Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных метастатическим раком без выявленного первичного очага

На правах рукописи

ШАЙДОРОВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ДИАПЮСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА.

14. 00. 14 - онкология 14.00.15- патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Ь 8,0)6

На правах рукописи

ШЛЙДОРОВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГЛ.

14. 00. 14 - онкология 14.00.15 - па голо) ичсскан апаюмия

Автореферат диссер|ацнп па соискание ученой сичюни кандидат медицинских паук

Уфа - 2004

Pafioia выполнена n клианском i oc> lapci венном ме imiiiiiickom VlllIRCpCIIICIC.

Научным pvKono.inie.ib: докюр ме шпинскич паук, профессор Семен Венеликтвич Пе1ров

Па\чпын Koncv.ii>iaii i : локтр мс.ппшмскнх нал к, профессор И.1МП! I iiô.n.i.ioiui'i Г;на\лии

Официальные и.....темы: локюр мслшпшских нал к,

профессор O.iei Николаевич Лннаюв ЮК1 ор ме шцннскнч на\ к, профессор Волова Лариса Теодоровпа

Ве,[\ щая opi ани мини:

С амярскии гос_>ларс1 венный ме шиппскин мшвсрсшс!

Зашита cocioiiic»

2004 юла па заседании

iHCcepiaiiiionnoio совет К 20S.006.0I к Ьашкнрском iосударсчценном мсдинннскпм у iiiiHcpciiicic M $ РФ. но алрес\ : 450000, i. Уфа, \и. Ленина. iom 3.

( лисссршпнен можно ошакомн ich в библиотеке Башкирскою i осу lupciHciinoi о МС1ИННИСК01 о л нииерси tel а.

Дшорефера! разослан «_»

2004 i

> ченмм сскре!api, лнсссрiaiuioiiiioi о совета, кандидат мелицннских иа>к, . „

lOlK'iii

И.Р PawiaM.i.niiia

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Метастазы злокачественных опухолей без выявленною первичного очага - частое клиническое явление. Успехи в диагностике и лечении, достигнутые ¡а последние 10 лег. существенно изменили прогноз у части пациентов с метастазами из невыявлеппого очага. Выявление курабельпых пациентов в пределах этой leiepoieiiiioñ группы стало возможным с развитием специализированных методов диагностики, которые могут помочь в идентификации опухоли. Поэтому, оптимальное ведение пациентов с метастазами из неизвестного первичною очага требует соответствующей клинической и паюморфологической оценки, способной идентифицировать излечимые подгруппы.

Широко распространенный пессимизм относительно лечения и прот поза ■лих пациентов отчасти связан с малым количеством исследований в данной области.

Попытки применения системной терапии привели к слабому ответу на лечение и имели незначительное влияние на выживание, таким обрагом. усиливая артумеиты за нигилистический подход к этим пациентам. Разнородность т-ругшы больных без выявленного первичного очага также создавала дополнительные сложности в их изучении и лечении.

Диагностика и лечение метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (атплийская аббревиатура - CUP - cancer ol unknown primar) site) до настоящего времени является одной из нерешенных проблем в онкологии. Интерес к пей постоянно возрастает, что обусловлено появлением новых диаг ттостических и лечебных возможностей, позволяющих' существенно повысить эффективность лечения и продолжительность жизни больных этой группы. Причем исследования носят более глубокий обобщающий характер, основываясь па современных представлениях об

особенностях росы и vieiaciii шрованпя ¡локачес i ценных онухо íeit Ошиммиимя дпа1 nocí ических меропрпяшн мредпола! aei снижение количеспга белым,i\ л oil Kaieiopnn однако с i еченпем времени их число ociaeioi ei абильмым

Песмофи на широкие вошожиоои современной ди;и мостки, ла ноюлотя занимаем восьмое месю но чаоою среди иссх ишклчесиземных опухолей Первичная опухоль оиасчея не ус iаповлеиiti>ii у 10-15% всех Сильных шокачес i ионными повообра юнанмямн По данным ipviiix аыоров (N\su от J.S. el al. 1977. l-rosl P. et al., 1989. Ciulhue 1.11 el al .19X9 Мин t 1995.). больные с MeiaciaiaMM ¡локачестенноп онухо ni бсч выявленною первичною оча1а сосдаилякн oí 0.5 до 15% лиц. обрашвшичея ¡a чпк0л01 ическоп помощью Такая большая ралпта и иок,iiaie iíix обьяспяеюя разным подходом к опреле leimio паи nojoaoi пческои формы

При лом медиана выжпваемосчп мкпх больных обычно не превышаем 6-10 месяцев, а пяшлешяя выжинаемоеп> сосишляе! не бочее 10-15°«.

Части Meiaeiaioii без ныявченнои первичном опухочи npein.iinaei пока jai ели ¡абодеваемосм и раком lyfn.i мочевою н\ ¡ыря. почки, кожи, пищевоча. опухолями kocicíí и мя1кп\ ikaneii мелапомоп

Традицпоппые меюды исследования, в юм чис ie морфоло] ичеекин апалш. проведенный при помощи енеюиои микроскопии, не поиюлянл с 10ЧН0СШ0 ука«пь на локшпнацпю первичном оп>\ош по выявленным меысчамм Эю вынуждасч и ни па бо iee yi ¡убдеппое коми ickchoc обследование больною с целью выявления первнчпои оп\хо m и нрове юпня адеква i hoi о лечения.

Проблемы коюрые при лом вояшкаки ло высокая сюпмоси, обследовании и уве шчепне ьппепдюсш иьп нос i ичес1 oí о папа, офищпельно ска ¡ыкдкнея не юлько па сроке лиши больною, по и па ее качестве Лиысрпаишоп комп'|експом\ обеде ювашпо ятяекя выяв iciine первичных onyxojien чувед им ie п.пых к химиоюраппп (i ерчппо! еппые опухоли, мелкокчетчпып рак легкою аденокарпппомы яичников, молочной

железы, щитовидной железы, предстательной железы, лимфопролиферативпые заболевания и. возможно, рак почки).

