Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра

ДИССЕРТАЦИЯ
Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра - тема автореферата по медицине
Спичак, Ирина Ильинична Москва 2009 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.29
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра

На правах рукописи

Спичак Ирина Ильинична

ОПТИМИЗАЦИЯ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ТРАНСФУЗИОННОГО ПОСОБИЯ ПАЦИЕНТАМ РЕГИОНАЛЬНОГО ДЕТСКОГО ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

14.00.29 - Гематология и переливание крови 14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

003477690

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный н учно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунопатологии» Росздра! на базе Челябинского детского онкогематологического центра при ГЛПУЗ «Челябинск; областная детская клиническая больница»

Научные консультанты;

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Майорова Ольга Андреевна, Жуковская Елена Вячеславовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Гаврилов Александр Олегович, Жеребцов Лев Ар'КЯр^е&ИЧ^ Делягин Василий Михайлович.

Ведущее учреждение

НИИ Детской онкологии и гематологии ГУ «Российский онкологический научный центр И1 H.H. Блохина» РАМН

Защита диссертации состоится 30 октября 2009 года на заседании диссертационн га совета Ц208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематол* гии, онкологии и иммунопатологии» Росздрава по адресу: 117997, Москва, Ленинск проспект, 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научн' клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунопатологии» Росздрава

Автореферат разослан 20 сентября 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Переливание крови - сложная лечебная процедура, способная при правильном при-енении значительно улучшить самочувствие пациента и спасти ему жизнь (Токарев ).Н. и соавт., 2001). За последние десятилетия трансфузиология стала наукой комплекс-эй и междисциплинарной. Развитие трансфузиологии идет по пути повышения компе-¡нтности, качества, эффективности и безопасности переливания крови (Goodnough L.T., D03). Совокупность знаний и опыта, полученных человечеством в результате многочис-энных исследований, требуют сегодня относиться к каждой гемотрансфузии, как к «опе-ации трансплантации живой ткани организма» (Румянцев А.Г., 2004). Современные дос-шения в области трансфузиологии и изосерологии в основном позволяют обеспечивать ззопасность и высокую эффективность гемотерапии (Гаврилов O.K., 1999).

Уровень безопасности реципиентов крови зависит от качества работы производст-гнной трансфузиологии и уровня профессионализма клиницистов (Жибурт Е.Б., 2006). эмплексное использование всех доступных средств и методов повышения безопасности эизбежных гемотрансфузий позволяет минимизировать риски разнообразных вредных эследствий (Покровский В.И., 2002).

Как известно, наибольший риск составляют гемотрансмиссивные инфекционные ■енты, эффективность инактивации которых в компонентах и препаратах крови по-эежнему остается мировой проблемой. Не существует еще универсального метода, ко-зрый поможет эффективно и безопасно обезвредить все известные и неизвестные ин-екционные агенты в клеточных компонентах крови. Качественная лейкодеплеция рассматривается как возможность уменьшить количество биологических агентов, преимуще-гвенно содержащихся в лейкоцитах. Не дает в этом плане полных гарантий и самый грогий отбор и скрининг доноров. Эффективность каждого метода в повышении биоло-1ческой безопасности ограничена, поэтому естественно стоит вопрос о целесообразно-ги и рентабельности каждого из них (Callium J. , 2001; Голосова Т.В., 2003; Дашкова Н.Г.,

Трансфузионная терапия является важной составляющей лечения пациентов с гема-злогическими и онкологическими заболеваниями (Calaminus G., 1999; Finucane M.L., 300). Трудно переоценить значение трансфузионной составляющей для осуществления -ггенсивной высокодозной полихимиотерапии, а для пациентов с геморрагическими забо-эваниями она является базисной (Румянцев А.Г. и соавт., 2004).

С повышением выживаемости онкологических и гематологических пациентов, полу-ающих миелоаблативные режимы полихимиотерапии и нуждающихся в интенсивной ге-отрансфузионной поддержке, стала актуальной задача профилактики посттрансфузион-зй «реакции-трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), единственным методом профилак-жи которой является облучение крови (Фрегатова Л.М, 2008).

Служба крови, как производитель, не заинтересованный в повышении себестоимо-ги продукта, во всех государствах неохотно идет на дополнительные затраты. Поэтому в -гтересах пациентов-реципиентов чаще инициируют внедрение новых методик повыше-4Я биобезопасности клиницисты, а политики законодательными и финансовыми путями эшают судьбу инновационных технологий с позиций общества (Bohn R.L. et al., 2004).

Экспертный анализ состояния педиатрической трансфузионной службы в ряде стран вропы, проведенный Европейским советом по трансфузиологии, выявил повсеместно эстущий интерес к педиатрической трансфузиологии (Muller М.М., 2006). Ведется серьез- /' эя работа по отработке стандартов оказания трансфузионной помощи детям с разными/ лдами патологии (Румянцев А.Г. и соавт., 2006). Задача оптимального трансфузиологиче-

Э06).

>

ского обеспечения лечебного процесса зависит от поставленных перед клиникой задач и специфики ее деятельности (Лазаренко М.И., 2008).

Для оптимизации лечебной работы и адекватного планирования развития практической онкогематологии необходим систематический анализ качества, эффективности, объемов, стоимости, биобезопасности трансфузионной поддержки новых технологий (Kasprison D. et al., 1987; Поддубная И.В., 2001, Bohn R.L. et al., 2004; Воробьев П.А. и со-авт., 2007).

В практику работы органов здравоохранения все шире входит изучение и применение фармакоэкономических методов доказательной медицины (Бокерия Л.А., 2001; Воробьев П.А. и соавт, 2002; Индейкин Е.Н., 2004). Оценка экономических затрат на проведение различных методов лечения в самых разных областях медицины (в том числе и в педиатрии, гематологии, онкологии) является основой для планирования и финансирования учреждений здравоохранения (Connolly М., 1998; Kennady В.Р., 1999; Авксентьева М.В. и соавт., 2004; Покровский В.И., 2005; Pereira A. et al., 2007).

С учетом отсутствия однозначных решений, по мере накопления опыта оказания высокоспециализированной помощи детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями, в Челябинском детском онкогематологическом центре (ЧДОГЦ) стали актуальными проведение анализа системы трансфузионного обеспечения, определение приемлемых технологий повышения биобезопасности гемотрансфузий, разработка путей внедрения новых достижений клинической и производственной трансфузиологии в практику с оценкой их эффективности и определение дальнейших перспектив работы в этом направлении.

Цель исследования - совершенствование системы качественного и безопасного трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями на модели регионального детского онкогематологического центра.

Задачи исследования:

изучить объемы, структуру, стоимость заместительной гемотрансфузионной терапии в основных нозологических группах реципиентов регионального онкогематологического детского стационара за период с 1998 по 2007 гг.;

разработать, экономически обосновать и внедрить в клиническую практику мероприятия по повышению биобезопасности пациентов регионального детского онкогематологического центра, ставших реципиентами крови;

разработать региональную программу мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями;

изучить влияние внедрений в работу ЧДОГЦ таких современных достижений производственной трансфузиологии, как препараты факторов свертывания крови (ФСК), гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата (ТК), лейкодеплеция и др. на частоту посттрансфузионных реакций/осложнений;

апробировать и внедрить методику предтрансфузионного гамма-облучения клеточных компонентов крови в целях профилактики клинически значимой посттрансфузи-онной РТПХ у иммунокомпромитированных пациентов, разработать индикативный тест контроля эффективности метода;

провести фармакоэкономический анализ (ФЭА) эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе «стоимость/утилитарность», «анализ принятия решений» с моделированием риска развития посттрансфузионных реакций и осложнений при использовании различных по контаминации лейкоцитами гемотрансфузион-ных сред;

провести фармакоэкономический анализ региональной программы лечения пациентов с врожденными коагулопатиями (ВК) по профилактической схеме заместительной терапии ФСК.

Научная новизна

На основе междисциплинарных позиций показана необходимость системного подхо-а к решению проблем биобезопасности трансфузионного обеспечения пациентов на могли регионального центра детской онко- и гематологической патологии.

Впервые по мере внедрения инновационных методов производственной/клинической >ансфузиологии, современных режимов заместительной терапии у больных с ВК и про-жолов лечения онкогематологических больных в региональном онкогематологическом 'ационаре установлены изменения клинических параметров трансфузионного обеспече-1я пациентов.

На модели регионального центра методами доказательной медицины экономически эоснованы и внедрены технология гравитационной заготовки тромбоцитов для детей, злучающих лечение по поводу онкогематологических заболеваний и профилактический зжим заместительной терапии препаратами ФСК у детей с ВК.

В результате проведенных организационных мероприятий, применения альтерна-1вных методик и программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную по-)ебность, обеспечено повышение биологической безопасности заместительной терапии зципиентов.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ эффективности мероприятий кли-1ческой и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасно-"и реципиентов, в том числе «моделирование рисков» развития посттрансфузионных закций и осложнений, «стоимость/утилитарность» и «анализ принятия решений» при ис-зльзовании различных по контаминации лейкоцитами эритроцитсодержащих трансфу-юнных сред (ТС),

Впервые в стране предложена и внедрена методика контроля степени инактивации энорских Т-лимфоцитов в гемокомпонентах после гамма-облучения на основе четырех-зетной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D» на проточном лазерном цитометре BD ACS Canto II.

Практическая значимость

Впервые на базе областного регионального центра детской онкогематологической атологии систематизирован, фармакоэкономически обоснован и осуществлен на практи-: единый комплекс мер по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов з этапах их производства и применения, сделана оценка их эффективности, проведена 1намическая оценка трансфузионного обеспечения пациентов центра за 10 лет (1998307 гг.).

В результате систематического проведения таких мероприятий по повышению бионической безопасности гемотрансфузионной терапии, как строгое ограничение показа-лЛ к трансфузиям, индивидуальный подбор компонентов крови, предпочтительное ис-эльзование лейкоредуцированных эритроцитсодержащих ТС и ТК, потребление только ¡рантинизованной плазмы, переход на применение препаратов ФСК для больных с ВК, пользование стимуляторов гемопоэза и применение программ полихимиотерапии, сни-ающих гемотрансфузионную потребность, были минимизированы риски иммунологиче-сих и гемотрансмиссивных осложнений, количество посттрансфузионных реакций леньшилось в 3,3 раза. Максимальное использование индивидуального подбора композитов крови (по фенотипу, HLA и т. д.) позволило избежать случаев аллоиммунизации и ммунологических осложнений.

Применение методов фармакоэкономического анализа для обоснования внедрения эвых дорогостоящих производственных и клинических трансфузионных технологий в ре-юне позволило на доказательной базе поднять на новый качественный уровень транс-узионную помощь детям с онкогематологическими заболеваниями, чем значительно по-

высить степень ее биобезопасности и получить экономию материальных и донорских ресурсов.

Результаты разработанной и осуществленной в ходе исследования региональной программы лечения препаратами ФСК детей с гемофилией по профилактической схеме заместительной терапии продемонстрировали медицинскую, экономическую и социальную эффективности последней (снижение инвалидизации и повышение степени физического и психологического комфорта пациентов, сокращение частоты и длительности госпитализаций, высвобождение специализированного коечного фонда, трудовых и донорских ресурсов и т. д.).

Как модель в процессе улучшения эффективности и качества оказания специализированной медицинской помощи в региональном детском онкогематологическом центре продемонстрирован междисциплинарный подход к решению проблемы трансфузионного обеспечения. Работа по клинической биобезопасности гемотрансфузий оказала влияние на производство гемокомпонентов в региональной службе крови, повышение их качества и инфекционной безопасности. Внедрение в ЧДОГЦ таких методик, как заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови и полная замена криопреципитата на препараты ФСК, спровоцировало перевод ЧОСПК на компонентное донорство и прекращение производства криопреципитата в регионе. Это, в свою очередь, привело к значительной экономии и перераспределению донорских ресурсов.

Полученные величины среднегодовых показателей потребления гемокомпонентов из расчета на одного больного для всех нозологических групп пациентов региональных детских онкогематологических центров, позволили с учетом структуры и численности пациентов прогнозировать объемы потребления гемокомпонентов, планировать финансовые затраты и работу службы крови. Обобщение и анализ данных, полученных в ходе исследования, помогли разработать региональную программу перспективных мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов. Пациенты, излеченные от онкогематологических заболеваний, свободные от гемотрансмиссивных инфекций, оказывают соответственное влияние на повышение показателей состояния здоровья населения в целом.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение структуры и объемов трансфузионной терапии при современном лечении онкогематологических заболеваний в региональном специализированном детском онкогематологическом стационаре за последние десять лет характеризуется снижением среднегодовых объемов потребления эритросодержащих сред и ростом потребления аппаратного ТК из расчета на одного пациента. Внедрение современных, альтернативных гемотрансфузиям, методик и применение высокотехнологичных трансфузионных сред на примере ЧДОГЦ позволило снизить величину донорской нагрузки на реципиента в 4 раза. Постоянное применение всего комплекса мер профилактики биологической, иммунологической и технологической безопасности в практике клинической трансфузиологии позволяет обеспечивать снижение частоты возникновения неблагоприятных последствий гемотрансфузий, что в конечном итоге отражается на состоянии здоровья популяции.

2. Применение стимуляторов гемопоэза в практике регионального детского онкогемато-логического стационара является частичной или полной альтернативой заместительной терапии гемокомпонентами: эритропоэтин - переливанию эритроцитов, С-СБР - применению концентрата лейкоцитов. Использование таких высокотехнологических ТС, как ТК, приготовленный методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза, препараты ФСК (в т. ч. ре-комбинантные), иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (ИГВВ) позволяет значительно повысить степень биологической безопасности реципиентов за счет высокой степени лейкоредукции и вирусинактивации.

3. Заместительная терапия препаратами ФСК в «профилактическом режиме» у пациентов с ВК в рамках реализации программы государственных гарантий и Постановления Правительства №682 от 17.10.2007 г. обеспечивает этой категории больных значительное повышение качества жизни.

4. Применение теории моделирования рисков при оценке различных аспектов биобезопасности трансфузий обосновывает клиническое использование лейкофильтрован-ных эритроцитсодержащих сред и аппаратного тромбоконцентрата.

5. В качестве биомониторинга эффективности инактивации иммунокомпетентных Т-лимфоцитов в облученных с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ компонентах крови может быть широко использована методика четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D», которая демонстрирует достоверную редукцию пула Т-хелперов (CD45+CD3*CD4+CD8" клетки) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (С045+СРЗ*(С016+С056)+ клетки) через 24 часа после облучения.

6. Для разработки программных мероприятий по обеспечению биологической безопасности в клинической трансфузиологии наиболее эффективно использовать методы фармакоэкономического анализа, как универсальный инструмент доказательной медицины.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в работу детской онкогематологической службы Челябинской области и ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (ЧОСПК), привело к организационным изменениям в работе и оснащении ЧДОГЦ и ЧОСПК, стало основой для разработки перспективного плана по работе трансфузионной службы.

В практику ЧДОГЦ внедрена заготовка тромбоцитов методом непрерывного донорского афереза на сепараторе клеток крови «СОВЕ Spectra» фирмы «GAMBRO», США (акт внедрения).

Подготовлено и внедрено в педагогический процесс кафедры детских болезней и поликлинической медицины №2 Челябинской Государственной медицинской академии методическое пособие для последипломной подготовки врачей (УМО-221-Д от 18.04.06, акт внедрения).

В ходе исследования была фармакоэкономически обоснована с 2006 г. полная замена в регионе криопреципитата (КП) и свежезамороженной плазмы (СЗП) на препараты ФСК, внедрен и успешно осуществляется профилактический режим заместительной терапии при лечении детей с ВК.

С учетом полученных в исследовании средних показателей потребности в компонентах крови из расчета на одного пациента для разных нозологических групп и коэффициента реального удорожания ТС, отличного от инфляции, составлена калькуляция предстоящих объемов потребления компонентов крови и денежных затрат с учетом изменений численности и структуры коечного фонда ЧДОГЦ.

В практику ЧДОГЦ с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ внедрено гамма-облучение гемокомпонентов на промышленной рентгеновской установке для облучения крови и ее производных «RADGIL» фирмы «GILARDONI», Италия (акт внедрения).

Подано рационализаторское предложение по биомониторингу эффективности инактивации с помощью облучения донорских Т-лимфоцитов в ТС для профилактики посттрансфузионной РТПХ методикой четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D».

Апробация и публикации

Результаты проведенного исследования были освещены в следующих устных и стендовых докладах: на совместных конференциях кафедры детских болезней №2 Чел-

ГМА и сотрудников ЧОДКБ (Челябинск, 2004 и 2005); SIOP XXXVII Annual conference -September 21-24, 2005 (Vancouver, Canada); Russian-American Conference in Hematology (Detroit - Saint-Petersburg), June 21-23, 2006 (Санкт-Петербург); на IV-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА» (Челябинск, 2006); на Областных совещаниях трансфузиологов (Челябинск, 2006, 2007, 2008); на Vl-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА» (Челябинск, 2008); на IV съезде детских онкологов России, 3-5 июня 2008 г. (Москва), 12"1 World Congress on Public Helth. - Istunbu!, Turkey, April 27 - May 01, 2009; на IV Европейском конгрессе педиатров 6-10 июля 2009 г. (Москва).

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (из них в журналах, рекомендованных ВАК- 9), 3 методических пособия.

Работа выполнена в ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава» (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.), на базе Челябинского детского онкогематологического центра (заведующая - кандидат медицинских наук Башарова Е.В.) при ГЛПУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» (главный врач Гончаров И.А.).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов в ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава», кафедр факультетской педиатрии и клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом социальной педиатрии ФУВ РГМУ, Российской детской клинической больницы 20 ноября 2008 года.

Структура и объем работы Результаты проведенного исследования изложены в диссертационной работе объемом 329 страниц компьютерного текста. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список использованной литературы (557 источников), 67 приложений, список сокращений, иллюстрирована 43 таблицами и 67 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Дизайн исследования: В качестве плана исследования была выбрана адаптированная модель «plan-do-check-act» (N. Schehart, 1931; W. Deming, et al., 1986), наиболее наглядно демонстрирующая необходимость постоянного взаимодействия между исследовательской деятельностью и практическим здравоохранением (рис. 1).

Вращение "колеса" - главный критерий улучшения качества. Адаптированная к специализированному разделу модификация цикла демонстрирует, что усилия по повышению биологической безопасности трансфузионной помощи должны быть постоянными. Разделение исследования на ряд последовательных стадий достаточно условно, на практике они естественно вытекают одна из другой и образуют замкнутый цикл.

Объектом настоящего исследования стали 963 пациента ЧДОГЦ в возрасте от 0 до 17 лет (медиана - 6,5 лет), получившие во время лечения в стационаре заместительную терапию компонентами крови один и более раз. Они составили 67% от общего числа впервые госпитализированных в году пациентов ЧДОГЦ, тендерная характеристика отражала общую структуру госпитализированных больных - в соотношении 1,7:1 преобладали мальчики.

Анализ состояния системы

грансфузнонной ног........

вЧДОГЦ

Оценка проблемы биобезопасности гемотрансфузий

Дальнейшие задачи по повышению биобезопасностн переливания крови

Планирование мероприятии по повышению биобезопасностн гемотрансфузий

Оценка эффективности мероприятий по повышению биобезопасностн трансфузии

Внедрение мероприятии но повышению биобезопасностн трансфузий

Рис. 1. Дизайн исследования «Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра» (Адаптированная модель Шихарта-Деминга)

Ретроспективно собраны и проанализированы данные за период с 1.01.98 г. по

В ходе анализа трансфузионного обеспечения сопроводительного лечения детей с заболеваниями крови и опухолями были изучены стандартные медицинские формы (025/у, 003/у, 9/у, 005/у, 066/у и др.), бухгалтерские и другие отчетные документы ЧОДКБ, для удобства в ходе исследования заполнялись индивидуальные карты реципиентов и составлялись сводные ведомости по годам и нозологическим группам

Характеристика групп реципиентов препаратов крови: По нозологическому признаку все реципиенты были разделены на пять групп (табл. 1).

Таблица 1. Основные нозологические группы реципиентов (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

№ Нозологическая группа п = 963(100%)

1. Лейкозы острые (лимфобластный и нелимфобластные) 327 (34%)

2. Лимфомы (неходжкинские В-кпеточная, не-В-клеточная и крупноклеточная анапластическая, лимфома Ходжкина) 70 (7,3%)

3. Солидные опухоли (нейробластома, нефробластома, мягкотканные опухоли, опухоли центральной нервной системы, и др.) 132 (13,7%)

4. Геморрагические заболевания (гемофилии А и В, болезнь Виллеб-ранда, коагулопатии неуточненные, тромбоцитопении) 299 (31%)

5. Анемии и другие редкие заболевания крови 135 (14%)

В качестве компонентов донорской крови для пациентов ЧДОГЦ используются следующие трансфузионные среды, изготавливаемые на ЧОСПК: эритроцитная масса, эритроцитная масса обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ), эритроцитная масса фильтрованная, свежезамороженная плазма (СЗП), ТК из дозы заготовленной крови и полученный методом непрерывного тромбоцитафереза, криопреципитат (КП), редко эритроцитная масса размороженная и отмытая или фильтрованная эритроцитная масса. Качество этих сред соответствует действующим нормативам, предъявляемым к изготовлению препаратов крови по пластикатным технологиям или препаратам, приготовленным из пу-лированной плазмы. Все компоненты крови упакованы в гемоконы, каждый из которых содержит монодонорский материал. В рамках централизованных поставок закупались промышленные вирусинактивированные или рекомбинантные коммерческие препараты ФСК

31.12.07 г.

VIII, VII и IX, антитромбин III, альбумин, ИГВВ. С учетом постоянного роста цен, стоимость препаратов взята по последнему дню исследования, на 31.12.07 г.

Лабораторные методы

Групповая принадлежность крови пациентов по системе ABO определялась с помощью простой реакции агглютинации эритроцитов двумя сериями стандартных изогемагг-лютинирующих сывороток или одной серией цоликлонов (с 2004 г.), а также по стандартным эритроцитам перекрестной (двойной) реакцией. Резус-принадлежность определялась с помощью реакции гемагглютинации с моноклональным реагентом анти-D IgM на плоскости и реакции конглютинации с моноклональным реагентом анти-D IgG с желатином в пробирке, с 2004 г.- универсального цоликлона анти-D-cynep. Для индивидуального подбора эритроцитсодержащих ТС использовались стандартные методики: проба на индивидуальную совместимость с использованием желатина, 33% полиглюкином и гелевая методика (в соответствии с «Инструкцией по переливанию крови», утвержденной Приказом МЗ РФ №363 от 25 ноября 2002 г.).

Подбор тромбоцитов осуществляли по системе HLA (реакцей смешанной культуры лимфоцитов, микролимфоцитотоксическим тестом) и перекрестной пробой на индивидуальную совместимость в тесте тромбоцитоагглютинации.

При обследовании доноров на носительство гемотрансмиссивных инфекций в рамках декретированного скрининга перед кроводачей в ЧОСПК использовалась стандартная методика иммуноферментного анализа (ИФА). Этим методом определяли анти-HBsAg и анти-HCV. В последние 4 года для ИФА использовались преимущественно реагенты фирмы «Диагностические системы» (Нижний Новгород).

Для диагностики активного носительства цитомегаловируса (CMV) применена ДНК-диагностика методом полимеразной цепной реакции «real-time» (ПЦР). Для выделения ДНК использовали коммерческий набор фирмы «Интерлабсервис». Амплификацию ДНК CMV проводили на аппарате «Термоциклер», с использованием наборов «АмплиСенс» фирмы «Интерлабсервис». Анализ ампликонов проводили в 2% агаровом геле. Всего методом ПЦР на носительство ЦМВ было обследовано 7 доноров.

Гамма-облучение ТС проводилось в режиме 25 Грей за 30 минут на установке «RADGIL» («Giilardoni», Италия) в соответствии с инструкцией к аппарату. Контроль степени лучевой инактивации иммунокомпетентных донорских Т-лимфоцитов в крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ осуществлен четырехцветной цитометрией с «7-Am¡no-act¡nomycin D» на проточном лазерном цитометре BD FACS Canto II.

На автоматическом гематологическом анализаторе для венозной крови «Beckman Coulter LH-500» была проведена стандартизация цитоморфологического состава гемо-компонентов, которые готовит ЧОСПК (табл. 2).

Таблица 2. Клеточный состав компонентов крови

№ п/п Наименование параметра анализа крови Эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (п = 30) Эритроцитная масса фильтрованная* (п = 30) ТК, приготовленный методом аппаратного тромбоцитафереза (п = 30)

1 Эритроциты (6,6 ±0,33) ■ 10и/п (7,2 ±1,03)• 10w/n (0,009 ± 0,001) ■ 10и/п

2 Гемоглобин 209 ± 7,04 г/л 212 ± 9,07 г/л 0,04 ±0,01 г/л

3 Гематокрит 62 ± 0,5% 67+0,7% 0,2 ±0,001 %

4 Лейкоциты (1,52 ±0,04) ■ 10а/л (0,49 ±0,05) • 10а/л (0,009 ±0,0001)- 10а/л

5 Нейтрофилы 26,7 ± 0,9% 26,7 ± 0,9% 0,00%

6 Лимфоциты 57,9 ±0,71% 68,0 ±0,42 % 0,00%

7 Моноциты 7,1 ±0,05% 3,7 ± 0,7 % 0,00%

8 Эозинофилы 4,9 ± 0,065% 0,5 ± 0,05% 0,00%

9 Базофилы 0,1 ±0,04% 0,01 ± 0,04% 0,00%

10 Тромбоциты (56,7 ± ,67) ■ 10"/л (96,7 ± 13,7) ■ 10а/л (201,7 ± 45,3) • 10я/л

* фильтрование проводилось через российское фильтры системы ИНТЕРОКО

Проведенные анализы позволили обосновать выбор трансфузионных сред, минимально контаминированных лейкоцитами, т. е. более безопасных и менее реактогенных.

Фармакоэкономическое исследование проводилось в три этапа:

I - Сбор сведений для определения фактических затрат на оказание трансфузионной по-

мощи детям с заболеваниями крови и опухолями.

II - Фармакоэкономический анализ применяющихся методов гемотрансфузионной тера-

пии.

III - Расчет использованных и прогнозируемых объемов трансфузионного обеспечения ЧДОГЦ и финансовых средств.

Ретроспективно, по фактическим данным, сделаны расчеты финансовых средств, потребовавшихся на трансфузионное обеспечение пациентов разных нозологических групп. Для прогнозирования потребностей и ожидаемых затрат регионального детского специализированного центра на трансфузионные среды разработана организационная модель, рассчитан коэффициент реального ежегодного удорожания ТС.

В качестве инструмента для оценки экономических аспектов и анализа эффективности лечения апробированы следующие методы фармакоэкономического анализа:

- «анализ прямых медицинских затрат» на гемотрансфузионные среды;

- «анализ качества жизни» с «анализом полезности затрат» - для анализа воздействия заместительной терапии ФСК VIII на жизнь пациентов с гемофилией А при профилактическом печении и печении «по обращению» (учитывалась совокупность параметров, отражающих оценку физического, психологического и социального благополучия, включая функциональные способности и социальные отношения, построены «профили качества жизни» пациента на разных режимах заместительной терапии, отражающие предпочтения в отношении ожидаемых результатов лечения;

- «анализ минимизации затрат» для обоснования замены ТК «из дозы заготовленной крови» на ТК, получаемый методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови;

- «анализ эффективности затрат» для расчета стоимости эритроцитсодержащих ТС с поправкой на биологический риск (по уровню контаминации лейкоцитами);

- «анализ принятия решений» (Дерево Маркова) при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность ТС.

Статистическая обработка произведена на основе пакета прикладных статистических программ "Statistica for Windows" и «Microsoft Excel». Рассчитывались: M - средние величины, m - ошибка средней, р - достоверность по критерию Стьюдента. Результаты считались достоверными при р < 0,05. Анализ динамики показателей потребления ТС у пациентов ЧДОГЦ за период наблюдения выполнен с построением диаграмм и графических трендов, расчетом линейной регрессии, коэффициентов аппроксимации и углов наклона трендов. При исследовании частоты посттрансфузионных реакций и осложнений частотные характеристики рассчитывались на 100 случаев гемотрансфузий.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гемокомпонентная терапия в Челябинском детском онкогематологическом центре (1998-2007 гг.):

Проведенное исследование позволило изучить объемы и структуру гемокомпонент-ной терапию у пациентов ЧДОГЦ за 199S-2007 годы. Всего за 10 лет 963 реципиента получили 11 464 трансфузии (от 1 до 397 в год на одного реципиента), по 11,9 трансфузии на 1 реципиента в год в среднем. В результате было перелито 1 883,825 л гемокомпонен-тов и КП (табл. 3).

Наибольшие объемы перелитых трансфузионных сред приходятся на ТК (38 %) и ЭМОЛТ (35%).

Таблица 3. Объемы трансфузионных средств (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

Наименование трансфузионного средства Обьем за 10 лет % от общего объема ТС Количество трансфузий % от всех трансфузий

Эритроцитная масса 72,46 л 3,9% 318 2,8%

Эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами 658,7 л 35,0% 2656 23,2%

Свежезамороженная плазма 227,245 л 12,0% 1112 9,7%

Тро м бо ко н це нтрат 14 548 дозы* (727,4 л) 38,6% 2158 18,8%

Криопреципитат 9 901 дозы (198,020 л) 10,5% 3453 30,1%

Препараты ФСК VIII 924 130 ЕД - 1520 13,2%

Препараты ФСК IX 98 800 ЕД - 248 2,2%

Итого 1 883,825 л (за исключением ФСК) 100% 11464 100 %

*1 доза ТК = 0,55 ± 0,5 хЮ ь/л тромбоцитов в 50 ± 5 мл плазмы.

Наиболее часто переливались источники VIII ФСК (КП и плазменные препараты ФСК VIII) - в сумме они составили 43,3% от всех трансфузий. В нозологических группах количество трансфузий на одного реципиента было разным (табл. 4).

Таблица 4. Количество трансфузий в разных нозологических группах (1998-2007гг., ЧДОГЦ)

№ Нозологическая группа Пациентов Трансфузий

п п На 1-го пациента (среднее)

1 Острые лейкозы 327 4402 13,46

2 Лимфомы 70 597 8,53

3 Геморрагические заболевания 299 4330 14,48

4 Солидные опухоли 132 613 4,64

5 Анемии и др. редкие заболевания крови 135 1522 11,28

ВСЕГО 963 464 11,9

Наибольшее количество трансфузий пришлось на одного пациента из групп геморрагических заболеваний и острых лейкозов, а пациенты солидными опухолями меньше всех нуждались в ТС.

Сравнительный анализ объемов использованных компонентов крови

За анализируемый период в ЧДОГЦ больным с онкогематологическими заболеваниями было сделано 3453 трансфузии тромбоконцентрата, в результате перелито всего 14548 доз (727 400 мл). Из общего числа реципиентов получили ТК 421 ребенок (43,72% реципиентов).

Выявлена неравномерность годовых объемов потребления тромбоконцентрата: от 676 доз в 2002 г. до 2171 в 1998 г. (М + т = 1423,5 + 747,5 доз), и имеет место тенденция к нарастанию потребления.

При анализе показателя потребления тромбоконцентрата из расчета на одного пациента в год эта тенденция прослеживается более четко (линейный тренд четко положительный), что свидетельствует о постепенном прогрессе производственной и клинической трансфузиологии в регионе (рис. 2).

Низкие показатели за 2000-2004 гг. отражают кризис донорства и материальной базы службы крови, вынуждавший отправлять пациентов на лечение в центральные клиники. Ситуация требовала срочно менять положение дел, внедрять сберегающие донорские ресурсы технологии.

Дети с онкогематологическими заболеваниями получают все больше видов высокотехнологичной специализированной помощи с адекватной гемотрансфузионной поддержкой в своем регионе.

у = 0,92821 + 10,013 R! = 0,3486

Доз ТК на 1-го реципиента в

гол

Линейный (Доз ТК на 1-го реципиента в год)

1588 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Рис. 2. Среднегодовой объем потребленного тромбоконцентрата из расчета на одного реципиента (1998-2007ГГ., ЧДОГЦ) (М + m = 14,7 + 7,1 доз)

Анализ среднегодовой потребности в ТК на одного пациента по нозологическим группам показал, что в наибольших количествах ТК нуждались пациенты с острыми лейкозами (рис. 3). Потребление ТК при острых лейкозах и геморрагических заболеваниях отличалась в 224 раза.

25 -20

помологические группы

острые лейкозы анемии

лимфомы солидные опухоли геморрагические

зяболепяння

Рис. 3. Среднегодовой объем потребления тромбоконцентрата на одного реципиента в разных нозологических группах (ЧДОГЦ,1998-2007 гг.)

Доля реципиентов ТК в разных нозологических группах составила максимально при острых лейкозах - 81%, при лимфомах - 42% , при анемиях и др. - 32 %, при опухолях - 27 % и минимально - 3% от всей группы при геморрагических заболеваниях.

Вплоть до 2006 г. обеспеченность пациентов ЧДОГЦ тромбоконцентратом была недостаточной (по количеству и качеству), что 1-2 раза в год заканчивалось летальным тромбоцитопеническим геморрагическим осложнением. Постепенный переход службы крови на современную технологию заготовки тромбоконцентрата на сепараторах клеток крови позволил уже с 2007 г. все более полно удовлетворять потребности ЧДОГЦ. Однако критические ситуации теоретически все еще возможны из-за того, что технология пока не позволяет заготавливать его «впрок».

