Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО СТАТУСА МЕТАСТАЗОВ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

На правах рукописи

ХАСАНОВА АЛЬФИЯ ИРЕКОВНА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО СТАТУСА МЕТАСТАЗОВ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

15 АВГ 2013

Москва - 2013

005532129

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Р.Ш.Хасанов Официальные оппоненты:

Летягин Виктор Павлович доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, главный научный сотрудник отделения опухолей молочных желез Родионов Валерий Витальевич доктор медицинских наук, профессор,

заведующий II хирургическим отделением ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Ульяновской области.

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится часов на заседании

Диссертационного совета (Д001.17.02) при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 24.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24). Автореферат разослан г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ¡Ь^суто^-^

' I) Юрий Андреевич Барсуков

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Во всем мире проблема рака молочной железы является одной из приоритетных среди злокачественных опухолей у женщин. Рост заболеваемости отмечается как в целом по России, так и в отдельных регионах и занимает лидирующие позиции с 1985 года (Давыдов М.И., Летягин В.П.,2007). По данным Российского Научного Центра Радиотехнологии за последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы в России выросла на 40% (Артамонов Т.И.,1994; Пак Д.Д.,2007). В России в 2011г выявлено 40,5 случаев на 100 тысяч женского населения, а в Республике Татарстан данный показатель составил 70,5 случаев (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013).

Несмотря на улучшение диагностики, проведение лечебно-профилактических и образовательных мероприятий, большое число пациенток обращается уже на поздних стадиях заболевания. По данным российской статистики на долю третьей и четвертой стадии РМЖ приходится 39,4% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007 г.). На сегодняшний день метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 23,5 года, 25-35% пациенток живут более 5 лет и только 10% - свыше 10 лет (Жукова Л.Г.,2006). Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества.

При планировании лекарственной терапии больных метастатическим раком молочной железы чрезвычайно важен иммуногистохимический профиль злокачественного новообразования. При манифестации процесса метастазиро-вания, назначается лечение «по умолчанию», основываясь на характеристиках первичной опухоли: гормонорецепторного статуса, степени злокачественности, экспрессии онкогена НЕЯ-2/пеи, на степени чувствительности и резистентности при использовании предыдущих режимов лечения. Однако, в ряде случаев, метастазы отличаются от первичных опухолей по степени злокачественности,

3

экспрессии рецепторов стероидных гормонов, НЕЯ-2/пеи. В последнее время большое внимание зарубежных авторов уделяется изучению иммуногистохи-мического фенотипа отдаленных метастазов в сравнении с первичной опухолью, что является необходимым в планировании индивидуального алгоритма лекарственного лечения больных распространенным раком молочной железы.

Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лекарственной терапии больных метастатическим раком молочной железы, результаты лечения остаются неудовлетворительными, в связи с чем, планируемая нами работа представляется актуальной.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение результатов диагностики и лечения больных метастатическим раком молочной железы на основе изучения иммуногистохимических характеристик метастазов с последующей индивидуализацией лекарственного лечения.

Для достижения целей были поставлены следующие задачи:

1. Изучить экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в первичной и метастатической опухолях.

2. Изучить экспрессию гена НЕЯ-2/пеи в первичной и метастатической опухолях.

3. На основе сравнительного изучения иммуногистохимических и кли-нико-морфологических характеристик первичной и метастатической опухолей индивидуализировать подход к комплексному лечению больных метастатическим раком молочной железы.

4. Провести сравнительную оценку медианы общей и беспрогрессивной выживаемости двух групп больных при использовании стандартного лечения метастатического рака молочной железы и группы с измененным алгоритмом лекарственного лечения, исходя из характеристик метастатической опухоли.

Научная новизна.

Осуществлен комплексный подход к диагностике и лечению больных метастатическим раком молочной железы, включающий в себя хирургическое воздействие на метастатические очаги опухолевого процесса.

Впервые в Республике Татарстан проведен сравнительный анализ рецеп-торного статуса первичной опухоли и ее метастазов при раке молочной железы. На основании полученных данных индивидуализировано комплексное лечение различных форм метастатического рака молочной железы.

