Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунотропные препараты в комплексном лечении детей с интермиттирующим аллергическим ринитом и повторными респираторными инфекциями.

□03408758 На правах рукописи

Чигаева Евгения Владимировна

ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ИНТЕРМИТТИРУЮЩИМ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ И

ПОВТОРНЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

14.00.36-аллергология и иммунология

- з ЛЕК 2009

Автореферат диссертации па соискание ученой степе¡1 кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2009 г.

003488758

Работа выполнена в Федеральном Государственном Образовательном Учреждении «Институт повышения квалификации Федерального Медико-Биологического Агентства».

Научный руководитель: кандидат медицинских наук

Маркова Татьяна Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лусс Людмила Васильевна

Защита состоится « декабря 2009 г., в /Очасов, на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

доктор медицинских наук Зотова Валентина Владимировна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан «_.> ноября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Беловолова Р.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Группа ЧБД включает детей с частыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в течение года, так и детей, страдающих повторными ОРЗ в течение длительного периода (Иванова В.В. и др., 1982; Коровина H.A. и др., 2001). По классификации Института гигиены детей и подростков Министерства Здравоохранения РФ ЧБД относятся ко II группе здоровья (с отягощенным биологическим анамнезом, функциональными и' морфологическими особенностями, то есть с риском развития хронического заболевания). ЧБД составляют от 20% до 65% детской популяций (Альбицкий В.Ю., Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 1998; 2004), при этом максимальный удельный вес приходится на детей младшего возраста до 7 лет. Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет (С.З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1996; B.Sibbald, 1993; H.Sampson, 1999 и др.), он диагностируется у 12-40% населения разных стран. У 35-40% больных АР диагностируется в сочетании с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2000; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999).

Stachan (1989) считает, что инфекции в раннем1 возрасте тренируют иммунную систему, формируют Thl-тип иммунного ответа, оказывая защитный эффект против развития аллергии («гигиеническая гипотеза»). Дети с A3 входят в группу риска не только по реализации аллергического генотипа, но и по рецидивированию вирусных и бактериальных инфекций (Takafuji S. et all., 2000; Баранов A.A., 1999; Таточенко и др., 2000, 2004; Аллаквердиева Л.И., 2006). Наиболее часто у ЧБД встречается патология верхний дыхательных путей (до 80%), за счет ОРЗ и ЛОР-заболеваний (Сорокин О.В., 2007; Стефании Д.В., 1996; Богомильский М.Р., 2007). Аллергическое воспаление, изменяя проницаемость слизистых, особенности врожденного иммунитета у детей, преобладание ответа ТЬ2-типа - способствуют частым ОРЗ (ГущиН И.С., 1998; Ильина Н.И., 2000; Косарев В.В. и др., 2002; Myging N., 2000; Horak F., 2001). Для ответа ТЬ2-типа характерна выработка ИЛ-4, стимулирующего синтез IgE, а для ответа Thl-типа-синтез гамма-ИФН и ИЛ-2, необходимых для продукции IgG и клеток иммунологической памяти. Между Thl - и ТИ2-клетками'су шествуют реципрокные отношения, реализуемые с участием гамма-ИФН и ИЛ-4 или ИЛ-10 (Reiner S.I. et all., 1995; Хаитов P.M., 2002). ' !

У детей с повторными ОРЗ возможна активация персистирующей инфекции (Бейсембаева Е.А.; 2000; Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2004). Показана активность антигенов (супераллергены) сапрофитных . микроорганизмов (золотистый стафилококк, стрептококки, грибы кандида, нейссерия) (Балаболкин И.И., 1999, 2005; БулкинаО.З., 2005; Busse W., 1997). | 1

Факторами риска в развитии A3 являются: повторные ОРЗ, искусственное вскармливание, дисбактериоз и нарушения желудочно-кишечного тракта, дисбиоз

юсоглотки, способствующие (СмирнЬв Г.И. 1998, Балаболкин

слизистых с очагами инфекции рото-формированию бактериальной сенсибилизации И.И., Гребенюк В.Н. 1999; Булгакова В.А., 2008 г.). !

Этиологическими агентами у ЧБД ! могут' быть аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных инфекций рото- и носоглоткй и респираторного тракта

(Егорова Н.Б. и др., 1987). Нарушение экологии, запаздывание развития иммунной системы, нарушения местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам создают фон для развития повторных ОРЗ. Происходит формирование гиперреактивности бронхов, повышение синтеза IgE (Авербах М.М. 1995; Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., 1986; Сизякина Л.П. и др., 2002).

Необходимость комплексной терапии ЧБД с A3 подтверждена многочисленными исследованиями (Дайняк Л.Д., 1997; Быкова В.П., 1993, Гаращенко Т.Н., 1999; Патгерсон Р., 2000; Винницкий М.Н., 2001; Хаитов P.M., 2002). В последние годы в лечении A3 изучают антигистаминный и противовоспалительный эффекты цетиризина, левоцетиризина, дезлоратадина (Arnold R. et all., 2005; Wang Y.H. et ail., 2005;). Прием цетиризина (9-12 месяцев) снижает у детей с АД развитие бронхообструктивного синдрома, частоту бронхиальной астмы в 2,3 раза (Балаболкин И.И., 2004; Огородова JI.M. и соавт., 2005). В работе мы выбрали цетиризин (зиртек), который действует на обе фазы аллергологического ответа, обладает противовоспалительным эффектом, а в случае сочетания повторных ОРЗ с АР, АД, гиперреактивностью бронхов -уменьшает их проявления (Лусс Л.В., 2006; Kowalski M.L., Lewandowska А., Wozniak J. et all., 2005; Wang Y.H., Tache Y., Harris A.G., 2005). У обследованных ЧБД была выражена заложенность носа, зуд, чихание в период цветения, что потребовало назначения цетиризина, а у детей с САР средней степени тяжести (САР) - в сочетании с мометазон фуроатом. Были выбраны препараты, влияющие на синтез альфа- и гамма-ИФН или обладающие эффектом заместительной терапии: виферон, альфа-2-ИФН, как препарат системного действия с противовирусным и иммуномодулирующим действием; имудон, как топический иммуномодулятор, учитывая дисбиоз слизистых и персистенцию Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Candida albicans, и суперлимф, новый иммунотропный препарат, влияющий на синтез цитокинов и природных антибиотиков (Пчелинок C.B. и др., 2007). Имудон выбран, как препарат группы сравнения. Его прием повышает уровень ИФН в крови и гамма-ИФН в слюне (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Намазова Л.С. с соавт., 2005; Булкина О.З., 2009). Оценивалось влияние препаратов на иммунологические показатели, профилактику ОРЗ, обострение сопутствующих заболеваний и возможность назначения в комплексной терапии САР у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Безопасность и возможности назначения имудона и виферона в комплексной терапии САР у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки не изучены. Не найдено исследований о возможности применения суперлимфа у данного контингента детей.

Цель исследования: разработка схем применения иммуномодуляторов имудона, виферона, суперлимфа в комплексном лечении ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и интермиттирующим (сезонным) АР легкой и средней степени тяжести (САР).

Для решения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Провести изучение преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами

хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести.

2. Изучить причинно-значимые аллергены при САР легкой и средней степени тяжести в группе ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

3. Изучить показатели иммунной системы (субпопуляции лимфоцитов С016+-, С03+/С04+-, С03+/С08\ С020+-, С095+-, СЮ25+-, НЬА-БЯ+-клетки), сывороточные ^А ^М и ^Е, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне б-^А, IgA) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести до начала комплексной терапии.

4. Изучить клинические особенности и иммунологические показатели (СШ6+-, С03+/С04+-, С03+/С08\ С1)2СГ-, СЭ95+-, С025+-, НЬА-ОК+-клетки), сывороточные 1цА ^М и ^Е, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне б-^А, ^А) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной с включением иммуномодулятора суперлимф.

5. В сравнительном исследовании оценить эффективность комплексного лечения ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон).

6. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон).

Научная новизна. Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования охарактеризованы ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести.

Выявлена роль преморбидного фона у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР: повышение у матерей частоты хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, хронической герпес-вирусной инфекции, гинекологических заболеваний, отягощенного акушерского анамнеза. У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз - 20%, АД -12,5%, персистирующий АР - 30,0%, пищевая непереносимость - 10,0%).

Установлено, что в раннем постнаталыюм периоде 62% ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР были отнесены к группе риска, из них: перинатальное поражение ЦНС - у 69%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - у 29%; функциональные расстройства кишечника - у 12,5% из них. У 31,6% ЧБД преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни.

Показано, что в возрасте 5-7 лет эти дети составили группу ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год,' очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, характеризующуюся персистенцией инфекции и достоверным нарушением микробиоценоза слизистой. Микробный пейзаж рото- и носоглотки характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus - у 71,2%, Candida albicans - у 28|8%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 24х и 3-х возбудителей.

