Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невыясненного первичного очага

и

РОССИЙСКАЯ АКАДЕШЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ' ОНКОЛОШЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616.-006.6.-033.2-08.

ПОДРЕГУЛЪСКИЙ Константин Эдуардович

"Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невнявоенного первичного очага". 14.00.14 - онкология.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кагдидата медицинских наук

Москва - 1992 г.

Работа выполнена в Онкологическом , научном центре Российской академии медицинских наук

НАучный руководитель-доктор медицинских наук КОлШ Д.З.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук ДЕНИСОВ Л.Е. Доктор медицинских наук МАТЯКИН Е.Г.

Ведущая организация-Московский научно-исследовательский институт им.П.А.Герцена Минздрава РО^СР

Защита диссертации состоится '-/Л &Ь Х-52 г.

в _ часов на заседании специализированного Совета

К 001.17.01 ШЦ РАМН (г.Москва,115478,Каширское шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РА1Л

'У / г ^ Автореферат разослан п ^ы У ^ 1992г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук

профессор В.С.Туруеов

. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ.

Ранняя диагностика - одно из условий эффективного лечения онкологических больных. Одноко, у определенной чисти пациентов первым, а зачастую единственным проявлением развившейся опухоли являются метастазы в различные органы и ткали, в также асцит или плеврит. Первичный очаг длительное время остается неустановленным, а в раде случаев выявить его так и не удается. Такиь больные составляют от 5 до 10% (У.Т.Т*кулс_>, 1970, Б.П. Ахмедов, 1975, Д.М.Абдурасулов, 1985, Hisaenblatt ,1981, Jamea 1989). от общего числа лиц с новообразованиями.

Сложность данной проблемы подтверждает существование различных, порой противоположных точек зрения на подходы к диагностике и лечению данной группы больных. Одни авторы (Rodsikowaki. , 1979) считают нецелесообразным проведение специального лечения и используют лишь симптоматическую терапию. Другие (Shlldt, 1983, Heyden ,1984) полагают, что обследование должно быть направлено на выявление первичных опухолей, чувствительных к химиотерапии - опухоли яичка, молочной железы, яичников, и не рекомендуют проведение химиотерапии широкого спектра при неустановленном очаге ( Levine ,1985). Однако большинство исследов» ■ твлей ( Ruddon ,1982, Labelle ,1987, Frost ,1989) считают необходимым полное клиническое обследование больных и проведение комплексного специального лечения с учетом предполагаемого первичного очага. Оценка эффективности лечения по дянным современной литературт весьма противоречива.

В последние годы в связи с развитием клинической иммунологии внимание исследователей стали приЕ..екать иммунологические аспекты метастязирования опухолей. В настоящее время широкое распространение для использования в диагностических целях получили опухолевые маркеры - такие как раково-эмбриокяльиый антиген,

альфа-фетопротвин, антигены CA 125, CA 19-9 и другие. Многими авторами признано нвцелвсообрязным- определение опухолевых маркеров ввиду их недостаточной чувствительности и специфичности, для скрининга и выявления групп высокого рисха . заболевания злокачественной опухолью. Наибольшее применение они нашли для оценки эффективности лечения онкологических больных, а также при динамическом длительной наблюдении с целью раннего выявления рецидивов и метастазов < Roche, 1987, Siede ,1987).

Актуальность исследования заключается в том, что д<- настоящего времени не существует единого подходя к выбору различных диагностических мероприятий, последовательности их применения у больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага. Такое же разнообразие мнений существует при определении лечебной тактики. Вместе с тем, благодаря стремительному развитию возможностей лечебного воздействия, удается значительно продлить сро- -ки жизни больных этой группы. Необходимость применения всего комплекса лечебно-диагностических мероприятий, используемых в онкологической практике, у данного контингента больных предъявляет повышенные требования к клиницисту.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности различных диагностических методов, выбор оптимального способа лечения и прогноз у больных с метастазами рака из ^выявленного первичного очага.

Основными задачами исследования были:

1, Изучение особенностей клинического течения заболевания у больных с метастазами злокачественных опухолей из невыявленного первичного очага.

2. Изучение результатов аутопсий у больных с метастазами ража из невыявленного первичного очага и причин диагностических

ошибок.

3. Оценю» эффективности различных диагностических мероприятий и выработка оптимального диагностического варианта при различной локализации метастатического поражения с целью в"явления первичной опухоли.

4. Определение возможностей использования некоторых опухолевых маркеров в комплексном обследовании больных с целью выявления первичной опухоли, оценки распространенности опухолевого процесса, прогноза течения заболевания.

5. Определение наиболее целесообразной тактики лечения больных данной группу путем сравнения непосредственных и отдаленных результатов.

