Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Метастатический рак молочной железы (прогноз и результаты лечения)

1

На правах рукописи

Мамаджанов Закир Курбанович

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ПРОГНОЗ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ)

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бишкек 2007

2 4 МАЙ 2007

003059961

Работа выполнена на кафедре Специальных клинических дисциплин №1 Кыргызско-Российского Славянского Университета

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор медицинских наук, профессор МАКИМБЕТОВ Э К

доктор медицинских наук, профессор

КУДАЙБЕРГЕНОВА И О доктор медицинских наук САТЫЛГАНОВ И Ж

Московский научно-исследовательский онкологический институт ILM ПА Герцена

~ <9-<J

73 у.^О^А /-Г Защита состоится «^ » 2007 г в J__часов

на заседании диссертационного совета Д 730 001 03 при Кыргызско-

Российском Славянском университете (720000, г Бишкек, ул Киевская,

44) Email dissovetKRSU@mail ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета (720000, г Бишкек, ул Киевская, 44)

Автореферат разослан г

Ученый секретарь »

диссертационного совета

доктор медицинских наук, А-у п ?

профессор / Н.И. Ахунбаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема рака молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии, так как это заболевание является самым распространенным среди женской популяции РМЖ занимает третье место в структуре общей онкологической заболеваемости после рака легкого и рака желудка Ежегодно в мире около миллиона женщин (600 тысяч в развитых государствах и 300-350 тысяч в развивающих государствах) заболевает РМЖ (Старинский В В , 2000, Се-миглазов В Ф и др, 2001, Кушлинский Н Е, 2001, Julian Т В , 2004) По разным данным, в зависимости от экономического статуса и состояния развития медицины в целом, от 20 до 70 процентов при поступлении имеют уже распространенные формы заболевания (Olivotto J etal,2003,ManselRE et al, 2004, Leo A Di et al, 2004) Метастазирование РМЖ является большой и трудной проблемой в онкомаммологии

Поиск пусковых факторов и механизмов развития РМЖ, включая рецидив и метастазирование ведется многими исследователями, однако до сих единого мнения о причинах их возникновения нет (Баженова А П и др , 1985, Демидов В П , 1992, Блохин С Н , 2002, Летягин В П , 2004, Wolff А С , 2000, Winer Е Р , 2004)

Поэтому изучение распространенности, возможных причин и патогенетических факторов метастазирования РМЖ является приоритетным в планировании и работе онкомаммологической службы в целом

Совершенствование методов специальной терапии и использование комбинированных радикальных программ лечения позволило добиться улучшения выживаемости, повышение качества жизни больных РМЖ Так пятилетняя выживаемость при начальных стадиях РМЖ составляет 80-90% (Hutcheon AW et al, 2003, Roche H et al, 2003) Однако в настоящее время продолжает наблюдаться высокая запущенность при первичном поступлении Около 70% больных, с впервые установленным диагнозом РМЖ имеют III и IV стадии опухолевого процесса, что значительно затрудняет лечение и следовательно отражается на низкой выживаемости

Работ, посвященных изучению влияния различных прогностических факторов на распространенность, возможные причины метастазирования, а также результаты лечения метастатического рака молочной железы (МРМЖ) в Кыргызстане нет

Цель исследования. Целью настоящего исследования является оптимизация диагностических и лечебных мероприятий с оценкой факторов прогноза при метастатическом раке молочной железы

Задачи исследования:

1 Изучить частоту распространенности метастатического рака молочной железы за период с 1993 по 2002 годы (10 лет)

2 Определить критерии диагностики при раке молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы

3 Изучить факторы прогноза, влияющие на возникновение и частоту метастазирования рака молочной железы

4 Изучить непосредственные и отдаленные результаты при метастатическом раке молочной железы

Научная новизна

1 Впервые в Кыргызстане изучена распространенность метастатического рака молочной железы при первичном поступлении больных

2 В связи с отсутствием единого диагностического и лечебного подхода при распространенных формах рака молочной железы впервые в Кыргызской республике изучены диагностические и прогностические критерии Разработан диагностический алгоритм для больных с метастатическим раком молочной железы

3 Впервые в республике сделан анализ результатов лечения рака молочной железы и оценен риск развития метастазирования в зависимости от определенных факторов

Научно-практическая значимость

1 Полученные данные о частоте распространенности метастатического рака молочной железы за исследуемый период дают возможность получения объективной информации о данном контингенте больных и позволит создать научную основу для определения диагностических критериев и групп повышенного риска на предмет развития метастазов

2 Диагностические критерии, выявленные и предложенные при метастатическом раке молочной железы, позволят разработать современные программы раннего выявления и профилактики метастазирования

3 Количественные оценки частоты метастазирования, факторов прогноза это не только практическая потребность для принятия соответствующих мер по профилактике, но и предмет теоретических исследований, могущих дать ключи к выявлению возможных факторов риска в развитии опухолевого процесса

Методические рекомендации с указанием на частоту возникновения метастазов, как в общей популяции, так и среди пролеченных больных РМЖ, а также с определением факторов прогноза предназначены для онкологов, маммологов, специалистов НИИ и ВУЗ-ов, занимающихся проблемами РМЖ и разработкой лечебных и профилактических программ

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 В Кыргызстане имеется относительно высокая частота встречаемости метастатических форм при первичном обращении больных по поводу РМЖ

2 Необходим комплексный подход при использовании диагностических методов, что позволяет выявить метастатический рак молочной железы на раннем этапе

3 Возраст больных, локализации опухоли, характер и количество лимфатических узлов, менструальный статус, возраст, распространенность опухолевого процесса, гистологическая структура и проведенные методы лечения достоверно влияют на прогноз и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы

