0,05) и определен титр IgG антител (М . pneumoniae — коэффициент 3,6-6,2; Chlam. pneumoniae — титр IgG антител 1:20-1:40).

Проведенные исследования показали выраженный инфекционный синдром, персистенцию бактериальной и грибковой флоры в рото- и носоглотке, инфицирование Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae у больных КАР основной группы.

У 132 пациентов КАР основной и 44 больных группы сравнения сделаны КСП и определены специфические IgE, см. табл. 7. Среди специфических IgE у всех больных преобладает сенсибилизация к бытовым (Dermatophagoides pteronyssinus, D.farinae; пыль) аллергенам. У 1/4 больных основной группы выявлена сенсибилизация к плесневым грибам (Aspergillus fumigatus,

Табл. 7. Частота определения специфических ^Е и положительных кожных тестов (КСП) у больных _

Аллергены Количество больных / % больных

Основная группа Группа сравнения

1-ая подгруппа 2-ая подгруппа 3-ая подгруппа Всего

Специфические IgE

Домашняя пыль 32/ 72,7 30/ 68,2 32/ 72,7 94/ 71,2 35/ 79,5

Библиотечная пыль 20/ 45,5 22/ 50,0 21/47,7 63/47,7 24/54,5

Эпидермальные аллергены 10/ 22,7 9/ 20,4 13/ 29,5 32/24,2 15/34,1

Клещи Dermatophagoides pteronyssimus, Der. Farinae 36/ 81,8 38/ 86,3 42/95,4 116/87,9 42/ 95,4

Пыльца деревьев, сорпых, злаковых трав 33/75,0 36/ 81,8 34/ 77,3 103/ 78,0 32/ 72,7

Перо подушек 18/ 40 Д 18/40,1 20/45,5 56/42,4 22/50,0

Пищевые аллергены 33/ 75,0 33/ 75,0 36/ 81,2 102/ 77,3 32/72,7

Candida albicans 11/25,0 12/ 27,7 10/ 22,7 33/25* 2/4,5

Плесневые грибы 10/22,9 11/25,0 10/22,7 31/23,5* 2/4,5

Положительные КСП:

Бытовые (библиотечная домашняя, пыль, клещи Der. pteronyssimus, Der. Farinae), перо подушки, 42/95,5 41/ 93,2 44/100 127/ 96,2 44/100

Эпидермальные (шерсть овцы, собаки, кошки, перхоть лошади) 20/ 45,5 22/50 21/ 47,7 63/47,7 20/45,5

Пыльцевые (деревья, злаковые, сорные травы) 18/ 40,9 19/ 43,2 18/ 40,9 55/ 41,7 15/ 34,1

ллакивмс, Ифн

* х">3,8; р<0,05

Alternaría tenui, Penicillium notatum, Cladosporium herbarum) и рода Candida, количество больных

достоверно выше в основной группе (х2>3,8; р<0,05). У больных основной и группы сравнения вьивлен сходный спектр сенсибилизации к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам по результатам КСП и уровню специфических IgE. Уровень сенсибилизации к грибковым аллергенам совпадает с высеваемостью грибковой флоры в основной и группе сравнения. Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам носила латентный характер, у больных не отмечалось клинических проявлений поллиноза в период цветения. Результаты исследования показывают роль полисенсибилизации у больных КАР в г.Самара и Самарской области.

Совместно с ЛОР-врачом выполнялась традиционная передняя и задняя риноскопия, а затем видеоэндоскопия. У больных КАР отмечено изменение цвета слизистой оболочки от бледно-розового до беловато-желтого (цвет фарфора, алебастра), повышенная влажность

слизистой и отек, см. табл. 8. При задней риноскопии у 25% больных имелись признаки отека и гипертрофии слизистой сошника и внутреннего края хоан. У 5 (3,8%) больных КАР слизистая

оболочка имела мясисто-красный цвет, негладкую поверхность, что могло свидетельствовать о грибковой инфекции и было подтверждено микологическим обследованием высеванием Candida albicans. При видеоэндоскопии цвет слизистой варьировал от бледно-цианотичного до восковидного, стекловидного. Отек слизистой у 90,1% больных КАР был выражен, и носовые раковины занимали большую часть общего носового хода; у 20,3% больных соприкасались с перегородкой носа. Во всех отделах полости носа определялись обильные водянистые или пенистые выделения, у некоторых больных отделяемое было густым, студенисто-белым. У 79 (59,8%) больных основной группы выявлен полипообразный отек слизистой полости носа в среднем носовом ходе в области остиомеатального комплекса; отек и гипертрофия слизистой сошника и внутреннего края хоан - у 33 (25,0%) больных, см. табл. 8. Признаки отека

Табл. 8. Данные риноскопии у больных КАР до лечения.

Признак Количество больных / % больных

Группа наблюдения Группа сравнения

Отек слизистой оболочки полости носа: Выраженный 132/100 119/90 44/100 40/91

Полипообразный отек слизистой в среднем носовом ходе 79/59,9* 2/4,5

Отек и гипертрофия слизистой сошника и внутреннего края хоан 33/ 25,0* 9/20,5

Увеличение нижних носовых раковин 119/90,1 41/ 93,2

Отек слизистой оболочки трубных валиков 98/74,2 29/65,9

Скопление слизи в носовых ходах и носоглотке 87/65,9 33/ 75,0

*х2>3,8;р<0,05

слизистой определены у большего количества больных основной группы по сравнению с группой сравнения (х>3,8; р<0,05), остальные показатели были сходными.

