Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией

Осипова, Людмила Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Осипова, Людмила Александровна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией

004611ЬЗЬ

На правах рукописи

Осипова Людмила Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ И ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 2010

Москва-2010

004611836

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Богословская Светлана Ивановна; доктор медицинских наук, профессор Шелехова Татьяна Владимировна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Журавлева Марина Владимировна; доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич.

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет».

Защита состоится «16» ноября 2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» по адресу: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан « »_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Архипов В.В.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Факторы, способствующие дисбалансу костного ремоделирования у детей, могут приводить к снижению пика костной массы и развитию остеопении и остеопороза. Нарушение формирования костной ткани происходит на фоне многих врожденных и приобретенных заболеваний почек. Наиболее известны механизмы патологического влияния на костный метаболизм у больных с хронической почечной недостаточностью, наследственными тубулопатиями, получающих иммуносупрессивную терапию. Между тем, развитие остеопенического синдрома возможно у пациентов с первично интерстициальными болезнями почек в доазотемической стадии (Наумова В.И., Папаян A.B., 1991; Картамышева H.H., 2007; Jamal A. Sophie, 2010). Изучение костного обмена на современном этапе проводится с учетом взаимодействия цитокинов и факторов роста [Hofbauer L.C., 2000, Roux S., 2000], многие из которых считаются также маркерами воспаления [Пекарева H.A., 2008]. Уточнение механизмов воздействия хронического воспалительного процесса и обменных нарушений тубулоинтерстициальной ткани почек на костное ремоделирование необходимо для прогноза и своевременной профилактики и лечения остеопении. Однако исследования в данной области немногочисленны, не определены сроки начала, длительность и наиболее эффективные схемы антиостеопоротической терапии в зависимости от причины и выраженности костных нарушений.

Вышеизложенное явилось основанием для изучения состояния костного обмена и использования различных схем терапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Цель исследования

Оптимизировать фармакотерапию остеопенического синдрома у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией путем использования лекарственных средств различного механизма действия, провести фармакоэкономический анализ назначенной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости остеопенического синдрома у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией, изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в зависимости от возраста, индекса массы тела, длительности заболевания, наличия нефросклероза, артериальной гигтертензии.

2. Изучить активность костного ремоделирования у больных с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией путем исследования маркеров костной резорбции и костеобразования, определения уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-4 (ИЛ-4), остеопротегерина (ОПТ).

3. Установить клиническую эффективность и безопасность применения препаратов различного механизма действия, влияющих на костный метаболизм, у детей с остеопенией на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии.

5. Выполнить фармакоэкономический анализ выбранных схем лечения остеопенического синдрома.

Научная новизна

Впервые изучена частота встречаемости остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Оценено влияние различных факторов (индекс массы тела, возраст, наличие нефросклероза, артериальной гипертензии, длительность заболевания) на развитие остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Показано, что остеопения у детей с хроническим пиелонефритом сопровождается нарушением баланса костного метаболизма преимущественно за счет активизации костной резорбции.

Впервые определены диагностическое и прогностическое значения уровней ЙЛ-6, ИЛ-4, ОПГ у пациентов с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией в связи с развитием остеопенического синдрома.

Установлены эффективность и безопасность лекарственных средств различного механизма действия, влияющих на костный метаболизм, у детей с остеопенией на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии.

Впервые выполнен фармакоэкономический анализ схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Научно-практическая ценность

1. Доказано отрицательное влияние на костный метаболизм хронического воспалительного процесса и обменных нарушений интерстициальной ткани почек, что позволило обосновать необходимость фармакологической коррекции остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

2. Выполнен сравнительный анализ эффективности различных схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией с использованием бисфосфоната, препарата кальция, активного метаболита витамина БЗ.

3. Представлены практические рекомендации по коррекции нарушений костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией с учетом этиологических факторов и механизмов развития остеопении.

4. Обоснована экономическая целесообразность применения различных препаратов для лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией. Терапия этидроновой кислотой и кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом имела наилучший коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с использованием в схеме лечения альфакальцидола и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата или применением трех препаратов (этидроновой кислоты совместно с кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом и альфакальцидолом) в период проводимого исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница» и клиники профпатологии и гематологии СГМУ,

включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского»; представлены на семинарах для практических врачей.

Положения, выносимые на защиту

У детей с хроническим пиелонефритом выявлен остеопенический синдром, характеризующийся повышением костной резорбции на фоне сохранения в динамике активности провоспалительных факторов, способствующих нарушению нормальных темпов костеобразования. Наиболее существенно на развитие остеопении на фоне хронического пиелонефрита влияют длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии.

У детей с дисметаболической нефропатией отмечается остеопенический синдром с высокой активностью костного ремоделирования.

