Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-экономическая эффективность программного лечения пациентов с рабдомиосаркомами

На правах рукописи

08460

005

Теплых Елена Владимировна

Клинико-экономическая эффективность программного лечения пациентов с рабдомиосаркомами

14.01.08 - педиатрия 14.01.12 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ДПР 23н)

Москва, 2010

004601005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава (ЧелГМА) (ректор - член-корр. РАМН, профессор И.И. Долгушин) на базе отделений онкологии и онкогематологии ГУ Российская детская клиническая больница Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (РДКБ) г. Москва (главный врач, проф. Ваганов H.H.) и на базе онкогематологического отделения ГЛПУЗ Челябинская областная детская клиническая больница (ЧОДКБ) г. Челябинск (главный врач Киреева Г.Н).

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор

- доктор медицинских наук, профессор

Жуковская Елена Вячеславовна Желудкова Ольга Григорьевна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор

- доктор медицинских наук, профессор

Финогенова Наталья Анатольевна Белогурова Маргарита Борисовна

Ведущее учреждение: НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН г. Москва

Защита диссертации состоится « 2010 г. в _часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 при Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии и на сайте vww.niidg.ru

Автореферат разослан « ffi » ¡уСЛДу^сЛХ-^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), частота злокачественных опухолей у детей составляет примерно от 2-3% до 7-8% среди всех онкологических заболеваний взрослых (А.1Ч.Наг11еу, 1987; С.В.Белякова, 1991; ЛАДурнов, А.Ф.Бухны, 1991; Е.Кгатагоуа, 1998; Е.М.Аксель, М.И. Давыдов, 2006).

Несмотря на относительно редкую встречаемость онкологических заболеваний у детей, в России злокачественные новообразования (ЗН) занимают шестое место в структуре детской смертности (4,2%), уступая перинатальной смертности (26,9%), несчастным случаям (23,9%), врожденным аномалиям (6,5%), болезням органов дыхания (6,3%) и инфекционным заболеваниям (5,8%) (Л.А. Дурнов и соавт., 2003).

Демографический процесс, характерный для современной человеческой популяции, сопровождается реструктуризацией патологии и причин смерти. В результате структура смертности характеризуется постепенным эволюционным сдвигом в сторону выхода на первые места болезней органов кровообращения и ЗН (О.П.Щепин и соавт., 2001).

Изучение динамики заболеваемости ЗН детей во всех странах мира показывает ее неуклонное увеличение. В какой-то мере это обусловлено улучшением диагностики и статистического учета ЗН, однако невозможно связать такой рост ЗН детей только с усовершенствованием диагностической службы. Так, например, в нашей стране за период с 1980 по 2000гг. число детей с впервые выявленными онкологическими заболеваниями увеличилось на 44% и превысило 3800 человек в год (Л.А. Дурнов и соавт., 2003).

Заболеваемость ЗН населения Челябинской области (ЧО) имеет выраженную тенденцию роста: за 50 лет она увеличилась в 8 раз. По этому показателю ЧО на седьмом месте в России и на первом в Уральском регионе (Н.А. Шахназаров и соавт., 2003).

В структуре ЗН у детей на первом месте находятся лейкозы (30%), затем следуют опухоли центральной нервной системы (19%), лимфомы (13%), нейробластома (8%), опухоли мягких тканей (7%), опухоль Вильмса (6%), саркомы костей (5%), ретинобластома (3%) и другие. По данным Германского регистра детских опухолей 45% всех злокачественных опухолей мягких тканей у детей приходятся на различные гистологические типы рабдомиосаркомы.

Характерной особенностью данного вида опухоли является частое расположение в труднодоступных для визуальной оценки областях, отсутствие патогномоничных симптомов, что позволяет им достаточно долгое время оставаться незамеченными и приводит к поздней постановке диагноза, часто во время экстренных оперативных вмешательств (М.СагП й а1., 1992; Л.А.Дурнов, 2002).

Еще 30 лет назад основным методом лечения рабдомиосарком был хирургический, но даже при выполнении калечащих операций излечивалось не более 10% детей. Комбинация хирургического вмешательства с лучевой терапией (ЛТ) увеличила пятилетнюю выживаемость детей с I и II стадиями рабдомиосаркомы с 9% до 35%. Включение химиотерапии (ХТ) в

комплексные программы лечения привело к значительному улучшению выживаемости пациентов с рабдомиосаркомами. При комплексном лечении рабдомиосарком у детей выживаемость, по данным различных авторов, составляет 55 - 90% в зависимости от гистологического варианта, локализации и распространенности опухолевого процесса (Л.А. Дурнов и соавт., 1997).

Одним из путей развития отечественного здравоохранения, работающего в условиях финансового дефицита, является максимальное использование передовых технологий. Лечение больных с различными видами онкологической патологии относится к разряду высокотехнологичных и дорогостоящих методов современной медицины. Часто эффективность новых методик оказывается неопределенной в силу не достаточной изученности вопроса. При этом сегодня все ощутимее недостаток информации о реальной стоимости той или иной технологии и достигаемых экономических результатах ее применения.

Эффективность внедрения в практику новых лекарственных средств и технологий может быть изучена с помощью таких методов кпинико-экономического анализа (КЭА), как «стоимость болезни», «минимизации затрат», «цена-эффективность» (В.Ь.Егв1ас1, 2001; З.О.БНп/ап е! а1., 2003; С.М.СМегс1а е! а1., 2003). Так, оценивая стоимость обследования и лечения детей с различными ЗН за период 1999-2002гг., было установлено, что рост затрат по отдельным параметрам колебался от 160 до 330% в год. Анализ выживаемости детей со ЗН свидетельствует о бесспорном экономическом и социальном преимуществе проведения всего комплекса диагностических и лечебных мероприятий.

Чрезвычайно важным направлением развития онкологической помощи населению становится использование методов доказательной медицины для обоснования внедрения современного программного лечения онкогематологических заболеваний у детей (А.Г.Румянцев, 1997; А.АпеН е1а1„ 2000). Цель исследования

Оптимизация программной терапии рабдомиосаркомы у детей на основании анализа факторов прогноза и протоколов терапии в рамках ретроспективного нерандомизированного исследования.

Задачи исследования

1. Изучить частотные характеристики на примере пациентов с рабдомиосаркомами детской популяции Челябинской области.

2. Изучить клинико-морфологические особенности рабдомиосарком у детей, прошедших лечение в отделениях онкологии и онкогематологии РДКБ и в онкогематологическом отделении ЧОДКБ за период с 01.09.1995 по 01.03.2008гг.

3. Изучить показатели общей (ОЭ) и бессобытийной выживаемости (ЕРЭ) пациентов с рабдомиосаркомами в результате программного лечения по протоколам СМ/в.

4. Оценить частоту непосредственных побочных эффектов и осложнений ХТ по протоколам СУУЭ.

5. Провести КЭА «стоимость болезни» и «затраты-эффективность» С\А/5 протоколов на

территории Челябинской области, оценить медицинскую, социальную и экономическую эффективность данной медицинской технологии.

Научная новизна

В ходе настоящей работы впервые выполнена оценка эпидемиологической ситуации в отношении заболеваемости, распространенности и смертности пациентов с рабдомиосаркомами в детской популяции 40. Роста заболеваемости рабдомиосаркомами за изучаемый период не выявлено. Однако распространенность рабдомиосарком в детской популяции 40 возросла в 24 раза за счет увеличения когорты реконвалесцентов.

Анализ кпинико-морфологических характеристик рабдомиосарком у детей не выявил специфических этногеографических особенностей данной патологии на территории Российской Федерации (РФ). Чаще встречается эмбриональный гистологический вариант (72,6%) опухоли с локализацией специфического процесса в области головы и шеи (54,8%).

Применение комбинированной терапии у детей с рабдомиосаркомами, менее инвазивной по сравнению с комплексной, не подтвердило своей клинической эффективности: ЕРЭ при комплексной терапии рабдомиосарком у детей по протоколам С\Л/5 составила 0,58 ± 0,06, при комбинированной терапии - только 0,26 ± 0,13.

Проведено ретроспективное изучение факторов прогноза для пациентов с рабдомиосаркомой, которые получали лечение в отделениях онкологии и онкогематологии РДКБ и онкогематологическом отделении ЧОДКБ. Наиболее значимыми факторами прогностического риска в отношении выживаемости являются биологические особенности опухоли, которые определяют локализацию опухоли, высокий пролиферативный индекс и стадию заболевания.