Впервые приведены результаты улучшения медианы общей и беспрогрессивной выживаемости больных МРМЖ при использовании лекарственного лечения, исходя из иммуногистохимических характеристик метастазов.

Практическая значимость.

Изучение иммунофенотипа первичной опухоли и гетерогенности метастазов позволяет прогнозировать дальнейшее течение болезни, разработать индивидуальный алгоритм комплексного лечения больных метастатическим раком молочной железы.

Проведенное исследование указывает на увеличение медианы общей и беспрогрессивной выживаемости больных метастатическим раком молочной железы при проведении лекарственного лечения, исходя из иммуногистохимических результатов отдаленных метастазов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлено расхождение между рецепторным статусом первичной и метастатической опухоли по экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона.

2. Выявлено расхождение между статусом первичной и метастатической опухоли по экспрессии гена НЕЯ-2/пеи.

3. Для адекватного лечения метастатического рака молочной железы необходимо выполнение иммуногистохимического исследования отдаленных метастазов, что впоследствии приведет к индивидуализации алгоритма лекарственного лечения.

4. Лекарственное лечение, основанное на иммуногистохимических показателях отдаленных метастазов, статистически достоверно увеличивает медиану общей и беспрогрессивной выживаемости больных метастатическим раком молочной железы.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые ученые в медицине»; Российской научно-практической конференции по фундаментальной онкологии с международным участием "Петровские чтения-2011" (С-Петербург, 2011); научном обществе онкологов РТ (Казань, 2011); совместного заседания сотрудников кафедр онкологии и хирургии, эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, хирургических болезней №1 с курсом онкологии, анестезиологии и реаниматологии КГМУ; Приволжского филиала РОНЦ им.Н.Н.Блохина, сотрудников Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ (протокол от «10»октября 2012г. №17/12), совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, диагностического отделения РОНЦ им.Н.Н.Блохина («10» апреля 2013г). 6

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 — «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пунктам 2,3 паспорта научной специальности.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 106 страницах, содержит 12 таблиц и 17 рисунков и 2 приложения. Она состоит из введения, обзора литературы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 155 источников, из них 61 отечественных и 94 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В диссертационной работе проанализированы результаты ретроспективного и проспективного лечения 100 больных МРМЖ, получавших лечение в отделении химиотерапии в возрасте от 25 до 80 лет, проходивших обследование и лечение в РКОД МЗ РТ с 1999-2012гг.

Ретроспективную группу составили 50 пациенток, получавшие стандартные виды лекарственной терапии исходя из показателей ИГХ первичной опухоли. Больным в проспективной группе (50 человек) было выполнено ИГХ исследование метастазов в сравнении с первичной опухолью и проведена лекарственная терапия, исходя из фенотипа метастатической опухоли.

В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:

1. гистологически и иммуногистохимически верифицированный диагноз рака молочной железы,

2. общее удовлетворительное состояние (по шкале ЕССЮ 0,1);

3. отсутствие серьезной сопутствующей патологии в стадии декомпенсации;

4. нормальная функция печени (<2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и <5 ВГН при метастазах в печени), почек (креатинин 60-115 мкмоль/л), костного мозга (нейтрофилы >1,5х109/л, тромбоциты >100х109/л);

5. отсутствие в анамнезе других злокачественных опухолей;

В нашем исследовании преобладали больные 50-59 лет (38%), остальные пациенты в возрасте 60-69 лет (26%), 40-49 лет (19%), 30-39 лет (19%), >70 лет (6%), 20-29 лет (2%).

Критерии включения больных МРМЖ в группы исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Критерии включения больных МРМЖ в группы исследования

Критерии включения Контрольная группа Экспериментальная группа

Возраст больных >18 лет >18 лет

ЕССЮ 0,1 0,1

Безрецидивный период >12 месяцев >12 месяцев

Метахронные метастазы да да

Инструментальное подтверждение метастазирования РМЖ да да

Гистологическое и ИГХ исследование первичной опухоли да да

Гистологическое и ИГХ исследование метастазов нет да

Хирургическое воздействие на метастазы нет да

ПХТ 1 линии - таксотер 75мг/м2 + да да

доксорубицин 50мг/м2 (6 курсов)

Таргетная терапия трастузумабом При гиперэкс- При гиперэкспрессии

в первой лечебной линии ПХТ прессии НЕЯ- HER-2/neu в метаста-

2/пеи в первич- зах

ной опухоли

Локализация отдаленных

метастазов:

Печень 16 16

Легкие 11 11

Отдаленные л/у 8 8

Кожа 10 10

Яичники 2 2

ЦНС 3 3

Распределение больных в контрольной и экспериментальной группах по критериям Т и N представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных МРМЖ по критериям Т и N.