Анализ различных схем терапии показал, что препараты антирезорбтивного действия и средства, обладающие комплексным воздействием на костный метаболизм (препараты кальция, активные метаболиты витамина ИЗ), являются эффективными. Наиболее быстро повышение МПКТ и нормализация биохимических маркеров костного ремоделирования происходят при использовании схемы с применением трех препаратов различного механизма действия (этидронат, карбонат кальция, апьфакальцидол). По результатам фармако-экономического анализа наилучший коэффициент «затраты-эффективность» в период исследования имела схема назначения бисфосфоната и препарата кальция.

Публикации и апробация работы

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения диссертации изложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, профпатологии и гематологии, хирургии детского возраста им. Н.В. Захарова ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского».

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (3 главы), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает в себя 285 источников, из них 155 отечественных, 130 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 21 таблицей.

Содержание работы Общее описание исследования. Материалы и методы

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные в стационарных и амбулаторных условиях на базах нефрологического отделения ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница», детской поликлиники № 10, на кафедрах клинической фармакологии, профпатологии и гематологии (Центр остеопороза) ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» за 20082010 годы. Для решения поставленных задач были обследованы 259 детей обоего пола в возрасте от 5 до 18 лет: 121 ребенок с хроническим пиелонефритом, 108 детей с дисметаболической нефропатией, 30 детей с отсутствием хронических заболеваний (группа контроля). Перед включением в работу родителям пациентов предлагали ознакомиться с информацией о целях проводимого исследования, положительных и возможных нежелательных эффектах используемых препаратов. В исследование не включались пациенты с сопутствующей патологией, влияющей на фосфорно-кальциевый обмен; получавшие медикаменты, влияющие на костный метаболизм; дети с нарушении фильтрационной функции почек и гиперкальциурией, превышающей нормативы суточной экскреции.

Среди детей с хроническим пиелонефритом - 52 мальчика, 69 девочек. Клинико-лабораторная ремиссия заболевания подтверждалась стандартным обследованием. При определении форм пиелонефрита использована классификация, предложенная на Всесоюзном симпозиуме «Хронический пиелонефрит» (1980). Вторичный пиелонефрит диагностирован во всех случаях (у

39 детей на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса). 25 детей болеют пиелонефритом менее 3 лет, 40 детей - 3-5 лет, 56 детей - более 5 лет. У 54 больных диагностированы признаки нефросклероза (от фокального до вторичного сморщивания одной почки). 14 из обследованных пациентов страдают вторичной артериальной гипертензией. Нарушение концентрационной функции почек зафиксировано у 36 детей. 9 пациентов до начала исследования получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) с гипотензивной и нефропротективной целями. Остальным детям проводилась противорецидивная терапия (профилактические дозы уросептиков).

В группу пациентов с дисметаболической нефропатией включены 108 детей (53 мальчика и 55 девочек) с вторичной оксалатно-кальциевой кристаллурией. Диагноз устанавливался по результатам стандартного клинико-лабораторного обследования.

В группу контроля вошли 30 детей (14 девочек и 16 мальчиков) с отсутствием хронических заболеваний.

Диагностика остеопении и остеопороза базировалась на критериях, рекомендованных Riggs и L.Melton (1986), клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу (2006). МПКТ оценивали по Z-критерию (Z-score) - в величинах стандартного отклонения SD от возрастной нормы: нормальная МПКТ при Z-score более -1 SD; снижение (остеопения) - при Z-score менее -1 SD, остеопороз - при снижении Z-score менее -2,5 SD.

Методы обследования

Общеклиническое обследование пациентов включало: общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением функции печени и почек, протеинограммы, исследование уровня С-реактивного белка, общий анализ мочи, посев мочи, пробу Нечипоренко, определение суточной протеинурии, экскреции оксалатов, фосфатов, уратов, кальция, антикристаллообразующей способности мочи, пробу Зимницкого, ультразвуковое исследование почек, допплерографическое исследование сосудов почек, радиоизотопное, по показаниям - рентгеноурологическое исследование, при наличии артериальной гипертензии -суточное мониторирование артериального давления.

Уровень костного метаболизма оценивался по активности маркеров костеобразования и костной резорбции крови: общей щелочной фосфатазы (ЩФ), тартратрезистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), ионизированного кальция (Са2+), фосфора (Р), паратиреоидного гормона (ПТГ), и мочи: суточной экскреции кальция, фосфора, оксипролина (ОП), кальций/креатининового коэффициента (Са/Сг) второй утренней порции мочи.

Костную массу определяли при помощи ультразвуковой денситометрии аппаратом «Sunlight Omnisense 7000» (Израиль) по средней величине отраженных от кости ультразвуковых импульсов в трех участках скелета: средней трети большеберцовой кости, III фаланге кисти, дистальном отделе лучевой кости (на недоминирующей конечности). Исследование безопасно, неинвазивно и не связано с радиационным облучением. Применяли педиатрическую программу.