Выявлено, что в спектре причинно-значимых; аллергенов при САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото-, и носоглотки преобладают пыльцевые (100%) и аллергены домашней пылй и постельного клеща (69%). У ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР нарушения иммунной системы характеризуются снижением количества Т-клеток (CD3+-, С04+-клетки) - у 35-48%, сывороточного IgA - у 62,5%, гамма-ИФН - у 80%, альфа-ИФН - у 60%, повышением сывороточного IgG - у 62,5%, ФНО-альфа - 80,0% и IgE - у 100% детей. Мукозальный иммунитет характеризовался снижением s-lgA - у 85% детей. Определены показатели для включения в комплексную терапию ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, иммуномодулятора суперлимф,! и показано его нормализующее влияние на клинические проявления и показатели иммунной системы: повышение С1)4+-клегок, уровень спонтанного НСТ-теста, s-IgA в слюне, IgA, гамма- и альфа-ИФН, снижение уровня ФНО-альфа в крови и i микробный пейзаж (в 3 раза снижается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans).

Впервые показана возможность профилактики прогрессирования очагов хронической инфекции рото- и носоглотки при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф (уменьшение воспаления слизистых, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа), снижение частоты ОРЗ в 2,5 раза, в 2,3 раза -частоты обострений хронического фарингита, [ в 2,2 раза - хронического тонзиллита, в 2,7 раза у хронического синусита. (

Практическая значимость. Результаты 1 углубленного комплексного клинико-лабораторногр, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Впервые охарактеризована группа ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести, требующая патогенетически обоснованных методрв f терапии. Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода на, формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и САР на фоне нарушений иммунной системы. Установлено, что при]САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Разработаны показания к назначению иммуномодулятора суперлимф в комплексной терапии ^1БД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени. Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии, характеризующиеся снижением частоты ОРЗ в 2,5 раза, обострений хронического фарингита - в 2,3 раза, хронического

тонзиллита - в 2,2 раза, хронического синусита - в 2,7 раза, персистенции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 3 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, иммуномодулятор суперлимф, цетиризин и топический стероид мометазона фуроат (средняя степень тяжести САР), у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, становится возможным проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения A3.

Важное практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, воспаления слизистых рото- и носоглотки, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 7 научных статей и тезисов, включая 2 статьи в научных журналах и 5 тезисов, из них 1 тезисы в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V съезде аллергологов и иммунологов СНГ (24-26 сентября 2006 г., г. Пятигорск); XXVI международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (9-13 июня 2007 г., Гетеборг, Швеция); III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (22-23 сентября 2009 г., г. Москва); VIII Конгрессе детских инфекционистов России (16-18 декабря 2009 г., г. Москва).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзор а литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация напечатана на 155 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 10 рисунков, 200 литературных источников, в том числе 148 отечественных и 52 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах обследования 120 ЧБД в возрасте от 5 до 7 лет (56 мальчиков и 64 девочки) с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести и выполнена в 2003-2007 гг. в ФГОУ «Институт повышения квалификации ФМБА» с привлечением базы Клинической больницы № 1 ФГУ «ЮОМЦ Росздрава» (с 2009 года ФГУ «ЮОМЦ ФМБА России»), Научно-Исследовательского Противочумного института и ООО «Лечебно-Диагностического Комплекса «Здоровье» г. Ростова-на-Дону. У всех ЧБД диагностирован САР легкой или средней степени тяжести. Контрольную группу составили 30 клинически здоровых на момент обследования детей в возрасте от 5 до 7 лет. Параллельно проводили ретроспективный анализ амбулаторных карт, осмотр и опрос матерей ЧБД.

Все дети на начало обследования осмотрены педиатром, аллергологом-иммунологом, ЛОР-врачом, при необходимости - гастроэнтерологом, неврологом и другими специалистами. Очаги хронической инфекции рото- и носоглотки диагностированы за 1-1,5 года, САР-не менее чем за год до обследования.

Длительность наблюдения ЧБД составила 2 года. Критерии включения в исследование:

- эпизоды ОРЗ с подъемами температуры до 38°С и более, продолжительностью не менее 48 часов, 6 и более раз в год;

- наличие очагов хронической инфекции рото- и носоглотки не менее года, не менее 2-х очагов хронической инфекции вне периода обострения, подтвержденное отоларингологом;

- наличие САР легкой или средней степени тяжести не менее года на начало наблюдения.

Критерии исключения пациентов из исследования:

- индивидуальная непереносимость отобранных препаратов для лечения;

- обострение очагов хронической инфекции рото-, носоглотки;

- первичные иммунодефицита;

- активная или латентная формы туберкулеза;

- тяжелые соматические заболевания в стадии суб- и декомпенсации (хронический гепатит, гломерулонефрит, диабет, геморрагический синдром);

- применение в течение последних 6 месяцев иммуномодуляторов.

Диагностика очагов хронической инфекции проводилась совместно с J10P-врачом на основании общепринятых критериев. Высевание бактериальной флоры выше нормативных показателей (КОЕ/мл), повторные положительные результаты методом ПЦР-диагностики (Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae, Candida albicans) при наличии очагов хронической инфекции рото- и носоглотки расценивали, как персистенцию инфекции. При риноскопии определяли: отек слизистой носовых раковин различной степени, бледность, иногда с синюшным оттенком, водянистое или пенистое отделяемое.

120 ЧБД рандомизировано разделены на основную группу (90 детей), получавших, и группу сравнения (30 детей), не получавших иммунотропные препараты в комплексном лечении. Рандомизировано выделены 3 подгруппы, отличавшиеся по применяемым иммунотропным препаратам. Подгруппы основной группы и группа сравнения сходны по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям, их формирование происходило в одно время, средний возраст -5,8±0,9 лет. Санация очагов хронической инфекции рото- и носоглотки проводилась 3 раза в год по показаниям. Частота ОРЗ составляла 6 и более раз, в среднем за предшествующий год - 0,9±0,2 случая в месяц на 1 больного. Из сопутствующих заболеваний диагностированы: хронический фарингит (100%), АД (16,6%), хронический тонзиллит (34,4%), аллергический конъюнктивит (18,8%). Контрольная группа включала 30 клинически здоровых на момент обследования детей в возрасте от 5 до 7 лет, средний возраст 5,8±0,5 лет (14 мальчиков и 16 девочек). Исследование проводилось в соответствии с требованиями Основ законодательства РФ «Об охране здоровья граждан». Применение препарата Суперлимф местно разрешено у детей с возраста 5 лет Комитетом медицинских и иммунобиологических препаратов Министерства здравоохранения и социального развития РФ (протокол № 4 от 25 мая 2006 г.). У родителей обследуемых детей получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

В 1-3-ей подгруппах ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести и очагами хронической инфекции получали цетиризин в утренние часы, начиная за 1 месяц до и 4 недели в период цветения. ЧБД с САР средней степени тяжести получали в период цветения мометазон фуроат 3-4 недели в возрастных дозировках. Иммунотропные препараты (имудон, суперлимф, виферон) назначали независимо от приема цетиризина и мометазона фуроата, после санации очагов хронической инфекции.

подгруппа 1 - ЧБД с САР легкой (43,3%) и средней (56,7%) степени тяжести получали имудон по 2 т. 3 раза в день, в течение 10 дней, 3 курса в год с интервалом 3 месяца;

подгруппа 2 - ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести, получали суперлимф в виде инсталляций в полость носа по 2 мкг/кг в сутки, 3 раза в день, в течение 10 дней, 3 курса в год с интервалом 3 месяца. Суперлимф разводили перед употреблением 0,9% физиологическим раствором.

подгруппа 3 - ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести получали виферон в виде ректальных суппозиториев в возрастных дозировках, дети 5-6 лет получали по 250000ЕД, дети 6,1-7 лет по 500000 ЕД на ночь через день № 10; 3 курса в год, интервал между курсами 3 месяца

подгруппа 4 - ЧБД с САР легкой (40,0%) и средней (60,0%) степени тяжести, получали цетиризин и мометазон фуроат, санацию очагов хронической инфекции рото- и носоглотки 3 раза в год по показаниям, иммунотропные препараты не назначали.

При аллергическом конъюнктивите в период обострения и цветения назначали азеластин местно в возрастных дозировках. У ЧБД с локальной формой АД была рекомендована элиминационная диета, местно назначали элоком, скинкап. У детей с приступами затрудненного дыхания в период цветения (5 человек из группы сравнения) дополнительно назначали пульмикорт и лазолван в возрастных дозировках через небулайзер по показаниям. Проводимая терапия в основной и группе сравнения была сходной и не могла повлиять на данные результатов лечения ЧБД.

В течение 1 года наблюдения регистрировалось количество обострений очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, частота ОРЗ, тяжесть обострений САР, выраженность дисбиоза слизистых, оценивались иммунологические показатели.