Выделение поддающихся лечению больных в пределах этой т етерот енпой группы стало возможным благодаря внедрению новых методов диагностики, позволяющих уючнигь диагноз и предсказать ответ на лечение и химиотерапию в частности Наиболее приемлемым в клинической практике методом является иммупот истохимическое (ИГХ) исследование

В последнее время все большее распространение находя! иммуноцитохимический и иммупогистохимический методы исследования, которые, по данным некоторых авюров, наряду с определением гисю1 еиеза. дифференцировки и иммупофепотипа опухолевых клеток в ряде случаев позволяю! выявить первичный опухолевый очаг

ЦЕЛЬ ИСЛЛЕДОВАПИЯ - Улучшение удаленных ре)улыаюв лечения больных с метастазами без выявленною первичною оча! а и уточнение показаний к оптимальному лечению путем определения иммунофенотипа опухолевых клеток.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

I Изучить иммупот истохимические особенности эпителиальных, эпдокринноклегочных и гермииотенных опухолей в метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичною очага. 1 Оценить спектр биомаркеров опухолевых клеток, необходимый для топической диагностики эпителиальных, эидокринноклеточмых и герминогеппых опухолей у больных с метастазами без выявленною первичною очата

3 Изучить значимость иммупот исгохимических исследований для коррекции первоначального морфологического диагноза у больных с метастазами без выявленного первично! о очага.

4 Обосновать коррекцию лечебной тактики у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага в зависимости от изменения первичного морфологического лиагно¡а.

5 Оценить результаты лечения, скорректированного с учетом иммупофено1ипа опухоли у больных с метастазами без выявленного первичною очага.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. \

Впервые на основе иммунофенотипирования опухолевых клегок метастаза без выявленною первичного очага осуществлялось целенаправленное лечебное воздействие на злокачественную опухоль с учетом ее гистологического I и па и гопическом локализации первичного очага, установленного в ходе иммуногмсгохимического исследования, чго позволило провести адеквашое лечение и значительно повысить ею эффективность.

Результаты, полученные в ходе данной работы, доказывают и научно обосновывают роль иммуногистохимическог о исследования в выявлении группы пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага с предсказуемым высоким огвеюм на лечебные мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Данная работа является первым систематическим исследованием метастатических злокачественных опухолей без выявленного первичного оча1а, позволяющим на основе иммуногистохимического исследования ткани метастаза выявить гистологический тип и локализацию первичного очага.

2. Внедрение основных положений диссертации позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения

больных с _ ме'гасIазами 'злокачественной опухоли без выявленного первичного очага за счет оптимизации лечения у больных после уточнения гиСтологического типа и топической локализации, установленных в ходе иммуногистохимического исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Проведение иммуногистохимического исследования позволяет уточнить топическую локализацию первичного очага при метастйтическо.м раке.

2. Иммуногистохимическое исследование метастазов является эффективным инструментом для гистологического (ипирования опухоли

3 Применение иммуногистохимии позволяет выделить среди пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага значительную группу больных с предсказуемым высоким ответом на проводимое лечение

4. Использование иммуногистохимии позволяет проводить адекватное лечение с учетом топической принадлежности и гистологического варианта опухоли и значительно повысить его эффективность.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации были доложены на' конференции молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (Казань. 2004). совместном заседании кафедры онкологии и хирур[ии Казанской государственной медицинской академии, кафедры хирургических болезней с курсом онкологии Казанского государственного

медицинского университета, кафедры патолотической анатомии Казанскою государственного медицинскою университета (Казань, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ. По 1еме диссертации опубликовано 7 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на

_____ страницах машинописного текста, состоит из введения,

обзора литературы, результатов собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций н указателя литературы, который содержит 66 рабо! отечественных

авторов и 129 зарубежных. Текст иллюстрирован ______

рисунками и______таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Группа наблюдения состояла из 236 пациентов КОД МЗ РТ и МУЗ ГКБ №5 «МедВАЗ» г. Тольятти с метастазами злокачественной опухоли без выявленною первичною очага в возрасте от 15 до 80 лет; 'женщин -117, мужчин - 119.

Чаще всего метастазы злокачественной опухоли без выявленною первичною очата встречались-в возрастных труппах от 50 до 59 лет (26,7% наблюдений) и от 60 до 69 лет (22,03% наблюдений).

По половому признаку анализируемая труппа пациентов распределилась практически поровну: женщины- 49,6%. мужчины- 50,4% наблюдений.

В работе был использован материал, взжый при проведении пункции, биопсии, исследовании плеврального экссудата и асцитической жидкости, а также аутопсии. Локализация исследованных метастазов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Локализация материала, взятого на исследование._

Материал Кол-во % о г общего

наблюдений количества.

Брюшина 17 7,2

Косги 13 5,5

Лег кое 1 1 4,7

Лимфатические узлы, из них

13% 129 54,7

шейные 24%

подмышечные 33%

надключичные 15%

подключичные 7%

пепоиые 21%

Ор|апы малото таза 9 3.8

Головной мозг 2 0.8

Печень 12 5,1

Плевра 18 7.6

Орт апы брюшной полос 1 и

(кроме печени) 15 6,4

Мягкие гкапи 10 4,2

ВС К ГО: 236 100%

Как следуе> из приведенных данных, чаще нсе1 о (54,7%) метастазы злокачественной оиухоли без выявленною первичного очата локализовались в лимфатических узлах. Из них наиболее част поражались подмышечные (34% случаев поражения лимфатических узлов), шейные (24%) и паховые (21%) лимфатические узлы. Из висцеральных локализаций чаще всею встречались метастазы в плевру (7.6% от общего числа наблюдений), брюшину (7,2%), кости (5.5%), и органы брюшной полосш (кроме печени) -6,4%) наблюдении, печень (5,1%). легкие (4,7%). Ме1астазы в органы малою |аза были выявлены у 3,8% больных, в мягкие гкапи у 4,2%, в головной мозг-0,8%.

Во всех случаях было проведено морфологическое исследование метастазов с целью установления их т исто/цитотенегическом принадлежности. Результаты морфологического исследования, проведенного при помощи световой микроскопии, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты первичного чорфоло!ического исследования метас!азов

Первичный морфоло! имсский дчагиоз Июг %

Дши ноз пеясеи\ Метасшз анапластческой опухоли 43 18.2

Адеиокарцинома 27 1 1.4

Дна срмипома 3 1.3

Карциноид 9 3.8

Лимфома 20 8.5

Медуллярный рак щитовидной железы 16 6,8

Мезотелиома 1 0,4

Меланома 4 1,7

Мелкоклеточный рак 7 3.0

11ейросаркома 1 0.4

Пи зкодифференцированный рак 24 10,2

Плоскоклеючный рак 18 7,6

Рак без дальнейшей детализации 54 22.9

Саркома мягких тканей 7 3.0

Све1л0клеючный рак 2 0,8

Общий итог 236 100,0

Из данных, представленных в таблице, следует, чю различные формы рака составляли основную |рупиу ме1ас!а1нческих опухолей (62,7% вссх наблюдений).