Критерий Контрольная группа Экспериментальная группа

Размер первичной Т1-4 (8%) Т 1-7(14%)

опухоли (Т) Т2-27(54%) Т2-19(38%)

Т3-6(12%) ТЗ-10(20%)

Т4-13(26%) Т4-14(28%)

Поражение регионар- N0-18(36%) N0-16(32%)

ных лимфоузлов (И) N1-16(32%) N1-14(28%)

N2-13(26%) N2-17(34%)

N3-3(6%) N3-3(6%)

Для постановки диагноза при исследовании анализируемых групп больных, мы использовали:

1. Анамнез заболевания.

2. TNM, редакция №6.

3. Общепринятые клинические, лабораторные методы исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (ACT, AJTT, общий билирубин и его фракции- прямой и непрямой, сывороточный креатитин, мочевина, глюкоза, альбумин, общий белок, щелочная фосфатаза, кальций и др.).

4. ЭКГ.

5. ЭХО-КГ.

6. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

7. Маммография.

8. УЗИ молочных желез, послеоперационных рубцов, регионарных и отдаленных лимфатических узлов.

9. УЗИ и/или КТ органов брюшной полости.

10. УЗИ и/или МРТ малого таза.

11. Остеосцинтиграфия.

12. МРТ головного мозга.

13. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования первичных опухолей, регионарных лимфатических узлов.

14. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование на парных образцах опухолей с целью определения экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2/neu в первичной и метастатической опухолях в экспериментальной группе.

Материалом для иммуногистохимического анализа метастатических опухолей служил свежий операционный материал, а также архивные блоки при исследовании первичной опухоли. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм готовили на микротоме Leika (Германия) и использовали для иммуногистохимических

реакций. Проводили иммуногистохимические реакции на депарафинированных 10

срезах архивных блоков, фиксированных 10% формалином, которые предварительно подвергали демаскировке кипячением в 0,1М нитратном буфере pH 6,0 в течение 20 минут. Иммуногистохимические исследования проводили с помощью набора моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, белку онкогена HER-2/neu.

Критерии оценки лечения:

Выживаемость без прогрессирования (ВБП)- период от момента начала лечения по поводу появления отдаленных метастазов до момента прогрессирования основного заболевания.

Общая выживаемость (OB) - от начала лечения до окончания исследования (10.10.2012) или смерти больного.

Статистическая обработка

Статистическая обработка проводилась с использованием программы SPSS V.13. При анализе данных применялись критерии Mann Whitney и Log Rank. Кривые выживаемости строились методом Каплан-Майера. Статистически достоверным считалось значение при р<0,05.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходя из поставленных задач, нами были проанализированы 100 историй болезни и амбулаторных карт больных метастатическим раком молочной железы, получавших лечение в ГАУЗ РКОД МЗ РТ с 1999-2012гг.

У пациентов была прооперирована первичная опухоль молочной железы. Основным хирургическим вмешательством при операбельных формах рака молочной железы являлась мастэктомия с подключичной, подмышечной, подлопаточной и парастернальной лимфатической диссекцией (при центральной или медиальной локализации опухоли). Всем больным проводилось гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов ЭР,ПР, HER2/neu в первичной опухоли. В адъювантном режиме больные получили комбинированное лечение, основанное на стандартах лечения первичного рака молочной железы.

В таблице 3. представлены критерии исследования двух групп больных метастатическим раком молочной железы.

Таблица 3.

Критерии исследования больных МРМЖ в двух группах.

