Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль регионального регистра злокачественных новообразований в изучении качества специализированной помощи детскому населению

КОВАЛЕНКО Сергей Геннадьевич

На правах рукописи }

"Г5 ОД

8 I.гОЛ /ии'1

РОЛЬ РЕГИОНАЛЬНОГО РЕГИСТРА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ИЗУЧЕНИИ КАЧЕСТВА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ ДЕТСКОМУ НАСЕЛЕНИЮ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2002

Работа выполнена в Челябинской государственной медицинской академии на кафедре детских болезней № 2.

Научный руководитель: .....

доктор медицинских наук, профессор H.H. Русанова

Научный консультант:

доктор медицины, приват-доцент В. Герайн

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук И.А. Федоров

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Котляров

Ведущая организация:

Уральская Государственная Медицинская Академия.

Защита состоится ¿¿¿¿¿¿и? 2002 г. в часов на заседании диссертационного совета Д-208.117.01 при Челябинской государственной медицинской академии по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Долгушина

' 11 А/ "■..,(.

Общая характеристика работы. "

Актуальность. Детская онкогематологическая служба как самостоятельный раздел педиатрии начала формироваться в начале 90-х годов, как правило, на базе гематологических отделений многопрофильных детских больниц различных регионов России (Герайн В., 1996; Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С. и др., 1997). До этого в большинстве территорий России лечение детей с опухолями проводилось на базе онкодиспансеров, отделений различного профйля (Гематологических, ортопедических, нейрохирургических и т.д.), с применением непрограммной полихимиотерапии. Разобщенность различных служб, оказывавших помощь этим детям, приводит к недоучету от 30% до 50% онкологических заболеваний детского возраста, что было убедительно доказано.на примере работ Онкологического научного центра РАМН (Двойрин В.В., Аксель Е.М., ДурновЛ.А., 1997) популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга (Мерабишвили В.М., Попова С.П., Дят-ченко О.Т. и др.,1997), других подобных исследований (Чернов В.М., Погорелова Э.И..Лескова С.Г. и др., 1997). До начала проведения многоцентровых исследований в российских регионах не проводилрсь централизованного изучения выживаемости онкологических больных, особенно в условиях современного химиотерапевтического лечения в спе-циализированныхцентрах(ДвойринВ.В., Аксель Е.М., ДурновЛА, 1997; Самочатова Е.В., Алейникова О.В., Беликова Л.Ю., 2001; Сегет V., 31ерапоуа Т., ЕЬикоуэ1^а Е., 1999).

Систематические сбор, накопление и статистическая обработка сведений об онкологической заболеваемости являются важной составляющей работы учреждения, обслуживающего определенную территориальную единицу. Совокупность организационных и методических приемов работы с этими данными и сами данные рассматриваются как канцер-регистр. Предпосылками для-создания такого инструмента явились:

- Быстрые темпы развития детской онкологии в России, в том числе в Челябинской области, что требует получения достоверной информации о заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в регионе.

- Появление и развитие многоцентровых клинических исследований как проспективного, так и ретроспективного характера, участие в которых требует определенную статистическую базу в региональном детском онкогематологическом центре.

- Необходимость рационального планирования финансирования детской онкогематологической службы на уровне региона, что'немыслимо без изучения эпидемиологических особенностей данной патоло-

гии в регионе. . , - , ч-

- Изучение достоверных сведений о результатах терапии в онкоге-' матологическом центре и сравнительной анализ выживаемости при применении различных методик лечения.'"

'Вышеперечисленные обстоятельства и определили актуальность данной работы.

, Цель работы. Изучение качества оказания специализированной ... помощи детям с гемобластозами и солидными опухолями путем разработки и внедрения канцер-регистра на базе детского онкогематологи-ческого центра ОДКБ Челябинска.

Задачи работы:

1. Применить модульную схему организации госпитально-популяцион-ного детского канцер-регистра, учет нозологических единиц в соответствии с Международной Классификацией Детского Рака - ICCC

'' (Kramarova Е., Stiller С.А., Ferlay J., 1996).

2. Провести ретроспективный сбор информации о детях с онкогемато-логической патологией в Челябинской области за период с 1992 года с переходом на проспективный сбор информации с 1996 года.

3. Проанализировать собранный материал с использованием регистра опухолей детского возраста, оценить заболеваемость и структуру онкогематологической патологии среди детского населения Челябинской области.

4. Применить разработанный регистр для территориального анализа и картографического моделирования заболеваемости злокачественными новообразованиями детского населения Челябинской области.

5. Провести анализ выживаемости детей с онкологическими заболеваниями после современного курсового комбинированного лечения с применением разработанных в мировой практике критериев оценки результатов лечения онкологических заболеваний.

Научная новизна.

При разработке структуры регистра применен модульный принцип хранения данных, обеспечивающий как универсализацию основных характеристик опухолевого процесса, так и возможность расширения регистра с хранением любого массива или нескольких массивов дополнительной информации по одной или нескольким нозологическим единицам. Созданный регистр детских опухолевых заболеваний включает как гемобластозы, так и солидные опухоли, с применением разработанной в 1996 году Международным противораковым союзом Международной

классификации детского рака.