Личный вклад автора. Набор научного материала, проведение патентно-информационного поиска, регистрация впервые выявленных 1038 случаев метастатических форм рака молочной железы за исследуемый период, в том числе с использованием углубленных методов изучения факторов прогноза и статистическая обработка данных проведены лично автором

Апробация результатов диссертации Основные положения и результаты исследования доложены на VIII Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы и перспективы развития медицины" (2002, Бишкек), Научно-практическом семинаре "Актуальные проблемы ранней диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы женщин" (2002, Бишкек), Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов в Санкт-Петербурге (2004), 28-ом Ежегодном Симпозиуме по Раку Молочной Железы (Сан-Антонио, США, 2005), Ежегодной научной конференции студентов и преподавателей Кыргызско-Российского Славянского Университета (2006, Бишкек)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ

Объем и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 122 страницах электронного набора шрифтом Times New Roman, кириллица (размер 14, интервал 1,5) Работа состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы Диссертация содержит 13 рисунков и 23 таблицы Указатель литературы содержит 190 источников, из них - 99 работ дальнего зарубежья

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование по изучению результатов лечения метастатического РМЖ в Кыргызской республике охватывает период с 1993 по 2002 годы (10 лет) Материалом исследо-

вания служили данные о 1038 случаях заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований молочной железы в специализированном лечебном учреждении (Национальный центр онкологии)

Из таб 1 видно, что из всех обследованных девушек, больных РМЖ до 20 лет не было, однако в возрастной груше 21-30 лет поступили 16 больных (1,5%) В возрасте 31-40 лет было выявлено уже 135 больных МРМЖ (13,0%) Необходимо отметить, что это довольно удручающие цифры, когда женщины столь молодого возраста заболевают РМЖ, к тому же ее метастатическими формами при поступлении Также обращает внимание тот факт, что в последние годы число женщин молодого возраста с метастатическим РМЖ значительно выросло Если взять анализ по пятилетиям исследования, то за последние 5 лет с 1998 по 2002 гт число таких больных выросло в 1,7 раза по сравнению с предыдущим периодом наблюдения Этот факт является крайне негативным обстоятельством, обуславливающим высокую заболеваемость и смертность женщин молодого репродуктивного возраста, отражающим состояние здравоохранения и онкослужбы с ее многочисленными недостатками, а также общую низкую медико-социальную грамотность населения

Таблица 1

Распределение больных с метастатическим РМЖ по возрасту

Возрастная группа 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Абс В %

21-30 1 0 0 1 1 2 1 2 4 4 16 1,5

31-40 12 13 11 13 11 14 18 15 16 12 135 13,0

41-50 24 23 24 26 24 37 36 42 41 45 322 31,0

51-60 29 30 31 32 28 24 24 31 28 26 283 27,3

61-70 22 21 20 21 19 24 25 19 17 15 203 19,6

71+ 5 7 6 5 4 10 11 13 9 9 79 7,6

Всего 93 94 92 98 87 111 115 122 115 111 1038 100,0

Наиболее многочисленную группу составили больные РМЖ с метастазами в возрастной группе 41-50 лет (31%) и 51-60 лет (27,3%) Таким образом, почти 60% больных с МРМЖ были женщины этих возрастных групп Несколько меньше было больных РМЖ в возрасте 61-70 лет (19,6%) и еще меньше в пожилом возрасте - 79 больных (7,6%)

Наиболее частыми гистологическими формами первичной опухоли были дольковый (41%) и протоковый (30%) типы рака В 13,5% случаев гистологическая структура опухоли была представлена недиффе-

ренцированной формой, обусловленной лечебным патоморфозом Реже были представлены другие гистологические варианты опухоли, такие как железисто-солидный, скиррозный, слизистый и медуллярный типы

Оценка выживаемости (общей, кумулятивной) проведена с помощью таблицы дожития по методу Каплан-Мейер, а достоверность между сравниваемыми кривыми выживаемости с помощью теста Мантел-Хенцеля

Все исследования проведены в соответствии со строгими унифицированными критериями ВОЗ и МАИР (Международного агентства по изучению рака)

Результаты исследования

Наиболее часто женщины с метастатическим раком молочной железы поступали в Национальный центр онкологии (первично) из г Бишкека и Чуйской области (466 и 276 пациенток или 71,5%) Из общего числа обратившихся с впервые установленным диагнозом или первичных больных (2560) у 1038 при поступлении уже имели ближайшие или отдаленные метастазы Менее 30% обратившихся женщин с МРМЖ приходится на остальные регионы Тревожным является то обстоятельство, что менее 10% были из Южных регионов (Ош, Джалалабат, Баткен), хотя население этих регионов составляет более половины всей популяции нашей страны Также необходимо отметить, что адекватную помощь с использованием современных программ комплексной терапии (лучевая, химиотерапия) такие женщины, больные МРМЖ не получают

Из 1038 больных 79 или 7,6% уже при первичном обращении имели отдаленные метастазы в различные органы При этом наиболее часто из них метастатический очаг локализовался в легких (25 случаев или 31,6%), затем в противоположной молочной железе (13 случаев или 16,5%) По 8 случаев были метастазы в печень и позвоночник (по 10,1%) Если взять все костные (позвоночник, подвздошную кость, ребра) поражения вместе, то на их долю приходится всего 19 случаев (24%) Т е эти данные говорят о том, что наблюдается значительная запущенность опухолевого процесса, так как метастазы в кости свидетельствуют о длительном существовании и развитии опухоли В нескольких случаях больные имели метастатическое поражение внутренних органов, таких как поджелудочная железа (2 случая), кишечник и почки по (3 случая, соответственно) Описана также редкая локализация метастаза РМЖ, как поражение в области мягких тканей уха (2 случая)