Комплексная оценка токсичности ХТ у пациентов с рабдомиосаркомами, получавших лечение по протоколам С\Л/3, показала достоверное преобладание гематологической токсичности. Использование схем вторичной профилактики миелосупрессии у пациентов на протоколах СУУЭ обеспечивает купирование миелотоксического эффекта только на 7 - 47%.

Проведена оценка экономических затрат на лечение рабдомиосарком у детей по протоколам С\А/3 в 40. КЭА показал высокую медицинскую, экономическую и социальную эффективность данной медицинской технологии.

Практическая значимость работы

Результаты эпидемиологического этапа работы формируют предпосылки для адекватного планирования работы региональных центров, расчета коечного фонда, структуры штатного расписания с учетом ожидаемых показателей заболеваемости детей.

Проведенное ретроспективное исследование позволило оценить значимость факторов прогноза у больных рабдомиосаркомой и обосновать необходимость комплексной терапии по протоколам С\Л/Э по сравнению с комбинированной. Программная комплексная терапия является обязательной в лечении детей, больных рабдомиосаркомой.

Оценка побочных эффектов ХТ позволяет адекватно планировать мероприятия сопроводительной терапии по снижению последствий миелотоксического эффекта ХТ.

КЭА высокотехнологичных методов печения пациентов со ЗН служит основой для оптимального финансирования лечебных учреждений. Положения, выносимые на защиту

1) За период с 1996 по 2008гг. заболеваемость рабдомиосаркомой в детской популяции 40 в среднем составила 0,27 ± 0,2 на 100 тыс. детского населения. За изучаемый период существенного роста заболеваемости не выявлено.

2) Наиболее частым гистологическим вариантом рабдомиосаркомы является эмбриональная рабдомиосаркома (72,6%). Более чем в половине случаев опухоль локализуется в области головы и шеи (54,8%). На момент постановки диагноза 81% пациентов имеют распространенную форму болезни, IV стадия диагностирована у 22,6% пациентов.

3) Программная терапия пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS обеспечивает высокий уровень медицинской эффективности. OS составила 0,68 ± 0,05, EFS - 0,51 ± 0,05.

4) Гематологическая токсичность преобладает в структуре непосредственных токсических эффектов программной терапии детей с рабдомиосаркомами по протоколам CWS. С большей частотой регистрируются нарушения лейкопоэза: нейтропения 3-4 степени тяжести (93%).

5) Применение комплексной терапии пациентов с рабдомиосаркомами по протоколам CWS обеспечивает высокий уровень медицинской, социальной и экономической эффективности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования используются в работе онкогематологического отделения ЧОДКБ, отделений онкологии и онкогематологии РДКБ, а также внедрены в педагогический процесс на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии №2 ЧелГМА.

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы 26 июня 2009 года на заседании научно-практической конференции сотрудников кафедр «Детские болезни и поликлиническая педиатрия №2» и «Детские инфекционные болезни» ЧелГМА.

Материалы диссертации доложены на IV Съезде детских онкологов России «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, 2008г.) и на VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2009г.). Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 из них в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах и состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, описанию материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Иллюстрированный материал представлен 15 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает 200 литературных источников, в том числе 70 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе проведен анализ результатов лечения 84 пациентов с рабдомиосаркомой, которые получали лечение (операция, химиолучевое лечение) и наблюдались в отделениях онкологии и онкогематологии РДКБ г. Москва и онкогематологическом отделении ЧОДКБ г. Челябинск в период с сентября 1995 по март 2008гг.

Критериями включения пациентов в исследование являлись:

- возраст от 0 до 15 лет 11 месяцев 30 дней;

- первично-диагностированная опухоль;

- морфологически подтвержденный диагноз рабдомиосаркомы.

«Грубые» интенсивные показатели заболеваемости, распространенности и смертности рассчитывались на 100 тысяч детского населения. Для анализа общих тенденций эпидемиологических показателей использовался метод линейной регрессии стандартизованных показателей заболеваемости, распространенности и смертности.

Объем первичного обследования пациентов определялся клиническими проявлениями заболевания, его локализацией и включал:

-полный врачебный осмотр ребенка с определением локализации и размера опухоли и оценкой состояния регионарных лимфатических узлов;

-лабораторные исследования — развернутый анализ крови; тесты, характеризующие функцию печени и почек; электролиты сыворотки крови;

-компьютерную (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) первичной опухоли без и

с контрастным усилением (КУ);

-аспирационную биопсию костного мозга;

-сцинтиграфию костей скелета с радиоактивным технецием;

-сцинтиграфию мягких тканей с радиоактивным галлием;

-рентгенографию и КТ органов грудной клетки;

-биопсию лимфатических узлов при наличии клинических данных об их метастатическом поражении;

-цитологическое исследование спинномозговой жидкости при параменингаальной локализации.

Основополагающим для верификации диагноза являлось изучение субстрата опухоли, полученного при помощи аспирационной или эксцизионной биопсии, в ходе цитологического, гистологического и иммуногистохимического исследований. Гистологическая верификация диагноза и иммуногистохимические исследования осуществлялись в Челябинском Областном патологоанатомическом бюро, лаборатории иммуногистохимии ДОГЦ имени профессора Ламперта Областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбург, лаборатории гистохимии и электронной микроскопии НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН г. Москва, отделения патанатомии Морозовской детской городской клинической больницы г. Москва.

Морфологический вариант рабдомиосаркомы определяли соответственно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Женева, 1969г.) -

эмбриональный, альвеолярный, плеоморфный, смешанный. Клиническая и патологическая стадии рабдомиосаркомы устанавливались согласно ме>кдународной классификации TNM, четвертое издание (1987г.), с рекомендациями Международной Ассоциации педиатров -онкологов (SIOP).

Объем оперативного лечения оценивали на основании протокола операции и по данным КТ/МРТ, при отсутствии послеоперационного КТ/МРТ объем оперативного вмешательства определялся на основании протокола операции хирургом: тотальное - отсутствие опухоли по протоколу операции и данным КТ/МРТ, частичное - остаточная опухоль по протоколу операции и/или данным КТ/МРТ, выполнена только биопсия опухоли. При расхождении данных об объеме оперативного вмешательства предпочтение отдавалось КТ/МРТ.

Непосредственная эффективность ХТ оценивалась по стандартным критериям: полный ответ (ПО) - полное отсутствие опухоли по данным КТ/МРТ, хороший ответ (ХО) - большее, чем на 2/3 уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, плохой ответ (ПО) - уменьшение размеров опухоли > 1/3, но < 2/3, частичный ответ (40) - большее, чем на 1/3 уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, отсутствие ответа или стабилизация болезни (ОО, СБ) -меньшее, чем на 1/3 уменьшение размеров опухоли по данным КТ/МРТ, прогрессирование болезни (ПБ) - большее, чем на 1/3 увеличение размеров опухоли. По этим же критериям оценивалась непосредственная эффективность J1T у пациентов с остаточной опухолью.

Эффект комбинированного и комплексного лечения был оценен у больных с рабдомиосаркомой по следующим критериям: общая выживаемость (0S) - время от момента начала лечения до смерти от любой причины либо даты последнего обследования, бессобытийная выживаемость (EFS) - время от начала лечения до развития рецидива заболевания либо смерти от любой причины или до даты последнего обследования. •

Оценка токсичности ХТ проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (Женева, 2000г.). Проанализирована частота и тяжесть гематологических нарушений, частота развития инфекционных осложнений и степень их тяжести в зависимости от возраста больных. В соответствии с критериями ВОЗ проанализированы побочные эффекты ХТ со стороны других органов и систем: слизистой ротовой полости, желудка и кишечника, печени, почек и др. Проведено сравнение токсичности программ лечения для разных групп прогностического риска.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel 2003 и Statistica, Version 6.0. Результаты представлены как средние со стандартным отклонением. Расчет показателей OS и EFS осуществлялся по методу KaplanMeier. Проанализирована также зависимость OS и EFS от морфологического варианта рабдомиосаркомы, локализации, стадии заболевания, группы прогностического риска, объема проведенного лечения. Во всех случаях вычислялась медиана выживаемости. Сравнение показателей выживаемости проводилось с помощью непараметрического Log-rang теста. Для сравнения различных параметров был использован непараметрический метод Mann-Whitney. Различия между сравниваемыми показателями считали статистически значимыми при р<0,05.