Проанализированы возрастно-половые особенности онкологической патологии детского населения за период исследования, определена заболеваемость основными типами злокачественных новообразований у детей и ее территориальные особенности. Обнаружен достоверно высокий уровень заболеваемости лейкозами в индустриальных городах, и отсутствие достоверного повышения заболеваемости на радиоактивно зараженных территориях.

Впервые после создания детского онкогематологического центра в Челябинске и внедрения высокоэффективных международных схем лечения были проанализированы результаты терапии детей. Региональный регистр применен в составе многоцентрового ретроспективного исследования клинических особенностей и результатов терапии острых лейкозов у детей.

Теоретическое значение проведенной работы заключается в расширении возможностей для проведения эпидемиологических и клинических исследований в области детской онкологии в Челябинской области.

Практическая значимость.

Практическое значение проведенной нами работы заключается во внедрении госпитально-популяционного регистра детской онкогемато-логической патологии у детей в практику детского ойкогематологичес-кого центра Челябинска. Определена заболеваемость детей Челябинской области новообразованиями в соответствии с международной классификацией детских опухолей, что позволяет планировать развитие детской онкогематологической службы области. Проведена оценка эффективности современного программного лечения детей с солидными опухолями и гемобластозами. Разработано руководство для врачей «Методика создания регионального регистра новообразований у детей».

Положения, выносимые на защиту.

1. Модульная структура хранения данных может быть эффективно использована для создания регистра онкологической патологии детского возраста

2. Регистр может быть использован для проведения эпидемиологических исследований и мониторинга терапии в детской онкогематоло-гии.

Внедрение результатов.

Созданный регистр внедрен в практику работы детского онкогема: тологического центра Областной детской клинической больницы .Челя-

бинска. Изучение заболеваемости различных видов новообразований и демографической структуры населения позволяет планировать работу центра. Проводится постоянная регистрация новых пациентов, мониторинг терапии опухолей у детей и динамическое наблюдение за пациентам^, в состоянии ремиссии.

' Структура и объем диссертации.

Результаты проведенной работы изложены в диссертации объемом 170 страниц компьютерного текста. Диссертация включает введение, 3 главы, заключения, выводы, список литературы и приложения, иллюстрирована 53 таблицами, 42 графиками, 13 рисунками.

Апробация и публикации.

Результаты проведенной работы доложены автором публикации на двух конференциях:

«Методология создания регионального детского канцер-регистра» II съезд детских онкологов и гематологов России 4-6 июня 2001 г, Ростов-на-Дону.

«Неходжкинские лимфомы, течение и терапия у детей в Челябинской области». II международная научно-практическая конференция «Итоги и перспективы детской онкологии на Западном Урале». 7.07.2001, Пермь.

По теме диссертации опубликовано 14 работ (3 в зарубежной печати и 11 в российской).

Материалы и методы исследования.

В системе управления базами данных MS Access создана программа, формы ввода и база данных регистра онкологических заболеваний детского возраста.

В регистр внесены данные о детях в возрасте от рождения до 14 лет включительно, заболевших злокачественными новообразованиями и гемобластозами (коды по МКБ-10 С00-С99) в период 1992-2000 годы на территории Челябинской области и/или получавших химиотерапию в детском онкогематологическом отделении Областной детской клинической больницы Челябинска, лучевую терапию в отделении радиологии Областного онкологического диспансера и хирургическую помощь в различных стационарах города и области. Всего зарегистрировано 471 пациентов. За период 1992-1996 годы .данные собраны ретроспективно, с 1996 года проводилась проспективная регистрация.

Для постановки и верификации диагноза использовались следующие методы:

. 1: ■ Клинический - жалобы пациентов, данные анамнеза заболевания и

объективного сТатуса.

2. Лабораторный - исследование гемограммы, миелограммы, биохимические тесты на опухолевые маркеры, иммунофенотипирование клеток, цитогенетические методики.

3. Морфологический - исследование результатов цитологического и гистологического исследования субстрата опухоли, иммуногистохи-мическое исследование опухоли. . .-.!■..,

4. Инструментальный-ультразвуковое сканирование опухоли, рентгенография, компьютерная томография и/или МРТ-исследование, пункция костного мозга и новообразований, открытая биопсия опухоли.

Для ретроспективного сбора информации и верификации собранной информации использовался историко-архивный метод. Источниками данных служили следующие документы: .,,

1) Медицинская карта стационарного больного (ф. 003/у).

2) Индивидуальная карта амбулаторного больного (ф. 25).

3) Извещение о больном с впервые в жизни установленным диагнозом рака (ф. 090/у).

4) Журнал поступивших на стационарное лечение пациентов.

5) Журнал диспансерного наблюдения.

6) Другие медицинские документы, содержащие достоверные сведения о пациенте, диагнозе и проведенных обследованиях.

Для анализа полученной информации использовались статистические методы:

1. Расчет интенсивных показателей заболеваемости, с применением стандартизации по мировой популяции.

2. Сравнительный анализ заболеваемости методом таблиц сопряженности и с использованием критерия Стьюдента.

3. Актуариальные методы расчета выживаемости (моментный метод Каплан-Майера), сравнение выживаемости методом Ма^е^Наепэге!.

