Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-эпидемиологические аспекты и метаболические особенности у больных раком молочной железы и узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии

1бэ423

На правах рукописи

КУЧКИНА Людмила Петровна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И УЗЛОВОЙ ФОРМОЙ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИИ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2008

003169423

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ I ОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ "РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю С Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

Ю.А. Геворкян

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Л.Н.Ващенко

- кандидат медицинских наук Л.Д. Сем

Ведущая организация: Волгоградский государственный медицинский

университет

Защита диссертации состоится «Э^7» ^¿-¿¿У 2008 г в "¿г часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 2008 г

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. В 200бг в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы (РМЖ) традиционно занимал первое место, составляя 19,8%, а число заболевших достигло 50 292 (41,51 на 100 тыс населения) (Чиссов В И и со-авт, 2008) Наряду с этим отмечается тенденция к увеличению доброкачественных заболеваний молочной железы (Коростелева Л, и соавт, 2004, Летягин В П и соавт, 2007) По мнению многих авторов, злокачественные заболевания молочных желез встречаются в 3-5 раз чаще на фоне доброкачественных новообразований молочных желез и в 30% случаев при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации (Семиглазов В Ф , 2001) Таким образом, в противораковой борьбе наряду с ранней диагностикой злокачественных опухолей, не меньшее значение имеет выявление, лечение и наблюдение за больными с дис-гормональными заболеваниями молочных желез, в частности, узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ)

В возникновении и развитии как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний молочной железы важная роль принадлежит состоянию ней-роэндокринной и репродуктивной систем (Зотов А С и соавт, 2005, Сидоренко Л Н , 2007) В связи с этим многочисленны исследования гормонального го-меостаза в крови больных узловой ФКМ и РМЖ (Бубликов И Д , 1998, Дербенева О Г, 2002, Алборова Б Г , 2007) По данным ряда исследователей, оба этих процесса сопровождаются гиперэстрогенным состоянием на фоне дефицита прогестерона (Огнерубов Н.А, 2001, Бухарова ТН и соавт, 2007) Известно, что концентрация эстрогена в ткани молочной железы в 2-20 раз, а прогестерона в 2-10 раз выше, чем в сыворотке крови (Чистяков С С , 2005) Вместе с тем состояние гормонального гомеостаза в узловом образовании и окружающей ткани при раке молочной железы и узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии исследовано недостаточно

При определении значения влияния репродуктивной системы на развитие

доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе одно из важных мест занимает реализация детородной функции (Филиппов О.С, 2005) Кроме того, немаловажная роль в развитии этих заболеваний принадлежит гинекологическим заболеваниям, которые могут быть причиной значительных структурных и функциональных нарушений гипофизарно-яичниковой системы (Габуния М С , 1999, Ильин А Б , 2004)

В то время как роль изменений в гормональном статусе при онкологических заболеваниях не вызывает сомнений (Дильман В М, 1983, Берштейн Л М, 2000, Кучерова Т И , 2002), значение диффузной эндокринной системы (АР1Л)-системы) в возникновении рака остается малоизученным

Известно, что ключевым моментом в течении основных морфогенетиче-ских реакций, от которых зависит дифференцировка тканей и пролиферация клеток, является функционирование протеолитической и свободнорадикальной систем На протяжении длительного времени активность протеиназ используется для определения инвазивного и метастатического потенциала опухоли, а определение активности кислой и щелочной фосфатаз является диагностическим тестом в клинической практике (Котомин Б В , 1970, Локшина Л А 1991, Зуева Н Н и соавт ,1993) Кроме того большое прогностическое значение в течении рака молочной железы имеет величина активности катепсина Д в ткани опухоли (Оапиа-РапШ1 е! а1,1998)

В этой связи представляется актуальным изучение клинико-лабораторных особенностей и их значение при раке молочной железы и узловой форме фиб-розно-кистозной мастопатии, а также уточнение общих и отличительных черт

Цель исследования: изучение особенностей клинического течения и метаболических изменений в организме женщин при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии и ранних стадиях рака молочной железы Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Изучить клинико-эпидемиологические особенности течения рака молочной железы и узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии

2 Изучить особенности гормонального статуса женщин с узловыми образо-

ваниями молочных желез злокачественной и доброкачественной природы

3 В ткани узлового образования и его перифокальной зоне изучить состояние нейроэндокринной, гидролитической и свободнорадикальной систем при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы

4 Провести корреляционный анализ клинико-эпидемиологических и лабораторных показателей при узловых процессах молочной железы злокачественной и доброкачественной природы

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые

• в сравнительном аспекте изучено состояние нейроэндокринной, гидролитической и свободнорадикальной систем в ткани узлового образования и его перифокальной зоне при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы,

• выявлен ряд факторов, имеющих корреляционную связь с особенностями гормонального гомеостаза и развитием доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе

Практическая значимость работы

• Полученные результаты изучения некоторых патогенетических особенностей развития доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе значительно дополнили и конкретизировали существующие знания о развитии данных процессов и могут быть использованы при создании учебно-методической литературы

• Результаты исследования могут стать основой для разработки программы диспансеризации женщин с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии

Основное положение, выносимое на защиту Наличие особенностей клинического течения и метаболических изменений в организме женщин при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии и ранних стадиях рака молочной железы

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» 13 марта 2008 года

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 190 отечественных и 56 зарубежных источников, содержит 33 таблицы и 4 рисунка

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материалов и методов исследования

Для определения клинико-эпидемиологических факторов произведен анализ и ретроспективное изучение историй болезни 546 больных доброкачественными и злокачественными узловыми образованиями молочных желез, которым было проведено оперативное лечение Все эти больные находились на лечении в РНИОИ в период с 2003 по 2005гг В качестве контрольной группы нами было опрошено 102 женщины без патологии молочных желез В исследование были включены женщины, проживающие в Ростове-на-Дону и Ростовской области

В основу проспективного этапа работы положены данные о 60 больных доброкачественными и злокачественными образованиями молочной железы, подвергшихся оперативному лечению в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей РНИОИ в период с 2005 по 2007гг При объективном исследовании у больных в молочной железе определялось узловое образование, размером до 3 см

Для анализа материала мы разделили больных на две группы Первую группу составили 30 больных, у которых была диагностирована узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии

Вторая группа состояла из 30 больных раком молочной железы 1-Н стадии

Распределение больных исследуемых групп по возрасту представлено в таблице 1.