Методы лечения пациентов с рабдомиосаркомой

Лечение 84 пациентов проводилась по следующим протоколам: ЭЮР - 9 пациентов, в том числе 3 с аутотрансплантацией стволовых клеток периферической крови, протокол НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН г. Москва - 1 пациент, С\Л/Э-91

- 15 пациентов, С\Л/3-96 - 57 пациентов, С\Л/3-2002 - 2 пациента.

Согласно С\Л£> протоколам интенсивность и длительность терапии помимо стадии заболевания зависит от следующих факторов:

• локализации первичной опухоли:

- благоприятная локализация: орбита, паратестикулярная зона, непараменингиальные области головы и шеи, влагалище, вульва, матка;

- неблагоприятная локализация: туловище, конечности, забрюшинная область, брюшная и грудная полости, параменингиальные опухоли головы и шеи, мочевой пузырь и простата:

• гистологии опухоли:

- благоприятная гистология: эмбриональная рабдомиосаркома, неклассифицируемая рабдомиосаркома; -неблагоприятная гистология: альвеолярная рабдомиосаркома, недифференцируемая рабдомиосаркома;

• радикальности выполненного хирургического вмешательства: Яо (I стадия) - полное удаление опухоли без макро- и микроостатков;

(II стадия) - маргинальная резекция (микроскопически определяются опухолевые клетки по разрезу); И2 (III стадия) - неполная резекция (макроскопически определяется опухоль по разрезу или выполнена только биопсия).

Хирургические вмешательства у детей с рабдомиосаркомой преследуют цель радикального удаления опухоли с сохранением функции органа. Первичная операция выполняется до проведения химиолучевого лечения. Повторная операция выполняется в случаях прогрессии опухоли после лечения или остаточной опухоли после ХТ и ЛТ.

На основании изложенных выше факторов пациенты стратифицируются на группы прогностического риска. Соответственно протоколу С\Л/Э-91 предлагается стратификация больных на группы А, В и С в зависимости от локализации опухоли и гистологического варианта, что определяет программу лечения (рис. 1):

VACA

недели 1

low risk

ТТа N0 любой ответ Т1Ь N0 хороший ответ Т2а N0 хороший ответ

high risk

T1b N0 плохой ответ Т1а N0 плохой ответ Т2Ь N0 любой ответ все N1

нет ответа прогрессия

без ЯТ

без SL -1 ps: без ЛТ

. II ps/Mlps

I ps/llps/lllps без SL

32 Грей

VACA

EVAIA

хирургия + химио/лучевая терапия + SL

13

32 Грей

48 I рей 4Б I реи

©

©

26

EVAIA

EVAIA

37

за исключением пациентов с неблагоприятной гистологией и неблагоприятной локализацией опухоли Рис. 1. План комплексной терапии по протоколу С\Л/3-91.

1) Группа А - больные с I стадией болезни и благоприятной локализацией опухоли; в этом случае проводится один цикл по схеме VACA;

2) Группа В - пациенты с I стадией и неблагоприятной локализацией; со II стадией любой локализации; с III стадией и поражением орбиты или урогенитальной (кроме мочевого пузыря и простаты) локализацией; в этом случае проводится один цикл по схеме VACA;

3) Группа С - пациенты с III стадией болезни, с любой локализацией опухоли, кроме орбиты и урогенитальной (кроме мочевого пузыря и простаты) локализации; в этом случае проводится один цикл по схеме EVAJA.

Пациенты группы В, II стадии, после повторной радикальной резекции опухоли получали второй цикл VACA, в этом случае J1T не проводилась. В случае определения опухолевых клеток по краю резекции или при невозможности выполнения повторной резекции опухоли (second look), пациенты получали ЛТ до суммарной очаговой дозы (СОД) 32 Грей на фоне второго цикла VACA.

Пациенты группы В и С с III стадией заболевания в зависимости от ответа на XT стратифицируются на группы низкого (low risk) или высокого (high risk) риска (рис. 1). Пациенты группы В и С, III стадии, низкого риска, с выполненной повторно радикальной резекцией опухоли (second look), получали второй цикл VACA, без ЛТ. В случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или неполной резекции опухоли или, когда повторная резекция (second look) опухоли не проводилась, пациенты получали ЛТ до СОД 32 Грей на фоне второго цикла VACA. Пациенты группы В и С, III стадии, высокого риска получали дополнительно два цикла EVAIA и ЛТ в СОД 48 Грей параллельно второму циклу XT. Пациенты с неблагоприятным гистологическим вариантом рабдомиосаркомы и/или неблагоприятной локализацией опухоли получали ЛТ локально в СОД 48 Грей независимо от стадии патологического процесса.

Пациенты с первично диссеминированной рабдомиосаркомой (IV стадия) получали терапию по протоколу SIOP для метастатических мягкотканных сарком.

Протоколы CWS-96 и CWS-2002 предполагают стратификацию пациентов на следующие группы прогностического риска (рис. 2):

Низкий риск (Low)

I; pT1

Благоприятная гистология, N0

Стандартный риск (Standard)

I: рТ2

благоприятная гистология, N0 II/III: N0, благоприятные гистология и локализация

Высокий риск (High)

Все: N1

II/III: локализация неблагоприятная Все: гистология неблагоприятная

Время (недели)

VA VA VA VA

IVA laVA l'VA

VAIA iVAd l'VA

l'VA

CEVAIA CEV I've

И

без ЛТ

10

Рис. 2. План комплексной терапии по протоколу CWS-96.

l'VA l'VA l'VA iVa l'VA

ЛТ

l'V(A) l'VAd l'VA l'VA lzVAd !ZVA

l'V(A) CEV I'VE l'VA CEV I'VE

1) группа низкого риска (Low risk) - больные с I стадией болезни (pTiNoMo), с благоприятным гистологическим вариантом, с выполненной на первом этапе радикальной операцией;

2) группа стандартного риска (Standard risk) - больные с I стадией болезни (pTzNoMo), II и III стадиями заболевания с благоприятным гистологическим вариантом, благоприятной локализацией, без поражения регионарных лимфатических узлов. По протоколу CWS-2002 в группу среднего риска включаются также пациенты с II и III стадиями, благоприятным гистовариантом и неблагоприятной локализацией опухоли (рис.3).

3) группа высокого риска (High risk) - больные с I, II и til стадиями заболевания, неблагоприятным гистологическим вариантом, любой локализации, II и III стадии с благоприятной гистологией, любой локализации, с поражением регионарных лимфатических узлов.

Низкий риск (Low

I: рТ1

Благоприятная гистология, N0

Стандартный риск (Standard)

I: рТ2

благоприятная гистология, N0 ИЛИ: N0, благоприятная гистология, любая локализация

('VA

rVA

Высокий риск (High)

Все: N1

II/III: локализация неблагоприятная Все: гистология неблагоприятная

l'VAd

I VA

l'VAd

VA VA VA VA

без ЛТ

I'V(A):

ЛТ

VA

VA

VA

ЛТ \ l'VA : l'VA i2va:: l'VA l'VA ^

iMAd) l'VA l*VAd l'VA l'VA l'VA

Время (недели) | 1 14 17 | 10 13

Рис. 3. План комплексной терапии по протоколу С\Л/3-2002.

16

19

22

У пациентов группы низкого риска и I стадии применялась ХТ по схеме \/А от 2 до 4 курсов, ЛТ не проводилась. У пациентов группы стандартного риска применялась ХТ по схеме 12\/А, от 8 до 9 курсов ХТ и ЛТ. У пациентов группы высокого риска использовалось 9 альтернирующих курсов ХТ по схемам \/А1А или СЕ\/А1Е и ЛТ.

В зависимости от ответа на ХТ, оцененного на 9 - 12 неделе, пациенты средней группы риска с благоприятной локализацией опухоли и ПО на ХТ или первично с I стадией заболевания получали дополнительно 3 цикла УА, все остальные продолжали ХТ по схеме 12\/А соответственно протоколу С\Д/3-2002. При ОО/СБ проводилась ХТ по схеме для не ответивших на лечение (М01\1-Р?е5ропс1ег) или ХТ второй линии с топотеканом. При достижении ответа > 1/3 ХТ продолжалась по прежней схеме с параллельной локальной ЛТ в сроки на 10 неделе.

Дозы ЛТ, применяемые у больных рабдомиосаркомой, представлены в табл.1.