Санацию очагов хронической инфекции рото- и носоглотки проводили совместно с ЛОР-врачом: промывание лакун миндалин растворами перманганата калия 1:5000, фурациллина, водных растворов хлорофиллипта, йодида калия; орошение слизистой миндалин и глотки антисептиком «Гексорал» в возрастных дозировках в виде полосканий или вбрызгивания в глотку 2 раза в день (один раз -после промывания лакун миндалин, второй раз - на ночь) на протяжении 10 дней. При высевании со слизистой глотки Streptococcus haemolyticus-ß пациенты получали антибиотики с учетом чувствительности; при выявлении Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae или при обострении синусита согласно рекомендациям ВОЗ назначали ровамицин 2 раза в сутки, в возрастных дозировках, в течение 10 дней. При грибковой инфекции назначали противогрибковые препараты

(нистатин, микомакс) в возрастных дозировках с учетом чувствительности, на фоне гепатопротекторов (овесол) и ферментов (креон).

Клинико-лабораторные и функциональные методы: общий анализ крови, биохимия крови, передняя и задняя риноскопия, на начало исследования и через год; диагностика Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae методом ПЦР диагностики в мазке из носоглотки («ДНК-технология», Россия) и определение сывороточных IgM и IgG антител (ИФА, «Хема-Медика», Россия) до лечения, через 3 и 12 месяцев; бактериологическое исследование соскобов с корня языка и мазков из рото- и носоглотки проводилось до лечения, через 3, 6 месяцев и через год. Всем детям делали рентгенографию гайморовых и лобных пазух. По показаниям проводили рентгенографическое исследование легких, сонографическое исследование органов брюшной полости, а также сердца и почек, электрокардиографическое исследование.

Аллергологические методы: сбор аллергоанамнеза; кожные скарификационные тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами (НПО «Микроген», Россия); определение специфических IgE в сыворотке крови (ImmunoCAP «PhadiaAB», Швеция) до лечения и через год; общего IgE в сыворотке крови (ИФА, «ХЕМА», Россия) проводилось на начало наблюдения, через 3, 6 и 12 месяцев.

Иммунологическое исследование: субпопуляции CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD20+-, CD95+-, CD25+-, HLA-DR'-клеток с помощью МАТ («Сорбент», Россия) на проточном цитометре «ФАСК Калибур»); сывороточные IgA, М, G по Манчини; показатели НСТ-теста; уровни s-IgA, А в слюне по Манчини проводили на начало наблюдения, через 3, 6 и 12 месяцев; уровни ФНО-альфа, гамма-ИФН, альфа-ИФН в сыворотке крови (ИФА, «Вектор», Россия) определяли до лечения, через 3 и 12 месяцев.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы «Standart» с использованием пакета программ «Statistica 6,0» и определением достоверности по критерию Стьюдента, Фишера и критерию %2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подгруппы основной группы и группа сравнения сходны по частоте сопутствующих заболеваний, у всех ЧБД диагностирован САР легкой или средней степени, см. табл. 1.

Необходимо отметить склонность матерей ЧБД к ОРЗ (20%), более частый прием антибиотиков (16,6%) в период беременности при сравнении с контрольной группой. Достоверна разница в частоте хронического тонзиллита (23,3%), пиелонефрита (12,5%), гастродуоденита (12,5%), хронической герпес-вирусной инфекции (50%), гинекологических заболеваний и отягощенного акушерского анамнеза (100%). У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз, АД, персистирующий АР, пищевая непереносимость), а в контрольной группе - у 20% матерей, см. табл. 2.

Табл. 1. Сопутствующие заболевания у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени

Заболевания Количество больных/ % больных

Основная группа Группа

всего 1-ая 2-ая 3-я сравне-

под- под- под- ния

группа группа группа

Частота ОРЗ 6 и более раз в год 90/100 30/100 30/100 30/100 30/100

Гиперреактивность бронхов 15/16,6 4/13,3 5/16,6 6/ 20,0 5/16,6

А топический дерматит, локальная форма 15/16,6 5/16,6 6/20,0 4/133 5/16,6

Ннтермиттирующин ринит

(САР), степень тяжести:

легкая 38/42,2 13/43,3 13/43,3 12/40 12/40

средняя 62/57,8 17/56,7 17/56,7 18/60 18/60

Лимфаденопатия 40/44,4 13/433 14/46,6 13/43,3 13/433

Гипертрофия аденоидов 54/60 18/60 19/63,3 17/56,6 18/60

Гипертрофия мшиалии 45/50 16/533 15/50 14/46,6 15/50

Хронический тонзиллит 31/34,4 10/33,3 11/36,6 10/333 10/333

Хронический фарингит 90/100 30/100 30/100 30/100 30/100

Фарннгомикоз 11/12,2 3/10,0 4/13,3 4/133 3/10

Конъюнктивит аллергический 17/18,8 5/16,6 6/20,0 6/ 20,0 5/16,6

Хронический синусит 38/42,2 12/40,0 13/433 13/ 433 12/ 40,0

Хронический отит 11/12,2 4/13,3 3/10,0 4/133 5/16,6

Хронический ларингит 11/12,2 4/133 3/10,0 4/133 5/16,6

Всего 90 30 30 30 30

*Х2>3,8;р<0,05

В постнатальном периоде 75 (62%) детей были отнесены к группе риска, см. табл. 3. С наибольшей частотой регистрировались: перинатальное поражение ЦНС (в 69%), экссудативная (в 15%) и лимфатическая аномалии конституции (в 29%), функциональные расстройства кишечника (в 12,5%), раннее искусственное вскармливание (в 31,6%). В 52,5% случаев выявлено сочетание нескольких неблагоприятных факторов. Разница с контрольной группой достоверна. Среди ЧБД с САР более часто наблюдалось искусственное вскармливание, отсутствие закаливания на 1-ом году жизни, нерегулярность прогулок (х2>3,8; р<0,05).

Табл. 2. Факторы риска и заболевания матерей ЧБД с сезонным аллергическим ринитом в период беременности (количество/%)

Заболевания Часто болеющие Контрольная

матери дети с сезонным группа, п=30

аллергическим

ринитом,п=120

1 2 3

Соматические заболевания: 114/95 23/76,6

эндокринопатии 17/14,1 3/10

вегето-сосудистая дистопия 12/10 4/13,3

хронический тонзиллит 28/23,3 3/10*

язвенная болезнь желудка 5/0,04 нет

множественный кариес 5/0,04 1/3,3

хронический гастродуоденит 15/12,5 4/13,3

хронический холецистит 8/6,6 2/6,6*

дискинезия желчевыводящих путей 7/5,8 2/6,6

синдром раздраженного кишечника 2/0,02 1/3,3

хронический пиелонефрит 15/12,5 нет

2/6,6*

Гинекологические заболевания и 120/100 9/30*

отягощенный акушерский анамнез:

хронический сальпннгоофорит 35/29,1 1/3,3*

хроническая герпесвирусная инфекция 60/50 3/10*

генитальный хламидиоз 18/15 2/6,6*

невынашивание беременности 28/23,3 нет

замершая беременность 24/20 нет

осложнения родоразрешения 39/32,5 3/10*

Аллергические заболевания: 60/50,0 6/20*

поллиноз 24/20,0 3/10*

атонический дерматит 15/12,5 3/10

круглогодичный аллергический ринит 36/30,0 2/0,66

пищевая непереносимость 12/10,0 2/6,6*

ОРЗ чаще 3 раз в год у матери 24/20 2/6,6*

прием антибиотиков во время беременности 20/16,6 1/33*

*Х2>3,8; р<0,05

У всех ЧБД выявлены специфические ^Е и положительные кожные пробы, см. табл. 4. Причинно значимыми явились пыльцевые аллергены (деревья, злаковые, сорные травы) (100%). У 60 (66,6%) ЧБД определялись специфические ^Е к пищевым аллергенам; у 76-80% детей - к бытовым аллергенам; у 25,5% детей - к

Candida albicans. КСП к пыльцевым аллергенам были положительны - у 100%, к бытовым аллергенам - у 30-40% ЧБД в основной и группе сравнения. Спектр аллергенов в группе сравнения был сходным. Сенсибилизация к грибковым аллергенам подтверждена высеваемостыо грибковой флоры и результатами ПЦР-диагностики в слюне в основной и группе сравнения, рис. 1 , Chlamydia pneumoniae выявлена в 26-28%, Mycoplasma pneumoniae - в 27-33% и Candida albicans - в 24-27% случаев и подтверждена морфологически в соскобах с корня языка определением мицелия. У 40-50% ЧБД в подгруппах и группе сравнения определялись IgM AT к Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae до лечения; у 80100% детей диагностированы IgG AT к Chlamydia pneumoniae и у 30-35% детей -IgG AT к