Научная новизна работы, заключается в том, что впервые сделана попытка систематизации и объединения в группы больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага в зависимости от локализации очагов метастатического поражения. Впервые дан анализ секционному материалу у данного контингента больных, определены основные причины, по которым не удалось при жизни пациентов выявить первичную оцухоль.

Впервые изучены уровни ряда опухолевых маркеров в сыворотке крови, плевральной и асцятической жидкости у данного контингента больных, показана целесообразность их использования в определении распространенности опухолевого процесса, прогнозировании течения заболевания.

Научно-практическая значимость. В результате анализа материала установлена последовательность и эффективность различных диагностических методов, направленных на поиски первичной опухоли и выявление всех метастатических очагов поражения. Показана целесообразность проведения тщательного клинического обследования больных данной группы с привлечением всех имеющихся в

распоряжении диагностических средств.

Дана оценка использованию некоторых опухолевых маркеров в обследовании больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага, показана их роль в прогнозировании течения заболевания. Изучена зависимость уровней мяркеров от гистологической структуры опухоли и локализации очагов метастатического поражения. Показаны возможности использования мяркеров кяк дифференцияльно-диаг-ностического критерия при распознавании метястятических ясцитов и плевритов рязличного происхождения.

На основании изучения результатов Аутопсий 1975-1990 г.г. у больных с метАстязями из невыявленного первичного очага установлены диагностические трудности и возможные пути их преодоления.

Определен подход к лечение больных с метастазами рдка из не -выявленного первичного очдга с учетом локализации и морфологической характеристики метастазов, возможной локализации первичной опухоли.

Внедрение в практику. Результаты исследования позволяют обоснованно, с учетом индивидуальных особенностей строить план клинического обследования данного контингента больных, определять оптимальную тактику лечения и прогноз. На основании полученных д»нных основываются принципы веления больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага, находящихся в диагностическом отделении ВСНЦ Ш СССР.

Дпробяция диссертяции состоялась ня совместной научной конференции диагностического отделения, лаборатории цитологии, лабораторий экспериментальной диагностики опухолей и рядиоизотоп-ной диагностики ВСНЦ АМН СССР, кяфедры онкологии ША им.И. 11. Сеченова, кафедры онкологии ЦОЛИУВ от 21 июня 1991 года.

Материалы исследования доложены на УШ съезде онкологов УССР (г.Донецк,1990 г.), на У Республиканской научно-практической кон-

ференции онкологов (г.Уфя,1990 г.).

Публикации. По мятериялям диссертации опубликовяно: I печят-няя ряботя в центральном и 3 печатные роботы в местных издательствах.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения обзоря литерятуры, изложения собственных данных, обсуждения полученных результятов, выводов и списка литерятуры. Мятериялы дис-;ертяции изложены т^О стряницях машинописного текстя. Ряботя содержит X Ч таблиц, 3 гряфикя, основной текст изложен ня //^страницах. Библиография включает ^б^источника , из которых отечественных и зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОЩ ИССЛЕДОВАНИЯ. В исследование включены 141 больной, которые разделены на 3 группы. В первую группу вошли 37 больных",' умерших в клиниках ВСНЦ АШ СССР в период с 1976 по 1990 годы, у которых при жизни не удалось установить локализацию первичной опухоли, и которые были подвергнуты пятолого-янятошческому исследовянию. В другую группу включены 74 больных с метястязями рякя из невыявленного первичного очогя, которые были обследованы в ВСНЦ АМН СССР в 1989-1990 г. с использовянием современных диагностических методик, включг ^ определение в сыворотке крови, плевральной и »сцитической жидкостях некоторых оцухолевых маркеров. И наконец, 30 больных с асцитом известного происхождения, у которых определялся уровень опухолевых маркеров в ясцитической жидкости.

Проведение комплексного клинического обследования включяло в себя следующие этапы: физикяльной обследование с обязательной оценкой состояния кожного покровя и в"димых слизистых, осмотр ЛОР-врача, обязательное проведение пяльцевого ректального исследования и осмотр гинекологом. Лабораторные методы исследований: клинический анялиз крови, общий анализ мочи, биохимический яна-