Таблица 1. Лучевая терапия у пациентов с рабдомиосаркомами на протоколах CWS

Гистология СОД лучевой терапии

0 Грей 32 Грей 44,8 Грей

Благоприятная гистология с и без поражения лимфоузлов Полная первичная или повторная резекция опухоли (р-Ро/Э-Ро) Полный или хороший ответ (>2/3) Маргинальная резекция, плохой ответ (регресс опухоли <2/3)

Неблагоприятная гистология Полная первичная резекция (р-Яо) - Повторная полная резекция (з-Яо), маргинальная резекция, любой ответ, все пораженные лимфоузлы

Пациенты с первично метастатической рабдомиосаркомой (IV стадия) получали инициальную терапию группы высокого риска с обязательной ЛТ первичной опухоли и локальных метастазов после 3 блока (при ответе > 1/3). ЛТ проводилась на фоне |Л/(А). По окончании ЛТ лечение пациентов с IV стадией проводилось по двум направлениям (рис. 4):

High Risk

HDLT

i "Va cev i3 ve |Л/(А)

CEV I3 VE l3VA CEV

CEV I'VE l3VA

High dose chemo: Thiotepa

Cyclophosphamide

PBCST

4 X 0-*П\Е

1,4,7,10,13,16, 19.21 недели

High dose chemo: Melphalan Etoposid + PBCST

MDST

Рис. 4. План терапии диссеминированных рабдомиосарком по протоколу CWS-96.

- HDLT (высокодозная длительная оральная терапия);

- MDST (мегадозная короткой продолжительности терапия) - при костномозговой или костной диссеминации, множественных метастазах в легкие (поражении обоих легких или более 5 метастазов в одном легком), множественных полиорганных метастазах.

Методы клинико-экономического анализа

В ходе исследования использовали следующие типы КЭА: стоимость болезни, анализ эффективности затрат и анализ сохраненных лет жизни.

Затраты на лечение в целом состоят из прямых и косвенных медицинских затрат, составляющих непосредственную стоимость лечения. В группу прямых медицинских затрат включены затраты на химиопрепараты, ПТ и др., входящие в протоколы CWS. Помимо этого в стоимость прямых медицинских затрат были включены затраты на первичные методы диагностики - гистологию, иммуногистохимию, цитологию и рутинные обследования в процессе лечения. В группу затрат на сопроводительную терапию включена стоимость антибиотиков, противогрибковых препаратов, растворов, противорвотных, мочегонных и других лекарственных средств, а также заместительной терапии гемокомпонентами и препаратами крови и т. д. Косвенные затраты на лечение нами не учитывались из-за невозможности объективно их оценить.

Стоимость болезни вычисляли по формуле:

СО/ = DC + 1С,

где: СО/ - показатель стоимости болезни; DC - прямые затраты; 1С — косвенные затраты.

Соотношение затраты/эффективность - это затраты на 1 год сохраненной жизни или на 1 год жизни с поправкой на ее качество. Этот метод применен для оценки экономической эффективности печения пациентов с рабдомиосаркомами по протоколам CWS.

Показатель медицинской эффективности технологии выражен путем построения вероятностной кривой OS по методу Kaplan-Meier.

Для подсчета количества сохраненных пет жизни в качестве конечного возраста были взяты средняя продолжительность жизни для лиц женского пола - 72,1 года, для лиц мужского пола - 58,4 года (данные Областного статистического бюро 40 за 2007г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За период с 01.09.1995 по 01.03.2008гг. с впервые установленным диагнозом рабдомиосаркомы на базе отделений онкологии и онкогематологии РДКБ г. Москва и онкогематологического отделения ЧОДКБ г. Челябинск пролечено 84 пациента. Среди анализируемых больных было 39 мальчиков и 45 девочек, соотношение М:Ж составило 1:1,2. Возраст пациентов был от 0 до 15 лет 11 месяцев 30 дней, медиана возраста составила 5,3 года. Преобладали больные в возрасте от 1 до 4 лет (43%). В возрасте до 1 года зарегистрировано 11 больных (13%) (табл. 2).

Таблица 2. Распределение детей с рабдомиосаркомами по возрасту

Варианты рабдомиосарком Возраст

до года 1 -4 5-9 10-15 Всего

п % п % п % п % п % М

Эмбриональный 8 73 25 69 19 83 9 64 61 72,6 5,2

Альвеолярный 3 27 7 19 4 17 3 22 17 20,2 5,4

Плеоморфный 0 0 0 0 0 0 2 14 2 2,4 12,3

Смешанный 0 0 2 6 0 0 0 0 2 2,4 4,0

Недифференцированный 0 0 2 6 0 0 0 0 2 2,4 3,8

Всего 11 100 36 100 23 100 14 100 84 100 5,4

М - медиана возраста детей, п - количество пациентов

Полученные данные близки к литературным, согласно которым рабдомиосаркома диагностируется в 80% случаев у детей до 5 лет, приблизительно одинаково часто у мальчиков и девочек (J.Treuner et al., 1992; Л.А.Дурнов и соавт., 1997). Однако ряд авторов указывают на преобладание мальчиков среди детей с рабдомиосаркомами 1,4 - 1,7:1 (H.M.Maurer et al., 1982; M.Carli et al., 1992).

Заболеваемость, распространенность и смертность при рабдомиосаркомах в связи с территориальной разрозненностью больных, включенных в исследование, была рассмотрена на примере детской популяции ЧО.

За 13 лет в онкогематологическом отделении ЧОДКБ было зарегистрировано 23 пациента с рабдомиосаркомой. За этот период показатель заболеваемости варьировал от 0 до 0,75 на 100 тысяч детского населения и составил в среднем 0,27 ± 0,2 (рис. 5).

♦ Заболеваемость рабдомиосаркомой

-Линейный

(Заболеваемость рабдомиосаркомой)

годы

Рис. 5. Динамика показателя заболеваемости рабдомиосаркомой в детской популяции Челябинской области за 1996-2008гг. (на 100 тыс. детей).

Общий тренд заболеваемости рабдомиосаркомой умеренно положительный, однако

угол наклона тренда составил 0,8°, что отражает отсутствие существенного роста

13

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

заболеваемости рабдомиосаркомой в детской популяции 40 за изучаемый период.

Распространенность рабдомиосаркомы за указанный период выросла с 0,11 до 2,65 на 100 тысяч детского населения, что, по нашему мнению, связано с увеличением когорты реконвалесцентов. В среднем показатель распространенности составил 1,1 ± 0,7 на 100 тысяч детского населения. Общий тренд распространенности рабдомиосаркомы положительный и практически повторяет график, угол наклона тренда составил 12° (рис. 6).

5 4,5 4

2 1,5 1

0,5 0

у = 0,19191-0,1985

И1 = 0,9132

(1= 12,0700°.....

2,65

2,5 +

И———" 1.65

А-- 0,75.................

36

- Распространенность рабдомиосаркомы

-Линейный (Распространенность рабдомиосаркомы)

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 годы

Рис. 6. Динамика показателя распространенности рабдомиосаркомы в детской популяции Челябинской области за 1996-2008гг. (на 100 тыс. детей).

Смертность от рабдомиосаркомы в детской популяции ЧО составила в среднем 0,10 ± 0,1 на 100 тысяч детского населения. За наблюдаемый период времени 7 лет показатель смертности был равен 0. Общий тренд показателя смертности умеренно положителен, но угол наклона тренда составил 0,4°, что говорит об отсутствии существенного увеличения смертности за изучаемый период (рис. 7).

0,5 0,4 •

0,3 ■ 0,2 ■ 0,1 ■ 0 ■

у = 0,0066!+ 0,0577 И* =0,0314 П = 0,4202°

- Смертность детей с рабдомиосаркомой

-Линейный (Смертность детей с рабдомиосаркомой)

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 годы

Рис. 7. Динамика показателя смертности детей с рабдомиосаркомой на территории Челябинской области за 1996-2008гг. (на 100 тыс. детей).

Заболеваемость рабдомиосаркомой на территории ЧО за указанный период времени превышала смертность в 2,7 раз.

Согласно литературным данным заболеваемость рабдомиосаркомой составляет 0,43 на 100 тысяч детей в возрасте до 15 лет (М.СагМ е( а!., 1992). Вероятно, более низкий уровень заболеваемости детей рабдомиосаркомой в ЧО связан с дефектами диагностики в регионах, низким уровнем онкологической настороженности врачей смежных специальностей, недостаточной преемственностью между педиатрами и онкологами, потерей пациентов на

хирургическом этапе лечения.

Диагноз у большинства больных устанавливался в течение 3 месяцев с момента появления первых симптомов заболевания. Медиана додиагностического периода составила 2,7 месяцев. Объем обследования для постановки диагноза в каждом отдельном случае был вариабельным и определялся, прежде всего, локализацией рабдомиосаркомы (табл. 3).