Таблица 2

Структура поступивших женщин, больных метастатическим раком молочной железы

Регион 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 всего в%

Бишкек 41 43 42 44 40 53 47 58 54 44 466 44,9

Чуй 24 23 22 24 25 29 28 31 30 40 276 26,6

Ош 4 5 3 5 3 3 6 4 4 3 40 3,85

Нарын 3 2 4 3 1 3 7 1 3 2 29 2,8

Талас 4 5 4 3 4 5 3 2 5 5 40 3,85

Дж-абат 4 4 5 4 3 3 3 10 6 4 46 4,4

Баткен 1 1 2 0 0 1 3 0 0 0 8 0,8

И-куль 5 7 8 10 9 4 11 13 9 12 88 8,5

Казах-н 4 5 6 4 3 6 5 3 4 1 41 3,9

Всего 90 95 96 97 88 111 113 122 115 111 1038 100,0

В таб 3 показано, что наиболее часто метастазирование рака молочной железы, как в отдаленные органы, так и в регионарные лимфоузлы происходило, когда опухоль локализовалась в центральной части органа (в 503 случаях из 1038, или в 46,6%)

Таблица 3

Локализация первичной опухоли в молочной железе у больных с метастатическим раком молочной железы

Локализация /годы 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Абс %

верхненаружный 29 31 32 35 37 30 29 44 38 37 342 32,9

нижненаружный 4 4 6 7 5 7 9 5 4 6 57 5,5

верхневнутренний 7 6 8 5 7 8 11 7 9 7 75 7,2

нижневнутренний 2 2 1 2 1 3 2 3 3 4 23 2,2

центр 41 44 51 40 44 54 52 44 46 45 461 44,4

вся МЖ 4 6 7 7 8 6 9 12 10 11 80 7,7

Всего 87 93 105 96 102 108 112 115 110 110 1038 100,0

Довольно часто опухоль была расположена в верхне-наружных квадрантах молочной железы (342 случая или 31,7%) Затем по частоте находятся верхне-внутренний (6,9%) и нижне-наружный (5,3%) квадранты Поражение всей молочной железы при первичном поступлении, когда было невозможно определить четкие границы опухоли и шло рас-

пространение на несколько секторов или отделов отмечено в 80 случаях (7,4%) Погодовой анализ регистрации случаев МРМЖ показал, что реже всего опухоль метастазировала в лимфоузлы и другие отдаленные органы, когда она располагалась в нижне-внутреннем квадранте молочной железы (2,1%)

Б таб 4 представлена частота развития метастаза в регионарных лимфатических узлах в зависимости от локализации опухоли в квадрантах молочной железы Из 1038 больных при локализации первичной опухоли в верхне наружном квадранте наиболее часто РМЖ метастази-ровал в подмышечные лимфоузлы - 215 больных (62,9%) Почти в четверти случаев метастазы обнаруживались в подключичных лимфоузлах и реже (примерно у каждой 10 женщины) в надключичных

Таблица 4

Локализация регионарного метастаза в зависимости от локализации опухоли в молочной железе

Квадранты молочной железы Число больных Метастазирование в регионарные лимфоузлы

Подмышечные л/у Подключичные л/у Надключичные л/у Шейные л/у Парастернальные л/у

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Верхнее-наружный 342 32,9 215 62,9 80 23,4 31 9,1 12 3,5 4 1,2

Нижненаружный 57 5,5 31 54,4 17 29,8 6 10,5 2 3,5 1 1,8

Верхнее-внутренний 75 7,2 32 42,7 19 25,3 14 18,7 6 0,8 4 0,5

Нижнее-внутренний 23 2,2 5 21,7 5 21,7 3 13,0 4 17,4 6 26,0

Центральный 461 44,4 235 51,0 108 23,4 77 16,7 26 5,6 15 3,2

Вся МЖ 80 7,7 38 47,5 17 21,3 15 18,8 6 7,5 4 5,0

Всего 1038 100,0 556 53,6 246 23,7 146 Ш 56 5,3 34 3,3

При локализации опухоли в нижне-внутренних квадрантах, что было обнаружено у 57 женщин из 1058 (5,5%) более чем в половине случаев (54,4%) метастазы также были в подмышечном коллекторе В трети случаев метастазы локализовались в подключичной области при данном расположении первичной опухоли Аналогичная картина наблюдалась при расположении опухоли в центральной части молочной железы

Парастернальные лимфоузлы наиболее часто поражались метастазами при локализации первичной опухоли в нижне-внутренних квадрантах (26%), что обусловлено особенностями регионарного лимфоотгока

Из приведенных данных видно, что в целом подмышечная область наиболее часто поражалась при регионарном метастазировании РМЖ Диагностика метастатического рака молочной железы

При проведении диагностического поиска по поводу метастаза РМЖ нами разработан алгоритм диагностики (рис 1)

Основными задачами диагностики метастазов рака молочной железы являлись следующие

1 Установление диагноза основного заболевания (метастаз рака молочной железы) с морфологической верификацией опухолевого процесса,

2 Диагностика местной распространенности опухоли, с уточнением характера и объема поражения грудной стенки, лимфатического аппарата,

3 Диагностика осложнений метастазов рака молочной железы, прежде всего установления характера и степени тяжести костно-деструктивных изменений,

4 Диагностика наличия генерализации РМЖ с уточнением локализации и обширности поражения отдаленными гематогенными и лим-фогенными метастазами,

5 Диагностика сопутствующих и конкурирующих заболеваний,

6 Установление характера, степени тяжести и особенностей имеющихся функциональных нарушений основных систем жизнеобеспечения организма

Использованы следующие методы при диагностике метастатического рака молочной железы (таб 5)