4. Трендовый анализ временных рядов.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенной работы создана модульная схема опухолевого регистра (рис. 1), включающая:

• Основное ядро базы данных, содержащее минимальный набор сведений о пациенте, либо поступившем под наблюдение специализированной службы (в случае госпитального регистра), либо заболевшим онкологическим заболеванием в данном регионе. Этот набор универсален для всех нозологических форм и содержит паспортные данные, сведения о диагнозе и данные динамического наблюдения за пациентом.

„•- Дополнительные данные, связанные с основным ядром,базы дан. ных и содержащие дополнительные сведения, необходимые для решения конкретных эпидемиологических, клинических или организационно-методических задач.

Работу с регистром можно условна разделить на четыре этапа:

1) Регистрация сведений о первично выявленном пациенте. Заполняется паспортная часть и сведения о диагнозе. Проводится автомати-

.. ческая верификация достоверности вводимых данных.

2) Терапевтический мониторинг, который проводится в период активного комбинированного лечения пациента. Заполняются и постоянно обновляются сведения о проводимой первичной терапии, В том случае, если пациент участвует в каком-либо кооперированном или од-ноцентровом исследовании, заполняются также поля дополнительной базы данных, созданной в рамках этого исследования и связанной с основным ядром базы данных. Система управления регистром автоматически генерирует список пациентов для обновления сведений в ходе активной терапии.

3) Динамическое наблюдение проводится за теми пациентами, которые прошли курс активной терапии и находятся в полной или частичной ремиссии, а также за теми пациентами, активная терапия которых прекращена из-за ее неэффективности. Поскольку эти группы пациентов наблюдаются, как правило, амбулаторно, этот этап тесно связан с диспансеризацией этих пациентов в условиях кабинета ам-

Рисунок 1 Схема организации регистра.

булаторного приема онкогематологического центра. Периодичность обновления сведений о пациенте в первые 2 года после завершения активной терапии - 1 раз в квартал, затем - 1 раз в 6 месяцев. Список пациентов, о которых необходимо обновить сведения, генерируется программой автоматически. 4) Дополнительные исследования могут проводиться как проспективно, так и ретроспективно и предусматривают планирование этого исследования, включающее создание форм ввода, базы данных с описанием структуры этих данных, с последующей интеграцией .в канцер-регистр и связывание с основным ядром базы данных. В ходе ретроспективного, а затем и проспективного ведения регистра приходилось оперативно решать разнообразные проблемы, связанные как со структурой и объемом накапливаемой информации, так и с организацией непосредственной работы с регистром. Для повышения достоверности вводимой информации и предотвращения случайных ошибок регистрации были введены различные фильтры и функции проверки данных, вносимых в регистрационные формы. Введена обязательная архивация удаляемой информации о пациенте. Предусмотрена парольная система разграничения доступа пользователей к различным разделам базы данных.

В целом, система на данный момент использует максимально упрощенный интерфейс пользователя, что позволяет эффективно работать с ней практическим врачам. Созданный регистр является не альтернативой существующего в России государственного канцер-регистра, а его региональным дополнением применительно к детскому возрасту пациентов. Наш регистр активно используется для обмена информацией с государственным раковым регистром, для проведения целого ряда проспективных и ретроспективных научных исследований, составления ежегодных отчетов о деятельности детского онкогематологического центра.

В ходе внедрения детского опухолевого регистра в условиях областного детского онкогематологического центра областной детской клинической больницы Челябинска был проведен ретроспективный сбор информации о детях со злокачественными новообразованиями за период 1992-1996 годы. С 1996 года был начат проспективный,с^ор сведений о всех поступающих пациентах. Кроме этого, постоянно проводилась и проводится работа по сбору сведений о детях с опухолями, не наблюдавшихся в детском онкогематологическом центре Челябинска.

За период с 1 января 1992 по 31 декабря 2000 года нами было зарегистрировано 472 случая злокачественных новообразований у детей в возрасте от 0 до 14 лет. Из них жителей Челябинской области - 443

ребенка. В центре получали терапию 419 пациентов.

В таблице 1 представлена структура нозологических единиц, зарегистрированных в регистре в период проведенного исследования и распределенных по годам. С 1997 года практически все дети со злокачественными новообразованиями регистрируются и получают терапию в онкогематологическом центре, в связи с чем структуру нозологий за этот период можно считать достаточно достоверной для нашего региона. Как видно из таблицы, на первом месте в структуре новообразований находится острый лимфобластный лейкоз (25,5%), на втором месте - опухоли ЦНС (15,3%), третье место занимают неходжкинские лимфо-мы (10,2%).

Среди впервые заболевших преобладают мальчики, соотношение мальчиков и девочек составило 1,4:1.

Медиана возраста составила 6 лет, 50% детей в момент постановки диагноза находились в возрасте от 3 до 11 лет. Возрастная структура заболевших детей продемонстрирована на графике 1.

Таблица 1

Структура опухолей детского возраста.