Таблица 3. Объем обследования детей с рабдомиосаркомами

Методика обследования Количество пациентов Доля в % от общего числа

Клинический осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости 84 100

Исследование костного мозга 77 92

Исследование ликвора 42 50

Компьютерная томография первичной опухоли 70 83

Магнитно-резонансная томография первичной опухоли 19 23

Сцинтиграфия костей с радиоактивным технецием 46 55

Сцинтиграфия мягких тканей с радиоактивным галлием 9 11

Компьютерная томография грудной клетки 56 67

Несоблюдение стандартов первичного обследования пациентов с рабдомиосаркомой чаще всего было обусловлено техническими причинами.

Варианты рабдомиосаркомы в исследуемой группе (84 пациента), подтвержденные на основании морфологического и иммуногистохимического анализов распределялись следующим образом: эмбриональная рабдомиосаркома - 61 (72,6%), альвеолярная рабдомиосаркома - 17 (20,2%), плеоморфная рабдомиосаркома - 2 (2,4%), смешанный вариант рабдомиосаркомы - 2 (2,4%), в двух случаях не удалось установить вариант рабдомиосаркомы (недифференцируемые рабдомиосаркомы) -2 (2,4%) (рис. 8).

2,4% 2,4% 2,4%

Ш эмбриональная □ альвеолярная ■й □ плеоморфная ШШ □смешанная 72,6% ■ недифференцируемая

Рис 8. Структура морфологических вариантов рабдомиосаркомы у детей в исследуемой группе.

Следует отметить, что частота различных вариантов рабдомиосаркомы в исследуемой группе сопоставима с литературными данными (М.СагИ е1 а1., 1992; Л.А.Дурнов и соавт., 1997).

Чаще всего опухоль локализовалась в области головы и шеи (46 пациентов - 54,8%). Рабдомиосаркома орбиты составила 1/3 случаев от всех рабдомиосарком области головы и шеи. В области туловища и конечностей рабдомиосаркома наблюдалась в 16,6% случаев, причем нижние конечности поражались в 2,6 раз чаще, чем верхние (табл. 4).

Локализация Вариант рабдомиссаркомы Всего

Эмбриональный Альвеолярный Плео-морфный Смешанный Недиф- ференци- руемый п %

Голова и шея 39 6 0 0 1 46 54,8

Урогенитальная 8 0 0 0 0 8 9,5

Конечности 3 5 2 0 1 11 13,0

Туловище 2 1 0 0 0 3 3,6

Прочие 9 5 0 2 0 16 19,1

Всего 61 17 2 2 2 84 100

п - количество пациентов

Эмбриональная рабдомиосаркома чаще определялась в области головы и шеи (39 больных - 64%), из них 13 случаев в области орбиты, 19 случаев - параменингиально, вне орбиты, и 7 случаев - непараменингиально.

Альвеолярная рабдомиосаркома одинаково часто регистрировалась в области головы и шеи, туловища и конечностей (по 6 случаев). Плеоморфная рабдомиосаркома наблюдалась исключительно в области конечностей - 2 пациента. Недифференцируемые варианты локализовались по 1 случаю в области головы и шеи, конечностей. Смешанные варианты определялись в области грудной клетки - 2 больных.

В 58,4% случаев (49 больных) на момент постановки диагноза пациенты имели III стадию заболевания, в 22,6% случаев (19 больных) - IV стадию (табл. 5).

Таблица 5. Распределение больных рабдомиосаркомой по стадиям болезни

Вариант рабдомиосаркомы

Стадия Эмбриональный Альвеолярный Плео-морфный Смешанный Недиф-ференци-руемый Всего

п=61 % п=17 % п=2 % п=2 % п=2 % п=84 %

I TlaNOMO TlbNOMO 4 6,6 1 5,9 0 0 0 0 0 0 5 5,9

II T2aN0M0 T2bN0M0 9 14,8 2 11,8 0 0 0 0 0 0 11 13,1

III любая T N1M0 34 55,7 11 64,7 2 100 1 50 1 50 49 58,4

IV любая Т nio6aflNM1 14 22,9 3 17,6 0 0 1 50 1 50 19 22,6

п - количество пациентов

У 4 детей (4,8%) отмечалось метастатическое поражение костного мозга, у 3 (3,6%) -метастазы в легкие, 1 больной (1,2%) имел поражение ЦНС и отдаленных лимфоузлов, 1 (1,2%) - поражение костной системы, в 11 случаях (13%) выявлено подтвержденное морфологически метастатическое поражение отдаленных лимфоузлов.

Пациенты, пролеченные по протоколам С\Л/Э (74 пациента), распределились следующим образом: по протоколу С\Л/3-91 - 15 пациентов, С\Л/Э-96 - 57 пациентов и по протоколу С\Л/Э-2002 - 2 пациента. Оценка результатов лечения проводилась на всей группе пациентов, пролеченных по протоколам С\Л/5.

Всем пациентам первым этапом проведено хирургическое лечение: тотальное удаление опухоли выполнено у 14 больных (19%), частичная резекция опухоли у 30 больных (40,5%). 30 пациентам (40,5%) выполнена только биопсия опухоли.

Непосредственный эффект ХТ оценен на 9 -12 неделе от начала лечения. ПО отмечен у 23 больных (31%), 40 - у 33 больных (44,6%), СБ - у 10 больных (13,5%), ПБ - у 5 пациентов (6,8%). В 3 случаях (4,1%) эффект ХТ не был оценен в связи с тем, что родители 2 пациентов отказались от лечения после первого блока ХТ, в 1 случае лечение прервано после двух блоков ХТ в связи с переездом семьи. Эти пациенты выбыли из-под наблюдения.

Повторное хирургическое лечение с удалением остаточной опухоли проведено 19 пациентам (25,6%).

53 пациента (71,6%) получили локальную ЛТ в дозе 32-55,2Гр (медиана 40,4Гр). В остальных случаях ЛТ не проводилась в связи с возрастными ограничениями, радикальностью проведенного оперативного вмешательства или низким прогностическим риском согласно критериям протокольной терапии.

К моменту проведения ЛТ 42 пациента имели остаточную опухоль. В этой группе оценен непосредственный эффект ЛТ: ПО отмечен у 16 пациентов (38%), ЧО - у 12 пациентов (28,6%), СБ - у 7 больных (16,7%), ПБ - у 7 пациентов (16,7%).

В результате проведенного лечения среди 74 пациентов ремиссии достигли 56, что составило 75,7%. Не ответили на проводимую терапию 9 (12,1%) пациентов, 1 ребенок (1,5%) умер от осложнений на фоне лечения. Потеряны из-под наблюдения 8 пациентов (10,7%). Рецидивы развились у 17 (23%) пациентов, 5 из них (6,8%) умерли, 12 (16,2%) достигли второй ремиссии. В полной продолжительной ремиссии находится 51 ребенок, что составило 68,9% (табл. 6).

Таблица 6. Результаты лечения детей с рабдомиосаркомой по протоколам СУУЭ

Результат лечения Количество пациентов

п %

Начали терапию по протоколу 74 100,0

Достижение ремиссии 56 75,7

Полная продолжительная ремиссия 51 68,9

Рецидив 17 23,0

Достижение второй ремиссии 12 16,2

Прогрессия заболевания 9 12,1

Смерть от осложнений ХТ и ЯТ 1 1,5

Потеряны из-под наблюдения 8 10,7

Потеря из-под наблюдения обусловлена следующими причинами: в 4 случаях пациенты не явились для продолжения терапии, в 2 случаях родители отказались от продолжения лечения, в 1 случае ребенок уехал в Германию для продолжения лечения и больше не явился, в 1 случае потеря из-под наблюдения связана с переездом семьи ребенка. В среднем каждый из этих пациентов получил 4 блока ХТ.

ОЭ пациентов с рабдомиосаркомой, получивших лечение по протоколам С\Л/5, составила 0,68 ± 0,05, медиана выживаемости не достигнута (рис. 9).

годы

Рис. 9. Общая выживаемостЦОБ) детей с рабдомиосаркомой, пролеченных по протоколам СМ/Б.

ЕЯБ пациентов с рабдомиосаркомой, получивших лечение по протоколам С\Л/Э, составила 0,51 ± 0,05, медиана выживаемости не достигнута (рис. 10).

годы

Рис. 10. Бессобытийная выживаемость(ЕРЗ) детей с рабдомиосаркомой, пролеченных по протоколам С\№>.