Из 132 больных КАР (основная группа) эозинофилия в периферической крови была выявлена в 99 (75%) случаях. В мазках-отпечатках из носовой слизи эозинофилы определены у 110 (83,3%) пациентов, их количество колебалось от 6 до 18 %, см. табл. 9.

Исследование функции носового дыхания проводили методом ПАРМ с оценкой суммарного объемного потока (СОП) и суммарного сопротивления (СС) до и после анемизации слизистой полости носа 0,1% раствором нафтизина. В основной группе СОП до анемизации колебался в пределах 0-712 ст3/з, среднее значение было снижено до 271,3+17,1 ст3Л при норме 675+20,0 ст^/э, разница достоверна. После анемизации показатель повышался, но оставался ниже нормы

Табл. 9. Результаты функциональных и лабораторных методов исследования слизистой

Больные КАР, основная группа СОП, ст3/8 СС, Ра/ ст3/ в Наличие Эозннофилов Количество/ %больных

До анемизации После анемизации До анемизации После анемизации Слизь Кровь

Все больные (п=132) 271±]7,1 415±22,4* 1,8±0,5 ■ 1,99+0,7 110/83,2 99/75

1 подгруппа (п=44) 274+17,2 420±22,1 * 1,9±0.6 1,89+0.8 36/81,8 33/75

2 подгруппа (п=44) 272±17,2 421±22,9* 1,8±0,5 1,98±0,8 37/ 84,0 32/ 72,7

3 подгруппа (п=44) 271+17,4 415±22,2* 1,9+0,45 !,92±0,7 37/ 84,0 34/ 77,3

(745+23,5 ст /э), и составил 415+22,4 сш /э, разница достоверна. СС до применения сосудосуживающих средств колебалось в пределах 0-8,1 Ра/ст3/з, в среднем 1,80+0,5 Ра/ст3/з, а после анемизации показатель составил 1,99+0,7 Ра/ст3/з и превышал показатель нормы(0,22+0,1 Ра/ст3/з), разница достоверна (р<0,05), см. табл. 9. Во всех подгруппах после анемизации наблюдается повышение СОП (р<0,05) и СС (разница не достоверна). После нанесения сосудосуживающих капель на слизистую СОП увеличивается в 1,5 раза, а СС падает в 1,2-4,5 раза. Эти изменения оценивались больными, как существенное улучшение носового дыхания. Возрастание значений СС в 2-12 раз, т.е. ухудшение носового дыхания после анемизации, было выявлено у 21,4% больных и сопровождалось уменьшением СОП в 86% случаев. Показатели функции носового дыхания в группе сравнения сходны с показателями основной группы и до анемизации составляли: СОП - 280,4+17,9 ст3^; СС -1,75+0,4 Ра/ст3/з.

На рис. 1 представлена динамика симптомов по данным дневников в 1-й, 2-й, и 3-й подгруппах. Подгруппы были сходны по выраженности симптомов, которые оценивались в баллах. Динамика всех симптомов в 1-й и 2-й подгруппах была сходной; ремиссия наступает к концу 3-й недели лечения у больных КАР средней тяжести. В 3-й подгруппе клинические симптомы перестают регистрироваться к концу 2-й недели лечения, разница достоверна (р<0,05).

Динамика симптомов подтверждалась данными видеозндоскопии, см. рис. 2. В 1-й, 2-й и 3-й подгруппах наблюдали уменьшение отека слизистой, объема нижних носовых раковин, слизеобразования в носовых ходах и носоглотке. Эти признаки влияют на степень тяжести КАР и симптомы заложенности носа, ринорею, чихание (г=0,65+0,07; г=0,72+0,0б - сильная связь). Нормализация риноскопической картины в 1-й и во 2-й_ подгруппах была сходной, более выражена в 3-й подгруппе при тяжелой и средней степени тяжести, что статистически достоверно (х2>3,8; р<0,05).

У больных КАР с очагами хронической инфекции в рото- и носоглотке в 59.9% случаев выявляется полипообразный отек слизистой в среднем носовом ходе, расцениваемый, как риск полипообразования. Применение топического стероида в 3-й подгруппе снижает риск полипообразования до 6,8%, данные достоверны, см. рис. 3.

Через год наблюдения в 3-й подгруппе число и длительность обострений КАР уменьшились почти в 2 раза, в 1-й и во 2-й подгруппах динамика не достоверна, см. рис.4. Через год количество больных с легкой степенью достоверно выше в 3-й подгруппе, а число больных с тяжелой степенью тяжести ниже по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами (х2>3,8; р<0,05).

Через 1 месяц во 2-й и 3-й подгруппах, получавших в комплексной терапии имудон, отмечено повышение уровня э-^А и 1§А в слюне (р<0,05), в 1 -й подгруппе динамика не была достоверна, см. рис. 5. Через 3 месяца у больных уровень б-^А и ^А в слюне снижался, что клинически проявлялось обострением очагов хронической инфекции ротоглотки, эпизодами ОРИ и позволило определить интервалы между курсами имудона 3 месяца. Через 1 год во 2-й и 3-й подгруппах снижался уровень а уровень з-^А и в слюне превышал изначальный уровень и показатели в 1-й подгруппе (р<0,05).