Анализ использования эритроцитсодержащих сред показал, что за 10 лет 637 пациентов ЧДОГЦ получили 2974 трансфузии. Всего эритроцитсодержащих сред было перелито 731 160 мл, из них ЭМОЛТ - 658 700 мл (90%), эритроцитной массы - 72 460 мл (10%). Преобладание ЭМОЛТ над эритроцитной массой в соотношении 9:1 свидетельствуют о том, что последняя переливалась только экстренно или в ситуациях, когда приготовление ЭМОЛТ было невозможно по техническим причинам. В других случаях, при повторных или плановых трансфузиях в целях биобезопасности переливали ЭМОЛТ.

Потребление эритроцитсодержащих ТС в различных нозологических группах отличается (рис. 4).

Наибольшее количество эритроцитов из расчета на одного больного в год потребовалось пациентам из группы «анемий и др. редких заболеваний крови» (1360 мл). В группе геморрагических заболеваний потребление эритроцитсодержащих ТС было минимальным (7 мл).

1600 1400 1200 1000 S00 600 -400 -2 00 -

нозологические группы

острые лейкозы

солидные опухоли

Рис. 4. Объемы потребления эритроцитсодержащих сред из расчета на одного больного в разных нозологических группах (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

Основная часть эритроцитсодержащих сред - 406520 мл (55,7%) использована при острых лейкозах, 183670 мл (25,12%) - перелито пациентам из группы анемий, почти одинаково - по 65980 мл (9%) и 58610 мл (8%) - больным с лимфомами и солидными опухолями соответственно. Минимально использовались эритроциты в группе геморрагических заболеваний - 16380 мл (2,3% от всего общего объема).

Годовые объемы потребленных эритроцитсодержащих компонентов колеблются от 43355 до 120740 мл, т. е. отличаются почти в 3 раза (рис. 5).

)40000 120000 100000 . 80000 60000 4000(1 20000 о

у = -41Щбх + Ш52' .....RN 0,3364 "'

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Годовые объемы потребления эритросодержащих гемокомпонентов

.......Линейный (Годовые.

объемы потребления

эритросодержащих

гемокомпонентов)

годы

Рис. 5. Среднегодовые количества потребленных эритроцитсодержащих трансфузионных средств (1998-2007 гг., ЧДОГЦ) (М + m = 82 047,5 + 38 692,5 мл)

Несмотря на то, что в структуре больных, получающих высокотехнологичное лечение в ЧДОГЦ, с 2004 г. нарастает доля пациентов с ПАА, ОПЛ и ОМЛ, обычно нуждающихся в большом количестве гемотрансфузий, линейный тренд данной диаграммы резко отрицательный. Это означает четкую тенденцию к уменьшению переливаний эритроцитсодержащих ТС как за счет оптимизации и ограничения показаний к назначению трансфузий эритроцитов, так и за счет более эффективной гемостатической терапии и применения эритропоэтинов. На снижение потребления эритроцитов при лечении ОЛЛ в определенной степени оказал влияние и переход с протокола ALL BFM-90(M) на ALL МВ-2002.

Потребление эритроцитсодержащих гемокомпонентов из расчета на одного реципиента в год достоверно (р < 0,01). отличается в разные годы (от 435 мл на 1-го пациента в 2003 г., до 1067,5 мл в 1999 г.) и неуклонно снижается (рис. 6).

у = -33,7641+931,8 R ""=0,2865

■'-'■I Г||- г>(-| ОДОВМС объемы гритросодержагшсе

- Линейный (Среднегодовые ооьемы ггот^геолегпгя эртросодержашн* гемокомпонентов in ряечета н одногониннента)

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рис. 6 Среднегодовое потребление эритроцитсодержащих гемокомпонентов на одного реципиента (1998-2007 гг., ЧДОГЦ) (М + m = 751 + 316,5 мл)

Отрицательный тренд диаграммы подтверждает четкое снижение среднегодовых объемов потребления эритроцитсодержащих гемокомпонентоз из расчета на одного пациента, а усредненный за 10 лет показатель 751 + 316,5 мл на одного больного отражают среднегодовую потребность в эритроцитах для регионального детского онкогематологи-ческого стационара.

Свежезамороженная плазма переливалась больным ЧДОГЦ гораздо реже других гемокомпонентов и в небольших объемах, за 10 лет было сделано 1112 трансфузии, всего перелито - 227 245 мл СЗП. Ее реципиентами стали 263 пациента, что составило 27,3% от всей реципиентской когорты. В нозологических группах доля реципиентов СЗП была различной: в группе острых лейкозов - 50,5% (165 пациентов), в группе лимфом -42,9% (30 пациентов), солидных опухолей - 16,7% (22 пациента), геморрагических заболеваний - 11,4% (34 пациента), с «анемиями и др.». - 8,9 % (12 больных) (р < 0,05). Ежегодно пациентам в ЧДОГЦ переливается от 24 110 до 33 210 мл СЗП (М + т = 21 430 + 10 480 мл). Более половины (56,4 %) всей СЗП получили пациенты с острыми лейкозами (рис. 7).

140000 120000 -100000 80000 -* 60000 -■10000 20000

Нозологические 0 группы

121200

Э Объемы потребленной СЗП

58875

2-74-70

. 927.0

.10430..

Острые лейкозы

Анемии, МДс и

др.

Лимфомы

Солидные опухоли

Геморрагические заболевания

Рис. 7. Объемы потребления СЗП в разных нозологических группах (1998-2007гг., ЧДОГЦ)

При анализе динамики потребления СЗП в расчете на одного реципиента выявлено четкое уменьшение показателя с 2003 года, когда для больных с гемофилией В плазму заменили на ФСК IX (рис. 8).

500

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Рис. 8. Потребление СЗП на одного реципиента в год (М + т = 429 + 307,5), (ЧДОГЦ, 1998-2008 гг.)

Общий отрицательный тренд диаграммы за 1998-2008 годы свидетельствует о тенденции к снижению потребления СЗП, преимущественно за счет серьезного ограничения показаний для применения.

Анализ трансфузионной помощи для каждой нозологической группы показал значительные различия (р < 0,05). по объемам и структуре потребленных ТС (табл. 5, рис. 9).

Таблица 5. Потребление компонентов крови из расчета на одного реципиента в год (ЧДОГЦ, 1988-2007_________гг.)

Нозологическая группа Эритроцитная масса (мл) ЭМОЛТ (мл) СЗП (мл) ТК (доз)

Острые лейкозы (п = 327) 129,29 + 86,71 1157 + 497,74 442,05 + 262,48 30,78+ 15,46

Лимфомы (п = 70) 121,5 + 104,8 875 + 430 756,5 + 716,5 21,5+ 16,83

Солидные опухоли (п = 132) 50,36 + 34,64 456,91 +260,24 164,02 + 143,12 8,8 + 6,11

Анемии и др. (п = 135) 98,6 + 61,4 1214 + 526,64 75,28 + 75,28 19,9 + 15,5

Геморрагические заболевания (п = 299) 20,4+15,7 56,5 +36,3 197,1 + 124,7 2,7 + 2,5

Традиционно наибольшие объемы компонентов крови использованы в группах пациентов с онкологическими заболеваниями крови (лейкозами и лимфомами). Адекватная трансфузионная тактика как часть сопроводительной терапии позволяет не только улучшить качество жизни пациентов во время полихимиотерапии, но и делает реальным выполнение тайминга протоколов лечения (Птушкин В.В., 2008).

Структура потребленных гемотрансфузионных сред реципиентами каждой нозологической группы отличается соотношениями долей, приходящихся на каждый компонент крови (рис. 9).

ЭЭритроцитная масса ИЭМОЛТ ЁЗСЯ1 ИХК

нкп

д

Рис. 9. Структура потребленных компонентов крови в разных нозологических группах (1998-2007 гг., ЧДОГЦ): А - при острых лейкозах, Б - при лимфомах, В - при солидных опухолях, Г - при анемиях и др., Д - при геморрагических заболеваниях

(Р < 0,05)

Группа геморрагических заболеваний отличается от других 93% долей корректоров гемостаза (72% - криопреципитат и 21% - плазма), что объясняется 84% долей в ней больных с ВК (р< 0,05).

Группа реципиентов компонентов крови, больных острыми лейкозами за 19982007 гг. составила - 327 пациентов (по 32,5 + 9,5 в год), с ОЛЛ - 273 пациентов (составили 83,5%, по 22,5 +3,5 пациента в год), с ОНЛ - 54 пациента (составили 16,5%, по 5,5 + 2,5 пациента в год). За 1998-2007 гг. они получили 4402 трансфузии компонентов крови: эритроцитную массу - 40 100 мл (неотложно), ЭМОЛТ (планово) - 366 370 мл, ТК -475 200 мл и СЗП - 121 200 мл. В структуре трансфузий у пациентов с острыми лейкозами преобладает ТК (50,9%), он же лидирует и по общему объему ТС (рис. 9, А). При анализе динамики потребления компонентов крови из расчета на одного реципиента в год в этой группе обнаружена четкая тенденция к снижению их потребления. Только потребление тромбоконцентрата из расчета на одного пациента систематически увеличивается, это единственный резко положительный тренд (рис. 10). В первую очередь это связано с прогрессом в производстве ТК, однако и объемы потребления в последние два года несколько возросли за счет того, что начали госпитализировать пациентов 15-17 лет.

Анализ трансфузий внутри этой группы показал, что потребление гемокомпонентов у пациентов с острыми нелимфобластными лейкозами (ОМЛ и ОПЛ) было достоверно большим, чем у больных с ОЛЛ (табл. 6).

" Тромбоконцентрат

"Линейный (Тромбоконцентрат)

1998 159» 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 годы

Рис. 10. Потребление ТК на одного реципиента с острыми лейкозами в год (ЧДОГЦ, 19982008 гг.)

Таблица 6. Потребность в гемокомпонентах из расчета на одного пациента в год при острых

Наименование трансфузионной среды Потребность на 1-го пациента с острым нелимфобластным лейкозом (средн., мл), п- 30 Потребность на 1-го пациента с острым лим-фобластным лейкозом (средн., мл), л = 30 Р

Эритроцитная масса 128,17+ 123,45 85,93 + 46,2 р = 0,009

ЭМОЛТ 1997,95 + 1472,33 998,69 + 463,7 р = 0,02

СЗП 510,18 + 268,57 412,65+ 158,5 р = 0,01

ТК 3484,86+ 1035,6 1101,5 + 352,63 р = 0,0009

В связи с тем, что пациенты с ОЛЛ в разные годы лечились по Протоколам АИ-ВЯМ-90(т) и АИ-МВ-2002, сделано сравнение потребности в гемокомпонентах на этих протоколах (табл. 7).

Таблица 7. Потребность в компонентах крови на одного пациента в год при лечении по разным Протоколам полихимиотерапии (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)_

Наименование трансфузионной среды Потребность(мл) на одного пациента на протоколе ALL-BFM-90(m), л=30 Потребность(мл) на одного пациента на протоколе ALL- МВ-2002, л=30 Р

Эритроцитная масса 151 +66 46+15 р = 0,006

ЭМОЛТ 1354 + 302 491 +106 р = 0,03

СЗП 462+ 190 269 + 17 р = 0,04

Тромбоконцентрат 1350+ 550 1000 + 250 р = 0,01

Таким образом, общая потребность в компонентах крови на одного пациента при лечении по Протоколу АИ-МВ-2002 была в 2 раза меньше, чем на Протоколе АИ-ВЯМ-90(т). Наибольшая разница была в потребности по эритроцитсодержащим компонентам, наименьшая по ТК и СЗП.Группу пациентов с лимфомами, ставших реципиентами компонентов крови за изучаемый период составили 70 больных, от 3 до 12 (7,5 + 4,5) в год. Пациенты были в возрасте от 3 мес. до 17 лет и относились к разным терапевтическим группам (табл. 8).

Таблица 8. Структура пациентов-реципиентов в группе лимфом (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)_'___

Разновидность лимфом Количество пациентов

Абс. Доля (в %)

Неходжкинские не-В-кпеточные лимфомы (не-В-НХЛ) 28 40 %

Неходжкинские В-клеточные лимфомы (В-НХЛ) 25 35,7 %

Крупноклеточные анапластические лимфомы (ККАЛ) 4 5,7 %

Болезнь Ходжкина 13 18,6%

Всего п = 70 100%

Пациенты из этой группы получали интенсивную высокодозную терапию по Протоколу 1\1Н1_-ВРМ-90(М) - при НХЛ и несколько схем ПХТ I и II линии (СУРР, СОРР, АВУй, Мй, ВЕАСОРР, СЕ\/0 и т.д.) - при болезни Ходжкина. За 1998-2007 годы дети с лимфомами получили 626 трансфузий, чаще других реципиенты этой группы получали тромбо-концентрат (табл. 9).

Таблица 9. Структура трансфузий у больных с лимфомами (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Наименование ТС Количество трансфузий Доля (в %) от общего количества трансфузий

Эритроцитная масса 26 4,2 %

ЭМОЛТ 218 34,8 %

СЗП 120 19,2 %

Тромбо концентрат 262 41,8 %

Всего л = 626 100 %

Таким образом, по количеству трансфузий в группе реципиентов с лимфомами чаще других гемокомпонентов переливался ТК, общая структура трансфузий аналогична острым лейкозам. Объемы и структура потребленных пациентами с лимфомами компонентов крови отличается от таковой в группе острых лейкозов - объемы ЭМОЛТ (40%) превышают объемы ТК (38%) (рис. 9).

Динамика этого показателя при построении графических трендов по эритроцитсодержащим ТС - умеренно отрицательная. Потребление эритроцитов в этой группе постепенно снижается за счет строгого ограничения показаний к трансфузиям и применения эритропоэтинов. Потребление ТК и СЗП из расчета на одного пациента в динамике нарастает (рис. 11). При анализе рис. 11 можно отметить, что до 2006 г. тренды были тоже отрицательными, положительными они стали за счет резкого повышения потребления СЗП и ТК в 2006-2007 гг. в связи с увеличением возрастного коридора для пациентов ЧДОГЦ (с 15 до 18 лет) и одновременным появлением крайне тяжелых пациентов, что при небольшой выборке оказало большое влияние на средние величины. По сравнению с больными острыми лейкозами, в эритроцитсодержащих гемокомпонентах пациенты с лимфомами нуждались на 15% и в тромбоконцентрате - на 23 % меньше. Это в значительной степени связано с тем, что подавляющее большинство пациентов с лимфомами имело стадию заболевания II и III, их кроветворение быстрее восстанавливалось после миелотоксичной полихимиотерапии, и пациенты меньше нуждались в заместительной ге-мокомпонентной терапии.

1800 -.

y=89,SM* + 3S9,47 v. R1 ~ 0,3056

Линейный

(Тромбоконцентрат)

'Линейный (СЗП)

0

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2 004 2005 2006 2007 годы

Рис. 11. Объемы потребленного СЗП и ТК из расчета на одного реципиента с лимфомами в год (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Реципиентов с солидными опухолями за изученный период было 132, от 7 до 20

(14 + 7) в год. Пациенты с саркомами (остеогенными, мягкотканными, Юинга), опухолями ЦНС и герминогенными, нейробластомами, нефробластомами и др. получали интенсивную высокодозную полихимиотерапию по Протоколам CWS, COSS, PECOSS, ММСЮ, NB, SIOP, HIT-91, DAL, М-2000, MAKEI и т. д.

Во время лечения у детей с солидными опухолями имели место цитотоксическое, лучевое и метастатическое поражения кроветворной ткани, результатом которых были анемический, геморрагический синдромы, нейтропения, септические осложнения. В связи с этим была высокая потребность в заместительной терапии компонентами крови. По количеству трансфузий пациенты с опухолями немного чаще получали эритроцитсодержа-шие среды (ЭМОЛТ - 41,3% и эритроцитная масса - 5,6%), чем ТК - 43,9%, СЗП - только 9,2% (рис. 9).

Среднегодовые показатели потребления компонентов крови на одного реципиента с солидной опухолью в 2,5-3,5 раза ниже, чем в предыдущих группах по всем компонентам.

При анализе динамики этих показателей можно отметить практически горизонтальные тренды по СЗП и эритроцитной массе. Переливание эритроцитной массы и СЗП в этой группе проводилось по экстренным показаниям, чаще при поступлении в ЧДОГЦ после хирургического этапа. Постоянство этих показателей говорит о том, что в течение 10 лет больные со злокачественными новообразованиями поступают на химиотерапию в одинаковом исходном состоянии. Отрицательный тренд потребления ЭМОЛТ и положительный тренд потребления ТК в расчете на одного пациента в год имеют те же объяснения, что и в предыдущих группах (рис. 12, а-б).

При статистической обработке трансфузионной нагрузки только в этой группе выявлено преобладание девочек в 1,36 раза (соотношение М:Ж составило 56:76), при этом девочки были достоверно старше (средний возраст девочек - 5,7 лет, мальчиков - 4,7 лет, р = 0,02). Не обнаружено достоверной разницы между средним количеством трансфузий 4,59 (девочки) и 4,6 (мальчики) на одного пациента, но достоверно (р = 0,02) мальчики значительно в большей степени, чем девочки, нуждались в эритроцитах, а девочки в больших объемах СЗП. Что касается ТК, то значимой разницы в его потреблении по тендерному признаку в этой нозологической группе не было.

Группа реципиентов с геморрагическими заболеваниями в ЧДОГЦ за 1998-2007 гг. составила - 299 пациентов (реципиентских карт). Эта группа достоверно отличалась от всех по тендерной характеристике: мальчики - 276 (92,3%), девочки - 23 (7,7%). Основной частью группы были пациенты с гемофилией А (73,9%) и В (10%), реципиенты с другими геморрагическими заболеваниями были немногочисленны (16,1%) (табл. 10).

а

6

Рис. 12. Объемы потребления компонентов крови из расчета на одного реципиента с солидными опухолями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.): а) ЭМОЛТ и СЗП, б) ТК и эритроцитной массы.

Таблица 10. Структура реципиентов с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)____,______

Диагноз Абс. (п =299) % от общего

1 Гемофилия А 221 73,9 %

2 Гемофилия В 32 10,7 %

3 Болезнь Виллебранда 15 5,0 %

4 Другие коагулопатии 8 2,7 %

5 Тромбоцитопеническая пурпура 20 6,7%

6 Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковиц) 3 1%

Нозологическая специфика этой группы обусловила структуру перелитых им компонентов и препаратов крови. Закономерно, что 98,2% трансфузий при геморрагических заболеваниях пришлось на корректоры гемостаза. Переливанием КП, СЗП и препаратов ФСК возмещался дефицит свертывающих факторов, ставший причиной клиники повышенной кровоточивости у детей с ВК. Эритроцитсодержащие ТС применялись крайне редко, только при анемии, сопровождающейся тяжелой гипоксиемией, в случаях массивной острой кровопотери. ТК использован в единичных случаях - для остановки угрожающего жизни кровотечения при хронически рецидивирующей ИТП и с-ме Мошковиц) (табл. 11).

Таблица 11. Структура трансфузий у детей с геморрагическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)______

Наименование трансфузионной среды Трансфузий всего Доля в % от общего числа

Эритроцитная масса 26 0,6 %

ЭМОЛТ 43 1,0%

Тромбоконцентрат 10 0,2 %

шштшшшш

?:?:Криопрёципйтат:5й

^""Прёпараты-ФСЮ;;::;;::::^ .......................... í:

Всего п = 4298 100 %

Анализ трансфузионной терапии в этой группе пациентов позволил выявить ряд интересных фактов:

1. Количество трансфузий в 2001 и 2007 гг. статистически достоверно уменьшалось на 1/3 (р = 0,001):

- в 2001 г. в ЧДОГЦ уменьшилось общее количество больных с тяжелой формой гемофилии, так как трое из них достигли подросткового возраста и были переданы во взрослую сеть;

- в 2007 г. все дети с ВК стали получать ФСК VIII и IX в профилактическом режиме - ам-булаторно, в стационаре получали лечение только больные с впервые диагностированной гемофилией А, один пациент из детского дома, редко и кратковременно и другие дети (при «перебоях» в обеспечении их ФСК VIII на профилактический режим заместительной терапии;

2. С 2003 г. статистически достоверно (р < 0,00001) снижалось потребление криоп-реципитата вплоть до отказа от него в 2006 г., а с 2000 г. достоверно увеличивалось потребление ФСК (р < 0,00001). В итоге с 2006 г. в ЧДОГЦ больные с гемофилией А получают только препараты ФСК VIII, и службой крови Челябинской области больше не производится криопреципитат.

3. Количество случаев потребления СЗП при врожденных коагулопатиях уменьшилось с 55 до 0-6 в год, получен резко отрицательный графический тренд на диаграмме с годовыми объемами потребленной плазмы. Это произошло в связи с применением препаратов ФСК IX для заместительной терапии при гемофилии В (рис. 13).

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рис. 13. Годовые объемы потребления СЗП пациентами из группы геморрагических заболеваний (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

СЗП для группы больных с геморрагическими заболеваниями не может быть полностью заменена на ФСК IX, как ФСК VIII заменил КП. Единичные случаи применения СЗП в этой группе возможны как у пациентов с ВК по жизненным показаниям на диагностическом этапе, так и у пациентов этой группы с другими геморрагическими заболеваниями (см Мошковиц и др.).

Резервом для сокращения случаев применения СЗП в этой группе является совершенствование своевременной диагностики нарушений гемостаза.

Группу «анемий и др. редких заболеваний крови» составили 135 реципиентов компонентов крови в возрасте от 9 до 18 (13,5 + 4,5) в год, находившихся на лечении в ЧДОГЦ со следующими диагнозами: анемия Фанкони (9 реципиентских карт), парциальная красноклеточная аплазия Блекфана-Дайемонда (13), наследственные и приобретенные гемолитические анемии (29), приобретенная апластическая анемия (28), железо-дефицитные анемии (28), миелодиспластический синдром (12), хронические миелолей-козы (13), болезнь Гоше (2), гистиоцитоз из клеток Лангерганса (1). Таким образом, в этой группе изучалась трансфузионная помощь пациентам с анемиями (80%) и другим пациентам, не включенным в предыдущие группы (20%). Она отличалась от других групп по структуре, эти больные закономерно чаще нуждались в эритросодержащих гемокомпо-нентах, так как анемия была ведущим, наиболее частым и выраженным симптомом (табл. 12).

Таблица 12. Структура трансфузий в группе больных анемиями и другими редкими заболеваниями крови (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)_____

Наименование трансфузионной среды Количество трансфузий Доля в % от общего числа

Эритроцитная масса 56 3,6 %

ЭМОЛТ 758 49,4 %

СЗП 45 3%

Тромбоконцентрат 675 44%

Всего 1534 100 %

Переливания эритросодержащих гемокомпонентов в этой группе составили 53 % от всех проведенных трансфузий, и по объему на них пришлось 55% от всех перелитых компонентов крови (рис. 9). Обращает на себя внимание тот факт, что на группу из 135 реципиентов за 10 лет приходится всего 56 трансфузий эритроцитной массы. Это означает, что ее получили (даже в случае однократного применения) не более 40% реципиентов. В остальных случаях эритроцитсо-держащие гемокомлоненты были использованы с индивидуальным подбором и лейкоредуциро-ванные. Соотношение потребленных эритроцитной массы и ЭМОЛТ в сравнении с другими группами самое высокое - 1:14.

Наименьшая доля из перелитых объемов пришлась на СЗП, т. к. в этой группе расстройства гемостаза крайне редки, из 10 лет - 3 года СЗП пациентам этой группы не переливали вообще, а 2 года было всего по одной трансфузии.

По сравнению с другими, пациенты этой группы больше всех нуждались в эритросодержащих гемокомпонентах, т. к. анемический синдром у них был ведущим. Однако при более точном анализе обнаружено, что пациенты с ОМЛ из группы острых лейкозов потребовали эритросодержащих компонентов несколько больше. Показатель среднегодовой потребности в компонентах крови из расчета на одного реципиента для этой группы за 10 лет несколько раз сильно отклонялся от среднего (Р?2от 0,002 до 0,7), особенно по ЭМОЛТ и ТК, но в целом наметилась незначительная его отрицательная динамика (линейные тренды отрицательные). На эти показатели значительное влияние оказывало наличие пациентов с ПАА. Только тренд среднегодовой потребности СЗП оказался практически горизонтальным и близок к нулевому значению.

Оптимизация, разработка и внедрение мероприятий по обеспечению биологической безопасности гемотрансфузий

Вопросы биологической безопасности для пациентов ЧДОГЦ решаются систематически и комплексно (рис. 14). На каждом из указанных направлений ведется постоянный анализ состояния проблемы, разрабатываются новые мероприятия, оценивается их эффективность и, при доказанной эффективности, продолжается их более широкое внедрение. Если какая-то мера может привести к снижению риска гемотрансфузионных реакций и осложнений у реципиента, она обязательно должна быть применена на практике.

Неотъемлемой частью работы по повышению биобезопасности трансфузионной помощи онкогематологическим больным является строгий контроль качества компонентов и препаратов крови.

Рис. 14. Основные направления работы по повышению биологической безопасности пациентов

Заготовка, переработка и хранение компонентов крови для пациентов ЧДОГЦ проводится в Челябинской областной станции переливания крови. Здесь работа по биологической безопасности начинается на этапе анкетирования и сверки с «регистром отводов от донорства», так от кроводачи было отстранено в 2006 г. - 5,9%, 2007 г. - 6,7% потенциально опасных доноров. Другая часть нежелательных доноров (2006 г. - 7,9%, 2007 г. - 8,1%) отстранена на этапах медицинского освидетельствования и скрининга (табл. 13).

Таблица 13. Структура «донорского брака» на этапе их медицинского освидетельствования

до к эоводачи (за январь - июнь 2007 г., ЧОСПК)

№ п/п Разновидность критериев, по которым были отклонены доноры Абсолютное количество доноров (п) Относительное количество доноров (%)

1 Клинические противопоказания 424 26%

2 Ускоренная СОЭ 258 15,8%

3 Гиперлейкоцитоз 72 4,3%

4 Низкие показатели гемоглобина 90 5,5%

5 Отклонения по биохимическим анализам 264 16%

6 Отклонения по показателям ИФА 504 30,7%

7 Прочие 30 1,8%

ВСЕГО 1642 100%

Лейкоредукция заготовленных эритросодержащих гемокомпонентов на ЧОСПК уже более 20 лет проводится в соответствии с «Отраслевым классификатором» - методом многократного отмывания эритроцитов. Приготовленные таким образом ЭМОЛТ и «размороженные отмытые эритроциты» содержат в 3 раза меньше, а фильтрованная эритро-цитная масса - в 10 раз меньше лейкоцитов, чем цельная кровь, но среди оставшихся лейкоцитов гранулоцитов в 2 раза меньше, чем лимфоцитов (табл. 2). Лейкодеплецию с помощью фильтров на ЧОСПК начали проводить с 2005 г., за год было произведено 1 589 литров фильтрованной эритроцитной массы, в 2007 году ЧОСПК было заготовлено через лейкофильтры уже почти 1/3 от всех эритросодержащих гемокомпонентов (10 385 л). Заготовленные гемокомпоненты на следующие сутки выбраковываются по результатам серологических тестов на гемотрансмиссивные инфекции (табл. 14).

На следующем производственном этапе ведется контроль за качеством трансфузи-онных средств (в том числе и бактериальный контроль в независимой лаборатории), часть заготовленных объемов выбраковывается в ходе переработки и хранения (табл. 15).

Таблица 14. Структура донорского брака по скринингу на гемотрансмиссивные инфекции (ЧОСПК, 2006-2007 гг.)___

Исследование, по результатам которого забракован донор 2006 год 2007 год

№ п/п Абс. кол-во (п) % от общего брака Абс. кол-во (п) % от общего брака

1 Положительный анти-Тг.Ра1. 457 11,0% 470 9,4%

2 Положительный HBsAg 290 7,0% 310 6,2%

3 шшшш 740

4 Положительный ИФА на HIV (1 и II) 45 1,1% 70 1,4%

тжт жттш: mm>mi

6 Другие 925 22,2% 1191 23,8%

7 ВСЕГО 4159 100% 5002 100%

Таблица 15. Брак плазмы и эритроцитной массы на ЧОСПК за 2007 г.

Разновидности брака Плазма Эритроцитная масса

Иммунологический брак 300 л 293,795 л

Механическое повреждение упаковки 2,99 л 160,375 л

Хилез 61,69 л 0,3 л

Гемолиз 0,79 л 0,19 л

ВСЕГО 365,47 л 454,66 л

Вся плазма, произведенная ЧОСПК выдается в лечебную сеть только после каран-тинизации (с повторным скринингом донора через 6 мес.), что позволяет выбраковывать плазму, заготовленную от доноров, находившихся в серонегативном периоде по гепатитам или ВИЧ. Динамика брака плазмы по гемотрансмиссивным инфекциям отражает не только эпидемическую ситуацию в регионе, но и качество работы службы на предыдущих этапах (рис. 15).

100

2002 2003 2004 2005 2006 2007 годы

Рис. 15. Количество доз брака плазмы после карантина по HIV, HBV, HCV (2002-2007 гг., ЧОСПК) Среди доноров инфицирование ВИЧ (табл. 14, рис. 15) продолжает расти, следовательно возрастает риск гемотрансмиссивного пути его передачи, а рост выявления гепатита В прекратился в связи с увеличением доли иммунизированного населения в популяции.

Гемокомпоненты, производимые ЧОСПК условно можно разделить на относительно биологически опасные, такие как эритроцитная масса, ТК - не подлежащие длительному хранению, и менее биологические опасные, такие как СЗП и размороженные отмытые эритроциты, проводимые через карантинизацию. Структура брака по этим ТС, соответственно, различна. Наибольшее количество брака ТК приходится на положительные тесты на сифилис (20%), HCV (18%) и отклонения по биохимическим тестам (18%), а брака СЗП на положительные тесты на HCV (22%) и сифилис (17%), большое количество (12%) бра-

куется после сверки с картотекой и НВ\/ (10%). Брак по ВИЧ в обоих случаях не превышает 1%.

За 2006 г. на ЧОСПК было принято 143 448 донаций, из них после заготовки было по разным причинам выбраковано 4160 доз крови. В 2007 г., в связи с реорганизацией службы, донаций было 99501, из них в брак ушли 3582 дозы. С увеличением охвата большей доли заготовленной крови более качественным скринингом в централизованной лаборатории ЧОСПК «абсолютный брак» крови (доля в % от заготовленной) увеличился в 2007 г. (рис. 16).

а

I ......5,1

Е 4

Я 2 6 .

2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рис. 16. Абсолютный брак крови (2002-2007 гг., ЧОСПК)

Для сравнения можно привести средний показатель относительного брака по Службе крови РФ в последние годы - 4,0% (Жибурт Е.Б., 2007).

Работа всех подразделений службы крови постоянно совершенствуется: внедряются новые диагностические тест-системы и программное обеспечение, отрабатываются новые технологические приемы, осваивается новое оборудование, выполняются все новые требования по биобезопасности, повышается качество конечного продукта и его соответствие современным международным требованиям.

Оптимизация, внедрение и оценка мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов при клиническом использовании компонентов и препаратов крови

Для профилактики иммунологических реакций и осложнений любая трансфузия крови должна быть изосерологически совместимой, но не всегда просто подобрать пару донор-реципиент. За 4 года были изучены все протоколы по определению группы крови и резус-принадлежности у пациентов в ЧОДКБ. Как оказалось, сложности при определении групповой принадлежности по ABO (наличие разновидности антигена А-А, иА2, определение неспецифических и АВО-антител, трансфузионная химера и др.) встречаются с такой же частотой, как резус-отрицательная принадлежность. Таким образом, риск развития изосерологических осложнений имеет место более чем в 31 % случаев.

На современном программном лечении у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями значительно повысились как продолжительность жизни (в зависимости от заболевания и его стадии), так и общая выживаемость. В связи с этим возрастает значение мер, направленных на минимизацию иммунологических последствий гемотрансфузий, которые могут возникнуть во время лечения или через какое-то время после него.

В целях профилактики изосерологических осложнений пациентам ЧДОГЦ все плановые переливания эритроцитсодержащих трансфузионных сред в последние 10 лет по возможности проводятся с подбором по фенотипу эритроцитов или с индивидуальным подбором при каждой повторной трансфузии. Среднегодовой показатель доли переливаний с индивидуальным подбором более 75% (от 64% до 88,3% в разные годы) позволил не допустить случаев появления иммунологических осложнений.

В ЧДОГЦ всегда предпочтительно используются эритроцитсодержащие ТС, минимально контаминированные лейкоцитами (эритроцитная масса, размороженная и отмытая, ЭМОЛТ и эритроцитная масса фильтрованная). Доля их от общего количества эрит-роцитсодержащих ТС зависит от текущих запросов ЧДОГЦ (от 84% в 1998 г. до 94% в 2007 г.), в итоге более 90% эритроцитов, перелитых пациентам ЧДОГЦ, прошли различной степени лейкодеплецию.

СЗП в практике ЧДОГЦ применяется в ограниченных объемах - за последние 10 лет около 105 +46 трансфузий в год, при этом среднегодовой объем потребленной пациентами плазмы 22 725 + 11 250 мл. Среднегодовые объемы СЗП сократились в связи с применением ФСК IX и рекомбинантного VII фактора. В 2004 г. ЧОСПК смогла приступить к карантинизации плазмы и с 2005 г. ЧДОГЦ получает для своих пациентов только каран-тинизованную СЗП.