В группе больных с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии средний возраст составил 37,8±3,5 лет, в группе больных раком молочной железы -41,6±2,5 лет

Таблица 1

Возрастной состав больных, включенных в исследование

Кол-во больных Возрастной состав больных

26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 >51

Группа больных ФКМ (п=30)

Абс 4 8 7 6 5 0

% 13,3 26,7 23,3 20 16,7 0

Группа больных РМЖ (п=30)

Абс 1 5 6 8 9 1

% 3,3 16,7 20 26,7 30 3,3

В группу больных РМЖ были включены больные 1-ПВ стадии рака молочной железы Распределение больных по стадиям злокачественного процесса

представлено в таблице 2

Таблица 2

Распределение больных раком молочной железы по стадиям злокачественного процесса

Кол-во больных Стадия заболевания

I НА ИВ

Абс 7 21 2

% 23,3 70 6,7

Таким образом, у большинства больных раком молочной железы, 21 (70%) женщины, была диагностирована НА стадия У 7 (23,3%) женщин был рак I стадии, поражение одного подкрыльцового узла встречалось у двух больных, таким образом, у них была выставлена НВ стадия

Гормональные методы исследования У больных радиоиммунным методом определяли содержание общего и свободного трийодтиронина, общего и свободного тироксина, а также тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) В крови определяли содержание пролактина, гонадотропных гормонов гипофиза ФСГ, ЛГ, а так же половых гормонов - эстрадиола, тестостерона и прогестерона В узловой и окружающей ткани молочной железы при ФКМ и РМЖ определяли содержание половых стероидных гормонов, в качестве контроля исследовали

ткань условно интактной молочной железы у 10 здоровых женщин, которым была выполнена редукционная маммопластика Исследования осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия)

Содержание биогенных аминов (серотонин, 50ИУК, гистамин, мелатонин) и ферментов их дезаминирующих определяли в 10% гомогенате (Коган Б М и соавт, 1979) Активность МАО-А определяли с субстратом серотонин (5НТ), ДАО - с гистамином (Сивораша ГА, 1991)

Биохимические методы исследования Определение активности каталазы (Королюк М А и соавт, 1988), определение суммарной пероксидазной активности сыворотки крови методом А А Покровского (1969) в модификации В В Внукова (1979), определение активности супероксиддисмутазы (Beauchamp et al, 1971), одновременное флуорометрическое определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Черняускене Р Ч и соавт, 1984), определение малонового диальдегида (МДА) проводили с помощью тиобарбитуровой кислоты по методике Ю А Владимирова, А И Арчакова (1972), Измерение ге-моглобинолитической активности катепсина Д (Оглоблина О Г и соавт, 1981), определение общей антитриптической активности сыворотки крови (Веремеен-ко К Н и соавт, 1988) Метод основан на определении разницы между активностью пробы, содержащей определенное количество трипсина, и пробы, в которой часть фермента связывается ингибиторами сыворотки, определение активности кислотостабильных ингибиторов протеиназ в плазме крови (Вереме-енко К Н и соавт, 1988) Активность щелочной и кислой фосфатаз определяли унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы "Olvex"

Методы статистической обработки результатов Процедура статистической обработки полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2003 (Реброва О Ю , 2002, Боровиков В П, 2003)

Результаты исследования

Для определения клинико-эпидемиологических факторов произведен анализ и ретроспективное изучение историй болезни 546 больных доброкачественными и злокачественными узловыми образованиями молочных желез, которым было проведено оперативное лечение Все эти больные находились на лечении в РНИОИ в период с 2003 по 2005гг В качестве контрольной группы нами было опрошено 102 женщины без патологии молочных желез В исследование были включены женщины, проживающие в Ростове-на-Дону и Ростовской области Средний возраст женщин в группе больных РМЖ (п=213) составил 54,59±0,87, в группе больных ФКМ (п=333) средний возраст был несколько моложе и составлял 46,38±0,51 Средний возраст в группе сравнения (здоровые женщины) составил 45,96±1,18 Медиана возраста соответственно составила 53 года, 46 лет и 47 лет

В группе женщин с узловой формой ФКМ большая часть больных находилась в возрасте 41-50 лет (51,3%), тогда как в группе больных раком молочной железы наблюдалось два пика, один в возрасте 46-55 лет (35,2%), второй - у лиц старше 65 лет (24,5%) Таким образом, контингент лиц с узловой формой ФКМ был несколько моложе, чем в сравниваемой группе В обеих исследуемых группах наименьшее число заболевших было в возрасте до 35 лет, 9,6% в группе больных ФКМ и 5,7% в группе больных РМЖ

Мы провели анализ исследуемых групп больных по состоянию менструальной функции, наличию в анамнезе сопутствующей гинекологической, экст-рагенитальной патологии, по основным критериям репродуктивной функции, по длительности анамнеза заболевания, по наличию и характеру предшествующего лечения по поводу мастопатии

Так, в исследуемых нами группах женщин, заболевания женской половой системы встречались у 227 (68,2%) больных узловой формой ФКМ и у 114 (53,5%) больных РМЖ

Наиболее часто встречающейся патологией была миома матки, у 112 (33,6%) больных доброкачественными гиперплазиями молочных желез и у 49

(23%) больных РМЖ (рис. 1).

Миома (консервативное ведение'

Онкогинекологическая патологи*

Хр. воспалительные процессь

Миома (НАМ без придатков;

Миома (НАМ с придатками;

пдспимии^,

Железистая гиперплазия эндометрия

Патология шейки матку

Вторичное бесплодие

Кисты ЯИЧНИКОЕ Аденомиоз,

Миома (всего;

Здоровые женщины

*** *

%

О

10

20

30

40

*

Значимость различий между показателями РМЖ и ФКМ (р<0.001) Значимость различий между показателями здоровых женщин и ФКМ (р<0.05)

(НАМ - надвлагалищная ампутация матки с придатками) Рис. 1. Частота и значимость различий гинекологической патологии между группами больных.

По мнению Я.В. Бохмана, миому матки можно рассматривать как маркер риска развития патологии молочных желез. Также следует отметить наличие кист яичников, у 44 (13,2%) больных ФКМ и у 14 (6,6%) больных РМЖ. Вместе с тем, следует отметить, что между группой больных РМЖ и группой здоровых женщин не было статистически значимых различий по данным заболеваниям. В то же время между группой больных ФКМ наблюдались значимые различия, как с группой больных РМЖ, так и со здоровыми женщинами. По наличию миомы матки: группа больных РМЖ - группа больных ФКМ р<0,001; группа больных ФКМ - группа здоровых женщин р<0,05. По наличию кист яичников: группа больных РМЖ - группа больных ФКМ р<0,001; группа больных ФКМ -группа здоровых женщин р<0,05. В то время как при сравнении группы больных РМЖ и группы здоровых женщин частота встречаемости миомы матки (р>0,05) и кист яичников (р>0,05) не имели статистически значимых различий. Таким образом, как миома матки, так и кисты яичников значимо чаще встреча-

лись в группе больных ФКМ. Эти заболевания могут вызывать гормональный дисбаланс, создавая повышенный уровень эстрогенов, являясь гормонпродуци-рующими образованиями, что может повлечь за собой нарушение нейрогумо-ральной составляющей репродуктивного цикла, и, как следствие, активацию пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе и молочных железах.