Г

- 1

Ш

Р Я

исходно 7-й день 14-й 21-й 28-й день день день 1-я подгруппа

исходно 7-й день 14-й 21-й 28-й день день день

2-я подгруппа

□ заложенность н>

□ ринорея

□ чихание

исходно 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день

3-я подгруппа

Рис. 1. Сравнительная оценка динамики основных клинических симптомов КАР у больных 1-й, 2-й и 3-й подгрупп в ходе лечения.

г

Рис. 3. Динамика отека слизистой носа по данным видеоэндоскопии, а) б)

01-я подгруппа Е32-я подгруппа ВЗ-я подгруппа

И 1-я подгруппа □ 2-я подгруппа □ 3-я подгруппа

Рис. 4. Динамика количества (а) и длительности (б) обострений КАР у больных за год (1-до лечения; 2 -через год).

□ отек слизистой носа

□ увеличение нижних носовых

раковин В слизь в носоглотке

1-я подгруппа !-я подгруппа •я подгруппа

исходно 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 1-я подгруппа

Рис.2. Динамика риноскопической картины у больных КАР в ходе лечения.

исходно 14-й 28-й

день день

3-я подгруппа

исходное 1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя

14-й день

2-я подгруппа

28-й день

исходно

_

—!■ ::!- j/J- {•. ....• !-. -t Ш вam t Sä®

1 _2_3__4

□ 1-я подгруппа D2-H подгруппа ¡133-я подгруппа

1. - до лечения 2. - после лечения 3. - через 3 месяца 4. - через 1 год Рис. 5. Динамика иммуноглобулинов в-ХёА в слюне у больных КАР.

Представленные результаты показывают, что имудон является, в основном, препаратом местного действия. В ходе лечения отмечается тенденция к снижению уровня общего в сыворотке крови, динамика не достоверна.

Во 2-й и 3-й подгруппах уровень ФНО-альфа в слюне ниже, а уровень гамма-ИФН выше, чем в 1-й подгруппе (р<0,05). Уровень ИЛ-4 в 3-й подгруппе достоверно ниже, чем в 1-й подгруппе, а показатель гамма-ИФН ниже, чем во 2-й подгруппе (р<0,05). Наблюдалась тенденция к повышению соотношения гама-ИФН/ИЛ-4, разница не достдверна, см. табл. 10.

Табл. 10. Динамика уровня цитокинов в слюне после курса лечения (М±ш).

Показатели До лечения Через месяц

ФНО-альфа в слюне (п=45) 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа пг/ мл 978±15,4 986±14Д 980±12,8 689±16,5* 494±12,б* 474±14,1*

ИЛ-4 в слюне (п=45) 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа пг/ мл 47,5±4,2 47Д±4,6 48,2±4,1 37,2±3,9* 34,6±4,5* 28,4±3,б*

Гамма-ИФН в слюне (п=45) 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа пг/ мл 17,1±1,6 17,0±1,4 17,4±1,9 17,9±1,8 27,2±2,3* 22,4+1,5*

Гамма-ИФН/ ИЛ-4 в слюне 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа 0,49±0,15 0,4±0,1 0,42±0,12 0,51+0,14 0,бб±0,18 0,67±0,2

*р<0,05

Комплексное лечение больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки приводит к уменьшению частоты обострений и их тяжести. Методом ПЦР в мазках из носоглотки не обнаруживалась Mycoplasma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae, снижались титры специфических IgG антител у половины больных во 2-й и 3-й подгруппах. Во 2-й и 3-й подгруппах уменьшается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans, по сравнению с 1-й подгруппой, см. табл. 11. После первого курса имудона во 2-й и 3-й подгруппе

Таб. 11. Динамика высеваемости флоры со слизистых в ходе лечения.

до лечения

1-я подгруппа

Высеваемость возбудителя (кол-во/% больных)

после лечения

через 1 год

2-я подгруппа

После через 1 лечения год

до лечения

3-я подгруппа

после лечения

через 1 год

taphylococcus aureus

33/75,0

28/63,6

25/56,8

31/70,5

18/40,9*

8/18,2*

30/68,2

20/45,5*

8/18,2*

taphylococcus epidermidis

15/34,0

13/29,5

12/27,3

14/3 J,S

7/15,9

3/6,S

15/34,0

9/20,5

4/9,1*

Streptococcus pyogenes

7/15,9

5/11,4

3/6,8

8/18,2

3/6,4

1/2,3*

7/15,9

2/4,5

0/0*

Streptococcus viridans

7/15,9

5/11,4

3/6,8

8/18,2

1/2,3*

0/0*

7/15,9

2/4,5

1/2,3*

Streptococcus hemoliticus

23/52,3

15/34,1

5/11,4

22/50,0

6/13,6*

2/4,5*

21/47,7

5/11,4*

1/2,3*

Streptococcus sa ürophyticus

29/65,9

16/36/

8/18,2

30/68.2

9/20,5*

5/11,4*

31/70,5

9/20,5*

5/11,4*

Streptococcus pneu m.