Оцениваемые критерии Контрольная группа Экспериментальная группа

Гормональный статус первичной опухоли Позитивный -24 больных - 49% Негативный — 26 больных-51% Позитивный -27 больных - 54% Негативный — 23 больные - 46%

Гормональный статус метастазов Не определяли Позитивный — 24 больные-48% Негативный — 26 больных - 52%

Гиперэкспрессия НЕГ1-2/пеи в первичной опухоли 19 больных(38%) 17 больных(34%)

Гипреэкспрессия НЕЯ-2/пеи в метастазах Не определяли 24 больная (42%)

Эндокринотерапия в адъювантном режиме 24 больные (49%) 27больных (54%)

Эндокринотерапия в лечебном режиме (после ПХТ) 24 больные (49%) 24 больные (48%)

Таргетная терапия трастузума-бом в адъювантном режиме 19 больных(38%) 17 больных (34%)

Таргетная терапия трастузумаб + ПХТ в I лечебной линии 19 больных- 38% 21 больная -42%

Адьювантная ПХТ по схеме РАС. 32 больные (64%) 38 больных (76%)

Системная лечебная ПХТ I линии БА-6 курсов, каждые 3 недели: доцетаксел 75 мг/м2 Доксорубицин 50мг/м2 БА-6 курсов, каждые 3 недели: доцетаксел 75 мг/м2 Доксорубицин 50мг/м2

Лечение больных с метастазами в головной мозг ЛТ СОД ЗОГр на ГМ и ломустин в дозе 120 мг 1 раз в 6 недель (6 курсов). 6 курсов по схеме БА

100 больных разделены на 2 группы - контрольная и экспериментальная по вышеперечисленным критериям. 50 пациентам из контрольной группы проводилось гистологического исследования удаленного препарата первичной опухоли, исследование гормонального статуса и онкогена НЕЯ2/пеи иммуноги-стохимическим методом. Среди больных были лица с метахронными метастазами в печень — 16 больных, в легкие - 11, в отдаленные лимфатические узлы -8, поражением кожи - 10, яичники - 2, ЦНС - 3.

Контрольная группа больных МРМЖ.

Контрольная группа больных метастатическим раком молочной железы набрана ретроспективно. Всем больным проведена первая лечебная линия полихимиотерапии по схеме БА 6 курсов: доцетаксел 75 мг/м2 и доксорубицин 50 мг/м2 каждые 3 недели. При выявлении гиперэкспресии НЕЯ-2/пеи проводилась таргетная терапия трастузумабом в режиме 8 мг/кг нагрузочная и бмг/кг поддерживающая доза до прогрессирования.

Гормонально-позитивный статус первичной опухоли в контрольной группе выявлен у 24 больных (49%), гормонально-негативный у 26 больных (51%), гиперэкспрессия НЕЯ-2/пеи у 19 пациентов (38%).

Всем пациентам в контрольной группе, кроме трех больных с метастазами в ЦНС, проведено лечение метастатического рака молочной железы I линии

13

лечебной ПХТ. Больным с метастазами в головной мозг проведена ЛТ СОД ЗОГр и монохимиотерапия препаратом ломустин в дозе 120 мг 1 раз в 6 недель (6 курсов) в сочетании с таргетной терапией при гиперэкспресии HER-2/neu.

Гормональная терапия метастатического рака молочной железы в контрольной группе назначалась по данным результатов ИГХ заключения первичной опухоли и проводилась после курсов ПХТ, с учетом проводимой терапии после удаления первичной опухоли: Эндокринотерапию II линии после 6 курсов лечебной ПХТ назначили тем больным, которые имели гормонально-позитивный результат первичной опухоли; это больные, получавшие гормональные препараты в адъювантном режиме-24 пациентки (49%).

Медиана ВБП в контрольной группе больных составила 9,5 мес (ДИ 95%). Медиана общей выживаемости в контрольной группе - 17,0 мес (ДИ 95%).

Экспериментальная группа больных МРМЖ.

Экспериментальная группа больных состоит из 50 пациенток, получивших комплексное лечение исходя из характеристик метастатической опухоли, а также хирургического этапа по показаниям.