Дна< поз рака без уточнения ею I иски енетической принадлежносш был пооавлен в 22.0% случаев. Одним нз пракшчески ценных сведений в данной [аблице янляеюя то. что диашоз низкодифференцированпою рака ныствлялся в 10.2% наблюдений Диашоз "пизкодифференцированный рак" подразумевав сложносгь морфоло!ической верификации ввиду ют, чю различия между карциномой и друшми опухолями, 1акими как лимфома, меланома и саркома мо!у) бьпь в данном случае не очевидны. Усишовление более точного диагноза в этой фунпе пациепюв является очень важным )|апом. 1ак как среди них часто варечаются заболевания. поддающиеся лечению.

Лимфомы были выявлены у 8.5% пациентов и находились на втором месте по частоте наблюдений у больных с метастазами злокачественной опухоли бе! выявленного первичного очага Саркомы мягких тканей составили 3% всех первичных морфологических диагнозов Диагноз мелапома был установлен в 1.7% от числа наблюдений Карциноид наблюдался в 1.8% случаен. Диагноз дисгерминомы бым установлен в 1.1% случаев. Заключение о наличии в метастатической опухоли пейротенной саркомы, мезотелиомы ставился менее чем в одном проценте наблюдений (по 0,4%). Диагноз остался неясен у 18,2% пациентов.

Все больные получали лечение по поводу своею заболевания. Проводились следующие виды лечения' симптоматическое. полихимиотерапия, комбинация хирургическою и химиотерапевт ического метода, комбинированное лучевое, хирургическое и химиотерапевгическое лечение Данные о проводимом лечении представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Лечение, проводимое больным с метастазами злокачественной опухоли

без выявленного первичного очага.

Вид лечения Симптоматическое н X с Хирург ическое +ПХТ ДЛТ+Операция +ПХТ Итог

Количество наблюдений 82 106 31 17 236

Как следует из таблицы, основным методом лечения являлась полихимиотерапия. которая ггроводилась у 44.9% пациентов. Симптоматическое лечение выполнено у 34,7% больных. Сочетание хирурт ического метода и полихимиотерапии применялось в 13.14% наблюдении. Комбинированное использование дистанционной лучевой

1ерапии. оперативного лечения и полихимиогерании отмечено у 7.2% нацистов.

Для постановки дши поза и выявления основною опухолевою очата при первичном исследовании использовались общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные и лучевые меюды исследования: общий анализ кропи и мочи, биохимический анализ крови, ренпеполотическое исследование оркшов трудной клетки УЗИ органов брюшной полости, по показаниям проводилось радиоизотопное исследование костей скелета, маммо! рафия, компьютерная гомот рафия. Во всех случаях первичная опухоль обнаружена не была.

Наряду с рутинной оценкой т истолот ической структуры метастаза, проводичось иммунот истохимическос исследование с целью определения пито-, opiano-. и 1капеспецифических маркеров опухоли. Материалом для пммупогистохимическо] о анализа служил свежий операционный материал, а !акже архивные блоки. Криосiатпые срезы высушивали на воздухе и фиксировали 10 минут в абсолютном ацетоне, промывали в буфере и применялись для иммуно1 истохимип Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм юювилпсь на микротоме Leika (Германия) и использовались для иммунот истохимических реакций. Проводили иммуногнстохимические реакции па депарафипироваппых срезах архивных блоков, фиксированных 10% формалином, которые предварительно ттодвертались демаскировке кипячением в 0.1М цитратом буфере pi I 6,0 в течение 20 минут. В ряде случаев после обработки в ксилоле и спиртах срезы промывали в 0,1 M фосфатном буфере (I'BS-pH 7,4), и с целыо демаскировки ашшепов обрабатывали 0,1% раствором трипсина на l'ris-буфере (рН 7,6) тз течение 30 мин при 37°С во влажной камере. Далее следовала промывка в PBS.

Использовались поли- и моноклональные am и тела к виментину, цигокератинам (ЦКР) №№ 1,5, 7.8.14,19, 20. "пан" цтттокератиповые апти iела клопа MNI I 16 (выявляет все типы эпителия), а также к эпителиальному мембранному аптитепу (ЭМА). раково-эмбриопалыюму аптитепу (РГЗА).

эпителиальному антигену BER-EP4, npociar-специфичпому белку (PSA), белку онкогена c-erb-B2, эстрот еновым и прогестероновым рецепторам, кишечному маркеру виллину, белку S100, антигену меланосом НМВ-45, хромогранину, синаптофизипу, тиреоглобулину, кальцитонину, мезо1елиалыюму маркеру (клоп НВМЕ-1), десмину, альфа-акшну падких мышц, плацентарной щелочной фосфагазе (PLAP), белку CD99\m¡c2, иейроп-спепифичной энолазе (NSE), маркеру макрофагов CD68, общему лейкоцитарному амин ему (ОЛА), маркерам В- и Т-лимфоциюв. В качестве систем визуализации использовались наборы фирм DAKOCytoniation (1.SAB2, RnVision) и Novocaslra (Novostain Super ABC Kit). Пероксидазу выявляли раствором диамииобепзидипа.

Окрашивание завершали 3-5-минутной тмткубацией со свежеприготовленным раствором хромотепа диамииобепзидипа (ДАБ) или амипоэтилкарбазола (АЕС).

Заключение препаратов при окрашивании хромогеном АЕС проводилось при помощи специальной среды Paramount (DakoCytomation. Дания), а при использовании ДАБ, который устойчив в ортанических растворителях, с номотцыо канадского бальзама. Просматривали стекла в микроскопах "Axioscop-Oplon" и "Lcika DMLB". Оценка иммунотистохимических реакций и определение фенотипа метастазов проводилась по современным схемам и алт оритмам (C.B. Петров. Н.Т. Райхлин, 2000, 2004, Taylor and Cote, 1994, Dabbs, 2002).

