Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности церебральных метастазов рака молочной железы

11а правах рукописи

Плотникова Виктория Евгеньевна

Клинико-эпидемиологические особенности церебральных метастазов рака молочной железы

14. 01. 12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 г МАП 2014

Ростов-па-Дону - 2014

005548458

005548458

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор института - д.м.п., профессор О.П. Кит)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Григоров Сергей Викторович

Научный консультант:

доктор биологических наук Комарова Екатерина Федоровна

Официальные оппоненты: Балязнн Виктор Александрович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой нервных болезней и нейрохирургии

Насхлеташвплн Давид Романович кандидат медицинских наук, ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» РАМН, старший научный сотрудник отделения неГфоопкологии

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится » 2014г., в часов

па заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России. Автореферат разослан 2014 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

В.В. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Метастазы злокачественных опухолей в головной мозг обнаруживаются прижизненно у 13-20% общей численности онкологических больных, являясь наиболее частой причиной смерти. При аутопсии данная патология диагностируется примерно в 1,5-3 раза чаще (Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий A.C., 2004, Сакун П.Г., 2006; Einstein D.B., 2006; Weber D.C., 2011). Появление церебральных метастазов резко меняет течение онкологического процесса и значительно ухудшает его прогноз. Приблизительно 50% больных при первичном обращении имеют множественные или нерезектабельные церебральные метастазы (Мартынов Б.В., Гайдар Б.В., Щиголев Ю.С., 2002; Айрапетов К.Г., 2006; Григоров C.B., 2008; Taillibcrt S., Delattre J.Y., 2005; Tse V., 2011). В сложившейся ситуации большое значение приобретает своевременная диагностика метастатического поражения головного мозга на этапе, когда проведение специального лечения наиболее эффективно.

Диагноз метастатического поражения головного мозга, как правило, устанавливается после появления неврологической симптоматики и подтверждается с помощью современных методов пейровизуализации -спиральной рентгеновской компьютерной (СРКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако, данные литературы и результаты клинических наблюдений свидетельствуют о том, что, несмотря на возможности инструментальных методов, каждый из них имеет неоднозначные оценки специфичности п чувствительности (Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий A.C., 2004; Долгушин М.Б., 2012). В связи с этим важным представляется изучение и систематизация особенностей развития и течения метастатического процесса в головном мозге в зависимости от индивидуальных клинических и биологических особенностей первичного очага (Сидоренко Ю.С., 2004; Айрапетов К.Г., 2006; Сакун П.Г., 2006; Рябуха Д.О., 2010).

Рак молочной железы (РМЖ) в течение многих лет лидирует в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин (Чиссов В.И.,

СтаринскнН В.В., Петрова Г.В., 2013). Частота метастатического поражения головного мозга при РМЖ составляет около 30%. В общей группе больных с церебральными метастазами данная патология занимает второе место, уступая только раку легкого. (Войнаревич А.О., Михина З.П., Кассиль B.JL, 2002; Чмутнн Г.Е., Насхлеташвили Д.Р., Горбунова В.А., 2010; Корытова Л.И., Мешечкнн A.B., Жабина P.M., 2011; Weber D.C., 2011). Однако сложно дать точную оценку истинной распространенности метастатического поражения головного мозга при РМЖ, так как скрининг данной патологии не проводится, а верификация при аутопсии не осуществляется ни в стационаре (при отсутствии неврологического дефицита), ни у подавляющего числа больных, переведенных на симптоматическое лечение.

Во всем мире диагностика и лечение РМЖ и его метастазов является одной из важнейших медицинских задач. Несмотря на достижения в сфере нейровизуализации проблема своевременного выявления метастатического поражения головного мозга остается открытой. Актуальным на сегодняшний день представляется изучение факторов риска и сроков развития церебральных метастазов при РМЖ с учетом клинических, морфологических, молекулярно-биологических особенностей первичного очага, анамнестических данных. Подобный диагностический подход способен улучшить возможности прогнозирования и повысить эффективность своевременного выявления метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ.

Цель исследования Изучить клинические и эпидемиологические особенности метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.

Задачи исследования

1. Дать статистическую оценку частоты, локализации, клинических проявлений метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.

2. Изучить сроки развития церебральных метастазов рака молочной железы в зависимости от клинических, морфологических,

иммуногистохимических особенностей, вида лечения первичного очага, состояния овариально-менструальной функции пациентки.

3. Исследовать изменения гормонального статуса и уровня онкомаркеров СА 15-3, Б-ЮО, ЫБЕ в крови при метастазировании рака молочной железы в головной мозг.

4. Определить факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы.

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые:

1. Произведен углубленный анализ факторов риска, сроков появления церебральных метастазов рака молочной железы.

2. Выявлены изменения гормонального статуса и уровня онкомаркеров в крови при метастазировании рака молочной железы в головной мозг.

3. Разработаны критерии формирования группы риска развития метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы.

Практическая значимость работы

Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о метастазировании рака молочной железы в головной мозг, а также позволяют оптимизировать своевременное выявление курабельных форм метастатического поражения головного мозга у данной категории больных.

Внедрение в практику Данные, полученные в результате исследования, применяются в работе отделения опухолей центральной нервной системы ФГБУ «РНИОИ» Министерства здравоохранения РФ.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации 1. Риск и сроки развития метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы определяются клиническими, морфологическими, иммуногистохимическими особенностями первичной опухоли, видом ее лечения, а также анамнестическими факторами.

2. Метастазирование рака молочной железы в головной мозг сопровождается изменениями гормонального статуса и концентрации онкомаркеров СА 15-3, Б-ЮО, ^Е в крови.

Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 5 декабря 2013 года.

Соответствие диссертации паспорту специальности Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 2 (исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)) области исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем п структура диссертации Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя литературы, включающего 119 отечественных и 76 зарубежных источников, содержит 42 таблицы, 10 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

работы

Клиническим материалом исследования послужили данные о 145 больных РМЖ, проходивших лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ в период с 2002 по 2012 годы.

Работа включает ретроспективное изучение материалов историй болезни пациенток с данной патологией, а также лабораторно-диагностнческую часть.

Эпидемиологическими аспектами исследования являются изучение факторов риска развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ, а также особенностей возникновения данной патологии с учетом возраста и состояния овариально-мснструальной функции пациенток.

Основную группу составили 85 больных РМЖ 1-1V исходных стадий с метастатическим поражением головного мозга. В контрольную группу вошли 60 больных РМЖ 1-1У исходных стадий без метастатического поражения головного мозга.