При сравнении изучаемых групп по наличию экстрагенитальной соматической патологии наиболее часто у больных узловой ФКМ и больных РМЖ встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта ] 16 (34,8%) и 83 (39%) соответственно.

Необходимо отметить, что большую часть патологии ЖКТ в исследуемых группах составили холециститы и холецистопанкреатиты (рис.2).

Эндокринная патология Заболевания ЖКТ

Артериальная гипертензия Ожирение

Вирусные гепатиты А, В

О 10 20 30 40 50

£

Значимость различий между показателями РМЖ и ФКМ (р<0.05)

Рис. 2. Частота и значимость различий по наличию в анамнезе экстрагенитальной сопутствующей патологии между группами больных.

Также в обеих группах были женщины, которые ранее перенесли вирусные гепатиты (А,В), 19 (5,7%) больных в группе ФКМ и 7 женщин (3,3%) в группе больных РМЖ. И гепатиты, и патология желчевыводящих путей в конечном итоге оказывают негативное воздействие на функцию печени. Как известно, в печени происходит ферментная инактивация и конъюгация стероидных гормо-

нов Поддержание постоянного уровня гормонов в циркулируещей крови обусловлено их энтерогепатическим обменом Заболевания гепатобилиарного комплекса чаще инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени (Серов В Н и соавт, 2002)

Сопутствующая эндокринная патология встречалась в 52 (15,6%)случаях в группе больных ФКМ и у 28 (13,1%) больных РМЖ, и включала в себя сахарный диабет II типа и заболевания щитовидной железы Известно, что при сахарном диабете II типа наблюдается увеличение содержания в крови инсулино-подобных факторов роста, которые взаимодействуют с соответствующими рецепторами в тканях молочной железы, что сопровождается стимуляцией процессов клеточной пролиферации, которая является основой, как при доброкачественных гиперплазиях, так и при раке молочной железы (Вихляева Е М , 1997, Андреева Е Н и соавт, 2006) Высокая частота встречаемости мастопатии и РМЖ на фоне патологии щитовидной железы, а так же обнаружение рецепторов к трийодтиронину на злокачественных клетках молочных желез дало возможность предположить, что патология щитовидной железы является значимым фактором для развития мастопатии и РМЖ (Савенюк 3 В , 2003, Горюши-на О Г , 2004)

Также следует отметить, что в группе больных РМЖ статистически значимо чаще наблюдалась артериальная гипертензия, у 73 (34,3%), чем у больных ФКМ 70 (21,0%), при р<0,05 Возможно, это объясняется тем, что средний возраст больных этой группы был старше, чем в группе больных ФКМ

Значимых различий, как по количеству родов, так и по количеству абортов в исследуемых нами группах больных узловой формой ФКМ и РМЖ выявлено не было (рис 3)

Вместе с тем, при сравнении группы больных РМЖ с группой здоровых женщин выявлялись значимые различия по количеству абортов в группе здоровых женщин среднее число абортов составило 2,24 против 3,82 в группе больных РМЖ при р<0,0001 В то время как по количеству родов значимых различий нет, среднее число родов в группе здоровых женщин составило 1,53 про-

тив1,71 в группе больных РМЖ при р>0,05.

Группа здоровых женщин

ФКМ

Аборты

3,5

РМЖ

3,82

Группа здоровых женщин ФКМ

РМЖ

Роды

Количество

О

2

3

4

5

*

Значимость различий между показателями здоровых женщин и РМЖ (р<0.001) "* Значимость различий между показателями здоровых женщин и ФКМ (р<0.001)

***

Рис. 3. Реализация репродуктивной функции в группах исследуемых женщин.

При сравнении группы больных узловой ФКМ со здоровыми женщинами по количеству родов значимых различий также не определяется, в группе здоровых женщин среднее число родов составило 1,53, а в группе больных ФКМ -1,65, при р>0,05, а при сравнении этих же групп между собой по количеству абортов наблюдаются значимые различия по данному признаку, 2,24 против 3,5, при р<0,001. Возможно, это объясняется тем, что истинное желтое тело в полной мере расцветает именно во время беременности. В этот период вырабатывается большое количество прогестерона для питания плодного яйца и поддержания беременности на физиологическом уровне. После прерывания беременности желтое тело продолжает еще длительное время функционировать. В результате этого возникают изменения в гормональном балансе, выражающиеся, прежде всего, в преобладании процессов пролиферации над секреторными процессами. При достаточно устойчивой адаптации организма эта дисгармония может исчезнуть. Но если по каким-либо причинам адаптационные способности организма оказываются недостаточными для устранения нарушенного го-меостаза, происходят дальнейшие структурно-функциональные изменения в

эндокринной системе Такие нарушения могут способствовать развитию патологических процессов в молочной железе (Чистяков С С, 2005, Сидоренко Л Н, 2007)

Таким образом, анализируя анамнестические данные, учитывая частоту встречаемости гинекологических заболеваний и эндокринной патологии можно высказать предположение о возможных нарушениях в гормональном гомеоста-зе организма, как у больных РМЖ, так и у больных узловой формой ФКМ Поэтому в сравнительном аспекте было исследовано состояние нейроэндокринной системы у больных раком молочной железы и узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии Радиоиммунным методом в крови больных определяли содержание общего и свободного трийодтиронина, общего и свободного тироксина и тиреотропного гормона гипофиза, а также содержания гонадотропных гормонов гипофиза пролактина, ФСГ, ЛГ и половых гормонов - эстрадиола, тестостерона и прогестерона Учитывая, что концентрация эстрадиола в ткани в 2-20 раз, а прогестерона в 2-10 раз выше, чем в сыворотке крови (Чистяков С С, 2003), в опухолевой и окружающей ткани молочной железы при ФКМ и РМЖ мы также определяли содержание половых стероидных гормонов

В результате проведенных исследований, можно отметить, что при про-лиферативном процессе в молочной железе у женщин с узловой формой ФКМ и РМЖ существуют как общие моменты, так и отличия Так ни по показателям крови, ни по содержанию в ткани молочной железы у женщин, с доброкачественным и злокачественным процессом, не была выявлена гиперпролактинемия Напротив, содержание пролактина в крови и в ткани обследованных больных оказалось сниженным Так в крови больных РМЖ уровень пролактина был снижен в 2,7 раза, а больных ФКМ в 2,6 раза по сравнению с нормой (табл 3)