Таблица 5

Специальные методы обследования больных с метастазами

рака молочной железы

Метод обследования Кол-во Положительные данные

больных абс %

УЗИ мягких тканей грудной стенки 1038 987 95,1

и регионарных лимфоузлов

Компьютерная томография 122 78 63,9

Ультразвуковое исследование 965 587 60,8

органов брюшной полости

Хирургические методы

а) биопсия лимфоузлов 234 225 96,1

б) эксцизионная биопсия 36 36 100,0

в) плевральная пункция 115 108 93,9

Рентген органов грудной клетки 164 69 42,1

Рентген костей скелета 237 190 80,1

Гистологическое исследование 1020 1020 100,0

Цитологическое исследование 312 296 94,9

Опухолевые маркеры 126 76 60,3

Алгоритм диагностики больной с подозрением на тестастаэ рака молочной железы

; Оценить жалобы, анамчез, выявить факторы риска

яш Осмотр и пагъпация желез, регионарных лимфоузле»

Наличие измен ен-й в области

XI

регионарных ЛУ Противопотжнэй

мою мной железы

ВВЯИ

цитология

тг. ■

Рис, 1 алгоритм диагностики метастатического рака молочной железы

г^тшат **

Компьютерная и ЯМР томография, сцинтиграфия костей скелета

Рентген грудной клетки

УЗИ внутрек-мн органов

Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от локального статуса и состояния регионарных лимфатических узлов.

В таб 6 представлена общая выживаемость больных МРМЖ в зависимости от размеров первичной опухоли Размеры новообразований колебались от 0 до 5 см и более Такая градация по делению от 0 до 2 см, от 2 до 5 см и более 5 см является общепринятой и соответствует международной классификации по ТИМ

Таблица 6

Выживаемость больных метастатическим раком молочной железы в зависимости от стадии опухолевого процесса (размера опухоли)

Сроки (в месяцах) Общая выживаемость (в %)

0 - 2 см От 2 до 5 см Более 5 см

12 мес 98,4±1,9 86,5±2,0 М,-М2(Р<0,001) 80,4±1,9 М2-М3(Р<0,05)

24 мес 88,3±2,1 71,7±1,9 М,-М2(Р<0,001) 68,7±2,8 М2-М3(Р>0,05)

36 мес 75,2±1,8 55,4±2,8 М,-М2(Р<0,001) 48,3±3,1 М2-М3(Р>0,05)

48 мес 66,9±2,3 41,6±3,1 М,-М2(Р<0,001) 39,0±3,4 М2-М3(Р>0,05)

60 мес 56,9±2,7 35,0±2,7 М,-М2(Р<0,001) 28,8±2,5 М2 - М3 (Р<0,05)

Из представленных данных видно, что однолетняя выживаемость больных МРМЖ различалась в зависимости от размеров первичной опухоли Практически при всех сроках наблюдения (от 12 до 60 месяцев) выживаемость была статистически достоверно выше в группе больных, где размеры первичной опухоли были более двух сантиметров Между группами больных с размерами от 2 до 5 см и более 5 см общая 5-ти летняя выживаемость была статистически не достоверной (35% и 28%, соответственно)

Рис 2 ярко демонстрирует эти различия Заметно, что 5 летняя выживаемость больных метастатическим раком молочной железы при опухолях менее 2 см была равна 66,9%, тогда как при опухолях более 5 см она составила только 28,8% (Р<0,001)

12 мес. 24 мес. 36 мес 48 мес. 60 мес.

Рис. 2 Выживаемость больных РМЖ в зависимости от размеров первичной опухоли

В таб. 7 показана частота поражения первичной опухолью молочной железы в зависимости от места поражения с вычислением достоверной разницы показателей. Верх не-наружный квадрант, хак и центральная часть молочной железы статистически достоверно чаще (34,2 ± 4,87 и 46,1± 4,7 случаев, соответственно) поражались опухолью по сравнению с нижне-наружным (5,7 ± 1,69), вер хне-внутренним (7,5±2,28) и нижне-внугренним (2,3±0,94) квадрантами (Р<0,001). Критерий достоверности I только подтверждает данное положение.

Таблица 7

Локализация первичной опухоли в молочной железе у больных с метастатическим раком молочной железы

Локализация/годы М ± т Критерий Т Критерий Р

Верхне-наружный, п=342 34,2 ± 4,&7 - -

Нижне-наружный п=57 5,7 ± \ ,69 5,54 М 1-М2,Р<0,001

Верхне-внутренний п=75 7,5±2,28 4,96 МГМЭ,Р<0,001

Нижяе-влутренний л =23 2,3±0,94 6,43 МГМ(, Р<0,001

Центр п=46] 46,1 ±4,7 1,75 М М 5 Р>0,05

Одногодичная выживаемость больных МРМЖ была статистически достоверно выше в группе больных с количеством лимфоузлов не более 2, по сравнению в группе, где поражались более 4 Однако, это не было достоверно при сравнении двух групп женщин, где лимфоузлов было до 2 и от 2 до 4 Такая же тенденция продолжает сохраняться и в дальнейшем, с увеличением сроков наблюдения При достижении пяти лет, нами обнаружено, что сравниваемые величины в каждой исследуемой группе статистически различимы Те количество пораженных лимфоузлов достоверно влияет на показатели выживаемости, с увеличением количества пораженных лимфоузлов длительность жизни уменьшается

В таб 8 представлена выживаемость больных МРМЖ в зависимости от локализации пораженных лимфатических узлов Результаты наших исследований показали, что одно- и трехлетняя выживаемость при поражении шейных и парастернальных лимфоузлов была статистически достоверно ниже, чем при поражении подключичных и надключичных лимфоузлов (Р<0,05) Примечательно, что при поражении подмышечных лимфоузлов также показатели выживаемости были ниже, чем при над- и подключичной локализации Однако это различие было статистически не достоверным Анализ данных по пятилетней выживаемости показал, что самые низкие показатели были получены при поражении парастернальных лимфоузлов (47,5%) и эта разность была статистически значимой по сравнению со всеми другими группами больных Довольно низкая выживаемость была отмечена и среди группы больных с поражением шейных и надключичных лимфоузлов (50-51%) по сравнению с подмышечным и подключичным поражением (57% и 65%)