В ходе предыдущего исследования в 2003 г. методом «анализа полезности затрат» была доказана экономическая целесообразность замены КП на препараты ФСК VIII. значительно более биологически безопасные (плазменные, не менее чем дважды вируси-нактивированные, или рекомбинантные). Постепенно, к 2006 г. препараты ФСК VIII и IX уже полностью заменили КП и СЗП в заместительной терапии у больных гемофилией А и В, а ЧОСПК прекратила выпуск КП - препарата высокого гемотрансмиссивного риска, высвободив этим значительные донорские ресурсы и производственные мощности.

Методом «анализ эффективности затрат» также в ходе предыдущего исследования были экономически обосновано приобретение сепараторов клеток крови для заготовки ТК методом непрерывного донорского тромбоцитафереза. Неоспоримые клинические преимущества данное внедрение имеет перед ТК, приготовленным из дозы заготовленной крови: наибольшая клиническая эффективность и значительный посттрансфузионный прирост, повышение биобезопасности реципиентов за счет уменьшения контакта пациента с большим числом доноров и уменьшения уровня контаминирования лейкоцитами ТС, экономия и перераспределение донорских ресурсов и др. Так, на 2007 г. в ЧДОГЦ уже 79,4% ТК, перелитого детям с онкогематологическими заболеваниями, было заготовлено на сепараторах клеток крови. В результате значительно повысились степень удовлетворения потребности в ТК и качество заместительной терапии. Уменьшение контактов больного с большим количеством доноров и сепараторная лейкоредукция уменьшили риск развития иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений от трансфузий ТК. Для пациентов ЧДОГЦ максимально проводится подбор ТК по системе HLA и индивидуальной совместимости. В результате за весь период наблюдения антитромбо-цитарные антитела были обнаружены только у трех трансфузионнозависимых пациентов с диагнозами: ан. Фанкони, ПАА, ОМЛ в рецидиве).

В продолжение работы по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонен-тов в ЧДОГЦ приобретена и запущена в эксплуатацию установка RADGIL для гамма-облучения крови и ее производных. Впервые в регионе на базе ЧДОГЦ начато облучение клеточных компонентов крови для профилактики клинически значимой посттрансфузион-ной РТПХ в стандартном режиме 25 Грей за 30 минут на установке RADGIL. Источником гамма-облучения в этом виде оборудования является рентгеновская трубка.

В настоящее время отсутствуют утвержденные медицинские стандарты для данной технологии. Существующий радиологический контроль не подтверждает эффективность воздействия гамма-излучения на витальные функциии Т-лимфоцитов, для этого применяются дорогостоящие и трудоемкие культуральные и генетические исследования, неприемлемые для скрининга гемокомпонентов. В связи с этим было проведено пилотное

исследование по биомониторингу витальности лимфоидных клеток в гемотрансфузион-ных средах до и после гамма-облучения (табл. 30). В качестве модели была взята эрит-роцитная масса (нефильтрованная), индикативной методикой была апробирована проточная четырехцветная цитометрия с «7-Агтпо-ас1тотуап й».

Таблица 30. Содержание иммунокомпетентных клеток в образцах периферической крови доноров до и после воздействия гамма-облучения (в режиме СОД 24 Грей за 25 мин.)_

Показатели (единицы измерения) До облучения Через 24 ч

Опыт (после облучения) Контроль (без облучения)

п=25 п=25 п=25

Живые клетки (7ААО') (%) 99,43±0,01* " 7Э,4±0,49 77,75+1,19

Лейкоциты (абс.) 6,7±0,07* " 5,6±0,11 5,85±0,09

Лимфоциты (7АА0"С045*С014") (абс.) 1,84±0,09* " 1,23±0,06" 1,42+0,07

Т-лимфоциты (7АА0"С045+С03+С019") (абс.) 1,44±0,08* ** 1,01 ±0,07 1,18±0,08

Т-хелперы (7АА0_С045+С03+С04+С08") (абс.) 0,94±0,05* »* 0,62±0,03** 0,74±0,04

Т-Ы К-кпетки(7ААО" 045+СйЗ+(С016+С056)+) (абс.) 0,06±0,01* ** 0,02±0,001" 0,03±0,002

Примечания: в таблице приведены только значения, имеющие достоверные отличия с пробой до облучения и контролем; использовали критерий Манна-Уитни, применяли поправку Бонферрони для множественных сравнений; отличия считали достоверными при р<0,017; * - достоверные отличия от показателей через 24 ч после облучения; ** - достоверные отличия от показателей контрольной группы через 24 ч без предварительного облучения.

Через 24 ч после гамма-облучения образцов периферической крови доноров достоверно снизились процентное число живых клеток (7ААО- клетки) (р=0,000001) и абсолютное количество жизнеспособных лейкоцитов (р=0,000001), лимфоцитов (С045*Сй14") (р=0,000001), Т-лимфоцитов (С045+СРЗ+С019" клетки) (р=0,000001), В-лимфоцитов (С045*С03*С019" клетки) (р=0,000001), Т-хелперов (С045*С03+С04*С08" клетки) (р=0,000001), Т-цитотоксических (Сй45*СОЗ+С04"С08* клетки) (р=0,0006) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (С045'1С03''(С016+С056)+ клетки) (р=0,000001), естественных киллеров (С045+С03"(С016+СЭ56)+ клетки) (р=0,007).

Наибольшая чувствительность к воздействию ионизирующего облучения отмечена у Т-хелперов и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров, непосредственных участников РТПХ, что проявилось в значимом снижении абсолютного количества данных субпопуляций лимфоцитов не только по сравнению с опытными образцами периферической крови (до облучения), но и по сравнению с контрольными (через 24 ч без предварительного облучения) (р=0,003 и р=0,0004, соответственно). Не отмечено существенного влияния ионизирующего облучения на Т-цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры (р>0,017).

Гамма-облучение гемокомпонентов, позволяющее снизить риск развития по-сттрансфузионной РТПХ и аллоиммунизации у иммунокомпромитированных пациентов, стало то не только следующей ступенью в повышении качества трансфузионного пособия в регионе, но и необходимым этапом на пути внедрения клеточных технологий.

Оценка эффективности применения стимуляторов гемопоэза и ИГВВ в региональном Челябинском детском онкогематологическом центре А) Использование эритропоэтина:

За период с 1.01.2002 г. по 31.12.2007 г. в ЧДОГЦ для купирования анемического синдрома 38 пациентов с онкогематологическими заболеваниями получили курсы эритропоэтина (ЕРО).

В структуре пациентов, получавших ЕРО по поводу анемического синдрома в качестве частичной или полной альтернативы гемотрансфузиям наибольшую долю составили пациенты с ОЛЛ (табл. 16).

Таблица 16. Структура пациентов, получавших лечение ЕРО (2002-2007 гг., ЧДОГЦ)_

№ п/п Диагноз Количество пациентов Доля в процентах

1 Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 25 65,78%

2 Миелодиспластический синдром (МДС) 1 2,6%

3 Анемия Блекфана-Дайемонда 2 5,27%

4 Саркома Юинга/ПНЭО 4 10,54%

5 Нефробластома 2 5,27%

6 Нейробластома 4 10,54%

Всего 38 100%

Результаты лечения ЕРО были в значительной степени зависимыми от нозологии. В 6 случаях (4 - с ОЛЛ и 2 - с солидными опухолями) ЕРО составил переливаниям крови полную, для остальных 30 детей - частичную альтернативу. В числе последних 30 были пациенты, получившие от 1 до 4 трансфузий эритросодержащих гемокомпонентов по жизненным показаниям, тяжесть анемического синдрома и основное заболевание не позволяли дожидаться клинического ответа на ЕРО - тогда эти пациенты уже не нуждались в донорских эритроцитах. У пациентов с анемией Блекфана-Дайемонда (2 случая) ЕРО был не эффективен.

Б) Применение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего

факторов:

В ЧДОГЦ программное лечение детей с онкогематологическими заболеваниями проводится с 1992 г., и для первичной и вторичной профилактики нейтропении систематически применяется G-CSF. В ходе изучения опыта использования G-CSF в ЧДОГЦ был проведен анализ всех эпизодов его применения за 4 года (2003-2006 гг., всего - 466 эпизодов). За указанный период 136 пациентов получили разное количество курсов G-CSF вариабельных по дозам и продолжительности. Пациенты были в возрасте от 6 мес. до 15 лет (медиана - 7 лет 9 мес.), они составили 61 % от впервые выявленных онкогематологи-ческих больных, соотношение мальчиков и девочек 1,15 : 1. Средняя продолжительность курса составляла 5-7 дней и зависела от сроков достижения необходимого/безопасного абсолютного количества нейтрофилов в контрольном анализе крови. При тяжелой нейтропении параллельно G-CSF с целью профилактики или лечения «фебрильной нейтропении» назначалась заместительная терапия ИГВВ.

Количество курсов G-CSF у пациентов было от 1 до 15, в среднем на 1 больного 3-4 курса, около трети пациентов (43 человека) получили по 1 курсу, остальные получали G-CSF повторно. Пациентами, получившими более 5 курсов G-CSF были больные с остео-генной саркомой, саркомой Юинга/ПНЭО и нейробластомой. Пациенты с лимфомами, острым миелобластным лейкозом, герминогенными опухолями получали по 2-4 курса G-CSF, по 1-2 курса - пациенты с острым лимфобластным лейкозом. Последним G-CSF назначался только при подтвержденной ремиссии основного заболевания, кроме того все эти пациенты были рецидивные или из группы высокого риска на протоколе МВ-2002. Лечение остальных опухолей, таких как ретинобластома, нефробластома, не-В-клеточная лимфома, б-знь Ходжкина и некоторые другие, редко сопровождалось тяжелыми нейтро-пениями с использованием G-CSF. Продолжительность курсов у каждого пациента зависела от степени миелотоксичности цитостатической терапии, состояния костного мозга на данном этапе течения заболевания, тяжести и порядкового номера нейтропении.

За исследуемый период не было зарегистрировано случаев, когда препараты G-CSF были не эффективны или вызвали побочные реакции. Использование G-CSF при проведении интенсивной ПХТ (эскалация доз, уменьшение интервалов между курсами) позволяет сократить сроки восстановления гемопоэза, снизить частоту и тяжесть инфекционных осложнений (Welte К. et all., 1996; Строяковский Д.Л., 2006), что соответственно сокращает объемы сопроводительной терапии, в том числе и потребление гемокомпонен-тов (Engelhardt М. et al, 1999; Масчан А.А, 2006; Самочатова Е.В., 2007).

Главным итогом применения G-CSF для лечения первичной или вторичной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями в ЧДОГЦ является то, что в сочетании с/без заместительной терапией ИГВВ G-CSF составил полную альтернативу лей-коконцентрату.

В) Опыт применения иммуноглобулина внутривенного в практике регионального детского онкогематологического центра

ИГВВ используется в лечении пациентов ЧДОГЦ с 1998 г. Начиная с 2003 г., объем его потребления вырос с 60 до 6 000 граммов сухого вещества в 2008 г.

За 2004-2007 гг. был зарегистрирован 1181 эпизод применения ИГВВ - перелито 157 900 мл ИГВВ (7895 граммов сухого вещества). Расчет сделан на сухое вещество, т.к. были использованы препараты разных производителей «ИГВВ» (Микроген, Нижний Новгород), «Хумаглобин» (А/О ХУМАН, Венгрия), «Иммуновенин» (Уфа), «Октагам» (Октафар-ма, Австрия), «Пентаглобин» (Биотест Фарма, Германия).

ИГВВ, как препарат, обладающий широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител, в практике ЧДОГЦ применяется в следующих ситуациях: при лечении иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), для профилактики гнойно-септических осложнений (при нейтропении) и их лечения (рис. 17).

Наиболее часто им лечили гнойно-септические осложнения.

ш при ига

5J%

40%

S Для профилактики гнойно-септических осложнений □Для лечения гнойно-септических осложненин

ИПпиТТЛГ

Рис. 17. Структура эпизодов применения ИГВВ (2003-2007 гг., ЧДОГЦ)

ИГВВ в профилактике и лечении гнойно-септических осложнений:

Основным показанием для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов в онкогематологии является состояние фебрильной нейтропении, на фоне которого быстро развивается неуправляемая бактериемия. В таких ситуациях принято применять комплекс антибактериальных, антимикотических и противовирусных препаратов системного и локального действия, стимулировать гранулоцитопоэз С-СБР. Всего в ЧДОГЦ имели место 472 случая применения ИГВВ для профилактики гнойно-септических осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в состоянии нейтропении, это составило около 21% от всего потребленного ИГВВ (1736 г). Длительность курса ИГВВ в таких ситуациях зависела от длительности нейтропении (от 3-х до 5 дней).

Для лечения гнойно-септических осложнений ИГВВ в ДОГЦ стали применять с 2004 г. В этих целях при продолжительности курса 5-7 дней было израсходовано всего 4606,25

г ИГВВ, что составило 58% от общего объема. В случае применения ИГВВ сокращается длительность применения й-СЭР, противогрибковых и антибактериальных средств.

Результаты применения ИГВВ при иммунной тромбоцитопенической пурпуре:

Сложное блокирующее действие ИГВВ на клетки ретикулогистиоцитарной системы уже более 20 лет используется для лечения иммунной патологии, в том числе - при ИТП. Ретроспективно проанализированы все случаи применения ИГВВ в ЧДОГЦ за 2002-2007 гг. у детей с острой и хронической ИТП, изучен режим его дозирования и введения, эффективность. Группа составила 27 человек. Больные были в возрасте от 1 до 12 лет (медиана - 3,5 года), соотношение мальчиков и девочек было 1,4:1. Всего на лечение ИТП было использовано 19% от общего объема (1552,75г).

Методика терапевтического протокола была постоянной: применялся ИГВВ из расчета 2 грамма сухого вещества на 1 кг массы тела за 24 часа внутривенно со скоростью от 8 до 12 мл в час. Уже в первые сутки от начала инфузии ИГВВ у всех пациентов отмечалась положительная динамика - прекращалась кровоточивость. На 3 сутки, после окончания инфузии ИГВВ у всех пациентов было зарегистрировано повышение числа тромбоцитов до 50 х 10э/л и более. В последующем у 21 пациента из 27 - полная гематологическая ремиссия сохранялась 12 и более мес., у 3 пациентов - через 6-9 мес. наблюдения отмечено снижение тромбоцитов ниже нормы до 70 х 109/л (без клинических проявлений), у 3 пациентов - ИТП приняла хроническое течение с рецидивами геморрагических проявлений и снижением тромбоцитов до единичных. Однако и у последних трансфузии ИГВВ имели положительный клинический эффект - купировали клинику тяжелого геморрагического синдрома.

Анализ отдаленных результатов показал, что в 77,8% случаев применения ИГВВ при острой (тяжелой) иммунной тромбоцитопенической пурпуре у больных достигнута полная гематологическая, в 22,2% - клиническая ремиссия.

Динамическая оценка частоты посттрансфузионных реакций/осложнений у пациентов ЧДОГЦ и реактогенности трансфузионных сред (1998-2007 гг.)

За 1998-2007 гг. в ЧДОГЦ абсолютные количества трансфузий и посттрансфузионных реакций/осложнений были разными, частота последних колебалась от 4,13% до 1,32% (М + т = 2,72 + 1,4%) (табл. 17).

Таблица 17. Количество трансфузий и посттрансфузионных реакций (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Год Количество трансфузий Посттрансфузионные реакции и осложнения

абсолютное число % случаев

1998 1335 31 2,32

1999 1458 29 1,99

2000 1109 21 1,89

2001 1063 22 2,11

2002 922 19 2.01

2003 848 35 4,13

2004 944 23 2,44

2005 1279 24 1,88

2006 1217 19 1,56

2007 1289 17 1,32

Всего п = 11464 п = 240 2,09 (М + т= 2,72+1,4)

В последние годы этот показатель стал достоверно снижаться за счет перехода на препараты ФСК и нарастания объема тромбоконцентрата, производимого на сепараторах клеток крови. По своему характеру все остальные можно отнести к так называемым «по-сттрансфузионным реакциям». Среди них пирогенные реакции составили - 53%, аллергические - 45,3% и анафилактические 1,7% (табл. 18).

Таблица 18. Посттрансфузионные реакции (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

№ Виды посттрансфузионных реакций Абсолютное число % от общего числа

1 анафилактическая реакция 4 1,67 %

2 отек Квинке 15 6,25 %

3 крапивница 48 20 %

4 аллергический дерматит 37 15,41 %

5 лихорадка (в т. ч. с ознобом) 121/29 50,42 %

6 головная боль 6 2,5 %

7 прочие (боли в животе, рвота, др.) 9 3,75 %

8 всего п= 240 100 %

Переливание компонентов и препаратов крови было в разной степени реактогенным, причина - в технологии изготовления трансфузионной среды и степени контаминации лейкоцитами (табл. 19).

Таблица 19. Реактогенность трансфузионных сред (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

№ Наименование ТС Количество посттрансфузионных реакций

абсолютное % от общего

1 Эритроцитная масса 7 2,92 ...... 2.201 .........

2 ЭМОЛТ 24 10

3 СЗП 23 9,58 2,0683

4 Тромбоконцентрат 127 52,91 3 6768

5 Криопреципитат 59 24,59 2,73-1

6 ФСК 0 0

7 Всего п = 240 100% 2,0936

Низкая реактогенность зарегистрирована у препаратов ФСК (0%), ЭМОЛТ (0,9%) и аппаратного ТК (только 3 случая, у пациентов с фебрильной нейтропенией). Наибольшее количество посттрансфузионных реакций было зарегистрировано после переливания ТК из дозы заготовленной крови (52,9%) и КП (24,6%) - трансфузионных сред, применение которых характеризуется самым высоким «полидонорством». Замена полидонорских КП и ТК на концентраты ФСК и аппаратный (монодонорский) ТК повысила трансфузионную безопасность наших реципиентов за счет ограничения контактов больного с кровью большого числа доноров и более эффективной лейкофильтрации. Более чем в 2,4 раза высокая реактогенность эритроцитной массы (2,2%) по сравнению с ЭМОЛТ (0,9%) тага® демонстрирует корреляцию реактогенности и уровня контаминирования ТС лейкоцитами.

Гемотрансмиссивные инфекции в практике ЧДОГЦ

Применение гемокомпонентной заместительной терапии при лечении онко- и гематологических заболеваний мера необходимая, но не всегда безопасная. Доказать гемо-трансмиссивный путь заражения всегда не просто, т. к. не исключаются и другие пути инфицирования (Голосова Т.В., 2006).

В ЧДОГЦ имеются пациенты, успешно закончившие программное лечение по поводу ОЛЛ (3) и ОМЛ (1) в период с 1990 по 1995 гг. На 2008 г., уже в возрасте 21-29 лет, они имеют тяжелые клинические проявления гепатита С. Зарегистрированы и другие, серопо-зитивные по HBV и/или HCV пациенты, получившие в анамнезе многократные гемо-трансфузии, но без клиники тяжелого гепатита.

После того, как в ЧДОГЦ была введена в 1995 г. сплошная вакцинация пациентов от гепатита В (для иммунокомпромитированных пациентов - двойной дозой вакцины Engerix В), ситуация с инфицированностью HBV изменилась. Позже эта вакцинация стала декретированной и включена в национальный календарь профилактических прививок.

Если в ЧДОГЦ на 1.01.2000 г. заместительную терапию КП регулярно получали до 75% от диспансерных пациентов с гемофилией А, то маркеры одного из гепатитов хотя

бы однократно обнаруживались у 52,5% из них. С 1995 г. у пациентов с ВК выявлено только 5 случаев инфицированности (HBV - 2, HCV - 3), и это были пациенты, получавшие в анамнезе заместительную терапию КП или СЗП. Больным с ВК, диагностированными позже 2003 г., заместительная терапия проводилась только вирусинактивирован-ными препаратами ФСК, всех их вакцинировали против гепатита В. На конец 2007 г., при обследовании методом ИФА 1-2 раза в год, гемотрансмиссивных инфекций (HIV, HBV и HCV) в этой подгруппе не обнаружено. Случаев инфицирования пациентов HIV в ЧДОГЦ не зарегистрировано, но был доказан один случай гемотрансмиссивной передачи CMV, закончившийся генерализованной инфекцией у иммунокомпромитированного больного. Фармакоэкономический анализ трансфузионной помощи пациентам ЧДОГЦ

В борьбе за качество и безопасность компонентов и препаратов крови наше государство законодательно ограничило деятельность по заготовке, хранению и переработке крови только государственными учреждениями. Заботой о качестве трансфузионной помощи пациентам продиктовано и то, что все препараты крови для лечебных учреждений через систему «госзаказа» с 2008 года оплачиваются из бюджета. Раздел посвящен фармакоэкономике трансфузионного обеспечения регионального стационара для детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями, включает в себя анализ финансовых затрат и донорских ресурсов, наглядную демонстрацию применения методов доказательной медицины для улучшения качества медицинского обслуживания группы больных с социально значимой патологией.

Анализ прямых материальных затрат на трансфузионное обеспечение пациентов ЧДОГЦ (1998-2007 гг.):

Проведенное исследование позволило изучить объемы, стоимость и структуру затрат на гемокомпонентную терапию у пациентов ЧДОГЦ за 1998-2007 гг.

Общие прямые затраты на трансфузионные среды, потребовавшиеся пациентам ЧДОГЦ за исследуемый период в ценах на 31.12.07 г. составили 51 085 424,50 рублей (табл. 20).

Таблица 20. Объемы и стоимость трансфузионных сред (1998-2007 гг., ЧДОГЦ

Наименование ТС Объем за 10 лет Цена (на 31.12.07) Стоимость % от общ. суммы

Эритроцитная масса шттшшшш: 33.11,08 руб./л 23 932.85 руб 0 0S %

ЭМОЛТ 'ШЩЩШЖтШШ 4804,80 оуб /л 3 164 Й21,70 руб. щшшшт

Тромбоконцентрат 14 548 доз (727,4 л) 1716 руб./доза 24 964 368,00 руб. 48,9 %

СЗП 227,245 л 5987,52 руб./л 1 360 633,95 руб. 2,7 %

Криопреципитат ■ЭМШЬШШШШШ /92 руб./доза 7 64) 592.00 руб. 15,3 %

ФСК VIII шшсттшшш. 13,20 руб./£Д .. 12 198 516.00 оуб. . 23,85%

ФСК IX 15.5 руб^'ЕД :: 1 531 400.00 руб. ia-avísiííiíísSffis:.

Итого 51 085 424,50 руб. 100%

Из общих затрат на трансфузионные средства 48,9% пришлось на ТК, 6,25% - на эрит-роцитсодержащие среды, а на все корректоры гемостаза (СЗП, КП и ФСК) - 44,85 %.

Затраты на компоненты крови для каждой из нозологических групп неравные (табл.

21).

Таблица 21. Затраты на гемокомпоненты в разных нозологических группах (ЧДОГЦ, 19982007 гг.)______

№ Нозологическая группа больных затраты на ТО (рублей) % от общего из них на 1 б-го (руб.)

Абс. (п) %

1 Геморрагические заболевания 299 31 % 21 843 420,60 42,8 % 73 054,92

2 Острые лейкозы 327 34% 18 927 824,00 37,0 % 57 883,25

3 Анемии и др. 135 14 % 5 727 427,90 11,2 % 42 425,40

4 Лимфомы 70 7,3% 2 470 812,30 4,9 % 35 297,30

5 Солидные опухоли 132 13,7 % 2115 939,70 4,1 % 16 029,85

ВСЕГО 963 100 % 51 085 424,50 100 % 53 048,21

Максимальные затраты на трансфузионное обеспечение - 21 843 420,60 руб. (42,8% от общих) и затраты на одного больного - 73 054,92 руб. были в группе детей с геморрагическими заболеваниями. Самые низкие затраты на трансфузионное обеспечение оказались в группе солидных опухолей (в 4,5 раза меньше, чем при геморрагических заболеваниях).

За изученный период получены данные о среднегодовых потребленных объемах и стоимости каждой ТС (табл. 22).

Таблица 22. Среднегодовое потребление гемокомпонентов и ФСК (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

№ Наименование ТС Объем (мл, дозы в год) Стоимость* (руб.)

1 Эритроцитная масса 7 246 мл 23 992,10 руб.

2 эмолт 65 870 мл 316 492,20 руб.

3 СЗП 2272,45 мл 13 606,35 руб.

4 Тромбо концентрат 1455 доз 2 496 780,00 руб.

2 850 870,63 руб. :

231 032 ЕД 3 049 528,80 руб.

ФСК IX ттштжтжт» 248 000,00 руб

Итого- (о факторами свертывания крови} 8 093370,00 руб

* в ценах на 1.01.2008 г.

Полученные данные использованы для прогнозирования предстоящих потребностей в гемокомпонентах и ФСК, а также планирования затрат на их приобретение.

Определить прогнозируемые денежные затраты или потребности в гемокомпонентах на следующий год можно по следующей формуле: 3 общ = 3 ср х к, где: 3 общ - затраты общие (рублей или мл компонента крови), 3 ср - среднегодовые затраты (рублей или мл), к - коэффициент инфляции.

Так можно определить ожидаемые затраты на любой промежуток времени или ТС, при расчете на ЛЛное количество лет формула будет выглядеть несколько иначе: 3 0бЩ = (3 ср х Лу х ( к х Л/). Реальный рост цен на компоненты крови за последние 5 лет более чем в 2 раза превышал темпы инфляции, следовательно, к не должен быть менее 30.

В 2008 г. был произведен расчет предполагаемых потребностей и затрат на 2009 г. с учетом расширения стационара ЧДОГЦ: коечный фонд должен увеличиться с 35 до 56 (на 60%), структура больных значительно не изменится. Имеющиеся показатели среднегодовой потребности позволили составить заявку, реально отражающую предполагаемую потребность ЧДОГЦ в 2009 г. по компонентам крови и факторам свертывания (табл. 23)

Таблица 23. Предполагаемая потребность ЧДОГЦ в гемокомпонентах и факторах свертывания крови на 2009 г. с учетом расширения коечного фонда__

№ Наименование ТС Расчетный объем Расчетная стоимость (руб.)

1 Эритроцитная масса 11 590 мл 49 887 руб.

2 ЭМОЛТ 105 390 мл 658 291 руб.

3 СЗП 3 635 мл 28 294 руб.

4 ТК 2 330 доз 5 193 764 руб.

Итого (без факторов свертывания крови) 5 930 236 руб.

ílíiiiíílViSSSieSliEfiííiíiífri

тшт&мттш.

Шок (с Факторами свертывания крови)..

Таким образом, при расширении коечного фонда на 60% и существующих за время исследования темпах роста цен, общие материальные затраты на трансфузионное обеспечение ЧДОГЦ в 2009 г. возрастут на 42% (с 8 999 370 до 12 793 287 рублей), а затраты на гемокомпоненты вырастут в 2 раза (с 2 850 870 до 5 930 236 рублей).

Анализ затрат донорских ресурсов на гемотрансфузионное обеспечение ЧДОГЦ

Донорские ресурсы относятся к категории затрат «трудно исчисляемых», поскольку содержат прямые и непрямые медицинские, немедицинские и социальные составные. Их трудно оценить в денежных единицах, но дефицит их реален и повсеместен. Экономия

донорских ресурсов имеет и клинический аспект - «полидонорство» ( всего за 10 лет 963 реципиента получили 11464 трансфузии, в год на одного реципиента от 1 до 397, среднее -11,9 трансфузии на одного реципиента) с проблемами гемотрансмиссивных инфекций и аллоиммунизации.

Затраты донорских ресурсов на трансфузионное обеспечение ЧДОГЦ за 1998-2007 гг. значительны (26 653 донора). По разным нозологическим группам на одного реципиента пришлось от 1 до 397 доноров, среднее арифметическое 27 (по годам М + т = 22,5 + 12,5) (табл. 24).

Таблица 24. Затраты донорских ресурсов на ТО по нозологических группам (ЧДОГЦ, 19982007 гт.)______

Нозологическая группа Количество доноров % от общего Среднее на 1-го реципиента

Острые лейкозы 10212 38,3% 31

Лимфомы 1271 4,8% 18

Геморрагические заболевания 10426 39,1% 35

Солидные опухоли 1382 5,2% 10

Анемии и др. 3362 12,6% 25

Всего п = 26653 100% 27 (М + т= 22,5+12,5)

Безусловный лидер в донорских затратах за 10 лет - геморрагические заболевания, на них использована половина всех донорских ресурсов. Как видно из табл. 24, наибольшие донорские ресурсы 39% и 38% затрачены на группы больных с геморрагическими заболеваниями и острыми лейкозами, по количеству доноров на одного реципиента лидируют эти же группы (35 и 31 донор на одного реципиента из группы в среднем). Меньше всего доноров на 1 пациента (10) - в группе солидных опухолей. Обращает на себя внимание и другой показатель: за первые 5 лет исследованного периода 494 реципиента из ЧДОГЦ стали потребителями донорского материала от 17635 доноров, а за последние 5 лет - на 469 реципиентов затрачен материал от 9018 доноров (соответственно на 1 реципиента было за первые 5 лет - 36 доноров, а за последние - 19). При более подробном анализе потребления донорских ресурсов можно отметить резко отрицательную динамику в последние годы (рис. 18).

§ 6000 В 5000 ° 4000 § 3000

I 2000 5 юоо " о

Рис. 18. Потребление донорских ресурсов (ЧДОГЦ, 1998-2007 гг.)

Внедрение сберегающих донорские ресурсы технологий позволило за второе пятилетие периода наблюдения почти в 2 раза сократить потребление донорских ресурсов. За годы исследования проспективно удалось получить снижение полидонорской нагрузки на одного реципиента (рис. 19).

За последние 10 лет масштабы «полидонорства» в ЧДОГЦ уменьшились более чем в 4 раза (тренд резко отрицательный): в 1998 г. на 1 реципиента приходилось 43 донора, а в 2007 г. - всего 10. Это сначала (1998-2001 гг.) происходило только за счет ограничения показаний к трансфузиям. В 2002-2003 гг. имело место уменьшение числа трансфу-зионнозависимых пациентов (лечились в других клиниках), и одновременно началась замена КП на ФСК. С 2004 по 2006 гг. на фоне роста численности реципиентов и их потреб-

Е£Е31атряты дпнорскщ ресурсов В ГОЛ

ности в ТК показатель оставался прежним. Он сдерживался за счет частичной заготовки ТК методом непрерывного донорского тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови в ЧДОГЦ. В 2007 г. показатель контактов реципиентов с большим количеством доноров уменьшился еще в 2 раза за счет перехода на сепараторную заготовку ТК на ЧОСПК.

1998 1999 2ООО 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 годы

ЕЕЕЭ затраты донорских единиц на одного реципиента и год

"——"Лименным (затраты доноски* единиц на одного реципиента к год)

Рис. 19. Затраты донорских единиц на одного реципиента 8 год (1998-2007 гг., ЧДОГЦ)

Совместная согласованная работа ЧДОГЦ и ЧОСПК по удовлетворению потребностей в гемокомпонентах детей с онкогематологическими заболеваниями благодаря внедрению ресурсосберегающих технологий позволила в условиях дефицита перераспределить и более эффективно использовать 4-кратную экономию донорского ресурса. Наибольшая экономия донорских ресурсов получена за счет замены КП на препараты ФСК при заместительной терапии у больных с ВК и внедрения заготовки ТК методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови.

Необходимо также отметить, что в группе реципиентов с геморрагическими заболеваниями из потребленных за 10 лет ТС от 10 426 доноров, за 2 последних года были перелиты ТС только от 20 доноров. Такой результат получен после перехода на заместительную терапию препаратами ФСК VIII и IX при ВК, а также применения в нескольких случаях при геморрагических заболеваниях фактора VII и антитромбина III. Разумеется, из препаратов ФСК лишь небольшая часть была рекомбинантными, подавляющая - препаратами плазмы. Однако не требует доказательств то, что по степени очистки от примесей и инфекционной безопасности плазменных ФСК на порядки превышает КП и СЗП. Внедрение заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза на сепараторе клеток с помощью «анализа минимизации затрат»

ЧОСПК традиционно готовила ТК из лейкотромбоцитарного слоя методом центрифугирования из дозы свежезаготовленной консервированной крови. Доза такого ТК теоретически содержит заявленные 0,56 ± 0,1 х1011/л тромбоцитов в 50 ± 5 мл плазмы, витальность которых составляет максимально 72 часа. После получения результатов всех анализов, подтверждающих безопасность, реально такой ТК выдается для трансфузии реципиенту только на третьи сутки. Витальность кровяных пластинок в нем - уже менее суток, что сказывается на их терапевтической эффективности.

Гравитационная методика позволяет на сепараторах клеток крови от одного донора во время непрерывного тромбоцитафереза получить 3,0-6,0x1011/л тромбоцитов, минимально контаминированных лейкоцитами, с витальностью в 120 часов. При этом в 5-10 раз уменьшается потребность в донорах, анализах, значительно сокращается количество трудозатрат, отпадает необходимость в дополнительном использовании лейкофильтров, значительно уменьшается риск аллоиммунизации и гемотрансмиссивных инфекций. «Лечебная доза» ТК для ребенка рассчитывается с учетом клинических и лабораторных данных (в зависимости от тяжести геморрагического синдрома, исходного и желаемого уровней тромбоцитов, необходимости инвазивных манипуляций и т. д.). Обычно она со-

ставляет бхЮ^/л тромбоцитов на кг массы тела пациента. Для пациента с массой тела 50 кг «лечебная доза» составляет 10 доз «традиционного» ТК от 10 доноров, но на сепараторе эквивалентная «лечебная доза» может быть получена от 1 донора за 1 процедуру.