Диагноз 1996 1997 1998 1999 2000 19972000

Лейкозы 42,1% 35,5% 35,2% 27,8% 32,6% 32,9%

лимфобластный лейкоз 28,1% 31,1% 22,5% 20,4% 30,4% 25,5%

Неходжкинские лимфомы 10,5% 17,8% 8,4% 9,3% 6,5% 10,2%

■ Лимфогранулематоз 7,0% 8,9% 4,2% 12,9% 6,5% 7,9%

Опухоли ЦНС 15,8% 2,2% 18,3% 18,6% 19,6% 15,3%

Опухоли симпатической нервной системы 5,3% 4,4% 2,8% 1,9% 4,4% 3,2%

Ретинобластома 0% 8,9% 2,8% 3,7% 6,5% 5,1%

Опухоли почек 7,0% 6,7% 4,2% 11,1% 0% 5,6%

Опухоли печени 1,8% 0% 1,4% 1,9% 0% 0,9%

Опухоли костей 0% 0% 8,4% 1,9% 2,2% 3,7%

Мягкотканные саркомы 7,0% 11,1% 5,6% 3,7% 4,4% 6,0%

Герминокпеточные опухоли 1,8% 0% 2,8% 1,9% 4,4% 2,3%

Карциномы 0% 0% 4,2% 5,6% 2,2% 3,2%

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса 0%' 4,4% 0% 0% 2,2% 1,4%

Другие опухоли. 1,8% 0% 1,4% 1,9% 4,4% 1,4%

50-т*" 40 — 30 —

20 Г 10-1

0 [■■> ВГ1 ДЦ-^ВуРЯр!-

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Возраст

График 1. Возрастная структура заболевших детей (абс.)

Абсолютная заболеваемость новообразованиями в нашем регионе составила в 1996 году-8,87, в 1997 году-7,23, в 1998-11,82, в 1999

- 9,38 и в 2000 году — 8,18 на 100000 детского населения. После применения стандартизации по мировой популяции получены следующие показатели: 1996 год-9,54, 1997-8,04, 1998-12,38, 1999-9,25,20009,25 на 100000 детского населения.

Среднегодовой стандартизованный показатель за период 1996-2000 годы составил 10,02 на 100000 детского населения, 95% доверительный интервал определен, опираясь на распределение Пуассона, как (9,69

- 11,77). Среди мальчиков стандартизованная среднегодовая заболеваемость равна 11,37 на 100000, что достоверно выше аналогичного показателя у девочек - 8,72 (р<0,05).

Были изучены показатели среднегодовой заболеваемости различными нозологическими единицами, с группировкой опухолей согласно критериямМеждународной классификации детских опухолей. Произведена стандартизация показателей по мировой популяции.'

Результат представлен в таблице 2 (показатели заболеваемости на 100000 детского населения).

При анализе заболеваемости в отдельных возрастных группах обнаружен низкий показатель в возрасте до 1 года. По данным нашего регистра за 1996-2000 гг. заболеваемость опухолями составила 9,68 на 100000 детей этого возраста, что значительно меньше данных других исследований. Выявлены низкие показатели заболеваемости нейробла-стомами, нефробластомами, гемобластозами в возрастной группе детей до года, но высокая заболеваемость ретинобластомами (Таблица 3).

Обратил на себя внимание также достоверно низкий уровень забо-

Таблица 2

Заболеваемость опухолями детского возраста (на 100000 детского населения).

Диагноз Период Нестандар-тизованный показатель Мировой стандарт

Лимфобластный лейкоз 1992-2000 2,50 2,83

Острый нелимфобластный лейкоз 1992-2000 0,65 0,59

Хронический миелолейкоз 1992-2000 0,18 0,20

Лимфогранулематоз 1994-2000 0,69 0,59

Неходжкинские лимфомы 1992-2000 0,79 0,76

Опухоли ЦНС 1998-2000 1,89 1,90

Нейробластома 1994-2000 0,35 0,45

Ретинобластома 1997-2000 0,47 0,76

Нефробластома 1994-2000 0,61 0,94

Опухоли костей 1995-2000 0,25 0,19

Опухоли мягких тканей 1995-2000 0,55 0,60

леваемости опухолями ЦНС в сравнении с данными других регионов мира. После проведения дополнительного сбора данных из различных стационаров г. Челябинска за период 1998-2000 гг., констатирован недоучет 36% случаев.

Таблица 3

Заболеваемость опухолями детей в возрасте до 1 года (на 100000 детского

населения).

Наши данные Диагноз Германия (19891998)

1,04 Нейробластома 6,8

0,6 Нефробластома 2,5

0 Неходжк. лимфома 0,1

0 Лейкозы 3,4

3,82 Ретинобластома 1,7

9,68 Все опухоли 20,8

Был проведен территориальный анализ заболеваемости опухолями в целом, лейкозами и солидными опухолями.

При группировке пациентов с лейкозами по категориям населенных пунктов выявлена достоверная разница полученных показателей методом сопряженных таблиц (Таблица 4), х2=14,31, р=0,006.

Таблица 4

Заболеваемость детей лейкозами в различных населенных пунктах (1992-2000 гг) на 100000 детского населения.

! Всего Заболеваемость (на 100000) Ошибка

Индустриальные города 121 5,00 0,45 ■

Города 24 2,70 0,55

Сельские районы 25 2,70 0,53

«Закрытые» города 5 3,12 1,40

Зона ВУРС 18 4,68 1,10

Для попарного сравнения показателей использовались таблицы сопряженности 2X2, получены достоверные различия в заболеваемости лейкозами детей индустриальных городов в сравнении с другими городами и сельскими районами, а также малодостоверные различия в заболеваемости лейкозами детей из зоны ВУРС в сравнении с городами и сельскими районами. При сопоставлении показателей заболеваемости с помощью критерия Стьюдента статистически значимыми оказались только различия между индустриальными городами с одной стороны, и непромышленными городами и сельскими районами (р<0,05). Таким образом, достоверного повышения заболеваемости лейкозами и солидными опухолями в зоне радиационного загрязнения (ВУРС) не выявлено.