5/11,4

4/9,1

3/6,8

5/11,4

1/2,3

0/0

7/15,9

2/4,5

0/0*

scherichia coli

13/29,5

11/25,0

8/18,2

14/31,8

7/15,9

6/13,6

14/31,1

7/15,9

6/13,6

Entcrococcus faecalis

8/18,2

5/11,4

5/11,4

9/20,5

7/15,9

7/15,9

9/20,5

8/18,2

7/15,9

ndida albicans 28/63 6

20/45,5

15/34,0 30/68,2

14/31,8* 8/18,2*

32/72,7

16/36,4* 8/18,2*

*p<0,05

высеваемость Staphylococcus aureus уменьшилась в 1,7 и 1,5 раза соответственно, а высеваемость Candida albicans - в 2 раза, в 1-й подгруппе высеваемость Staphylococcus aureus не изменилась, а Candida albicans - уменьшилась в 1,4 раза. После 3-х курсов имудона во 2-й и 3-й подгруппе высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans уменьшилась в 3,8-4 раза, в 1-й подгруппе высеваемость Staphylococcus aureus уменьшилась в 1,3 раза, a Candida albicans - в 1,8 раза. Протокол оптимизации лечения

Персистирующий аллергический ринит (КАР), осложненный очагами хронической инфекции рото- и носоглотки

-J. L-

Санация очагов инфекции, элиминация аллергенов, контроль

Соеаней тяжести

шг

А нти гнета минные не менее 3-4-х недель

ТЕ

ТЕ

Имудон после санации очагов

El

Тяжелого течения

Топические стероиды + Аитигистаминные не менее 4-х недель

Антигистаминные +Топические стероиды по клиническим показаниям (3-4 недели)

21

Контроль, обследование

ï^7

Продолжение лечения с учетом клинических показаний

S

АСИТ

i Образовательные программы для больных

s:

Уменьшение высеваемости бактерий и грибов в 1-й подгруппе произошло за счет санации очагов инфекции. В 3-й подгруппе, получавшей имудон и интраназально беклометазона пропионат, высеваемость Candida albicans была сходной с 2-й подгруппой. Во 2-й и 3-й подгруппах снизилась частота ОРИ в 2 раза после 1-го курса, в 3-4 раза соответственно после трех курсов имудона (р<0,05), в 1-й подгруппе снижение не достоверно. Через год частота обострений хронического фарингита, тонзиллита и синусита во 2-й и в 3-й подгруппах уменьшилась в 2-3 раза (р<0,05), в 1 -й подгруппе динамика не достоверна. Учитывая актуальность лечения больных КАР с рчагами хронической инфекции носо- и ротоглотки, мы предлагаем протокол оптимизации лечения.

Выводы

1. Установлено, что у 22% больных КАР средней и тяжелой степени тяжести протекает с осложнениями, характеризующимися очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. В спектре причинно-значимых аллергенов у этих больных преобладают бытовые аллергены.

2. Микробный пейзаж из очагов хронической инфекции у больных КАР характеризуется преобладанием Staphylococcus aureus - у 71,2%, Candida albicans - у 68,2%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

3. При КАР средней и тяжелой степени тяжести выявлены нарушения мукозального иммунитета, характеризующиеся снижением уровня s-IgA, гамма-ИФН, нарушением соотношения гамма-ИФН/ИЛ-4 , повышением уровня ФНО-альфа в слюне, достоверно более выраженные у больных с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

4. Показано, что эффективность антигистаминных йрепаратов (дезлоратадин) при КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки ниже, чем у больных с КАР без очагов, и достигается к 21-28-му дню терапии только при среднетяжелом течении ринита. У больных с тяжелым течением КАР эффекта от дезлоратадина не было.

5. У больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, наиболее высокий клинический эффект (у 100% больных) отмечается при комплексной терапии, включающей санацию очагов и беклометазона пропионат.

6. Тяжелое и средней тяжести течение КАР, осложненное очагами хронической инфекции с частыми обострениями, является показанием для включения в комплексную терапию местного иммуномодулятора имудона.

7. Показано положительное влияние местного иммуномодулятора имудона в комплексной терапии не только на клиническое течение КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки (в 2,7 раза снижается частота эпизодов хронического фарингита, в 1,7 раза - хронического тонзиллита, в 2 раза -

хронического синусита), но и на иммунологические показатели: повышаются уровни s-IgA, IgA, гамма-ИФН, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4 и снижается ФНО-альфа в слюне. Имудон не оказывает влияния на аллергическое воспаление, уровень ИЛ-4 в слюне и IgE в крови. 8. У больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки в 59,9% случаев выявляется полипообразный отек слизистой среднего носового хода. Включение в комплексное лечение топического стероида снижает прогрессирование отека с 22,7 % до 6,8%, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при курсовом применении топического стероида.

Практические рекомендации

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют важное значение для практического здравоохранения.

Впервые представлены данные о распространенности тяжелых форм КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующих различных патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что больным КАР средней и тяжелой степени тяжести, не осложненным очагами хронической инфекции, показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Показано, что клиническая эффективность при применении только антигистаминных препаратов отмечена у больных со среднетяжелым течением заболевания к 21-28-му дню терапии. У больных тяжелой формой КАР применение только антигистаминных препаратов не эффективно, необходимо проведение комплексной терапии с включением топического стероида беклометазопа пропионата.