Таблица 8

Выживаемость больных МРМЖ в зависимости от локализации пораженных лимфоузлов (изолированное поражение) в%

Срок наблюдения Локализация пораженных лимфоузлов

Подмышечные Подключичные Надключичные Парастер-нальные Шейные

12 мес 86,4±1,8 90,8±3,4 92,3±2,8 81,3±2,2 М}_4 <0,05 82,5±1,9 М^<0,05

36 мес 69,8±1,7 70,1± 1,3 64,8±1,9 М3_2<0,05 62,3±2,3 М2.4 <0,05 64,3±2,0 М,.,<0,05 М2.5<0,05

60 мес 57,4±2,1 65,1±2,2 М,.2 <0,05 51,3±1,7 М,., <0,05 Мы <0,001 47,5±1,9 М,.4 <0,001 М2-4 <0,001 50,3±2,1 М,-5<0,05 Мг.5<0,001

Выживаемость больных с метастатическим раком молочной железы в зависимости возраста и менструального статуса больных

Выживаемость больных на первом году жизни статистически достоверно была выше в группе женщин более старшего возраста (51 лет и выше), по сравнению с возрастной группой 31-40 лет Также следует отметить, что при сравнении возрастных групп 61-70 лет и 41-50 лет, выживаемость была статистически достоверно выше в первой Между возрастными группами 61-70 лет и 51-60 лет значимых различий в выживаемости не отмечено

При изучении показателей трехлетней выживаемости сохраняется примерно такая же тенденция Однако имеется статистически достоверная разница при сравнении показателей в группе больных до 50 лет выживаемость выше в группе больных 41-50 лет, по сравнению с группой до 40 лет Наиболее высокие показатели пятилетней выживаемости отмечены в группе больных 51-60 лет, по сравнению с другими возрастными группами Это статистически достоверно выше, по отношению только к одной группе (31-40 лет) По отношению к другим группам достоверности сравниваемых величин нет

Таблица 9

Выживаемость больных МРМЖ в зависимости от возраста больных (%)

Сроки наблюдения 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет 61-70 лет

12 мес 85,3±2,1 83,4±2,2 М2_, >0,05 0=0,64) 92,0±1,6 Мз., <0,05 0=2,53) М3_2 <0,05 0=з,1б) 91,5±1,9 <0,05 0=2,3) М2.4 <0,05 0=2,78) М3_4 >0,05 0<2)

36 мес 72,3±2,0 78,0±1,8 М2_, <0,05 (1=2,11) 82,3±1,7 М3_, <0,001 0=3,83) М3-2 >0,05 0=1,73) 84,3±2,0 М,.4 <0,05 0=4,24) М2.4 <0,05 0=2,34) М3_1 >0,05 0<2)

60 мес 59,4±1,9 62,1±1,7 М2.1 >0,05 0=1,05) 66,3±1,9 М3_, <0,05 0=2,56) М¡.2 >0,05 65,0±2,1 М,.4 <0,05 0=197)

Далее нами изучены показатели выживаемости больных МРМЖ в зависимости от мено паузально го статуса (до и после менопаузы). Известно, что этот статус влияет на прогноз заболевания, и во всем мире приняты определенные дифференцированные подходы к комплексной терапии. На рис. 3 представлены показатели выживаемости больных МРМЖ в зависимости от м е но пау зал ь но го статуса.

Рисунок демонстрирует, что практически на всех этапах наблюдения у больных, находящихся в постменошузе наблюдаются лучшие показатели общей выживаемости, чем у больных в пременопаузе. Особенно статистическая достоверность отмечена в сроки наблюдения через год и 5 лет после установки диагноза (Р<0,05). Наши результаты подтверждают общепринятое положение о том, что показатели выживаемости у женщин, больных раком молочной железы достоверно лучше, чем у женщин находящихся в пременопаузе. И главным обстоятельством, влияющим на такое положение вещей, является гормональный статус женщин.

Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от гистологической структуры представлена на рис. 4. Из приведенной диаграммы видно, что практически на всех этапах наблюдения (]2, 36 и 60 месяцев) выживаемость больных раком молочной железы была статистически достоверно выше при дольковой форме опухоли, чем при протоколом типе.

12 мес. 36 мес, 60 мес.

Рис. 3 Выживаемость больных МРМЖ в зависимости от менопаузальноео статуса

Рис. 4 Выживаемость больных МОРМЖ в зависимости от гистологической Структуры

Результаты лечения при метастатическом раке молочной железы По литературным данным чаше всего РМЖ метастазирует в поясничный отдел позвоночника (59%), грудной отдел (57%), кости таза (49%). Примерно в 30% метастазы обнаруживаются в ребрах, в 24% - в бедренной кости, в 30% - в черепе.

По данным нашего исследования кости уже при первичном поступлении поражались в 24,0% случаев (19 больных). В 8 случаях это был позвоночник, в 7- ребра и 4 - подвздошная кость. Остеолитическое поражение было отмечено у 5 больных. Такое поражение характеризуется вымыванием минеральной части кости, ее истончением, переломами. В наших случаях переломов не было. Остеобластические метастазы, напротив, характеризуются уплотнением минеральной части. Такая патология была выявлена у 12 женщин. Уплотнение костной ткани вызвано тем, что опухолевые клетки могут, как непосредственно разрушать костную ткань, так и стимулировать клетки, обновляющие эту ткань. Так, при стимуляции остеокластов (резорбцир>тощик кость), возникают остеологические метастазы, при стимуляции остеобластов (клетки, откладывающие гвдроксиапатит) возникает остеобластическое поражение. В двух случаях рентгенолгически было трудно определить тип поражения.