При применении климато-географического районирования после проведения анализа таблицы сопряженности получена достоверная разница показателей заболеваемости солидными опухолями, х2=8,22, р=0,02 (таблица 6). При попарном сравнении в таблицах сопряженности 2X2 полученных показателей обнаружена статистически значимая разница заболеваемости в горно-лесной зоне в сравнении с лесо-степной зоной (р=0,01) и со степной зоной (р=0,01), между заболеваемостью в лесостепной и степной зонах достоверного различия не обнаружено. Критерий Стьюдента оказался более строгим методом - достоверная разница выявлена только при сравнении заболеваемостей горно-лесной и лесо-степной зон (р<0,05).

В группе детей, получавших терапию в детском онкогематологичес-ком центре, диагноз основывался на гистологическом и/или цитологическом обследовании у 411 пациентов (98,0%). Исключение составили 7 пациентов с неоперабельными опухолями головного мозга и 1 пациент с неоперабельной опухолью печени.

Дополнительный иммунологический метод исследования - проточ-

г,( г Таблица 5

. Достоверность различий показателей заболеваемости в сопоставляемых

.... регионах, .к 1__

' V Индустриальные города ' Сельские районы Города «Закрытые» города

Сельские районы 0,004

Города 0,005 '0,99

«Закрытые» города 0,3 0,76 0,77

Зона ВУРС 0,79 0,07 0,07 0,42

ная цитофлюометрия при лейкозах и иммуногистохимия при солидных опухолях и лимфомах- проводились у 58 больных (13,8%). Цитогенети-Ческое исследование выполнялось у 29 пациентов (6,9%). Если обратить внимание на временное распределение этих исследований, обнаруживается четкая тенденция к увеличению их доли в последние годы -для иммунофенотипирования с 9,7% в 1992 году до 25% в 1999, для •цитогенетики - с 0% в 1992 году до 16% в 1999.

Таблица 6

Заболеваемость детей солидными опухолями в различных климато-географических зонах (1996-2000 гг).

Всего Заболеваемость (на 100000) Ошибка

Горно-лесная зона 24 3,28 0,67

Лесо-степная зона 90 5,84 0,62

Степная зона 18 7,20 1,70

. Одним из важнейших показателей онкологической помощи является запущенность, или процент пациентов в IV стадии заболевания. В нашем регистре для 230 пациентов стадийность была неприменима в связи с первично-системным характером процесса (гемобластозы). Из оставшихся пациентов IV стадия в момент постановки диагноза обнаружена у 47 пациентов <24,9%) с солидными опухолями (Таблица 7).

Таблица 7

Распределение по стадиям в момент постановки диагноза.

Стадия 1995 1996 1997 1998 1999 2000

I 0 0 4,3% 0 0 0

II 31,8% 23,1% 21,7% 40,7% 42,9% 23,8%

III г •31,8% 38,5% 26,1% 22,2% 40% 57,1%

IV 36,4% 38,4% 21,8% 37% 14,3% 14,3%

Обнаружена тенденция к уменьшению этого показателя в последние годы, что, возможно, связано как с началом функционирования специализированного детского онкогематологического отделения, так и с повышением онкологической настороженности врачей общей лечебной сети. 1

Полихимиотерапия, заключающаяся в циклическом применении комбинаций препаратов, к которым максимально чувствителен данный гистологический тип опухоли, проводилась 400 пациентам (95,5%). Хирургический метод лечения (полное или частичное удаление опухоли) применялся у 111 пациентов с солидными опухолями (26,5%). Лучевая терапия, в том числе профилактическое облучение головного мозга при лейкозах, проводилась 282 пациентам (67,3% пациентов).

Полная ремиссия была достигнута у 352 пациентов (84,0%). Ранняя смерть была исходом заболевания 17 пациентов (4,1%). Частичный эффект и прогрессирование заболевания отмечалось у 50 пациентов (11,9%).

На протяжении периода исследования (1992-2000 годы) процент выхода пациентов в первую ремиссию оставался относительно стабильным (Таблица 8).

Таблица 8

Процент выхода пациентов в первую ремиссию.

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Полная ремиссия 80,6% 82,4% 84,4% 74,1% 76,4% 79,5% 86% 92,9% 83,7%

Рецидивы заболевания зарегистрированы у 77 пациентов (18,4%). По срокам возникновения наиболее часто рецидивы возникали на первом и втором году заболевания - 28 и 27 детей соответственно. На третьем году от постановки диагноза рецидив зарегистрирован у 10 пациентов.

За период исследования погибло 98 детей (23,4%). С рецидивом заболевания была связана смерть 46 пациентов (11%), с осложнениями терапии -10 (2.5%). На графике 2 представлена структура причин смерти.

За указанный период потеряны из-под наблюдения 29 пациентов (6,9%).

При применении актуариального метода расчета выживаемости по методике Kaplan-Meier 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 65,73%, ошибка 2,67% (График 3).