Определение показателей ИЛ-6, ИЛ-4, ОПТ (92 пациента) проводили на иммуноферментном анализаторе «СТАТ 303+» (стриповый), производства Awareness Technology inc. (США). Уровень остеопротегерина исследовался с помощью тест-систем фирмы Bender MedSystems (Германия), концентрации ИЛ-6 и ИЛ-4 - с помощью реактивов производства «Вектор-Вест», Россия. Изучение ПТГ производили на анализаторе «Immulait 2000» фирмы DRC (США) методом иммунохемилюминесценции.

Фармако-экономическая оценка затрат на лечение осуществлялась методом «затраты-эффективность».

Дизайн исследования

Работа выполнена в дизайне простого рандомизированного сравнительного исследования. Пациенты с патологией почек и остеопенией методом случайной выборки были распределены в 6 групп в зависимости от назначенного лечения. Использованы: этидроновая кислота (Ксидифон 2%, суточная доза - 20 мг/кг, старше 10 лет по 600 мг в сутки, в 2 приема); кальция карбонат/лактоглюконат (Кальция-Сандоз-Форте® 500 мг, однократно), альфакальцидол (АльфаЛЗ-Тева, 0,5 мкг, однократно). Терапия проводилась в интермиттирующем режиме в течение года: курс 1 месяц, 2 месяца перерыв, курс повторяется (рис.1).

Хронический пиелонефрит (п=121) Хронический пиелонефрит с остеопенией (п=94) Ксидифон+Кальция-Сандоз-Форте®, (п=32), возраст 10 (7,13,5) пет, 2-8соге-1,4 (-1,6;-,15)

АльфаОЗ-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (п=28), возраст 11 (5,5;14) лет, Н-всоге-1,5 (-1,9;-1,35)

1 12 месяцев Ксидифон+АльфаРЗ-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (п=34), возраст 10 (7;12) лет, г-эсоге -1,5 (-1,7;-1,3)

Хронический пиелонефрит без остеопении (п=27) Без лечения, (п=27), возраст 11 (7; 15) лет, г-всоге 0,1 (-0,1 ;0,5)

Дисметаболи-ческая нефропатия (п=108) Дисметаболическая нефропатия с остеопенией (п=49) Ксидифон+Кальция-Сандоз-Форте®, (п=16), возраст 9 (7; 13) лет, г-зсоге -1,5 (-1,6;-1,2)

АльфаРЗ-Тева+Кал ьция-Сандоз-Форте®, (п=17), возрасти (8;13)лет, 2-всоге-1,3(-1,5;-1,2)

Ксидифон+АльфаРЗ-Тева+Кальция-Сандоз-Форте®, (п=16), возраст 9 (7;12) лет, г-всоге -1,55 (-1,75;-1,3)

Дисметаболическая нефропатия без остеопении (п=59) Без лечения, (п=59), возраст 10 (6;14) лет, г-эсоге -0,4 (-0,6;0,2)

Группа контроля (л=30) Здоровые с остеопенией(п=10) Без лечения, возраст 10,5 (7; 14) лет, г-всоге -1,25 (-1,4;-1,2)

Здоровые без остеопении (п=20) Без лечения, возраст 11,5 (7,'14,5) лет, г-эсоге 0,5 (-0,3;0,9)

Рис.1. Дизайн исследования

Данные препараты разрешены к применению у детей, входят в «Государствнный реестр лекарственных средств» (по состоянию на 28.10.2008 г. согласно электронной базе данных «Государственного реестра лекарственных средств»); номера и даты регистрационных удостоверений: -АпьфаБЗ-Тева П, № 012070/01, 29.12.2006; -Кальция-Сандоз-Форте® П, № 008988, 26.08.2005; -Ксидифон Р, № 002193/01, 11.08.2006. Выбор препаратов обусловлен их влиянием на различные звенья патогенеза остеопении. Дозы лекарственных средств подобраны в соответствии с аннотациями и рекомендациями по комбинированной терапии (Дамбахер М.А., 1996, Шварц Г.Я., 2002). Альфакальцидол (1а-гидроксивитамин БЗ) входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) от 29.03.2007 г., N 376-р. Является регулятором обмена кальция и фосфора. Биологические эффекты альфакальцидола аналогичны природному В-гормону: активизация всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости, иммуномодулирующий эффект. В отличие от нативного витамина Б

биотрансформация альфакальцидола происходит в печени с образованием основного активного метаболита кальцитриола, что позволяет использовать его у пациентов с патологией почек. При проведении исследования начальная доза составила 0,25 мкг/сутки, после контроля кальциемии и кальциурии через 7 дней средняя терапевтическая доза - 0,5 мкг/сутки. Препарат принимали 1 раз в день вечером через 30 минут после еды. В каждую схему лечения включен препарат кальция, который активизирует фосфорный обмен, ростовые факторы, вовлекает в костный обмен кальцитриол, стимулирует дифференцировку остеобластов, ингибирует резорбцию. Кальций-Сандоз форте содержит быстрорастворимые ионизированные соли кальция. Препарат назначали 1 раз в день после обеда в дозе 0,5 г/сутки однократно. Этидроновая кислота в связи с высоким сродством молекул к солям кальция (в том числе фосфата, гидроксиапатита, оксалата) и подавлением активности фосфолипаз обладает антирезорбтивным и мембраностабилизирующим свойствами. Ксидифон назначался из расчета 20 мг/кг, детям старше 10 лет по 600 мг в сутки, в 2 приема за 30 мин до завтрака и ужина.