- б -

лиз крови, коагулограммя, в отдельных случаях выполнение специальны* лабораторных исследовяний. Рентгенологические методы обследования: обязательное выполнение рентгенографии органов грудной клетки, при показаниях - томография, при исследовании органов желудочно-кишечного тракта - ирригография и рентгенография пищевода, желудка., »гонкой кишки. Всем женщинам выполнялась маммография. При наличии клинических данных, или при положительных результатах сцин-тигряфии костей скелета, производилась рентгенография. Для уточнения характера поражения ряду больных выполнялась ангиография печени и почек. Из радионуклидных методов исследования практически всем больным выполнялась сцинтигряфия костей скелета, щитовидной железы, лимфатических узлов. Широко применялись методы ультразвуковой томографии, особенно ори исследовании органов брашной полости, забрю-шинного пространства, малого таза, щитовидной железы, предстательной железы. Эндоскопические методы диагностики - эзофягогястродуо- , деноскопия, эпифярингоскопия, колоноскопия, бронхоскопия также применялись у большинства больных. Важными диагностическими методами являлись лапароскопия и торакоскопия, в ряде случаев только при их помощи удалось установить правильный диагноз. В дополнение к рентгенологическим методам широко использовалась рентгеновская компьютерная томография, позволившая у некоторых больных выявить небольшие первичные опухоли.

Важнейшим в комплексе диагностических мероприятий являлось выяснение морфологической структуры опухоли. Исследования проводились на уровне световой и электронной микроскопии, ряду больных выполнено иыцуноморфологическое исследование с использованием общего эпителиального антигена.

Определение опухолевых маркеров. Уровни значений маркеров определялись в сыворотке крови больных с метастазами рака из невыяв-ленного первичного очага, биологических жидкостях (плевральной и

асцитической). Ряково-эмбрионяльный антиген (РЭА) и бета-2-микро-глобулин определялись при помощи коммерческого набора РИО-Р ЭА*^1(производство Белорусского института биоорганической химии). Образцы и стандарты ставились в дублях, результаты обрабатывались на гяммя-счетчике.

Концентрации муцинозного янтигена (ША), альфа-фетопротеина (АФП) измерялись при помощи набора для имыуноферментного определения этого антигена фирмы "Диаплюс". Разброс ¡.¿жду дублями не превышал 10%. Результаты учитывались ня обдолучевом спектрофотометре при длине волны 492 нм.

Концентрации оварияльного антигена СА 125 и СА 19-9 измерялись при помощи коммерческого набора реактивов EA-C&-I25 (производство Франции). Обрязцы и стяндярты стявились в дублях, результаты обрябятывялись ня гяммя-счетчике.

Концентрация простатической кислой фосфятязы (РДР) определялась имцунорядиометрически при помощи иммуносорбционного набора производства фирмы " Bykmalinkrot Образцы и стандарты ставились в дублях результаты обрябятывялись на гамма-счетчике.

Статистическая обработка данных выполнялась в лаборатории информационно-системного янялиза ВСНЦ АШ СССР. Математически? анализ выполнялся посредством пакета прикладных программ на ЭВМ ЕС-1045, при этом использовались известные методы статистики - анализ среднего, дисперсии, частота встречаемости. Для сравнения групп применяли критерий Стьюдента. Проводился анализ выаивяемос-ти, предложенный Culter-Ederer , достоверность различия в группах по выживаемости определялась по методам Broelow-Wilcocxon.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЯДЕШЕ.

Клинико-морфологические аспекты и анализ диагностических шибок при метастатических поражениях без выявленного первичного очага (по материалам секционных данных за 1976-1990 годы).

В 1976-1990 годах в патолого-анятомическом отделении ВСЩ АШ СССР было произведено 37 аутопсий у пациентов, страдавших метастазами рака из невыявленного, первичного очага, что составляет 9?? от всех вскрытий, выполненных за этот перис,,.

Локализацию первичной опухоли на аутопсии не удилось установить у 3(8,1$) больных. Наиболее часто первичный очаг выявлялся в легких у 11(29,7%) больных, по одному разу локализация первичной опухоли была установлена в почке, желчном цузыре, предстательной железе, коже, молочной железе, тонкой кишке.

Таблица I.

Локализация первичного очага (секционные данные).

Первичная опухоль Всего больных Мужчины Женщины

Легкое. 11(29,7%) 8 3

Поджелудочная железы 6 (16,256) 5 I

Толстая кишка 4 (10.8%) 2 2

Печень 5 (13,556) 3 2

Яелудок 2 (5,4%) I I

Прочее 6 (16,256) 4 2

Неустановленный

первичный очяг 3 (8 1%) I 2

ИТОГО: 37 (100%) 24 13

Большинство больных (72,9£) находились в возрасте старше 50 лет, мужчин было 24 (64,9%), женщин - 13 (35,156). Средний возраст был равен 56,7 годя.'В группе с выявленной первичной опухолью в

легких большинство было мужчин - 8, причем 6 из них старше 60 лет. Из 6 больных, страдавших раком поджелудочной железы, также отмечено преобладание мужчин - 5. Все лица, страдавшие раком толстой кишки, были в возрасте старше п0 лет.