Критериями отбора больных в основную группу служили: наличие РМЖ I-IV стадий, верифицированного цитологически и/или гистологически; наличие метастатического поражения головного мозга, подтвержденное при нейровизуализации. Критериями отбора больных в контрольную группу служили: наличие РМЖ 1-1У стадий, верифицированного цитологически и/или гистологически; отсутствие метастатического поражения головного мозга, подтвержденное при нейровизуализации. Пациентки обеих групп при выявлении РМЖ подлежали проведению специального противоопухолевого лечения.

Для углубленного изучения факторов риска возникновения церебральных метастазов при данной патологии, в контрольную группу были включены пациентки, сопоставимые по возрасту, состоянию овариалыю-менструальной функции, исходной стадии, гистологическому типу первичной опухоли и средней продолжительности основного заболевания с больными группы исследования, но без метастатического поражения головного мозга.

Пммуногистохнмичсскос исследование

Проведена оценка экспрессии рецепторов эстрогенов (ЕЯ) и прогестерона (РЯ), наличия или отсутствия гиперэкспрессин НЕ112/пеи и определение маркера пролиферации К\-67 иммуногистохимическим методом на

парафиновых срезах удаленных опухолей молочной железы при помощи набора HercepTest фирмы DAKO (Дания).

Позитивными по содержанию как ER, так и PR, считались опухоли, давшие положительное иммуноокрашивание более чем в 10% ядер клеток (Allred С., Miller К., Víale G., 2012).

Экспрессию белка HER2/neu оценивали по визуальной шкале с диагностикой гиперэкспрессии при окрашивании, соответствующем 3+ (однородное интенсивное мембранное окрашивание более 30% опухолевых клеток). Результат иммуногистохимического анализа, соответствующий 0; 1 + трактовался как отсутствие гиперэкспрессии HER2/neu (полное отсутствие или слабое мембранное окрашивание менее 30% опухолевых клеток). При промежуточном окрашивании (2+) дополнительно проводился FlSH-анализ, позволяющий определить количество копий (амплификацию) гена HER2/neu в ядрах клеток; при положительном результате опухоль также относили к группе гиперэкспрессии HER2/neu (3+) (Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., РязанцеваА.А., 2011; Wolff A.C., Hammond E.H., Schwartz J.N., 2007).

Пролиферацию оценивали по относительному числу опухолевых клеток со средней и интенсивной ядерной реакцией на Ki-67 с разделением результатов на 3 группы: низкий уровень пролиферации - до 10% Ki-67-позитивных клеток, средний - от 10 до 30%, высокий - более 30% Ki-67-позитивных клеток (Urruticoechea A., Smith I.E., Dovvsett М., 2005).

Исследование гормонального статуса и уровня онкомаркеров

Проведено исследование концентрации следующих онкомаркеров в сыворотке крови: CA 15-3 - методом ИФА (иммуноферментный анализ) с помощью тест-систем ХЕМА (Россия), белка S-100 - методом ИФА с помощью тест-систем FUJIREBIO DIAGNOSTICS (Швеция), нейрон-специфической енолазы (NSE) - методом ИФА с помощью тест-систем FUJIREBIO DIAGNOSTICS (Швеция).

Выполнено исследование в сыворотке крови уровня гормонов: тестостерона (Т), прогестерона (Р4), эстрадиола (Е2) методом РИА

(радиоиммунный анализ) фирмы IMMUNOTECH (Чехия), пролактнна (Прл), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), серотонина (5НТ) методом ИРМА (иммунорадиометрический анализ) фирмы IMMUNOTECH (Чехия).

Методы статистической обработки результатов Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0). Изучение влияния различных факторов на риск развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ проводилось посредством вычисления относительного риска (ОР). При ОР>1, риск развития метастатического поражения головного мозга считался значительным (Максимов С.А., Зинчук С.Ф., Давыдова Е.А., 2010). Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности первичного очага При изучении клинического материала были выделены особенности первичного очага у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, составивших основную группу исследования.

Распределение больных по возрасту на момент выявления первичной опухоли представлено в таблице 1. Большинство пациенток на момент выявления РМЖ находились в возрастных группах от 50 до 59 лет (31 (36,5%) человек в основной группе и 21 (35%) в контрольной) и от 40 до 49 лет (27 (31,8%) человек в основной группе и 18 (30%) в контрольной).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту на момент выявления I'iM/R'_

Группы больных Возраст, годы

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 н старше

абс.ч.(%) а(5с.ч.(%) абе.ч.(%) абс.ч.(%) ябс.ч.(%) аПс.ч.(%)

Основная группа п=85 4 (4,7) 8 (9,4) 27(31,8) 31 (36,5) 12(14,1) 3 (3,5)

Контрольная группа 11=60 3(5) 7(11,7) 18(30) 21 (35) 8(13,3) 3(5)

Метастатическое поражение головного мозга чаще развивалось у пациенток в возрастных промежутках от 50 до 59 лет - 29 (34%) случаев, и от 60 до 69 лет - 26 (30,6%) случаев (рис. 1).

34%

23,5%

30,6%

1,2%

40%

20%

0%

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 н > лет

Рис. 1. Распределение больных по возрасту на момент развития церебральных метастазов (п=85)

Состояние овариально-менструальной функции большинства пациенток на момент выявления РМЖ соответствовало постменопаузе: 38 (44,7%) случаев в основной группе и 25 (41,7%) в контрольной (рис. 2).

0% 10% 20% 30%

40%

50%

Репродуктивный период Перименопауза Постменопауза Артифнциальиая менопауза

! Основная группа (п=85)

44,7% 41,7%

□ Контрольная группа (п=60)

Рис. 2. Состояние овариально-менструальной функции на момент выявления РМЖ согласно классификации стадий и номенклатур репродуктивного и пострепродуктивного периодов жизни женщины (Сметпик В.П., 2006)

Частота поражения правой и левой молочной железы в двух группах достоверно не отличалась (в основной группе - 42 (49,4%) и 39 (45,9%) случаев соответственно, в контрольной - 30 (50%) и 26 (43,3%) случаев соответственно). По 4 человека в основной (4,7%) и контрольной (6,7%) группе имели билатеральный РМЖ.

Исследование клинико-анатомической формы РМЖ обнаружило абсолютное превалирование моноцентрической (узловой) формы первичной

опухоли - 75 (85,9%) случаев и локализации опухолевого узла в области верхне-наружного квадранта молочной железы - 75 (60%) случаев (табл. 2).