Эти данные согласуются с результатами исследования В Е Шикиной (2006), не отметившей повышение среднего уровня пролактина в крови больных ФКМ В ткани молочной железы, как узловой (злокачественной и доброкачественной), так и в перифокальной зоне уровень этого гормона также оказался сниженным

Таблица 3

Содержание в крови гонадотропиых и стероидных гормонов у женщин

репродуктивного возраста 2-я фаза менструального цикла

Показатели/группы Норма РМЖ ФКМ

ФСГ 4,25±0,54 5,46±0,63 5,58±0,57

МЕ/л

ЛГ 4,91 ±0,88 18,65±0,4512(33%) 6,26±0,9

МЕ/л 6,46±1,26 (67%)

Пролактин (мкМЕ/мл) 293,44±26,86 107,7±12,5' пг^п.в1

Эстрадиол (рто1/1) 410,38±38,9 416±16,2 (60%) 990±98,012(40%) 315,2±38,2

Прогестерон (пто1/1) 36,86±2,37 8,52±0,901:г 5,1±0,521

Тестостерон (пто1/1) 0,75±0,13 2,88±0,491 2,3±0,171

Примечание отличие от нормы (р<0,05-0,001),

2 - отличие ФКМ от РМЖ (р<0,05-0,001)

Больше всего это было выражено в перифокальной зоне при узловой ФКМ, значения его были в 5 раз ниже по сравнению с показателями здоровой ткани (табл 4)

Таблица 4

Содержание половых гормонов и пролакгина в ткани молочной железы

Пролактин нг/мг белка Прогестерон нг/мг белка Тестостерон нг/мг белка Эстрадиол рг/мг белка

Здоровая ткань 10,5±0,83 0,6±0,05 0,41 ±0,04 39,1±2,4

ФКМ Узловая ткань 4,96±0,7312 0,65±0,06 0,44±0,038 58^4,7'

ФКМ Перифокальная зона 2,04±0,351 0,74±0,07 0,5±0,045 47,9±3,47 (2,09)

РМЖ Опухолевая ткань 2,94±0,351 0,6±0,06 0,32±0,04 56,9±5,51

РМЖ Перифокальная зона 3,13±0,321 0,39±0,041" 0,3±0,03 56,4±4,831

Примечание - отличия от здоровой ткани,

2 - отличия перифокальной ткани от опухолевой,

3 - отличия ФКМ от РМЖ

Известно, что пролактин является важным регуляторным фактором в ткани нормальной молочной железы в результате его воздействия происходят стимуляция пролиферации клеток долек, их дифференцировка, рост стромаль-

ных элементов В клетках РМЖ пролактин оказывает митогенный эффект, увеличивает подвижность клеток (и таким образом их способность к метастазиро-ванию), стимулирует ангиогенез, ингибирует апоптоз Эти эффекты могут быть связаны как с пролактином гипофизарного происхождения, так и синтезируемого аутокринно (Щепотин И Б , 2007) Известно, что в норме пролактин блокирует стимулирующее влияние эстрадиола на секрецию лютеинизирующего гормона и усиливает его угнетающее действие на секрецию ФСГ (Бубликов И Д, 2000) В наших исследованиях, у 33% больных РМЖ обнаружена недостаточность функционирования ФСГ, что проявлялось в снижении коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ, на фоне повышенной секреции ЛГ в 3,8 раза у 33% больных При этом, свою основную функцию - стимуляцию синтеза прогестерона в лютеиновую фазу этот гонадотропин не выполнял содержание прогестерона в крови больных как РМЖ, так и узловой формой ФКМ было резко снижено, в 7,2 и 4,3 раза соответственно (табл 3) Уровень прогестерона в тканях, как узловой, так и перифокальной, при ФКМ и в самой злокачественной опухоли был на уровне нормальных значений, а в перифокальной зоне рака оказался сниженным в 1,5 раза (табл 4) Известно, что физиологическое влияние пролактина и прогестерона на яичники однонаправлено, они поддерживают функцию желтого тела В литературе имеются данные (Сергеева Н И, 2005), что у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы уровень пролактина ниже, чем у женщин с нормальным содержанием прогестерона Эти данные совпадают с нашими результатами

Полученные результаты показали различия между содержанием стероидных гормонов в крови и ткани при опухолевом росте в молочной железе

Несмотря на то, что содержание эстрадиола в крови у большинства (60%) женщин больных РМЖ (у 40% больных отмечалось повышение эстрадиола в 2,4 раза) и у всех пациенток с ФКМ не превышало физиологической нормы, уровень тканевого эстрогена как в узле при ФКМ, так и в мапигнизированной и окружающей ткани при РМЖ, оказался повышенным в 1,5 раза, что, очевидно, могло обеспечивать автономность пролиферативного процесса (табл 4) Не-

смотря на то, что уровень прогестерона в крови у больных обеих групп, во вторую фазу менструального цикла был существенно снижен, содержание этого гормона в ткани оказалось не изменено, по сравнению с исследуемой интактной тканью молочной железы, за исключением перифокальной зоны рака, которая характеризовалась сниженным содержанием прогестерона в 1,5 раза (табл.4). Необходимо отметить, что при повышенном содержании тестостерона в крови как больных ФКМ в 3,1 раза, так и РМЖ в 3,8 раза, уровень этого гормона в ткани не отличался от показателей в здоровой молочной железе. Можно предположить, что избыток тестостерона расходовался для локального синтеза эст-радиола, количество которого было повышено.

Но наиболее информативными оказались не абсолютные показатели стероидных гормонов в крови и ткани, а коэффициенты их соотношения (рис. 4).

В крови

3 400

2

а

° 200

В опухоли РМЖ и узловой ткани ФКМ 14,5 Т1,4 Т1'9 Т1,4

е2/р4

у/А 40% б-х РМЖ 60% б-х РМЖ И ФКМ

Статистически достоверные различия (р<0,05):

* - с нормой;

• - п/з от ткани узла ▼ - с ФКМ

| РМЖ, опухолевая ткань

ФКМ, узловая ткань

3 400 г

а

0

1 200

В перифокальной зоне РМЖ и ФКМ

1*1,9 * ▼

е2/т

| I П/з РМЖ [ I П/з ФКМ

Рис. 4. Состояние гормонального гомеостаза (по коэффициентам соотношения стероидных

гормонов в крови и ткани).