Терапия острого лимфобластного лейкоза с 1992 года проводилась

Рецидив 47%

Осложнения терапии 10%

Рефрактерно е течение 26%

График 2. Структура причин смерти пациентов.

Наблюдение (лет)

График 3. Бессобытийная выживаемость пациентов (1992-2000, N=419).

по схеме полихимиотерапии АИ.-ВРМ-90 (М) с проведением краниального облучения. Полная ремиссия к 33 дню лечения достигнута у 144 детей (91,1%), у 5 пациентов (3,2%) ремиссия была достигнута позже. Ранняя смерть, определяемая как смерть до 40 дня терапии, отмечена в 9 случаях (5,7%).

Рецидив заболевания отмечен у 56 пациентов (36,44%), из них летальным исходом заболевание закончилось в 24 случаях (15,2%). Среди других причин смерти осложнения терапии отмечены у 5 детей (3,2%), смерть в полной ремиссии - у 2 пациентов. Из-под наблюдения были потеряны 9 человек. В продолжающейся первой полной ремиссии на

момент завершения исследования находились 99 человек (62.7%).

Вероятность 5-летней бессобытийной выживаемости (где событие определено как наличие рецидива заболевания, появление второй опухоли или смерть пациента) для 158 детей, получивших терапию в нашем центре по поводу острого лимфобластного лейкоза, составила 64,6% (ошибка 4,2%). Вероятность 5-летней общей выживаемости по методике Kaplan-Meier составила 70,95% (ошибка 4,07%). Событием в данном случае являлась только смерть пациента.

Детям с нелимфобластным лейкозом проводилась программная полихимиотерапия различной интенсивности. Полная ремиссия достигнута у 25 пациентов (75,8%). Ранняя смерть явилась исходом 5 случаев лейкоза. Рецидив развился у 15 детей (45,5%), и привел к смерти у 6 пациентов (18,2%). Осложнения терапии послужили причиной смерти одного пациента. Из-под наблюдения были утеряны 4 пациента, и на 31.12.2001 в полной ремиссии оставались 14 пациентов (42,4%). Вероятность 5-летней бессобытийной выживаемости'составила 45,56% (ошибка 9,12%). Общая 5-летняя выживаемость составила 55,08% (ошибка 9,07%). ' '

При хроническом миелолейкозе в результатах'терапйй можно отметить раннюю смерть у 1 пациента, и частичный ответ,/Проявлявшийся в нормализации клинико-гематологических показателей, ;у 10 пациентов. Из них были потеряны для наблюдения - 1 пациент, живы - 5 человек. Вероятность 5-летней общей выживаемости составила 48,21%, ошибка-18,7%

В центре получали терапию 35 пациентов с лимфогранулематозом. Полная ремиссия была достигнута у 34 пациентов. У одного ребенка отмечалось рефрактерное к терапии течение, приведшее к летальному исходу. Рецидив наступил у 5 детей (14,3%), и стал причиной смерти одного ребенка. Летальных исходов, связанных с проводимой терапией, не наблюдалось. Из-под наблюдения потеряны 3 человека (11,1%). В продолжающейся полной ремиссии находятся 27 детей (77%).' При расчете 5-летней вероятностной бессобытийной выживаемости ёктуа-риальным методом получен результат 85,27% (ошибка 7,02%). Общая 5-летняя выживаемость равна 92,46% (ошибка 5,17%).

Было проведено сравнение бессобытийной выживаемости двух групп пациентов с применением Logrank-метода. В первую группу были ёклю-чены пациенты с I-II стадией. Во вторую группу были вклк5чены пациенты с III и IVстадиями заболевания. Результаты представлен^ на графике 4. В первой группе вероятность 5-летней выживаемости равна 100%, во второй - 55,75%. Полученные различия статистически достоверны (Х2=7,32, р<0,01).

1

л 1- 0,8-

о

о 0,6-

п

ш 0,4-

£

л ш 0,2-

0

-1/11 ст.

........ .......ст.

01 2345678 Наблюдение (лет)

График 4. Бессобытийная выживаемость больных лимфогранулематозом с различными стадиями.

Из 47 детей с неходжкинскими лимфомами, получивших лечение в центре, полную ремиссию удалось достичь у 41 пациента (87,23%), частичную регрессию опухоли - у 5 пациентов (10,64%). Рецидивы заболевания зарегистрированы у 5 детей (10,64%), и привели к смерти 2 пациентов. Смерть в результате прогрессирования заболевания отмечена у 4 детей (8,5%). Потеряны для наблюдения 3 человека (6,36%).

Бессобытийная 5-летняя выживаемость пациентов с лимфомами составила 82,74%, ошибка 5,56%. Общая 5-летняя выживаемость составила 84,9%, ошибка 5,27%.

Из 46 детей с опухолями центральной нервной системы получали хирургическое лечение 39 человек (84,8%), лучевую терапию - 36 человек (76,3%), полихимиотерапию - 37 детей (80,4%). Комбинированная терапия, включавшая все три вида воздействия на опухоль, проводилась 32 детям (69,6%). Общая вероятностная 5-летняя выживаемость детей с опухолями головного мозга составила 50,04 %, ошибка 10,5%.