Медиана продолжительности жизни после установления диагноза пациентов с рабдомиосаркомой, находящихся под наблюдением, составила 88 мес., умерших - 16 мес.

Согласно литературным данным ОЭ детей с рабдомиосаркомой, пролеченных по протоколам СМ/Э составляет 61 - 73%, ЕЯБ составляет 57 - 66% (Е.КозЬсютак е( а1., 1992; О.Мос!пи е! а1., 2005; Т.М.Ооп1опе11о е1 а1., 2009). В исследуемой группе показатель ЕРБ был несколько ниже по сравнению с опубликованными в зарубежной литературе - 51%, ОБ сопоставима с литературными данными.

Причины смерти пациентов с рабдомиосаркомой представлены в табл. 7.

Таблица 7. Причины летальности детей с рабдомиосаркомой, при лечении по протоколам СУУЭ

Причины смерти Количество пациентов, п = 15

Прогрессия заболевания 14

Осложнения ХТ и ЛТ 1

Осложнение лечения заключалось в развитии постлучевой энтеропатии в сочетании с панцитопенией. Летальность в большинстве случаев была связана с прогрессией болезни несмотря на проводимую терапию.

Результаты выживаемости пациентов с рабдомиосаркомой в зависимости от морфологического варианта, локализации опухоли, стадии болезни, группы прогностического риска, объема проведенного лечения, а также протокола лечения представлены в табл. 8.

Таблица 8. Результаты лечения детей с рабдомиосаркомой по протоколам СУУЭ

Показатель выживаемости ОБ ЕРБ

В зависимости от морфологического варианта эмбриональный, п = 56 альвеолярный, п = 14 Р 0,67 ±0,06 0,77 ±0,11 0,4 0,54 ± 0,06 0,50 ±0,3 0,8

В зависимости от локализации благоприятная, п = 26 неблагоприятная, п = 48 Р 0,83 ±0,1 0,55 ±0,08 0,024 0,63 ±0,1 0,39 ±0,09 0,07

В зависимости от стадии болезни I стадия, п = 5 II стадия, п = 10 III стадия, п = 48 IV стадия, п = 11 Р 1,0 1,0 0,69 ±0,06 0,18 ± 0,11 0,00265 0,75 ±0,21 0,57 ±0,16 0,55 ± 0,07 0,18 ± 0,11 0,0348

В зависимости от группы прогностического риска группа низкого риска, п = 3 группа стандартного риска, п = 11 группа высокого риска, п = 60 Р 1,0 0,82 ±0,11 0,65 ±0,06 0,2 1,0 0,54 ±0,15 0,49 ±0,06 0,4

В зависимости от объема лечения комбинированное (оперативное + ХТ), п = 21 комплексное (оперативное + ХТ + ЛТ), п = 53 Р 0,57 ±0,1 0,70 ± 0,06 0,3 0,26 ±0,13 0,58 ± 0,06 0,12

В зависимости от протокола лечения С\№-91,п = 15 СМ/Э-Эб, п = 57 СШ-2002, п = 2 Р 0,67 ±0,12 0,70 ±0,06 0 0,08 0,53 ±0,13 0,52 ± 0,07 0 0,14

При анализе выживаемости были установлены достоверные различия ОЭ у пациентов с рабдомиосаркомой в зависимости от локализации опухоли (р = 0,024). ОБ оказалась выше при благоприятной локализации опухоли - 0,83 ±0,1, при неблагоприятной составила 0,55 ± 0,08, медиана выживаемости не достигнута (рис. 11).

1,0 £ 0,9

Ц 0'8 § 0'7

Е о,б

я

а о,5 а о,4

N0

а о,з ее

| 0,2

2 0,1

О

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 — неблагоприятная локализация-благоприятная локализация годы

Рис. 11. Общая выживаемость (ОБ) детей с рабдомиосаркомой на протоколах СШ/Б в зависимости от локализации.

У пациентов с благоприятной локализацией ЕРЭ составила 0,63 ± 0,1 (медиана не достигнута), при неблагоприятной локализации - 0,39 ± 0,09 (медиана 25 мес.), но различия статистически недостоверны (рис. 12).

и = 26, ОБ = 0,83 +0,1

Т-

п = 48, ОБ = 0,55 +0,0!

р = 0,024

"V

n = 26, ЕВ = 0,63 + 0,1

n = 46, EFS = 0,39 +0,09 p = 0,07

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

— неблагоприятная локализация— благоприятная локализация годы

Рис. 12. Бессобытийная выживаемость (EFS) детей с рабдомиосаркомой на протоколах CWS в зависимости от локализации.

Общая и бессобытийная выживаемость в нашем исследовании достоверно зависела от стадии болезни на момент установления диагноза. OS пациентов с I и II стадиями заболевания составила 1,0. Общая выживаемость при III стадии заболевания составила 0,69 ± 0,06 (медиана не достигнута), при IV стадии-0,18 ± 0,11 (медиана 9,5 мес.), р = 0,00265 (рис.13).

n=48, OS = 0,69 +0,06

п =11, OS = 0,18 +0,11

р = 0,00265

-III стадия — IV стадия годы

Рис. 13. Общая выживаемость (OS) детей с рабдомиосаркомой III и IV стадии на протоколах CWS.

EFS при I стадии составила 0,75 ± 0,21, при II стадии - 0,57 ±0,16, при III - 0,55 ± 0,07, при IV-0,18 ± 0,11 (медиана 9,5 мес.), р = 0,0348 (рис.14).

I стадия, n=5,EFS = 0,75 +0,21

II стадия, п=10, EFS = 0,57 +0,16

И *

III стадия, n=48,EFS = 0,55 +0,07

IV стадия, n=ll, EFS = 0,18 +0,11

р = 0,0348

4 5 I стадия ---II стадия

11

12 13

14 15 годы

Рис. 14. Бессобытийная выживаемость (ЕРЭ) детей с рабдомиосаркомой на протоколах С\№> в зависимости от стадии заболевания.

В качестве сравнения представляем результаты лечения больных рабдомиосаркомой по протоколу SIOP: при I стадии выздоравливают все пациенты, при II стадии двухлетняя EFS составляет более 80%, при III стадии - 60%, лечение пациентов с рабдомиосаркомой IV стадии показало неудовлетворительные результаты. Таким образом, результаты лечения больных рабдомиосаркомой по протоколам CWS демонстрируют значительные успехи в лечении данного вида опухоли.

При сравнении комбинированной и комплексной программы лечения в нашем исследовании выявлены преимущества последней.

При комплексном лечении больных рабдомиосаркомой OS была максимальной и составила 0,70 ± 0,06, при комбинированном - 0,57 ± 0,1 (рис. 15).

п = 53, OS = 0,70 +0,06

n = 21,DS = 0,57 +0,1

р-0 J

' комплексное лечение

■ комбинированное лечение

Рис. 15. Общая выживаемость (ОЭ) детей с рабдомиосаркомой на протоколах СМ/Э в зависимости от объема лечения.

ЕРв при комплексном лечении больных рабдомиосаркомой составила 0,58 ± 0,06, при комбинированном - 0,26 ± 0,13 (рис. 16).

п - 53, EFS = 0,58 + 0,06

Ч

п = 21, EFS = 0,26+ 0,13 р = 0,12

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

-комплексное лечение-комбинированное лечение годы

Рис. 16. Бессобытийная выживаемость (ЕРЭ) детей с рабдомиосаркомой на протоколах ОЛ1Э в зависимости от объема лечения.

Однако достоверных различий показателей выживаемости выявлено не было (р = 0,3 и р = 0,12 соответственно).

При анализе выживаемости больных с рабдомиосаркомой в зависимости от морфологического варианта, группы прогностического риска, протокола лечения были выявлены также недостоверные различия (табл. 8).

В анализ токсичности ХТ пациентов, получивших лечение по протоколам С\Л/Э, включено 74 пациента.

Побочные эффекты ХТ оценивали на каждом цикле ХТ в абсолютных цифрах и в виде удельного показателя - % на 100 циклов ХТ. Циклом считался каждый блок ХТ. Согласно протоколу каждый пациент в зависимости от группы риска получил от 4 до 12 блоков ХТ, общее количество блоков на 74 пациента составило 596. Побочные эффекты ХТ у пациентов, пролеченных по протоколам СУУЭ, представлены в табл. 9.