Соотношение гонадотропных гормонов (ФСГ/ЛГ) у больных ФКМ было в пределах нормы, а у 33% больных РМЖ был снижен в 2,4 раза Так по исследуемому содержанию половых гормонов в крови мы выявили как абсолютную гиперэстрогенизацию (у 33% больных РМЖ), так и относительную (за счет снижения прогестерона), - у больных ФКМ коэффициент эстрадиола к прогестерону (Э2 /Р4) составил 61,8±6,1, а у 67% больных РМЖ 48,83±3,9, при нормальных значениях 16,64±2,24 У больных РМЖ с изначально повышенным содержанием эстрадиола, данный коэффициент составил 116,2±10,2 Выявлено повышение коэффициента соотношения Э2 /Р4 при опухолевом процессе в молочной железе, как в опухолевой ткани, так и в перифокальной зоне при злокачественном процессе и только в узловом образовании при доброкачественном В узловой ткани при ФКМ коэффициент соотношения Э2 /Р4 оказался выше нормы в 1,4 раза, тогда как при РМЖ в опухоли в 1,5 раза, а в окружающей ее ткани в 2,2 раза Превалировало содержание эстрадиола и над тестостероном, что выразилось в повышении коэффициента соотношения Э2/Т при РМЖ в опухолевой и окружающей ее ткани в 1,9 раза При доброкачественном процессе этот коэффициент оказался повышен только в узле в 1,4 раза, по отношению к окружающей его ткани и норме

Учитывая полученный материал, становится возможным отметить как сходства, так и различия в состоянии гормональной системы у больных злокачественными и доброкачественными образованиями молочных желез К общим моментам в состоянии гормонального гомеостаза, как при раке молочной железы, так и при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии следует отнести снижение уровня пролактина и в крови, и в ткани железы в обеих группах больных Однако при сравнении его уровня в узловой ткани доброкачественного и злокачественного образования, содержание пролактина при ФКМ было в 1,7 раза выше, чем при раке К схожим возможно отнести и тот факт, что у всех женщин отмечалось повышение уровня тестостерона в крови, который мог расходоваться для локального синтеза эстрадиола, тем самым, способствуя созданию гиперэстрогенного состояния Несмотря на то, что уровень тканевого про-

гестерона в опухоли у больных РМЖ не отличался от нормы, коэффициент его соотношения с эстрадиолом также указывал на дисбаланс стероидных гормонов в пользу эстрогенов К отличительным моментам можно отнести тот факт, что при узловой форме ФКМ окружающая опухоль ткань не несла в себе признаков ни абсолютной, ни относительной гиперэстрогенизации и таким образом, возможно, ограничивала и контролировала опухолевый процесс

Необходимо отметить, что и злокачественные, и доброкачественные изменения в молочных железах протекали на фоне нарушений функциональной активности не только половых желез Уже при доброкачественном опухолевом процессе выявлены изменения активности щитовидной железы, что выразилось в дисбалансе между свободными и общими формами тиреоидных гормонов, так, коэффициент соотношения общих форм Т3/Т4 у больных ФКМ имел тенденцию к снижению в 1,2 раза, по отношению к норме и в 1,3 раза по отношению к группе больных РМЖ А коэффициент соотношения свободных форм РТ3/РТ4 оказался ниже нормальных величин в 1,7 раза при ФКМ и в 1,5 раза при РМЖ При злокачественном опухолевом росте в молочной железе ситуация усугублялась наблюдалось снижение тироксинпродуцирующей функции щитовидной железы, нарушение основного принципа регуляции ее активности ти-реотропным гормоном - механизма отрицательной обратной связи, сбой равновесия в соотношении свободных и связанных форм тиреоидных гормонов, а так же стимуляция или истощение кортизол образующей функции коры надпочечников Вместе с тем, затруднительно интерпретировать полученные данные, как причину или как следствие патологических процессов, протекающих в молочной железе

Учитывая изменения в состоянии гормонального гомеостаза в ткани молочной железы, представляло большой интерес исследовать содержание биогенных аминов и ферментов их дезаминирующих, как в узловом образовании, так и в его перифокальной зоне, потому что имеется тесная взаимосвязь между половыми гормонами и аминэргической системой

Уровень серотонина при доброкачественном процессе, как в узловом об-

разовании, так и в перифокальной зоне оказался одинаково повышен в 2 раза, в то время как в раковой опухоли он был повышен в 3,3 раза, а содержание его метаболита 50ИУК не отличалось от уровня в условно интактной ткани (рис.5). Активность МАО-А в узловой ткани при ФКМ не отличалась от таковой в интактной ткани, в то время как в перифокальной зоне была повышена в 1,8 раза, а в злокачественной опухоли была установлена метаболическая недостаточность этого фермента, снижение в 1,6 раза, на фоне ее нормальных значений в перифокальной зоне. Это указывает на то, что вероятно, метаболизм серотони-на, в ткани молочной железы, у больных с узловой формой ФКМ, проходит не только через окислительное дезаминирование, но и через М-анетилированис с образованием мелатонина, концентрация которого в узловой ткани при ФКМ оказалась выше, чем в перифокальной зоне в 2 раза.

В опухоли РМЖ и узловой ткани ФКМ

1400

п 1200

£ 1000

о. о 800

X 600

н о 400

г? 200

0

¿1,6 *т т

МАО-А

1*3,7 Т 1,7

ДАО

■ РМЖ, опухолевая ткань О ФКМ, узловая ткань

^ 4.1,8 П

В*. N * *•т

И » , -П

Т —г

Серотонин

Т13,7 143,3

■п

ань ■ Т 8,2

I I

а=т

50ИУК Мелатонин Гистамин Гист/ДАО

В перифокальной зоне РМЖ и ФКМ

141,7

МАО-А ДАО 'Серотонин' 50ИУК ' Мелатонин Гистамин ' Гист/ДАО

Статистически достоверные различия (р<0,05): *- с нормой; • - с РМЖ; Т- с перифокальной зоной

Рис. 5. Активность аминэргической системы в тканях молочной железы. Рядом авторов предполагается, что уменьшение синтеза мелатонина может вызывать относительную гиперэстрогенизацию тканей, приводящую к развитию опухолевого процесса в молочной железе (Сорочан П.П., 2007). Про-

тивоопухолевые эффекты мелатонина обусловлены его влиянием на нейроэн-докринную репродуктивную ось Реализация этих эффектов приводит к снижению таких гормонов, как пролактин и эстрадиол, ответственных за нормальный и патологический рост секреторного эпителия молочной железы (Cos S et al, 2000) В ткани злокачественной опухоли содержание мелатонина оказалось сниженным в 1,8 раза, несмотря на высокое содержание серотонина и низкую активность МАО-А