Таблица 2

Клинико-анатомнчеекая форма РМЖ__

Клннико-апатомнчсская форма РМЖ Основная группа (п=85) абс.ч. (%) Контрольная группа (п=60) абс.ч. (%) Достоверность различим, Р

Моноцент рическая перхне-наружныи квадрант 51 (60) 28 (46,7) 0,112

перхне-ппутренннй квадрат 8 (9,4) 6(10) 0,872

ннжпе-наружнын квадрант 5 (5,9) 5 (8,3) 0,715

нижне-внутреншш квадрант 2 (2,4) 4 (6,7) 0,796

центральная часть 7(8,2) 7(11,7) 0,516

Диффузная (отсчно-нпфильтратпвная) 8 (9,4) 6(10) 0,915

Мулы »центрическая 3 (3,5) 3(5) 0,814

Рак Псджета (рак соска и ареолы) 1 (1,2) 1 (1,6) 0,987

РМЖ I исходной стадии отмечался у 3 (3,5%) пациенток в основной группе и 1 (1,7%) в контрольной, II стадии-у 29 (34,2%) пациенток в основной группе и 21 (35%) в контрольной, III стадии - у 36 (42,3%) больных в основной группе и 29 (48,3%) в контрольной, IV стадии - у 17 (20%) больных в основной группе и 9 (15%) в контрольном. Согласно седьмому изданию Классификации TNM Международного противоракового союза (2010), размеры и распространенность первичной опухоли чаще относились к категории Т2 (42 (49,4%) случая в основной группе и 32 (53,4%) в контрольной), степень поражения регионарных лимфатических узлов - к категории N1 (34 (40%) случая в основной группе и 28 (46,6%) в контрольной) (табл. 3).

Таблица 3

Распространенность первичного опухолевого процесса (TNM)_

Категория TNM Основная группа (п=85) абс.ч. (%) Контрольная группа (п=60) абс.ч. (%) Достоверность различий, Р

1 4 (4,7) 1 (1,6) 0,931

Т 2 42 (49,4) 32 (53,4) 0,946

3 20 (23,5) 15(25) 0,957

4 19(22,4) 12(20) 0,949

0 17(20) 12(20) 1,0

N 1 34 (40) 28 (46,6) 0,812

2 16(18,8) 10(16,7) 0,847

3 17(20) 10(16,7) 0,895

М 0 68 (80) 51(85) 0,901

1 17 (20) 9(15) 0,804

Гистологическая верификация первичной опухоли имела место у 74 (87%) больных основной и 51 (85%) больной контрольной группы. У остальных пациенток присутствовало цитологическое подтверждение диагноза РМЖ: 11 (13%) случаев в основной и 9 (15%) в контрольной группе. Было выявлено абсолютное превалирование инфильтрирующего протокового гистологического типа РМЖ (у 63 (85,1%) больных основной и 43 (84,3%) контрольной группы) и низкой степени его дифференцировки (у 41 (48%) пациентки в основной и у 23 (45%) в контрольной группе) (табл. 4).

Таблица 4

Гистологическая характеристика первичной опухоли_

Гистологическая характеристика РМЖ Основная группа(и=74) абс.ч. (%) Контрольная группа (н=51) абс.ч. (%) Достоверность различий, Р

Гистологический тип

Инфильтрирующий протоковый 63 (85,1) 43 (84,3) 0,879

Смешанный (инфильтрирующий протоковый в сочетании с другими гкеготипами: дольковым, тубулярпым, папиллярным, мушшозпым, раком Педжета) 7 (9,5) 5 (9,8) 0,912 '

Инфильтрирующий дольковый 2(2,7) 2 (3,9) 0,945

Другие гистотнпы (тубулярпый, муцниозный) 2 (2,7) 1 (2) 0,980

Степень дифференнироикн (С)

н 02 (высокая п средняя) 23 (27) 19 (37,3) 0,739

03 (низкая) 41 (48) 23 (45) 0,942

йх (неизвестна) 10(15) 9(17,7) 0,844

При изучении видов лечения первичного очага обнаружено, что большинству пациенток обеих групп было проведено комплексное лечение: 54 (63,5%) случая в основной и 41 (68,3%) в контрольной группе (рис. 3).

о%

10% 20% 30% 40% »0% 60% 70%

•Г~\ 3,6% Хирургическое Ф цо^

Комбинированное Комплектное

■чч 14,1% 13,4%

Паллиативная Х'Г ¡£ Первично не леченные

8,2% ^ 13,3%

ХИЗ 10,6%

,0%

Т 63,5% 68,3%

нОсновная группа (п=85)^ □ Контрольная группа (п=60)

* - РМЖ п церебральные метастазы выявлены синхронно Рис. 3. Виды лечения РМЖ

В группе больных РМЖ без метастатического поражения головного мозга достоверно чаще применялись режимы химиотерапии, включающие препараты антрациклинового ряда: 80% случаев против 62,4% в группе в группе больных с церебральными метастазами (ОР 1,3%; р=0,02).

Сроки появления церебральных .метастазов У 76 (89,4%) больных появление метастазов в головном мозге было метахронным (через 3 и более месяцев после обнаружения первичного очага), у 9 (10,6%) - синхронным по отношению к первичному очагу (одновременно с первичным очагом или спустя 3 месяца от момента его выявления). Наиболее часто церебральные метастазы развивались в интервалах от 1 года до 3 лет -38,1% случаев и от 3 до 5 лет-29% случаев (табл. 5).

Таблица 5

Характеристика премсииого интервала от диагностирования РМЖ до появления

церебральных метастаюв

Временной интервал от диагностирования РМЖ до появления церебральных ,метастазов Среднее значение временного интервала (мсс.) Количество больных п=76 аОс.ч. (%)

До 1 года 9±2,8 П (14,5)

1-3 года 24±5,5 29 (38,1)

3-5 лет 47±9,1 22 (29)

5-7 лет 73±6,5 7 (9,2)

Более 7 лет 142±12,2 7 (9,2)

Обнаружено уменьшение среднего временного интервала до появления церебральных метастазов по мере угасания функции яичников. Так у женщин в репродуктивном периоде его значение было максимальным и составило 61±9,2 месяца, в постменопаузе - минимальным - 34±5,7 месяца (р<0,05). У пациенток в перименопаузе церебральные метастазы развивались в среднем через 48±6,8 месяца после диагностирования РМЖ.

При увеличении распространенности первичного опухолевого процесса отмечено уменьшение среднего временного интервала до появления церебральных метастазов: 52±6,2 месяца при 1-11 стадии, 43±7,6 месяца при 111, 14±4,7 месяца при IV стадии (р<0,05).

Срок до развития метастатического поражения головного мозга отличался в зависимости от гистологического типа РМЖ. При инфильтрирующем

протоковом варианте его длительность составила 54±8,8 месяца, при смешанном (инфильтрирующий протоковый в сочетании с другими гистотипами: дольковым, тубулярным, папиллярным, муцинозным, раком Педжета) - 41 ±7,6 месяца, при других гистологических типах (инфильтрирующий дольковый, тубулярный, муцинозный рак) - 31±3,2 месяца (р<0,05). Значение интервала сокращалось при уменьшении степени дифференцировки первичной опухоли: 48±9,3 месяца - при высокодиффереицированном РМЖ, при умереннодифференцированном — 45±7,2, при иизкодифференцированиом - 31±6,8 месяца (р<0,05).