Табл. 3. Характеристика преморбидного фона у ЧБД с очагами хронической инфекцни рото- и носоглотки и сезонным аллергическим ринитом (количество/%)

Преморбидный фон у ребенка Часто болеющие Контроль-

дети с сезонным ная группа,

аллергическим п=30

ринитом, п=120

Группы риска у ребенка в постнаталыюм 75/62,5 8/26,6*

периоде

Перинатальное поражение ЦНС: 69/57,5 3/10*

вегето-висцеральные нарушения 36/30 1/33

гнпертензионно-гидроцефальный синдром 28/23,3 1/33

асфиксия 5/4,2 1/33

Постнатальиая патология ЦНС: 22/18,3 3/10

минимальная мозговая дисфункция 13/10,8 1/3,3*

вегето-сосудистая дистопия 9/7,5 2/6,6

Экссудативный диатез 18/15 4/133

Лимфатическая аномалия конституции 35/29,1 2/6,6*

Патология желудочно-кишечного тракта: 15/12,5 2/6,6*

дискинезия желчевыводящих путей 4/33 1/33

днсбактериоз кишечника 8/6,6 2/6,6

Анемия 10/8,3 1/3,3*

Герпесвирусная инфекция 4/3,3 Нет

Пневмония 2/1,6 Нет

Искусственное вскармливание ребенка 38/31,6 3/10*

Отсутствие закаливания на 1-ом году жизни 54/45 4/133*

Нерегулярность прогулок с ребенком 30/40 5/16,6*

Mycoplasma pneumoniae. После лечения ровамицином IgM AT не определялись, IgG AT циркулировали в крови через 3 месяца после лечения. Через год сенсибилизация к Candida albicans достоверно снижалась (лечение нистатином, микомакс). Уровень IgE в сыворотке имел тенденцию к снижению (разница не достоверна).

Табл. 4. Частота определения специфических ^Е и положительных кожных тестов (КСП) у больных

Аллергены Количество больных / % больных

Основная группа Группа сравнения

1-ая подгруппа 2-ая подгруппа 3-ая подгруппа Всего

Специфические IgE

Домашняя пыль 23/ 76,6 22/ 733 21/70,0 66/73,3 22/733

Библиотечная пыль 18/ 60,0 17/ 56,6 16/ 533 51/56,6 17/56,5

Эпидермальные аллергены 8/26,6 6/20,0 7/233 21/24,1 8/26,6

Клеши Dermatophagoides pteronyssimus, Der. Farinae 24/ 80,0 22/73,3 23/ 76,6 69/75,8 22/733

Пыльца деревьев, сорных, злаковых трав 30/100 30/100 30/100 90/ 100 30/100

Перо подушек 10/33,3 11/36,6 9/30,0 30/30,0 ю/ззз

Пищевые аллергены 20/ 66,6 19/633 21/70,0 60/66,6 20/66,6

Candida albicans 8/26,6 7/233 8/26,6 23/25,5 7/23,3

Плесневые грибы 8/26,6 8/26,6 7/233 23/25,5 7/233

Положительные КСП:

Бытовые (библиотечная домашняя, пыль, клещи Der; pteronyssimus, Der. Farinae), перо подушки, 12/40,0 11/36,6 10/30,0 33/36,6 10/30,0

Эпидермальные (шерсть овцы, собаки, кошки, перхоть лошади) 5/16,6 3/10,0 4/13,3 12/ 13,3 2/6,6

Пыльцевые (деревья, злаковые, сорные травы) 30/100 30/100 30/100 90/100 30/100

45 ]-

частота выделения ДНК (в %)

* %2>3,8; р<0,05

Рис. 1. Результаты ПЦР-диагностики возбудителей в слюне у ЧБД с САР. I, II, III - подгруппы основной группы; IV - группа сравнения.

У ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени достоверно по сравнению с контрольной группой снижалось относительное или абсолютное количество CD3-, С04+-клеток. уровень сывороточного IgA, s-[gA в крови и слюне, гамма- и альфа-ИФН в крови, повышался уровень сывороточного IgG, ФНО-альфа. общего IgE, см. табл. 5. В контрольной группе ФНО-альфа определяли только у 30% детей. Все показатели оценивали вне периода ОРЗ, обострения сопутствующих заболеваний и САР.

Табл. 5. Наиболее часто встречаемые нарушения показателей иммунной системы у часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом.

Показатель Количество/ % больных

ЧБД (п=120) контрольная группа (п=30)

повышение снижение повышение сниже ние

С03+-клетки 42/35,0* 1/3,3

С04+-клетки 40/48,0* 3/10,0

сывороточный 70/ 58,3* 5/16,6

сывороточный 75/ 62,5* 15/12,5 21 6,6 3/10,0

Общий ^Е в сыворотке 120/100* 1/3,3

в-^А в слюне 102/ 85,0* 5/16,6

1йА в слюне 36/ 30,0* 40/ 33,3* 4113,3 3/10,0

Гамма-ИФН в крови 96/ 80,0* 5/16,6

Альфа-ИФН в крови 72/ 60,0* 4/ 13,3

ФНО-альфа, п=60 48/80,0 - =

* - х2>3,8; р<0,05

Уровень альфа- и гамма-ИФН в период ОРЗ выше, чем на начало лечения вне эпизодов ОРЗ. обострения сопутствующих заболеваний и САР (р<0,05), см. рис. 2, 3. Уровень гамма-ИФН на начало лечения снижен по сравнению с уровнем в период ОРЗ (р<0,05). В 1-ой подгруппе, получавшей имудон в комплексном лечении уровень альфа- и гамма-ИФН нарастал, динамика не достоверна (3 курса имудона). Во 2-ой (3 курса суперлимфа) и 3-ей подгруппах (3 курса виферона) динамика достоверна по сравнению с показателями на начало наблюдения. Уровень альфа-и гамма-ИФН в контрольной группе

ОРЗ на начало через 3 мес через 12

лечения месяцев

■ 1 подгр-па Я 2 подгр-па

□ 3 подгр-ла

□ группа сравнения

■ контр, гр-па

Рис. 2. Уровень альфа-ИФН в сыворотке крови ЧБД с очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки и САР в динамике (пкг/мл).

выше показателей 1-3-ей подгрупп на начало, через 3 месяца и группы сравнения на всех сроках наблюдения (р<0.05). Динамика альфа- и гамма-ИФН в группе сравнения была незначительной. У 20% ЧБД с САР средней степени тяжести гамма-ИФН был повышен.

■ 1подгр-пэ Я2лодгр-па □ Зподгр-па О группа сравнения Q контр, гр-ла

Рис. 3. Уровень гамма-ИФН в сыворотке крови ЧБД с очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки и САР в динамике (пкг/мл).

Уровень ФНО-альфа на начало лечения после санации очагов хронической инфекции снижался по сравнению с уровнем в период ОРЗ в подгруппах и группе сравнения (разница не достоверна). В 1-ой подгруппе, получавшей имудон уровень ФНО-альфа снижался после 3-х курсов имудона (р<0,05). Во 2-ой (суперлимф) и 3-ьей подгруппах (виферон) динамика достоверна по сравнению с показателями на начало наблюдения, после 1-го и 3-х курсов (р<0,05). ФНО-альфа в контрольной группе определяли только у 30% детей, колебался от 5 до 10 пкг/мл. Динамика ФНО-альфа в группе сравнения была незначительной, а уровень на всех сроках наблюдения выше показателей в 1-3-ей подгруппах (р<0,05), см. рис. 4.

□ 1 подгр-пэ

■ 2 подгр-па

□ 3 подгр-па

□ группа сравнения

■ контр.гр-па

лечения через 3 м

Рис. 4. Уровень ФНО-альфа в сыворотке крови ЧБД с очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки и САР в динамике (пкг/мл).

Ш1подгр-а

■ 2подгр-а

□ Зподгр-а

□ группа сравнения

■ контр.гр-а

Рис. 5. Уровень в слюне у ЧБД с очагами хронической

инфекции рото- и носоглотки и САР (мкг/мл).

Уровень в-^А в 1-Зьей подгруппах повышался через 3, 6 и 12 месяцев (3 курса иммунокоррекции) по сравнению с группой сравнения (р<0,05), см. рис. 5. В контрольной группе на всех сроках уровень э-^А выше на всех сроках наблюдения показателей основной и группы сравнения (р<0,05).