При анализе морфологического, строения опухолевых очагов установлено, что чаще встречалась аденокарцинома - в 11(29,756) случаев: при опухолях кишечника - 4 случая, при раке поджелудочной же-

лезы - 4, по одному при ряке желудка* легкого и в случяе неустя-новленного первичного очягя. Плоскоклеточный ряк обняружен в 3 (8,1$) случаях - двяжды при ряке легкого и при ряке кожи. Также триады был выявлен железисто-солидный ряк: при ряке предтятельной железы, ряке желчного пузыря, и в случае метастазов в подмышечные лимфатические узлы без выявленного первичного очягя. У 5 больных выявлен недифференцированный ряк. При локялизяции первичной опухоли в печени в 4 случаях обнаружен гепятоцеллюлярчый ряк и в одном случае гепятохолянгиоцеллголярный. Кроме этого встречались такие морфологические структуры, как перстнёвидно-клеточный рак, мелкоклеточный, сттлоклеточный, полиморфно-клеточный, бронхо-яльвео-лярный, слизистый ряк.

Наиболее чясто кетястятическим процессом поражались печэнь (15,1$), зябрюшинные лимфатические узлы (15,7$). Зятем по частоте поражения следуют медиястинальные лимфатические узлы (12,7$), в большинстве случаев при ряке легкого. Часто поражались кости скелета (9,5$) и легкие (8,7$). Асцит няблюдялся у 8,7 больных, из них у всех пациентов, стрядявших раком печени. Поряжение прикорневых лимфятических узлов, периферических лимфятических узлов и почек отмечено в одинаковом количестве случаев - по 8(6,3$).

Можно выделить следующие основные причины, которые не позволили при жизни устяновить локализацию первичного очягя. Это, во-первых., объективные трудности диагностики, связанные с ряспростря-ненностью опухолевого процесса и определенной клинической картиной, когдя невозможно дифференцировять первичное и метастатическое поряжение органа. В эту групцу вошли 19 больных (55,9$). В 23,5$ случаев тяжелое состояние больных не позволило выполнить весь комплекс необходимых обследований. Третья причина - диагностические ошибки - 4(11,8%) случая, и, наконец, неполное обследование больного - 3(6,8$) случая. Объектиные трудности чаще ветре-

чались при раке легкого и поджелудочной железы. При ряке печени в четырех случаях из пяти невозможность полного обследования была обусловлена тяжестью состояния больных.

Диагностические ошибки распределились след, лщим образом -дважды при гастроскопии был диагностирован рак желудка, в одном случае при ирригографии не удалось выявить рак слепой кишки, и у одного больного при ангиографии не был диагностирован рак правой почки.

Лечение в рассматриваемой группе проведено у 10 больных, из них 8 получали лекарственное лечение. Средняя продолжительность жизни больных от момента появления первых признаков заболевания составила: при раке легкого - 6,5+3,5 месяца, при раке поджелудочной железы - 8,8+9,6 месяца, при ряке толстой кишки - 2,7+0,4 месяца, при раке печени - 4,2+0,8 месяца. Общая средняя продолжительность жизни больных от момента появления первых признаков заболевания составила о,0+4,5 месяца, причем она оказялясь практически одинаковой для лиц, получавших специальное и симптоматическое лечение.

Путями к преодолению столь неутешительных данных могут являться раннее направление пациентов с подозрением на оцухолегое поражение в специализированные онкологические учреждения, максимально полное, проведенное ) возможно более короткие сроки, обследование больных, и, как следствие, максимально раннее начало проведения специальной терапии.

Клиническая характеристика больных с метастазами рака из не-выявленного первичного очага в различные органы и ткани.

В период с 1989-1990 г.г. л клиниках ВСНЦ АМН СССР были об-гле довяну а получали лечение 74 больных с метастатическим поражением различных органов и тканей при невыявленном первичном очаге. В зависимости от локализации очагов метастатического поражения были в!

делены следующие группы больных:

1. Изолированное метастатическое поражение периферических лимфатических узлов - 32(43,2$) больных. В данной группе выделено три подгруппы в зависимости от локализации пораженных лимфатических узлов - шейно-нядключичные, подмышечные, паховые.

2. Сочетянное метястятическое поряжение периферических лимфатических узлов и внутренних органов и тканей - 9(12,6$) больных.

.3. Больные с метастатическим плевритом - Ш14,9$)пяциентов.

4. Изолированное метястятическое поряжение костей скелета -12(15,8$) больных.

5. Сочетянное поряжение внутренних органов и тканей -10 (13,5$) больных.