Статистическая обработка результатов исследования производилась методом вариационного анализа с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m) и критерия достоверности (t). За достоверные принимались различия на уровне значимости 95% при Р<(),05. Расчеты проводились на персональном компьютере IBM PC - «Pentium-IV» с использованием статистического раздела электронной таблицы «Microsoft Excel 97 for Windows». Обработка и хранение материалов диссертации

проводились с использованием персонального компьютера IBM РС-«Pentium-IV».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В ходе проведенной нами работы были получены следующие резулыагы:

1. Распределение больных но полу и возрасту.

1.1. Чаще всею метастазы злокачественной опухоли без выявленною первичного 04aia встречались в возрастных группах от 50 до 59 лег (26.7% наблюдений) и от 60 до 69 лет (22.03% наблюдений). Аналогичные данные были получены в исследовании РОНЦ им. H.H. Блохина, проведенном с 1978 по 1998 г.г. на большем, чем у пас числе наблюдений (899 человек). Этот факт свидетельствует о достаточной репрезентативности изучаемой группы.

1.2. По половому признаку анализируемая группа пациентов распределилась практически поровну: женщины- 49,6%. мужчины- 50,4% наблюдений. Как и в вышеприведенном исследовании, среди больных отмечалось преобладание мужчин.

2. Локализация поражения.

2.1. Нами показано, что чаще всего (54.7%) метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага локализовались в лимфатических узлах. Из них чаще всего поражались подмышечные (33% случаев поражения лимфатических узлов), шейные (24%) и паховые (21%). надключичные (15%), подключичные (7%). Полученные результаты, в целом, соответствовали литературным данным, хотя отмечаемая нами частота поражения подмышечных лимфатических узлов оказалась выше.-чем в большинстве исследований (Комаров И.Г. и соавт. 2002: Guarischi A. el al 1987). Однако, как и в перечисленных работах, обигее количество случаев поражения шейных и надключичных лимфоузлов (35%) было выше, чем подмышечных. Частота поражения паховых лимфоузлов соответствовала

данным, приводимым большинством авюров (Комаров И Г. 2002, Peíchalski G.E. ct al. 1993).

2.2. Из висцеральных поражений чаще всего встречались метастазы в плевру (7,6% oí общею числа наблюдений), брюшину (7.2 %). органы брюшной полости (кроме печени) - 6,4% наблюдений. Метастазы в кости были выявлены у 5,5% больных, в печень у 5,1%, в легкие у 4,7%, в мягкие ткани у 4,2%, в органы малого газа у 3,8%, в головной моз! у 0,8% пациешов. Эти данные полностью совпадали с литературными сведениями: подобное распределение локализаций метастазов по частоте харакгерно для подавляющего большинства работ (Комаров И.Г. 2002, Maiche A.G. et al. 1993; Perchalski G.E. ct al. 1993).

3. Результаты первичного морфологичсско! о исследования,

проведенного при помощи световой микроскопии. 3.1. Из результатов морфологическою исследования, проведенною в нашем исследовании при помощи свеювой микроскопии, следовало, чю различные формы рака составляли основную группу мстасташческих опухолей (63,7% всех наблюдений). Диагноз рака без уточнения ею гисго1енетической принадлежности был выставлен в 22,9% случаев, чю в 2 раза чаще, чем по данным масштабною (20 000 наблюдений) исследования Muir (Muir С., 1995). Диапюз низкодифференцировапного рака выставлялся в 10,2% наблюдений, то есть значительно меньше тех данных (28%). которые привел в своей pa6oie Maichc Л.. (1993). Этот диагноз подразумевал сложность морфологической верификации ввиду того, что различия между карциномой и другими опухолями, такими как лимфома. меланома, и саркома могли быть в данном случае не очевидны. Необходимость установления более точного диагноза в этой группе пациентов являлось очень важным этапом, так как среди них часто встречались заболевания, поддающиеся лечению. Одним из api уметов за проведение на следующем эзапе работы иммуногисгохимического исследования также была

необходимость выявления потенциально курабелытых больных. Полученные нами результаты не противоречили вышеприведенным данным Muir и Maiche Л , а отражали специфику проведения морфологического исследования исходя из тех задЛ, которые стояли перед морфологом.

3.2 Нами были исследованы случаи метастазов неэпи1елиальных опухолей без выявленного первичною очага. По нашим данным, после проведения обзорной световой микроскопии диагноз лимфомы был установчен у 8,5% пациентов, чю составляет вторую по час юте i руину больных с метастазами злокачеспзеииой опухоли без выявленного первичною очата Карциноид наблюдался в 3,8% случаев. Саркомы мягких тканей составляли 3% от числа наблюдений Диагноз дистерминомы был ус!ановлен в 1,3% случаев. Заключение о наличии в ме1 астатической опухоли пейрогенпой саркомы, мезотелномы ставился менее чем в одном процеше наблюдений (по 0,4%). Диагноз ос i алея неясен у 18.2% нацистов. По лигертурным данным, полученные при световой микроскопии результат существенно отличаются у разных авторов. Полученное нами распределение морфологических диагнозов по частоте в целом соответствовало результатам других работ (Комаров И.Г. и соавт. 2002; Muir С.. 1995).

4 Результаты иммуногистохимического исследования.

4 I Применение методов иммупотистохимической диагностики у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичною очага позволило уточнить цито-. оргапо-, и ткаиеспецифическую принадлежность опухоли.

Таблица 4.

Ршульгаты иммунот исгохимическо! о исследования

ИГХ-диа1 но« И Ю1 %

Днат ноз пеясетЛ Ме1асгаз ананластпческой опухоли 2 0.8

Адепокарцпнома 10 4,2

Гонадная стромальная опухоль 1 0.4

I ранулеюклеточпая опухоль 1 0,4

Карцииоид 7 л ^

Медуллярный рак шитовпдпой желе!ы 9 3.8

Мелкоклсточнын рак 11 4,7

Мио эпителиальный рак 1 0.4

11ейро ждокринный рак 13 5.5

I[продифференцированный рак 7 3

Опухоль из клеток Портя 1 0.4

Папиллярный рак щитовидной желеи.1 12 5.1

Плоскоклеточпый рак 14 5,9

Про токовый рак 2 0.8

Рак бе! дальнейшей детализации 62 26.3

Рак ЖКТ 16 6.8

Рак лет ко1 о 2 0.8

Рак надпочечников 1 0.4

Рак носоглотки 6 2.5

Рак поджелудочной железы 10 4.2

Рак почки 4 1.7

Рак проста1ы 6 2,5

Рак эндомефия 1 0.4

Рак яичников 12 5,1

Рак молочной железы 12 5,1

Семинома 8 3.4

Хориотипи1елиома 1 0.4

Эмбриональный рак 1 0,4

Эпдокрпппоклеточный рак легкого 3 1.3

Общий итог 236 100

По результатам иммупо! исюхимическото исследования подобная диагностика позволила значительно уменьшить пропет неясных диагнозов (с 18,2 до 0.8% наблюдений) Помимо этою, нами отмечалось уменьшение количества больных с диагнозом недифференцированного рака с 10.2% при обычном морфолот ическом исследовании до 3% после проведения