Таблица 9. Побочные эффекты ХТ у детей с рабдомиосаркомой при лечении по протоколам СУУЭ

Побочные эффекты химиотерапии Степень выраженности Всего

1степень 2 степень 3 степень 4 степень П % на 100 эпизодов ХТ

п п п п

Гематологические гемоглобин 176 182 128 38 524 88

гранулоциты 33 81 130 308 552 93

тромбоциты 82 76 93 83 334 56

Желудочно-кишечные стоматит 116 105 14 4 239 40

диарея 5 8 10 1 24 4

Печеночные билирубин 1 0 2 0 3 0,5

трансаминазы 41 14 3 1 59 10

Почечные креатинин 0 4 0 0 4 0,7

протеин/гематурия 6 4 0 0 10 2

Сердечные 20 1 0 0 21 4

Инфекционные 52 109 71 28 260 44

п - количество эпизодов

У данной категории пациентов побочные эффекты ХТ представлены в основном гематологической токсичностью (56-93%), р = 0,00214, умеренными проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы и инфекционными осложнениями тяжелыми или среднетяжелыми. Среди гематологических побочных проявлений наиболее часто наблюдались нейтропения (93%) в основном 3-4 степени, и анемия (88%), чаще 1 - 2 степени. Тромбоцитопения отмечена в 56% случаев, чаще 3 степени выраженности. Высокая гематологическая токсичность, вероятно, связана с применением, преимущественно, схем вторичной профилактики миелосупрессии, т.е. назначение колониестимулирующих факторов только при наличии инфекционного процесса, при нейтропенической лихорадке, что в свою очередь обусловлено недостаточным финансированием специализированных медицинских учревдений.

Нами проанализирована частота встречаемости побочных проявлений ХТ в зависимости от возраста. Количество циклов ХТ в возрастных группах было различным и зависело от количества пациентов в данной возрастной группе.

Частота гематологических побочных явлений превалировала во всех возрастных группах, р<0,05. Стоматиты наблюдались примерно у 1/3 пациентов во всех возрастных группах за исключением группы 1-4 года, где изменения слизистой рта наблюдались у половины пациентов. Гиперферментемия чаще отмечалась у детей до года (19%) и одинаково часто (10%) в группах 1 - 4 года и 5 - 9 лет. У детей старше 10 лет гиперферментемия отмечена в 4% случаев (табл. 10).

Таблица 10 Частота побочных эффектов ХТ у пациентов с рабдомиосаркомой при лечении по протоколам СУУЭ в зависимости от возраста.______

Побочные эффекты химиотерапии Е!озраст

До 1 года 1 - 4 года 5-9 лет 10-15 лет

п % на 100 эпизодов химиотерапии п % на 100 эпизодо в химиотерапии п % на 100 эпизодов химиотерапии п % на 100 эпизодов химиотерапии

Гематологические гемоглобин 64 91 262 94 125 81 73 78

гранулоциты 56 80 265 95 140 91 91 98

тромбоциты 37 53 181 65 147 95 32 34

Желудочно-кишечные стоматит 25 36 132 47 53 34 29 31

диарея 7 10 10 4 0 0 7 8

Печеночные билирубин 1 1 1 0,3 0 0 1 1

трансаминазы 13 19 27 10 15 10 4 4

Почечные креатмнин 0 0 0 0 3 2 1 1

протеин/гематурия 0 0 10 4 2 1 2 2

Сердечные 5 7 3 1 12 8 1 1

Инфекционные 33 47 127 46 68 44 32 34

п - количество эпизодов

Побочное действие ХТ на сердце в виде нарушения ритма чаще встречалось в возрастных группах до 1 года и 5 - 9 лет, в единичных случаях в других возрастных группах.

Инфекционные осложнения примерно с одинаковой частотой наблюдались во всех возрастных группах (44 - 47%), несколько реже в группе 10-15 лет (34%), р = 0,08617.

Для оценки эффекта кумулятивной токсичности в процессе лечения пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам СУУв программы терапии были условно разделены на три этапа (\Л|, У2, У3) как представлено на рис. 17.

Время (недели)

I

,1 4 7 .10 13 16 .19 22 25 .

V__ __.Л._ __А_. У

Рис. 17. Схема деления программ терапии протоколов С\Л/Б на три этапа для оценки эффекта кумулятивной токсичности.

Частота побочных эффектов оценивалась на каждом этапе в % на 100 эпизодов ХТ (рис. 18).

ЕЭ гемоглобин □ гранулоцнты Штромбоциты

О инфекционные осложнения

Рис. 18. Частота токсических эффектов ХТ на протоколах СУУБ в зависимости от этапа лечения.

По мере прохождения программного лечения нарастала частота анемии и нейтропении, р = 0,05, достоверно увеличивалась частота тромбоцитопении от 42% до 73%, р = 0,00483 и инфекционных осложнений от 23% в начале лечения (\Л) до 64% в конце лечения (\/3), р = 0,00324.

В процессе программного лечения из 74 умерли 10 пациентов. При сравнении частоты токсических эффектов ХТ (в %) у пациентов, умерших в ходе лечения и у пациентов, завершивших программную терапию, достоверно значимых различий не получено, р = 0,2 (рис.19). Летальность в основном была связана с прогрессией болезни несмотря на проводимую терапию.

10090-

50

лав

□ умершие в процессе терапии

□ закончившие терапию

анемия нейтропения тромбоцитопения инфекции

Рис 19 Частота токсических эффектов ХТ на протоколах С\Л/в у пациентов умерших в процессе терапии и закончивших программное печение.

В соответствии с группой риска пациенты получали разные программы XT: Low risk - 3 пациента, Standard risk - 11 пациентов, High risk - 60 пациентов. В ходе анализа токсичности программной ХТ для разных групп риска установлено, что у пациентов, получивших лечение по протоколам CWS, независимо от группы риска превалировала гематологическая токсичность (75 - 95%). С большей частотой регистрировали нарушения лейкопоэза - нейтропения 3-4 степени тяжести (до 96%). Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта были представлены стоматитами и гиперферментемией 1 - 2 степени выраженности (8 - 42%). Тяжесть инфекционных осложнений возрастала с увеличением группы прогностического риска.

Интенсивные режимы ХТ и сопроводительное лечение закономерно относятся к дорогостоящим. Существенные бюджетные затраты на лечение заболеваний крови и ЗН требуют обоснования в виде подтвержденной медицинской, социальной и экономической эффективности (Е.В.Жуковская, 1998). В комплексное исследование эффективности медицинской технологии лечения пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS, были включены пациенты из Челябинска и ЧО.

В результате клинико-экономического исследования «стоимость болезни», были подсчитаны прямые медицинские затраты лечения пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS. Сумма прямых медицинских затрат на одного пациента (в ценах на начало 2008г.) составила 16 904 долларов США, а общая сумма прямых медицинских затрат на лечение 21 пациента, включенных в исследование, составила 354 984 долларов США.

Для демонстрации медицинской эффективности технологии лечения пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS был взят конечный результат, отражающий долю больных (52%), выживших в результате лечения (за 13 лет п = 21 пациент, живы 11 пациентов).

Кривая Kaplan-Meier (рис. 20) наглядно демонстрирует OS пациентов рабдомиосаркомой 40, получивших лечение по протоколам CWS. OS составила 0,52 ± 0,1 и свидетельствует о высокой для онкогематологических заболеваний медицинской эффективности.

^ 1,0

0 0.9

Т 0,8

1 07

S 0.6

я

Й 0,5

§ 0,4

А

5 о.з

я 0,2

1 0,1

° 0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

годы

Рис. 20. Общая выживаемость (OS) пациентов с рабдомиосаркомой, пролеченных по протоколам CWS в детской популяции Челябинской области.

Число сохраненных лет жизни рассчитывалось по каждому пациенту, включенному в исследование. Для всей группы пациентов проведенное лечение в сумме сохраняет 694,4 года жизни, что составляет 33 года жизни на одного больного (медиана).

Соотношение затраты/эффективность (затраты на 1 сохраненный год жизни) в проведенном нами исследовании для одного пациента составило 512 долларов США на 1 год сохраненной жизни. Учитывая то, что валовой внутренний продукт (ВВП) за 2008г. в нашей стране составил 9,5 тыс. долларов США на душу населения, с точки зрения анализа соотношения затраты/эффективность технология лечения пациентов с рабдомиосаркомами по протоколам CWS является экономически целесообразной. Данное утверадение основано на соответствии «золотому стандарту» КЭА: затраты на 1 год сохраненной жизни в 18,5 раз меньше показателя ВВП, значит с точки зрения общества и государства, затраты оправданы.