Среди 74 обследовянных больных первичняя опухоль быля быяв-леня у 20(27,1$). У 17(85$) больных - первичный очаг выявлен при обращении в ВСНЦ АМН СССР в сроки от I до 2 месяцев, я у трех больных - при динамическом наблюдении в срок« от 3 до 8 месяцев.

Тяблиця № 2.

Локализация первичной опухоли.

Первичная опухоль Всего МУЖЧИН!;' Женщины

Легкое 7 5 2

Молочная железа 3 - 3

Почкя 3 - . 3

Щитовидная железа 2 I I

Сигмовидная кишка 2 I I

Мезотелиомя плевры 2 I I

Параганглиома головного мозга I I -

ИТОГО: 20 9 II

Распределение больных по возрасту и полу было следующим: 31 (41,8$) мужчины, причем, 61,3$ были старше 50 лет, средний возраст составил 50,5 лет. Из 48 (58,2$) женщин старше 50 лет бы-

ло 65 9%, средний возраст - 51,8 годя.

Клиническяя кяртиня, отрдждющдя рязвитие опухолевого процесса, отличалась большим разнообразием и зависела, в первую очередь от локализации очагов метастатического поражения.

При анализе группы больных с изолированным поражением периферических лимфатических узлов отмечена рлзличная частота поражения определенных групп лимфатических узлов. Так из 13 мужчин, у 9(69,2%) отмечено поражение шейно-нядключичных лимфатических узлов, я'из 19 женщин у 13(68,4%) были поряжены подмышечные лимфатинские узлы. Указанное обстоятельство объясняется преимущественно локали-зяцией источника метастазирования в области легких и пищеварительного трякта у мужчин и в молочной железе V женщин.

При цитологическом и гистологическом исследовднии устдновлены следующие морфологические виды злокдчественных опухолей: солидно-альвеолярный рак - 28,6%, аденокярциномя - 17,1% плоскоклеточный-17 1%, светлоклеточный - 14,3, недифференцированный - 14.3%. в остальных случаях - ыеланома, карцинома Ыеркеля, ацудома. Таким образом, в пораженных лимфатических узлах наиболее часто оказываются метастазы солидно-альвеолярного рака, аденокарциномы и плоскоклеточного рака.

При поражении периферических лимфатических узлов локализация первичной опухоли б:/ля установлена у 10 пациентов, или у 31,2% больных зтой группы. При поражении надключичных лимфатических узлов - у 4 мужчин выявлена опухоль в легком, у одного - в щитовидной железе, и у одного - в сигмовидной кишке. У одной женщины обнаружен рай щитовидной железы. При поражении подмышечных лимфатических узлов у 3 женщин выявлен рак молочной железы.

По отношению к больным с метаетазами в лимфатические узлы использовалась активная тактика обследовдния и лечения. План лечения составлялся с учетом возможности воздействия на первичную

опухоль и ее метястязы. При выявлении первичной опухоли определяли ее оперябельность и соответствующую тактику лечебных мероприятий. Если источник метястязировяния не был известен, лечебные мероприятия строились с учетом возможности радикальной операции на зонях метястязировяния. Широко применялись лимфаденэктомии с последующей лучевой или лекарственной терапией.

При рассмотрении группы больных с изолированным поражением костей скелета обращает внимание преоблядяние мужчин - 8 из 12 няблю-дений, или причем 7 из 8 мужчин находились в возрасте стар-

ше 50 лет. В этой группе больных локализацию первичной опухоли удалось установись у 6 больных - у двух мужчин выявлен ряк легкого и у двух женщин - рак почки, и в одном случае - парягянглиомя голов- ■ ного мозга. Морфологическое строение очагов поряжения в костях скелета удалось установить у четырех больных - в двух случаях выявлен светлоклеточный ряк, в одном - случае - низкодифференциро -ванный. У одного больного морфологическое строение опухоли было определено только при помощи электронной микроскопии и расценено как низкодифференцированный рак с плоскоклеточной и железистой дифференцировкой.

Больным проводилось в основном лекарственное лечение, в --еты-рех случаях в сочетании с лучевой теряпией. У одной больной с патологическим переломом левой бедренной кости произведен остеосин-тез, через два месяца выявлена первичная опухоль в правой почке и выполнена нефрэктомия.

5 больных погибли в сроки от 3 до 12 месяцев с момент» начала заболевания, двое из них получали только симптоматическое лечение. Из оставшихся 7 больных, двое жкзы 4 и 14 месяцев при стабилизации процесса, у 5 отмечено прогрессирование.

Крайне неблагоприятным течением отличалась группа больных с метастатическим плевритом. Из II больных в сроки от 4 до II ме-

сяцев умерли 8 больных, в том числе 2 больных с установленным диагнозом мезотелиомы плевры. У всех пациентов с метастатическим плевритом цитологический вид оцухолевых клеток соответствовал железистому раку.