пммунот исюхимическото анализа, а также (ню являлось одной из основных задач рабо1ы) - после проведения иммупогисюхимическото исследования удалось определить топически часть опухолей, чю составило 44.5% ог общею числа наблюдений (включая следующие позолоти- юпадная стромальная опухоль, граиулезоклеточпая опухоль, медуллярный и папиллярный рак щитовидной железы, опухоль из клегок Гюргля. рак ЖКТ. ночек, надпочечников, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, эндометрия. семиному. хориотппителиому, эидокриннокле! очный рак ле1кого) Определетттте расположения первичной опухоли являлось важной задачей нашего исследования, поскольку ношоляло осуществлять целенаправленный поиск очага в конкретном opiane и проводит ь больным комбинированное лечение. В этом заключалось одно из отличий данной работы ог всех доступных отечественных и подавляющего большинства зарубежных (Muir С 1995; Maiche A.G. ct al. 1993: Perchalski G.L.etal. 1993).

4 2 Друюй важной задачей нашего исследования являлось определение

гистологическою типа метастазов.

В ходе исследования иммупоморфологнческою статуса метастазов злокачественной опухоли без выявленного первичного очат а в исследуемой группе было выявлено 10 наблюдений с доказанным иммуногистохимически диагнозом "адепокарцинома", 2 наблюдения метастазов опухолей с громы полового тяжа, 10 метастазов гермипогенпых опухолей (8 наблюдений ссминомы. 1 - хорионэпителиома, I - эмбриональный рак). В целом, нммунофенотип герминотениых опухолей, выявленных при исследовании метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного onaia. соответствовал литературным данным и современным представлениям об их т исгогенезе.

В ходе пашей работы обнаружены следующие зндокринноклеточные опухоли: карциноид - 7 наблюдений, мелкоклеточный рак - 1 I наблюдений, пейроэпдокрипный рак - 13 наблюдений. В целом, т руина представлена 31

случаем, что составило 13.1% от общею числа наблюдений. Уровень ■экспрессии хромофанипа был наибольшим в клетках карнииоила - позитив отмечался практически во всех наблюдениях, при мелкоклеточном раке - в половине наблюдений, а гтрн нейроэндокринном раке - менее чем в половине случаев что свидетельствовало о различной степени дттфферепцировки опухопевых клеток и хорошо согласуется с ранее приводимыми данными (С.В Петров. П.Т. Райхлин. 2000. 2004). Высокий уровень пролиферации (по индексу мечепия РОМ) был обнаружен при мелкоклеточном раке и пейроэндокриниом раке, что свидетельствовало об их более выраженном злокачественном потенциале, по сравнению с карцимоидом В части наблюдений при метастазах карциноида отмечался позитив по белкам нейрофиламешов и сннаптофизину В клетках нейроэндокриинот о рака чаше наблюдалась нет ¡пивная окраска на белки нейрофиламешов.

В результатах исследования была представлена труппа метастазов рака различных гистологических вариантов: пизкодифферепнттроваппые раки - (7 наблюдений), плоскоклеючные раки (14 наблюдений), протоковые раки (2 наблюдения). В исследовании была также представлена |руипа нацистов с верифицированным диашозом рака без дальнейшей детализации. В данной группе перед морфологом стояла задача' при проведении ИГХ-исследования подтвердить или опровергнуть принадлежность метастазов к опухолям эпителиальною происхождения. Количество пациентов с этим диагнозом составило 62 наблюдения или 26.3% 01 общего числа случаев. В целом, при иммупофепотипировапии метастазов были выявлены метастазы различных гистотипов злокачесгвеппых опухолей. Их количественное соотношение отличалось от данных, полученных большинством исследователей при помощи обычной обзорной световой микроскопии. Существенно выше оказалось количество обнаруженных 1ерминотенных. эндокринноклегочмых опухолей и несколько ниже - количество эпителиальных новообразований 4.3. В результате проведенного иммуногисгохимического исследования фенотипа метастазов совпадение ИГХ-результатов с первичным

морфологическим исследованием составило в целом но массиву только 56%. По ряду позолоти оно оказалось значительно ниже. Таким образом, проведение иммупогистохимическо! о исследования позволило провести более точную диагностику и в ряде случаев диа! постирова!ь опухоли с хорошим предсказуемым результаюм лечения.

4.4. Применение иммуногистохимнческнх меюдов в исследовании мстастазов злокачественных опухолей без выявленною первичною onaia позволило определив не юлько i hciojioi ический um, по и тоническую локализацию первичной опухоли в 105 случаях, чю составило 44,5% oí общею числа наблюдений. При лом учщывался как иммунофеногип метастаза, кж и морфологическая кар пни в изучаемом npenapaie.« В jry же ipymiy были о тесены наблюдения семиномы, хорнопэпшелиомы и )мбрионалыю1 о рака, имеющие известную локали зацию и описанные ранее.

Рак шиювидной железы был выявлен в 22 случаях, что составило 9.3% всех наблюдений. При этом папиллярный рак диа«постирован у 12 нацистов, медуллярный рак - в 9, а опухоль из клегок Гюргля - в I случае. В 16 случаях (6,8% всех наблюдений) после проведения И1 Х-исследования' был установлен диагноз рака желудочно-кишечпою факта. В -лу группу не были включены случаи ме1астазов рака из поджелудочной железы. В целом, полученные данные соСмвстствовали фепошпу кишечных апапластических аденокарципом, описанному в лшературных источниках (С. Taylor el al., 1994 и др.).