Метод анализа социальной эффективности затрат общества на данную медицинскую технологию включает в себя расчет сохраненных пациентами лет трудоспособности и произведенного ими за это время ВВП.

Теоретически до трудоспособного и пенсионного возраста должны дожить 11 из 21 пациентов (8 - женского и 3 - мужского пола). До достижения пенсионного возраста (60-18) 3 мужчин проработают 126 лет; 8 женщин, прежде чем достигнут пенсионного возраста (55-18), проработают соответственно 296 лет. За 422 трудоспособных года они произведут ВВП на сумму 4 009 тыс. долларов США (за отправную точку взят показатель ВВП на 1 гражданина РФ в 2008г., который составил 9,5 тыс. долларов США). Лечение 21 пациента государству стоило около 354,9 тыс. долларов США. Таким образом, сумма ВВП, произведенная выжившими и

достигшими трудоспособного возраста пациентами, в 11,2 раза превысит затраты общества на их лечение. С точки зрения общества можно рассматривать и другие стороны социальной эффективности, например, воспроизводство народонаселения, личный вклад в развитие общества и т.д., которые трудно поддаются количественным критериям и крайне сложно выражаются в денежных единицах.

ВЫВОДЫ

1. Показатель заболеваемости рабдомиосаркомой в детской популяции Челябинской области варьировал от 0 до 0,75 и составил в среднем 0,27 ± 0,2 на 100 тысяч детского населения. Показатель смертности от рабдомиосаркомы составил в среднем 0,10 ± 0,1 на 100 тысяч детского населения.

Распространенность рабдомиосаркомы в детской популяции Челябинской области выросла с 0,11 до 2,65 на 100 тысяч детского населения, что указывает на существенный рост за счет увеличения когорты реконвалесцентов и отражает эффективность проводимой программной химиотерапии.

2. У пациентов с рабдомиосаркомой на территории РФ преобладает эмбриональный вариант рабдомиосаркомы (72,6%) с локализацией в области головы и шеи (54,8%). На момент постановки диагноза 81% больных имеют III - IV стадию заболевания.

3. OS пациентов с рабдомиосаркомой при лечении по протоколам CWS составила 0,68 ± 0,05, EFS - 0,51 ± 0,05. Комплексное лечение рабдомиосаркомы у детей увеличивает показатели выживаемости по сравнению с комбинированным (EFS 0,58 ± 0,06 против 0,26 ± 0,13).

4. На выживаемость пациентов с рабдомиосаркомой достоверно влияли локализация и стадия опухоли: OS при благоприятной локализации опухоли составила 0,83 ± 0,1, при неблагоприятной - 0,55 ± 0,08. OS пациентов с I и II стадиями заболевания составила 1,0; III стадии - 0,69 ± 0,06; IV стадии - 0,18 ± 0,11; EFS при I стадии составила 0,75 ± 0,21; при II стадии-0,57 ± 0,16; при III-0,55 ± 0,07; при IV-0,18 ±0,11.

5. Гематологическая токсичность преобладала в структуре непосредственных токсических эффектов программной терапии рабдомиосарком по протоколам CWS. С большей частотой регистрировали нарушения лейкопоэза (93%). Тяжесть инфекционных осложнений возрастала с увеличением группы прогностического риска.

6. КЭА лечения рабдомиосарком по протоколам CWS в онкогематологическом отделении ЧОДКБ показал высокую медицинскую эффективность данной технологии - общая выживаемость составила 0,52 ± 0,1. Анализ социальной эффективности показал, что лечение пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS сохранило по 33 года жизни на одного больного. Анализ «стоимость болезни» и «затраты/эффективность» свидетельствует о высокой экономической эффективности: сумма ВВП, произведенная выжившими и достигшими трудоспособного возраста пациентами, в 11,2 раза превысит затраты общества на их лечение.

Практические рекомендации

1. Сравнительный анализ фактических и ожидаемых показателей заболеваемости выявил недоучет случаев рабдомиосаркомы в детской популяции Челябинской области. С целью повышения достоверности показателей заболеваемости и смертности в регионах, необходимо проведение дополнительных мероприятий по сбору информации о первичных больных с редкими видами новообразований в госпитальных регистрах других клиник и стационаров, патологоанатомических бюро, отделах ЗАГС.

2. Учитывая низкие показатели выживаемости пациентов с рабдомиосаркомой IV стадии, рекомендуется проведение образовательных семинаров среди педиатров и специалистов смежных специальностей с целью повышения онкологической настороженности и более раннего выявления случаев злокачественных новосбразований у детей.

3. В связи с преимуществом комплексного лечения рабдомиосарком у детей по сравнению с комбинированным необходимо дополнить оценку наличия резидуальной опухоли проведением позитронно-змиссионной томографии (ПЭТ), что позволит расширить показания к проведению комплексного лечения пациентов.

4. Учитывая выраженную гематологическую токсичность программного лечения пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам СУЮ на фоне, преимущественно, вторичной профилактики миелосупрессии показано более широкое применение схем первичной профилактики миелотоксического эффекта - назначение колониестимулирующих факторов с четвертого дня после окончания ХТ из расчета 5мкг/м2 до достижения количества лейкоцитов > 5000/мкл, но не менее 5 дней согласно рекомендациям протокола.

5. Анализ экономических затрат, понесенных обществом в связи с проведением лечения детей с рабдомиосаркомами, демонстрирует высокую их выживаемость, что доказывает целесообразность инвестиций в дорогостоящее, но эффективное лечение пациентов со злокачественными новообразованиями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Н.В. Зуб, И.И. Спичак, К.Б. Волкова, Е.В. Теплых, Е.В. Жуковская. Структура злокачественных опухолей головы и шеи у детей Челябинской области // Материалы III итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2007. - С. 31 - 33.

2. Е.В. Теплых, И.И. Спичак, Е.В. Жуковская. Анализ гематологической токсичности и объемов компонентной трансфузионной терапии у детей с саркомами мягких тканей в онкогематологическом отделении ЧОДКБ за период с 01.01.1998 по 31.12.2007гг. // Материалы IV итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2008. - С.152 - 154.

3. Е.В. Теплых, И.И. Спичак, Е.В. Жуковская, Е.В. Башарова, К.Б. Волкова. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области // Детская онкология. -2008/09. - № 4-1. - С. 72 - 74.

4. E.B. Теплых, E.B..Жуковская, И.И. Спичак. Анализ токсичности лолихимиотерапии у пациентов с рабдомиосаркомами, получивших лечение по протоколу CWS-96 // Материалы VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. - С. 142 -147.

5. Е.В. Теплых, О.Г. Желудкова, Е.В. Жуковская. Анализ токсичности программной химиотерапии рабдомиосарком у детей по протоколам CWS II Вестник «Российского Университета Дружбы народов», 2009. - С. 364.

6. Е.В. Теплых, Е.В. Жуковская, Н.В. Зуб. Кпинико-эпидемиологическая характеристика и результаты лечения детей с рабдомиосаркомами по протоколу CWS-96 // Вестник «ЮжноУральского государственного университета». - Челябинск, 2010. - Выпуск 23. - № 19 (Т.195). -С. 63 - 73.

Список сокращений

ВВП - валовой внутренний продукт

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ЗН - злокачественные новообразования

KT - компьютерная томография

КУ - контрастное усиление

КЭА- клинико-экономический анализ

ЛТ - лучевая терапия

МАИР - Международное агентство по изучению рака

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОО - отсутствие ответа

ПБ - прогрессия болезни

ПО - полный ответ

ПО - плохой ответ

РДКБ - Российская детская клиническая больница

РФ - Российская Федерация

СБ - стабилизация болезни

СОД - суммарная очаговая доза

ХО - хороший ответ

XT - химиотерапия

ЧелГМА - Челябинская государственная медицинская академия ЧО - частичный ответ 40 - Челябинская область

ЧОДКБ - Челябинская областная детская клиническая больница CWS - Cooperative Weichteilsarkom Studie EFS - бессобытийная выживаемость OS - общая выживаемость

На правах рукописи

Теплых Елена Владимировна

Клинико-экономическая эффективность программного лечения пациентов с рабдомиосаркомами

14.01.08 - педиатрия 14.01.12 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2010

Подписано в печать 24 марта 2010,1 печ. лист, отпечатано на RISO. Тираж 100 экз. Типография ИП Ериклинцевой Е. В. г. Челябинск, ул. Рылеева, 10, тел. 268-17-13, E-mail.: vvp74@list.ru