Стоимость расходных материалов для получения такого количества тромбоцитов на сепараторе клеток крови около 240 долларов США. Традиционный ТК, с использованием эффективных прикроватных лейкофильтров без учета непрямых медицинских затрат (на анализы, индивидуальный подбор, выбраковку и прочее) в эквивалентном количестве также стоит 230 долларов США. Таким образом, с помощью фармакоэкономического метода «анализа минимизации затрат» на первом этапе исследования нами было доказано, что затраты на две разные по эффективности и качеству разновидности ТК практически одинаковы. Однако, преимущества сепараторной методики в таких аспектах, как качественные характеристики, сопутствующие затраты, потребность в донорских ресурсах, сроки хранения, печение гемотрансфузионных реакций и осложнений - очевидны.

Практическим результатом доказательного теоретического этапа исследования стало приобретение сепаратора клеток крови для ЧДОГЦ в конце 2003 г. Клиническая эффективность сепараторного ТК и экономия донорских ресурсов в условиях их дефицита при этом оказались настолько очевидны, что региональная служба крови последовала примеру ЧДОГЦ. На конец 2007 г. ЧОСПК организована система «компонентного» донорства, постоянно функционируют не менее двух сепараторов клеток крови.

Доля сепараторного в общем объеме ТК, потребленного пациентами ЧДОГЦ в 2006г. - более 40%, а в 2007 г. уже 79,4%. Это позволило не только в значительно большей степени удовлетворить потребности больных в лечении геморрагических тромбоцитопени-ческих состояний, но и снизило частоту посттрансфузионных реакций на ТК с 3,7% до 0,17%.

Экономию донорских ресурсов по ТК, использованному в ЧДОГЦ, можно выразить следующим образом: за 2006 г. от 79 доноров на сепараторах приготовили такое количество ТК, для заготовки которого традиционным методом понадобились бы 424 донора (соотношение 1:5,4 или 81,4% экономии донорских кадров); за 2007 г. - от 427 доноров заготовили 1804 доз (соотношение 1:4,23 или 76,4% экономии донорских кадров). Таким образом, в производственной трансфузиологии эта методика заготовки ТК позволяет получать значительную (около 80%) экономию донорских ресурсов.

Для клинической трансфузиологии внедрение сепараторной заготовки ТК уже на данном этапе значительно повысило биобезопасность реципиентов: в 5 раз уменьшились контакты реципиентов с большим количеством доноров, в 20 раз снизилась реактоген-ность ТК как трансфузионной среды (в первую очередь за счет лейкоредукции). Соответственно значительно снизились риски аллоиммунизации и инфицирования гемотранс-миссивными агентами. Кроме того, повысилась степень удовлетворения потребности пациентов в ТК, что значительно уменьшило угрозу критических геморрагических тромбоци-топенических состояний.

Фармакоэкономический анализ сравнительной биобезопасности гемотрансфузионных сред, различных по степени контаминации лейкоцитами

Известно, что присутствие лейкоцитов в ТС расценивается как «признак, связанный с повышенной вероятностью развития нежелательных посттрансфузионных последствий» для организма реципиента. Лейкоциты, содержащиеся в ТС, являются «фактором риска» биологической опасности, который имеет четкую количественную характеристику и при сравнительном анализе позволяет присваивать ему относительное числовое значение. Эти данные были получены в результате качественного систематического анализа 38 публикаций о научных исследованиях, в которых изучалась лейкодеплеция. Мнение о том, что она повышает биобезопасность гемокомпонентов, хотя и не является единствен-

но достаточной для предотвращения всех нежелательных воздействий крови на организм реципиента, однозначно. Обсуждаются только вопросы качества и рентабельности. Такой подход позволил провести фармакоэкономическое исследование с целью обосновать переход на лейкодеплеционные технологии приготовления эритроцитсодержащих сред и тромбоконцентрата.

Анализ эритроцитсодержащих ТС, доступных для ЧДОГЦ, показал значительные различия как по абсолютным количествам лейкоцитов, так и по составу их субпопуляций (гранулоцитов и лимфоцитов). Соответственно, имеет место разный уровень рисков биологической опасности (пирогенных и иммунологических реакций, гемотрансмиссивного инфицирования, РТПХ и т. д.). Сравнение средних показателей абсолютного содержания лейкоцитов и их субпопуляций в эритроцитсодержащих ТС позволило получить достаточно наглядные коэффициенты соотношения «риска». При этом наибольшее значение, равное 1,0, было присвоено ТС с наибольшим количеством лейкоцитов - эритроцитной массе (табл. 25). Идеальной ТС могла бы стать эритроцигсодержащая среда с нулевой примесью лейкоцитов.

Таблица 25. Расчет риска гемотрансфузионных реакций и осложнений при использовании эритросодержащих гемокомпонентов_

Наименование ТС 1РШШ1 Шэффйшй;: Из них

Абс. (ср.) кол-во гра-нулоц. Показатель соотношения пироге н. «риска» Абс. (ср.) кол-во лимфоц. Коэффициент соотношения иммунол. «риска»

Эритроцитная масса 1ШШШ§§ 3,25x109/л 1,0 1,75x109/л 1,0

ЭМОЛТ .ШЯШ:; 0.3..................... 0,53x10и/л 0,166 0,970x10а/л 0,55

Эритроцитная масса фильтрованная в|||1:1||; 0,160x109/л 0,05 0,340x109/л 0,19

Чтобы доказать целесообразность выбора между наиболее дешевой, но биологически опасной, эритроцитной массой и более дорогими и безопасными фильтрованными эритроцитами, был проведен расчет соотношений стоимости и рисков. Показатель «стоимость с поправкой на риск», равный 1,0 показывает минимальную стоимость при максимальном риске, чем он ниже, тем рациональнее денежные затраты на понижение риска т. н. «биологической опасности» ТС (табл. 26).

Таблица 26. Соотношение цена/риск для эритроцитсодержащих компонетов крови

Наименование ТС Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г. Коэффиц. соотнош. цен Коэффициент соотношения «риска» по лейкоцитам Показатель стоимости с поправкой на риск

Эритроцитная масса 3311,08 руб./л 1,0 1,0 1,0

ЭМОЛТ 4804,80 руб./л 1,45 0,3 0,435

Эритроцитная масса, фильтрованная 5270,00 руб./л 1,59 0,1 0,159

Таким образом, экономические затраты на единицу риска у ЭМОЛТ и фильтрованной эритроцитной массы значительно меньше, чем у эритроцитной массы нефильтрованной (в 2,3 и в 6 раз соответственно). Сделать выбор в пользу наиболее безопасной и менее затратной эритроцитсодержащей ТС можно с помощью «анализа принятия решений» (рис. 20).

Как видно на рис. 20, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности эритроцитсодержащей трансфузионной среды доминирует нижняя ветвь.

Рис. 20. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность эритроцитсодержащих трансфузионных сред («Дерево решений»)

Методы доказательной медицины позволяют продемонстрировать и экономическую целесообразность выбора между двумя применяющимися в ЧДОГЦ видами ТК в пользу более дорогого, но биологически безопасного. Наиболее наглядными для них являются различия по абсолютному содержанию лейкоцитов (хотя можно рассматривать биобезопасность и по количествам доноров, необходимых для приготовления равных объемов гемокомпонента) (табл. 27).

Таблица 27. Расчет гемотрансфузионных рисков при использовании концентратов тромбоцитов_

Наименование ТС Абс. (среднее) кол-во лейкоцитов Коэффициент соотношения риска «по лейкоцитам» Абсолютное количество доноров, необходимых для при-готовл. 1 л ТК. Показатель относит. биологического риска «по донорам»

ТК из дозы заготовленной донорской крови 2,4x10% 1,0 20 1,0

ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза 0,009x109/л 0,00375 4 0,2

Коэффициент соотношения риска только с учетом этих характеристик, у ТК из дозы заготовленной крови в 25 раз больше, чем у ТК «сепараторного». А стоимость 1 л обоих разновидностей ТК для потребителя оказалась на 31.12.07 отличной всего на 10%. Чтобы доказать целесообразность выбора между более дешевым, но биологически более опасным ТК, приготовленным из дозы заготовленной донорской крови, и наиболее дорогим, но более безопасным ТК, приготовленным на сепараторе клеток крови, был проведен расчет коэффициентов соотношений стоимости и рисков (табл. 28).

Таблица 28. Соотношение цена/риск для концентратов тромбоцитов

Наименование ТС Стоимость (руб./литр) на 31.12.07 г. Коэффиц. соотнош. цен Коэффициент соотношения «риска» по лейкоцитам Показатель стоимости с поправкой на риск

ТК, приготовленный из дозы заготовленной донорской крови 30 933 руб. 1,0 1,0 1,0

ТК, приготовленный методом непрерывного тромбоцитафереза 34 370 руб. 1,1 0,004 0,0044

Таким образом, показатель «стоимость с поправкой на риск», при изготовлении ТК с помощью сепараторов клеток крови в 230 раз ниже, чем у «ТК из дозы заготовленной крови».

Сделать выбор наиболее безопасного ТК можно, оценив эффективность экономических вложений в понижение риска с помощью «анализа принятия решений» (рис. 21).

Рис. 21. Анализ принятия решений при выборе наиболее рациональных экономических вложений в биобезопасность тромбоконцентратов («Дерево решений Маркова»)

Как видно на рис. 21, при выборе наиболее экономически выгодной с точки зрения биологической безопасности разновидности ТК доминирует нижняя ветвь. Она демонстрирует преимущества ТК «сепараторного» по минимальному риску и в 275 раз большей эффективности экономических вложений в его снижение.

Парадигма вопроса о предпочтениях в отношении более дорогой, но безопасной ТС на самом деле может включать анализ других составляющих проблемы, таких как эпидемическая ситуация по распространенности известных и неизвестных гемотрансмиссивных агентов в популяции доноров, эффективность и всеобъемлемость донорского скрининга, приоритеты финансирующих организаций (рис. 22).

Биологические риски Т™~Биологическое благополучие

Принятие решений

Меньшие затраты Большие затраты

Рис. 22. Парадигма биологической безопасности трансфузионного обеспечения

Принятие решений представляет собой функцию, интегрально отражающую вероятность развития посттрансфузионных реакций/осложнений и стоимостные характеристики произведенных продуктов крови.

Анализ программы профилактического режима заместительной терапии препаратами фактора свертывания крови VIII у детей с гемофилией А в Челябинской области.

Для медицинского сообщества любой, даже высокоразвитой страны, лечение гемофилии представляет определенные сложности. В настоящее время применяются два метода лечения больных гемофилией: «по обращению» и «профилактический». Второй метод наиболее прогрессивный, поскольку регулярная заместительная терапия позволяет поддерживать содержание дефицитного фактора в крови на уровне, безопасном для развития кровоточивости. Такой режим лечения позволяет детям с ВК вести образ жизни, ничем не отличающийся от сверстников (Bohn R.L. et al., 2004).

При исследовании заболеваемости гемофилией А и ее распространенности в детской популяции Челябинской области за последние 33 года ретроспективно были проанализированы данные регистра ЧДОГЦ и Челябинского Областного Статистического Управления. Заболеваемость в 1974-2007 гг. составляла 0,3 + 0,076 на 100 тыс. детского населения (1-3 новых пациента в год).

Ежегодно на диспансерном учете у гематолога ЧДОГЦ состоит от 48 до 54 пациентов с гемофилией А. Показатель распространенности гемофилии А в детской популяции Челябинской области составляет 4,98 + 1,02 (от 3,96 до 6) на 100 тыс. детского населения.

При анализе распространенности было отмечено, что с 2002 г. наметился небольшой прирост данного показателя. Это произошло за счет прироста диспансерной группы пациентами с 15 до 18 лет.

В 2004 г. с помощью фармакоэкономического «анализа полезности затрат» был проведен сравнительный анализ применения препаратов заместительной терапии у больных с гемофилией А - КП и плазменными препаратами ФСК VIII, который показал, что по терапевтической активности доза ФСК VIII (500 ЕД) оказалась эквивалентной 10 дозам КП по 70 ЕД. Прямые затраты на дозы ФСК VIII и КП, эквивалентные по терапевтической эффективности, отличались всего на 19% (в пользу более дешевого КП).

Однако, при применении КП нужно было бы учесть и другие затраты, обусловленные многочисленными недостатками этого метода заместительной терапии, финансовое значение которых на том этапе не было определено. Наиболее значимым недостатком лечения криопреципитатом было то, что препарат не мог быть использован в профилактическом режиме. Получая заместительную терапию КП только в региональном специализированном стационаре в режиме «по обращению», дети с гемофилией А имели низкое качество жизни, высокую полидонорскую нагрузку и массу рисков, связанных с этим. Препарат из-за ограниченных донорских ресурсов (для приготовления 1 дозы КП - 1 кровода-ча) не подвергался карантинизации и вирусинактивации, постоянно был относительный его дефицит. В анамнезе его применения были затраты на купирование частых гемо-трансфузионных реакций и дорогостоящее лечение осложнений (вирусных гепатитов и других гемотрансмиссивных инфекций). При использовании КП достаточно часто появлялись ингибиторные формы, требующие еще большего объема трансфузий и материальных затрат (от 5 до 10% в диспансерной группе за 1974-2003 гг.). Лечение «по обращению» приводило к инвалидизации пациентов уже к подростковому возрасту.

С 2000 г. для пациентов с гемофилией А в ЧДОГЦ постепенно КП стал частично заменяться на плазменные препараты ФСК VIII. Только с 2004 г., когда была доказана ложная рентабельность КП, доля ФСК VIII стала быстро увеличиваться вплоть до полного устранения КП к 2006 г.

Проведенное клинико-экономическое исследование стало также отправным моментом для создания региональной программы оказания помощи больным гемофилией. С этой целью был обновлен на современной технической базе существующий в ЧДОГЦ уже более 30 лет регистр детей, больных ВК. С учетом индивидуальных данных (уровня фактора VIII, наличия ингибитора к нему, массы тела, возраста, социальных условий и т. п.) каждому больному была рассчитана необходимая доза ФСК VIII и частота ее введения амбулаторно в профилактическом режиме. При этом не исключалось, что может возникать необходимость в дополнительной заместительной терапии «по обращению» в ЧДОГЦ. Была сформирована региональная заявка на ФСК VIII, IX и отработан механизм регулярного обеспечения ими детей с гемофилией по льготам. Благодаря внедрению этой программы с 2005 г. всех детей с гемофилией А и В в Челябинской области стали обеспечивать препаратами ФСК VIII и IX в профилактическом режиме (сначала из областного, а позже из федерального бюджета).

На следующем этапе стало возможным провести анализ результатов внедренного в 2005-2007 гг. «профилактического режима» заместительной терапии ФСК VIII у пациентов с гемофилией А детского возраста в Челябинской области.

В течение последних десяти лет (1998-2007 гг.) ежегодно 25 + 8 детей с гемофилией А госпитализируются в ЧДОГЦ. Для заместительной терапии в 1998-2001 гг. использовался только КП, причем на одного больного приходилось от 4 до 396 доз, общий объем потребленного центром КП составлял 1888,5 + 493,5 доз в год. Это был материал от соответственного числа доноров.

Внедрение концентратов ФСК существенно способствовало изменениям в социальной жизни маленьких пациентов с ВК. Проведен подробный анализ того, как изменились с внедрением «профилактического режима» некоторые стандартные показатели стационара по пациентам с гемофилией А, отражающие качество жизни этой группы больных. Так, о снижении тяжести клинических проявлений свидетельствует уменьшение среднего пребывания пациентов на больничной койке, оно сократилось более чем в 3 раза: с 10,2 до 3,2 дней. После резкого снижения этого показателя, в последние 3 года, когда был закончен переход на ФСК VIII и внедрена программа «профилактического режима» лечения, средняя продолжительность госпитализации у этой категории больных почти стабильна.

Уменьшилась у этих пациентов и частота геморрагических проявлений. Об этом можно судить по уменьшению доли больных, нуждавшихся в госпитализации: если раньше 75% больных гемофилией А детей лечились стационарно, то в 2008 г. их доля составила всего 17% (рис. 23).

Рис. 23. Доля прошедших госпитализацию в течение года от общего числа больных гемофилией А детей, состоящих на диспансерном учете в ЧДОГЦ (2000-2008 гг.)

И это несмотря на то, что в 2007 г., до включения в программу обеспечения в «профилактическом режиме», ФСК VIII несколько месяцев стационарно были вынуждены получать 4 малыша с впервые диагностированной гемофилией А. В 2008 г. профилактическое лечение впервые выявленным больным было организовано уже гораздо быстрее.

За время применения ФСК в ЧДОГЦ не было зарегистрировано случаев посттранс-фузионных реакций или осложнений. С 2004 г. не выявлено ни одного случая возникновения ингибитора VIII фактора или трансмиссивного вирусного гепатита В/С в группе пациентов, получавших ФСК. Более того, в динамике у пациентов данной группы на «профилактическом» режиме заместительной терапии значительно улучшились субъективные и объективные характеристики, отражающие состояние физического и психологического благополучия. В данном случае имеются в виду такие критерии, как степень компенсации гемостаза, независимость от стационара, физическое развитие, умственное развитие, социальная адаптация, жизнь без боли, нарушение двигательной активности, эффективность лечения по факту обращения и другие. При опросе диспансерной группы было выяснено, что более 80% детей школьного возраста с гемофилией А посещают школу, ведут активный образ жизни, занимаются спортом, остальные - на домашнем обучении, что также позволяет получить качественное среднее образование и иметь хорошие возможности социальной адаптации.

Дополнительным медицинским и социальным эффектом внедрения «профилактического режима» заместительной терапии ФСК VIII для лечения пациентов с гемофилией А является высвобождение специализированных стационарных коек, на которых получают высокотехнологичное лечение дети с онкогематологическими и ортопедическими заболе-

ваниями, а так же высвобождение донорских ресурсов и производственных мощностей региональной службы крови.

В ходе исследования для осуществления региональной программы регулярного снабжения детей с гемофилией препаратами ФСК VIII в «профилактическом режиме» по Челябинской области (2005-2007 гг.) был отработан механизм с привлечением специалистов и административно-хозяйственных ресурсов. Дорогостоящая медикаментозная помощь стала адресной и максимально приближенной к пациенту. Финансирование региональной программы производилось из нескольких местных источников, а в 2007 г. ее заменила федеральная программа. Многоступенчатость механизма осуществления этой программы привела к тому, что обеспеченность каждого из пациентов стала зависеть от разных объективных и субъективных факторов. При общей расчетной годовой потребности 3328 доз ФСК VIII (по 1000, 500, 250 ЕД соответственно массе тела пациентов), в 2007 году больным гемофилией А детям Челябинской области выдано 2254 доз, что составило 67,7% от планированного для осуществления «профилактического режима», хотя часть детей получила 100% от расчетной дозы. Прямые затраты на «профилактический» режим введения ФСК VIII превышают ежегодный внутренний валовой продукт государства примерно в 3 раза. Однако известно, что «профилактический» режим заместительной терапии у детей с гемофилией, по сравнению с тактикой введения ФСК только в случае эпизодов кровоточивости предпочтительней за счет гарантированного сохранения лучшего качества жизни пациентов. По сравнению с печением «по обращению» высокая стоимость профилактического режима очевидна так же, как очевидны важные клинические его преимущества, особенно для детского возраста. Это тот редкий случай, когда затраты на лечение больных с социально-значимым заболеванием в отношении детей должны быть гарантированы на медицинских и социальных, но не на экономических основаниях. Региональная программа перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.

Ежегодно один из пятисот жителей нашей страны нуждается в переливании компонентов крови или ее препаратов, поэтому качество трансфузионного пособия на современном этапе в значительной мере отражается на состоянии здоровья популяции.

В Челябинской области многолетнее сотрудничество одного из главных потребителей «крови» ЧДОГЦ и основной производственной базы службы крови ЧОСПК позволило разработать программные мероприятия по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями (табл. 29).

Таблица 29. Паспорт региональной программы перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями_

Наименование программы Региональная программа по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями.

География Россия, Челябинская область

Сроки реализации Программа является долгосрочной и рассчитана на 2007-2011 годы

Основание для разработки программы 1. Постановление Правительства РФ № 1096 от 11.09.1998г. «Об утверждении программы Государственных гарантий обеспечения граждан РФ бесплатной медицинской помощью». 2. Закон РФ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения», 1991г. Приказ МЗ СССР № 1055 от 07.08.85 г. «Об утверждении форм первичной медицинской документации для учреждений службы крови». 3. Приказ МЗ СССР № 700 от 23.05.85 г. «О мерах по дальнейшему преду-

преждению осложнений при переливании крови, её компонентов и кровезаменителей». 4. Приказ МЗ РСФСР № 20-03/305 от 25.05.89 г. «О мерах по предупреждению распространения вируса иммунодефицита человека при трансфузиях донорской крови и её компонентов». 5. Кодекс этики донорства крови и трансфузий (утверждён Генеральной Ассамблеей Международного общества переливания крови. - Монреаль, 1980). 6. Закон РФ «О донорстве крови и ее компонентов», 1993г. 7. Приказ МЗ РФ от 25.11.2002 г. № 363 «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови» 8. Приказ МЗ СССР № 408 от 12.07.89 «О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране». 9. Приказ МЗ и МП РФ и ГКСЭН № 226/79 от 03.06.96 «О введении профилактических прививок против гепатита В». 10. ОСТ 42-21-2-85 « Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы». 11. Приказ МЗ РФ от 09.01.1998 г. № 2 «Об утверждении инструкций по им-муносерологии». 12. Приказ МЗ РФ от 14.09.2001 г. № 364 «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и её компонентов». 13. Постановление губернатора Челябинской области № 100 от 04.03.2004 «Об утверждении территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам России, проживающим в Челябинской области бесплатной медицинской помощи на 2004год». 14. Приказ МЗ РФ № 31от 25.02.91 «О внедрении в практику здравоохранения трансплантации костного мозга». 15. Приказ МЗ СССР №155 от 12.04.90 г. «О совершенствовании деятельности учреждений службы крови в условиях нового хозяйственного механизма». 16. Проект целевой федеральной программы «Детская гематология/онкология на 2002-2006гг.». 17. Проект приказа МЗ РФ «О совершенствовании специализированной помощи детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями». Москва, 2003г.

Заказчик программы Правительство Челябинской области, Министерство здравоохранения Челябинской области

Разработчики программы Челябинский детский онкогематологический центр, Челябинская областная станция переливания крови

Основные цели программы - повышение биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями; - создание условий для применения в детской онкогематологической практике гемокомпонентов и препаратов крови, соответствующих современным международным стандартам качества; - совершенствование региональной службы крови, повышение качества ге-мотрансфузионных средств; - повышение показателей состояния здоровья излеченных от онкогематоло-гических заболеваний пациентов и населения в целом за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.

Задачи программы - дальнейшее развитие междисциплинарного подхода при оказании медицинской помощи пациентам-реципиентам продуктов крови; - подготовка команды специалистов для работы по различным направлениям программы; - модификация материальной базы задействованных подразделений в соответствии с утвержденными стандартами качества и поставленными задачами (создание следующих подразделений ЧДОГЦ: кабинет облучения гемокомпонентов, материальная база для трансплантации периферических ге-мопоэтических стволовых клеток, гравитационный кабинет, криолаборато-рия, блок чистых помещений и др.).

Основные направления (мероприятия) программы Общественное движение: - формирование культа здорового образа жизни; - создание иммунизированной популяции, невосприимчивой к гемотранс-миссивным инфекциям; - формирование осознанного понимания необходимости переливаний компонентов и препаратов крови; - популяризация донорства; - формирование популяции доноров; - независимая экспертиза работы службы крови; - участие в организации и проведении национальных и международных форумах; - поощрение донорства на общественном и государственном уровнях. Клиническая трансфузиология: - строгое ограничение показаний к трансфузиям; - предпочтительное использование/внедрение Программ лечения, при одинаковой эффективности которые требуют меньшего объема трансфузи-онного сопровождения; - максимальное использование средств, составляющих полную или частичную альтернативу гемокомпонентам и рекомбинантных факторов свертывания крови; - уменьшение контактов реципиента с большим количеством доноров; - индивидуальный подбор гемокомпонентов (по фенотипу, Н1-А); - применение гемотрансфузионных средств, прошедщих лейкодеплецию, карантинизацию, вирусинактивацию, облучение; - внедрение Программ лечения с поддержкой технологиями ауто-ГПСК; - повышение квалификации сотрудников центра: врачей, средних медицинских работников на базе центральных клиник РФ и за рубежом; - посттрансфузионный скрининг на гемотрансмиссивные инфекции текущий и в отдаленные сроки. Производственная трансфузиология: - осуществление современного эффективного скрининга доноров на гемотрансмиссивные инфекции, в том числе с применением ДНК-диагностики; - внедрение программного обеспечения и интеграция в Федеральный реестр отказов донорам; - формирование популяции постоянных доноров; - переход на компонентное донорство; - максимальная карантинизация всех трансфузионных сред, для которых она технологически возможна; - эффективная лейкодеплеция эритроцитсодержащих трансфузионных средств; - заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторах клеток крови; - облучение гемокомпонентов для профилактики посттрансфузионной РТПХ; - инактивация гемотрансфузионных средств (температурная, хроматогра-фическая, сольвент-детергентная, нанофильтрация, рибофлавином, ме-тиленовым синим и др.); - дооснащение службы необходимым оборудованием; - повышение квалификации сотрудников службы; - проведение постоянно действующих встреч с СМИ по актуальным проблемам донорства и службы крови.

Источники и объемы финансирования Средства областного бюджета, Федерального и областного Фондов ОМС в части целевого программного финансирования высокотехнологичной помощи, в том числе детям и подросткам со злокачественными новообразованиями, патологией стволовой клетки, генетически детерминированными заболеваниями

Ожидаемые результаты от реализации программы Клинические: - - повышение качества трансфузионных сред за счет привлечения к донорству здорового населения, эффективного скрининга на гемотрансмис-сивные инфекции, лейкодеплеции, карантинизации, инактивации и уменьшения масштабов «полидонорства»; Экономические: - - экономия и перераспределение донорских ресурсов за счет перехода на компонентное донорство, внедрения гравитационных технологий, применения альтернативных переливаниям крови методик и рекомбинантных факторов свертывания крови; - - экономия материальных и медицинских затрат за счет уменьшения числа случаев гемотрансмиссивных заболеваний; Социальные: - - улучшение качественных параметров жизни и выживаемости пациентов-реципиентов за счет повышения качества и биобезопасности трансфузионного пособия на этапах оказания высокотехнологичной специализированной помощи детям и подросткам с онкогематологическими заболеваниями; - - повышение показателей состояния здоровья населения за счет уменьшения количества инфицированных гемотрансмиссивными инфекциями.

Дата утверждения программы

Результаты программы призваны обеспечить соблюдение федеральных стандартов качества оказания специализированной медицинской помощи детскому населению области с социально-значимой онкогематологической патологией. Реализация программы предполагает наличие доступных финансовых источников. Для ЧДОГЦ и ЧОСПК таковыми являются средства местного бюджета и целевые, что в современных экономических условиях негативно влияет на реализацию программы.

Заключение:

Данное исследование отражает оптимальное динамическое развитие клинической трансфузиологии в одном из типичных специализированных детских онкогематологиче-ских центров. Постоянный поэтапный анализ состояния трансфузионной помощи, отбор инновационных методик, затем оценка их эффективности и внедрение в постоянную практику - рациональный путь повышения качества медицинской помощи и развития клинической дисциплины на базе доказательной медицины.

Комплексный подход к проблемам биобезопасности реципиентов, осуществленный в исследовании, показал, что, как в производстве, так и на клиническом этапе применения гемотрансфузионных средств должны выполняться все имеющиеся в распоряжении меры, способные повысить качество и безопасность трансфузионного пособия.

Применение фармакоэкономического анализа обеспечило доказательность клинической и экономической эффективности применяемых методик повышения биобезопасности трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями. Таким образом, наряду с традиционными мероприятиями, каковыми является анкетирование и скрининг доноров, контроль качества трансфузионных сред, каран-тинизация, компонентное донорство, индивидуальный подбор пары донор-реципиент и т. д., внедрение инновационных методик (лейкодплеция, гравитационные цитаферезные методики заготовки, применение препаратов факторов свертывания крови и стимуляторов гемопоэза, облучение компонентов крови) обеспечивает достаточно высокий уровень биобезопасности реципиентов крови.

выводы

1. В терапии компонентами и препаратами крови нуждаются более 78% от впервые госпитализированных в году пациентов регионального детского онкогематологического центра. За 1998-2007 гг. потребность на одного пациента в год составила эритроцитной массы - 0,094 ± 0,088 л, ЭМОЛТ - 0,69 ± 0,263 л, ТК - 14,74 ± 7,14 доз, СЗП - 0,242 ± 0,112 л. Результаты анализа графических трендов продемонстрировали тенденции к снижению потребления в расчете на одного пациента в год эритроцитсодержащих трансфузионных сред и СЗП (тренды отрицательные, углы наклона 2° и 3° соответственно) и увеличению потребления тромбоконцентрата (тренд положительный, угол наклона 23°).

2. Затраты на компоненты и препараты крови за исследуемый период составили по 5 108 542,45 рублей в год, из них доля одного реципиента - 1,04%. Фармакоэкономический анализ выявил несоответствие роста реальных затрат на гемокомпоненты и декларированных темпов инфляции, в связи с чем для расчета прогнозируемых затрат кроме количества пациентов, их нозологической структуры, программ лечения и средних потребностей пациентов в гемокомпонентах, целесообразно использовать не менее чем 30% ежегодный коэффициент удорожания продукции службы крови, что в 2,8 раза превышает годовые индексы инфляции.

3. Междисциплинарный подход к решению проблемы биобезопасности трансфузионно-го обеспечения является инструментом разработки и осуществления перспективных программ, создающих условия для обеспечения региона гемокомпонентами и препаратами крови, соответствующими современным международным стандартам качества.

4. Совокупность мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по обеспечению биобезопасности трансфузионной терапии позволила к 2008 г. достигнуть следующих показателей в использовании гемокомпонентов, минимально контаминиро-ванных лейкоцитами:

- доля лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов превысила более чем 90%;

- доля ТК, заготовленного на сепараторах клеток крови достигла более чем 78% от общего объема;

- применение карантинизованной плазмы составляет 100% от общего объема с 2006 г.;

- контакты реципиентов с большим количеством доноров сократились в 4,3 раза (с 43 до 10 доноров на одного реципиента в год) за счет замены криопреципитата на препараты фактора свертывания крови VIII и заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза.

5. Реализация стратегии биологической безопасности трансфузионного пособия позволила значительно снизить количество посттрансфузионных реакций и осложнений с 4,3 до 1,32%, реактогенность тромбоконцентрата с 3,7% до 0,17% за счет преимущественного изготовления на сепараторах клеток крови, эритроцитсодержащих сред с 2,2 до 0,9% за счет лейкодеплеции.

6. Широкое использование подбора ТК по системе HLA обеспечило отсутствие аллоим-мунизации пациентов с гематологической патологией и злокачественными новообразованиями. Учитывая наличие у более чем 30% реципиентов сложностей при определении антигенной структуры эритроцитов, 75% эритроцитсодержащих гемокомпонентов были трансфузированы с индивидуальным подбором донора, в результате чего удалось избежать развития изосерологических осложнений.

7. Плановое и систематическое применение эритропоэтина у пациентов с умеренной гематологической токсичностью программной полихимиотерапии составляет частичную или полную альтернативу гемотрансфузиям. Использование G-CSF позволяет не применять концентрат лейкоцитов.

8. Контроль эффективности технологии гамма-облучения компонентов крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ методом проточной лазерной цитометрии с использованием маркера витальности клеток «7-Am¡no-act¡nomyc¡n D» является индикативной лабораторной методикой.

9. Реализация региональной программы заместительной терапии препаратами ФСК VIII у детей с гемофилией А в профилактическом режиме привела к уменьшению доли пациентов, нуждающихся в госпитализациях с 75 до 17%, снижению продолжительности среднего их пребывания в стационаре с 10,2 до 3,4 койко/дней, а также к значимому увеличению степени физического и психологического комфорта (повышению качества жизни) этой группы больных.

10. Анализ медико-экономической эффективности, осуществленный с помощью методов фармакоэкономического анализа «затраты/утилитарность» и «модели принятия решений Маркова» является основой для перспективного планирования бюджетных затрат на приобретение наиболее безопасных трансфузионных сред.

Практические рекомендации

1. Проведенный анализ объемов и стоимости трансфузионного обеспечения позволяет своевременно и рационально планировать необходимые затраты с учетом изменений нозологической структуры больных, ориентироваться в выборе технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями.

2. Фармакоэкономический анализ, как действенный инструмент повышения качества и биобезопасности трансфузионного обеспечения онкогематологических больных, должен быть систематически используемым для доказательства медицинской, социальной и экономической эффективности применения высокотехнологичных трансфузионных средств (ФСК, ИГВВ, «сепараторный» ТК и др.), альтернатив переливанию крови (стимуляторы гемопоэза), производственных технологий (лейкоредукция, карантинизация и т.д.) и клинических трансфузионных методик (профилактический режим заместительной терапии ФСК при ВК).

3. Гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата и переход на препараты факторов свертывания крови значительно сокращают «контакты больных детей с кровью большого числа доноров», что особенно актуально в условиях ограниченных материальных и донорских ресурсов.

4. Планирование структуры и объемов потребления гемокомпонентов в региональном детском онкогематологическом центре делает необходимым расчет средних потребностей для различных нозологических групп.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жуковская Е.В., Русанова Н.Н, Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Спичак И.И., Налетова Н.И. Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области //Детская онкология: мат. Ill съезда детских онкологов России. - М., 2004. -2004. - №

2.-С. 2.

2. Сабирова A.B., Русанова H.H., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Спичак И.И., Никитина Т.П. Оценка качества жизни и показателей здоровья детей с острым лимфобластным лейкозом в стадии длительной клинико-гематологической ремиссии // Детская онкология: мат. Ill съезда детских онкологов России. - М., 2004. - 2004. - № 2. - С. 45.

3. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия у детей с наследственными коагу-лопатиями. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 28-31.

4. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Биологическая безопасность трансфузионной поддержи современного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями // Вопр. гема-тол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. IV симп. - М., 2005.-2004. - Т. 3, № 4. - С. 96.

5. Предеина Н.С., Жуковская Е.В., Спичак И.И. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями при проведении полихимиотерапии // V съезд врачей Челябинской области: сб. науч. тр. - Челябинск, 2004. - С. 64-66.

6. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Волосников Д.К., Коваленко С.Г., Огошкова И.А. Заболеваемость острыми лейкозами и их распространенность в детской популяции Челябинской области за 1974-2003 гг.// Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. -2005. -Т.4, №1.-С.20-24.

7. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Янина С.И. Трансфузионная помощь пациентам детского онкогематологического центра Челябинской Областной детской клинической больницы // Вестник службы крови России. - 2005. - № 2. - С. 5-12.

8. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Современные направления работы по обеспечению транс-фузиологической помощи в детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ // Пробл. гематол. и переливания крови. -2005. - № 1. - С. 56.

9. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Предеина Н.С. Средства, альтернативные гемотрансфузионной терапии, их практическое использование в сопроводительной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская он-когематология). - С. 1039-1044.

10. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Чернов В.М. Гемофилии в популяции детей Челябинской области: заболеваемость, распространенность, современные методы лечения // Иероглиф. -2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1052-1056.

11. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Коваленко С.Г., Новичкова Г.А. Результаты лечения пациентов с приобретенной апластической анемией в детском онкогематологическом центре г. Челябинска за последнее десятилетие // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1058-1060.

12. Спичак И.И. Развитие службы диспансеризации детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями в Челябинской области за 1974-2003 гг. // Иероглиф. - 2005. -Т. 8, № 27 (Детская онкогематология). - С. 1065-1067.

13. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сагатбаева H.A. Проблемы биологической безопасности детей с онкогематологическими заболеваниями при проведении им гемокомпонентной заместительной терапии // Иероглиф. - 2005. - Т. 8, N2 27 (Детская онкогематология). - С. 1074-1077.

14. Спичак И.И., Жуковская Е.Б., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин при лечении острой тромбоцитопенической пурпуры у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии АДАИР: Иммунитет и болезни: от теории к терапии: мат. междунар. конгр. - М., 2005. - 2005.

- Т. 6, № 5, приложение 1. - С. 254.

15. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волосников Д.К. Сравнительный кпинико-экономический анализ эффективности и безопасности методик заместительной терапии у детей с гемофилией А в региональном центре // Человек и лекарство: сб. мат. XII Рос. национального конгр.

- М., 2005. - С. 248.

16. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В. Качество оказания медицинской помощи детям с онкогематологической патологией в рамках региональных программ //Детская онкология. - 2005. - № 2. - С. 4-10.

17. Жуковская Е.В., Спичак И.И. Оценка клинико-экономической эффективности результатов лечения детей с острым лимфобластным лейкозом по Протоколу BFM-ALL90(M) в Детском онкогематологическом центре Челябинской ОДКБ за 1995-1999 гг. // Детская онкология. -2005,-№2.-С. 10-16.

18. Zhukovskaya Е., Spichak I., Gerein V. Hemocomponent transfusion therapy in treatment of children with oncohematological diseases // Pediatric Blood & Cancer: abstr. of 37th Annual Conference of the SIOP. - Vancouver, Canada, 2005. - 2005. - Vol. 45, Iss. 4. - P. 506.

19. Spichak 1.1., Zhukovskaya E.V., Volkova K.B. Intravenous immunoglobulin in treatment of acute immune trombocytopenic purpura in children // Allergology and Immunology in Pediatrics JAPAIR: Immune-mediated Diseases: from Theory to Therapy: abstr. of the Congress. - Moscow, 2005. -2005.-Vol.6, suppl. 1.-P. 120.

20. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Results of treatment of patients with aplastic anemia in Chelyabinsk children's oncohematology center // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit - Saint-Petersburg, 2006. - P. 78.

21. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Кетова Г.Г. Фармакоэкономический анализ некоторых аспектов трансфузионного обеспечения регионального детского онкогематологического центра Челябинской ОДК6. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2006. - № 3. - С. 11-17.

22. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Ундербаев Ч., Герейн В. Хронические воспалительные заболевания в предфазе новообразований. // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии: Биологические основы терапии онкологических заболеваний: мат. V симп. - М., 2007. -2006, том 5, №4. -С.11.

23. Spichak I.I., Zhukovskaya E.V. Biological safety of blood products recipients // Abstracts of the Russian-American Conference in Hematology. - Detroit-Saint-Petersburg, 2006. - P. 79-80.

24. Zhukovskaya E.V., Spichak I.I. The clinical-economic analysis of treatment of children with leukemia acute lymphoblast in Chelyabinsk children's oncohematology the center // Pediatric Blood & Cancer: abstr. of 38th Annual Conference of the SIOP. - Geneva, Switzerland, 2006. - 2006. - Vol. 47, Iss. 4. - P. 532.

25. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Проблемы биологической безопасности и альтернативы ге-мокомпонентной заместительной в сопроводительной терапии детей с онкогемагологичесш-ми заболеваниями // Новое в гематологии и трансфузиологии: сб. мат. междунар. науч,-практич. конф. - Киев, 2006. - Вып 5. - С. 82-87.

2.6. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Коровина Д.Н, Анемии при онкологических заболеваниях у детей, лечение гемокомпонентной заместительной терапией и эритропоэтином // Материалы IV Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2006.-С. 112-114.

27. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Заместительная терапия компонентами и препаратами крови в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями. // Учебно-методическое пособие, УМО-221-Д. - Челябинск, 2006. - 130 с.

28. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Нефробластома в детской популяции Челябинской области //Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 9 (37). - С. 50-54.

29. Башарова Е.В, Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ клинической, экономической и социальной эффективности программного лечения неходжкинских В-клеточных лимфом // Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 18-22.

30. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Теплых Е.В., Рудакова Г.А. Клинико-экономическое обоснование внедрения дорогостоящих методик для улучшения качества лечения детей с врожденными коагулопатиями // Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии: сб. мат. Всерос. науч.-практач. конф. с междунар. участием. - Краснодар, 2007. - С. 136137.

31. Спичак И.И., Наумов П.В., Жуковская Е.В. Облучение компонентов крови - одна из мер на пути повышения биологической безопасности их реципиентов // Актуальные проблемы практической медицины: сб. мат. науч.-практич. конф., посвящ. 69-летию ЧОКБ. - Челябинск, 2007.-С. 183-185.

32. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Волкова К.Б. Внутривенный иммуноглобулин в лечении острой иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. -С. 15-17.

33. Гуданович Е.В., Спичак И.И., Черданцева С.В., Рудакова Г.А., Жуковская Е.В. Анализ объемов и структуры заместительной гемокомпонентной терапии у детей с онкогематологическими заболеваниями в ДОГЦ ЧОДКБ (2004-2006 гг.) // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 22-24.

34. Спичак И.И., Серик Т.М., Рудакова Г.А., Черданцева С.В., Жуковская Е.В. Работа по биологической безопасности реципиентов - детей с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 81-83.

35. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Доказательная медицина как один из инструментов улучшения качества трансфузионной помощи детям с онкогематологическими заболеваниями // Материалы V Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2007. - С. 92-93.

36. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Предеина Н.С., Волосников Д.К., Огошкова И.А., Устюгова A.M., Киреева Г.Н. Применение клинико-экономического анализа для обоснования дорогостоящих технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями и их трансфузионного обеспечения // Детская онкология. - 2008. - № 2. - С. 36-44.

37. Ростовцев Н.М., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Хирургический этап оказания специализированной онкогематологической помощи детям Челябинской области // Настоящее и будущее детской онкологии: сб. мат. IV съезда детских онкологов России с междунар. участием. - М., 2008.-С. 141-142.

38. Спичак И.И. Повышение биобезопасности трансфузионной терапии у детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями II Инновационные технологии в медицине: сб. мат. II Чешско-Российского форума. - Челябинск-Прага, 2008. - С. 147-149.

39. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Гемотрансмиссивная цитомегаловирусная инфекция у ребенка с острым лимфобластным лейкозом // Анемический синдром в клинике внутренних болезней1. сб. мат. Всеукраинской науч.-практич. конф. - Ивано-Франковск, 2008. - С. 156-158.

40. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Сметанина Ю.Е., Чичиланова А.А. Применение гранулоци-тарных колонийстимулирующих факторов у детей с онкогематологическими заболеваниями (ЧДОГЦ, 2003-2006) // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 133-137.

41. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Внутривенный иммуноглобулин, как средство заместительной терапии в практике регионального детского онкогематологического центра г. Челябинска II Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008. - С. 137-141.

42. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Рудакова Г.А., Григорьева Е.Г., Кисняшина Н.Э. Изосероло-гическая безопасность при анемических состояниях у онкогематологических больных // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. -Челябинск, 2008. - С. 141-146.

43. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Юрина Н.А., Устюгова A.M. Изменение качества жизни у детей с гемофилией А на профилактическом режиме заместительной терапии // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008.-С. 146-152.

44. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В. Анализ гематологической токсичности и объемов компонентной трансфузионной терапии у детей с саркомами мягких тканей в онкогемато-логическом отделении ЧОДКБ за период с 01.01.1998 г. по 31.12.2007 г. // Материалы VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА: сб. статей. - Челябинск, 2008.-С. 152-154.

45. Спичак И.И., Жуковская Е.В. Трансфузионное обеспечение детей с онкогематологическими заболеваниями и аспекты его биологической безопасности // Детская онкология. - 2008. - № 3. - С.49-51.

46. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В., Лечение неходжкинских В-клеточных лим-фом у детей в Челябинской области (2005-2008). - Детская онкология, 2008. - № 4 - С. 1923.

47. Теплых Е.В., Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Волкова К.Б. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области. - Детская онкология, 2008. -№4-С. 71-74 .

48. М. Peshikova, I. Spíchak, Е. Zhukovskaya. Application of stimulators of hemopoesis in the on-cohematology nursery - reasonable alternative to the hemotransfusions U SIOP abstract book 2008. 40-th Congress of the International Society of Pediatric oncology. - Berlin, Germany, October 2-6, 2008. - P.236.

49. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Юрина Н.А., Устюгова A.M. Влияние современной заместительной терапии на качество жизни детей больных гемофилией А. - «Гематология и трансфузиология», 2009, № 2. - С. 27-31.

50. I. Spíchak, Е. Zhukovskaya, A. Ustugova. The clinic-economic analysis of the preventive scheme of replaceable therapy patients with hemophilia a by the concentrate of Vlll factor II Abstracts of 12th World Congress on Public Helth. - Istunbul, Turkey, April 27 - May 01, 2009. - P.75

Список сокращений

БХ- болезнь Ходжкина ВК - врожденные коагулопатии

ГПСК- гемопоэтические периферические стволовые клетки ДНК - дезоксирибонуклеиновые кислоты ЖДА - железодефицитная анемия

ИГВВ- иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ККАЛ - крупноклеточная анапластическая лимфома

KJ1 - концентрат лейкоцитов

КНП - концентрат нативной плазмы

КП - криопреципитат

МДС - миелодиспластический синдром

НГА - наследственная гемолитическая анемия

НХЛ - неходжкинская лимфома

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОНЛ - острый нелимфобластный лейкоз

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ОСПК - областная станция переливания крови

ПАА - приобретенная апластическая анемия

ПГА- приобретенная гемолитическая анемия

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - проточная цитометрия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РДКБ - Республиканская детская клиническая больница

РТПХ - реакция «трансплантат - против - хозяина»

СЗП - свежезамороженная плазма

ТК - тромбоконцентрат

ТО - трансфузионное обеспечение

ТС - трансфузионные среды

ФСК - фактор свертывания крови

ФЭА- фармакоэкономический анализ

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ЧГМА- Челябинская государственная медицинская академия

ЧДОГЦ - Челябинский детский онкогематолгический центр

ЧОДКБ - Челябинская областная детская клиническая больница

ЧОСПК- Челябинская областная станция переливания крови

ЭМОЛТ - эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами

CMV- вирус цитомегалии

ЕРО - эритропоэтин человеческий

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HIV - вирус иммунодефицита человека

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

НРА- человеческий тромбоцитарный антиген

G-CSF - гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор

А

Подписано в печать 30.06.2009. Формат 60x84 1/16. Отпечатано на «RISO». _Тираж 100 экз. Заказ 693_

Отпечатано с файла заказчика в типографии СтандАРТ (ИП Ериклинцева Е.В.), св-во 002839968 ИМНС РФ по Калининскому р-ну г. Челябинска,

454076, Челябинск, ул. Рылеева, 10, т/ф. 268-17-13, E-mail: wp74@list.ru

 
 

Оглавление диссертации Спичак, Ирина Ильинична :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гемотрансфузионная заместительная терапия у детей с гемато/онкологическими заболеваниями

1.2. Вопросы биологической безопасности в трансфузиологии

1.3. Фармакоэкономический анализ - инструмент повышения качества медицинской помощи

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Объект исследования и характеристика групп реципиентов препаратов крови, методы обработки данных

2.3. Лабораторные методы

2.4. Методы фармакоэкономического анализа

Глава 3. ГЕМОКОМПОНЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ЧЕЛЯБИНСКОМ

ДЕТСКОМ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОМ ЦЕНТРЕ (1998-2007)

3.1. Сравнительный анализ объемов использованных компонентов и препаратов крови

3.2. Объемы и структура гемотрансфузий у пациентов с острыми лейкозами

3.3. Объемы и структура гемотрансфузионной терапии у детей с лимфомами

3.4. Объемы и структура гемотрансфузионной терапии у детей с солидными опухолями

3.5. Объемы и структура заместительной терапии у детей с геморрагическими заболеваниями

3.6. Объемы и структура гемотрансфузионной терапии в группе детей с анемиями и другими редкими заболеваниями крови

Глава 4. ОБЕСПЕЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ГЕМОТРАНСФУЗИЙ В ЧЕЛЯБИНСКОМ ДЕТСКОМ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОМ ЦЕНТРЕ (1998-2007)

4.1. Организационные мероприятия по повышению биологической безопасности компонентов крови при их заготовке и хранении

4.2. Мероприятия по повышению биобезопасности реципиентов при клиническом использовании компонентов и препаратов крови

4.3. Анализ практики применения стимуляторов гемопоэза и иммуноглобулина внутривенного

4.5. Посттрансфузионные реакции и осложнения у пациентов ЧДОГЦ (1998-2007), их характер и частота

4.5.1. Гемотрансмиссивные инфекции в практике ЧДОГЦ

4.6. Рентгеновское облучение гемокомпонентов в целях профилактики посттрансфузионной РТПХ и контроль его эффективности с помощью проточной цитометрии с 7-А АД

Глава 5. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ТРАНСФУЗИОННОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ ЧЕЛЯБИНСКОГО ДЕТСКОГО ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

5.1. Анализ и планирование прямых материальных затрат на трансфузионное обеспечение пациентов ЧДОГЦ (1998-2007)

5.2. Анализ затрат донорских ресурсов на гемотрансфузионное обеспечение ЧДОГЦ (1998-2007)

5.3. Внедрение с помощью доказательной медицины заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного донорского тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови

5.4. Фармакоэкономический анализ сравнительной биобезопасности гемокомпонентов с различной контаминацией лейкоцитами

5.5 Анализ программы профилактического режима заместительной терапии препаратами ФСК VIII у детей с гемофилией А в Челябинской области

5.6. Региональная программа перспективных мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями

 
 

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Спичак, Ирина Ильинична, автореферат

Актуальность проблемы

Переливание крови - сложная лечебная процедура, способная при правильном применении значительно улучшить самочувствие пациента и спасти ему жизнь [223]. За последние десятилетия трансфузиология стала наукой комплексной и междисциплинарной. Развитие трансфузиологии идет по пути повышения компетентности, качества, эффективности и безопасности переливания крови [374, 375]. Совокупность знаний и опыта, полученных человечеством в результате многочисленных исследований, требуют сегодня относиться к каждой гемотрансфузии, как к «операции трансплантации живой ткани организма» [184, 185, 188, 192]. Современные достижения в области трансфузиологии и изосерологии в основном позволяют обеспечивать безопасность и высокую эффективность гемотерапии [54].

Уровень безопасности реципиентов крови зависит от качества работы производственной трансфузиологии и уровня профессионализма клиницистов [88,89]. Комплексное использование всех доступных средств и методов повышения безопасности неизбежных гемотрансфузии позволяет минимизировать риски разнообразных вредных последствий [171, 172].

Как известно, наибольший риск составляют гемотрансмиссивные инфекционные агенты, эффективность инактивации которых в крови по-прежнему остается мировой проблемой. Не существует еще универсального метода, который поможет эффективно и безопасно обезвредить все известные и неизвестные инфекционные агенты в клеточных компонентах крови [221].

Качественная лейкодеплеция рассматривается как возможность уменьшить количество биологических агентов, преимущественно содержащихся в лейкоцитах. Не дает в этом плане полных гарантий и самый строгий отбор и скрининг доноров. Эффективность каждого метода в повышении биологической безопасности ограничена, поэтому естественно стоит вопрос о целесообразности и рентабельности каждого из них [63, 6971,90, 144, 297].

Трансфузионная терапия является важной составляющей лечения пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Трудно переоценить значение трансфузионной составляющей для осуществления интенсивной высокодозной полихимиотерапии, а для пациентов с геморрагическими заболеваниями она является базисной [57, 183,295, 359].

С повышением выживаемости онкологических и гематологических пациентов, получающих миелоаблятивные режимы полихимиотерапии и нуждающихся в интенсивной гемотрансфузионной поддержке, стала актуальной задача профилактики посттрансфузионной «реакции-трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), единственным методом профилактики которой является облучение крови [191,210, 282, 387, 429].

Служба крови, как производитель, не заинтересованный в повышении себестоимости продукта, во всех государствах неохотно идет- на дополнительные затраты [91, 105, 141]. Поэтому в интересах пациентов-реципиентов чаще инициируют внедрение новых методик повышения биобезопасности клиницисты, а политики законодательными и финансовыми путями решают судьбу инновационных технологий с позиций общества [165, 280,281].

Экспертный анализ состояния педиатрической трансфузионной службы в ряде стран Европы, проведенный Европейским советом по трансфузиологии, выявил повсеместно растущий интерес к педиатрической трансфузиологии [449]. Ведется серьезная работа по отработке стандартов оказания трансфузионной помощи детям с разными видами патологии [22, 55, 67, 81, 133, 190]. Задача оптимального трансфузиологического обеспечения лечебного процесса зависит от поставленных перед клиникой задач и специфики ее деятельности [34, 57, 400].

Для оптимизации лечебной работы и адекватного планирования развития практической онкогематологии необходим систематический анализ качества, эффективности, объемов, стоимости, биобезопасности трансфузионной поддержки новых технологий [49, 170, 281].

В практику работы органов здравоохранения все шире входит изучение и применение фармакоэкономических методов доказательной медицины [33, 51, 101, 288]. Оценка экономических затрат на проведение различных методов лечения в самых разных областях медицины (в том числе и в педиатрии, гематологии, онкологии) является основой для планирования и финансирования учреждений здравоохранения [6, 168, 177, 313, 393, 394, 401,462].

С учетом отсутствия однозначных решений, по мере накопления в Челябинском детском онкогематологическом центре (ЧДОГЦ) опыта оказания высокоспециализированной помощи детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями, стали актуальными проведение анализа системы трансфузионного обеспечения, определение приемлемых технологий повышения биобезопасности гемотрансфузий, разработка путей внедрения новых достижений клинической и производственной трансфузиологии в практику, оценка их эффективность и дальнейшие перспективы работы в этом направлении [97].

Цель и задачи исследования

Цель исследования - совершенствование системы качественного и безопасного трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями на модели регионального детского онкогематологического центра.

Задачи исследования: изучить объемы, структуру, стоимость заместительной гемотрансфузионной терапии в основных нозологических группах реципиентов регионального онкогематологического детского стационара за период с 1998 по 2007 год; разработать, экономически обосновать и внедрить в клиническую практику мероприятия по повышению биобезопасности пациентов регионального детского онкогематологического центра, ставших реципиентами крови; разработать региональную программу мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями; изучить влияние внедрений в работу ЧДОГЦ таких современных достижений производственной трансфузиологии, как препараты факторов свертывания крови (ФСК), гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата (ТК) и лейкодеплеция и др. на частоту посттрансфузионных реакций/осложнений; апробировать и внедрить методику предтрансфузионного рентгеновского-облучения клеточных компонентов крови в целях профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ у иммунокомпромитированных пациентов, разработать индикативный тест контроля эффективности метода; провести фармакоэкономический анализ (ФЭА) эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе «стоимость/утилитарность», «анализ принятия решений» с моделированием риска развития посттрансфузионных реакций и осложнений при использовании различных по контаминации лейкоцитами гемотрансфузионных сред; провести фармакоэкономический анализ региональной программы лечения пациентов с врожденными коагулопатиями (ВК) по профилактической схеме заместительной терапии ФСК.

Научная новизна

На основе междисциплинарных позиций показана необходимость системного подхода к решению проблем биобезопасности трансфузионного обеспечения пациентов на примере регионального центра детской онкогематологической патологии.

Впервые установлены изменения клинических параметров трансфузионного обеспечения пациентов регионального онкогематологического стационара по мере внедрения инновационных методов производственной/клинической трансфузиологии, современных режимов заместительной терапии у больных с ВК и протоколов лечения онкогематологических больных.

На модели регионального центра методами доказательной медицины экономически обоснованы и внедрены технология гравитационной заготовки тромбоцитов для детей, получающих лечение по поводу онкогематологических заболеваний и профилактический режим заместительной терапии препаратами ФСК у детей с ВК.

В результате проведенных организационных мероприятий, применения альтернативных методик и программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, обеспечено повышение биологической безопасности заместительной терапии реципиентов.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ эффективности мероприятий- клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе «моделирование рисков» развития посттрансфузионных реакций и осложнений, «стоимость/полезность» и «анализ принятия решений» при использовании различных по контаминации лейкоцитами эритроцитсодержащих трансфузионных сред (ТС),

Впервые в стране предложена и внедрена методика контроля эффективности инактивации донорских Т-лимфоцитов в гемокомпонентах после рентгеновского облучения на основе четырехцветной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D» на проточном лазерном цитометре BD FACS Canto II.

Практическая значимость

Впервые на базе областного регионального центра детской онкогематологической патологии систематизирован, фармакоэкономически обоснован и внедрен единый комплекс мер по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов на этапах их производства и применения, сделана оценка их эффективности, проведена динамическая оценка трансфузионного обеспечения пациентов центра за 10 лет (1998-2007 гг.).

В результате систематического проведения таких мероприятий по повышению биологической безопасности гемотрансфузионной терапии, как строгое ограничение показаний к трансфузиям, индивидуальный подбор компонентов крови, предпочтительное использование лейкоредуцированных эритроцитсодержащих ТС и ТК, потребление только карантинизованной плазмы, переход на применение препаратов ФСК для больных с ВК, использование стимуляторов гемопоэза, применение программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, были минимизированы риски иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений, количество посттрансфузионных реакций уменьшилось в 3,3 раза. Максимальное использование индивидуального подбора компонентов крови (по фенотипу, HLA и т. д.) позволило избежать случаев аллоиммунизации и иммунологических осложнений.

Применение методов фармакоэкономического анализа для обоснования внедрения новых дорогостоящих производственных и клинических трансфузионных технологий в регионе позволило на доказательной базе поднять на новый качественный уровень трансфузионную помощь детям с онкогематологическими заболеваниями, при этом значительно повысить степень ее биобезопасности и получить экономию материальных и донорских ресурсов.

Результаты разработанной и осуществленной в ходе исследования региональной программы лечения препаратами ФСК детей с гемофилией по профилактической схеме заместительной терапии продемонстрировали медицинскую, экономическую и социальную эффективности последней (снижение инвалидизации и повышение степени физического и психологического комфорта пациентов, сокращение частоты и длительности госпитализаций, высвобождение специализированного коечного фонда, трудовых и донорских ресурсов и т. д.).

Междисциплинарный подход к решению проблемы трансфузионного обеспечения в региональном детском онкогематологическом центре может быть использован как модель в процессе улучшения эффективности и качества оказания специализированной медицинской помощи. Работа по клинической биобезопасности гемотрансфузий оказала влияние на производство гемокомпонентов в региональной службе крови, повышение их качества и инфекционной безопасности. Внедрение в ЧДОГЦ таких методик как заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови и полная замена криопреципитата на препараты ФСК, вынудили ЧОСПК перейти к компонентному донорству и прекратить производство криопреципитата. Это, в свою очередь привело к значительной экономии и перераспределению донорских ресурсов.

Выполненные расчеты среднегодовых показателей потребления гемокомпонентов из расчета на одного больного для всех нозологических групп пациентов региональных детских онкогематологических центров, позволили с учетом структуры пациентов прогнозировать объемы потребления гемокомпонентов, планировать финансовые затраты и работу службы крови. Обобщение и анализ данных, полученных в ходе исследования, помогли разработать региональную программу перспективных мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов. Пациенты, излеченные от онкогематологических заболеваний, свободные от гемотрансмиссивных инфекций, оказывают соответственное влияние на повышение показателей состояния здоровья населения в целом.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение структуры и объемов трансфузионной терапии при современном лечении онкогематологических заболеваний в региональном специализированном детском онкогематологическом стационаре за последние десять лет характеризуется снижением потребления эритросодержащих сред и ростом потребления аппаратного ТК среднегодовых объемов из расчета на одного пациента. Внедрение современных, альтернативных гемотрансфузиям, методик и применение высокотехнологичных трансфузионных сред на примере ЧДОГЦ позволило снизить величину донорской нагрузки на реципиента в 4 раза. Постоянное применение всего комплекса мер профилактики биологической, иммунологической и технологической безопасности в практике клинической транс фузиологии позволяет обеспечивать снижение частоты возникновения неблагоприятных последствий гемотрансфузий, что в конечном итоге отражается на состоянии здоровья популяции.

2. Применение стимуляторов гемопоэза в практике регионального детского онкогематологического стационара является частичной или полной альтернативой заместительной терапии гемокомпонентами: эритропоэтин -переливанию эритроцитов, О-СБР - применению концентрата лейкоцитов. Использование таких высокотехнологических ТС, как ТК, приготовленный методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза, препараты ФСК (в том числе рекомбинантные), иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (ИГВВ) позволяет значительно повысить степень биологической безопасности реципиентов за счет высокой степени лейкоредукции и вирусинактивации.

3. Заместительная терапия препаратами ФСК в «профилактическом режиме» у пациентов с ВК в рамках реализации программы государственных гарантий и Постановления Правительства №682 от 17.10.2007 обеспечивает этой категории больных значительное повышение уровня качества жизни.

4. Применение теории моделирования рисков при оценке различных аспектов биобезопасности трансфузий обосновывает клиническое использование лейкофильтрованных эритроцитсодержащих сред и аппаратного тромбоконцентрата.

5. Методика четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Ашто-actinomycin D» позволяет осуществлять биомониторинг эффективности инактивации иммунокомпетентных Т-лимфоцитов в облученных с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ компонентах крови.

6. Фармакоэкономический анализ в качестве универсального инструмента доказательной медицины является эффективным средством при разработке программных мероприятий по обеспечению биологической безопасности в клинической трансфузиологии.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в работу детской онкогематологической службы Челябинской области и ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (ЧОСПК), привело к организационным изменениям в работе и оснащении ЧДОГЦ и ЧОСПК, стало основой для разработки перспективного плана по работе трансфузионной службы.

В практику ЧДОГЦ внедрена заготовка тромбоцитов методом непрерывного донорского афереза на сепараторе клеток крови «СОВЕ Spectra» фирмы «GAMBRO», США (акт внедрения).

Подготовлено и внедрено в педагогический процесс кафедры детских болезней №2 Челябинской Государственной медицинской академии 2 методических пособия для последипломной подготовки врачей (УМО-221-Д от 18.04.06, акт внедрения имеется).

В ходе исследования была фармакоэкономически обоснована с 2006 г. полная замена в регионе криопреципитата (КП) и свежезамороженной плазмы (СЗП) на препараты ФСК, внедрен и успешно осуществляется профилактический режим заместительной терапии при лечении детей с ВК.

С учетом полученных в исследовании средних показателей потребности в компонентах крови из расчета на одного пациента для разных нозологических групп и коэффициента реального удорожания ТС, отличного от инфляции, составлена калькуляция предстоящих объемов потребления компонентов крови и денежных затрат с учетом изменений численности и структуры коечного фонда ЧДОГЦ.

В целях профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ у иммунокомпромитированных пациентов ЧДОГЦ в практику внедрено предтрансфузионное рентгеновское облучение эртироцитсодержащих ТС и ТК (акт внедрения имеется). Оформлено рационализаторское предложение по биомониторингу эффективности инактивации с помощью облучения донорских Т-лимфоцитов в ТС методикой четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D».

Структура и объем работы

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра"

ВЫВОДЫ

1. В терапии компонентами и препаратами крови нуждаются более 78% от впервые госпитализированных в году пациентов регионального детского онкогематологического центра. За 1998-2007 гг. потребность на одного пациента в год составила эритроцитной массы - 0,094 ± 0,088 л, ЭМОЛТ -0,69 ± 0,263 л, ТК - 14,74 ± 7,14 доз, СЗП - 0.242 ± 0,112л. Результаты анализа графических трендов продемонстрировали тенденции к снижению потребления в расчете на одного пациента в год эритроцитсодержащих трансфузионных сред и СЗП (тренды отрицательные, углы наклона 2° и 3°

198 соответственно) и увеличению потребления тромбоконцентрата (тренд положительный, угол наклона 23°).

2. Затраты на компоненты и препараты крови за исследуемый период составили по 5 108 542,45 рублей в год, из них доля одного реципиента -1,04%. Фармакоэкономический анализ выявил несоответствие роста реальных затрат на гемокомпоненты и декларированных темпов инфляции, в связи с чем для расчета прогнозируемых затрат кроме количества пациентов, их нозологической структуры, программ лечения и средних потребностей пациентов в гемокомпонентах, целесообразно использовать не менее чем 30% ежегодный коэффициент удорожания продукции службы крови, что в 2,8 раза превышает годовые индексы инфляции.

3. Междисциплинарный подход к решению проблемы биобезопасности трансфузионного обеспечения Челябинского детского онкогематологического центра является инструментом разработки и осуществления перспективных программ, создающих условия для обеспечения региона гемокомпонентами и препаратами крови, соответствующими современным международным стандартам качества.

4. Совокупность мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по обеспечению биобезопасности трансфузионной терапии позволила к 2008 г. достигнуть следующих показателей в использовании гемокомпонентов, минимально контаминированных лейкоцитами:

- доля лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов превысила более чем 90%;

- доля ТК, заготовленного на сепараторах клеток крови достигла более чем 78% от общего объема;

- применение карантинизованной плазмы составляет 100% от общего объема с 2006 г.;

- контакты реципиентов с большим количеством доноров сократились в 4,3 раза (с 43 до 10 доноров на одного реципиента в год) за счет замены криопреципитата на препараты фактора свертывания крови VIII и заготовки тромбоконцентрата методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза.

5. Реализация стратегии биологической безопасности трансфузионного пособия в ЧДОГЦ позволила значительно снизить количество посттрансфузионных реакций и осложнений с 4,3 до 1,32%, реактогенность тромбоконцентрата с 3,7% до 0,17% за счет преимущественного изготовления на сепараторах клеток крови, эритроцитсодержащих сред с 2,2 до 0,9% за счет лейкодеплеции.

6. Широкое использование подбора ТК по системе HLA обеспечило отсутствие аллоиммунизации пациентов с гематологической патологией и злокачественными новообразованиями. Учитывая наличие у более чем 30% реципиентов сложностей при определении антигенной структуры эритроцитов, 75% эритроцитсодержащих гемокомпонентов были трансфузированы с индивидуальным подбором донора, в результате чего удалось избежать развития изосерологических осложнений.

7. Плановое и систематическое применение эритропоэтина у пациентов с умеренной гематологической токсичностью программной полихимиотерапии составляет частичную или полную альтернативу гемотрансфузиям. Использование G-CSF в практике ЧДОГЦ позволяет не применять концентрат лейкоцитов.

8. Контроль эффективности технологии гамма-облучения компонентов крови для профилактики посттрансфузионной РТПХ методом проточной лазерной цитометрии с использованием маркера витальности клеток «7-Amino-actinomycin D» является индикативной лабораторной методикой.