Больным КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, рекомендовано комплексное лечение, включающее санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат.

Разработаны показания к назначению, схемы и дозы топического иммуномодулятора имудона в комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующиеся снижением частоты обострений хронического фарингита в 2,7 раза, хронического тонзиллита в 1,7 раза, хронического синусита в 2 раза, уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 4 раза.

Важными являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор

имудон, дезлоратадин и топический стероид, при КАР среднетяжелого и тяжелого течения, с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, возможно проведение АСИТ -единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения.

Не менее важное значение имеют данные о возможности снизить риск прогрессирования полипообразного отека слизистой и возможного полипообразования с 22,7 % до 6,8% при своевременном включении в комплексное лечение топического стероида, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при его назначении.

Список опубликованных работ

1. Булкина 0.3. Круглогодичный аллергический ринит, осложненный очагами хронической инфекции носоглотки. Материалы 5-го конгресса "Соврем, проблемы аллерголог., клин, иммунолог, и ммунофармакол."(Москва, 2001), М., ВИНИТИ, 2002, т.2, С. 293.

2. Булкина О.З. Клиническая оценка эффективности дезлоратадина при круглогодичном аллергическом рините. Материалы 5-го конгресса "Соврем, проблемы аллерголог., клин, иммунолог, и ммунофармакол."(Москва, 2001), М., ВИНИТИ, 2002, т.2, С. 292.

3. Булкина О.З. Круглогодичный аллергический ринит, торпидный к традиционной противоаллергической терапии. Цитокины и воспаление, 2005, т. 4, №3, С.130.

4. Булкина О.З., Маркова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных круглогодичным аллергическим ринитом с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Иммунология, 2007, №1, С. 46-49.

5. Bulkina O.Z., Markova Т.Р. Using of desloratadine in the treatment of the patients with perennial allergic rhinitis combined with reccurent infections. Abstract book. Ed.Barbaud A., Bousquet J., Demoly P. et al. XXIIEAACI Congress, 7-11 June, Paris, 2003, P.282.

6. Bulkina O.Z., Markova T. P. Treatment of the patients with perennial allergic rhinitis and reccurent infections. Abstract book. XXIII EAACI Congress 12-16 June, Amsterdam, 2004, P. 73.

7. Bulkina O., Markova T.P., Chuvirov G., Kozhinova E. Using of desloratadine and aldecine in the treatment of the patients with perineal allergic rhinitis combined with recurrent infections. Abstract book. Ed. Valenta R., Akdis C., Bohle D. XXV EAACI Congress, 10-14 June, Вена, 2006, P. 213.

8. Markova T.P., Bulkina O., Bazhanova E., Chuvirov D. Mucosal immunity and microbiocenosis disturbances in the patients with perenial allergic rhinitis or bronchial asthma combined with recurrent infections. Abstract book. Ed. Valenta R., Akdis C., Bohle D. XXV EAACI Congress, 10-14 June, Вена, 2006, P. 362.

9. Markova T.P., Bulkina O., Chuvirov D., Kozhinova E.V. Mucosal microbiocenosis, mucosal deficiency and Th2/Thl disbalans in the patients with perrennial allergic rhinitis combined with infections. Abstract book. XXIX EAACI Congress, 7-11 June, Barselona, 2008, № 1733.

Подписано в печать 16.009 г-Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ 242 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ РАМН им. H.H. Блохинг РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы.

Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет, по данным литературы (А.Д.Адо, 1983; С.З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1999; B.Sibbald, 1993; H.Sampson, 1999 и др.) АР встречается у 12-40% населения в разных странах. За последние 20 лет заболеваемость среди взрослого населения возросла в три раза (M.N. Upton et all, 2000). АР, по мнению ряда авторов (А.Д.Адо, 1978; Y.Maccay, 1991; N.Mygind et all, 1997; H.A.Sampson, 1999) является заболеванием цивилизованного общества, выявлена предрасположенность у людей с высоким материальным уровнем жизни, заболевание широко распространено среди городского населения. АР диагностирован у 20-30% населения Великобритании, 40% населения Австралии (B.Lundback, 1998). «Эпидемический» рост аллергических заболеваний очевиден (Н.И.Ильина, 2004; Pauwels К., 1978; Mygind N., Lidyold Т., 1997). Ряд исследователей полагают, что повышение заболеваемости может быть связано с воздействием аллергенов, содержащихся в различных пищевых добавках. Уменьшение в пищевом рационе антиоксидантов способствует снижению продукции гамма-ИФН, а преобладание в пище омега-6 над омега-3 жирными кислотами способствует усилению продукции ПГ Е-2, что приводит к сдвигу иммунного ответа в сторону Th-2 типа (Т. Hirsch, G.Kempe, 1999). Экологические факторы и загрязнение окружающей среды, создавая триггерный эффект, могут усиливать IgE-опосредованную сенсибилизацию (S.Takafiiji et all, 2000). Strachan (1989) считает, что инфекции в раннем детстве оказывают защитный эффект против развития аллергии в более старшем возрасте («гигиеническая гипотеза»). N. Migind (1997) предложил гипотезу дисбаланса Th-l/Th-2, объясняющую быстрый рост аллергических заболеваний в городах с высоким уровнем жизни и низким уровнем загрязнения и инфекций. С другой стороны, нарастание синтеза и уровня прогестерона в популяции способствует преобладанию Th-2 типа иммунного ответа, что теоретически I может способствовать развитию аллергии (М.Р. Piccini et all, 1995).