При моноцентрической клинико-анатомической форме РМЖ метастатическое поражение головного мозга развивалось в среднем через 45±3,5 месяца после диагностирования первичной опухоли, при мультицентрической - через 56±4,5 месяца, при диффузной - через 28±4,2 месяца (р<0,05).

При комплексном лечении первичного очага значение среднего временного интервала до появления церебральных метастазов составило 54±6,4 месяца, при комбинированном - 35±7,4 месяца, при проведении паллиативной ХТ - 14±3,2 месяца (р<0,05).

Особенности метастатического поражения головного мозга

В 45 (53%) случаях метастатическое поражение головного мозга носило солитарный характер. У 11 (13%) пациенток отмечалось олигометастатическое поражение, у 29 (34%) - множественное.

При изучении топографического расположения по отношению к намету мозжечка супратенториапытя локализация метастазов наблюдалась достоверно чаще, чем субтенториальная и смешанная (54 (63,5%) случаев против 8 (9,4%) и 23 (27,1%) соответственно) (р<0,05).

По размеру очагов выделяли: микрометастазы (0,5-1,0 см в диаметре), метастазы мелкого размера (1,1-1,5 см), среднего размера (1,6-3,0 см) и крупные метастатические очаги (более 3,1 см в диаметре) (Айрапетов К.Г., 2006). Чаще отмечались очаги среднего размера - 41 (48,2%) случай (р<0,05).

Метастазы мелкого размера наблюдались у 18 (21,2%) больных, микрометастазы и крупные метастатические очаги составили по 13 (15,3%) случаев.

В большинстве наблюдений метастазы локализовались в теменных долях большого мозга (76,5%). На втором месте по частоте поражения находились лобные доли (61,2%), на третьем - мозжечок (42,3%). Метастатическое поражение правых и левых отделов головного мозга встречалось примерно с одинаковой частотой. Глубокие структуры были поражены у 13% пациенток (рис. 4).

44,7%

33% 31,8%

28,2%

17,6% 17,6%

21,2%

■ Правое полушарие ОЛевое полушарие 23,5%

14,1%

18,8%

40% 20% 0%

Лобная Теменная Височная Затылочная Мозжечок доля доля доля доля

1'не. 4. Частота поражения различных областей головного мозга (п=85)

У 48 (56,4%>) пациенток метастатическое поражение головного мозга развивалось на фоне прогрессирования основного заболевания - генерализации с появлением экстрацеребральных метастатических очагов. У 27 (31,8%) больных до появления церебральных метастазов наблюдалось состояние стойкой ремиссии, соответствующее 111 клинической группе. У 10 (11,8%) отмечалась стабилизация онкологического процесса.

Исследование локального статуса первичной опухоли на момент выявления церебральных метастазов показало, что у 66 (77,6%) больных послеоперационный рубец на месте молочной железы не имел признаков продолженного роста или рецидива. У 17 (20%) первичный опухолевый процесс носил местно-распространенный характер. В 2 (2,4%) случаях отмечался рецидив РМЖ.

Общее состояние 51 (60%>) пациентки на момент выявления метастатического поражения головного мозга соответствовало 60-70% по

шкале Карновского, у 27 (31,8%) больных - 80-100%. Только в 7 (8,2%) случаях наблюдалось тяжелое состояние: менее 50% по данной шкале.

При оценке неврологического дефицита (Войнаревич А.О., Михина З.П., Кассиль В.Л., 2002) на момент выявления церебральных метастазов у 31 (36,5%) больной наблюдалась очаговая симптоматика, позволяющая клинически заподозрить их наличие. У 29 (34%) отмечалась минимальная неврологическая симптоматика, требующая проведения дифференциальной диагностики, главным образом, с цереброваскулярной патологией. Клинически «немые» церебральные метастазы являлись диагностической находкой и составили 14 (16,5%) случаев. У 11 (13%) пациенток наблюдалось состояние полной клинической декомпенсации.

Общемозговой синдром присутствовал у подавляющего большинства больных (85%). Наиболее частыми очаговыми симптомами на момент выявления метастатического поражения головного мозга являлись двигательные расстройства в виде нарастающего гемипареза (44,7% случаев), экстрапирамидные нарушения (40%), гемигипестезия (34%), различные варианты афазии и агнозии (30% и 48,2% соответственно). Эпилептический синдром, как первое проявление, отмечался реже (21,2% случаев) (рис. 5).

0% 20% 40% 60% 8(1% 100%

Двигательные нарушения ,—IULL™—44,7% Чувствительные нарушения —1 34%

Афазия bmsfcs] 30% Апраксин . I 28%

Агнозия " __ _____ 48,2%

Экстрапирамидные расстройства -LTX1,— ; —j 40%

Эпилептический синдром ..... 21,2%

Психические расстройства 1 I 26%

■ 7%

■ 6% Я 6%,

т 8%

2,4%

Глазодвигательные па рушения Ди'знцефальный синдром Псевдобульбарный синдром Бул ьба р н ы й с и 11 д ром Нарушения сознания

Рис. 5. Клиническая картина прп манифестации метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ (п=85)

Выделены четыре варианта клинического течения метастатического поражения головного мозга (Бабчин И.С., Бабчина И.П., Калкун В.Р., 1974; Сафаров Б.И., 2004; Kaal Е.С., Vecht С., 2005). Бессимптомное, при котором церебральные метастатические очаги являлись случайной находкой при нейровизуализации, наблюдалось у 14 (16,5%) больных. Острое течение, характеризовавшееся внезапным началом, имело место в 7 (8,2%) случаях. Подострое клиническое течение, при котором развитие неврологической симптоматики происходило в срок до I месяца, отмечалось у 11 (13%) пациенток. У большинства больных РМЖ - 53 (62,3%) человека - наблюдалось медленное развитие клинической картины метастатического поражения головного мозга с нарастанием симптоматики в срок до 5 месяцев.

Экстрацеребральные метастатические очаги Экстрацеребральные метастатические очаги достоверно чаще наблюдались среди больных основной группы: 54 случая (63,5%) против 17 случаев (28,3%) в контрольной группе (ОР 2,2; р=0,001). Особенности их локализации представлены на рисунке 6.

Н1«% 80% 60% 40% 20% 0%

$2"/,, В Основная группа (п=54)

70%, Г

□ Контрольная группа (п=17)

46%

135% 30% 29% S 29%

17%

12%

4%

0%

Костная Легкие Печень Отдаленные Мягкие тканн Яичники

система лимфоузлы

Рис. 6. Локализация экстрацеребральных метастатических очагов В обеих группах наиболее часто встречалось метастатическое поражение костной системы (38 (70,3%) случаев внемозгового метастазирования в основной группе и 14 (82,4%) в контрольной). Риск появления церебральных метастазов увеличивался при наличии метастатического поражения легких (ОР 1,5), мягких тканей (ОР 1,5) и отдаленных лимфатических узлов (ОР 1,3). В большинстве случаев отдаленные метастазы РМЖ различных локализаций возникали раньше вовлечения в процесс головного мозга в среднем на 1,5 года.