В проводимых исследованиях отмечалось повышение активности ДАО при доброкачественном и злокачественном росте в ткани молочной железы Известно, что эстрогены увеличивают секрецию гистамина в ткани молочной железы, это очевидно и влечет за собой повышение активности ферментов, метаболизи-рующих данный амин Интересным является и тот факт, что женщины с высоким уровнем активности этого фермента в слизи цервикального канала могут составить группу повышенного риска рака шейки матки (Fernandez С et al, 1999)

Однако в наших исследованиях при опухолевом росте (доброкачественном и злокачественном), несмотря на высокие показания ферментативной активности ДАО, коэффициент соотношения гистамина к ферменту указывал на явную недостаточность работы аминоксидазной системы Прежде всего, это было обусловлено высоким содержанием гистамина, в узловой ткани и в перифокальной зоне, как при РМЖ, так и при ФКМ При доброкачественном росте уровень гистамина в большей степени повысился в узле, по сравнению с перифокальной зоной (в 13 и в 4 раза соответственно, по сравнению с условно интактной тканью) При злокачественном росте содержание гистамина в самой опухоли было выше более чем в 13 раз, а в окружающей ее ткани в 11,7 раз, по сравнению с нормой

Считают, что влияние гистамина на процессы роста и пролиферации клеток осуществляется как путем непосредственной стимуляции им синтеза белков, нуклеиновых кислот и липидов, так и путем снижения ц-АМФ в клетках, что приводит к усилению их пролиферативных способностей (Kaneko Т , 1979) Тот факт, что ферментативная активность ДАО, оказалась как в узловом образовании, так и в перифокальной зоне выше, чем в здоровой ткани молочной же-

лезы, может свидетельствовать о повышении концентрации в ней полиаминов, увеличение концентрации, которых установлено при злокачественном процессе и, следовательно, может приводить к усилению процессов пролиферации. Однако, очевидно, что данный процесс не специфичен и характерен для любой пролиферирующей ткани.

В этой связи представляло интерес исследовать состояние гидролитической и свободнорадикальной систем, обеспечивающих пролиферацию и диффе-ренцировку тканей, в узловом образовании при злокачественных и доброкачественных процессах в молочной железе. Мы наблюдали принципиальные отличия активности протеолитической системы в раковой опухоли и узловом образовании при ФКМ (рис. 6).

РМЖ ФКМ

200 200 % от N Катепсин Д КатепсинД

О Норма-100% О Норма-100% Опухолевая ткань Узловая ткань ....... Перифокальная зона ....... Перифокальная зона

Рис. 6. Состояние гидролитической системы в тканях молочной железы.

В то время как в злокачественной опухоли наблюдалась значимая активация ограниченного протеолиза, при ФКМ в узловых образованиях она была снижена относительно интактной ткани. В перифокапьной зоне при злокачественном процессе наблюдалось снижение активности протеолитических процессов относительно и опухоли, и интактной ткани, что могло свидетельствовать об аг-

рессивности процесса В такой ситуации не компенсированная протеолитическая активность вызывает нарушение структурно-функционального состояния клеточной поверхности, модификацию ее антигенных и адгезивных свойств, препятствует дифференцировке клеток и переходу их в состояние покоя (Веремеен-ко К Н , 1994) При этом в перифокальной зоне сохраняется физиологическая регуляция системы ограниченного протеолиза повышение активности протеазы сопровождается повышением активности ингибиторов.

Обращает на себя внимание тот факт, что в перифокальной зоне злокачественной опухоли и в ткани доброкачественного узлового образования молочной железы наблюдалось схожее явление снижение активности катепсина Д не сопровождалось адекватной реакцией со стороны ингибиторов, которые оставались в пределах нормативных значений

Таким образом, на первый взгляд, очевидно, что характер активности системы протеолиза в злокачественных опухолях молочной железы и узловых образованиях при ФКМ принципиально различен Следовательно, возможен вывод о том, что узловая форма ФКМ не может считаться предраковым заболеванием молочной железы Вместе с тем, на что необходимо обратить внимание, это состояние гидролитических процессов в узле при ФКМ и перифокальной зоне злокачественной опухоли Очевидно сходство всех исследуемых показателей, а это может свидетельствовать о том, что узловую форму ФКМ вполне можно считать фоновым заболеванием для развития рака этого органа

При исследовании свободнорадикальной системы в молочной железе стало очевидным прооксидантное состояние узловой ткани как доброкачественной, так и злокачественной (рис 7)

В нашем исследовании нарушения в работе естественных каскадов антиокислительных ферментов связано, в основном с угнетением активности Мп-зависимой СОД, которая, как известно, содержится в митохондриях клеток и отражает степень их повреждения Так, к ингибированию активности этого фермента могут приводить недостаток восстановительных эквивалентов (Ма-ринов Б С , 1987) и изменение жирнокислотного состава мембранных фосфоли-

пидов, в частности соотношение линолевой и арахидоновой кислот (РЬу1ас1оБ е1 а1., 1994).

ФКМ

О Норма -100% —— Узловая ткань ......Перифокальная зона

РМЖ

% от N 200 г

Вит. Ё

О Норма -100% — Опухолевая ткань

Перифокальная зона

Рис. 7. Состояние свободнорадикальной системы в тканях МЖ.

Рядом работ была показана зависимость уровня снижения активности Мп-СОД от стадии злокачественного процесса, а также от гистологической структуры образования: в злокачественных опухолях степень снижения активности фермента была более выраженной, чем в доброкачественных образованиях одного и того же органа (ОЬег1еу й а1., 1979). Эти факты стали основанием для утверждения, что окислительный стресс возникает уже на ранних стадиях развития РМЖ и что любые факторы, способствующие установлению устойчивого прооксидантного состояния, можно рассматривать как проканцерогенезные (ЛюБ.Н.,2003).