Низкая эффективность проводимого лечения также отмечается в группе больных с сочетянным метастатическим поражением внутренних органов и тканей, особенно печени и легких. Так, в группе больных с метастатическим поражением легких из 7 больных умерли б в течение б месяцев с момента нячаля заболевания. Из б больных с метастатическим поражением печени - 4 больных умерли в сроки до 6 месяцев с момент«» установления диагноза.

Неудовлетворительные результаты лечения пациентов с распространенным опухолевым процессом не должны являться причиной отказа от проведения детального обследования этого контингента больных, по -скольку лишь полное знание клиничесхого течения заболевания может обеспечить выбор адзкватной лечебной тактики.

При обследовании больных с метастазами рака из невыявленного первичного очагя применялся весь комплекс диагностических мероприятий с.включением как физических методов обследования, так и инструментальные методы диагностики. Важнейшим является выяснение морфологической структуры оцухоли.

При оценке рентгенологических методов диагностики следует выделить метод компьютерной томографии, благодаря которому у б больных (24$ от числа обследованных) выявлена первичная опухоль - в четырех случаях это ряк легкого и в двух случаях - рак почки. При использовании рентгеновской компьютерной томографии только у двух больных (8$ обследованных с помощью данного метод»), патологических изменений найдено не было. §то можно объяснить не только высокой информативность» этого вида исследования, но и тем, что направление больных на компьютерную томографию осуществлялось после пред-

верительного отбор«, на основании данных других видов исследований. При использовании экскреторной урогряфии у трех больных удалось выявить опухоль почек. Наибольший процент диагностических ошибок наблюдался при использовании мяммогряфии - 3 случяя (6,7я от числя обследовянных) и при рентгенографии органов грудной клетки - 4 случяя (5,4^). Несомненная ценность рентгенологического метод» исследования при выявлении метястятического поражения костей скелетя, лимфатических узлов средостения, зябрюшинных, . згких. Тяким обря-зом у 7 больных локализация первичной опухоли быля выявленя при помощи рентгенологических методов исследования: у трех больных выявлен рак Почки, у четырех - ряк легкого. При проведении эндоскопических методов обследования локялизяцию первичной опухоли удялось установить у 7 больных. У трех больных при бронхоскопии выявлен ряк легкого, в двух случаях при торакоскопии выявлена мезотелкомя плевры. У двух больных первичная опухоль выявленя в сигмовидной кишке при помощи колоноскопии. Ценность эндоскопического метода исследовяния дополняется тем, что в 6 случаях из 7 удялось получить морфологическое подтверждение диягноза.

Применение рядиоизотопных и ультразвуковых методов диагностики обладает няибольшей ценностью при выявлении метястятичес: чх по-ряжений рязличных оргянов и систем.

Морфологические методы диагностики при обследовании дянного контингент« больных имеют решящее знячение. Материал для цитологического исследования получен у 62(83 855) больных чаще при пункции лимфятических узлов - у 38 больных, при исследовании плевральной жидкости у II больных, в 7 случяях материал получен из очагов метастатического поражения в костях с::елетя а также печени,брюшины, легких.

У 25 больных (40,3$) полученные опухолевые клетки были определены как клетки рака, у 22(35,5%) больных обнаружена картина

железистого рякя, у 3(4.8%) - плоскоклеточный ряк. У 10(16,1%) больных тканевую принадлежность не уДялось определить даже приблизительно. В данных случаях с успехом были применены иммуноморфоло-гические методы диагностики для дифференцировк.; эпителиальной природы оцухоли и гемэтосярком.

13 больным было выполнено электронно-микроскопическое цитологическое исследование которое позволило предположить.источник метястязирования. В одном случае предположение о локализации' первичной оцухоли в молочной железе было в дальнейшем подтвераодено. В остальных случяях выявить первичный очаг не удалось.

10 больным было проведено иммуноморфологическое исследование по определению иммунологических маркерор опухолевых клеток с использованием общего лейкоцитарного антигена, общего эпителиального янтигена, Т-клеточного антигена. У всех больных проведение этого исследования позволило исключить гемопоэтическую природу опухолевого поражения. Эти двя метода, электронной микроскопии и имыуно-морфологии, несомненно заслуживяют дяльнейшёго изучения и более широкого применения в клинической практике.