Факторы риска развития метастатического поражения головного мозга

у больных РМЖ

С целью изучения факторов, повышающих риск развития церебральных метастазов при РМЖ, у больных основной и контрольной групп были исследованы анамнестические данные: наследственная отягощенность, особенности функционирования репродуктивной системы организма, детородная и лактационная функции, сопутствующие и предшествующие заболевания, а также экзогенные воздействия.

При исследовании наследственных факторов отмечено, что в основной группе достоверно чаще встречался РМЖ у кровных родственников (ОР 2; р=0,012) (табл. 6).

Таблица 6

Наследственные факторы____

Фактор Основная группа (п=85) абс.ч.(%) Контрольная группа (п=60) абс.ч.(%) ОР Достоверность различии, Р

РМЖ у кровных родственников 31 (36,5) 11 (18,3) 2 р=0,012

Другая онкологическая патология у кровных родственников 23 (27) 20 (33,3) 0,8 р=0,424

В качестве факторов, характеризующих функционирование репродуктивной системы организма, исследованы значения среднего возраста наступления и прекращения менструаций, среднего возраста первых родов. Данные показатели в основной и контрольной группах достоверно не различались (табл. 7).

Таблица 7

Факторы, характеризующие функционирование рспродукгнвнон системы _организма__

Фактор Основная группа Контрольная группа Достоверность различии, р

Средний возраст наступления менструаций (лет) 13,4±1,0 13,5±0,9 0,99

Средний возраст наступления менопаузы (лет) 49,3±2,2 49±2,1 0,92

Средний возраст первых родов (лет) 22,3±2,4 21,4±1,9 0,84

При изучении данных, характеризующих детородную и лактационную функции у пациенток обеих групп, было выявлено, что в анамнезе больных

РМЖ с метастатическим поражением головного мозга достоверно чаще имели место искусственные прерывания беременности (ОР 1,2; р=0,048) (табл. 8).

Таблица 8

Фаоторы, характеризующие детородную и лактационную ■ункции

Фактор Основная группа (п=85) абс.ч.(%) Контрольная группа (п=60) аб с.ч.(%) ОР Достоверность различий, Р

Рожавшие 76 (89,4) 56 (93,3) 1 р=0,362

Нерожавшие 9(10,6) 4 (6,7) 1,6 р=0,364

Самопроизвольные прерывания беременности 6(7) 7(11,7) 0,6 р=0,369

Искусственные прерывания беременности 76(89) 46 (76,7) 1,2 р=0,048

Отсутствие лактации 12(14) 5 (8,3) 1,8 р=0,271

Лактация до 3 мес. 16(18,9) 16(26,6) 0,7 р=0,162

Лактация до 1 года 34 (40) 22 (36,7) 1 р=0,917

Лактация более 1 года 14(16,5) 13(21,7) 0,7 р=0,317

При исследовании факторов, обусловленных сопутствующими и предшествующими заболеваниями, обнаружено, что в группе РМЖ с метастазами в головной мозг достоверно чаще встречались больные с артериальной гипертензией (ОР 1,7; р=0,001), цереброваскулярной патологией (ОР 1,9; р=0,016), ишемической болезнью сердца (ОР 2,3; р=0,002) и вирусными гепатитами (ОР 2,4; р=0,028) (табл. 9).

Таблица 9

Факторы, обусловленные сопутствующими и предшествующими заболеваииями

Фактор Основная группа (п=85) абс.ч. (%) Контрольна» группа (п=60) абс.ч. (%) ОР Достоверность различии, Р

Дисгормональная гиперплазия молочных желез 38 (44,7) 29 (48,3) 0,9 р=0,689

Гинекологические заболевания (миома матки, эидометриоз, кисты яичников, ЖГЭ, хр.адиексит) 53 (62,4) 33 (55) 1 р=0,368

Корь 37 (43,5) 23 (38,3) 1,2 р=0,549

Ветряная оспа 67 (78,8) 40 (66,7) 1,2 р=0,110

Краснуха 33 (38,8) 17(28,3) 1,4 р=0,194

Артериальная гипертензия 56(66) 24 (40) 1,7 р=0,001

ИБС 35(41,2) 11 (18,3) 2.3 р=0,002

Ожирение 51 (60) 36(60) 1 р=1,0

Сахарный диабет 6(7,1) 3(5) 1,4 р=0,618

Патология щитовидной железы 8 (9,4) 5 (8,3) 1 р=0,841

ЧМТ 9(10,6) 4(7) 1,6 р=0,424

Цереброваскулярная патология 30 (35,3) 11 (18,3) 1,9 р=0^016

Частые ОРВИ 14(16,5) 9(15) 1 р=0,803

Туберкулез легких 6(7,1) 2 (3,3) 2,3 1^0,271

Вирусные гепатиты 16(18,8) 5(8,3) 2.4 р=0,028

Примечание: ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ЧМТ - черепно-мозговая травма, ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

Исследование экзогенных воздействий в двух группах достоверных отличий не выявило (табл. 10).

Таблица 10

Экзогенные факторы_____

Фактор Основная группа (п=85) абс.ч. (%) Контрольная группа (п=60) абс.ч. (%) ОР Достоверность различий, Р

Профессиональная вредность 8 (9,4%) 5 (8,3%) 1 р=0,853

Курение 17 (20%) 12(20%) 1 р=1,0

Алкогольная зависимость 2 (2,4%) 1 (1,7%) 1 р=0,762

Травма молочной железы 3 (3,5%) 2 (3,3%) 1,3 р=0,986

Лактационный мастит 8 (9,4%) 9(15%) 0,6 р=0,230

Иммуногчстохштческие особенности первичной опухоли у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга

В рамках данного исследования была проведена оценка экспрессии рецепторов эстрогенов (ЕЯ) и прогестерона (РК), наличия или отсутствия гиперэкспрессии НЕ112/пеи н определение маркера пролиферации Кл-67 иммуногистохимическим методом на парафиновых срезах удаленных опухолей молочной железы 32 пациенток основной и 30 пациенток контрольной группы.

Среди больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга была достоверно выше частота отсутствия экспрессии рецепторов как эстрогенов (62,4% против 30% в контрольной группе; р=0,007), так и прогестерона (59,3% против 30% в контрольной группе; р=0,016) в ткани первичной опухоли. В группе сравнения достоверно чаще имели место случаи наличия экспрессии рецепторов указанных половых гормонов (70% против 37,6% в основной группе; р=0,007 - для рецепторов эстрогенов; 70% против 40,7% в основной группе; р=0,016 - для рецепторов прогестерона). Данные представлены в таблице 11.