Нами обследовано и пролечено 16 больных раком молочной железы с метастазами в печень, из которых у 5 проведен хирургический этап комплексного лечения. При возможности радикального удаления вторичной опухоли выполнялись стандартные виды резекции печени: правосторонняя гемигепатэктомия - 1; левосторонняя гемигепатэктомия - 1; сегментэктомия - 2, экономная резекция - 1. Необходимыми условиями для резекции печени являлись: наличие солитарного или единичного метастазов в печени, метахронное прогрессирова-ние, отсутствие внепеченочных метастазов, безрецидивный период более 12 месяцев и общее состояние ECOG 0,1.

Резекция печени проведена в 31% (5 больным), 38% (6 пациентам) - выполнена термоабляция метастазов и диагностическая пункция проведена в 31% (5 больных). Пациентам перед выполнением термоабляции проводили биопсию метастаза в печени, для изучения ИГХ профиля метастатической опухоли. При

наличии противопоказаний для хирургического воздействия на метастазы рака 14

молочной железы в печень, пациентам проведена системной лекарственной химиотерапия (после биопсии).

Расхождение первичной опухоли и метастазов в печень выявлено 3 больных (19%) в том числе у 2 при гормонально-позитивном статусе первичной опухоли, метастаз имел гормонально-негативный статус, и у 1 пациентки метастаз в печень характеризовался экспрессией рецепторов ЭР и ПР, при отсутствии этих рецепторов у первичной опухоли. У 4 (25%) из 16 больных с метастазами в печень выявлено изменение экспрессии НЕЯ-2/пеи: у 3 пациенток при гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи в первичной опухоли, в метастазах не обнаружена и у одной выявлена амплификация гена. Таким образом, гормональная терапия была изменена у 3 больных: 2 из 16 больных при лечении МРМЖ с метастазами в печень после курсов ПХТ эндокринотерапия отменена и 1 пациентке назначена; таргетная терапия индивидуализирована у 4 больных - 3 из 16 отменена в составе лечебной схемы и 1 пациентке назначена.

Второй локализацией по частоте вьивления отдаленных метастазов являются легкие. Нами проанализировано 11 пациентов из группы с метахронными метастазами в легкие, которым проводилось оперативное вмешательство торако-скопическим доступом. 5 больным выполнена атипическая резекция легких, 3-м пациенткам - сегменэктомия и у 3-х - лобэктомия. Расхождение первичной опухоли и метастазов в легкие по рецепторам ЭР и ПР выявлено у 7 из 11 (64%) больных, в том числе у 4 при гормонально-позитивном статусе первичной опухоли, метастаз имел гормонально-негативный фенотип, у 3-х пациенток метастаз в легких характеризовался экспрессией рецепторов ЭР и ПР, при отсутствии их у первичной опухоли. У 3-х (27%) из 11 больных с метастазами в легкие выявлена гиперэкспрессия НЕЯ-2/пеи в метастазах, при отсутствии у первичной опухоли.

Таким образом, эндокринотерапия была изменена у 7 больных: 4-м из 11 больных с метастазами в легкие после курсов ПХТ эндокринотерапия отменена и 3-м пациентам назначена; таргетная терапия проведена 3-м больным в составе лечебной схемы ПХТ, не получавшие трастузумаб в адъювантном режиме.

В следующей группе из 10 больных с диссеминированным поражением кожи проводилась биопсия кожного метастаза. Важно отметить, что в наше исследование были включены те больные, которым не возможно было проведение дистанционной лучевой терапии вследствие обширности поражения. Выявлено расхождение показателей первичной опухоли и внутрикожных метастазов у 2 из 10 больных (20%) по экспрессии рецепторов ЭР и ПР: у 1 больной при гормонально-позитивном фенотипе первичной опухоли в метастазах в кожу не выявлено экспрессии рецепторов ЭР и ПР — данной пациентке не проводилась эндокринотерапия после курсов лечебной ПХТ. У второй больной наоборот, выявлена экспрессия рецепторов ЭР и ПР в метастазах, при отсутствии их у первичной опухоли; была проведена эндокринотерапия. Также была выявлена амплификация гена НЕЯ-2/пеи в кожных метастазах у 2 из 10 больных (20%), которым в последующем в схему лекарственного лечения введен трастузумаб (в адъювантном режиме не вводили).