ВЫВОДЫ

1. Отличительной особенностью группы больных узловой формой фиброз-но-кистозной мастопатии по сравнению с группой больных раком молочной железы явилось статистически значимое увеличение встречаемости сопутствующей генитальной патологии: миомы матки - 58,9%, против 38,8%, соответственно,

200 Вит. МДА 150

Коэф. Мп-СОД/СПА

Вит. А

Мп-СОД

при р<0,001, кист яичников - 13,2%, против 6,6%, соответственно, при р<0,001

2 Статистически значимые различия обнаружены между группами больных раком молочной железы и узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии и группой здоровых женщин по количеству искусственно прерванных беременностей среднее число абортов в группе здоровых женщин 2,24, против 3,82 в группе больных раком молочной железы (р<0,001) и 3,5 в группе больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии (р<0,001) В тоже время между группами больных раком молочной железы и фиброзно-кистозной мастопатии различия по данному признаку не достигали порога статистической значимости (р>0,05)

3 Содержание эстрадиола в крови 60% больных раком молочной железы и всех больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии не превышало уровень физиологической нормы У 40% больных раком молочной железы уровень эстрадиола был повышен в 2,4 раза При этом уровень прогестерона был снижен у больных раком молочной железы в 7,2 раза, а у больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии - в 4,3 раза, что создавало состояние относительной или абсолютной гиперэстрогенизации организма

4 В узловой ткани при мастопатии коэффициент соотношения Е2 /Р4 был выше, чем в интактной ткани в 1,4 раза, а в злокачественной опухоли в 1,5 раза При этом коэффициент Е2/Р4 в перифокальной зоне при доброкачественном процессе не отличался от показателей интактной ткани, а при раке молочной железы был выше в 2,2 раза, что свидетельствовало о распространении гиперэстрогенизации за пределы злокачественной опухоли, тогда как при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии перифокальная зона являлась барьером, обеспечивающим автономность пролиферативного процесса

5 В злокачественной опухоли установлено снижение ферментативной активности МАО-А на 36,4%, на фоне нормального уровня в перифокальной зоне В узловом образовании при мастопатии активность фермента находилась в пределах нормативных значений, а в перифокальной зоне была повышена на 81,2% Содержание мелатонина в узловом образовании при мастопатии было

повышено в 2 раза, в перифокальной зоне находилось на уровне нормативных значений При злокачественном процессе уровень мелатонина был снижен в ткани опухоли и ее перифокальной зоне в 1,8 и 1,4 раза соответственно

6 Показатели ограниченного протеолиза в злокачественной опухоли были выше, чем в интактной ткани молочной железы катепсин Д/АТА в 1,7 раза, ка-тепсин Д/КСИ в 2 раза, а относительно узлового образования при мастопатии в 2,1 и 2,6 раза соответственно В перифокальной зоне при раке, напротив, катеп-синД/АТА и катепсин Д/КСИ были ниже, чем в интактной ткани в среднем в 1,4 раза и в перифокальной зоне узла при мастопатии в среднем в 1,7 раза, что указывает на повышенную протеолитическую агрессию только при злокачественном процессе

7 Изменения в системе ПОЛ-АО в узловом образовании при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии и злокачественной опухоли имели однонаправленные изменения, выражающиеся в формировании прооксидантного состояния, характерного для пролиферирующих тканей При этом ткань узлового образования при мастопатии по состоянию системы ПОЛ-АО была сходна с перифокальной зоной злокачественной опухоли

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больные узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии должны быть обследованы, подвергаться лечению и находиться под диспансерным наблюдением у специалиста-онколога с учетом этиопатогенетических особенностей данной патологии

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сравнительная характеристика некоторых показателей моноаминэргиче-ской системы при доброкачественных и злокачественных новообразованиях молочной железы // Известия ВУЗов Северо-Кавказский регион Естественные науки 2007 №4 С 123-125 (соавт Франциянц Е М, Бандовкина В А , Салатов Р Н)

2 Соотношения гонадотропных и стероидных гормонов крови у больных с доброкачественными и злокачественными образованиями молочных желез //

Сборник тезисов 62 итоговой научной конференции молодых ученых Ростов-на-Дону, 2008 С 119 (соавт ФранциянцЕМ, Кошелева ОН, Логвиненко А А)

3 Содержание гипофизарных гормонов в крови женщин репродуктивного возраста с доброкачественными и злокачественными образованиями молочных желез // Сборник тезисов 62 итоговой научной конференции молодых ученых Ростов-на-Дону, 2008 С 120 (соавт Франциянц Е М , Курилкина В В , Кошелева ОН)

4 Показатели моноаминергической системы при доброкачественных и злокачественных образованиях молочной железы // Сборник научных работ «Тактика лечения первично-множественных и распространенных форм злокачественных опухолей» Ростов-на-Дону, 2008 С 67-68 (соавт Франциянц Е М , Бандовкина В А , Погорелова Ю А )

список условных обозначений

АТА ДАО КСИ КФ

лг

антитриптическая активность

диаминоксидаза

кислотостабильный ингибитор

кислая фосфатаза

лютеинизирующий гормон

моноаминоксидаза типа А

малоновый диальдегид

перекисное окисление липидов

рак молочной железы

супероксиддисмутаза

суммарная пероксидазная активность

эстрадиол

прогестерон

трийодтиронин

тироксин

тиреотропный гормон фиброзно-кистозная мастопатия фолликулостимулирующий гормон щелочная фосфатаза 5-оксииндол-З-уксусная кислота

МАО-А

МДА ПОЛ РМЖ СОД СПА

е2

Р4

Т3 Т4

ттг

ФКМ ФСГ ЩФ

5-ОУИК

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,2 уч -изд -л Заказ № 715 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы исследования. Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее распространенных форм рака у женщин во всем мире. В 2006г в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы традиционно занимал первое место, составляя 19,8%, а число заболевших достигло 50 292 (41,51 на 100 тыс. населения) (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008). Наряду с этим отмечается тенденция к увеличению доброкачественных заболеваний молочной железы (Коростелева JL, Петерсон С., Бенев-ский А., 2004; Летягин В.П., Высоцкая И.В., 2007). По мнению многих авторов, злокачественные заболевания молочных желез встречаются в 3-5 раз чаще на фоне доброкачественных новообразований молочных желез и в 30% случаев при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации (Семи-глазов В.Ф., 2001). Таким образом, в противораковой борьбе наряду с ранней диагностикой злокачественных опухолей, не меньшее значение имеет выявление, лечение и наблюдение за больными с дисгормональными заболеваниями молочных желез, в частности, узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ).

В возникновении и развитии как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний молочной железы важная роль принадлежит состоянию нейроэндокринной и репродуктивной систем (Зотов А.С., Велик Е.О., 2005; Сидоренко JI.H., 2007). В связи с этим многочисленны исследования гормонального гомеостаза в крови больных узловой ФКМ и РМЖ (Бубликов И.Д., 1998; Дербенева О.Г., 2002; Алборова Б.Г., 2007). По данным ряда исследователей, оба этих процесса сопровождаются гиперэстрогенным состоянием на фоне дефицита прогестерона (Огнерубов Н.А., 2001; Бухарова Т.Н., Панина О.Н., 2007). Известно, что концентрация эстрогена в ткани молочной железы в 2-20 раз, а прогестерона в 2-10 раз выше, чем в сыворотке крови

Чистяков С.С., 2003). Вместе с тем состояние гормонального гомеостаза в узловом образовании и окружающей ткани при раке молочной железы и узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии исследовано недостаточно.