В 10 случаях (4.2% ог общею числа наблюдений) на основании харакгерного иммунофеношпа метастаза был установлен диагноз мегастатческо!о рака поджелудочной железы. В 2 случаях (0,8% oí общею числа наблюдений) после проведения иммуногистохимическо! о исследования меыстаза был установлен дна! ноз рака легкою. В 3 случаях (1,3% ог общего числа наблюдений) после проведения иммуно! исгохимическо!о исследования мстастаза был установлен диа! ноз эидокринноклет очного рака левого. В 1 случае (0,4% oí общего числа

наблюдений) па основании характерною иммунофеногипа метастаза был установлен диаптоз ме!астатическою рака надпочечника. В 6 случаях (2,5% о! общею числа наблюдений) после проведения иммунотисгохимическото исследования метастаза был установлен диагноз рака И0С01Л01КИ. В 4 случаях (1,7% 01 общего числа наблюдений) после проведения иммупоюстохимического исследования метастаза был установлен диагноз рака почки. В 9 случаях (3,8% 01 обшего числа наблюдений) после проведения иймуногистохимическою исследования метастаза был усыновлен диагноз рака предегагельной железы. В 12 случаях (5,1% 01 обшего числа наблюдений) был установлен диагноз рака молочной железы В 12 случаях (5,1% ор общею числа наблюдений) после проведения И41мупо1 истохимическою исследования метаааза был установлен диашоз рака яичников. В 1 случае (0,4% от общего числа наблюдений) был установлен диагноз рака эндометрия.

4.5. Полученные нами данные, в целом, соответствовали литературным сведениям. Однако имелись и существенные отличия. Т.ак, существенно выше оказалось количество больных с эндокрииноклеючными опухолями. По нашим данным, их количество составило 31 наблюдение или 13,1% 01 общего числа наблюдений.

5. Регулы а гы лечения пациентов.

5 1. Во всех случаях больные получали лечение по поводу своею заболевания. Проводились следующие виды лечения: симптоматическое полихимиотерапия, комбинация хирурт ическою и химиотераневгическою метода, комбинированное лучевое, хирургическое и химиотерапеыическое лечение Основным методом лечения являлась ттолихимиотерапия, которая проводилась 44,9% пациентов Симптоматическое лечение проводилось 34,7% больных. Сочетание хирургическою метода и полихимио1ерапии применялось в 13,1% наблюдений. Комбинированное использование дистанционной лучевой терапии, оперативного лечения и полихимиотерапии

применялось у 7,2% пациентов. Отличием от исследований других авторов являлось то, что лечение проводилось на основании иммутюморфологического исследования в тех случаях, когда это было возможно. Большинство современных исследователей рекомендуют применение цисплатин- и этопозидсодержаших режимов как наиболее эффективных. При проведении полихимиотерапии больным исследуемой нами группы коррекция схемы проведения полихимиотерапии осуществлялась с учетом фактического гистотипа мегастазируютцей опухоли, что положительно отразилось на результатах лечения. 5.2. Основным результатом пашей работы являлось выявление больных с предсказуемым выраженным ответом на лечение. В ряде работ последнего десятилетия активно доказывается положение о целесообразности (этической, клинической и экономической) выявления курабелытых пациентов из группы больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага В ходе проведенного нами исследовании был выявлен 92 пациент (39% от общего числа), проведение лечения которым по поводу установленною заболевания в большинстве случаев дало ожидаемый положительный эффект В эту группу были включены следующие нозологии: тонадная сгромальная опухоль, |рапулезоклеточная опухоль, рак яичников, молочной железы, мелкоклегочпый рак, пейроэпдокриппый рак, карциноид, медуллярный и папиллярный рак щитовидной железы, опухоль из клеток Гюртля. эмбриональный рак, семиному, хориоиэпителиому, эндокринпоклеточный рак легкого.

Вопрос эффективности лечения у пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага остается сложным. В то же время, в процессе проведения работы существовала большая группа больных, ответивших па проведение лечения. Наблюдение продолжалась 36 мес. Проводились следующие виды лечения: симптоматическое, полихимиотерапия, комбинация хирургического и химиотерапевтического метода, комбинированное лучевое, хирургическое и

химиотерапевшческие лечение. Медиана выживаемости при проведении юлько сими тматического лечение составила, в среднем, 6,5 мес.. при проведении адекватной полихимиотерапии, назначенной с учетом иммунотистохимических фенотипов - 13.86 мес.: включение хирургической помощи (в том числе - удаление первичного очага, выявленною иммуно! исюхимически) увеличивало эю! срок до 17 мес., а в тех случаях, где становилось возможным применение лучевой терапии, оперативного лечения и ПХТ. медиана сос твила 20,25 мес.

РЩ

„ Медиана выживаемости в зависимости от проводимого шгда

Ш* ~ г л* , - р., ¡А№Лят " '

* ж лечения., ;

' - л.* 4/ " ".р, X* , -•». .и

(ЬИ- в»*ч "ЯФч?"' *5р

л;*

/

ДЛТ+Операцпя+ПХТ Хирургическое+ПХ Т

у» щ ^ЕМИхпуп

гимптом*пгчс-ское

И МММ! II <1

:ж:

Чу-""у

ШШт

тёлтШа

ш

МССЯ11Ы

МтшШМ

Рисунок №1. Среднее значение медианы выживаемости (срок наблюдения 36 месяцев) в зависимости от вида проведенного лечения.

Данные результаты лечения можно рассматривать как положительные, поскольку в большинс1ве работ приводятся данные о значительно меньшей продолжительности жизни у таких больных.

Выводы:

I. Проведение иммупогистохимического исследования помогает уточнить топическую локализацию первичного очага у пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленною первичного очага.

Иммупогисiохимическое исследование метастазов являе!ся эффективным инструментом для гисюлогического

гинирования опухоли.

Применение иммунотистохимии позволяет выделить среди пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного гтервичнот о очага значительную труппу больных с предсказуемым высоким огвеюм на проводимое лечение. Использование иммуногистохимии позволяет проводить адекватное лечение с учетом топической принадлежности и тисiологическото варианта опухоли и значительно повысить его эффективность.

Результаты иммуногисюхимического исследования позволяют скорректировать объем оказания помощи пациентам с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичною очата, что способствует рациональному использованию имеющейся материально-технической базы лечебного учреждения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для выделения группы пациентов с высоким предсказуемым ответом на лечение при метастатических опухолях без выявленною первичного очага необходимо использование нммупогисюхимического метода с целыо определения гистогепетической принадлежности метастаза и выявления первичного очага.