Табл. 6. Клинические проявления сезонного ринита и атопического дерматита у часто болеющих детей с очагами хронической инфекции рото- носоглотки

Показатели Количество/% ЧБД

1-ая под- 2-ая под- 3-я под- группа

группа группа группа сравнения

САР 30/100,0 30/100,0 30/100,0 30/100,0

30/100,0 30/100,0 30/100,0 30/100,0

САР легкой степени тяжести 18/60.0* 20/66,6* 22/73,3* 8/26,6

13/43,3 13/43,3 12/40,0 12/40,

САР средней степени тяжести 12/40.0* 10/33,3* 8/26,6* 22/73,3

17/56,7 17/56,7 18/60,0 18/60,0

Назначение пазопекса в период 12/40.0* 10/33,3* 8/26,6* 22/73,3

цветения 17/56,7 17/56,7 18/60,0 18/60,0

Гннерреакгивность бронхов 5/16,6 4/13.3* 4/13,3* 9/30,0

4/13,3 5/16,6 6/20,0 5/16,6

Атопический дерматит, 5/16,6 6/20,0 3/10,0 5/16,6

локальная форма 5/16,6 6/20,0 4/13,3 5/16,6

Конъюнктивит аллергический 5/16,6 5/16,6 4/13,3 5/16,6

5/16,6 6/20,0 6/20,0 5/16,6

Круглогодичный аллергический 0/0,0 0/0,0 0/0,0 0/0,0

ринит (КАР) 1/3,3 0/0,0* 0/0,0* 5/16,6

* х>3,8; р<0,05; в числителе — результаты через год; в знаменателе - на начало наблюдения

Через год у всех ЧБД основной и группы сравнения наблюдались проявления САР, надо отметить повышение количества детей с легкой степенью и снижение количества детей со средней степенью тяжести (з^>3,8; р<0,05), см. табл. 6. Наблюдалось снижение числа детей, получавших назонекс в период обострения САР (Х2>3,8; р<0,05). Во 2-ой и 3-ей подгруппах количество ЧБД с проявлениями гиперреактивности бронхов было меньше, чем в группе сравнения (уь2>3,8; р<0,05). Проявления АД в основной и группе сравнения соответствовали локальной форме, через год существенных изменений не наблюдали. Число детей с аллергическим конъюнктивитом в 1-3-ей подгруппах и группе сравнения через год были сходными. В период цветения у 5 детей в группе сравнения наблюдались приступы затрудненного дыхания, что потребовало назначения пульмикорта и лазолвана через небулайзер; в 1-Зей подгруппах приступов затрудненного дыхания не наблюдали. У 5 детей из группы сравнения и у 1 ребенка из 1-ой подгруппы (имудон) через год диагностирован КАР с сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам.

У ЧБД с очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки и САР через год (3 курса иммунокоррекции) Staphylococcus aureus и Candida albicans в количестве х105-105 КОЕ/мл в 1-3-ей подгруппах высевались реже, чем в группе сравнения (Х2>3,8; р<0,05), см. табл. 7.

Таб. 7. Динамика высеваемостм флоры со слизистых ротоглотки в ходе лечения.

Микробная Высеваемость возбудителя (кол-во/% больных)

флора выше 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа группа сравнения

х103 КОЕ/мл до через ДО через до через до через

лече- 1 год лече- 1 год лече- 1 год лече- 1 год

ния ния ния ния

Staphylococcus aureus 17/56,6 5/16,6* 15/50,0 5/13,3* 14/46,6 7/233* 15/50,0 12/40,0

Staphylococcus epidermidis 8/26,6 4/13,3* 10/333 6/20,0 9/30,0 6/20,0 8/26,6 7/233

Streptococcus pyogenes 7/23,3 4/13,3* 6/20,0 2/6,6* 4/133 1/33* 5/16,6 3/10,0

Streptococcus viridans 9/30,0 10/33,3 8/26,6 5/16,6 7/233 4/13,3 7/23,3 6/20,0

Streptococcus haemolyticus 15/50,0 3/10,0* 16/533 4/13,3* 14/46,6 5/16,6* 14/46,6 8/26,6*

Enterobacteriaceae 2/6,6 0/0,0 1/33 1/3,3 1/3,3 0/0,0 2/6,6 2/6,6

Escherichia coli 13/29,5 8/18,2 14/31,8 6/13,6 14/31,8 6/13,6 7/15,9 6/13,6

Enterococcus spp. 2/6,6 0/0,0 3/10,0 0/0,0 0/0,0 0/0,0 0/0,0 0/0,0

Candida albicans 9/30,0 2/6,6* 9/30,0 3/10,0* 8/26,6 4/133* 8/26,6 6/20,0

Neisseria spp. 10/33,3 4/13,3* 9/30,0 4/133* 8/26,6 5/16,6 8/26,6 6/20,0

Достоверно снижалось количество больных с высеванием из зева Staphylococcus aureus,

Candida albicans, Neisseria spp, Streptococcus pyog., в 1-ой и 2-ой подгруппах (X2>3,8; р<0,05) в отношении Staphylococcus aureus, Candida albicans разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения. В 3-ей подгруппе через год реже высевались Staphylococcus aureus, Candida albicans, Streptococcus pyog., чем до лечения р<0,05), с группой сравнения разница не достоверна. В 1-Зей

подгруппах и группе сравнения достоверно снижалась высеваемость Streptococcus haemolyticus. Высевание флоры из носа было менее выражено на начало наблюдения в 1-3-ей подгруппах и группе сравнения, чем в мазках из зева, а через год также достоверно снижалось. ДНК Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, Candida albicans методом ПЦР-диагностики через год наблюдения не определялись.

У ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР через год отмечается снижение частоты ОРЗ, хронического фарингита, тонзиллита в 1, 2, 3-ей подгруппах по сравнению с начальными показателями и группой сравнения (р<0,05), см. табл. 8. Частота обострений хронического синусита снижалась во 2-ой и 3-ей подгруппах по сравнению с начальными показателями и группой сравнения (р<0,05). Динамика частоты ОРЗ, обострений хронического фарингита, синусита и тонзиллита в группе сравнения не была достоверной. Частота ОРЗ за год снижалась в 1-ой подгруппе (имудон) в 1,91 раза,

Табл. 8. Частота ОРЗ, обострений очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у одного часто болеющего ребенка в месяц (срок наблюдения 1 год).

Показатели Частота ОРЗ и обострений очагов хронической инфекции (кол-во/% больных)

1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа группа сравнения

до лечения через 1 год до лечения через 1 год до лечения через 1 год ДО лечения через 1год

Частота ОРЗ 0,9±0,2 0,47±0,11* 1,0±0,15 0,35+0,1* 0,93±0,2 0,3±0,1* 0,9±0,2 0,65+0,16

Частота обострений хр. фарингита 1,1+03 0,4+0,12* 1,0±0,2 0,43+0,11* 1,1±0,2 0,3±0,1* 1,1±0,16 0,8±0,14

Частота обострений хр. тонзиллита 0,8±0,14 0,5+0,12* 0,9±0,15 0,4+0,1* 0,8+0,14 0,4±0,12* 0,9±0,14 0,8±0,13

Частота обострений хр. синусита 0,7±0,15 0,6±0,1 0,8±0,12 0,3±0,09* 0,7±0,12 0,2±0,09* 0,810,14 0,6±0,08

* р<0,05; в числителе - результаты через год; в знаменателе - на начало наблюдения.

во 2-ой (суперлимф) - в 2,5 раза, в 3-ей (виферон) - в 3,1 раза; обострений хронического фарингита - в 2,75 раза, 2,3 раза, 3,66 раза; хронического тонзиллита - в 1,6 раза, 2,25 раза, 2,0 раза; хронического синусита соответственно

- в 1,16 раза, 2,6 раза, 3,5 раза. В группе сравнения частота ОРЗ снижалась 1,38 раза, обострений хронического фарингита - 1,57 раза, хронического тонзиллита - в 1,12 раза, хронического синусита - в 1,33 раза. В 1-ой подгруппе наиболее выражено снижение частоты обострений хронического фарингита; во 2-ой и 3-ей подгруппах - снижение ОРЗ и всех сопутствующих заболеваний, снижение было более значительным в 3-ей подгруппе.

ВЫВОДЫ

1. Преморбидный фон у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести характеризуется повышением у матерей частоты хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, хронической герпес- вирусной инфекции, гинекологических заболеваний, наличием отягощенного акушерского анамнеза. У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз -20%, атопический дерматит - 12,5%, круглогодичный аллергический ринит - 30%, пищевая непереносимость - 10%).

2. В раннем постнатальном периоде 62% ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести были отнесены к группе риска: перинатальное поражение ЦНС -у 69%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - у 29%; функциональные расстройства кишечника - у 12,5% из них. У 31,6% детей преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни.

3. Установлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки преобладают пыльцевые и бытовые аллергены.

4. Микробный пейзаж из очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и САР легкой и средней степени тяжести характеризуется преобладанием Staphylococcus aureus - у 71,2%, Candida albicans -у 28,8%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

5. У ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести нарушения иммунной системы характеризуются снижением Т-клеток (CD3+-, С04+-клетки) -у 35-48%, уровня сывороточного IgA - у 62,5%, гамма-ИФН - у 80%, альфа-ИФН

- у 60%, повышением сывороточного IgG - у 62,5%, ФНО-альфа - у 80,0% и IgE -у 100% детей. Нарушения мукозального иммунитета характеризовались снижением s-IgA - у 85% детей.