Оценка клинико-лабораторных данных, МПКТ, маркеров костного метаболизма проводилась исходно, через 6 и 12 месяцев, кальциемия, кальциурия дополнительно определялись через 1 месяц и по показаниям. Изучение показателей ИЛ-6 мочи у детей с хроническим пиелонефритом проведено исходно; ИЛ-6, ИЛ-4, ОПТ, ПТГ сыворотки крови - в начале исследования и через 6 месяцев.

Методы статистической обработки полученных данных

Статистическая обработка данных выполнялась при помощи программного пакета «81а115^са 6.0». Структуру параметров анализировали на соответствие закону нормального распределения при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Для сравнения независимых групп использовали критерий Манна-Уитни, переменных - критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ осуществлен методом Спирмена. Различия считались достоверными при значениях р<0,05. Данные представляли в виде медианы и квартального диапазона: Ме (25%;75%). Надежность используемых статистических оценок принималась не менее 95%. Вычисления проводились на персональном компьютере.

Результаты исследования

Анализ показателей г-БСОге у обследованных детей свидетельствовал об отрицательном влиянии заболеваний почек на минеральную плотность костной ткани. На фоне хронического пиелонефрита средний показатель отклонения МПКТ от возрастной нормы составил -1,3 (-1,6;-1,1) что соответствует уровню остеопении и достоверно отличается от данных здоровых детей и пациентов с дисметаболической нефропатией (табл.1, рис. 2).

Таблица 1.

Показатели г-всоге (8Б) у обследованных детей

Остеопения Все дети из группы Без остеопении

Хронический пиелонефрит -1,5 (-1,7;-1,3) (п=94) -1,3(-1,6;-1,1) (п=121) 0,19 (-0,1;0,5) * (п=27)

Дисметаболическая нефропатия -1,5 (-1,6;-1,2) (п=49) -0,9 (-1,4;-0,3) * (п=108) -0,4 (-0,6;0,2) * (п=59)

Здоровые -1,25 (-1,4;-1,2) (п=10) -0.39 (-1,2;0,7) -(п-30) 0,5 (-0,3;0,9) * (п=20)

* р<0,05 по сравнению с данными детей с остеопенией.

Показатели отклонения МПКТ на фоне пиелонефрита и дисметаболической нефропатии у детей с отсутствием остеопении также достоверно отличаются от данных здоровых детей (табл. 1, рис. 2).

Здоровые

Дисметаболическая

нефропатия Хроническим

пиелонефрит

-1,5 -1 -0,5 0 0,5

■ Остеопения а Все дети из группы В Без остеопении Рис. 2. Показатели МПКТ (вО) у обследованных детей

Остеопения, выявленная у 10 детей из группы контроля (33,3%), могла быть вызвана общепопуляционными причинами: нерациональное питание, недостаточная инсоляция, дефицит физической нагрузки. Хронической соматической патологии на момент исследования не диагностировано. г-БСоге у этой группы детей составил -1,25 (-1,4;-1) р<0,05 при сравнении с детьми с пиелонефритом и остеопенией.

Метаболические особенности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом

Остеопенический синдром выявлен у 94 детей (77,7%) с хроническим пиелонефритом, 7-зсоге -1,5(-1,7;-1,3) БО. При этом остеопения зарегистрирована во всех возрастных группах без достоверных различий МПКТ, у 45 мальчиков и 49 девочек. Снижение МПКТ до значений остеопороза (менее -2,5 ББ) отмечено у 3 пациентов, в остальных случаях данные Е-Бсоге были на уровне остеопении.

При изучении факторов риска развития остеопении на фоне хронического пиелонефрита получены следующие данные. Показатели МПКТ зависят от длительности заболевания (г=-0,566, р=0,0000). У детей с рецидивирующим течением пиелонефрита и длительностью заболевания более 5 лет-2-зсоге -1,7(-2; -1,3) - определено отрицательное воздействие на МПКТ низкого индекса массы тела (г=0,80, р=0,0005). Остеопенический синдром выявлен у 42 (77,8%) из 54 пациентов с нефросклерозом; у 8 (57%) детей - с артериальной гипертензией, у 31 (86%) из 36 больных - с нарушением концентрационной функции почек, у 32 (82%) из 39 детей - с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Наиболее выражено снижение МПКТ на фоне пиелонефрита, осложненного нефросклерозом и артериальной гипертензией, р<0,05 (рис. 3).