Основным клиническим проявлением метастазов опухоли в кости явился болевой синдром, который встречался в 65% случаев.

При комплексном лечении, которому были подвергнуты 12 (15,1%) пациенток, всем больным проводилось хирургическое вмешательство, лучевая терапия и х им и о - гор м о н ал ъ ное лечение (Таб. 10).

Таблица 10

Локализация и методы лечения отдаленных метастазов рака молочной железы

Локализация метастаза Всего абс число, %

Метод лечения Легкие Кости Внутренние органы

Комплексный - 4 8 12(15,1%)

Комбинированный 18 7 5 30 (37,9%)

Местный 2 8 - 10(12,6%)

Системный 5 - 22 27 (34,2%)

Итого 25 19 35 79(100%)

Оперативное вмешательство проводилось на первом этапе Объем хирургического вмешательства варьировал от иссечения опухоли при локализованных метастазах, до ампутации и радикальной мастэктомии при наличии метастаза в противоположной молочной железе Послеоперационные осложнения отмечены у 4-х (13%) больных после выполнения радикальной мастэктомии у 3-х больных — лимфорея, у 1-й - краевой некроз кожных лоскутов

При гистологическом исследовании послеоперационного материала диагноз метастаза был морфологически подтвержден Это послужило поводом для проведения дальнейшего специального лечения

На втором этапе больным проводили лучевую терапию на пораженные зоны Тщательная индивидуальная предлучевая и дозиметрическая подготовка предполагает учет целого ряда показателей локализация опухолевого очага, расположение лимфатических коллекторов, конституциональные особенности Облучение зон регионарного метастази-рования проводилось с применением формирующих блоков для защиты отдельных органов, располагающихся в пределах облучаемого поля Интервал между хирургическим лечением первичной опухоли и лучевой терапией, а также очередность выполнения этих процедур варьировали в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса Причем в первом случае методики облучения отличались значительно большей вариабельностью от широкопольных до локальных с эквивалентными суммарными очаговыми дозами в диапазоне 24 - 36 Гр и режимами облучения 1 фракции величиной 4 Гр После мастэктомии применяли метод радикальной лучевой терапии с разовой дозой 2 - 2,5 Гр и суммарной очаговой дозой 44 - 50 Гр У части пациенток развилось осложнение в виде постлучевого эпидермита при разовой дозе более 3-х Гр

Параллельно с лучевой терапией, чаще после нее больным проводилась химиотерапия Метастатические новообразования, как и сама первичная опухоль чувствительны ко многим противоопухолевым препаратам Наиболее популярными, как для проведения монохимиотерапии, так и для комбинированной химиотерапии являются циклофосфа-мид, 5-фторурацил, метотрексат и доксорубицин Именно эти препараты входят в схемы наиболее популярных комбинаций, таких как СМИ (цик-лофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил), САБ (циклофосфамид, доксорубицин, 5-фторурацил) и АС (доксорубицин, циклофосфамид)

Выключение функции яичников больным с сохранной менструальной функцией проводилось с помощью агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) золадекса - в 3% случаях, лучевой кастрацией - 3% и овариэктомией - 7%

Основным критерием для суждения об эффективности различных методов лечения метастазов рака молочной железы является продолжительность жизни - 5-летняя выживаемость По общему признанию, пятилетний срок жизни онкологических больных является научно обоснованным и признанным критерием в оценке отдаленных результатов

Реализуя общепринятую лечебную программу, нами, как и повсеместно, применялись комплексный, комбинированный, и сочетанный подходы (таб 11) Наиболее низкие результаты выживаемости при сочетанием методе обусловлены тем, что не обеспечивается соответствующее местное лечение метастатического очага В то время как при комплексном, комбинированном и местном лечении интенсивное местное воздействие предотвращает дальнейшее распространение опухоли, чем обеспечивается высокий локальный контроль

Таблица 11

Общие пятилетние результаты лечения у больных с метастазами РМЖ в зависимости от методов лечения

Терапевтический подход Общая выживаемость, % Достоверность Р

Комплексный 64,2±2,7 М, - М, < 0,05 (1=2,77)

Комбинированный 52,8±3,1 М!-М, <0,001^=4,48)

Сочетанный 41,8±4,2 М2- М, < 0,05 (1=2,1)

Итого 53,9±3,6 -

При оценке общей выживаемости больных, при различных лечебных подходах, наилучшие результаты были достигнуты также при комплексном лечении метастатического РМЖ Так 5 лет и более пережили 64,2% больных, что было статистически достоверно выше, чем при комбинированном и сочетанном методах (Р <0,05 и Р <0,001, соот-

ветственно) Примечательно, что выживаемость при комбинированном методе была выше, чем при использовании только сочетанного лечения (М2 - М3 < 0,05 (1=2,1)

ВЫВОДЫ

1 В Кыргызстане имеется относительно высокая частота (43%) метастатического рака молочной железы при первичном поступлении За последние 5 лет число больных молодого возраста увеличилось в 1,7 раза Отдаленные метастазы обнаружены при первичном обращении у 8% больных

2 Наиболее часто метастазирование рака молочной железы, как в отдаленные органы, так и в регионарные лимфоузлы происходило, когда опухоль локализовалась в центральной части органа (в 503 случаях из 1038, или в 48,5%)