6. Показано положительное влияние иммуномодулятора суперлимфа в комплексной терапии ЧБД не только на клиническое течение САР легкой и средней степени тяжести и очаги хронической инфекции рото- и носоглотки

(в 2,5 раза снижается частота эпизодов ОРЗ, в 2,3 раза снижается частота эпизодов хронического фарингита, в 2,2 раза - хронического тонзиллита, в 2,7 раза -хронического синусита), но и на иммунологические показатели: повышается количество С04+-клеток, показатель спонтанного НСТ-теста, уровни s-IgA, IgA, гамма- и альфа-ИФН, снижается ФНО-альфа. Суперлимф не оказывает влияния на аллергическое воспаление, уровень IgE в крови и спектр сенсибилизации к бытовым и пыльцевым аллергенам.

7. Введение иммуномодуляторов имудона, суперлимфа и виферона в комплексное лечение ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести приводит к уменьшению обсемененности слизистых активными формами грибов Candida albicans в 2-4 раза, бактериальной флорой (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.) в 2-3,4 раза, уменьшает воспаление слизистых рото- и носоглотки, гипертрофию аденоидов.

8. Назначение имудона, суперлимфа или виферона в комплексном лечении ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести снижает частоту ОРЗ в 1,9; 2,5 и 3,1 раза соответственно. Суперлимф и виферон в сравнении с имудоном оказывают более выраженный эффект на иммунологические показатели (CD4+-клетки, показатель спонтанного НСТ-теста моноцитов, уровни гамма- и альфа-ИФН, ФНО-альфа, s-IgA, IgA в крови и слюне) и клинические показатели (снижение частоты обострения хронического фарингита в 2,3-3,6 раза, хронического тонзиллита - в 2,2-3,4 раза, хронического синусита - в 2,6-3,5 раза соответственно).

9. У 16,6% ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести, не получавших иммуномодуляторы в комплексном лечении, за год наблюдения диагностировано развитие персистирующего АР, что не отмечено у ЧБД, получавших суперлимф или виферон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Впервые охарактеризована группа ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести, требующая патогенетически обоснованных методов терапии. Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода на формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и САР, нарушений иммунной системы.

Установлено, что при САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Разработаны показания к назначению иммуномодулятора суперлимф в комплексной терапии ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР. Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии, характеризующиеся снижением частоты ОРЗ в 2,5 раза, хронического фарингита - в 2,3 раза, хронического тонзиллита - в 2,2 раза, хронического синусита - в 2,7 раза, уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 3 раза.

Протокол оптимизации лечения ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести

ЧБД с частотой ОРЗ 6 н более раз в год, очагами хронической инфекции рото- н носоглотки и САР легкой н средней степени тяжести. Формирование группы диспансерного наблюдения с учетом особенностей постиатальпого периода

7Т

iz

3ZE

Санация очагов инфекции, контроль

Элиминация аллергенов

Антигистамннные не менее 3-4-х недель в период цветения

ZE

Легкого течения

Суперлнмф или Пмудон или Виферон, 3 курса в год

Антигистамннные + Топические стероиды по показаниям (3-4 недели)

7Т

iZ.

о

Антигистамннные,

кромоны в период цветения местно или системно

Контроль,обследование

Продолжение лечения с учетом клинических показании

АСИТ

Образовательные программы для больных

При проведении адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, иммуномодулятор суперлимф, цетиризин и топический стероид мометазона фуроат (средняя степень тяжести САР), у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, становится возможным проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения A3. Разработан протокол оптимизации лечения.

Список опубликованных работ

1 Чигаева Е.В. Иммунологические аспекты патологии у часто и длительно болеющих детей. Сб. работ Южн. окружного мед. центра г. Ростова-на-Дону, ЗАО "Книга", 2004. С.92

2. Чигаева Е.В. Оценка эффективности имудона при острых респираторных заболеваниях в группе часто болеющих детей с атопией. //Мат. научно-практ. конф. РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 8-9 ноября 2006г.), ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава, 2006. С.192-193.

3. Чигаева Е.В. Оценка эффективности имудона при острых респираторных заболеваниях в группе часто болеющих детей с атопией. //Биомедицина, № 3,2006, 3. С. 63-64.

4. Чигаева Е.В. Оценка эффективности имудона при острых респираторных заболеваниях в группе часто болеющих детей с атопией. //Мат-лы 5-го съезда аллергологов и иммунологов СНГ (г. Пятигорск, 25-27 сентября, 2006 г.). С. 67.

5. Чигаева Е.В. Кпинико-иммунологическая эффективность имудона у часто болеющих детей с атопическими болезнями. //Известия высших учебных заведений Северо-Кавказского региона, Естественные науки, спецвыпуск, 2006. С. 103-104.

6. Чигаева Е.В., Шепелев A.A., Пирумян А.Ж. Оценка эффективности имудона при острых респираторных заболеваниях в группе часто болеющих детей с атопией. //Сб. научно-практ. работ Южного окружного мед. центра г. Ростова-на-Дону, ЗАО "Книга", 2008. С. 90-91.

7. Chigaeva Е., .Markova Т., Chuvirova A., Kozhinova Е. Treatment and immunologic characteristic of children with atopic dermathitis and recurrent infections. Abstract book of XXVI congress EAACI, 9-13 June 2007, Goteborg, Sweeden, № 865.

Подписано в печать 16.11.09 г. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ 909. Отпечатано: «Первая типография АРО», г. Ростов-на-Дону, ул. Соколова, 15. Тел. (863) 240-53-27; факс (863) 240-52-89

Актуальность темы.

Группа ЧБД включает детей с частыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в течение года, так и детей страдающих повторными респираторными заболеваниями в течение длительного периода жизни (Иванова В.В.и др., 1982; Коровина Н.А. и др., 2001). В группу ЧБД принято относить детей, подверженных частым респираторным заболеваниям, в основном, из-за транзиторных отклонений и возрастных особенностей иммунной системы. По классификации Института гигиены детей и подростков Министерства здравоохранения РФ ЧБД относятся ко II группе здоровья (дети с отягощенным биологическим анамнезом, функциональными и морфологическими особенностями, то есть дети с риском развития хронического заболевания). По данным разных авторов ЧБД составляют от 20% до 65% детской, популяции (Альбицкий В.Ю., Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 1996; 1998; 2004), при этом максимальный удельный вес приходится на детей младшего возраста (до 7 лет). Частота АР неуклонно растет, и по данным литературы (С.3.Писку нов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1996; B.Sibbald, 1993) он диагностируется у 12-40% населения разных стран. У 3540% больных АР диагностируется в сочетании с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2000; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999). Клинико-иммунологические особенности у детей при сочетании A3 и повторных респираторных инфекций практически не изучены.

Причины повторных респираторных заболеваний у ЧБД могут быть связаны с нарушениями функционирования' иммунной системы или с генетической предрасположенностью, реализирующейся под влиянием неблагоприятных условии внешней среды (Нестерова И.В., 2008).

Stachan (1989) считает, что инфекции в раннем возрасте тренируют иммунную систему, тем самым способствуют формированию Thl-типа иммунного ответа и оказывают защитный эффект против развития аллергии в более старшем возрасте («гигиеническая гипотеза»). Экологические факторы и загрязнение окружающей среды, создавая триггерный эффект, могут усиливать IgE-опосредованную сенсибилизацию (Takafuji S. et all., 2000). Вопрос о роли вирусной инфекции в этиологии и патогенезе A3 неоднократно обсуждался в отечественной и зарубежной литературе. ОРЗ, перенесенные в раннем детстве, могут способствовать формированию A3 в более позднем возрасте. Дети с атопической конституцией всегда угрожаемы не только по реализации аллергического генотипа и атопического марша, но и по рецидивированию инфекционных (вирусных и бактериальных) г заболеваний респираторного тракта (Takafuji S. et all., 2000; Аллахвердиева Л.И., 2006). В связи с этим, поиск эффективных программ оптимизации лечения ОРЗ важен для предупреждения не только инфекционной патологии, но и прогрессирования атопического марша. Наиболее часто у ЧДБ встречается патология верхних дыхательных путей (до 80%), в основном за счет ОРЗ. и ЛОР-заболеваний (Сорокин О.В:, 2007; Стефании Д.В., 1996). Болезни ЛОР-органов занимают одно из* первых мест в структуре заболеваемости у детей, включая ЧБД (Богомильский М.Р., 2007). Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют о повышенной предрасположенности детей с A3 к вирусным и бактериальным инфекциям (Баранов А. А., 1999; Таточенко и др., 2000, 2004). Присоединившаяся инфекция с одной стороны может быть причиной обострения аллергического процесса. С другой стороны, аллергическое воспаление является предрасполагающим фактором, изменяющим проницаемость слизистых оболочек и способствующим инфицированию ребенка, с A3 (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; MarringH.L., SchartzainR., 2001). ■