ШОтсутствие хронических заболеваний Я Хронический пиелонефрит ■ Хронический пиелонефрите нефросклерозом

Хронический пиелонефрите нефросклерозом и артериальной гипертензией

Рис. 3. Показатели МПКТ (80) у детей с остеопенией

Установлено отрицательное влияние хронического воспалительного процесса при пиелонефрите на костный метаболизм. Снижение МПКТ сопровождалось повышением показателей маркеров воспаления ИЛ-6, ИЛ-4 (г=-0,599, р=0,0000, г=-0,454, р=0,0008 соответственно). Изучение уровня остеопротегерина выявило сходную закономерность: снижение МПКТ сопровождается повышением ОПГ (г=-

0,495, р=0,0017). На фоне нефросклероза и артериальной гипертензии определена зависимость между МПКТ и лечением и-АПФ (г=0,50, р=0,0005). Прямая связь прослеживалась между показателями цитокинов: ИЛ-6 и ОПГ (г=0,665, р=0,0000), ИЛ-6 и ИЛ-4 (г=0,608, р=0,0000), ИЛ-4 и ОПГ (г=0,652, р=0,0000). Показатели ИЛ-6 мочи у детей с хроническим пиелонефритом отличались большим разбросом: от 2,6 до 148, в среднем 12 (3,6; 26,6) пг/мл, коррелировали с МПКТ (г=-0,53, р=0,005). На фоне остеопении уровень ИЛ-6 мочи повышался до 24,7 (8,6; 90,6) пг/мл, р<0,005. У детей с хроническим пиелонефритом увеличение ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови сохранялось на фоне клинической ремиссии заболевания, при остеопении эти показатели нарастали (р<0,05). Однако не получено достоверных отличий значений ИЛ-6 и ИЛ-4 у соматически здоровых детей с отсутствием или наличием остеопении. Уровень ОПГ больше у больных с хроническим пиелонефритом как на фоне остеопении, так и при нормальной МПКТ (р<0,05), что предполагает участие ОПГ в процессах воспаления. С другой стороны, ОПГ достоверно выше при остеопении (р<0,05) у соматически здоровых детей по сравнению с группой здоровых детей с нормальной МПКТ. Таким образом, увеличение значений клеточного регулятора резорбции остеопротегерина свидетельствует о дисбалансе в системе костного ремоделирования (рис. 4).

■ Здоровые без остеопении

■ Отсутствие хронических заболеваний, остеопения «Хронический пиелонефрит без остеопении «Хронический пиелонефрит с остеопенией

Рис. 4. Уровни интерлейкина-6, интерлейкина-4, остеопротегерина у детей с хроническим пиелонефритом и без хронических заболеваний

Результаты биохимических исследований свидетельствовали о повышении активности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом как за счет костной резорбции, так и за счет костеобразования. В то же время косвенные маркеры костеобразования (ЩФ, Ca 2+ крови) достоверно ниже у детей с остеопенией и хроническим пиелонефритом по сравнению с детьми с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний, что может быть свидетельством подавления нормальных процессов ремоделирования кости на фоне хронического воспалительного процесса. Показатели МПКТ коррелировали с ТРКФ крови (г=-0,453, р=0,0000), кальциемией (г=0,373, р=0,0000), ПТГ (г=-604, р=0,0000). Ca/Cr второй утренней порции мочи выше у всех детей с остеопенией; достоверных различий между группами детей со снижением МПКТ не выявлено. Суточная кальциурия выше (р<0,05) у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией по сравнению с детьми с отсутствием хронических заболеваний и остеопений (табл. 2).

Таблица 2.

Результаты биохимических исследований у пациентов с хроническим пиелонефритом и у здоровых детей

Параметры Хронический пиелонефрит, остеопения, п=94 Ме (25%;75%) Отсутствие хронических заболеваний, остеопения, п=10 Ме (25%;75%) Здоровые без остеопении, п=20 Ме (25%;75%)

ЩФ, ед/л 477 (402;б00) 613 (550;633)* 209 (181,5;290) **

ТРКФ, ед/л 6,8 (5,7;8,2) 5,5 (4.5:5.8)* :: 2,85(2,2:3,8)**

Cai+, ммоль/л 1,0 (0,905; 1,1) 1,11 (1,1;1ДЗ)** 1,17(1,12:1,19) *

Р крови, ммоль/л 1,53 (1,4;1,7) 1,42 (1,35;1,44) 1,73(1,69:1,8) **

ОП мочи,мг/г.кр/сут 120,5 (100;136) 77,5 (64:85)" 57,5 (42,5 ;62) *

Ca мочи, мг/кг/сут 2,0 (1,6;3,0) 1,45 (0,9; 1,95)* 2,45 (2,04;2,85) *

Р мочи, мг/кг/сут 18 (12;21) 26 (24;28)** 13,5(11,5:15,5) **

*р<0,05;**р<0,005—сравнение с показателями детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией

Значения ПТГ у больных с остеопенией и хроническим пиелонефритом выше показателей детей с остеопенией и отсутствием хронических заболеваний (43 (34;53) пг/мл и 24 (22;24) пг/мл соответственно), р<0,005, что также может служить отражением повышенной костной резорбции. Данные, превышающие нормативные значения использованной методики (12-72 пг/мл), выявлены у 5 детей.