Детям с нейробластомами проводилась комбинированная терапия, включавшая оперативное вмешательство, лучевую терапию на ложе опухоли и полихимиотерапию. Полная ремиссия была достигнута у 9 пациентов (64,3%), частичная регрессия - у 2 пациентов (14,3%). Рецидив заболевания отмечен у 5 детей (35,7%), в одном случае рецидив послужил причиной смерти. Ранняя смерть зарегистрирована у 1 пациента. Смерть в результате прогрессирования - у 1 ребенка. Из-под наблюдения потеряны 2 ребенка. 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 38,69%, ошибка 14,84%. Вероятность общей выживаемости равна 60,53%, ошибка 16,79%.

Детям с ретинобластомами проводилась комбинированная терапия основного заболевания. Полная ремиссия была достигнута у 8 детей, отмечался рецидив у одного ребенка. Все дети, получавшие терапию в центре, живы. Погиб ребенок с IV стадией заболевания, поступивший в центр в терминальном состоянии. '

Семи пациентам (30,4%) с нефробластомой оперативное лечение было проведено до начала терапии. Остальным детям проводился курс неоадьювантной полихимиотерапии, оперативное вмешательство и, затем, курс адъювантной терапии. Полная ремиссия заболевания была достигнута у 17 пациентов (73,9%), частичная регрессия опухоли - у 3 детей (13%). Рецидив отмечен у 8 детей (34,8%). Рецидив явился причиной смерти 3 человек (13%), ранняя смерть -2 человек (8,7%), про-грессирование заболевания - у 2 детей (8,7%). В полной ремиссии на момент окончания исследования находились 15 детей. Общая вероятностная 5-летняя выживаемость составила 68,92%, ошибка 9,8%. Бессобытийная выживаемость составила 60,0%, ошибка 10,3%. Было проведено сравнение общей выживаемости пациентов с 1/П/Ш стадиями и с IV стадией. Результаты пред ставлены далее (График 5). Выживаемость пациентов с первыми тремя стадиями составила 76,47%, максимальное время наблюдения - 6 лет. Выживаемость пациентов с IV стадией составила 44%, максимальное время наблюдения - 1,5 года. 1_одгапк Х2=3,12, р=0,07.

Детям с мягкоткаными саркомами проводилась комбинированная терапия с применением высокоинтенсивных режимов полихимиотерапии. Полной ремиссии, заключавшейся в тотальной эрадикации опухоли, удалось достичь у 15 детей (68,2%), уменьшения объема опухоли более чем на 50% - у 4 детей (18,2%); Погибло 5 детей, из них в резуль-

1

0,8 -0,60,40,20

О

5

Наблюдение (лет)

ст.

IV ст.

График 5. Общая выживаемость детей с нефробластомами ^зависимости от

стадии заболевания.

1

тате рецидива - 1 человек, прогрессирования опухоли - 3 ребенка, и в результате фатального осложнения терапии (сепсис на фоне агрануло-цитоза) - 1 ребенок. Еще трое детей были потеряны из-под наблюдения. В настоящий момент в полной ремиссии находятся 13 пациентов (59,1%). '

Для всех пациентов была рассчитана 5-летняя бессобытийная выживаемость, составившая 68,98% (ошибка 10,6%). Общая пятилетняя выживаемость составила 74,73% (ошибка 9,82%).

Регистр использовался при проведении в 1997-1998 годах межцентрового ретроспективного исследования результатов терапии лимфоб-ластных лейкозов у детей из 11 регионов России и Казахстана. Была создана дополнительная база данных, где ретроспективно были зарегистрированы сведения о 107 пациентах из Челябинской области, вошедших в данное исследование.

Выводы.

1. Модульная структура хранения данных применима для создания регионального регистра злокачественных новообразований у детей и проведения анализа собранных сведений.

2. Обнаружены низкие показатели заболеваемости нейробластомами (1,04 на 100000), нефробластомами (0,6 на 100000), гемобластоза-ми в возрастной группе детей до года, высокие показатели заболеваемости ретинобластомой.

3. Выявлено достоверное преобладание заболеваемости гемобласто-зами в индустриальных города (5,00) в сравнении с «чистыми» сельскими территориями (2,70, р=0,004) и непромышленными городами области (2,70, р=0,005); а также отсутствие достоверного повышения заболеваемости в зоне ВУРС в сравнении с другими территориями.

4. Установлено статистически значимое различие заболеваемости солидными опухолями в горно-лесной зоне (3,28) и лесо-степной зоне (5,84), р<0,05.

5. В Челябинской области высокий показатель запущенности опухолей, IV стадия обнаружена у 24,9% детей. За последние 6 лет этот показатель снизился с 36,4% до 14,3%.

6. В ходе дополнительной верификации данных выявлен недоучет детей с опухолями головного мозга (36%).

7. Полученные нами результаты терапии гемобластозов и солидных опухолей при стратификации по стадии заболевания соответствуют международным данным.

Практические рекомендации. г/ .

1. Разработанный нами на основе модульной схемы регистр злокачественных новообразований детского возраста можегбыть рекомендован к внедрению в учреждениях здравоохранения, оказывающих специализированную помощь детям с этими заболеваниями.