Особенности врожденного иммунитета, преобладание иммунного ответа Th2-THna в свою очередь также способствуют частым ОРЗ. (Гущин И.С., 1998; Ильина Н.И., 2000; Косарев В.В. и др., 2002; Myging N., 2000; Horak F.,

2001). Под влиянием антигенной стимуляции, в основном бактериальной, после рождения ребенка иммунный ответ ТЪ2-типа постепенно уступает место ответу Thl-типа. Для иммунного ответа ТИ2-типа характерна выработка ИЛ-4, стимулирующего синтез IgE антител. Для иммунного ответа Thl-типа характерен синтез гамма-ИФН и ИЛ-2, необходимых для адекватной продукции IgG и формирования клеток иммунологической памяти. Между Thl- и ТЪ2-клетками существуют реципрокные отношения, реализуемые с участием продуктов их синтеза — соответственно гамма-ИФН и ИЛ-4 или ИЛ-10, что определяет преобладающую форму иммунного ответа (Хаитов P.M. и др., 2002; Reiner S.I. et all., 1995). Страдающий повторными респираторными заболеваниями ребенок, может болеть не в результате нового заражения, а в результате активации воспалительного процесса на фоне эндогенной персистирующей инфекции под влиянием провоцирующих факторов (Бейсембаева Е.А., 2000; Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2004). Показана активность антигенов (супераллергены) слабопатогенных сапрофитных микроорганизмов» (золотистый стафилококк, стрептококки, грибы кандида, нейссерия) (Балаболкин И.И., 1999,,2005; Булкина О.З., 2005; Busse W.,1997). Помимо факторов генетической предрасположенности у ЧБД на дебют и обострение A3 могут влиять внешние факторы, включая респираторные инфекции (Булгакова В.А., 2008г). Факторами риска в развитии A3 являются: искусственное вскармливание, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, дисбиоз слизистых, сопровождаемый наличием в носо - и ротоглотке очагов хронической инфекции, дисбактериоз кишечника, способствующие формированию бактериальной сенсибилизации (Смирнов Г.И. 1998, Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. 1999).

В этиологии острых респираторных заболеваний у ЧБД большое место занимает аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта (Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Крейнин

Л.С., 1987). Факторы, влияющие на иммунную систему, нарушение экологической обстановки, запаздывание развития иммунной системы, нарушения местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам и повышение частоты A3 создают фон для развития повторных респираторных инфекций (Авербах М.М. 1995.; Альбицкий В.Ю., Баранов

A.А., 1986. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г., Ягольникова О.В., Радциг Е.Ю., Стребкова OA., Сквира И.Е. 2000г; Сизякина Л.П., Дударев И.В., Дюжиков А.А., 2002). С другой стороны у ЧБД на фоне нарушений в иммунной системе происходит формирование гиперреактивности бронхов, увеличение уровня специфического IgE к бактериальным супераллергенам, что приводит к формированию замкнутого круга и повышает восприимчивость организма к вирусным и бактериальным инфекциям. Необходимость комплексной терапии ЧБД с A3 подтверждена? многочисленными клиническими, функциональными, иммунологическими исследованиями (Дайняк Л:Д., 1997; Быкова В.П., 1993, Гаращенко-Т.И.,. 1999; ВинницкийМ.Н., 2001). В лечении A3 в' комплексе изучается антигистаминный и противовоспалительный эффекты цетиризина, I левоцетиризина, дезлоратадина (Arnold R. et all., 2005; Wang Y.H. et all.,' 2005;). Длительный прием цетиризина предотвращает у больных с АД развитие бронхообструктивного синдрома, сокращает частоту развития бронхиальной астмы в 2,3 раза (Балаболкин И.И., 2004; Огородова Л.М. и соавт., 2005).

Последниетоды изучается возможность влияния бактериальных лизатов на ИФН-профиль при A3. Бактериальные лизаты, модулируя иммунный ответ, повышая активность клеток Th-1-типа и снижая активность клеток Th-2-типа, могут способствовать снижению продукции общего и специфических IgE и выраженности клинических проявлений (Балаболкин И.И., Булгакова

B.А. и др., 2001). Несмотря на достигнутые успехи в изучении механизмов влияния вирусных и бактериальных инфекций на формирование иммунной недостаточности и необходимости включения иммуномодуляторов в комплексную терапию детей с аллергическими заболеваниями, разработка показаний к их назначению и схемы проведения иммуномодулирующей терапии разработаны недостаточно. Более того, сведения о влиянии иммунотропной терапии на различные звенья иммунного ответа при A3, протекающих в сочетании с дисфункцией иммунной системы, являются противоречивыми.

Проблема комплексного лечения детей с повторными респираторными инфекциями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и методы иммунокоррекции является актуальной в современной клинической медицине (Паттерсон Р., 2000; Хаитов P.M., 2002). В нашей работе мы отдали предпочтение цетиризину (зиртеку). Он действует на обе фазы аллергического ответа, обладает противовоспалительным эффектом, а при сочетании повторных респираторных инфекций с САР, АД, гиперреактивностью бронхов - уменьшает их проявления (Jlycc Л.В., 2006; Kowalski M.L., Lewandowska A4., Wozniak J. et all., 2005; Wang Y.H., Tache Y., Harris A.G., 2005). У обследованных нами ЧБД была выражена заложенность носа, зуд, чихание в период цветения, что потребовало назначения цетиризина, а у детей с интермиттирующим (сезонным) АР средней степени тяжести (САР) - в сочетании с мометазон фуроатом. Возможности, безопасность и эффективность применения иммунотропных препаратов в комплексном лечении САР у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки не изучены. В проведенном исследовании были выбраны препараты, влияющие на синтез альфа-ИФН и гамма-ИФН или обладающие эффектом заместительной терапии: ' виферон, как альфа-2-ИФН, препарат системного действия, обладающий противовирусным и иммуномодулирующим эффектом; имудон, как топический иммуномодулятор, учитывая дисбиоз слизистых и персистенцию Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Candida albicans, и новый иммунотропный препарат суперлимф. Имудон выбран, как препарат группы сравнения. Известно, что его прием повышает уровень ИФН в крови и гамма-ИФН в слюне (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Намазова JI.C. с соавт., 2005; Булкина О.З., 2009). Суперлимф, включен в исследование, как препарат, влияющий на синтез цитокинов и природных антибиотиков (Пчелинок С.В. и др., 2007). Оценивалось влияние препаратов на иммунологические показатели, профилактический эффект на частоту ОРЗ, обострения сопутствующих заболеваний и возможность их назначения в комплексной терапии САР у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Возможности назначения имудона и виферона в комплексной терапии САР у ЧБД с очагами хронической инфекции рото - и носоглотки не изучены. Не найдено исследований о возможности применения суперлимфа у данного контингента детей.

Цель исследования: Изучить клинико-иммунологические особенности у ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и обосновать включение иммунотропных препаратов (имудона, суперлимфа и виферона) в комплексное лечение.

Для решения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1.Провести изучение преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода у ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

2. Изучить причинно-значимые аллергены при САР легкой и средней степени тяжести в группе ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

3. Изучить показатели иммунной системы (субпопуляции лимфоцитов CD16+-, CD3+/CD4+-, CD3+/CD8+-, CD20+-, CD95+-, CD25+-, HLA-DR+-клетки), сывороточные IgA, IgM, IgG и IgE, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне s-IgA, IgA) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с САР, частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до начала комплексной терапии.

4. Изучить клинические особенности и иммунологические показатели (CD16+-, CD3+/CD4+-, CD3+/CD8+-, CD20+-, CD95+-, CD25+-, HLA-DR+-, клетки), сывороточные IgA, IgM, IgG и IgE, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне s-IgA, IgA) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной, с включением иммуномодулятора суперлимф.

5. В сравнительном исследовании оценить эффективность комплексного лечения ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в- год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки^ при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной, с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон).

6. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон). Научная новизна;

Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования охарактеризованы ЧБД с частотой ОРЗ. 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки и САР легкой, и средней степени тяжести. Выявлена роль преморбидного фона у ЧБД с очагами хронической инфекции рото - и носоглотки и САР: повышение у матерей частоты хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, хронической герпес вирусной инфекции, гинекологических заболеваний, отягощенного акушерского анамнеза. У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз — 20%, АД - 12,5%, персистирующий АР - 30,0%, пищевая непереносимость - 10,0%). Установлено, что в раннем постнатальном периоде 62% ЧБД с очагами хронической инфекции рото - и носоглотки и САР были отнесены к группе риска: перинатальное поражение ЦНС - у 57,5%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - у 29%; функциональные расстройства кишечника - у 12,5%. У 31,6% ЧБД преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни.