АР относится к заболеваниям, которые, хотя и не приводят к стойкой утрате трудоспособности, но развивается в молодом возрасте и отрицательно влияет на качество жизни (H.A. Арефьева, 1996; И.П. Балмасова, А.В.Жестков, 2000; E.F Juniper, 1998; B.Cuffel et all,1999). У 35-40% больных АР сочетается с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2001; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999). Сочетание этих заболеваний может варьировать: при атопической бронхиальной астме АР диагностируется у 95,5% больных, при АР астма встречается в 35-40% случаев (Б.М.Блохин, 1997; А.В.Жестков, 1999; Н.И.Ильина, 2001; J.Bousquet et all, 1999). АР предшествует бронхиальной астме в 45,3-83,3%, дебютом является бронхиальная астма — в 1,1-20%, а в 5,3-6,6% случаев оба заболевания развиваются одновременно (С.И. Овчаренко и др., 1997; М.М.Омеров, 1999; Н.И. Ильина, 2001; А.В.Емельянов, 2001; N.Mygind, 1993; J.Bousquet et all, 1999).

У больных персистирующим АР (круглогодичный АР, КАР) часто выявляется полисенсибилизация к нескольким группам аллергенов — бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибковым, бактериальным. Такой аллергический фон определяет более тяжелое и длительное течение болезни, торпидность к лечению, выраженность аллергического воспаления. Известно, что провоцирующим обострение фактором может быть инфекция. Кокковая флора, оказывая цитопатическое действие на слизистые оболочки дыхательных путей, способствует поддержанию местного воспалительного процесса (М.Я.Студеникин, И.И.Балаболкин, 1998). Стафилококковый протеин A (SP А) и стафилококковый энтеротоксин (TSST-1) в качестве суперантигенов могут стимулировать синтез IgE (M.F. Hofer, R.J. Harbeck, P.M. Schlievert, D.Y. Leung, 1999; G.J. Silverman, C.S. Goodyear, 2002). Традиционно лечение аллергических заболеваний связано с базисной терапией (антигистаминные препараты, кромоны, назальные кортикостероиды), направленной на подавление аллергического процесса в шоковом органе, но такая терапия не оказывает влияния на течение сопутствующих инфекций, часто осложняющих течение АР. Перспективны методы иммунотерапии, влияющие на Th-l/Th-2 дисбаланс. Патогенетическим методом является аллерген специфическая иммунотерапия (АСИТ), эффективность которой может достигать 80-90% и более (И.С. Гущин, 2002). АСИТ необходимо проводить в течение нескольких лет, соблюдая строгий протокол лечения. Проведение АСИТ часто невозможно у пациентов, имеющих очаги инфекции, живущих в отдаленных районах или имеющих другие противопоказания. Такие больные нуждаются в разработке методов иммунофармакотерапии. Например, бактериальные лизаты, модулируя иммунный ответ, повышая активность Th-1 лимфоцитов и снижая активность Th-2 лимфоцитов, могут способствовать снижению продукции общего и аллергенспецифических IgE и выраженности клинических проявлений атопии (И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова и др., 2001).

Несмотря на многообразие методов лечения, не всегда удается достигнуть стойкого клинического эффекта, что усугубляется сложностью патогенеза АР (И.С. Гущин, 1997; Р.Г. Василов, 1997; И.П. Балмасова,

A.В.Жестков, 2000; П.Брандтзэг, 1996 и др.). Необходимость комплексной терапии АР подтверждена многочисленными клиническими, функциональными и морфологическими исследованиями (Л.Б. Дайняк, 1979;

B.П. Быкова, 1993; Г.З. Пискунов, A.C. Лопатин, 1999; Т.И. Гаращенко, 1999; М.Е. Виницкий, 2001 и др.). Разработка адекватного и комплексного лечения АР, которое, наряду с эффективностью, было бы максимально безопасным, является актуальной проблемой.

По данным Кейт П. и Лусиук Д. (2006), применение дезлоратадина или сочетания дезлоратадина и назального кортикостероида эффективно при лечении сезонного аллергического ринита. Течение аллергического заболевания сопровождается развитием аллергического воспаления, а при сочетании с инфекциями присоединяется инфекционное воспаление, которое усугубляет тяжесть и затрудняет лечение. В последние годы в комплексе изучаются антигистаминный и противоспалительный эффекты дезлоратадина, цетиризина, левоцетиризина (R.Arnold et al., 2004; M.L. Kowalski et al., 2005; Y.H. Wang et al., 2005).