Увеличение активности костного ремоделирования отмечено также у детей с хроническим пиелонефритом и нормальной МПКТ. На фоне повышенны значений цитокинов произошло снижение Z-score (-0,1 за 6 месяцев, -0,2 за 1 месяцев), фосфатемии и суточной кальциурии в динамике. При это активизировались оба звена костного ремоделирования: костная резорбци (нарастание ТРКФ, Ca/Cr) и костеобразование (увеличение ЩФ крови), сохраня показатели Са2+ на нормальном уровне.

Особенности костного метаболизма у детей с дисметаболической нефропатией

Остеопенический синдром выявлен у 49 детей (45,4%) с вторичной оксалатю кальциевой кристаллурией; отклонение МПКТ от возрастной нормы составило -1. (-1,6;-1,2) SD, при сравнении с группой детей с отсутствием хронически заболеваний и остеопенией р=0,06. Снижение МПКТ до значений остеопоро: (менее -2,5 SD) отмечено у 1 ребенка; в остальных случаях снижение МПКТ был на уровне остеопении. Остеопенический синдром зафиксирован у 23 мальчиков 26 девочек. При анализе данных МПКТ в зависимости от пола, возраста и ИМ достоверных различий не было.

Показатели ЩФ, ТРКФ, фосфора крови у пациентов с ДН были сопоставимы результатами детей с остеопенией и отсутствием хронической соматическс патологии; при этом повышение экскреции кальция на фоне обменной нефропати сопровождалось гипокальциемией и дальнейшим снижением МПКТ (табл.3).

Таблица

Результаты биохимических исследований у пациентов с дисметаболической нефропатией и у здоровых детей

Параметры Дисметаболичсская иефропатия, остеопения,п=49 Me (25%;75%) Отсутствие хронических заболеваний, остеопения, п=10Ме(25%;75%) Здоровые без остеопении, п=20 Me (25%;75%)

ЩФ крови, ед/л 555 (478;696) 613 (550:633) 209 (181,5;290) **

ТРКФ крови, ед/л 4,8 (4;5,8) 5.5 (4,5;5,8) 2,85 (2,2;3,8) **

Ca'" крови,ммоль/л 1,01 (0,96;1,1) 1,11 (1,1;1,13)* 1,17 (1,12;1,19)*

Р крови, ммоль/л 1,55 (1,43; 1,64) 1,42 (1,35; 1,44) 1,73 (1,69; 1,8) **

ОП мочи,мг/гкр/сут 98 (78;108) 77,5 (64;85)* 57,5 (42,5;62) *

Ca мочи,мг/кг/сут. 3,5 (2,8;4) 1,45(0,9:1,95)** 2,45 (2,04;2,85) *

Р мочи, мг/кг/сут. 18 (16;20) 26 (24;28)" 13,5 (11,5;15,5) **

*р<0,05;**р<0,005-сравнение с данными детей с дисметаболической нефропатией и остеопенш

Отмечена корреляционная зависимость г-всоге от длительности заболевания (г=-0,826, р=0,0000), биохимических маркеров костного ремоделирования: Са2+ (г=0,466, р=0,0000, при длительности заболевания более 5 лет г=-0,9, р=0,0006), Р крови (г=-0,36, р=0,0002), экскреции кальция с мочой (г=-0,387, р=0,0000), а также от показателей ОПТ (г=-0,312, р=0,0002), ИЛ-4 (г=-0,559, р=0,0002), ПТГ (г=-0,58, р=0,0000). Однако, в отличие от данных пациентов с хроническим пиелонефритом, не выявлено достоверной корреляции между ИЛ-4, ИЛ-6 и ОПТ. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-4 у детей с дисметаболической нефропатией остались в пределах нормы выбранной методики, однако выше показателей детей из группы контроля (р<0,05); не было достоверных изменений ИЛ-6 и ИЛ-4 на фоне остеопении. Максимальные цифры остеопротегерина отмечены на фоне дисметаболической нефропатии с остеопенией (р<0,005). Средние значения ПТГ у больных с остеопенией и дисметаболической нефропатией - 34,2 (26,9; 38) пг/мл; у детей с дисметаболической нефропатией и нормальной плотностью костной ткани - 32 (25,5; 34); не было показателей, превышающих нормативные значения использованной методики.

Эффективность различных схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией Критериями эффективности лечения являлись нормализация уровня маркеров резорбции костной ткани и костеобразования, увеличение МПКТ. Критериями безопасности были, прежде всего, отсутствие гиперкальциемии, гиперфосфатемии, гиперкальциурии и других побочных эффектов, требовавшие отмены препаратов. Переносимость терапии была хорошей. Гиперкальциемии, гиперфосфатемии, гиперкальциурии, требовавших отмены препарата или снижения дозы на фоне выбранных схем лечения, не было ни в одном случае. У 4 (2,8%) больных на фоне терапии ксидифоном и препаратом кальция отмечались кратковременные диспепсические явления в виде боли в животе. У 2 (1,4%) больных на фоне терапии альфакальцидолом и препаратом кальция также отмечались кратковременные боли в животе. Симптомы купировались самостоятельно; лечение было продолжено после контроля кальциемии и кальциурии.