Показано, что в возрасте 5-7 лет эти дети составили группу ЧБД с САР, частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующуюся персистенцией инфекции и достоверным нарушением микробиоценоза слизистой. Микробный пейзаж рото - и носоглотки характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus — у 71,2%, Candida albicans - у 28,8%, Streptococcus haemolyticus — у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей. У ЧБД с САР, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, нарушения иммунной системы характеризуются снижением количества Т-клеток (CD3+-, СС)4+-клетки) - у 35-48%, сывороточного IgA - у 62,5%, гамма-ИФН - у 80%, альфа-ИФН - у 60%, повышением сывороточного IgG - у 62,5%, ФНО-альфа - 80% и IgE - у 100% детей. Мукозальный иммунитет характеризовался снижением s-IgA — у 85% детей.

Определены показатели для включения в комплексную терапию ЧБД с САР, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, иммуномодулятора суперлимф, и показано его нормализующее влияние на клинические проявления и показатели иммунной системы: повышение CD4+-клеток, уровня спонтанного НСТ-теста, s-IgA в слюне, IgA, гамма - и альфа-ИФН в крови, снижение уровня ФНО-альфа в крови; микробный пейзаж (в 3 раза снижается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans). Впервые показана возможность профилактики прогрессирования очагов хронической инфекции рото - и носоглотки при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф (уменьшение воспаления слизистых, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа), снижение частоты ОРЗ в 2,5 раза, в 2,3 раза - частоты обострений хронического фарингита, в 2,2 раза -хронического тонзиллита, в 2,7 раза — хронического синусита.

Практическая значимость.

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Впервые охарактеризована группа ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, требующая патогенетически обоснованных методов терапии. Показана особенность преморбидного фона и раннего постнатального периода на формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и САР на фоне нарушений иммунной системы.

Установлено, что при САР легкой и средней степени-тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото - и носоглотки в спектре причинно-значимых аллергенов преобладают пыльцевые (100%) и показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Разработаны показания к назначению иммуномодулятора суперлимф в комплексной терапии ЧБД с САР легкой и средней степени, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки. Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии, характеризующиеся, снижением частоты ОРЗ в 2,5 раза, обострений хронического фарингита - в 2,3 раза, хронического тонзиллита - в 2,2 раза, хронического синусита - в 2,7 раза, персистенции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 3 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, иммуномодулятор суперлимф, цетиризин и топический стероид мометазона фуроат (средняя степень тяжести САР), у ЧБД с САР, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, становится возможным проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения A3. Практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования очагов хронической инфекции рото - и носоглотки, воспаления слизистых носо - и ротоглотки, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф.

Диссертация напечатана на 153 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 10 рисунков, 200 литературных источников, в том числе 148 отечественных и 52 зарубежных. По теме диссертации опубликовано 7 научных статей и тезисов, включая 1 статью в рекомендованных ВАК научных журналах и 1 тезисы в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены и обсуждены, на V съезде аллергологов и иммунологов СНГ (г. Пятигорск, 2006 г.); XXVI международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 9-13 июня 2007г., Гетеборг, Швеция); III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (22-23 сентября 2009г., г. Москва); VIII Конгрессе детских инфекционистов России (16 — 18 декабря 2009г., г. Москва).

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры клинической иммунологии и аллергологии- (зав. кафедрой академик РАН и РАМН, профессор, д.м.н. Р.М.Хаитов) с курсом аллергологии и иммунологии (зав. курсом аллергологии и иммунологии доцент, к.м.н. Т.П. Маркова) ФГОУ «Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» 26 июня 2009года.

ВЫВОДЫ

1. Преморбидный фон у детей с САР легкой и средней степени тяжести, повторными респираторными заболеваниями с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки характеризуется повышением у матерей частоты хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, хронической герпесвирусной инфекции, гинекологических заболеваний, наличием отягощенного акушерского анамнеза. У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз

- 20%, атопический дерматит - 12,5%, круглогодичный аллергический ринит

30%, пищевая непереносимость — 10%).

2. В раннем постнатальном периоде у 62% ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки были выявленны группы риска: перинатальное поражение ЦНС - у 57,5%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - у 29%; функциональные расстройства кишечника - у 12,5% из них. У 31,6% детей преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни.

3. Установлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в, год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки преобладают пыльцевые аллергены.

4.,, Микробный пейзаж из очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести характеризуется преобладанием Staphylococcus aureus - у 71,2%), Candida albicans - у 28,8%, Streptococcus haemolyticus — у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.

5. Выявленные нарушения в иммунной системе у детей САР легкой и средней степени тяжести, повторными респираторными заболеваниями с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, характеризуются снижением Т-клеток (CD3+-, С04+-клетки) — у 35-48%, уровня сывороточного IgA — у 62,5%, гамма-ИФН — у 80%, альфа-ИФН - у 60%, повышением сывороточного IgG — у 62,5%, ФНО-альфа - у 80% и IgE - у 100% детей. Нарушения мукозального иммунитета характеризовались снижением s-IgA - у 85% детей.

6. Показано положительное влияние иммуномодулятора супер лимфа в комплексной терапии ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки не только на клиническое течение САР и очаги хронической инфекции рото - и носоглотки (в 2,5 раза снижается частота эпизодов ОРЗ, в 2,3 раза снижается частота эпизодов хронического фарингита, в 2,2 раза — хронического тонзиллита, в 2,7 раза — хронического синусита), но и на иммунологические показатели: повышается количество С04+-клеток, показатель спонтанного НСТ-теста, уровни s-IgA, IgA, гамма - и альфа-ИФН, снижается ФНО-альфа. Супёрлимф не оказывает влияния на. аллергическое воспаление, уровень IgE

I I в крови и спектр сенсибилизации к бытовым, и пыльцевым аллергенам: ■

7, Включение иммуномодуляторов имудона, суперлимфа и виферона в комплексное лечение легкой и средней степени тяжести приводит к S уменьшению обсемененности слизистых активными формами грибов Candida albicans в 2-4 раза, бактериальной флорой (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.) в 2-3,4 раза, уменьшает воспаление слизистых рото- и носоглотки, гипертрофию аденоидов.

8. Назначение имудона, суперлимфа или виферона в комплексном лечении. ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки снижает частоту ОРЗ в 1,9; 2,5 и 3,1 раза соответственно. Суперлимф и виферон в сравнении с имудоном оказывают более выраженный эффект на иммунологические показатели (С04+-клетки, показатель спонтанного НСТ-теста моноцитов, уровни гамма -и альфа-ИФН, ФНО-альфа, s-IgA, IgA в крови и слюне) и клинические показатели (снижение частоты обострения хронического фарингита в 2,3-3,6 раза, хронического тонзиллита - в 2,2-2 раза, хронического синусита - в 2,63,5 раза соответственно).

9. У 16,6% детей с САР легкой и средней степени тяжести, повторными респираторными заболеваниями и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки не получавших иммуномодуляторы в комплексном лечении, за год наблюдения диагностировано развитие персистирующего АР, что не отмечено у групп детей, получавших суперлимф или виферон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Впервые охарактеризована группа ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, требующая патогенетически обоснованных методов терапии. Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода на формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и САР, нарушений иммунной системы.

Установлено, что при САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Разработаны показания к назначению иммуномодулятора суперлимф в комплексной терапии ЧБД с САР легкой > и средней степени тяжести, повторными респираторными заболеваниями с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки. Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии, характеризующиеся снижением частоты ОРЗ в 2,5 раза, хронического фарингита - в 2,3 раза, хронического тонзиллита - в 2,2 раза, хронического синусита - в 2,7 раза, уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 3 раза.

Важное практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования очагов хронической инфекции рото - и носоглотки, воспаления слизистых, гипертрофии аденоидов, миндалин, уровня ФНО-альфа при включении в комплексное лечение ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести и 'очагами хронической инфекции рото - и носоглотки иммунотропных препаратов: суперлимфа, виферона, имудона.

При проведении адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, иммуномодулятор суперлимф, цетиризин и топический стероид мометазона фуроат (средняя степень тяжести САР), у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки, становится возможным проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения A3. Разработан протокол оптимизации лечения.

Протокол оптимизации лечения ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки

Формирование группы диспансерного наблюдения с учетом особенностей постнатального периода

Санация очагов инфекцни, контроль

САР средней тяжести

Антигистаминные не менее 3-4-х недель в период цветения

-Z^

Элиминация аллергенов

САР легкого течения

Антигистаминные + Топические стероиды по клиническим показаниям (3-4 недели)

Суперлимф или

Имудон или Виферон, 3 курса в год

TY

AZ.

Антигистаминные, кромоны в период цветения местно или системно

Контроль, обследование

Продолжение лечения с учетом клинических показаний А

АСИТ

Образовательные программы для больных