Гистологическое исследование выполнено у 50(67,6%) больных. Структура опухоли чаще соответствовала яденокярциноме к солидно-яльвеолярноцу ряку - по 20%, недифференцированному раку - 18%, плоскоклеточному - 14%. В дополнение к световой микроскопии в 21 случяе была выполнена электронняя микроскопия, показанием к проведению которой являлись трудно дифференцируемые формы опухолевого роста. Электронно-микроскопическое исследование в 4 случяях по -зволило уто*шить или изменить заключение световой микроскопии, я "л-якже предположить первичный источник метястязирования. В гр<=х случяях предполягяемый первичный очаг совпал с выявленным в процессе обследования: двя случая ряка легкого и один случай рака, фодочной железы.

Знание морфологической структуры опухоли необходимо для определения адекватной тактики лечения и прогнозирования течения заболевания. Так, средняя продолжительность жизни больных с гистологическим строением опухоли, соответствующей яденокярц..номе, составили 11^2,6 месяцев и оказялясь наименьшей среди всех морфологических форм. Наибольшая продолжительность жизни отмечена у больных с недифференцированным и солидно-яльвеолярным раком -22,£¿4,5 месяцев и 22,0+4 4 месяца соответствен::о. Причиной этого может являться относительно более высокая чувствительность недифференцированных форм опухолей к лечебному воздействию. Метя-стязы солиднэ-яльвеолярного рака чаще локализовались в подмышечных лимфатических узлях, в основном при локализованных формах опухолевого поражения.

Обследование больных С метастазами рака в различные Органы и ткани из невыявленного первичного очага представляет исключительно трудную задачу особенно в тех случаях, к0гдо первичная опухоль имеет небольшие размеры и не проявляет себя клинически. Особенно тщательно должны быть обследованы те органы, при поражении которых можно рясчитывять на хороший эффект при проведении лечебных мероприятий. Тактика обследования данного контингента больных должня строиться с учетом локялизяции очагов метястя-тического поряжения, морфологического строения опухоли, индивидуальных- характеристик больного и быть направленной как ня выявление первичной опухоли, тяк и ня обняружение скрытых очягов метя-стятического поряжения. При обследовании того или иного оргяня целесообрязно использовять сочетания различных взаимодополняющих диагностических методов. Однако применение всего комплекса диагностических мероприятий должно осуществляться в максимально зжатые сроки, поскольку раннее начало лечения у данного контингента больных является необходимым условием достижения положи-

тельных результатов.

Опухолевые маркеры ^ больных о метастазами рака из невыяв-ленного первичного очага.

Существующие трудности в определении лечебно-диагностической тактики и прогнозировании течения заболевания у пациентов с метастазами рака из невыявленного первичного очага побуждают к поиску дополнительных методов обследования. К ним можно отнести определение концентраций различных опухолевых маркеров в сыворотке крови, плевральной и асцитической жидкостях у данного контингента больных. Нами определялись концентрации следующих маркеров: раково-эмбриональный антиген, яльфа-фетопротеин бета-2-микрогло-булин, простатическая кислая фосфятазр, цуцинозный антиген, кар-богидрятные антигены Ci 125 и СА 19-9.

При рассмотрении зависимости концентрации маркеров от распространенности опухолевого процесса отмечены более высокие значения в сыворотке крови больных с метастатическим поражением внутренних органов, костей скелета, чем при изолированных поражениях периферических лимфатических узлов. При изучении групп больных с преимущественным поражением костей скелета, легких или печени также выявлена зависимость уровней значений маркеров от основно; локализации метастатического поражения. Наиболее информативными в данном случае оказались РЭА, С А 125, Ci 19-9.

При сопоставлении морфологического строения опухоли и концентраций маркеров также выявлена определенная зависимость. Уровни значений РЭА окязялись сяцыми высокими при недифференцированном раке и аденокарциноме, а самыми низкими - при плоскоклеточном раке. Наиболее высокие концентрации АФП оказались характерным для солидно-альвеолярного рака. а- самые низкие наблюдались при плоскоклеточном раке.

Уровни концентрации маркеров в плевральной жидкости у больных с метастатическими плевритами оказались значительно выше, чем у больных с неопухолевыми плевритами и при мезотелиоме. Кроме того отмечено более высокое значение уровней РЭА и С* 19-9 е плевральной жидкости по сравнению с сывороткой крови у больных с метастатическими плевритами.

Характерные изменения в уровнях значений РЭ®, C^ 125 и СА 19-9 набтодалиьс при исследовании асцитической жидкготи. У больных с неопухолевыми заболеваниями концентрации мяркеров оказались значительно ниже чем при метястятических я'сцитях. Отмечено избирятель-ное повышение уровней маркеров в зависимости от основного заболевания, на фоне которого рязвился ясшт. Наибольшие значения РЭА отмечены у больных страдающих раком желудка, при ряке яичников -СА 125, при раке поджелудочной железы - СА 19-9.