Актуальной проблемой является разработка методов лечения КАР средне-тяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, когда проведение АСИТ невозможно, а фармакотерапия разработана недостаточно. Часть обследованных нами больных проживает в Самарской области, что затрудняет проведение АСИТ. Не изучены особенности мукозального иммунитета, цитокиновый профиль, выраженность воспаления и заложенности носа в сравнении с КАР, не осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

В комплексное лечение больных КАР средне-тяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, нами были включены дезлоратадин, беклометазона пропионат и имудон. В 2003г., начало нашего исследования совпало с клиническими испытаниями в нашей стране, и мы впервые изучили возможность применения дезлоратадина при КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Было отдано предпочтение дезлоратадину, который действует на обе фазы аллергического ответа, подавляет заложенность носа, обладает противовоспалительным эффектом, а в случае сочетания АР с гиперреактивностью бронхов уменьшает ее (M.L. Kowalski, A. Lewandowska, J. Wozniak et al., 2005; Y.H. Wang, Y. Tache, A.G. Harris, 2005;). При КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки противовоспалительный эффект препарата не изучен.

Применение топических стероидов для лечения АР средней тяжести и тяжелого течения известно, но применение препаратов в комплексе с дезлоратадином при сочетании АР и инфекций не изучено. Мы выбрали беклометазона пропионат, учитывая выраженный противовоспалительный эффект, что важно при сочетании аллергического и инфекционного воспаления, а также учитывая экономические возможности больных. В доступной литературе мы не нашли данных о сочетанном назначении дезлоратадина и назального кортикостероида в комплексном лечении КАР, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и дисбиозом слизистых.

Последние годы изучается возможность влияния бактериальных лизатов на Thl/Th2 тип иммунного ответа при аллергических заболеваниях. Изучение возможности назначения имудона в комплексной терапии КАР и его влияния на цитокиновый профиль, Thl/Th2 тип иммунного ответа актуально и при КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки не изучено. Имудон был включен в комплексное лечение, как топический иммуномодулятор, механизм действия которого направлен на профилактику повторных эпизодов инфекций ротоглотки и уменьшение инфекционного воспаления. В состав имудона входят лиофилизированные микробные лизаты, в том числе стрептококки группы A (S 107, S170), группы В (S 218), группы В (S 19, S 226), Staphylococcus aureus, Candida albicans, что показано нашим пациентам для формирования специфического иммунитета против этих возбудителей, активации врожденного иммунитета через TLR рецепторы, а наличие в препарате лизатов Lactobacillus acidophilus, L.helveticus, L.lactis, L.fermentatum способствует нормализации дисбиоза слизистых.

Цель исследования - оценка клинической эффективности комплексной терапии с включением топического иммуномодулятора у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки по обращаемости в СОКБ им. М.И. Калинина.

2. Изучить особенности спектра причинно-значимых аллергенов и клиническую характеристику больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

- 103. Исследовать показатели мукозального иммунитета и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до и после различных методов терапии: стандартной и комплексной с включением топического иммуномодулятора имудона.

4. Изучить особенности иммунологических показателей (субпопуляции лимфоцитов СБЗЧ СВЗ+/СВ4+, СОЗ+/СБ8+-, СОЗ+/СБ19+-клетки, сывороточные 1^0 и показатели фагоцитоза, уровни в слюне б-^А, ФНО-альфа, ИЛ-4, гамма-ИФН, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4;) у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии.

5. Изучить особенности микробного пейзажа у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии.

6. В сравнительном исследовании оценить эффективность применения различных схем терапии в комплексном лечении больных КАР различной степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

7. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения больных КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото-и носоглотки.

Научная новизна

Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования, установлено, что у 22% больных КАР средней и тяжелой степени тяжести заболевание протекает с осложнениями, характеризующимися очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Отмечается достоверное нарушение микробиоценоза слизистой в сравнении с больными, не имеющими очагов хронической инфекции.

Микробный пейзаж больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus — у 71,2%, Candida albicans - у 68,2%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

Выявлено, что у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, отмечается нарушение мукозального иммунитета, характеризующееся достоверным снижением содержания гамма-ИФН, s-IgA, повышением ИЛ-4 и ФНО-альфа в слюне в сравнении с больными КАР без очагов хронической инфекции.

Показано, что в спектре причинно-значимых аллергенов у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести не зависимо от наличия или отсутствия очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, преобладают аллергены домашней пыли (79%) и постельного клеща (95%).

Определены показатели для включения в комплексную терапию КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, топического иммуномодулятора имудона, и показано его нормализующее влияние на клинические показатели, показатели мукозального иммунитета (повышение в слюне уровней s-IgA и IgA, гамма-ИФН, соотношения гамма-ИФН/ИЛ-4, уменьшение уровня ФНО-альфа в слюне), микробный пейзаж (в 4 раза снижается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans).

Впервые показана возможность профилактики прогрессирования полипообразного отека слизистой среднего носового хода при сочетанном применении дезлоратадина, бекламетазона пропионата и имудона у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, что имеет социальное значение, учитывая молодой возраст больных и профилактику полипоза носа.

Практическая значимость

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Впервые представлены данные о распространенности тяжелых форм КАР, осложненных очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующих различных патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что больным КАР средней и тяжелой степени тяжести, не осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Показано, что клиническая эффективность при назначении только антигистаминных препаратов отмечена у больных КАР средней тяжести с очагами инфекции к 21-28-му дню терапии. У больных тяжелой формой заболевания применение только антигистаминных препаратов не эффективно, необходимо проведение комплексной терапии с включением топического стероида (беклометазона пропионата).

Больным КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, рекомендовано комплексное лечение, включающее санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионата.