При определении значения влияния репродуктивной системы на развитие доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе одно из важных мест занимает реализация детородной функции (Филиппов О.С., 2005). Кроме того, немаловажная роль в развитии этих заболеваний принадлежит гинекологическим заболеваниям, которые могут быть причиной значительных структурных и функциональных нарушений гипофизарно-яичниковой оси (Габуния М.С., 1999; Ильин А.Б., 2004).

В то время как роль изменений в гормональном статусе при онкологических заболеваниях не вызывает сомнений (Дильман В.М., 1983; Бер-штейн JI.M., 2000; Кучерова Т.И. 2002), значение диффузной эндокринной системы (APUD-системы) в возникновении рака остается малоизученным.

Известно, что ключевым моментом в течении основных морфогене-тических реакций, от которых зависит дифференцировка тканей и пролиферация клеток, является функционирование протеолитической и свободнора-дикальной систем. На протяжении длительного времени активность протеи-наз используется для определения инвазивного и метастатического потенциала опухоли, а определение активности кислой и щелочной фосфатаз является диагностическим тестом в клинической практике (Котомин Б.В., 1970; Локшина JI.A., 1991; Зуева Н.Н. и соавт., 1993). Кроме того большое прогностическое значение в течении рака молочной железы имеет величина активности катепсина Д в ткани опухоли (Garcia-Fantini et al., 1998).

В этой связи представляется актуальным изучение клинико-лабораторных особенностей и их значение при раке молочной железы и узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии, а также уточнение общих и отличительных черт.

Цель исследования. Изучить особенности клинического течения и метаболических изменений в организме женщин при узловой форме фиброз-но-кистозной мастопатии и ранних стадиях рака молочной железы.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности течения рака молочной железы и узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии.

2. Изучить особенности гормонального статуса женщин с узловыми образованиями молочных желез злокачественной и доброкачественной природы.

3. В ткани узлового образования и его перифокальной зоне изучить состояние нейроэндокринной, гидролитической и свободнорадикальной систем при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы.

4. Провести корреляционный анализ клинико-эпидемиологических и лабораторных показателей при узловых процессах молочной железы злокачественной и доброкачественной природы.

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые:

• в сравнительном аспекте изучено состояние нейроэндокринной, гидролитической и свободнорадикальной систем в ткани узлового образования и его перифокальной зоне при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы;

• выявлен ряд факторов, имеющих корреляционную связь с особенностями гормонального гомеостаза и развитием доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе.

Практическая значимость работы.

• Полученные результаты изучения некоторых патогенетических особенностей развития доброкачественных и злокачественных процессов в молочной железе значительно дополнили и конкретизировали существующие знания о развитии данных процессов и могут быть использованы при создании учебно-методической литературы.

• Результаты исследования могут стать основой для разработки программы диспансеризации женщин с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии.

Основное положение, выносимое на защиту.

Наличие особенностей клинического течения и метаболических изменений в организме женщин при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии и ранних стадиях рака молочной железы.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» 13 марта 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 190 отечественных и 56 зарубежных источников, содержит 32 таблицы.

ВЫВОДЫ

1. Отличительной особенностью группы больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии по сравнению с группой больных раком молочной железы явилось статистически значимое увеличение встречаемости сопутствующей генитальной патологии: миомы матки - 58,9%, против 38,8%, соответственно, при р<0,001; кист яичников — 13,2%, против 6,6%, соответственно, при р<0,001.

2. Статистически значимые различия обнаружены между группами больных раком молочной железы и узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии и группой здоровых женщин по количеству искусственно прерванных беременностей: среднее число абортов в группе здоровых женщин 2,24, против 3,82 в группе больных раком молочной железы (р<0,001) и 3,5 в группе больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии (р<0,001). В тоже время между группами больных раком молочной железы и фиброзно-кистозной мастопатии различия по данному признаку не достигали порога статистической значимости (р>0,05).

3. Содержание эстрадиола в крови 60% больных раком молочной железы и всех больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии не превышало уровень физиологической нормы. У 40% больных раком молочной железы уровень эстрадиола был повышен в 2,4 раза. При этом уровень прогестерона был снижен у больных раком молочной железы в 7,2 раза, а у больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии — в 4,3 раза, что создавало состояние относительной или абсолютной гиперэстрогенизации организма.

4. В узловой ткани при мастопатии коэффициент соотношения Е2 /Р4 был выше, чем в интактной ткани в 1,4 раза, а в злокачественной опухоли в 1,5 раза. При этом коэффициент Е2/Р4 в перифокальной зоне при доброкачественном процессе не отличался от показателей интактной ткани, а при раке молочной железы был выше в 2,2 раза, что свидетельствовало о распространении гиперэстрогенизации за пределы злокачественной опухоли, тогда как при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии перифокальная зона являлась барьером, обеспечивающим автономность пролиферативного процесса.

5. В злокачественной опухоли установлено снижение ферментативной активности МАО-А на 36,4%, на фоне нормального уровня в перифокальной зоне. В узловом образовании при мастопатии активность фермента находилась в пределах нормативных значений, а в перифокальной зоне была повышена на 81,2%. Содержание мелатонина в узловом образовании при мастопатии было повышено в 2 раза, в перифокальной зоне находилось на уровне нормативных значений. При злокачественном процессе уровень мелатонина был снижен в ткани опухоли и ее перифокальной зоне в 1,8 и 1,4 раза соответственно.

6. Показатели ограниченного протеолиза в злокачественной опухоли были выше, чем в интактной ткани молочной железы: катепсин Д/АТА в 1,7 раза, катепсин Д/КСИ в 2 раза, а относительно узлового образования при мастопатии в 2,1 и 2,6 раза соответственно. В перифокальной зоне при раке, напротив, катепсинД/АТА и катепсин Д/КСИ были ниже, чем в интактной ткани в среднем в 1,4 раза и в перифокальной зоне узла при мастопатии в среднем в 1,7 раза, что указывает на повышенную протеолитическую агрессию только при злокачественном процессе.

7. Изменения в системе ПОЛ-АО в узловом образовании при узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии и злокачественной опухоли имели однонаправленные изменения, выражающиеся в формировании проокси-дантного состояния, характерного для пролиферирующих тканей. При этом ткань узлового образования при мастопатии по состоянию системы ПОЛ-АО была сходна с перифокальной зоной злокачественной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больные узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии должны быть обследованы, подвергаться лечению и находиться под диспансерным наблюдением у специалиста-онколога с учетом этиопатогенетических особенностей данной патологии.