2. Объем оказания помощи пациентам с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного onaia должен основываться па результатах иммупогисгохимического исследования, что позволит рационально использовать имеющуюся материально-техническую базу лечебного учреждения и значительно улучшить результаты лечения

СПИСОК РЛБО I OIIVL.IIIkOli \! II 1Ы\ 110 ГГМ1 ДИССЕРТАЦИИ

1 Immunohisloeliemisli} in diagnosis nid lieauncnt ol mcmsi.iscs ol malignant tumor uilliout icxealed p'linan. site, (cojui S V l'ohm I.Cj (uiljullin, R.Sh. Kliasanov ) l\ Международный кош pect по к пшическои на loiioi пи Ьлн кок. (an uni i 2004 i , cien шньш юкла u члериалы конференции. "Iiiteinational Intimai 011 Iniiminoiehabihlalion" i 6. \1. 2004. Li p. 81-82. реф 140

2 Рак желудка без поражсппя peí попарных ЛУ Оценка влияния ошимачыюи сопок) иное i il фаыоров на прошоз. (coaiii В П Ермаков, АСФрочо») // Журнал "Ирак i ичлкая че пшпна". Казань, 2003. №5 С >1.

> Оценка и пшшя отнмадыюп lohok\иное m фактро» па промни при раке желудка без поражения peí попарных чнмфаi нческнх узки, iloani Iii. Ермаков. АСФроюы Iosulli III-io ci,езда ошоююь cipanClll Минск 2004 i Lip 47

4 Имм)iioi исюхимическое выяи il"ine ink t muiinii первичноп oír \o ni \ fio 1ы1ых с Cl iP-еин (ромом иолы В t. Ермаков I /Icsiili.i конференции чоло ii>i\ ученых К! \l \ 2004 i cip. I 17

5 Выделение с помощью нммупо! iil i охнмип npoi hol i ipiclmi 6 Uli оприя i lion ipylhibl iUlHIIL'IMOIl при MC i aL i a 1 h'lL'L Kl I \ OII\\OIM\ ôe. пыяи il'iiiioi о первичною очам (Loaui BF Fp\un oitl Icsiilu конференции мочодых ученых КГ MA 2004 i cip IIS

(> Вычеюпие i руины нацпепюн l моккитческнмн онухочямн без выявленною первичною очам с нре и иа зуемым высоки >1 опзеюм па прошиоопу \о iL'isoL' leneime (lo,mi С Ii Me i pou 111 I nay.i inn II li bauuciiko) <' PoLLiiiicKHii Гмкчерапев! пческнп журпа i V'" 2001 Lip 72-7?

Применение иммупог исгохпмии для диагностики и лечения метасгаюв шокачествеппон опухоли без выявленною первичною очага (соавт. С.В Пефов. И Г. Гагауллин. II.В. Балжепко. Р.II). Хасапов) //Тезисы II1-1 о сьезда онкологов с!ран СНГ. Минск. 2004 г. стр 112.

Подписано в печать 19.05.2004 г. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 457

Типография ООО «МЫХ». Тольятти, Южное шоссе, 24

РНБ Русский фонд

2006-4 3806

Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага - частое клиническое явление. Успехи в диагностике и лечении, достигнутые за последние 10 лет, существенно изменили прогноз у части пациентов с метастазами из невыявленного очага. Выявление курабельных пациентов в пределах этой гетерогенной группы стало возможным с развитием специализированных методов диагностики, которые могут помочь в идентификации опухоли. Поэтому, оптимальное ведение пациентов с метастазами из неизвестного первичного очага требует соответствующей клинической и патоморфологической оценки, способной идентифицировать излечимые подгруппы.

Широко распространенный пессимизм относительно лечения и прогноза этих пациентов отчасти связан с малым количеством исследований в данной области.

Попытки применения системной терапии привели к слабому ответу на лечение и имели незначительное влияние на выживание, таким образом усиливая аргументы за нигилистический подход к этим пациентам. Разнородность группы больных без выявленного первичного очага также создавала дополнительные сложности в их изучении и лечении.

Диагностика и лечение метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (CUP - cancer of unknown primary site) до настоящего времени является одной из нерешенных проблем в онкологии. Интерес к ней постоянно возрастает, что обусловлено появлением новых диагностических и лечебных возможностей, позволяющих существенно повысить эффективность лечения и продолжительность жизни больных этой группы. Причем исследования носят более глубокий обобщающий характер, основываясь на современных представлениях об особенностях роста и метастазирования злокачественных опухолей. Оптимизация диагностических мероприятий предполагает снижение количества больных этой категории, однако с течением времени их число остается стабильным.

Несмотря на широкие возможности современной диагностики, эта нозология занимает восьмое место по частоте среди всех злокачественных опухолей. Первичная опухоль остается не установленной у 10-15% всех больных злокачественными новообразованиями. По данным других авторов (Аксель Е.М. и соавт. 1994, Frost P. et al., 1989, Guthrie Т.Н. et al.,1989, Muir С. 1995, Nystrom J.S. et al. 1977), больные с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага составляют от 0,5 до 15% лиц, обратившихся за онкологической помощью. Такая большая разница в показателях объясняется разным подходом к определению этой нозологической формы.

При этом медиана выживаемости таких больных обычно не превышает 6-10 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет не более 10-15%.

Частота метастазов без выявленной первичной опухоли превышает показатели заболеваемости раком губы, мочевого пузыря, почки, меланомой кожи, опухолями костей и мягких тканей и даже пищевода.

Традиционные методы исследования, в том числе - морфологическое исследование, проведенное при помощи световой микроскопии, не позволяют с точностью указать на локализацию первичной опухоли по выявленным метастазам. Это вынуждает идти на более углубленное, комплексное обследование больного с целью выявления первичной опухоли и проведения адекватного лечения.

Проблемы, которые при этом возникают - высокая стоимость обследования и увеличение длительности диагностического этапа, что отрицательно сказывается не только на сроке жизни больного, но и на ее качестве. Альтернативой комплексному обследованию является выявление первичных опухолей, чувствительных к химиотерапии (герминогенные опухоли, мелкоклеточный рак легкого, аденокарциномы яичников, молочной железы, щитовидной железы, предстательной железы, лимфопролиферативные заболевания и, возможно, почки).