Разработаны показания, схема и дозы к назначению топического иммуномодулятора имудона в комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующиеся снижением частоты обострений хронического фарингита в 2,7 раза, хронического тонзиллита в 1,7 раза, хронического синусита в 2 раза , уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 4 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат, у больных КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, возможно успешное проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний.

Важное практическое значение имеют данные о возможности снизить риск прогрессирования полипообразного отека слизистой и возможного полипообразования с 22,7 % до 6,8% при своевременном включении в комплексное лечение топического стероида, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при его назначении.

Диссертациия напечатана на 166 страницах машинописного текста, включает 36 таблиц, 16 рисунков, 195 литературных источников, в том числе 128 отечественных и 67 зарубежных. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 1 статью в научном журнале и 5 тезисов в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены на V-om Национальном конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), г. Москва, 2005г.; на XXII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 7-11 июня 2003г., Париж, Франция), XXIII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 12-14 июня 2005г., Амстердам, Голландия), XXV международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI 10-14 июня 2006г., Вена, Австрия), XXVII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI 7-11 июня 2008г.,

Барселона, Испания), на 2-м конгрессе ассоциации детских аллергологов-иммунологов (АДАИР), г. Москва, 2008 г.

Апробация диссертации проведена на заседании секции № 3 Ученого совета ГНЦ «Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства» 08 декабря 2008г.

выводы

1. Установлено, что у 22% больных круглогодичный (персистирующий) аллергический ринит средней и тяжелой степени тяжести протекает с осложнениями, характеризующимися очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. В спектре причинно-значимых аллергенов у этих больных преобладают бытовые аллергены.

2. Микробный пейзаж из очагов хронической инфекции у больных КАР характеризуется преобладанием Staphylococcus aureus - у 71,2%, Candida albicans - у 68,2%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

3. При КАР средней и тяжелой степени тяжести выявлены нарушения мукозального иммунитета, характеризующиеся снижением уровня s-IgA, гамма-ИФН, нарушением соотношения гамма-ИФН/ИЛ-4, повышением уровня ФНО-альфа в слюне, достоверно более выраженные у больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

4. Показано, что эффективность антигистаминных препаратов (дезлоратадин) при КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки ниже, чем у больных с КАР без очагов, и достигается к 21-28-му дню терапии только при рините срелней тяжести. У больных с тяжелым течением КАР эффекта от дезлоратадина не наблюдалось.

5. У больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, наиболее высокий клинический эффект (у 100% больных) отмечается при комплексной терапии, включающей санацию очагов и беклометазона пропионат.

6. Тяжелое и средней тяжести течение КАР, осложненное очагами хронической инфекции с частыми обострениям, является показанием для включения в комплексную терапию местного иммуномодулятора имудона.

7. Показано положительное влияние местного иммуномодулятора имудона в комплексной терапии не только на клиническое течение КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки (в 2,7 раза снижается частота эпизодов хронического фарингита, в 1,7 раза - хронического тонзиллита, в 2 раза — хронического синусита), но и на иммунологические показатели: повышаются уровни s-IgA, IgA, гамма-ИФН, соотношение гамма-ИФН/ИЛ-4 и снижается ФНО-альфа в слюне. Имудон не оказывает влияния на аллергическое воспаление, уровень ИЛ-4 в слюне и IgE в крови.

8. У больных КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки в 59,9% случаев выявляется полипообразный отек слизистой среднего носового хода. Включение в комплексное лечение топического стероида снижает прогрессирование отека с 22,7 % до 6,8%, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при курсовом применении топического стероида.

- 146

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Впервые представлены данные о распространенности тяжелых форм КАР, осложненных очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующих различных патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что больным КАР средней и тяжелой степени тяжести, не осложненным очагами хронической инфекции, показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Показано, что клиническая эффективность при применении только антигистаминных препаратов отмечена у больных со среднетяжелым течением заболевания к 21-28-му дню терапии. У больных тяжелой формой заболевания применение только антигистаминных препаратов не эффективно, необходимо проведение комплексной терапии с включением топического стероида беклометазона пропионата.

Больным КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, рекомендовано комплексное лечение, включающее санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат.

Разработаны показания к назначению схемы и дозы топического иммуномодулятора имудона в комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующиеся снижением частоты обострений хронического фарингита в 2,7 раза, хронического тонзиллита в 1,7 раза, хронического синусита в 2 раза , уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 4 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат, у больных КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, возможно успешное проведение АСИТ — единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний.

Не менее важное значение имеют данные о возможности снизить риск прогрессирования полипообразного отека слизистой и возможного полипообразования с 22,7 % до 6,8% при своевременном включении в комплексное лечение топического стероида, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при его назначении.

Протокол оптимизации лечения

Персистирующий аллергический ринит (КАР), осложненный очагами хронической инфекции рото- и носоглотки

Санация очагов инфекции, контроль

Средней тяжести

Элиминация аллергенов

Антигистаминные не менее 3-4-х недель Т

Имудон после санации очагов

Антигистаминные + Топические стероиды по клиническим показаниям (3-4 недели)

7\

Тяжелого течения

Топические стероиды

Антигистаминные не менее 4-х недель

Контроль, обследование

Продолжение лечения с учетом клинических показаний

Образовательные программы для больных