Следующей локализацией по распространенности рака молочной железы является отдаленное поражение лимфатических узлов. Всего наблюдалось 8 пациенток с метахронными метастазами в контрлатеральные надключичные лимфатические узлы, которым выполнена прескаленная лимфатическая дис-секция с последующей лучевой терапией на послеоперационную зону. Основным требованием для хирургического вмешательства являлась цитологическая верификация в надключичном лимфатическом коллекторе. Расхождение показателей первичной опухоли и метастазов в отдаленные лимфатические узлы по экспрессии гормональных рецепторов ЭР и ПР выявлено у 4-х из 8 больных (50%), с позитивного на негативный фенотип метастазы изменились у 3-х из 8 (37,5%) больных и изменения с негативного фенотипа первичной опухоли на позитивный фенотип метастаза выявлено 1 из 8 (12,5%) больных. Изменение иммуногистохимического профиля метастазов по показателю НЕЯ-2/пеи выявлено у 3-х из 8 (37,5%) больных: из них у 2-х (25%) отменена терапия трастузу-мабом в лечебном режиме и 1 больной (12,5%) проведена.

В группе из 2 больных с метастатическим поражением яичников прово-

дилась лапароскопическая овариоэктомия. Удаленные препараты проанализированы гистологическим и ИГХ методами, что позволило нам дифференцировать между первичным раком яичников и метастатическим поражением. Расхождение показателей первичной опухоли и метастазов в яичники по экспрессии рецепторов ЭР и ПР выявлено у 1 больной и у второй выявлено отсутствие амплификации гена НЕК-2/пеи в метастазе, при наличии этого признака в первичной опухоли.

Следующим органом-мишенью для метастазов при раке молочной железы является центральная нервная система. Выбраны 3 больнее с наличием ме-тахронных отдаленных метастазов в ЦНС. Расхождение показателей первичной опухоли и церебральных метастазов не наблюдалось в экспрессии рецепторов ЭР и ПР; однако у 2 из 3 больных (67%) выявлено изменение по экспрессии НЕК-2/пеи. Этим пациенткам проведена ПХТ в сочетании с трастузумабом.

Сравнительный анализ фенотипов первичной и метастатической опухолей в экспериментальной группе.

Повторная биопсия метастатического очага при раке молочной железы или полостные оперативные вмешательства в настоящее время не является стандартным диагностическим подходом, а сама процедура взятия материала является технически сложной при различной локализации метастазов. Тем не менее, данное исследование указывает на необходимость данного вмешательства и имеет значительное влияние на выбор алгоритма лечения больных метастатическим раком молочной железы.

Выявлено, что в первичной опухоли в экспериментальной группе в 54% наблюдался гормонально-позитивный статус, 46% - гормонально-негативный; гиперэкспрессия НЕЯ2/пеи наблюдалась в 34% случаев. При анализе фенотипа метастазов сравнении с первичной опухолью в экспериментальной группе выявлены изменения в сторону уменьшения гормонально-позитивных результатов с 54% до 48%, а также увеличение гиперэкспрессии НЕИ-2/пеи с 34% до 42%.

В нашей работе выявлены изменения экспрессии рецепторов ЭР у 19

больных (38%), рецепторов ПР у 20 больных (40%), НЕ11-2/пеи у 18 больных

17

(36%). Изменения ИГХ результатов отдаленных метастазов, которые привели к коррекции алгоритма эндокринотерапии и таргетной терапий, представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Процент расхождения рецепторного статуса метастатической и первичной опухолей.

Количество больных Расхождение (%)

печень легкие лимфоузлы кожа яичники ЦНС

Изменение гормональных рецепторов (ЭР, ПР) 3 7 4 2 1 0 17(34%)

Изменение НЕЯ2/пеи 4 3 5 3 1 2 18(36%)

В таблице 5. представлены данные изменения ИГХ фенотипа первичной и метастатической опухолей.

Таблица 5.

Изменения ИГХ фенотипа первичной и метастатической опухолей.