При оценке прогностического значения концентраций мяркеров отмечено различие в исходных уровнях РЭА и группе больных со ста-билизяшей опухолевого процесса в результате проведенного лечения и в группе больных с прогрессированием. Во второй группе уровни значений оказялись более высокими (р<0.05). Для РЭА, СА 125, СА 19-9 в сыворотке крови определены дискриминационные уровни, три которых сроки жизни больных достоверно отличаются. При концентрациях в сыворотке крови РЗА выше 20 нг/мл, СА 125 - выше 40 ед/мл, СА 19-9 - выше 40 ед/мл выживаемость больных окязялясь ниже. Таким образом, полученные данные позволяют прогнозировать течение заболевания у лиц с метастазами из невыявленного первичного очага; становится возможным выделение группы больных, нуждавшихся в няи-более интенсивных способах лечения.

ВЫВОДЫ.

I. Комплексное обследование, построенное с учетом клинических характеристик больного, локализации очагов метастатического

порякения, морфологического строения опухоли позволило выявить первичный очаг у 27,1% больных.

2. У 8,1/6 больных при пятолого-янатомическом исследовании локализацию первичной оцухоли не удялось установить. По ДЯННЫМ яутопсий наиболее чясто первичняя опухоль выявляется в легких -29,73È и в поджелудочной железе 16,2$.

3. Определение концентряций в сыворотке крови таких опухолевых маркеров кяк РЭА, АФП, бета-2-микроглобулин, ЫСА.РАР, СА 125, С1 19-9 у больных с метастазами рака из невыявленного первичного очяга является важным диагностическим методом, адекватно отряжаю-Uwm степень распространенности опухолевого процесса. Наиболее высокие концентрации РЭА наблюдаются при метястятическом поряжении печени, СА 125 - при поряжении легких. Более низкие уровни значений маркеров отмечаются при изолированном метастатическом поражении костей скелета.

4. Дискриминационными уровнями разделяющими больного с благоприятным и неблагоприятным прогнозами являются для РЭА - 20 нг/mj СА 125 = 40 ед/мл, СА 19-9 =40 ед/мл.

5. Концентрация РЭА, СА 125, СА 19-9 в плевральной и асцити-ческой жидкостях злокячественного генезя в 5-10 и более раз выше, чем при неоцухолевых плевритах и асцитах. У больных с метастатическими плевритам!; концентрации РЭА, СА 125, СА 19-9 более чем

в 2 ряза выше в плевральной жидкости по срявнению с сывороткой крови.

6. Концентрации РЭА, АФП, МСА, СА 19-9 в сыворотке крови зависят от морфологической структуры опухоли. Для плоскоклеточного рака характерны низкие уровни всех маркеров, кроме МСА. Наиболее высокие уровни РЭА при недифференцированных формах рака

и яденокярциноме. Концентрации СА 19-9 тякже оказались сямыми высокими у больных с яденокярциномой.

7. Тактика лечения больных зависит от распространенности о пухолевого процесса, морфологического строения опухоли, предполагаемой локализации первичного очага, активное лечение больных должно осуществляться как при выявленной первичной опухоли, так и при неустановленной ее локализации. Достижение благоприятных результатов возможно при использовании всего набора лечебных мероприятий, включая хирургический, лучевой и лекарственный методы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Комов Д.В. Комаров М.Г..Подрегульский К.Э. Метастазы рака из невыявлеьяого первичного очага (клиник», диагностика, лечение).Вестник ВСНЦ Ж СССР, 1991 ,Д» I.-с.57-60.

2. Комов Д.В..Подрегульский К.Э. .Керимов Р.1.,Комаров И.Г. Диагностическое значение определения концентрации опухолевых маркеров у больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага. В сб."Современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей молочных желез и желудочно-кишечного тракта"-Рига. -1990. -с.63.

3. Гафур-Дхунов М.Д.Детягин В.П., Дмирасланов Д. Т. .Комов Д.В., Комаров И.Г.,Подрегульский К.Э. Метастазы злокачественных опухолей в подмышечные лимфоузлы из невыявленного первичного очага. Тезисы докладов УШ съезда онкологов УССР.-Донецк.-1990.-с.713-715.

1\. Давыдов М.И. .Романова Л.Ф.Дайленко В.*. .Подцубская Е.В. , Полтавский Д.В..Подрегульский К.Э. Современная оценка диагностической значимости рядя опухолевых маркеров при раке легкого. Тезисы докладов У Республиканской научно-практической конференции онкологов.-Уфа.-1990.-с.59-61.

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР ПОДЛ.. К ПЕЧАТИ £4.2.92. л- ЗАКАабб ТИРАЖ ¡00 жи