Таблица 11

Экспрессия рецепторов половых стероидов _

Экспрессия рецепторов половых стероидов (ER, РК) Оспопная группа (п=32) ябс.ч.(%) Контрольная группа (п=30) абс.ч.(%) ОР Достоверность различии, Р

ER+ 12(37,6) 21 (70) 0,5 р=0,007

ER- 20 (62,4) 9(30) 2,1 р=0,016

PR+ 13(40,7) 21 (70) 0,6 р=0,007

PR- 19(59,3) 9(30) 2 р=0,016

Помимо исследования наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона как таковых, была изучена частота различных вариантов их сочетания (табл. 12). В обеих группах большинство составили случаи полного рецепторного позитива (ЕЯ+, РЯ+) и негатива (ЕЯ-, РЯ-). Обнаружено, что в группе РМЖ с метастатическим поражением головного мозга достоверно чаще встречались больные с негативным гормон-рецепторным статусом первичной опухоли, чем в группе сравнения (53% и 23,3% случаев соответственно; р=0,012). Позитивный гормон-рецепторный статус достоверно чаще имел место у пациенток контрольной группы (63,3% против 31,3% в основной группе; р=0,007).

Таблица 12

Варианты сочетания рецепторов половых стероидов_

Экспрессия рецепторов половых стероидов (ЕК, РК) Основная группа (п=32) абс.ч. (%) Контрольная группа (п=30) абс.ч. (%) ОР Достоверность различии, Р

Е11+, РЯ+ 10(31,3) 19 (63,3) 0,5 р=0,007

ЕЯ-, РЯ- 17(53) 7(23,3) 2,3 р=0,012

Е1М-, РЯ- 2(6,3) 2 (6,7) 1 р=0,918

Е11-, РЯ+ 3 (9,4) 2 (6,7) 1,3 р=0,689

Гиперэкспрессия НЕЯ2/пеи в ткани первичной опухоли достоверно чаще встречалась в группе больных РМЖ с церебральными метастазами: 23 (72%) случая против 14 (46,7%) в контрольной группе. В 14 (43,8%) наблюдениях основной группы и 4 (13,3%) контрольной гиперэкспрессия НЕЯ2/пеи сочеталась с полным негативным гормон-рецепторным статусом первичной опухоли (ЕЯ-, РЯ-) (р=0,004).

Среди больных основной группы чаще наблюдалась средняя и высокая пролиферативная активность опухолевых клеток: 50% и 31,2% случаев соответственно (табл. 13).

Таблица 13

Уровень клеточной пролиферации __

Уровень клеточной пролиферации Основная группа (п=32) абс.ч. (%) Контрольная группа (п=30) абс.ч. (%) ОР Достоверность различил, Р

Высокий (К1-67>30%) 10(31,2) 4(13,3) 2,4 р=0,089

Средний (К1-67 10-30%) 16(50) 14(46,7) 1 р=0,760

Низкий (Кл-67<10%) 6(18,8) 12(40) 0,5 р=0,057

Средний временной интервал от диагностирования РМЖ до появления метастатического поражения головного мозга при отрицательном гормон-рецепторном статусе был вдвое меньше, чем при положительном (21±4,8 и 44±12,4 месяца соответственно) (р<0,05). Наличие гиперэкспрессии НЕЯ2/пеи в ткани первичной опухоли уменьшало его среднее значение до 19±3,9 месяцев по сравнению с 43±7,6 месяца при ее отсутствии (р<0,05). Уровень пролиферативной активности опухолевых клеток не оказывал существенного влияния на данный показатель.

Результаты анализа иммуногнстохимических особенностей РМЖ демонстрируют достоверное увеличение риска церебрального метастазирования при отсутствии экспрессии рецепторов половых стероидов в ткани первичной опухоли (ОР 2,3; р=0,012) и наличии гиперэкспрессии НЕ112/пеи (ОР 1,5; р=0,03б).

Изменение гормонального статуса и уровня онкомаркеров в крови при метастазировании РМЖ в головной мозг

Исследование проводили в сыворотке крови женщин, находящихся в менопаузе в течение трех и более лет, больных РМЖ стадии Т2-31Ч0-1М0 (п=20) с метастатическим поражением головного мозга - основная группа, и больных РМЖ стадии Т2-ЗМ0-1 МО (п=20) без метастатического поражения головного мозга. Пациентки основной группы были поделены на две подгруппы. В первую подгруппу (п=10) вошли женщины, в настоящее время находящиеся в состоянии ремиссии в течение б и более месяцев после завершения локального этапа лечения, включавшего хирургическое удаление церебрального метастатического очага/очагов в пределах неизмененных тканей с последующим тотальным облучением головного мозга. Во вторую подгруппу основной группы (п=10) вошли пациентки, умершие в срок до б месяцев после завершения локального этапа лечения вследствие прогрессирования метастатического процесса в головном мозге. В качестве нормы использовали результаты исследования крови у 16 практически здоровых женщин соответствующего возраста.

Исследование содержания онкологических маркеров в сыворотке крови обнаружило увеличение концентрации 8-100 в крови большинства больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга (57 - 70%) в 2,4-4,5 раза. Концентрация в крови опухолевого маркера СА 15-3 у больных РМЖ с метастазами в мозг была выше в 2,8 - 3,9 раза по сравнению с результатами у больных без церебральных метастазов. Отмечен достоверный рост уровня СА 15-3 в 7,4 раза при прогрессировании заболевания и ухудшении прогноза его течения. Уровень ЫБЕ при метастазировании РМЖ в головной мозг повышался у достоверно большего процента больных (54 - 67% против 18% при отсутствии церебральных метастазов). При неблагоприятном исходе заболевания концентрация маркера была в 1,5 раза выше, чем у пациенток, находящихся в ремиссии (табл. 14).

Таблица 14

Уровень опкомаркеров в сыворотке крови больных раком молочной в зависимости от

налнчия метастазов и динамики процесса

Показатели Днскрнмипа ционнын уровень (ДУ> Контрольная группа (РМЖ без церебральных метастазов Основная группа (РМЖ с церебральным и метастазами)

живые умершие

5-100 (нг/л) До 90 21,7±1,8 (83%) 577,2±30,7* (17%) 400,9±30,5** (57%) 33,5±2,9 (43%) 219,6±15,7*'° (70%) 17,6±1,8 (30%)

СА 15-3 (ед/мл) До 25 16,5±1,2 (50%) 47,2±2,8* (50%) 131,9±9,7** (70%) 17,0±1,4 (30%) 185,4±15,1**° (70%) 15,3±0,9 (30%)

ШЕ (мкг/л) До 13 11,9±0,6 (82%) 32,6±0,28* (18%) 7,9±1,0* (54%) 26,6±1,1 (46%) 40,3±1,2*(67%) 6,4±0,5 (33%)

Примечание: * - достоверно по отношению к норме; * - достоверно по отношению к контрольной группе; о - достоверно по отношению к живым пациенткам (р<0,05).