У пациентов с хроническим пиелонефритом и остеопенией, получавших ксидифон с препаратом кальция, прирост Z-score на 0,3 SD произошел через 6 месяцев наблюдения от начала терапии и на 0,6 SD через 12 месяцев. Через 6 месяцев от начала лечения у пациентов этой группы пациентов снизились уровни ТРКФ и ОП мочи. Спустя 12 месяцев показатели ТРКФ, Ca/Cr мочи достигли нормы. Полученные данные свидетельствуют о преимущественном ингибировании резорбции под влиянием комбинации этидроната и препарата кальция, что способствует минерализации и повышению прочности костной ткани. В течение всего периода наблюдения биохимические маркеры процессов формирования новой кости остались практически без изменений (табл. 4, рис. 5).

Таблица 4.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения Ксидифоном+Кальцием-Сандоз-Форте.

Параметры Исходно Ме (25%;75%) Через 6 месяцев Ме (25%;75%) Через 12 месяцев Ме (25%;75%)

ЩФ крови, ед/л 456 (390:513) 448 (395:504) 449(402:516)

ТРКФ крови, ед/л : (4.8:8.5) ....... 6.5 а (5.2:6.8) 4.8 & * (4;6.5)

Са'4" крови, ммоль/л 1,06 (0,95;1,11) 1,12(1:1,12) 1,12 (1,1;1,2)

Р крови, моль/л l,6(i,4;l,7) 1,6(1,5:1,6) 1,6(1,3;1,7)

ОП, чг/г.креат/сут. 125 (103:136) по-(86:119) 78 &* (68;108)

Са мочи, мг/ кг/сут 2,1 (1,6;3,5) 2,4(1,8:3,7) 2,8 * (2;3,9)

Кальц./креат. Мочи 0,3 (0,2;0,4) 0,3 (0,3;0,4) 0,2(0,1:0,3)

Р мочи, мг/кг/суг. 18(13;23) 1б(14;21) 14,5* (12; 16)

п - р<0,05- р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев & - р<0,05- р<0,005 при сравнении показателей через 6 месяцев и через 12 месяцев * - р<0,05- р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 12 месяцев

Основное увеличение МПКТ на фоне терапии препаратом кальция и альфакальцидолом произошло в течение первых 6 месяцев (в среднем на 0,6 SD); через 12 месяцев от начала лечения прибавка МПКТ составила 0,7 SD. Показатели ТРКФ, ОП и Ca/Cr мочи снизились достоверно через 6 месяцев; в последующем динамика была незначительной. Лечение препаратом кальция и альфакальцидолом вызвало уменьшение ЩФ и увеличение суточной экскреции кальция через 6 и 12 месяцев (табл.5, рис. 5).

Таблица 5.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения препаратами АльфаДЗТева+Кальций-Сандоз-Форте®

Параметры Исходно Ме (25%;75%) Через 6 месяцев Ме (25%;75%) Через 12 месяцев Ме (25%;75%)

ЩФ крови, ед/л 500 (403;648) 455и(393;515) 425 * (393;515)

ТРКФ крови, ед/л 1 6.9 (6.2:8,6) i 6.3 а (5,4:7.7) 6,5 (4,8;6,8)

Са^"1" крови, моль/л 1(0,9;1,1) 1,1 (0,95:1,14) 1,1 (1,1:1,2)

Р крови, ммопь/п 1,5(1,35;1,8) 1,6(1,5:1,8) 1,5 (1,3:1,7)

- ОП мочи, мг/гр.креат./сут. 123 (104;138) 108 о (92;120) 107(80:120)

Са мочи, мг/кг/сут. 2(1,6;3,0) 2,8 п (1,8;3,7) 2,8 * (2,8;3,7)

Кальций/креат.мочи ■ 0.6 (0.3; 0,7) 0.4 « (0,1:0.5) 0,3* (0,16;0,5)

Р мочи, мг/кг/сут 16 (12;20) 16 (12;19,5) 14(10;17)

п - р<0,05- р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев * - р<0,05- р<0,005 при сравнении показателей исходно и через 12 месяцев

При использовании трехкомпонентной схемы терапии нормализация возрастных показателей МПКТ произошла через 6 месяцев на фоне снижения показателей костной резорбции (ТРКФ крови, Ca/Cr и ОП мочи), повышения фосфатемии, суточной кальциурии, уменьшения ЩФ. Только у этой группы пациентов через 12 месяцев уровень кальциемии достиг нормальных возрастных значений. Прирост МПКТ спустя 6 месяцев составил 0,7 SD, через 12 месяцев терапии - 0,9 SD (табл. б, рис. 5).

Таблица 6.