9. Реализация региональной программы заместительной терапии препаратами ФСК VIII у детей с гемофилией А в профилактическом режиме привела к уменьшению доли пациентов, нуждающихся в госпитализациях с 75 до 17%, снижению продолжительности среднего их пребывания в стационаре с 10,2 до 3,4 койко/дней, а также к значимому увеличению степени физического и психологического комфорта (повышению качества жизни) этой группы больных.

10. Анализ медико-экономической эффективности, осуществленный с помощью методов фармакоэкономического анализа затраты/утилитарность» и «модели принятия решений Маркова» является основой для перспективного планирования бюджетных затрат на приобретение наиболее безопасных трансфузионных сред.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенный анализ объемов и стоимости трансфузионного обеспечения позволяет своевременно и рационально планировать необходимые затраты с учетом изменений нозологической структуры больных, ориентироваться в выборе технологий программного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями.

2. Фармакоэкономический анализ, как действенный инструмент повышения качества и биобезопасности трансфузионного обеспечения онкогематологических больных, должен быть систематически используемым для доказательства медицинской, социальной и экономической эффективности применения высокотехнологичных трансфузионных средств (ФСК, ИГВВ, «сепараторный» ТК и др.), альтернатив переливанию крови (стимуляторы гемопоэза), производственных технологий (лейкоредукция, карантинизация и т.д.) и клинических трансфузионных методик (профилактический режим заместительной терапии ФСК при ВК).

3. Гравитационная методика заготовки тромбокоицентрата и переход на препараты факторов свертывания крови значительно сокращают «контакты больных детей с кровью большого числа доноров», что особенно актуально в условиях ограниченных материальных и донорских ресурсов.

4. Планирование структуры и объемов потребления гемокомпонентов в региональном детском онкогематологнческом центре делает необходимым расчет средних потребностей для различных нозологических групп.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Спичак, Ирина Ильинична

1. Абдулкадыров, K.M. Приоритеты и опасности гемокомпонентной терапии / K.M. Абдулкадыров // Трансфузионная медицина. 1995. — № 5. — С. 55-58.

2. Абдулов, P.A. Нормативно-метрологическая база для обеспечения эффективности дозиметрических измерений при проведении радиационной стерилизации /P.A. Абдулов, В.В. Генералова, М.Ы. Гурский и др. // Химия высоких энергий. -2002. Т. 36, № 1. - С. 21-23.

3. Абдулов, P.A. Стандартизация и метрологическое обеспечение радиационно-технологических процессов / P.A. Абдулов, В.В. Генералова, A.A. Громов и др. М., 2004. - Вопросы атомной науки и техники. Сер. «Техническая физика и автоматизация»; Вып. 58.

4. Авксентьева, М.В. Клинико-экономический анализ / М.В. Авксентьева, П.А. Воробьев, A.C. Юрьев, М.В. Сура / под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2004. - 404 с.

5. Авксентьева, М.В. Становление и развитие клинико-экономического анализа / М.В. Авксентьева, П.А. Воробьев, A.C. Юрьев, М.В. Сура // Клинико-экономический анализ / под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2004.

6. Авксентьева, М.В. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии / М.В. Аксентьева, П.А. Воробьев, В.Б. Герасимов и др.-М., 2000.-29 с.

7. Агеенко, Э.В. Течение, диагностика и лечение острой и хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры: автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.В. Агеенко. М., 2000. - 24 с.

8. Аграненко, В.А. Выделение концентратов тромбоцитов из лейкотромбоцитарного слоя донорской крови и их консервирование / В.А. Аграненко // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 3. - С. 29-32.

9. Аграненко, В.А. Гемотрансфузионные реакции и осложнения / В.А. Аграненко, H.H. Скачилова. — М.: Медицина, 1986.

10. Аграненко, В.А. Дифференциальная диагностика гемотрансфузионных осложнений / В.А. Аграненко // Вестник службы крови. 2001. - № 1. — С. 89.

11. Аграненко, В.А. К вопросу о функциональных свойствах гранулоцитов, полученных методом автоматического цитафереза / В.А. Аграненко // Проблемы гематологии и переливания крови. 1981. — № 3. - С. 18-20.

12. Аграненко, В.А. Клинико-лабораторные и иммунологические проявления аллоиммунизации и рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов у детей с заболеваниями системы крови: пособие для врачей / В.А. Аграненко. М., 1996. - 8 с.

13. Аграненко, В.А. Компонентная гемотерапия / В.А. Аграненко, С.М. Бахрамов, JI.A. Жеребцов. Ташкент: Ибн Сина, 1995.

14. Аграненко, В.А. Консервирование и криоконсервирование клеток крови достижения и перспективы /В.А. Аграненко, Ю.С. Суханов // Гематология и трансфузиология. - 1987. - № 10. - С. 10-14.

15. Аграненко, В.А. Методы выделения концентратов тромбоцитов и лейкоцитов из лейкотромбоцитарного слоя консервированной крови / В.А. Аграненко // Гематология и трансфузиология. 1985. - № 11. - С. 54-59.

16. Аграненко, В.А. Принципы трансфузионнон терапии в педиатрии / В.А. Аграненко, A.A. Масчан, А.Г. Румянцев // Педиатрия. 1995. - № 2. - С. 1620.

17. Аграненко, В.А. Проблема лейкофильтрации и безопасность гемотрансфузий / В.А. Аграненко, Ю.Н. Токарев // Вестник службы крови России. 2002. - № 1. - С. 7-9.

18. Аграненко, В.А. Трансфузии концентратов тромбоцитов при онкогематологических заболеваниях у детей: пособие для врачей / В.А. Аграненко. М.: РГМУ, 1999. - 9 с.

19. Аграненко, В.А. Тромбоцитотерапия / В.А. Аграненко // Актуальные вопросы Службы крови и трансфузиологии: тез. докл. науч.-практ. конф. — СПб., 1995.-С. 431-432.

20. Аграненко, В.А. Функциональная полноценность тромбоцитов в консервированной крови 1-7 дней хранения / В.А. Аграненко, И.Л. Лисовская, A.M. Компанией // Проблемы гематологии и переливания крови. 1981. —№ 2. - С. 36-41.

21. Акопян, М.Г. Трансфузионная тактика в реанимации и интенсивной терапии / М.Г. Акопян, Г.П. Брюсов // Детская больница. 2001. - № 2 (4). — С. 55-59.

22. Алексеев, H.A. Гематология детского возраста / H.A. Алексеев. СПб.: Гиппократ, 1998.

23. Андреев, Ю.Н. Современные аспекты лечения гемофилии / Ю.Н. Андреев // Гематология и трансфузиология. — 2001. № 5. - С. 16-29.

24. Анемии у детей: диагностика и лечение / под ред. А.Г. Румянцева. М.: МАКС Пресс, 2000.

25. Афонин, А.Н. Аллогенные иммунотрансфузип иммуномодуляция / А.Н.Афонин // Вестник службы крови России. 2007. - № 3. - С. 3-9.

26. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988.

27. Баркаган, З.С. Нарушения гемостаза у детей / З.С. Баркаган. М.: Медицина, 1993.

28. Баррет, Д. Можно ли улучшить результаты лечения больных без увеличения затрат? / Д. Баррет // Научная конференция РОНЦ Электронный ресурс.: мат. конф. М., 2003. - Режим доступа: http//w\vw.rosoncowcb.ru.

29. Безнощенко, А.Г. Использование рекомбинантпого эритропоэтина у детей на фоне противоопухолевой терапии / А.Г. Безнощенко, В.Б. Скобин, Е.Ф. Моршакова / / Проблемы гематологии и переливания крови. 2002. — № 1. - С. 7.

30. Бокерия, JI.A. Высокие технологии в кардиохирургии: применение и оценка эффективности / JI.A. Бокерия, М.Б. Елисеев // Экономика здравоохранения. 2001. - № 9. - С. 5-8.

31. Брюсов, П.Г. Актуальные вопросы трансфузпонного обеспечения пострадавших в экстремальных условиях / П.Г. Брюсов, В.В. Даиыльченко, С.П. Калеко // Трансфузионная медицина. 1995. - № 5. - С. 8-10.

32. Брюсов, П.Г. Неотложное инфузионно-трансфузионнос лечение массивной кровопотери / П.Г. Брюсов // Трансфузионная медицина. 1995. — №5.-С. 48-51.

33. Бутров A.B. Интенсивная терапия при заболеваниях системы крови / A.B. Бутров, В.М. Городецкий. -М.: Медицина, 1983.

34. Важенин, A.B. Перспективы развития онкологической службы в Челябинской области / A.B. Важенин, H.A. Шаназаров // Проблемы популяционного здоровья: мат. 1-ой междунар. науч.-практ. конф. -Челябинск-Монреаль, 2003. С. 238.

35. Васильева, Т.П. Использование предельных показателей в финансовом менеджменте ЛПУ / Т.П. Васильева, Р.Я. Шевченко // Экономика здравоохранения. 2003. - Т. 3, № 72. - С. 27-29.

36. Владимирская, Е.Б. Дифференцировочные потенции стволовых гемопоэтических клеток / Е.Б. Владимирская, А.Г. Румянцев // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. - Т. 1, № 1. -С. 7-14.

37. Власов, В.В. Эпидемиология / В.В. Власов. М.: Геотар-Медиа, 2006. -462с.-.—.- . .

38. Волкова, Р:И.м Рефрактерность и аллоиммунизация при переливании тромбоцитов / Р.И. Волкова, В. А. Аграненко // Гематология и трансфузиология. 1992. - № 2. - С. 16-21.

39. Волчек, И.В. Использование рекомбинантного эритропоэтина человека в онкогематологии / И.В. Волчек // Terra Medica. —2002. № 2. - С. 17-19.

40. Воробьев А.И. Инструкция по переливанию крови и ее компонентов. / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Н.И. Оловникова и др.// Проблемы гематологии. 1996. - № 4. - С. 43-52.

41. Воробьев, А.И. Инструкция по переливанию крови и ее компонентов / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Н.И. Оловникова и др. // Проблемы гематологии. 1996. - № 3. - С. 52-63.

42. Воробьев, А.И. Получение тромбоцитной массы и ее применение в терапии лейкозов / А.И. Воробьев, В.М Городецкий, М.И. Крючков // Плазмаферез и гравитационная хирургия. Ереван: Армения, 1991. - С.94-98.

43. Воробьев, П.А Фармакоэкономика в принятии решений / П.А. Воробьев^¡*M'.Bv Авксентьева/АФарм. вестник.-- 2002. № 15. - С. 254.

44. Воробьева, С,В. Рекомбинантные эритропоэтины в лечении анемии онкологических больных / C.B. Воробьева, Т.З. Чернявская, С.Г. Пушкарева и др. // Онкогематология. 2007 - № 3. - С. 76-80.

45. Гаврилов, O.K. Гравитационная хирургия крови новое направление современной клинической трансфузиологии / О.К Гаврилов // Проблемы гематологии и трансфузиологии. - 1983. — № 10. — С. 3-10.

46. Гаврилов, O.K. Препараты крови и их клиническое применение: справочник по переливанию крови и кровезаменителей / O.K. Гаврилов, В.М Русанов.-М.: Медицина, 1982.

47. Гайворонский, B.C. Современные технологии в управлении устойчивым развитием обязательного медицинского страхования в регионе / B.C. Гайворонский. СПб., 2003. - 158 с.

48. Гематология/онкология детского возраста / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н.Токарева. М.: Макс-Пресс, 2004.

49. Гематология/онкология детского возраста: практ. руководство по детским болезням / под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. М.: МЕДПРАКТИКА, 2004. - Т. 4.

50. Герасимов, В.Б. Методология клинико-экономического анализа в гематологии: социально-гигиеническое исследование: автореф. дис, д-ра мед. наук / В.Б. Герасимов. -М., 2001. 48 с.

51. Герасимова, Н.Д. Аллосенсибилизация к эритроцитарным антигенам среди онкологических и онкогематологических больных / Н.Д. Герасимова, В.А. Мороков // Вестник службы крови России. 2003. - № 3 - С. 21-25.

52. Гершанович,' M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / M.JI. "Гершанович. М.: Медицина, 1982. - С. 31-45.

53. Голосова, Т.В. Гемотрансмиссивные инфекции / Т.В. Голосова, И.К. Никитин. М., 2003. - 190 с. - .

54. Голосова, Т.В. Современная тактика снижения опасности передачи вирусных инфекций при переливании крови / Т.В. Голосова // Проблемы гематологии и трансфузиологии. — 1992. № 3. — С. 25-27.

55. Голосова, Т.В. Современная тактика снижения опасности передачи вирусных"инфекций при'переливании крови7 Т.В. Голосова // Гематология и трансфузиология. 1993. - № 3. - С. 35-37.

56. Голынькова, М.В. Плазмаферез и профилактика вирусной инфекции / М.В. Голынькова // Неотложные состояния у детей: тр. VI-го конгр. М., 2000.-С. 90.

57. Городецкий, В.М. Получение лечебной дозы тромбоцитов от одного донора / В.М. Городецкий, А.И. Воробьев // Гравитационная хирургия крови: сб. науч. тр.-М., 1983.-С. 153-154.

58. Гузовский, Ю.Е. К вопросу о нормативах потребления компонентов крови / Ю.Е. Гузовский, Н.И. Афонин, Ю.С. Суханов // Вестник службы крови России.- 1998.-№4.-С. 12-17.

59. Давыдов, М.И. Современные аспекты организации детской онкологической помощи в Российской Федерации / М.И Давыдов, Л.А. Дурнов, В.Г. Поляков и др. // Детская онкология. Consilium medicum (приложение). 2002. - № 2. - С. 6-8.

60. Дашкова, Н.Г. Диагностическое значение активности аланинаминотрансферазы у доноров крови / Н.Г. Дашкова, А.А. Рагимов и др. // Вестник службы крови России. 2006. - № 1. - С. 19-21.

61. Дашкова, Н.Г. Частота выявления маркеров гемотрансмиссивных инфекций у доноров / Н.Г. Дашкова, С.П. Расницин и др. // Вестник службы крови России. 2005. - № 3. - С. 17-20.

62. Двойрин, В.В.: Заболеваемость и социально-экономические потери в связи со смертностью детей от злокачественных новообразований в Чернобыльской зоне России / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель // Детская онкология.-.1.994.:—• №-2-3-, -С.-3-9-.- — • .-.-- -.

63. Дзюба, H.H. Технология дневного стационара в гематологии / H.H. Дзюба//Терапевтический архив.-2006. Т. 78, № 7. - С. 62-67.

64. Донсков, С.И. Группы крови системы Rhesus / С.И. Донсков. М.: Теория и практика, 2005 .

65. Донсков, С.И. Необычный случай образования анти-С—антител (О природе феномена спонтанных противоэритроцитарных антител) / С.И. Донсков, И.С. Липатова // Вестник службы крови России. 2007. - № 3. - С. 18-19.

66. Донсков, С.И. Пути обеспечения иммунологической безопасности переливания эритроцитов / С.И. Донсков // Новое в трансфузиологии. 1998. -№21.-С. 35-40. . .

67. Донюш, Е. К. Современное состояние вопроса об идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у детей / Е. К. Донюш // Педиатрия. 1999. -№2. -С. 56-77. • ■ ■ ГГ-:,;., . '

68. Дорофеева, В.Ф. Анализ фармакоэкономической эффективности применения стандартов лечения бронхиальной астмы с использованием отечественных лекарственных препаратов . / В.А. Дорофеева // Фармакотерапия исследования и практика.- 2003.-№ 1. -С. 12-15. ;

69. Дудкевич, И.Г. Возможности трансфузионной терапии и показания к ее применению / И.Г. Дудкевич // Трансфузионная медицина. 1995. — № 5. — С. 44-48.

70. Дурнов, Л.А. Возможность профилактики опухолевых заболеваний у детей / Л.А. .Дурнов, В.Н; Байкова, Л.В. Валентей и др. // Проблемы клинической онкологии.-2002. — № 3. — С. 15-18.

71. Дятченко, О.Т. Экономическая оценка, затрат на лечение онкологических больных в клинике НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова /

72. О.Т. Дятченко, H.H. Анташкова, Н.Я. Шабашова и др. // Вопр. онкологии. -1998. Т. 44, № 2. - С. 237-240.

73. Евдокимов, Д.В. Теоретические и организационно-экономические основы управления качеством медицинской помощи / Д.В. Евдокимов, Т.К. Максимов, И.В. Поляков и др. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 1999. -177 с.

74. Ефремов A.B. Геморрагические диатезы у детей / A.B. Ефремов, A.B. Чипрова, В.Г. Стуров. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.

75. Жеребцов, JI.A. Применение эритроцитной массы в клинической практике / JI.A. Жеребцов // Клиническая медицина. 1993. - № 5. - С. 59-62.

76. Жибурт, Е.Б. Иммуномодулирующее действие гемокомпонентной терапии у онкологических пациентов / Е.Б. Жибурт // Вопр. онкологии. — 1997. -Т. 43, № 6. С. 613-617.

77. Жибурт, Е.Б. Инфекционная безопасность гемотрансфузионной терапии / Е.Б. Жибурт, В.В. Данильченко, C.B. Сидоркевич. М., 1997. -Информационный бюллетень «Новое в трансфузиологии»; Вып. 17.

78. Жибурт, Е.Б. Новое в профилактике передачи инфекций с компонентами донорской крови / Е.Б. Жибурт, М.Н. Губанова, Н.Г. Филина // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006. - Т. 5,4.-С. 11.

79. Жибурт, Е.Б. О. риске гемотрансфузий и пользе лейкофильтрации / Е.Б. Жибурт // Медицинская газета. 2005. - № 92. - С. 25-27.

80. Жибурт, Е.Б. Сколько денег нужно на модернизацию службы крови? / Е.Б. Жибурт / Менеджер здравоохранения. 2007. - № 11. - С. 41-47.

81. Жибурт, Е.Б. Трансфузиология /Е.Б. Жибурт. СПб.: Питер, 2002.

82. Жуковская, E.B. Клиническое, эпидемиологическое, экономическое обоснование региональных программ лечения социально-значимых болезней крови у детей: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.В. Жуковская. -М., 2005. -46 с.

83. Захаров, Ю.М. Некоторые медико-экологические особенности Челябинской области. / Ю.М. Захаров, И.Ю. Мельников // Проблемы популяционного здоровья: мат. 1-ой междунар. науч.-практ. конф. -Челябинск-Монреаль: ЧелГМА, 2003. С. 169-173.

84. Зборовская, A.A. Клинико-лабораторная характеристика Эпштейна-Барр вирусной инфекции у .детей с онкогематологическими заболеваниями: авторефер. дис. . канд. биол. наук / A.A. Зборовская. Минск, 1999. - 24 с.

85. Иванова, Л.Ф. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной терапии (успехи в лечении инфекционных осложнений) / Л.Ф. Иванова, И.Е. Гаврилова, A.B. Попа и др. // Детская онкология.- 2003. 1.-С. 15-18.

86. Изделия медицинского назначения. Методика дозиметрии при проведении процесса радиационной стерилизации: ГОСТ Р 50325-92. М., 1992. •• .' ^ "

87. Индейкин, E.H. От оценка качества медицинской помощи к его обеспечению и управлению / E.H. Индейкин // Качество мед. помощи. 2004. - № 2. - С. 61-69.

88. Инструкция по расчету стоимости медицинских услуг МЗ РФ. М., 1999.-20 с.

89. Информационный сборник основных статистических показателей состояния здоровья и медицинского обслуживания детского населения Челябинской области (2003-2004 гг.). Челябинск, 2005. - 27 с.

90. Камушкина, О.Н. Продукция эритропоэтина при некоторых видах анемий у детей / О.Н. Камушкина, В.Г. Демихов, А.Д. Павлов и др. // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2002. — Т.1, № 1. — С. 18-20.

91. Качество медико-санитарной помощи: безопасность пациентов: (резолюция ВОЗ 33.32) // Бюллетень ВОЗ А 57/18 п. 12.5 от 15 апреля 2004 г.

92. Качество медицинской помощи: глоссарий Россия-США. М., 1999. -16 с.

93. Клиническая онкогематология / под ред. проф. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001.

94. Кобелт, Д. Методы. фармакоэкономического анализа: минимизация затрат / Д. Кобелт // Фармакология и терапия. 1999. - Т. 8, № 2. - С. 50-51.

95. Кобелт, Д. Методы фармакоэкономического анализа: преимущества затрат / Д. Кобелт // Клин, фармакология и терапия. 1999. - Т. 8, № 4. - С. 93-94. . .-.-.

96. Кобина, С.А. Введение в фармакоэкономику / С.А. Кобина, В.Ю. Семенов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 1999. - № 1. — С. 39-48.

97. Коваленко, А.Н. Экономическая оценка деятельности дневных стационаров / А.Н. Коваленко // Экономика здравоохранения. 2001. — № 45. С. 44-46.

98. Коваленко, С.Г. Детский канцер-регистр Челябинской области / С.Г. Коваленко, Е.В. Жуковская, Е.В. Русанова, Е.В. Башарова // Рос. онкологический журнал. 2002. - № 6. — С. 40-42.

99. Коваленко, С.Г. Роль регионального регистра злокачественных новообразований в изучении качества специализированной помощи детскому населению: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Г. Коваленко. Челябинск, 2002. - 24 с.

100. Козинец, ТЖ. "Практическая трансфузиология / под ред. Г.И. Козинец. -М.: ТриадаХ, 1997.

101. Козлов, С.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей / С.Н. Козлов, Е.В. Савельева, Т.В. Шалина и др. Екатеринбург: УГМА, 2004.

102. Комарова, В.А. Введение в экономику здравоохранения / В.А. Комарова // Научная конференция РОНЦ Электронный ресурс.: мат. конф. -М., 2003. Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru.

103. Комарова, JI.E. Экономический анализ результатов программы скрининга рака предстательной железы / JI.E. Комарова, Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 1999. №2.-С. 59-68.

104. Компаниец, A.M. Консервирование концентратов тромбоцитов и их лечебная эффективность: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.M. Компаниец. — М., 1992.-42 с.

105. Копылов, К.Г. Домашнее лечение концентратом VIII фактора больных гемофилией А / К.Г.-Копылов, О.П. Плющ, Е.Г. Лопатина и др. / Проблемы гематологии и переливания крови. 2003. - № 2. - С. 5-12.

106. Копылов, К.Г. Фактор жизни / К.Г. Копылов // Геминформ. 2001. - №3.-С. 12-14.

107. Котик, Л.И. Внедрение регистра «Болезни крови у детей и подростков» в Тульской области / Л.И. Котик, Л.А. Селиверстова, О.Ю. Кузнецова // Фармакотерапия в педиатрии: сб. мат. науч.-практ. конф. педиатров России. -М., 2004.-С. 54.

108. Кузнецов К.В. Консервирование тромбоцитов замораживанием при -80°С по экспотенциальной программе: автореф. дис. . канд. мед. наук / К.В. Кузнецов. СПб., 2006. - 24 с.

109. Ламоткин, И.А. Анализ стоимости обследования и лечения больных с лимфомами кожи в дерматологическом отделении многопрофильного медицинского учреждения / И.А. Ламоткин, Л.В. Слезина // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 4. — С. 33-34.

110. Левченко, Ю.Л. Эритропоэтин в профилактике и лечении анемии / Ю.Л. Левченко // Военно-мед. журнал. 1996. - Т. 317, № 11. - С. 45-48.

111. Ликарь, Ю.Н. Цитомегаловирусная инфекция после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Ю.Н. Ликарь, Е.Д. Пашанов, A.A. Масчан // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2005.-Т:-4у№'2.-С.-49-55. ' , .

112. Лихачева, Е.А. Медико-генетическая профилактика гемофилии А / Е.А. Лихачева // Геминформ. 1999. -№ 1. - С. 10-12.

113. Лоскутова, Е.Е. Изучение стоимости лечения инкурабельных больных в условиях хосписа / Е.Е. Лоскутова, Е.В. Тихонова // Фармация. 1996. - Т. 45, №4.-С. 29-35.

114. Лукин С.Г. Медико-социальная характеристика донорских кадров: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Г. Лукин. М., 2006. - 24 с.

115. Мазурин, A.B. Неотложная помощь при осложненном течении тромбоцитопенической пурпуры / A.B. Мазурин // Неотложные состояния у детей: тр. VI-го конгр. М., 2000. - С. 67-91.

116. Майорова, O.A. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии: практ. руководство по детским болезням / O.A. Майорова, А.Г. Румянцев. М.: МЕДПРАКТИКА, 2004. - Т. 4.

117. Масчан, A.A. Диагностика и лечение апластических анемий у детей: лекции по актуальным проблемам педиатрии / A.A. Масчан. М.: РГМУ, 2000.

118. Масчан, A.A. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в детской гематологии/онкологии / A.A. Масчан, Е.В. Самочатова // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006. — Т. 5, №1.-С. 3-9. - •

119. Матвеев, В.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей / В.А. Матвеев, C.B. Жаворонок // Здравоохранение. 1998. - № 3. - С. 28-31.

120. Менихас,- -КМ. Роль- •фармакоэкономики- в- практической ■ онкологии / Г.М. Манихас // Научная конференция РОНЦ Электронный ресурс.: мат. конф. М., 2003. — Режим доступа: http//www.rosoncoweb.ru.

121. Морщакова, Е.Ф. Анемия недоношенных и эритропоэтин / Е.Ф. Морщакова // Педиатрия. 1,99-7-- №-4. С.49-53.-.-.

122. Наконец заметили, что в России наступил кризис донорства Электронный ресурс. // Вестник Московского городского научного общества терапевтов. -2007. № 19. - С. 10. - Газета.ги.

123. Нестерова, О. Россия в зеркале статистики / О. Нестерова. М.: Труд, 2003.

124. Низамов, И.Г. Экономические подходы к оценке деятельности стационаров, как основа стратегического планирования больничной помощи населению / И.Г. Низамов Н Экономика здравоохранения. 2003. - Т. 2, № 71.-С. 10-12.

125. Никитин, И.К. Инактивация донорской крови и ее компонентов / И.К. Никитин, Г.И. Козинец, J1.B. Лобовская Электронный ресурс. Режим доступа: http://blood.ru/index.php7option.

126. Новик,- А, А,--Концепция- исследования -качества -жизни -в медицине / A.A. Новик, Т.И. Ионова, П. Кайнд. СПб. : ЭЛБИ - 96 с.

127. О введении профилактических прививок против гепатита В: Приказ МЗ и МП РФ и ГКСЭН № 226/79 от 03.06.96. M., 1996.

128. О донорстве крови и ее компонентов: Закон РФ. М., 1993.

129. О мерах по снижению заболеваемости вирусными гепатитами в стране: Приказ МЗ СССР № 408 от 12.07.89. М., 1989.

130. О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения: Закон РФ. -М., 1991.151." Об утверждении" инструкции по применению компонентов крови: Приказ МЗ РФ № 363 от 25.11.2002 г. -М., 2002.

131. Об утверждении инструкций по иммуносерологии: Приказ МЗ РФ № 2 от 09.01.1998 г.-М., 1998.

132. Ожегов A.M., Рабочий вариант классификации цитомегаловирусной инфекции у детей / A.M. Ожегов, C.B. Мальцев, Э.М. Шакирова // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 4. - С. 21-23.

133. Омельяновский, B.B. Проблемы фармакоэкономики в современной практической медицине / В.В. Омельяновский // Детская больница. 2001. -Т. 4, №6. -С. 28-37.

134. Омельяновский, В.В. Что такое фармакоэкономика и существующие методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение / В.В. Омельяновский, Ю.Б. Белоусов, Ю.Н. Попова // Инфекция и антимикробная терапия. 1999. - № 3. - С. 21-24.

135. Орлов, В.А. Экономическая оценка эффективности лечения / В.А. Орлов, С.Р. Гиляревский // Здравоохранение РФ. 1997. - № 4. - С. 13-16.

136. Осечинский, И.В. Положительные реакции на маркеры гепатитов В и С у повторно сдающих кровь доноров / И.В. Осечинский, Сомова A.B., Бондаренко И.А. и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. — 2003. -№2.-С. 53.

137. Осипов, Д.А. Маркеры вирусных гепатитов В и С у доноров и трансфузионнозависимых больных: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.А. Осипов. Новосибирск, 2006. - 24 с.

138. Основнь1ё ' результаты исследования качества жизни у больных гемофилией на домашнем лечении: отчет факультета психологии МГУ им. М.В. Ломоносова №'33-8-237 от 10 апреля 2002 г. М., 2002.

139. Отчет об анализе экономической эффективности программы «Лечение гемофилии на дому», внедренной в Центре гемофилии Гематологического научного центра РАМН Комитетом здравоохранения г. Москвы» от 25 марта 2002 г. М.: Институт Экономики РАН, 2002.

140. Павлов, А.Д. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином / А.Д. Павлов,- Е'.Ф-.'Морщакова, А.Г. Румянцев1 •//•Современная овкология. 2002. -Т. 4,№2.-С. 50-54.

141. Панченков, Н.Р. Риск посттрансфузионных осложнений неиммунного характера / Н.Р. Панченков, М.Д. Фомин // Проблемы гематологии и переливания крови. — 2003. № 2. - С. 54.

142. Пархоменко, E.B. Фармакоокономическое исследование лекарственной помощи больным в условиях хосписа: автореф. дис. . канд. фарм. наук / Е.В. Пархоменко. М., 1999. - 24 с.

143. Переливание донорской крови в России: спасение или риск для жизни? Электронный ресурс. Режим доступа: www.nedug.ru.

144. Перепелкина,'Н.Ю'. Оценка прямых и косвенных потерь, связанных с детской нефро-урологической заболеваемостью / Н.Ю. Перепелкина, А.К. Екимов // Экономика здравоохранения. 2003. - Т. 7, № 75. - С. 36-41.

145. Персинен, A.A. Перспективы радиационной технологии в создании городского радиоционного центра в Санкт-Петербурге / A.A. Персинен // Химическая промышленность. 2003. - Т. 80, № 12. - С. 53-56.

146. Петрович, C.B. Фармакоэкономика детского рака / C.B. Петрович, О.В. Алейникова // Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: мат. VIII-го междунар. симп. Минск, 2000. - С. 86-88.

147. Покровский, В.И. О мерах по повышению безопасности гемотрансфузий./ В.И.^Покровский ■//■ BeGT-ник службы крови России.- —2002. № 4. - С. 37-38.

148. Поляков, И.В. Распределение ресурсов для оказания медицинской помощи онкологическим больным в хосписе / И.В. Поляков, Т.М. Зеленская, М.Е. Липтуга // Проблемы соц. гигиены, здравоохранения и история медицины. 2000. - № 3. - С. 30-32.

149. Порешина, Л.П. Эритроцитарный химеризм при близкородственной аллогенной трансплантации костного мозга (особенности проявления, классификация): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.П. Порешина. М., 2005. -24с; . ' .

150. Предеина, Н.С. Вакцинация против вирусного гепатита В на химиотерапии у детей с онкогематологическими заболеваниями: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.С. Предеина. М., 2004. - 24 с.

151. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического ¡лечения / В.В. Птущкин // Современная онкология. 2002. - Т.4, № 2. - С. 89-91.

152. Рагозный, А.Д. Опыт использования экономических методов управления в деятельности городской больницы / А.Д. Рагозный // Экономика здравоохранения. 2003. - Т. 2, № 71. - С. 13-15.

153. Ракитов, А.И. Кому это выгодно? / А.И. Ракитов, O.A. Розенсон, A.C. Страчунский // Клин, фармакология и терапия. 1997. - № 1. - С. 60.

154. Рахимов, A.A. Трансфузионнная иммунология: пособие для врачей / A.A. Рахимов, М.Г. Дашкова. М., 2000. - 197 с.

155. Руководство по гематологии / под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицина, 1985.-С. 176-217.

156. Румянцев, А.Г. Современные достижения и проблемы в лечении гемофилии / А.Г. Румянцев, В.М. Чернов, А.Ю. Никаноров // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. — Т. 2, № 2. -С. 7-14.

157. Румянцев, А.Г. Гемотрансфузионная терапия педиатрии и неонатологии: руководство для врачей / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко. -М.: МАКС Пресс, 2002.

158. Румянцев, А.Г. Клиническая трансфузиология / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко. Медицина, 4997. С. 127-291.

159. Румянцев, А.Г. Международные правила работы с гемопоэтическими стволовыми клетками / А.Г. Румянцев // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2002. Т. 1, № 1.-С. 95-101.

160. Румянцев, А.Г. Неотложные состояния в детской гематологии: лекции по актуальным проблемам педиатрии / А.Г. Румянцев. М.: РГМУ, 2000.

161. Румянцев, А.Г. Основные принципы проведения гемотрансфузий в педиатрии / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2002. - Т. 1, № 2. - С. 5-10.

162. Румянцев, А.Г; ^Применение. . рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII в,-клинической практике / А.Г. Румянцев, Н.В. Бабкова, В.М. Чернов // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, № 5. -С. 36-41.

163. Румянцев, А.Г. Принципы гемотрансфузионной терапии в педиатрии / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко, A.A. Масчан // Педиатрия. — 1995. -№ 2. С. 16-20.

164. Румянцев, А.Г. Реакция «трансплантат-против-хозяина» / А.Г. Румянцев, A.A. Масчан // Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. — С. 363-367.