3 Имеется прямая зависимость частоты выживаемости от следующих факторов Пятилетние результаты статистически достоверны выше при размерах первичной опухоли до 2 см (56,9±2,7 %), чем от 2- до 5 и более 5 см (35,0±2,7% и 28,8±2,5%, соответственно) Гистологически дольковый рак имеет лучшие результаты, чем протоковый вариант (61,1±2,6% и 50,9±2,7%, Р<0,05) Выживаемость при поражении шейных и парастернальных лимфоузлов статистически достоверно ниже, чем при поражении подключичных и надключичных лимфоузлов (Р<0,05)

4 У больных, находящихся в постменопаузе (60,1±1,7%) наблюдаются лучшие показатели общей выживаемости (Р<0,05), чем у больных в пременопаузе (51,6±1,9 %)

5 При комплексной терапии пять лет и более пережили 64,2% больных, что было статистически достоверно выше, чем при комбинированном и сочетанном методах (52,8 и 41,8%, соответственно)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рассмотрение различных подходов (комплексного, комбинированного, местного и системного) лечения метастазов рака молочной железы в плане сравнительной оценки непосредственных и отдаленных результатов позволяет рекомендовать следующее

1 Стандартизация приведенного в данной работе алгоритма диагностики больных с метастазами рака молочной железы позволяет своевременно выявить данную патологию, а также провести всесто-

роннее обследование, что поможет в выборе правильной тактики лечения В план обследования необходимо обязательное исследование в крови кальция

2 При лечении метастазов рака молочной железы необходимо адекватное местное лечение (хирургическое и/или лучевое воздействие) для предотвращения дальнейшего распространения опухолевого процесса

3 Рекомендуется применение комплексного и комбинированного подходов, что позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы, а также обеспечивает высокий уровень локального и общего контроля

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Раннее развитие молочных желез у девочек дифференциальная диагностика различных форм, тактика ведения и выбор метода терапии (обзор литературы) «Актуальные проблемы ранней диагностики и лечения опухолей репродуктивной системы женщин» Сборник научных трудов НЦО Бишкек, 2002 С 130-137 (Мамаджанов 3 К , Линновицкий Д А , Макимбетов ЭК)

2 Заболеваемость женщин опухолями репродуктивной системы в Кыргызстане Вестник КРСУ, 2006 Т6 - №4 - С 187-189 (Мамаджанов 3 К , Казатова Ю Д, Тарасенко Е Н и др )

3 Prognostic factors in metastatic breast cancer 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium Texas, San-Antonio December 8- 11, 2005 - P 343 (Mamadganov Z К , Makimbetov E К )

4 Метастатический и рецидивный рак молочной железы Медицинский журнал Кадры 21 века -2005 - №1 -С 34-37 (Мамаджанов 3 К, Тарасенко Е В , Казатова Ю Ж и др )

5 Некоторые аспекты распространения рака молочной железы в Кыргызстане Ежегодн сборн научн статей мед фак КРСУ «Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана» Вып 5 - Бишкек, КРСУ - 2006 - С 417-421 (Мамаджанов 3 К)

6 Применение иммунотерапии при раке молочной железы Вестник КРСУ, 2006 Т 6 - №4 - С 194-196 (Мамаджанов 3 К, Тарасенко Е)

7 Доброкачественные поражения молочной железы Методические рекомендации Бишкек, КРСУ - 2007 - 34 стр (Мамаджанов 3 К , Макимбетов Э К , Рзаев Р , Карабаева Я , Камарли 3 П )

Подписано в печать 19 04 07 Формат 60x84 Офсетная печать Объем 1,5 п л Тираж 100 экз Заказ 370

Отпечатано в типографии КРСУ 720000, ул Шопокова, 68

Актуальность темы , Проблема рака молочной железы является одной из наиболее актуальных в современной онкологии, так как это заболевание является самым распространенным среди женской популяции. Рак молочной железы занимает третье место в структуре общей онкологической заболеваемости после рака легкого и рака желудка. Ежегодно в мире около миллиона женщин (600 тысяч в развитых государствах и 300-350 тысяч в развивающих государствах) заболевает раком молочной железы. По разным данным, в зависимости от экономического статуса и состояния развития медицины в целом, от 20 до 70 процентов при поступлении имеют уже распространенные формы заболевания. Метастазирование рака молочной железы является большой и трудной проблемой в онкомаммологии [5, 10, 16, 24, 172].

Опухоль характеризуется значительной вариабельностью в клиническом течении. Имеется множество факторов, влияющих на прогноз и отдаленные результаты. Среди них в первую очередь специалисты выделяют возраст, репродуктивный и гормональный статусы, гистологическую форму и некоторые другие. Поиск пусковых факторов и механизмов развития рака молочной железы, включая рецидив и метастазирование, ведется многими исследователями, однако до сих пор единого мнения о причинах их возникновения нет [7, 16, 21].

Поэтому изучение распространенности и возможных причин и патогенетических факторов при раке молочной железы является приоритетным в планировании и работе онкомаммологической службы в целом [5,23,24].

Совершенствование методов специальной терапии и использование комбинированных радикальных программ ' лечения позволило добиться улучшения выживаемости, повышение качества жизни больных раком молочной железы. Так пятилетняя выживаемость при начальных стадиях рака молочной железы составляет 80-90% [1, 6, 60, 62, 143, 176, 178, 186]. Однако в настоящее время продолжает наблюдаться высокая запущенность при первичном поступлении. Около 70% больных, с впервые установленным диагнозом рака молочной железы имеют III и IV стадии опухолевого процесса, что значительно затрудняет лечение и, следовательно, отражается на низкой выживаемости [4]. Тем не менее, с внедрением в клиническую практику новейших препаратов и методов лечения открыло новую эру в лечении опухолей молочной железы, даже в запущенных случаях, не говоря о профилактике этого заболевания.