ИГХ результаты первичной и метастатической опухолей Количество больных (абс./%)

ЭР,ПР-ПО(+)/МТС(-) 10 (20%)

ЭР,ПР-ПО(-)/МТС (+) 7 (14%)

НЕ11-2/пеи ПО(+)/МТС (-) 7 (14%)

НЕЯ-2/пеи ПО(-)/МТС (+) 11 (22%)

Таким образом, из таблицы 5. следует:

1. У 10 больных (20%) отдаленные метастазы характеризовались отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов, при гормонально-

позитивном фенотипе первичной опухоли. Данным больным гормональная терапия не рекомендовалась.

2. У 7 больных (14%) отсутствовала экспрессия стероидных рецепторов у первичной опухоли, а в метастазах была выявлена. Этим пациентам проведена гормональная терапия после курса ПХТ.

3. У 7 больных (14%) — при отсутствии амплификации гена НЕЯ-2/пеи в отдаленных метастазов таргетная терапия трастузумабом не проводилась, несмотря на ее наличие в первичной опухоли

4. У 11 пациенток из 50 (22%) в метастатической опухоли выявлена амплификация онкогена НЕЯ-2/пеи, при отсутствии у первичной опухоли. Этим больным в лечение была включена таргетная терапия трастузумабом.

Результаты лечения.

Проведен анализ медианы беспрогрессивной выживаемости двух групп больных: контрольной и экспериментальной. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Медиана беспрогрессивной выживаемости больных МРМЖ:

Отдаленные метастазы Контрольная группа (50 больных) Экспериментальная группа (50 больных) Р

Печень 10,0 мес. 16,5 мес. 0,011

Легкие 8,0 мес. 16,0 мес. 0,010

Кожная диссеминация 10,5 мес. 18,0 мес. 0,123

Отдаленные л/у 11,5 мес. 18,0 мес. 0,007

ЦНС 7,0 мес. 17,0 мес. 0,700

Яичники 11,5 мес. 24,0 мес. 0,333

Из таблицы б следуют статистически достоверные данные увеличения медианы беспрогрессивной выживаемости в группах больных с метастазами в печень, легкие и отдаленные лимфатические узлы. При метастазах в яичники, головной мозг и кожу данные не достоверные в связи с малой численностью больных в данных подгруппах.

10 15 20 25 30 35 40 45 50

Мес.

Рис 1. Медиана беспрогрессивной выживаемости больных МРМЖ.

Сравнение кривых общей выживаемости проводилось с помощью критерия log-rank, который также выявил статистически значимые отличия двух групп (р<0,001).

Log Rank Р< 0,001

Экспериментальная группа

Контрольная группа

Рис.2. Медиана общей выживаемости больных МРМЖ.

Из данных кривых общей выживаемости на рис.2 достоверно следует, что в экспериментальной группе пациенты живут дольше.

Медиана общей выживаемости в контрольной группе — 7,0 мес (ДИ 95%), в экспериментальной группе - 25,0 мес (ДИ 95%).

Таким образом, наши результаты выявили увеличение медианы общей и беспрогрессивной выживаемости в экспериментальной группе по сравнению с контрольной.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено расхождение показателей первичной и метастатической опухолей в экспериментальной группе: у 19 больных (38%) по экспрессии рецепторов эстрогенов; у 20 больных (40%) по экспрессии рецепторов прогестерона; у 18 пациенток (36%) по экспрессии гена НЕ11-2/пеи.

2. Индивидуальный подход к лечению больных на основе биопсии метастазов с последующим иммуногистохимическим исследованием статуса привел к коррекции эндокринотерапии в экспериментальной группе у 17 пациенток (34%).

3. В результате изменения экспрессии рецептора НЕЯ-2/пеи в метастазах, у 18 пациенток (36%) изменена таргетная терапия.

4. При сравнительном анализе двух групп больных выявлено достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 9,5 (ДИ 95%) до 17,5 месяцев (ДИ 95%) в экспериментальной группе по сравнению с контрольной.