При исследовании гормонального статуса (табл. 15 и 16) обнаружено, что для больных РМЖ, находящихся в менопаузе в течение трех и более лет, вне зависимости от наличия церебральных метастазов, характерны гиперандрогения, гиперэстрогения на фоне прогестинового дефицита, который может быть как абсолютным, так и относительным.

Снижение в крови уровня Р4 в 3,2 раза и 5НТ в 3 раза, на фоне повышения концентрации Прл в 1,8 раза, а также возрастание коэффициентов

соотношения Прл/Р4 и Прл/5НТ наблюдалось в подгруппе умерших больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга.

Снижение уровня кортизола в 2,6 раза и соотношения кортизол/АКТГ в 3,7 раза выявляется у больных с летальным исходом РМЖ с церебральными метастатическими очагами. У больных РМЖ без метастазов в мозг, а также у пациенток, находящихся в состоянии ремиссии после завершения локального этапа лечения метастатического поражения головного мозга, уровень кортизола в крови либо был повышен, либо находился в пределах нормы, а коэффициент соотношения кортизол/АКТГ превышал физиологическую норму в 1,4-2,9 раза.

Для больных РМЖ с церебральными метастазами, находящихся в ремиссии, а также пациенток без вторичного поражения головного мозга было характерно снижение уровня Л Г в 1,6-1,8 раза и ФСГ в 1,7-2,6 раза на фоне нормальных концентраций Е2 и Р4 в крови. Нормальный уровень ЛГ и ФСГ, а также показатели коэффициента соотношения этих гормонов с эстрадиолом наблюдались у больных РМЖ с метастазами в мозг при негативном исходе заболевания.

Таблица 15

Уровень гормонов в крови п зависимости от наличии метастазов и динамики процесса

Показатели Норма Контрольная группа (РМЖ без церебральных метастазов) Основная группа (РМЖ с церебральными метастазами)

жнвыс умершие

Тестостерон (Т) (нмоль/л) 1,18±0,09 2,1±1,1* 2,21±1,8* 1,7±0,1*

Эстрадиол (Ег) (пмоль/л) 213,4±15,6 285,4±28,2 423,8±32,5*' 228,2±19°

Прогестерон (Р4) (нмоль/л) 2,69±1,8 2,3±2,0 2,6±2,1 0,85±0,02*"-'

Пролактин (Прл) (мМЕ/мл) 139,7±11,4 162,5±12,4 225,1±15,7** 247,4±15,6*'

ЛГ (МЕ/л) 35,7±2,8 22,4±1,9* 20±1,5* 43,2±3,4*'°

ФСГ (МЕ/л) 76,6±5,3 29,4±1,7* 44,1±3,2** 69,1±4,7"°

Кортпзол (нмоль/л) 342,3± 17,36 590,2±42* 417,4±32,4* 228,4±16,7*'°

АКТГ (пг/мл) 29,5±1,4 24,3±1,9 (50%) 107,9±9,5* (50%) 28±1,3 30,6±2,7

Серотошш (5НТ) (пг/мл) 118,2±9,7 46,5±3,2* (58%) 147±12,1 (42%) 44,4±3,1* (62%) 1 Ю,3±8,5 (38%) 38,5±2,4* (70%) 78,1±7,5 (30%)

Примечание: *- достоверно по отношению к норме; • - достоверно по отношению к контрольной группе; о - достоверно по отношению к живым пациенткам (р<0,05).

Таблица 16

Коэффициенты соотношения разных групп гормонов у больных раком молочной _железы в зависимости от наличия метастазов и динамики процесса_

Показатели Норма Контрольная группа (РМЖ без церебральных метастазов) Основная группа (РМЖ с церебральными метастазами)

живые _умер[цие

E2/PJ 79,3±5,1 124±10,7* 158,7±12,3*' 268,5±18,7*'J

Т/Е2*ЮО 0,55±0,03 0,73±0,02* 0,52±0,02 0,74±0,04**

е2/фсг 2,8±1,2 9,7±0,4* 11,9±0,8* 3,3±0,18"°

Е2/лг 6,0±0,3 12,7±!,1* 21,2±1,9** 5,3±0,42"?

Прл/Р4 51,9±4,7 70,6±6,4* 132,4±12*' 291±20,1

ЛГ/ФСГ 0,47±0,03 0,76±0,05* 0,45±0,03* 0,64±0,03*°

Кортизол/АКТГ Ю,36±1,0 27,5±1,4* 14,9±1,1*" 7,46±5,5*''

Прл/5НТ 1,2±0,11 3,5±0,28* (75%) 0,98±0,04 (25%) 3,8±0,28* 5,1±0,42*'°

Примечание: * - достоверно по отношению к норме; • - достоверно по отношению к контрольной группе; ° - достоверно по отношению к живым пациенткам (р<0,05).

В результате проведенного исследования проанализированы факторы риска развития метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ. Изучены сроки появления церебральных метастазов в зависимости от различных особенностей первичного очага, проведенного лечения, состояния овариально-менструальной функции пациентки. Выявлены достоверные изменения гормонального статуса и уровня онкомаркеров в крови при метастазировании РМЖ в головной мозг. Полученные результаты позволяют оптимизировать своевременное выявление церебральных метастазов РМЖ, когда возможно проведение эффективного специального лечения данной патологии и сохранение удовлетворительного качества жизни.

ВЫВОДЫ

1. Метастатическое поражение головного мозга чаще развивается у больных РМЖ в возрастной группе от 50 до 69 лет (64,6%), находящихся в постменопаузе (44,7%), инфильтрирующем протоковом гистологическом типе первичной опухоли (85,1%) низкой степени дифференцировки (48%). При этом РМЖ I стадии составил 3,5% случаев, II - 34,2%, III - 42,3%, IV - 2%. Метастатическое поражение головного мозга при РМЖ имеет преимущественно солитарный характер (53%) с размером очагов от 1,6 до 3,0

см в диаметре (48,2%), локализованных чаще в теменных (76,5%>) и лобных (61,2%) долях, и характеризуется медленным прогрессированием клинической симптоматики.

2. Метастатическое поражение головного мозга при РМЖ чаще развивается в срок от 1 года до 5 лет после диагностирования первичного очага (67,1%). Время до появления церебральных метастазов зависит от стадии (р<0,05), степени дифференцировки (р<0,05), иммуногистохимических характеристик (р<0,05) и вида лечения первичной опухоли (р<0,05), состояния овариально-менструальной функции пациентки (р<0,05).