165. Румянцев, А.Г. Риск и опасности гемотрансфузий в педиатрии / А.Г. Румянцев, В.А. Аграненко // Детская больница. 2001. - Т. 2, № 4 - С. 48-55.

166. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий: руководство- для "врачей / А'.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова,' А.Д. Павлов. М.: МАКС Пресс, 2002.

167. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов — М., 2003. 448 с.

168. Румянцев, С.А. Влияние Г-КСФ на клеточный состав крови и костного мозга человека: пособие для врачей-гематологов / С.А. Румянцев, Е.Б. Владимирская. М;, 2004. - 51 с.

169. Русанова, H.H. Методика создания регистра новообразований детского возраста: пособие для врачей / Русанова H.H., Коваленко С.Г., Жуковская Е.В. и др. — Челябинск, 2002. 35 с.

170. Сабирова, A.B. Качество жизни как критерий эффективности лечения / A.B. Сабирова, Е.В. Жуковская, Е.В. Башарова // Иероглиф. 2005. - Т. 8, № 27-С. 1035-1038.

171. Сабирова, A.B. Оценка показателей здоровья и качества жизни детей с острым лимфобластным лейкозом.; в длительной клинико-гематологическойремиссии: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Сабирова. Челябинск, 2004. - 24 с.

172. Савашинский, С.И. Эффективность деятельности лечебно-профилактических учреждений / С.И. Савашинский // Экономика здравоохранения. 2003. - Т. 7, № 75. - С. 5-9.

173. Савельева, E.H. Управление качеством медицинской помощи / E.H. Савельева // Рос. мед. журнал. 2003. -№ 3. - С. 8-11.

174. Самородская, И.В. Научно-обоснованная экономика здравоохранения / И.В. Самородская // Экономика здравоохранения. —2001. -№ 3. С. 18-20.

175. Сафронникова, Н.Р. Решение проблемы ранней диагностики онкологических заболеваний в новых социально-экономических условиях / Н.Р. Сафронникова // Актуальные вопросы онкологии: мат. междунар. симп. СПб.,-1-996:— С; 433-1-35." -г. . ~

176. Сахаров, P.C. О наличии в эритроцитах резус-отрицательных (cde) лиц резус антигена D / P.C. Сахаров, И.В. Кондратьева, М.В. Федулова / Проблемы гематологии и переливания крови. 2003. - № 2. - С. 25-32.

177. Сахибов Я. Д. Влияние различных доз гамма-облучения на функционально-морфологическое состояние донорских тромбоцитов >/ Я.Д. Сахибов, Г.В. Сукясян, Г.И. ;Козинец и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 2003. - № 2. - С. 57.

178. Сборник основных показателей состояния здоровья населения и деятельности лечебно-профилактических учреждений г. Челябинска за 2003 г. / под ред. Ю.А. Тюкова. —«Челябинск, 2003. 60 с.

179. Сведенцов, • Е.П. Современные методы получения концентрата тромбоцитов для клинических целей. / Е.П. Сведенцов И Трансфузионная медицина. 1995. - № 5. - С. 27-28.

180. Скворцов, В.В. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней / В.В.-Скворцов, Р.ГЛМязин, Д.Н. Емельянов // Лечащий врач. -2004.-№ 9.-С. 8-11.

181. Скоробогатова, E.B Экономические аспекты трансплантаций гемопоэтических клеток у детей / Е.В. Скоробогатова, Е.Г. Кравченко, O.A. Петров и др. // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 2428.

182. Скоробогатова, Е.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: оптимизация методов и фармакоэкономический анализ: автореф. дис. . канд. мед наук / Е.В. Скоробогатова. М., 2002. - 50 с.

183. Скоробогатова, Е.В. Фармакоэкономический анализ трансплантаций гемопоэтических клеток у детей / Е.В. Скоробогатова, Е.Г. Кравченко, O.A. Петров и др. // Детская больница. 2002. - Т. 2, № 8. - С. 44-46.

184. Сметанина, Н.С. Современная тактика заместительной терапии при наследственных анемиях / Н.С. Сметанина // Детская больница. 2001. - № 4 (6).-С. 53-57.

185. Сомова, A.B. Исследование сывороток крови доноров на вирусные гепатиты В*и С с использованием ИФАи ПЦР-/. A.B. Сомова, Т,В, Голосова, C.B. Багрянцев и др. М., 2002. - Информационный бюллетень «Новое в трансфузиологии»; Вып. 30.

186. Сомова, A.B. Частота инфицированное™ вирусами гепатитов В и СIдоноров и гематологических больных // Проблемы гематологии и переливания 'Крови. —"2003 .-№2.-С.57.

187. Спичак, И.И.^ • ¡Трансфузионное обеспечение в сопроводительной терапии детей с онкогематологическими заболеваниями: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И. Спичак. М., 2004. - 28 с.

188. Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы: ГОСТ 42-21-2-85. М., 1985.

189. Субботина, Л.Г. Учет и диспансеризация онкологических больных Ростовской области в новых экономических условиях / Л.Г. Субботина // Высокие технологии в онкологии: мат. У-го Всерос. съезда онкологов. -Ростов-н/Д., 2000. Т. 1. - С. 519-520.

190. Суханов, Ю.С. Концепция обеспечения страны вирусобезопасными компонентами и препаратами крови / Ю.С. Суханов, В.М. Русанов // Вестник службы крови. 2002. - № 4. - С. 3-9.

191. Суханов, Ю.С. На пути к полной вирусной безопасности донорской крови и ее компонентов / Ю.С. Суханов, Е.В. Гузовский // Вестник службы крови. 1997. - № 1. С. 37-38.

192. Токарев, Ю.Н. Цитомегаловирусная инфекция: профилактика и принципы лечения, безопасность трансфузий / Ю.Н. Токарев, В.А. Максимов, В.В. Лаптев // Вестник службы крови России. 2007. - № 2 - С. 32-38.

193. Толмачев, В.А. Медико-экономическое обеспечение оптимизации восстановительного лечения в условиях санатория: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.А. Толмачев. Томск, 2001. - 45 с.

194. Троицкая, В.В. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекцииу больных с-гемобластозами:: .автореф. чдис. канд. мед. наук / В.В.

195. Троицкая. М., 2004. - 24 с.

196. Уиллоуби, М. Детская гематология / М. Уиллоуби. М.: Медицина, 1981.-С. 198-213.

197. Фадеева, Т.В. Частота выявления маркеров гемотрансмиссивных инфекций у доноров Ростовской области / Т.В. Фадеева, И.В. Ищенкова // Вестник службы крови России. 2006. - № 4. - С. 34-36.

198. Филатов, Ф.П. Вирусная безопасность крови / Ф.П. Филатов // Природа. 2000. - № 3. - С. 26-28.

199. Филатов, Ф.П. Вирусная безопасность переливания крови / Ф.П. Филатов Электронный ресурс. // Природа. 2005. - № 3. - Режим доступа: www.medline.m.

200. Филипс, С. Что такое затратная эффективность? /С. Филипс, Г. Томпсон // Клин, фармакология и терапия. 1999. — № 1. - С. 51-53.

201. Хвещук, П.Ф. Основы доказательной фармакотерапии / П.Ф.Хвещук, A.B. Рудакова. СПб., 2000.

202. Хэйман, Д.А. Анализ «стоимость-эффективность» лучевой терапии после консервативной операции по поводу ранней стадии рака молочной железы /'Д:А. Хэйман;'Б.Эу"Хиллнер, Д.Р. Харрис и др. // Междунар. мед. журнал. 1999. - № 5-6. - С.;324-332.

203. Чернов, В.М. Заболеваемость острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами в некоторых территориях России / В.М. Чернов, А.Г. Румянцев // Высокие технологии-в онкологии: -еб: мат: V-ro-Bcepoc. съезда онкологов,- -Казань, 2000. Т. 3. - С. 249-251-.

204. Чертков, И.Л. Клеточные основы кроветворения: руководство по гематологии. -М.: Медицина, 2002.

205. Чечеткин, A.B. Влияние лейкофильтрации на качество эритроцитарных гемокомпонентов / A.B. Чечеткин, Н.В. Путина, С.Н. Кононенко и др. // Вестник службы крови России. 2006. — № 3. - С. 45-48.

206. Чиссов, В.И. Социально-экономические условия функционирования онкологической службы / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Б.Н. Ковалев // Клиническая онкология: сб. науч. тр. Ставрополь, 1999. - С. 4-6.

207. Шабалин, В.Н. Иммунологическое обеспечение компонентной трансфузионной терапии /В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова, K.M. Абдулкадыров // Гемотрансфузионные среды при интенсивной терапии и реанимация. -Киров, 1979.-С. 9-Д1. . ^ . .

208. Шамшурина, Н.Г. Практическая экономика здравоохранения России / Н.Г. Шамшурина. М.: Мед, 2001. - 268 с.

209. Шаназаров, H.A. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Челябинской области / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин, В.Н. Шевченко // Проблемы популяционного здоровья: мат. 1-ой междунар. конф. Челябинск-Монреаль, 2003: — С. 317-319.

210. Шевченко, Ю.Л. Безопасное переливание крови: руководство для врачей / Ю.Л. Шевченко, Е.Б. Жибурт. СПб.: ПИТЕР, 2000.

211. Шевченко, Ю.Л. Руководство по общей и клинической трансфузиологии / Ю.Л. Шевченко, В.Н. Шабалин, М.Ф. Заривчацкий, Е.А. Селиванов. СПб., 2003.

212. Шизон, Ж. Вирусные и грибковые инфекции у иммунокомпрометированных детей / Ж. Шизон // Гематология и трансфузиология: ^i-998r-№T3: С: 47-49.f

213. Шипулина, О.Ю. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / О.Ю. Шипулина, В.И. Шахгильдян, Г.А. Шипулин и др. // Вопр. вирусологии. — 1998.-№ 2.-Р. 91-95.

214. Щепин, О.П. Современное состояние и тенденция заболеваемости населения РФ / О.П. Щепин, Е.А. Тищук // Здравоохранение РФ. 2001. - № 6.-С. 5-8.

215. Эбель, В. Сравнительная оценка стоимости трансплантации костного мозга при тяжелых гемобластозах и солидных опухолях у детей / В. Эбель // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 66-69.

216. Этические и юридические проблемы гемотрансфузии: пособие для врачей. М.: МЗРФ, 2001.

217. Юдин, С.В. Социальные и экономические проблемы в организации онкологической помощи / С.В. Юдин // Бюл. НИИ соц. гигиены, экономики и упр. здравоохранением им. Н. А.Семашко. 2003. - № 1. - С. 107-111.

218. Ярославцева, Н.Г. ДНК вируса гепатита В в плазме крови HbsAg негативных доноров и пациентов ГНЦ / Н.Г. Ярославцева, Т.А. Гаранжа, С.В. Багрянцев и др. — -М.,~.2002.- Информационный бюллетень «Новое в трансфузиологии»; Вып. 30.*

219. Afanasyev, B.V. The features of hematopoesis recovery during posttransplant period / B.V. Afanasyev // Russian-Norwegian conference in hematology: abstr. of the conference. Saint-Petersburg, 2003. - P. 85.

220. Alain, Li wan Po. Evidence-based pharmacotherapy / Li wan Po Alain // Pharmaceutical J. 1996. -№'256. - P. 308-312.

221. Alameddine, D.M.A. Cost of care for pediatric cancer patients in Lebanon / D.M.A. Alameddine, Z.Z. Chibaklo, S.A. Muwakitt et al. // Pediatric blood & Cancer. 2004. -r Vol. 43, № 4. - P. 450. . .

222. Allain, J.P. A pool of repeat blood donors can be generated with little expense to the blood center in sub-Saharan Africa / J.P. Allain, F. Sarkodie, P. Boateng et al. //Transfusion. -2008. Vol. 48, № 4. - P. 735-741.

223. Allain, J.P. Protecting the blood supply from emerging pathogens: the role of pathogen inactivation / J.P. Allain, C. Bianco, M.A. Blajchman et al. // Transfus. Med. Rev.-2005.-Vol. 19, №2.-P. 110-126.

224. Allender, P.S. Dietary calcium and blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials / P.S. Allender, J.A. Cutler, D. Follmann et al. // Ann. Intern. Med. 1996. -№ 124. - P. 825-831.

225. Alter, H.J. Emerging infectious diseases that threaten the blood supply / H.J. Alter, S.L. Stramer, R.Y. Dodd // Semin. Hematol. 2007. - Vol. 44, № 1. - P. 3241.

226. Anell, A. Phannacoeconomic and clinical practice guidelines: a survey of Attitudesin-■ ^Swedish- Formulary 'Committees' / A; Anell, P.' Svarvat // Pharmacoeconomics. 2000. - Vol. 17, № 2. - P. 175-185.

227. Antman, E.M. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction / E.M. Antman, J. Lau, B. Kupelnick et al. // JAMA. 1992. - № 268. -P. 240-248.

228. Amaud, F.G. WBC reduction in cryopreserved RBC units / F.G. Arnaud, H.T. Meryman // Transfusion. 2003. - Vol. 43, № 4. - P. 517-525.

229. AuBuchon, J.P. Cost effectiveness of new blood safety technologies / J.P. AuBuchon // Dev. Biol. (Basel). 2000. - № 102. - P. 211-215.i

230. Auerswald, G. Treatment patterns and cost-of-illness of severe hemophilia in patients with inhibitor's in Germany / G. Auerswald, M.D. Prondzinski, B. Ehlken et al. // Hemophilia. 2004. - Vol. 10, № 5. - P. 499-508.

231. Bangert-Drowns, R.L. Misunderstanding meta-analysis / R.L. Bangert-Drowns // Evaluation and the Health Professional. 1995. - № 18. - P. 304-314.

232. Barr, R.D. A preference-based approach to health-related quality of life for children with cancer / R.D. Barr, D. Feeny, W. Furlong et al. // Int. J. Pediatric Hematology Oncology. 1995. - № 2. - P. 305-315.

233. Berlyn, J. The use of meta-analysis in pharmacoepidemiolody / J. Berlyn // In Storm B., ed. Pharmacoepidemiolody. New York: John Willey and Sons Ltd. -2000.-P. 633-659. i

234. Bedford Russell, A.R. The development of anti-HLA antibodies in multiply transfused preterm infants / A.R. Bedford Russell, R.P. Rivers, N. Davey // Arch. Disv Child.' 1993. - № 68'. — P. 4915"1. " ' ' "

235. Bednarek, F.J.: Variations-in blood transfusions among newborn intensive care units. SNAP II Study Group / F.J. Bednarek, S. Weisberger, D.K. Richardson et al. // J. Pediatr. 1998. - Vol. 133, № 5. - P. 589-590.r

236. Bero, L. The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining, and disseminating- systemaiic;reviews"of1:he effects of health care / L. Bero, D. Rennie // JAMA. 1995. -№ 274. - P. 1935-1938.

237. Biggs, R. Treatment of hemophilia and other coagulation disorders / R. Biggs, R.G. Macfarlane. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1966.

238. Bittencourt, A.L. Vertical transmission of HTLV-I/II: a review / A.L. Bittencourt // Rev. Inst. Med. Trop. Sao. Paulo. 1998. - Vol. 40, № 4. - P. 245251. : ■

239. Blajchman, M. A. Allogeneic blood transfusions, immunomodulation and postoperative bacterial infection: do we have the answers jet / M. A. Blajchman // Transfusion. 1997.-Vol. 37, №2.-P. 121-125.

240. Blajchman, M.A. Improving the bacteriological safety of platelet transfusion / M.A. Blajchman, M. Goldman, F. Baeza // Transfus. Med. Rev. 2004. - Vol. 18, № l.-P. 11-24.

241. Blajchman, M.A. Incidence and significance of the bacterial contamination of blood components / M.A. Blajchman // Dev. Biol. (Basel). 2002. - № 108. -P. 59-67.

242. Blumbergj.N. .Immunomodulation by blood- transfusion / N. Blumberg-, J.M. Heal//Am. J. Surg. 1997.-Vol. 174,№21.-P. 143-148.

243. Bodurka-Bevers, D. Pharmacoeconomic considerations in treating ovarian cancer / D. Bodurka-Bevers, C.C. Sun, D.M. Gershenson // Pharmacoeconomics. -2000.-Vol. 17, №2. -P. 133-150.

244. Bohn, R.L. Prophylactic use of factor VIII: an economic evaluation / R.L. Bohn, J. Avorn, R.J. Glynn et al. // Thrombosis and Homeostasis. 1998. - Vol. 79, № 5.-P. 932-937.

245. Bohn, R.L. The economic impact of factor VIII inhibitors in patients with hemophilia / R.L. Bohn, L.M. Aledort, K.G. Putman et al. // Hemophilia. 2004- -Vol. 10, № l.-p. 63-68.

246. Bojanic, I. Transfusion-associated graft-versus-host disease / I. Bojanic, B.G. Cepulic // Lijec. Vjesn. 2004. - Vol. 126, № 1-2. - P. 39-47.

247. Bolwell, B. G-CSF post-autologous progenitor cell transplantation: a randomized study" of ' 5," 10, and T6 micrograms/kg/day / B. Bolwell, M. Goormastic, R. Dannley et al.:// Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol. 19, № 3 -P. 215-219.

248. Brecher, M.E. Bacterial growth in inoculated platelets: Implications for bacterial detection and the extension of platelet storage / M.E. Brecher, P.V. Holland, A. Pineda et al. // Transfusion. 2000. - № 40. - P. 1308-1312.

249. Broiiha, P.C.R., Mixed allogeneic chimerism / P.C.R. Broiiha, S.T. Ildstad / Transplantation. 2001. - Vol. 72, № 8. - P. 36-42.

250. Brown, R.E. Cost effectiveness of treatment options in advanced breast cancer /• R.E."Brown,-T.-Hutton,°A'.' Burrell '//'Tharmacoeconomics.'- 200lr- Vol. 19, № 11.-P. 1091-1092.

251. Bruil, J. The development of the How Are You? (HAY), a quality of life questionnaire for children with a chronic illness / J. Bruil, S. Maes, L. le Coq, J. Boeke // Qual. Life News. 1997. - № 18. - P. 9.

252. Bryant, B.J. Pathogen inactivation: the definitive safeguard for the blood supply / B.J. Bryant; H.G. Klein7/ Arch. Pathol. Labor. Med. 2000. - Vol. 131, №5.-P. 719-733.

253. Bucher, H.C. Effects of dietary calcium supplementation on blood pressure. A meta-analysis.of: randomized controlled trials-/H-.C. Bucher, -R.-J. Gook^G.H. Guyattet al. //JAMA. 1996. -№ 275. - P. 1016-1022.

254. Bullinger, M. Health related quality of life assessment in children / M. Bullinger, U. Ravens-Soberer // Rev. Eur. Psichol. App. 1995. - № 45. - P. 245254.

255. Bundesarztekammer. Leitlinien zur therapy mit blutkomponenten und plasmaderivaten III, -uberarbietete und erweiterte Auflage. Koln: Deutscher Arzte-Verlag, 2003. '

256. Calaminus, G. Quality of life in children and adolescents with cancer. First results of. an evaluation of■ 49 patients -with- the PEDQOL questionnaire L G.

257. Calaminus, S. Weinspach, C. Teske, U. Gobel // Clin. Pediatric. 2000. - № 212. -P. 211-215.

258. Calaminus, G. Studies on health related quality of life (HRQL) in childhood cancer in the European setting an overview / G. Calaminus, G. Kiebert // Int. J. Cancer Suppl. 1999. - №. 12. - P. 83-86.

259. Calhoun, L. Blood product preparation and administration / L. Calhoun, L. Petz // Clinical practice of transfusion Medicine. N.Y.: Churchill Levingstone, 1996.

260. Callium, J. Reporting of near-miss events for transfusion medicine; improving transfusion safety / J. Callium, H. Kaplan, L. Merkley et al. // Transfusion.-2001.-Vol. 41, № 10-P. 1204-1211. '

261. Cardo, L.J. Stored packed red blood cells contain a procoagulant phospholipid reducible by leukodepletion filters and washing / L.J. Cardo, P. Hmel, D-.'Wilder•//• Transfus.'Apher. Scir^ 2008. Vol. 38, № 2. P. 141-147.

262. Castagnola, E. Strategies> for cost-containment: once-daily ceftriaxone plus amikacin as empiric therapy for febrile granulocytopenic children with cancer / E. Castagnola, E.Lanino, R. Giacchino et al. // J. Chemotherapy. 1999. - № 11. - P. 54-60.

263. Cersosimo, R.J. Epoetin alfa versus darbepoetin alfa in chemotherapy-related anemia / R.J. Cersosimo, D.R. Jacobson. // Ann. Pharmacotherapy. — 2006. -Vol.40,№ l.-P. 58-65.

264. Cersosimo, R.J. Epoetin alfa versus darbepoetin alfa in chemotherapy-related anemia,7.R.J-.:Cersosimoj.D.R-.vJacobson // Ann. Pharmacotherapy^ 2006. - Vol. 40, № 5. - P. 998-999. -. .

265. Chalmers, I. Reporting, updating and correcting systematic reviews of the effects of health care / I. Chalmers, R.B. Haynes // Chalmers, I. Systematic reviews /1. Chalmers, D.G. Altman. London: BMJ, 1995.

266. Chalmers, I. The Cochrane Collaboration: preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care /1. Chalmers II Ann. N. Y. Acad. Sci. -1993. -№ 703. P. 153-163.

267. Chalmers, T.C. Meta-analytic stimulus for changes in clinical trials / T.C. Chalmers, J. Lau // Stat. Methods. Med. Res. 1993. - № 2. - P. 161-172.i

268. Chan, A.T. The cost of palliative care for hepatocellular carcinoma in Hong Kong. / A.T. Chan, P. Jacobs, W. Yeo et al. // Pharmacoeconomics. 2001. - Vol. 19, №9.-P. 947-953.

269. Chang, T.T. Transfusion therapy in critically ill children / T.T. Chang // Pediatr. Neonatol. 2008. - Vol. 49, № 2. - P. 5-12.

270. Chaudhuri, V. Hepatitis B virus in seronegative samples / V. Chaudhuri, R. Sitavanc // Antiviral therapy. 2005. - № 5. - P. 21.

271. Cheraichovsky, D. Health system reform in industrialized democracies: an emerging paradigm / D. Cheraichovsky // The Milbank Quarterly. 1995. - Vol. 73, №3.-P. 339-372.

272. Cochrane Collaboration: electronic serial publication issued quarterly by BMJ Publishing Group, London. (Cochrane Library).

273. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I:

274. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet. itherapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration //

275. BMJ. -1994.-№308.-P. 81-106.

276. Colowick, A.B. Immune tolerance induction in hemophilia patients with inhibitors: costly can be cheaper / A.B. Colowick, R.L. Bohn, J. Avorn, B.M. Ewenstein // Blood. 2000. - Vol. 96, №5.-P. 1698-1702.

277. Connolly, M. Measuring quality of life in pediatric patients. Edmonton (AB): Institute of Health Economics / M. Connolly, J. Johnson. N.Y.: Working Paper, 1998.

278. Cook, D.J. Clinical recommendations using levels of evidence for antithrombotic agents / D.J. Cook, G.H. Guyatt, A. Laupacis et al. // Chest. 1995. - Vol. 108, № 4. - P. 227 S-230 S.

279. Cook, D.J. Methodological guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam Consultation on Meta-Analysis / D.J. Cook, D.L. Sackett, W.O. Spitzer // J. Clin. Epidemiol. 1995. - № 48. - P. 167171.

280. Cook, D.J. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses / D.J. Cook, B.K. Reeve, G.H. Guyatt et al. // JAMA. -1996.-№275.-P. 308-314.

281. Cook, D.J. Systematic reviews: Synthesis of best evidence for clinical decisions / D.J. Cook, C.D. Mulrow, R.B. Haynes // Ann. Intern. Med. 1997. -№ 126.-P. 376-380. . ,

282. Corbière, F. Advanced survival models for risk-factor analysis in scrapie / F. Corbière, F. Barillet; O. Andréoletti et al. // J. Gen. Virol. 2007. - № 88. - P. 696-705.

283. Cornes, P. Erythropoietic therapy for the treatment of anemia in patients with cancer ■ ^valuable clinical and-economic option- / P.- Cornes,"B. Coiffier, J.J. Zambrowski // Curr. Med. Res. Opin. 2007. - Vol. 23, № 2. - P. 357-368.

284. Custer, B. Cost-effectiveness analysis: what is really means for transfusion medicine decision making / B. Custer, J.S. Hoch // Transfus. Med. Rev. 2009. -Vol. 23, № l.-p. 1-12.

285. Daniels, G. Human blood groups / G. Daniels. Oxford: Blackwell Science, 2002. - 560 p.

286. Dasta, J.F. Pharmacoeconomic impact of critically ill surgical patients / J.F. Dasta, D.K. Armstrong // Drug Intell. Clin. Pharm. 1988. - Vol. 22, № 12. - P. 994-998.

287. Davey, P. Pharmacoeconomic of antibacterial treatment / P. Davey, M.M. Malek, S.E. Parker // Pharmacoeconomics. 1996. - № 9. - P. 26-30.

288. Davidoff, F. Evidence-based medicine: why all the fuss? / F. Davidoff // Ann. Intern. Med. 1995. - № 122. - P. 727.

289. De Coteou, J. Refractoriness to platelet transfusions in children with acute leukemia // J. de Coteou, S. Haddad, V. Blanchefte, A. Poon // J. Pediatric Hematology Oncology. 2001. - Vol. 17, № 4. - P. 306-310.

290. Delbosc, A. Blood monitoring at the dawn of the 21st century / A. Delbosc, J. We i ller, P. Dussert // Presse. Med. 2000. - Vol. 29, № 19. - P. 1066-1071.

291. Diro, E. Blood safety & prevalence of transfusion transmissible viral infections amotrg" donors át the Red Cross' Blood Bank in Góndar University Hospital / E. Diro,.S. Alemu, A. G-Yohannes // Ethiop. Med. J. 2008. - Vol. 46, №1,-P. 7-13.

292. Dixon, R.E. Economic cost of respiratory tract infections in United States / R.E. Dixon // Am. J. Med. 1985. - Vol. 78, № 68. - P. 45-51.

293. Dodd, R.Y. Risk of hepatitis and retroviral infections among blood donors and introduction of'nucleic acid' testing (NAT). Advances in transfusion safety / R.Y. Dodd, S.L. Stramer, J. Aberie-Grasse et al. -N.Y.: Karger, 1999.

294. Donabedian, A. The quality of care. How can it be assessed? / A. Donabedian ■//JAWA-:—1990. olv264,'"'№' 15: — P. 1743-1748.-.

295. Dowie, J. «Evidence-based», «cost-effective» and «preference-driven» medicine: decision analysis-based medical decision making is the prerequisite / J. Dowie // J. Health Services Research and Policy. 1996. - № 1. - P. 104-113.

296. Drummond, M.F. An introduction to health economics / M.F. Drummond. -Brookwood: Medical publications, 1995.

297. Drusano, G.L. Relevance of pharmacokinetic and pharmacodynamic in the selection of antibiotics for respiratory tract infections / G.L. Drusano, W.A. Craig // J. Chemotherapy. 1997. - Vol. 9, № 3. - P. 38-44.

298. Dubick, M.A. Evaluation of commercially available fluid-warming devices for use in forward surgical and combat areas / M.A. Dubick, D.E. Brooks, J.M. Macaitis // Mil. Med. 2005. - Vol. 170, № 1. - P.76-82.

299. Dumont, L.J. The effect of leukemia-redaction method on the amount of human cytomegalovirus in blood products a comparison of apheresis and filtration methods-/: L:J. Dumont, J. Luka, T. Vanden Brocke et al. // Blood. -2001. -№97. -p. 3640-3647.

300. Dunstan, R.A. Emerging viral threats to the Australian blood supply / R.A. Dunstan, C.R. Sped, A.J. Kellei\//. Aust. N. Z. J, Public. Health. 2008. - Vol. 32, №4.-P. 354-360. , . .

301. Duthie, R.B. -The management of muscular-skeletal problems in the hemophilia / R.B. Duthie, J.M. Matthews, C.R. Rizza et al. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1972.

302. Dwyre,1 D.M." Transfusion-associated graft-versus-host disease / D.M. Dwyre, P.V. Hollands// Vox. Sang. 2008. - Vol. 95, № 2. - P. 85-93. ,

303. Dzik, W. Use of leukodepletion filters for the removal of bacteria / W. Dzik // Immunol. Invest. 1995. - Vol. 24, № 1-2. - P. 95-115.

304. Dzik,W.H. A prospective randomized clinical-universal WBC reduction / W.H. Dzik, S.K. Anderson, E.M. O'Neill et al. // Transfusion. 2002. - № 42. - P. 1114-1122.- ■

305. Eiser, C. The measurement of quality of life in children: past and future perspectives / C. Eiser, R. Morse // J. Dev. Behav. Pediatr. 2001. - № 22. - P. 248-256.

306. Elting, L.S. Outcomes and cost of outpatient or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia / L.S. Elting // J. Clin. Oncology. 2008. - Vol. 26, №4.-P. 606-611.i

307. Esmonde, T.F.G. Creutzfeldt-Jacob disease and blood transfusion / T.F.G. Esmonde, R.G. Will, J.M. Slattery // Lancet. 1999. - № 34. - P. 205-207. ,

308. Evaluation of West Nile virus inactivation during the generation and acetone suspension of albumin paste: Draft GLP Study Report RTP 2003-17-W. N.Y., 2003.

309. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. Evidence-Based Medicine Working Group // JAMA. 1992. - № 268. -P. 2420-2425.

310. Farah, R.A. Safety and cost-effectiveness of outpatient total body irradiationin pediatric patients undergoing stem cell transplantation / R.A. Farah, V.M.i

311. Aquino, L.L. Munoz,.E.S. Sandler // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1998. 20. -P. 319-321.

312. Farrugia, A. Globalisation and blood safety / A. Farrugia // Blood Rev. -2008.-№8.-P. 11-22.

313. FDA workshop. Safety and efficacy of methods for reducing pathogens in cellular blood products used in transfusion E-resource. 2002. - Available at: http://www.fda.gov/cber/minutes/pathtrans080702.pdf.

314. Feeny, D. A framework for assessing health-related quality of life among children with cancer/ D. Feeny, W. Furlong, R.K. Mulhern et al. // Int. J. Cancer Suppl. 1999. - № 12. - P. 2-9.

315. Feeny, D. Multiattribute approach to the assessment of health-related Quality of life: Health Utilities Index / D. Feeny, W. Furlong, R.D. Barr // Med. Pediatric Oncology. 1998. 1. - P. 54-59. , '

316. Feeny, D. The assessment of health-related quality of life. What roles should it play in pediatric oncology? / D. Feeny // Med. Pediatr. Oncol. 1999: - № 33. -P. 1-84/— —.!:• i-.r^y--': '

317. Fergusson, : D. Clinical outcomes following institution of universal leukoreduction'of blô'od transfusions for premature infants / D. Fergusson, P.C. Hébert, S.K. Lee et al.// JAMA.-2003. -Vol. 289, № 15.-P. 1993-1995.

318. Finucane, M.L. Public perception of the risk of blood transfusion / M.L. Finucane// Ttransfusion. -2000.-№ 40.- P. 1017-1022.

319. Fischer, K. Prophylaxis5i:for: severe ^hemophilia: clinical' and economical issues / K. Fischer; Mi Van Den Berg // Hemophilia. 2003. - Vol. 9, № 4. — P. 376-381.

320. Floyd, R.A. Methylene blue photoinactivation of RNA viruses / R.A.:Floyd, J.E. Schneider, D.P: Ditter // Antiviral Res. 2004. - Vol. 61, № 3 . - P. 14lj-151.

321. Franchini; Gi- Viral Diséase^in Hematology / G. Franchini, R.F. Ambinder, M. Barry // Hematology. 2000. - № 5. - P. 409-423.

322. Fregatova, L.M. The revaluation of ABO-incompatibility as'a risk factor after hematopoietic-stem-cell^transplantatiom / L.M. Fregatova, O.Y. Volkova, L.S.

323. Zubarovslcaya et al. // Abstracts of Russian-Norwegian conference in hematology. Saint-Petersburg, 2003. - P. 91-92.

324. Friedberg, M. Evaluation of conflict of interest in economic analysis of new drugs used in oncology / M. Friedberg, B. Saffran, T.J. Stinson et al. // JAMA. -1999.-Vol. 282, № 15.-P. 1453-1457.

325. Friedberg, R. Clinical and blood bank factors in the management of platelet refractoriness and alloimmunization / R. Friedberg, S.F. Donnelly, J.C. Boyd et al. // Blood. 2001. - № 81. - P. 3428-3434.

326. Fulton, B. A pharmacoeconomic appraisal of its use in day care surgery / B. Fulton, K.L. Goa // Pharmacoeconimics. 1996. - Vol. 9, № 2. - P. 168-178.

327. Furlong, W.J. The Health Utilities Index (HUI) system for assessing health-related quality of life in clinical studies / W.J. Furlong, D.H. Feeny, G.W. Torrance, R.D.Barr // Ann. Med. 2001. - № 33. - P. 375-384.

328. Gardner',A*.'W. "Exercise""rehabilitation programs for the treatment of claudicating paint A meta-analysis / A.W. Gardner, E.T. Poehlman // JAMA. -1995. № 274. - P. 975-980.

329. Garraud, O. Post-transfusion parasite transmission: do the present controls fit with the EU directive? / O.Garraud, M.H. Elghouzzi // Transfus. Clin. Biol. -2005.-Vol. 12, №3.-P. 275-278.