Работ, посвященных изучению влияния различных прогностических факторов на распространенность, возможные причины метастазирования, а также результаты лечения метастатического рака молочной железы в Кыргызстане нет.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является оптимизация диагностических и лечебных мероприятий с оценкой факторов прогноза при метастатическом раке молочной железы. Задачи исследования:

1. Изучить частоту распространенности метастатического рака молочной железы за период с 1993 по 2002 годы (10 лет).

2. Определить критерии диагностики при раке молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы.

3. Изучить факторы прогноза, влияющие на возникновение и частоту метастазирования рака молочной железы.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты при метастатическом раке молочной железы.

Научная новнзна

1. Впервые в Кыргызстане изучена распространенность метастатического рака молочной железы при первичном поступлении больных.

2. В связи с отсутствием единого диагностического и лечебного подхода при распространенных формах рака молочной железы впервые в Кыргызской республике изучены диагностические и прогностические критерии. Разработан диагностический алгоритм для больных с метастатическим раком молочной железы.

3. Впервые в республике сделан анализ результатов лечения рака молочной железы и оценен риск развития метастазирования рака молочной железы в зависимости от определенных факторов.

Научно-практическая значимость

1. Полученные данные о частоте распространения метастатического рака молочной железы за исследуемый период дают возможность получения объективной информации о данном контингенте больных и позволит создать научную основу для. определения диагностических критериев и групп повышенного риска на предмет развития метастазов

2. Диагностические критерии, выявленные и предложенные при метастатическом раке молочной железы позволят разработать современные программы раннего выявления и профилактики метастазирования.

3. Количественные оценки частоты метастазирования, факторов прогноза это не только практическая потребность для принятия соответствующих мер по профилактике, но и предмет теоретических исследований, могущих дать ключи к выявлению возможных факторов риска в развитии опухолевого процесса.

Методические рекомендации с указанием на частоту возникновения метастазов, как в общей популяции, так и среди пролеченных больных раком молочной железы, а также с определением факторов прогноза предназначены для онкологов, маммологов, специалистов НИИ и ВУЗ-ов, занимающихся проблемами рака молочной железы и разработкой лечебных и профилактических программ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В Кыргызстане имеется относительно высокая частота встречаемости метастатических форм при первичном обращении больных по поводу рака молочной железы.

2. Необходим комплексный подход при использовании диагностических методов, что позволяет выявить метастатический рак молочной железы на раннем этапе.

3. Возраст больных, локализации опухоли, характер и количество лимфатических узлов, менструальный статус, степень дифференцировки опухоли, распространенность опухолевого процесса, гистологическая структура и проведенные методы лечения достоверно влияют на прогноз и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы.

Личный вклад автора

Набор научного материала, проведение патентно-информационного поиска, регистрация впервые выявленных 1038 случаев метастатических форм рака молочной железы за исследуемый период, в том числе с использованием углубленных методов изучения факторов прогноза и статистическая обработка данных проведены в основном лично автором.

Апробации результатов диссертации

Основные положения и результаты исследования доложены на VIII Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы и перспективы развития медицины" (2002 г., Бишкек); Научно-практическом семинаре "Актуальные проблемы ранней диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы женщин" (2002 г., Бишкек); Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов в Санкт-Петербурге (2004 г.), 28-ом Ежегодном Симпозиуме по Раку Молочной Железы (Сан-Антонио, США, 2005 г.), Ежегодной научной конференции студентов и преподавателей Кыргызско-Российского Славянского Университета (2006 г., Бишкек).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

ВЫВОДЫ

1. В Кыргызстане имеется относительно высокая частота (до 43%) метастатического рака молочной железы при первичном поступлении. За последние 5 лет число больных молодого возраста увеличилось в 1,7 раза. Отдаленные метастазы обнаружены при первичном обращении у 8% больных.

2. Наиболее часто метастазирование рака молочной железы, как в отдаленные органы, так и в регионарные лимфоузлы происходило, когда опухоль локализовалась в центральной части органа (в 503 случаях из 1038, или в 48,5%).

3. Имеется прямая зависимость частоты выживаемости от следующих факторов. Пятилетние результаты статистически достоверны выше при размерах первичной опухоли до 2 см (56,9±2,7%), чем от 2-х до 5 и более 5 см (35,0±2,7% и 28,8±2,5%, соответственно). Гистологически дольковый рак имеет лучшие результаты, чем протоковый вариант (61,1±2,6% и 50,9±2,7%, Р<0,05). Выживаемость при поражении шейных и парастернальных лимфоузлов была статистически достоверно ниже, чем при поражении подключичных и надключичных лимфоузлов (Р<0,05).

4. У больных, находящихся в постменопаузе (60,1±1,7%) наблюдаются лучшие показатели общей выживаемости (Р<0,05), чем у больных в пременопаузе (51,6± 1,9%).

5. При комплексной терапии пять лет и более пережили 64,2% больных, что было статистически достоверно выше, чем при комбинированном и сочетанном методах (52,8% и 41,8%, соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рассмотрение различных подходов (комплексного, комбинированного, местного и системного) лечения метастазов рака молочной железы в плане сравнительной оценки непосредственных и отдаленных результатов позволяет рекомендовать следующее:

1. Стандартизация приведенного в данной работе алгоритма диагностики больных с метастазами рака молочной железы позволяет своевременно выявить данную патологию, а также провести всестороннее обследование, что поможет в выборе правильной тактики лечения. В план обследования необходимо обязательное исследование в крови кальция.

2. При лечении метастазов рака молочной железы необходимо адекватное местное лечение (хирургическое и/или лучевое воздействие) для предотвращения дальнейшего распространения опухолевого процесса.

3. Рекомендуется применение комплексного и комбинированного подходов, что позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы, а также обеспечивает высокий уровень локального и общего контроля.