3. Развитие церебральных метастазов при РМЖ сопровождается повышением в крови концентрации онкомаркеров СА 15-3 в 7,4 раза (70%), Б-100 в 4,5 раза (70%) и ИБЕ в 3 раза (67%) выше допустимого уровня. При прогрессировании метастатического процесса в головном мозге у постменопаузапьных пациенток отмечается снижение в крови уровня прогестерона в 3,2 раза и серотонина в 3 раза ниже нормы на фоне повышения концентрации пролактина в 1,8 раза выше нормы (р<0,05), снижение уровня кортизола в 2,6 раза и соотношения кортизол/АКТГ в 3,7 раза по сравнению с показателями у больных РМЖ без церебральных метастазов (р<0,05).

4. Факторами, повышающими риск развития метастатического поражения головного мозга при РМЖ являются: отсутствие препаратов антрациклинового ряда в схеме лечения первичного очага (ОР 1,3; р=0,02); наличие экстрацеребральных метастатических очагов (ОР 2,2; р=0,001) (главным образом, в легких (ОР 1,5), мягких тканях (ОР 1,5), отдаленных лимфатических узлах (ОР 1,3)); отсутствие экспрессии ЕЯ и РЯ (ОР 2,3; р=0,012), наличие гиперэкспрессии НЕЯ2/пеи в ткани первичной опухоли (ОР 1,5; р=0,036). Церебральные метастазы чаще развиваются у больных РМЖ с наличием артериальной гипертензии (ОР 1,7; р=0,001); цереброваскулярной патологии (ОР 1,9; р=0,016); ишемической болезни сердца (ОР 2,3; р=0,002); вирусных гепатитов (ОР 2,4; р=0,028); наследственной отягощенности по РМЖ

(OP 2; p=0,012); искусственных прерываний беременности в анамнезе (ОР 1,2; р=0,048).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В результате проведенного исследования выделены критерии формирования группы риска развития метастатического поражения головного мозга при РМЖ:

- возраст 50 - 69 лет;

- состояние овариально-менструальной функции на момент выявления РМЖ - постменопауза; репродуктивный возраст не увеличивает риск метастазирования в головной мозг;

- гистологический тип: инфильтрирующий протоковый рак низкой степени дифференцировки;

- отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, наличие гиперэкспрессии HER2/neu в ткани первичной опухоли;

- применение схем химиотерапии РМЖ, не включающих препараты антрациклинового ряда;

- продолжительность основного заболевания от 1 года до 5 лет;

- наличие РМЖ у кровных родственников;

- искусственные прерывания беременности в анамнезе;

- наличие экстрацеребральных метастатических очагов, главным образом, в легких, мягких тканях и отдаленных лимфатических узлах;

- сопутствующая патология: артериальная гипертензия, цереброваскулярные нарушения, ишемическая болезнь сердца, вирусные гепатиты.

2. Больным РМЖ, входящим группу риска, рекомендовано динамическое наблюдение с оценкой неврологического статуса и последующим проведением МРТ головного мозга с периодичностью 1 раз в 6 месяцев, при появлении неврологической симптоматики - незамедлительно. При отсутствии возможности выполнения МРТ, рекомендовано проведение СРКТ головного мозга с контрастным усилением.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Григоров C.B. Анализ метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы / C.B. Григоров, С.Э. Кавицкий, Д.П. Атмачиди,

A.Ю. Романовский, П.Г. Сакун, В.Е. Плотникова // Материалы VI Российской конференции по фундаментальной онкологии. - Санкт-Петербург, 2010 // Вопросы онкологии. Приложение. -2010. -Т.56, №2. - С. 15-16.

2. Григоров C.B. К вопросу о метастатическом поражении головного мозга при раке молочной железы / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова, Д.П. Атмачиди // Известия высших учебных заведении. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2011. - С.28-31.

3. Григоров C.B. Клинические особенности метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова // Материалы ежегодной научно-практической конференции онкологов. -Тюмень, 2011 // Тюменский медицинский журнал. - 2011. - №3-4. - С. 41-42.

4. Плотникова В.Е. Особенности и сроки церебрального метастазирования при раке молочной железы / В.Е. Плотникова, C.B. Григоров // Материалы VII региональной конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». — Томск, 2012 // Сибирский онкологический журнал. Приложение № 1. - 2012. - С. 124125.

5. Сидоренко Ю.С. Анализ метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы / Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров,

B.Е. Плотникова // Оптимизация методов лечения рецидивов и метастазов рака различных локализаций. - 2012. - С. 197-200.

6. Плотникова В.Е. Изучение изменения психической сферы прн метастатическом поражении головного мозга у онкобольных / В.Е. Плотникова // Материалы 66-й Итоговой научной конференции молодых учёных РостГМУ с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2012. - С. 242-243.

7. Федорченко Е.А. Метастатическое поражение головного мозга при раке молочной железы / Е.А. Федорченко, В.Е. Плотникова // Материалы 66-й Итоговой научной конференции молодых учёных РостГМУ с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2012.-С. 311-312.

8. Григоров C.B. Особенности метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы в пременопаузе / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -Астана, 2012.-С.272.

9. Григоров C.B. Особенности метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы в зависимости от состояния овариально-менструальной функции / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова И Врач-аспирант. - 2012. - №6(55). - С.4-9.

10. Григоров C.B. Метастазирование в головной мозг при раке молочной железы / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова, А.Ю. Романовский // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. - Санкт-Петербург, 2013 // Вопросы онкологии. Приложение. - 2013. - Т.59, №3. - С.218-219.

Н.Плотникова В.Е. Факторы риска метастатического поражения головного мозга прп раке молочной железы / В.Е. Плотникова, Е.М. Непомнящая, C.B. Григоров // Научные ведомости БелГУ. Выпуск 22. -2013. - №11 (154). - С. 83-88.

12. Григоров C.B. Церебральное метастазирование при раке молочной железы / C.B. Григоров, В.Е. Плотникова // Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2013 // Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. Специальный выпуск. Поленовские чтения. - 2013. - Т.5. - С.211.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ адренокортикотропный гормон

Е2 эстраднол

лг лютеннизирующий гормон

МРТ магнитно-резонансная томография

Прл пролактин

р4 прогестерон

РМЖ рак молочной железы

СРКТ спиральная рентгеновская компьютерная томография

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

хт химиотерапия

ЕЯ рецепторы эстрогенов

нейрон-специфическая енолаза

РЯ рецепторы прогестерона

5НТ серотонин

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.3 уч.-изд.-л. Заказ № 3377. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88