5. Выявлено достоверное увеличение медианы общей выживаемости больных метастатическим раком молочной железы с 17,0 (ДИ 95% мес) до 25,0 месяцев (ДИ 95%) в экспериментальной группе по сравнению с контрольной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При формировании алгоритма лечения больных метастатическим раком молочной железы следует учитывать следующие рекомендации, позволяющие максимально продлить жизнь больным и достичь приемлемого ее качества:

1. В случае генерализации рак молочной железы после первичного лечения, целесообразно повторное иммуногистохимическое исследование метастазов с целью проведения оптимального лечения на основе показателей экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, онкогена НЕЯ-2/пеи метастатической опухоли и увеличения продолжительности жизни больных.

2. При выявлении метахронных солитарных или единичных отдаленных метастазов рассматривать возможность применения активной хирургической тактики лечения больных метастатическим раком молочной железы.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Хасанова, А.И. Иммуногистохимические характеристики метастатического рака молочной железы / А.И.Хасанова, Г.Н. Хусаинова, И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, Р.Ш. Хасанов // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010. - С.75.

2. Гатауллин, И.Г. Обоснование выбора оптимальной схемы лечения больных метастатическим раком молочной железы /И.Г. Гатауллин, А.И. Хасанова, Г.Н.Хусаинова, С.В.Петров, Р.Ш. Хасанов // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №9 (123). - С.55-58.

3. Хасанова, А.И. Церебральные метастазы у больных раком молочной железы / А.И.Хасанова, Р.Ш.Хасанов, И.Г.Гатауллин // Материалы VI Российской научно-практ. онкологической конференции «Модниковские чтения». — Ульяновск, 2009. - С.104-107.

4. Хасанова, А.И. Фенотипирование отдаленных метастазов рака молочной железы / А.И. Хасанова, Р.Ш. Хасанов, И.Г. Гатауллин // Материалы VI международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». — С-Петербург, 2009. — С. 114-115.

5. Хасанова, А.И. Факторы риска метастазирования в головной мозг у больных раком молочной железы /А.И. Хасанова, Р.Ш. Хасанов, И.Г. Гатауллин // Тез. докл. VII съезда онкологов России с международным участием «Совершенствования медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». - М., 2009. — T. I. — С.214.

6. Хасанова, А.И. Иммуногистохимическое обоснование лечения метастатического рака молочной железы / А.И.Хасанова, И.Г.Гатауллин, Р.Ш.Хасанов // Тез. докл. III Молдовского национального конгресса. - Кишинев, 2010. -С.63-63.

7. Хасанова, А.И. Фенотипирование рака молочной железы. Современные алгоритмы лечения и диагностики метастатического рака молочной железы / А.И.Хасанова, Г.Н.Хусаинова, И.Г.Гатауллин, С.В.Петров, Р.Ш. Хасанов // Медицинский альманах. - 2010. -№3(12). - С.46-48.

8. Хасанова, А.И. Современные алгоритмы диагностики и лечения метастатического рака молочной железы / А.И.Хасанова // Материалы научно-практ. конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые учеты в медицине». - Казань, 2011. -С.162-164.

9. Гатауллин, И.Г. Фенотипирование отдаленных метастазов рака молочной железы для выбора оптимальной схемы лечения /И.Г.Гатауллин, А.И. Хасанова, Г.Н. Хусаинова, С.В.Петров II Вопросы онкологии. -Т. 57.-2011.-С.18.

10. Гатауллин, И.Г.Современные алгоритмы лечения и диагностики метастатического рака молочной железы /И.Г.Гатауллин, А.И.Хасанова, Г.Н. Хусаинова// Материалы И конгресса онкологов Узбекистана. — Ташкент, 2011. — С.140.

11. Гатауллин, И.Г. Сравнительное фенотипирование первичного и метастатического рака молочной железы для выбора оптимальной схемы лечения/ И.Г. Гатауллин, А.И.Хасанова, Г.Н.Хусаинова, С.В.Петров // Материалы X Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием. Российский биотерапевтический журнал (М.). -2011. -№1. - С. 16-17 .

12. Гатауллин, И.Г. Динамика фенотипа метастатического рака молочной железы / И.Г.Гатауллин, А.И.Хасанова // Материалы VII съезда онкологов и радиологов СНГ. - Астана, 2012. - С.572.

Подписано в печать 16.07.13. Формат 60x84/16.

_Бумага офисная «8уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 443._

Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24