330. Gaydos, L.A." The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia / L.A. Gaydos, E.J. Freireich, M. Mantel //N. Engl. J. Med. 1962. -№ 266. - P. 905-909.

331. George; J.N."Idiopathic "thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit t methods for the American Society of Hematology / J.N. George, S.H. Woolf; G.E. Raskob et al. // Blood. 1996. - Vol. 88, № 3 - P. 4067.

332. Globe, D.R. The Hemophilia Utilization Group Study (HUGS): determinants of costs of care in persons with hemophilia A. / D.R. Globe,W.E. Cunningham, R. Andersen et al. // Hemophilia. 2003.'-Vol. 9, № 3. -P. 325-331.1. J V. i

333. Globe, D.R. Utilization of care in hemophilia: a resource-based method for cost analysis from the Hemophilia Utilization Group Study / D.R. Globe, R.G. Curtis, M.A. Koerper // Hemophilia. 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 63-70.

334. Goodnough, L.T. Transfusion considerations / L.T. Goodnough, J.F. Di Persio // Mangement of infection in oncology patients / eds J.R. Wingard, R.A. Bowden. London: MD, 2003.

335. Goodnough, L.T. Transfusion medicine: looking to the future / L.T. Goodnough, A. Stander, M.E. Brecher //Lancet. -2003. -№ 361. P. 161-169.

336. Gu, L.J. Clinical outcome of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia treated in a single center in Shanghai, China / L.J. Gu, J. Li, H.L. Xue et aL .//. Leuk-. Lymphoma.- 2008. - Vol. 49, № 3. - P:-488-494.

337. Guyatt, G.H. Measuring health-related quality of life in childhood cancer: lessons from the workshop / G.H. Guyatt // Int. J. Cancer. 1999. - № 12. - P. 143-146.

338. Guyatt, G.H. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group / G.H. Guyatt, D.L. Sackett, J. Sinclair et al. // JAMA. 1995. - № 274. - P. 18001804.

339. Halberg, D.L. Pharmacoeconomic evaluation of anesthesia in ambulatory surgery: comparison of desflurane. to-.isoflurane andpropofol / D.L. Halberg, W. Russell, R.C. Hatton et al. // Pharm. Pract. Manage. Q. 1996. - Vol. 16, № 2. - P. 71-85.

340. Hawkins, D.W. A pharmacoeconomic assessment of enoxaparin and warfarin as prophylaxis for deep vein thrombosis in patients undergoing knee replacement' surgery / D.W. Hawkins, P.C. Langley, K.P. Krueger // Clin. Ther. -1998.-Vol. 20, № l.-P. 182-195.

341. Heath, J.A. Human granulocyte colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group Study / J.A. Heath, P.G. Steinherz, A. Altman et al. // J. Clin. Oncology. 2003. - Vol. 21, № 8.-P. 1612-1617.

342. Heemstra, H.E. Cost of severe hemophilia in Toronto / H.E. Heemstra, T. Zvaan, M. Hemels et al. // Hemophilia. 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 254-260.

343. Heyland, D.K. Selective decontamination of the digestive tract. An overview / D.K. Heyland, D.J. Cook,R. Jaeschke et al. // Chest. 1994. -№ 105. - P. 1221-1229.

344. Holland, P.V. Overview: diagnostic tests for viral infections transmitted by blood/P.V. HollandV/Nucl. Med. Biol. 1994. - Vol. 21, № 3. - P. 407-417.

345. Holland, P.V. Prevention of transfusion-associated graft-vs-host disease / P.V. Holland // Arch. Pathol. Lab. Med. 1989. - Vol. 113, № 3. - P. 285-291.

346. Jacobs, M.R. Don't bug me: The problem of bacterial contamination ofblood components-^challenges -and solutions / M.R. Jacobs, E. Palavecino, R.i

347. Yamotovian // Transfusion. 2001. - № 41. - P. 1131 -1134.

348. Jamal, R. Evaluation of two types of leukocyte removal filters on transfusion dependent thalassaemics / R. Jamal, N.R. Mazeni, H. Hussin // Malays. J. Pathol. -2000. Vol. 22, № 2. - P. 79-83.

349. Jefferson, T: Concurrent economic evaluation are rare but should be standard practice / T. Jefferson // BMJ. 1999. - № 7163. - P. 915-916.

350. Jenicek, M. Epidemiology: the logic of modern medicine / M. Jenicek. -Monreal: EPIMED Item., 1995. 322 p.

351. Johnson, ¡ .R.T/;- Creutzfeldt-Jacob disease and related transmissibleispongiform encephalopathies / R.T. Johnson, C.J. Gibbs // N. Engl. J. Med. -1998.-№339.-P. 1994-2004.

352. Jonsson,,. V.Pharmacoeconomic: aspects in the: treatment of curable and incurable cancer / V. Jonsson, S.R. Clausen, M.M. Hansen // Pharmacoeconomics. -1995.-Vol. 8, №4.-P. 275-281. j

353. Jonsson, V. Pharmacoeconomic considerations in treating patients with acute leukemia / V. Jonsson, M.M. Hansen, P. Ljungman, S. Kaasa // Pharmacoeconomics. 1999. - Vol. 15, № 2. - P. 167-178.

354. Kanabar, D.J. Quality of life in survivors of childhood cancer after mega therapy with autologous bone'marrow rescue 7 D.J. Kanabar, S. Attard-Montalto, V. Saha et al. // Pediatr. Hematol. Oncol. 1995. - № 12. - P. 29-36. i • •

355. Kar, A. Descriptive epidemiology of hemophilia in Maharashtra, India / A. Kar;Mv Potnis^eteY/Hemophilia:I-200T. Vol. 7, № 6V- P. 561-567. ■;.'.

356. Karajannis,:A.'-Epstein-Barr; virus infection in Western. European pediatric rion-Hodgkin lymphomas // A. Karajannis, M: Hummel, I. Oschlies et al. // Blood. -2003.-№102.-P. 42-44.

357. Kasper, C.K. Treatment of factor VIII inhibitors / C.K. Kasper // Progr. Hemostas. Thrombos. 1989.-№ 9.-P. 59-86. ! •

358. Kasprison, D. ■ Pediatric transfusion medicine / D. Kasprison, N. Luban / Boca Raton: CRC press, 1987.-212 p.

359. Kennady, B.P. Income distribution, socioeconomic status and self rated, health;inMhei-UnitediStates:: 'multilevel' -analysis /• B:P.- Kennedy, I::Kawachi, R. Glass et al. //BMJ. 1999. 7163;-P. 917-921:: •• •::: ;

360. Kerlikowskej'K: Efficacy of screening mammography. A meta-analysis / K. Kerlikowske, D. Grady, S.M. Rubin et al. // JAMA. 1995. - № 273. - P. 149154. •"■ ■'"'.

361. Khan, Z.M. Economic analysis of carboplatin versus cisplatin in lung and ovarian cancer / Z.M. Khan, K.L. Rascati, J.M. Koeller // Pharmacoeconomics. -1999.-Vol. 16, № 1.-P. 43-57.

362. Kirtava, A. National hemophilia programmed development in the Republic of Georgia / A. Kartava, M. Soucie, B. Evatt et al. // Hemophilia. 2005. - Vol. 11, №5.-P. 529-534.

363. Klein, H.G. Pathogen inactivation: making decisions about new technologies preliminary report of a consensus conference / H.G. Klein, D. Anderson, M.-J. Bernardi et al. //Vox. Sanguinis. - 2007. - Vol. 93, № 2. - P. 179-182.

364. Knox, K.S. Reporting and dissemination of industry versus non-profit sponsored economic analyses of six novel drugs used in oncology /K.S. Knox, J.R. Adams, B. Djulbegovic et al. // Ann. Oncology. 2000. - Vol. 11, № 12. - P.1591-1595. Ii

365. Kollef, M.H. -The role-of selective digestive tract decontamination on mortality and respiratory infections. A meta-analysis / M.H. Kollef // Chest. -1994. -№ 105. -P. 1101-1108.

366. Kossenko, M.M. Pregnancy outcome and early health status of children born to the Techa River population / M.M. Kossenko, P.I. Izchevsky, Deagteva Ivl.0. et al. // The Science of the total Environmental. 1994. - № 142. - P. 91-100.'

367. Kumar, S. Effects of perioperative hypothermia and warming in surgical practice / S. Kumar, P.F. Wong, A.C. Melling, D.J. Leaper // Int. Wound. J. -2005.-Vol. 2, № 3. P. 193-204.

368. L'Abbe, K.A. Meta-analysis in clinical research / K.A. l'Abbe, A.S. Detsky, K. o'Rourke // Ann. Intern. Med. 1987. - № 107. - P. 224-233.

369. Lai, J.M. Assessing the capacity to make everyday decision: A guide for clinicians and an agenda for future research / J.M. Lai, J. Karlawish // Am. J.

370. Geriartric Psychiatry. 2007. - Vol. 15, № 2. - P. 101-111. II

371. Landefeld, C.S. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention / C.S. Landefeld, R.J. Beyth // Am. J. Med. 1993. - № 95.-P. 315-328.

372. Landi, E.P. Transfusion-associated graft-versus-host disease guideline on gamma irradiation of blood components / E.P. Landi, J.S. de Oliveira // Rev. Assoc. Med. Bras. -1999. Vol. 45, № 3. - P. 261-272.

373. Laperche, S. Blood safety strategies for human T-cell lymphotropic virus in Europe / S. Laperche, B. Worms, J. Pillonel // Vox. Sang. 2008. - № 5. - P. 1122. . . . -.

374. Lee, C. Recombinant clotting factor in the treatment of hemophilia / C. Lee // Thrombos. Hemostas. 1999. - Vol. 82, № 2. - P. 516-524.

375. Lee, D.C. Monitoring plasma processing steps with a sensitive Western blot assay for the detection of the prion protein / D.C. Lee, C.J. Stenland, R.C. Hartwell et al. // J. Virological Methods. 2000. - № 84. - P. 77-89.

376. Levi, R.B. Health related quality of life in childhood cancer: discrepancy in parent-child reports / R.B. Levi, D. Drotar // Int. J. Cancer Suppl. 1999. - № 12. -P. 58-64.

377. Levin, L.A. Cost effectiveness of desirudin compared with a low molecular weight heparin in the prevention of deep thrombosis after total hip replacement surgery / L.A. Levin, D. Berggvist // Pharmacoeconomics. 2001. - Vol. 19, № 5. -P. 589-597.

378. Lillevang, S.T. Transfusion-associated graft-vs-host disease / S.T. Lillevang, T. Kristensen // Ugeskr. Laeger. 1992. - Vol. 154, № 43. - P. 2964-2968.

379. Lippert,-B.: Cost- effectiveness- of hemophilia- treatment: a cross-national assessment / B. Lippert, K. Berger, E.iBerntorp et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 477-485.

380. Littewood, T.J. Erythropoietin for treatment of anemia associated with hematological malignancy / T.J. Littewood // Hematology Oncology. 2001. - № 19.-P. 19-30.

381. Lo, Y.M.D. Fetal DNA in maternal plasma: biology and diagnostic applications / Y.M.D. Lo // Clin. Chem. 2000. - Vol. 46, № 12. - P. 1903-1906.

382. Luban, N. Prevention of transfusion associated graff-versus-host disease by inactivation of T-cells-in-platelet components- /• Nv Luban //Semin. Hematology.— 2001.-№38.-P. 34-45.

383. MacPherson, J. Contribution of blood to hospital revenue in the United States / J. MacPherson, C.B. Mahoney, L. Katz et al. // Transfusion. 2007. - Vol. 47, №2.-P. 114-116.

384. Madero, L. Use of concurrent G-CSF+ GM-CSF vs G-CSF alone for mobilization of peripheral blood stem cells in children with malignant disease / L. Madero, M. Gonzalez-Vicent, J. Molina et al. // Bone Marrow Transplant. 2000. -№26.-P. 365-369.

385. Martinez, C. Efficacy and toxicity of a high-dose G-CSF schedule for peripheral blood progenitor cell- mobilization in healthy donors / C. Martinez, A. Urbano-Ispizua, P. Marin et al. // Bone Marrow Transplant. 1999. - Vol. 24, № 12.-P. 1273-1278.

386. Martinez-Murillo, C. An economic model of hemophilia in Mexico / C. Martinez-Murillo, S. Quintana, -R. Ambriz et al. // Hemophilia. 2004. - Vol. 10, №1.-P. 9-17. ' t ,

387. Martin-Vega, C. Applications of selective component therapy in Transfusion Medicine / C. Martin-Vega // Current problems of transfusion medicine in clinical practice'.-N.Y., 1993." . ' .' .

388. McCarthy^ M. Clinton health care reforms / M. McCarthy // Lancet. 1993. -Vol. 342, №9969.-P. 1638-1686. ,

389. McDaniel, H.B. Prospective study of microchimerism in transplantrecipients / H.B. McDaniel, M. Yang, R.A. Sidner et al. // Clin. Transplant. 1999. -№-13.-—P? 1-87-192:

390. McDonald,- C.J. Medical heuristics: the silent adjudicators of clinical practice / C.J. McDonald // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 124, № 1. - P. 56-62.

391. Meta-analysis of randomized controlled trials of selective decontamination of the digestive tract. Selective Decontamination of the Digestive Tract Trialists' Collaborative Group // BMJ. 1993. -№ 307. - P. 525-532.

392. Milne, R. Evidence-based purchasing / R. Milne, N. Hicks // Evidence-Based Medicine.-1996.-№ 1.-P. 101-102.

393. Mincheff, M.S. Mechanisms of alloimmunization and immunosupression by blood transfusions in an inbred Rorent model / M.S. Mincheff, S.I. Getsov, H.T. Meriman // Transplantation. 1995. - Vol. 60, № 8. - P. 815-821.

394. Mollison, P. Blood transfusion in clinical medicine, 9th. Edition / P. Mollison, C. Engelfriet, M.Contreras. Oxford: Blackwell Sci., 1999. - 1015 p.

395. MonacOj G.A.; Commentary.on.;assessing .health-related-quality of- life in children with cancer / G.A. Monaco-// Int. J. Cancer- Suppl. — 1999. № 12. - P.io. ' ■ . ■ -|■

396. Muhlbacher, A.-In .infective blood donation missed without screening of antibody to hepatitis B core antigen and/or hepatitis B virus / A. Muhlbacher, D. Zdunek, S. Melchior et al. // Sang. 2001 - № 81. - P. 139. j

397. Mulrow, C.D. The medical review article: state of the science / C.D. Mulrow

398. Ann. Intern. Med.- 1987.-№106.-P. 485-488. V

399. V 451. Murph, J.R. Epidemiology of congenital cytomegalovirus infection:maternal risk factors and molecular analysis of cytomegalovirus strains / J.R. Murph, I.E. Souza, J.D. Dawson // Am. J. Epidemiology. 1998. - № 147. - P. 940-947.

400. Mynster, T. The impact of storage time of transfused blood on postoperative infectious complications in rectal cancer surgery. Danish RANX05 Colorectal

401. Cancer Study Group / T. Mynster, H.J. Nielsen // Scand. J. Gastroenterol. 2000.r -Vol. 35, № 2.-P-. 212-217. : I

402. Naylor, C.D. Grey zones of clinical practice: some limits to evidence-based -4- medicine/C.D. Naylor//Lancet.-1995.-№345.-P. 840-842.

403. Nilsson, I.M. Twenty five years experience of prophylactic treatment in severe hemophilia.A. land :Bv/'LM. Nilsson, E. Berntorp, T. Lofquist et al. // J. Intern. Med. 1992. - № 232. - P. 25-32.

404. Orton, S.L. Particulate matter phenomenon: adverse event data and the effect of leukofiltration / S.L. Orton, G;F. Leparc, S. Rossmann, R.M. Lewis //i Transfusion:-2004.-Vol: 44} № 7; ~P: 973-976. " ' V " :

405. Oxman,: A.D. '.Users' ^guidés toi the medical literature. VI. How to use anoverview. Evidence-Based Medicine Working Group / A.D. Oxman, D.j. Cook, G.H. Guyatt // JAMA. 1994. - № 272. - P. 1367-1371.

406. Pagliaro, L. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analysis of randomized tiials of nonsurgical treatment / L. Pagliaro, G. D'Amico, T.I. Sorehsen èt al.// Ann! Intern. Med.- 1992.-№ 117:-P. 59-70. |

407. Patte, C. Granulocyte colony-stimulating factor in induction treatment of • children with non-Hodgkin's lymphoma: a randomized study of the French Society- . ï^"1"' " ' • 249

408. Pedrini, M.T. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis / M.T Pedrini., A.S. Levey, J. Lau et al. // Ann. Intern. Med. 1996. - № 124. - P. 627-632.

409. Pepprcom, J.M. Comparison of outcomes in cancer patients treated within and outside clinical trials: Conceptual framework and structure review / J.M. Pepprcom, J.C. Weeks, E.F. Cook, S. Joffe // Lancet. 2004. - Vol. 363, № 9405. -P. 263-270.

410. Pereira, A. The economics of blood transfusion in the 21st century / A. Pereira//ISBT Science Series.-2007.-Vol. 2, № l.-P. 184-188. |

411. Periti, P. Ceftriaxone for surgical prophilaxis: clinical experience and pharmacoeconomics / P. Periti // J. Chemotherapy. 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 24.

412. Petz,"L:D. Platelet~transfusions' / L'. Petz // Clinical practice of transfusion medicine. 1996. - №■ 16. - P: 359-412.

413. Pickard, A.S. A rapid structured review of studies on health-related quality of life and economic evaluations of pediatric acute lymphoblastic leukemia / A.S.

414. Pickard, L.A. Topfer, D.H. Feeny // JNCI Monog. 2004. - № 33. - P. 102-125.i

415. Plasma protein Therapeutic Association. International Quality Plasma Program E-resource. N.Y., 2003. - Available at: http/www.pptaglobal. org/en/quality safetyiqpp. cfm.

416. Platelet transfusion // Transfusion Sci.: Mini-Symposium held at the European, society of-Haemapheresis-Meeting-in Uppsala. Sweden, 1989: - 1990; -Vol. 11, №2.-P. 27-32. ■

417. Prusiner, S.B. Prions / S.B. Prusiner // Proc. Nation. Acad. Scin. USA. -1998. № 95. - P. 13363-13383.

418. Pui, C.H. Human granulocyte colony-stimulating factor after inductionichemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia / C.H. Pui, J.M.

419. Boyett, W.T. Hughes et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336, № 25. - P. 1781-1787.

420. Radice, D. Breast cancer management: quality of life and cost considerationi

421. D. Radice, A. Redaelli // Pharmacoeconimics. 2003. - № 21, № 86. - P. 383396.

422. Rahiala, J. Cost analysis of the treatment of acute childhood lymphocytic leukemia according to Nordic protocols / J. Rahiala, P. Riikonen, L. Kekalainen, M. Perkkio // Acta. Pediatric. 2000. - № 89. - P. 482-487.

423. Rebulla, P. Platelet transfusion trigger in difficult patients / P. Rebulla // Transf. Clin. Bid. 2001. - Vol. 8, № 3. - P. 249-254.

424. Remington, K.M. Comprehensive pathogen safety management of Plasbumin // K.M. Remington, S.R. Petteway // Pediatr. Crit. Care Med. 2001. -№ 2.—P.'23^27v- — -.•

425. Remington, K.M. Inactivation of West Nile virus, vaccine virus and viral surrogates for relevant and emergent viral pathogens in plasma-derived products / K.M. Remington, S.P. Trejo, G. Buczynski et al. // Vox. Sang. 2004. - № 87.1. P. 8-10. ,i

426. Robbins, F.C. Health practices assessment should include social, economic and ethical implications / F.C. Robbins // Med. Instrumentation. 1981. - Vol. 15, №5.-P. 293-297.

427. Rose, P.G. Analysis of the cost effectiveness of concurrent cisplatin — based chemoradiation in cervical cancer: implications from five randomized trials / P.G. Rose, P.T. Lappas // Gynecol. Oncology. 2000. - Vol. 78, № 1. - P. 3-6.

428. Ross, J.A. Commentary: recent report in the etiology of childhood cancer: Greatest Hit's / J.A. Ross, S.M. Davis // Pediatric Blood & Cancer. 2004. - Vol. 43, № 1.-P.3-7.

429. Ross-Degnan, 'Dr Hemophilia home treatment. Economic analysis and implications for health policy AD. Ross-Degnan, S.B. Soumerai, J. Avorn et al. // Int. J. Technol. Assess. Health Care. 1995. - Vol. 11, № 2. - P. 327-344.j

430. Rossi, U. Overview of national differences in transfusion medicine / U.i

431. Rossi // NATO civil-military blood conference E-resource.: abstr. Washington, 2000. - Available at: www.transfusion.ru

432. Rubie, H. Risk:" factors of cytomegalovirus infection in BMT-recipients transfused exclusively with seronegative blood products / H. Rubie, M. Attal, A.M. Campardou // Bone Marrow Transplant. 1993. - № 11. - P. 209-214.

433. Rubio-Terres, G. :Gost •< •minimization' • -analysis of- three regimens of chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer / C. Rubio-Terres, J.L. Tisaire, S. Kobina, A.Moyano // Lung Cancer.-2002.-Vol. 35, № l.-P. 81-89.

434. Sackett, D.L. Clinical epidemiology: a basic science and clinical medicine / D.L. Sackett, R.B. Haynes, G.H. Guyatt et al. -N. Y.: Little Brown & Co, 1991.

435. Sackett," D.L. On the need for evidence-based medicine / D.L. Sackett, R.B. Haynes // Evidence-Based Medicine. 1995. - № 1. - P. 5-6.

436. Savchenko, V.G. New approaches in hematopoietic cell transplantation / V.G. Savchenko // Russian-Norwegian conference in hematology: abstr. of the conference. Saint-Petersburg-, 2003^-EL.84.— --------------

437. Sazama, K. The impact of evidence-based decision making in transfusion practice and potential impact on litigation / K. Sazama // ISBT Science Series. — 2007.-Vol. 2,№ l.-P. 209-215.

438. Schreiber, G.B. Retrovirus epidemiology donor study the risk of transfusion-transmitted viral infections / G.B. Schreiber, M.P. Busch, S.H. Kleinman, J.J. Korelitz //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 26. - P. 1685-1690.

439. Schreiber, G.B. The risk of transfusion-transmitted viral infections / G.B. Schreiber, M.P. Busch, S.H.Kleinman et al. // An. Engl. J. Med. 1996. - № 334. -P. 1685-1690.

440. Scott, E.M. A systematic review of intraoperative warming to preventIpostoperative complications / E.M. Scott, R. Buckland // AORN J. 2006.1- Vol. 83, №5.-P. 1090-1113.

441. Seghatchian, "J.' Pathogen-reduction systems for blood components: the current position and 'future trends / J. Seghatchian, G. de Sousa // Transfus. Apher. Sei. 2006. - Vol. 35,~'№ 3. - P. 189-196.

442. Shapiro, A.D. Defining the impact of hemophilia: the Academic Achievement in Children with Hemophilia Study. / A.D. Shapiro, S.M. Donfield, H.-S. Lynn'^t alv//-Pediatrics. 2001.' - Vol. 108, № 6.'- P." 105."

443. Sharon, B.L.' Principles "of transfusion medicine / B.L Sharon. N.Y.: Clinical practice of transfusion medicine, 1995.

444. Shimoyama, R. Transfusion-transmitted diseases / R. Shimoyama // Hokkaido Igaku Zasshi. 2008. - Vol, 83, № 1. - P. 5-21.

445. Shin, J.H. The effect of problem-based, self-directed undergraduate education on life-long learning / J.H. Shin, R.B. Haynes, M.E. Johnston // Can. Med. Assoc. J. 1993. - № 148. - P. 969-976.

446. Shinar, E. WBC filtration of whole blood after prolonged storage at ambient temperature by use of an in-line filter collection system / E. Shinar, G. Prober, V. Yahalom, H. Michlin // Transfusion. 2002. - Vol. 42, № 6. - P. 734-737.

447. Sibinga, S. Transplantation and blood transfusion / S. Sibinga, P. Das. -Martinas: Nijhoff. Publ., 1984. 232 p.

448. Sirchia, G. Optimal conditions for white cell reduction in red cells by filtration at th'e' patient's bedside / G: Sirchia, P. Rebulla, L. Sabbioneda et al. // Transfusion. 1996. - Vol. 36, № 4. - P. 322-327.

449. Sivakumaran, M. Modulation of Thl/Th2 subsets by granulocyte-colony stimulating factor / M. Sivakumaran // Blood. 2001. - Vol. 97, № 1.-^- P. 333.

450. Slicher, S.J. Platelet transfusion therapy J S.J. Slichter // Hematology Oncology Clin. North Am. 1990. - № 4. - P. 291 -311.i

451. Solomon, J. Platelet prophylaxis in acute non-lymphoblastic .leukemia / J. Solomon, T. Bofenkamp, J.L. Fahey // Lancet. 1978. - № 1. - P. 267-272.

452. Spencer, J.J. The recommends fundamental health sector reform / J.J.i

453. Spencer// S. Afr. Med. J. 1998. - Vol. 88, № 12. - P. 1538. ji

454. Sprogoe-Jakobsen, U. Preparation of white cell reduced red cells by filtration: comparison of bedside filter systems / U. Sprogoe-Jakobsen, A.M. Sactre, J. Georgsen // Transfusion. 1995. - № 35. - P. 421-426.

455. Stack, G. Cytokine generation in stored, white cell-reduced, and bacterially contaminated units of red cells / G. Stack, L. Baril, P. Napychank, E.L. Snyder // Transfusion. 1995. - Vol. 35, № 3. - P. 199-203.

456. Stenland, C.J. Partitioning of human and sheep forms of the pathogenic prion protein during the purification of therapeutic proteins from human plasma / CJ. Stenland, D.C. Lee, P. Brown et al. // Transfusion. 2002. - № 42. - Pi 14971500.

457. Stucki, M. Investigations of prion and virus safety of a new liquid IVIG product / M. Stucki, N. Boschetti, W. Schafer et al. // Biological. 2008. - Vol. 36, №4.-P. 239-247.

458. Suh, C. Low-dose lenograstim to enhance engraftment after autologous stem cell transplantation: a prospective randomized evaluation of two different fixed doses*/.C.-Suh;LH.'J^Kim, STL.Kim et al:-//Transfusion.-- 2004; ~ Vol.-44,- № 4 -P. 533-538., ,

459. Sullivan, S.D. Measuring the outcomes and pharmacoeconomic consequences of venous tromboembolism prophylaxis in major orthopedic surgery / S.D. Sullivan, S.R. Kahn, B.L. Davidson et al. // Pharmacoeconomics. 2003.

460. Vol. 21, №7. p. 477-496. ' |i

461. Suzuya, H. Factors associated with granulocyte colony-stimulating'factor-induced peripheral blood stem cell yield in healthy donors / H. Suzuya, T. Watanabe, R. Nakagawa et al. // Vox. Sang. 2005. - Vol. 89, № 4. - P. 229-235.

462. Swisher, S.N. Overview and general principles of transfusion medicine / S.N. Swisher, L.D. Petz // Clinical Practice of Transfusion Medicine. 1996. - Ch. l.-P. 1-9.

463. Szucs, T.D. The growing importance of cost-effectiveness in oncologic practice / T.D. Szucs // Curr. Opin. Oncology. 1996. - Vol. 10, № 4. - P. 279283. |

464. Tanenbaum, S.J. What physicians know / S.J. Tanenbaum // N. Engl. J. Med. -1993.-№329.-P. 1268-1271.

465. Tayebi, H. Effect of granulocyte colony-stimulating factor mobilization on phenotypical and functional properties of immune cells / H. Tayebi, F. Kuttler, P. Saas et al. // Exp. Hematology; ^-2001. Vol. 29, № 4. - P. 458-470.

466. Taylor, F.C. Costs and effectiveness of a nurse specialist anticoagulant service / F.C. Taylor, A. Gray, H. Cohen et al. // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50, № 10.-P. 823-828;. . . v . .

467. Teo, K.K. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials / K.K. Teo, S. Yusuf, C.D. Furberg // JAMA. 1993. - № 270. - P. 1589-1595.

468. Terpstra, F.G. Viral safety of Nanogam, a new 15 nm-filtered! liquidIimmunoglobulin'product / F.G. Terpstra, J. Parkkinen, H. Tolo et al. // Voxl Sang. -2006. Vol. 90, № =1. - P. 21-32;

469. The second European conference on the economics of cancer: abstr. of theconference. Brussels, 2000 // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36, № 3. |i

470. Toner, G.C. Low-dose versus standard-dose lenograstim prophylaxis after chemotherapy; a randomized, crossover comparison / G.C. Toner, J.D. Shapiro, C.R. Laidlaw et al. // J. Clin. Oncology. 1998. - Vol.16, № 12 - P. 3874-3879.

471. Tood, A.A. The role of transfusion medicine in the prophylaxis and therapy of neonatal sepsis / A.A. Tood // Current problems of transfusion medicine in clinical practice: abstr. of the conference. Saint-Petersburg, 1993. - P. 167-173.

472. Torrance, G.W. Health Utilities Index: further evidence of responsiveness / G.W. Torrance, D. Feeny, W. Furlong et al. // Value Health. 1998. - № 1. - P. 41.I

473. Troil, H. Risk analysis in surgery. A method of increasing effectiveness and efficiency: a neglected method / H. Troil // Chirurg. 2000. - Vol 71, № 7. - P. 771-783. : :

474. Turini, M. Quality of life'and economic considerations in the management of prostate cancer / M. Turini, A. Redaelli, P. Gramegna et al // Pharmacoeconimics. 2003. - Vol 21, № 8. - P. 537-541.

475. Vamvakas, . E. Immunomodulatory, effect of blood transfusion / E. Vamvakas, M. Blajchman. Bethesda: AABB press, 1999.

476. Van Damme~ P. Farmacoeonomics in oncology / P. van Damme, Ph. Beutels // Farmacoeconomics. 1996. - Vol 9, S. 3. - P. 8-5.

477. Van der Meer, P.F. The effect of whole-blood storage time on the number of white cells and platelets in whole blood and in white cell-reduced red cells P.F. van der Meer, J. de Wildt-Eggen // Transfusion. 2006. - Vol. 46, № 4. - P. 589-594.

478. Vancicova, Z. Cytomegalovirus infection in immunocompetent and immunocompromised individuals a review / Z. Vancicova, P. Dvorac // Curr. Drug. Targets - Immune, Endocr. Metab. Disord. - 2001. - № 1. - P. 179-187.

479. Vandenbroucke-Grauls, C.M. Effect of selective decontamination of the digestive tract on respiratory tract infections and mortality in the intensive care unit / C.M. Vandenbroucke-Grauls, J.P. Vandenbroucke // Lancet. 1991. - № 338. -P. 859-562. . , -

480. Varan, A. Recombinant erythropoietin treatment for chemotherapy-related anemia in children / A. Varan, M. Buyukpamukcu // Pediatrics. 1999. - № 103. -P. 16-17.

481. Varni, J.W. The Pediatric Cancer Quality of Life Inventory (PCQL). I. Instrument development, descriptive statistics, and cross-informant variance / J.W. Varni, E.R. Katz, M. Seid et al. // J. Behav. Med. 1998. - № 21. - P. 179-204.

482. Varni, J.W. The Pediatric Cancer Quality of Life Inventory-32 (PCQL-32). II. Feasibility; andu'-ange- of measurement-/ J.W:- Varni, C.-A. Rode,-M. Seidet al. // J. Behav. Med. 1999. - № 22. - P. 397-406.

483. Varni, J.W. The PedsQL: Measurement Model for the Pediatric Quality of Life Inventory / J.W. Varni, M. Seid, C.A. Rode // Med. Care. 1999. - № 37. - P. 126-139.

484. Verma, S. Population based pharmacoeconomic model for adopting capecitabine/docetaxeL combination treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cander / S. Verma, A.L. Ilersich // Oncologist. - 2003. - Vol. 8, № 3. - P. 232-240.

485. Waters, E. The Cochrane Public Health Review Group / E. Waters, J. Doyle, R. Turley et al. H-resource. 2008. '- Available at: www.ph.cochrane.org:

486. Watson, M. Development of the Royal Marsden Hospital Pediatric Oncology Quality of Life Questionnaire / M. Watson, L. Edwards; L. von Essen et al. // Int. J Cancer. -1999. № 12: - P. 65-70. " . : :

487. Wilder-Smith, A. Threat of dengue to blood safety in dengue-endemic countries / A. Wilder-Smith, L.H. Chen, E. Massad, M:E. Wilson // Emerg. Infect. Dis.'—2009'. Vol. 15, №"1. — P.'8-l IV . |

488. Research. N.Y., 1997. - Available at: http/www.fda.gov/cber/recalls/ /alpi-cjd2.htm.

489. Woolf, S.H. Practice guidelines: a new reality in medicine. I. Recent developments / S.H. Woolf// Arch. Intern. Med. 1990. - № 150. - P. 18111-1818.

490. Yomtovian, R. Viral Activation Transfusion Study Group. WBC reduction in RBC concentrates by presto rage filtration: multicenter experience / R. Yomtovian, T. Gernsheimer, S.F. Assmann et al. // Transfusion. 2001. - Vol. 41, №8.-P. 1030-1036.

491. Young, M. Pharmacoeconomic review of its use in the treatment of ovarian / M. Young, G.L. Plosker // Pharmacoeconomics. — 2001. — Vol. 19, № 12. — P. 1227-1259.