Выделение поддающихся лечению больных в пределах этой гетерогенной группы стало возможным благодаря внедрению новых методов диагностики, позволяющих уточнить диагноз и предсказать ответ на лечение и химиотерапию в частности. Наиболее приемлемым в клинической практике методом является иммуногистохимическое (ИГХ) исследование.

В последнее время все большее распространение находят иммуноцитохимический и иммуногистохимический методы исследования, которые, по данным некоторых авторов, наряду с определением гистогенеза, дифференцировки и иммунофенотипа опухолевых клеток в ряде случаев позволяют выявить первичный опухолевый очаг (Zoltowska А. 1995, Zafrani В. et al. 1996, Witzig Т.Е. et al. 1994, Wick M.R. et al. 1999).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - Улучшение отдаленных результатов лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага и уточнение показаний к оптимальному лечению путем определения иммунофенотипа опухолевых клеток.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить иммуногистохимические особенности эпителиальных, эндокринноклеточных и герминогенных опухолей в метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.

2. Оценить спектр биомаркеров опухолевых клеток, необходимый для топической диагностики эпителиальных, эндокринноклеточных и герминогенных опухолей у больных с метастазами без выявленного первичного очага.

3. Оценить значимость иммуногистохимических исследований для коррекции первоначального морфологического диагноза у больных с метастазами без выявленного первичного очага.

4. Обосновать коррекцию лечебной тактики у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага в зависимости от изменения первичного морфологического диагноза.

5. Оценить результаты лечения, скорректированного с учетом иммунофенотипа опухоли у больных с метастазами без выявленного первичного очага.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на основе иммунофенотипирования опухолевых клеток метастаза без выявленного первичного очага осуществлялось целенаправленное лечебное воздействие на злокачественную опухоль с учетом ее гистологического типа и топической локализации первичного очага, установленного в ходе иммуногистохимического исследования, что позволило провести адекватное лечение и значительно повысить его эффективность.

Результаты, полученные в ходе данной работы, доказывают и научно обосновывают роль иммуногистохимического исследования в выявлении группы пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага с предсказуемым высоким ответом на лечебные мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Данная работа является первым систематическим исследованием метастатических злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, позволяющим выявить гистологический тип и локализацию первичного очага, на основе иммуногистохимического исследования ткани метастаза.

2. Внедрение основных положений диссертации позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага за счет оптимизации лечения у больных после уточнения гистологического типа и топической локализации, установленных в ходе иммуногистохимического исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Проведение иммуногистохимического исследования позволяет уточнить топическую локализацию первичного очага при метастатическом раке.

2. Иммуногистохимическое исследование метастазов является эффективным инструментом для гистологического типирования опухоли

3. Применение иммуногистохимии позволяет выделить среди пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага значительную группу больных с предсказуемым высоким ответом на проводимое лечение

4. Использование иммуногистохимии позволяет проводить адекватное лечение с учетом топической принадлежности и гистологического варианта опухоли и значительно повысить его эффективность.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 66 работ отечественных авторов и 129 зарубежных и приложения. Текст иллюстрирован 6 рисунками и 26 таблицами.

ВЫВОДЫ:

1. Проведение иммуногистохимического исследования помогает уточнить топическую локализацию первичного очага у пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага: после проведения иммуногистохимического исследования удалось определить расположение первичной опухоли у 44,5% пациентов.

2. Иммуногистохимическое исследование метастазов является эффективным инструментом для гистологического типирования опухоли.

3. Применение иммуногистохимии позволяет выделить среди пациентов с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага значительную группу больных (39% от общего числа) с предсказуемым высоким ответом на проводимое лечение.

4. Использование иммуногистохимии позволяет проводить адекватное лечение с учетом топической принадлежности и гистологического варианта опухоли и значительно повысить его эффективность.

5. Результаты иммуногистохимического исследования позволяют скорректировать объем оказания помощи пациентам с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага, что способствует рациональному использованию имеющейся материально-технической базы лечебного учреждения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для выделения группы пациентов с высоким предсказуемым ответом на лечение при метастатических опухолях без выявленного первичного очага необходимо использование иммуногистохимического метода с целью определения гистогенетической принадлежности метастаза и выявления первичного очага.

Объем оказания помощи пациентам с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага должен основываться на результатах иммуногистохимического исследования, что позволит рационально использовать имеющуюся материально-техническую базу лечебного учреждения и значительно улучшить результаты лечения.

Список использованных ресурсов INTERNET Серверы

1. Клиническая иммунология и аллергия (www.lgg.ru/~bnmksw/).

2. Biomednet (www.biomednet.com).

3. Frontiers in Bioscience (www. bioscience.org).

4. Medicine on Line (www.meds.com).

5. Medsite (www.medsite.com).

6. Medsite Navigator (www.medsitenavigator.com или www.mednav.com).

7. Oncoweb (www.oncoweb.com).

Журналы

8. Газета- (www, gazeta.ru/healtli/).

9. Русский медицинский журнал (www.rmi.net).

10.Blood (www.bloodiournal.org).

1 l.CA-A: Cancer Journal of Clinicians (www, ca-i ournal .org).

12.Cancer (http://canceronline.wiley.com/).

13.Cancer Control (www.hlmcc.org/pubs/ccj).

H.European Journal of Cancer (http://oxford.elsevier.com/cgi-bin/JAO/C-/pass/EJCA/).

15.British Journal of Oncology (www.bmi.com).

16. Journal of Clinical Oncology (www. jco.org).

17.Medscape Oncology (www. medscape.com/home/topics/oncology/ oncology.html).

18.New England Journal of Medicine (www.neim.org).

19.The Lancet (www. thelancet.com).

20.Reviews on Cancer Online (www.elsevier.nl/journals/roco).

21. Journal of Nation Cancer Institute (www.cancernet/nci.nih. gov/inci).

Институты, центры, организации

ГЦМБ (www.scsml.rssi, ru) - домашняя страница Государственной Центральной медицинской библиотеки, Москва.

ASCO (www.asco.org) - домашняя страница Американского общества клинической онкологии.

EORTC (www.eortc.be) - домашняя страница Европейской организации по изучению и лечению рака. ESMO (www.esmo.org) - домашняя страница Европейского общества медицинской онкологии.

FECS (www.fecs.be) - сайт федерации онкологических обществ Европы (Federation of European Cancer Surgical Oncology).

ESSO (www.esso-sumeonline.be) - сайт Европейского общества хирургов-онкологов (European Society of Surgical Oncology).