2. Необходимо повышение онкологической грамотности и настороженности и улучшение ведения учетно-отчетной документации при оказании помощи врачами первичного звена здравоохранения детям в возрасте до года, а также детям с опухолями головного мозга в Челябинской области.

3. Для изучения природы выявленных эпидемиологических феноменов рекомендуется проведение дополнительных эпидемиологических и клинических исследований по детской онкологии и гематолбгии в Челябинской области. i

4. Региональный регистр может быть использован в межцентровых кооперированных клинических исследованиях.

Список научных трудов по теме диссертации.

1. Волосников Д.К., Коваленко С,П, Летягин Е.Й. Современные информационные системы в решении региональных задач здравоохранения.// Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей: Сборник тезисов, докладов. - Ижевск, 1996. - С. 25-26.

2. Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Берлинсон М.Я., Русанова H.H., Коваленко С.Г., Соколова A.C. Применение метода Каплан-Майера для оценки отдаленных результатов лечения в онко-гематологии.//Детская онкология. - 1997. - N. 3-4. - С. 50.

3. Жуковская Е.В., Берлинсон М.Я., Башарова Е.В., Русанова H.H., Коваленко С.Г. Факторы риска развития онкогематологической патологии в детской популяции Челябинской области.//Международная научно-техническая конференция «Экологические проблемы промышленных зон Урала»: Сб. научных трудов. - Магнитогорск, 1997. - С. 15. . '

4. Жуковская Е.В., Русанова H.H., Летягин Е.И., Башарова Е.В.. Соколова A.A., Коваленко С.Г. Социально-экономические аспекты современной химиотерапии - составляющая часть комплексного анализа состояния здоровья детского населения Челябинской области.// IV Международного симпозиума «Урал атомный, Урал промышден-ный»:Сб. научных статей. - Екатеринбург, 1998. - С. 116-117.

5. Жуковская Е.В., Коваленко С.Г., Башарова Е.В. Региональный регистр онкогематологической патологии;.опыт,,решения, проблемы.../ / Онкология 98: Сб. науч. трудов. - Челябинск, 1998. - С. 28-29.

6.; Жуковская Е.В., Русанова H.H., Башарова Е.В!,Жалыбина И.В., Вол-

кова К.Б., Коваленко С.Г. Опыт вакцинации пациентов Челябинского детского онкогематологического центра.// Медицина для всех. -1999.

->- -Т. 13, №2. -С. 21.

XI 7. Коваленко С.Г. Региональный канцер-регистр детского возраста, его роль в экологическом мониторинге.//Сб. докладов участников VI Южно-Уральских общественных слушаний «Аргаяшский район: обеспечение радиационной безопасности населения в зоне влияния производственного объединения «Маяк»». - 2001 г. - С. 38-43.

8. Степанова Т.В., Коваленко С.Г., Жуковская Е.В., Фетчина Л.Г., Фи-сенко Л.Н., Егоров В.П., Злобина В.Д., Минкина Л.М., Боридко А.И., Подгорнова Л.В., Герайн В. Особенности течения и прогноз рециди-

к -.' . bob острого лимфобластного лейкоза у детей.//Детская онкология:

г Труды II съезда детских онкологов и гематологов России. - Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001 г. - М„ 2001. - С. 177-178.

9. Русанова Н.Н, Коваленко С.Г., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Герайн В. Методика создания регистра новообразований детского возраста. Пособие для врачей. - Челябинск: Челябинская государственная медицинская академия, 2002. - 36 с.

. 10. Коваленко С Г., Жуковская Е.В., Башарова Е.В. Опыт химиотерапии остеогенных сарком детского возраста в Челябинской области// Проблемы раннего постцитостатическогопериода:Сб. науч. трудов. - М., 20,02. - с. 97-98.

11. Коваленко С.Г., Жуковская Е.В., Башарова Е.В. Терапия опухолей , головного мозга у детей Челябинской области. // Проблемы раннего

постцитостатического периода: Сб. науч. Трудов. - М., 2002. - с. 99100.

12.Zhukovskaya E.V., Basharova E.V., Rusanova N.N., Berlinson M.Y., Kowalenko S.Q.. Risk factors of the oncohematology diseases in children's

' 1 ( population in Chelyabinsk region.//Medical and pediatric oncology. -1998.

31 , N. 4. - P. 312

Í3.Gere¡n V., Zhukovskaya E., Bascharova E., Stepanova Т., Zlobina V., Fisenko L., Egorov V., Boridko A., Minkina L., Dudkin S., Fetchina L.,

^ Omarova K., Achmetova M., Podgomova L., Figurenko V., Osmulskaya N., Kowalenko S. Results in the treatment of children with ALL according BFM-9p(M) protocol in the centers from Russia, Kazakhstan// Medical

*. ]'.and pediatric oncology. -1998. - Vol. 31, N. 4. - P. 236.

14.GeréÍn V., Stepanova Т., Zhukovskaya E., Osipova E., Zlobina V., Aslanjan K., Kurijova I., Boridko A., Minkina L., Osmulskaya N., Fechina L., Dudkin S., Omarova K., Achmetova M., Kowalenko S. Ergebnisse dqr ALL Therapie nach BFM-ALL 90 (M) Protokoll in Rußland und Kazachstan.// Monatsschrift Kinderheilkunde. - 1999. -V. 147, N. 8, Supp. 2. - S. 122.