Динамика лабораторных показателей у детей с хроническим пиелонефритом и остеопенией на фоне лечения препаратами АльфаДЗТева + Кальций-Сандоз-Форте® + Ксидифон

Параметры Исходно Ме (25%;75%) Через 6 месяцев Ме (25%;75%) Через 12 месяцев Ме (25%;75%)

ЩФ кповн. ед/л 486(404:660) ,404 а (328:500) : 381 * (292:408)

ТРКФ крови, ед/л 6.8 (5.7;7,8) 5.2 п (4.6:6.2) 5,1 * (4,3;6.1)

Са2+крови, моль/я ; 1 (0,92:1.1) : : 1.1а (1:1.1,2) U&* (1.18:1.23)

< Р крови, моль/л 1,5(1,45:1,7) 1,7 а(1,6:1,8) 1,8 * (1,6;1,9)

з ОП мочи, мг/гр. крелт. 'сут 110(100;132) : 90 п(74; 108) 77&*(65;107) ;

/ Самочи, мг/кг/сут. 2(1,5:2,8) 3,5 а (2,8;3,8) 3,5 * (3,2;3,9)

Кальций/креат. Мочи 0,4 (0,2;0,5) 0,2 ß (0,1;0,35) 0,2* (0,1;0,2)

Р мочи, мг/кг/сут 18(14;20) 14(10;16) 12(10;15)

Через б месяцев значения ИЛ-6 и ИЛ-4 при всех видах лечения остались без существенных изменений, что свидетельствует о персистирующей активации иммунной системы на фоне хронического пиелонефрита. Показатели ОПТ снизились, однако не достигнута статистически достоверная разность результата (р=0,07). Уровень ПТГ умеренно снижается (на 4,5-9 пг/мл) через 6 месяцев (р<0,05) у всех пациентов с пиелонефритом, получающих антиостеопоротическое лечение, без достоверных различий между группами.

За первые 6 месяцев лечения отмечена достоверно большая динамика показателей МПКТ при использовании АльфаВЗ-Тева® и Кальций-Сандоз-Форте® по сравнению с группой с использованием Кальций-Сандоз-Форте® и Ксидифон, в последующем эта разница нивелируется (рис. 5).

8 Без лечения

■ Ксидифон + Кальций-Сандоз-Форте®

ШАльфаДЗТева + Кальций-Сандоз-Форте®

■ АльфаДЗТева + Кальций-Сандоз-Форте®+ Ксидифон

-1,1 -1,05

-0,8 -0,85 -0,8 "°'6

-1,4 -1,5 -1,5

Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев

Рис. 5. Динамика МПКТ у детей с хроническим пиелонефритом на фоне лечения

У пациентов с дисметаболической нефропатией и остеопенией наибольшие изменения биохимических маркеров костного метаболизма и МПКТ (рис. 6) произошли за первые 6 месяцев. На фоне лечения ксидифоном и препаратом кальция уровень Са2+ достоверно не изменился за весь период наблюдения, при терапии активным витамином БЗ и препаратом кальция - нормализовался через 12 месяцев, при лечении тремя препаратами - через 6 месяцев. Суточная экскреция кальция осталась практически без изменений за весь период наблюдения при всех вариантах терапии. Лечение ксидифоном и препаратом кальция практически не повлияло на показатель фосфора крови; фосфатемия увеличилась через 12 месяцев при лечении витамином БЗ и препаратом кальция, через 6 месяцев при терапии

тремя лекарственными средствами. Фосфатурия достоверно снизилась лишь в группе детей, получавших ксидифон и кальций. Ни в одной группе не зафиксировано изменений значений интерлейкинов и ПТГ. У всех детей, получавших бисфосфонат, произошло уменьшение кристаллурии в целом.

■ Без лечения

■ Ксидифон + Кальций-Сандоз-Форте®

и АльфаДЗТева + Кальций-Сандоз-Форте®

■ АльсраДЗТева + Кальций-Сандоз-Форте®+ Ксидифон

Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев

Рис. 6. Динамика МПКТ у детей с дисметаболической нефропатией на фоне лечения

Фармакоэкономический анализ лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией

Критерием эффективности для анализа методом «затраты-эффективность» выбрана динамика г-всоге. Закупочная стоимость лекарственных препаратов соответствовала данным прайс-листа на сайте крупнейшего национального дистрибьютора лекарственных средств компании «Протек» на 11 февраля 2009 г, (www.protek.ru). Учитывался первый уровень затрат.

При лечении остеопении на фоне хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии схема 3 имеет большую клиническую эффективность (прирост вБ за год на 0,9 и 1,1 соответственно), но схема 1 имеет наилучший коэффициент «затраты-эффективность» (табл. 7 и 8). У детей с хроническим пиелонефритом использование альфакальцидола и кальция для повышения эффективности лечения на 1 единицу БО МПКТ требует дополнительно 4481 рубль, лечение трехкомпонентной схемой - 6366 рублей, терапия остеопении у детей с дисметаболической нефропатией 996 и 8488 рублей соответственно.

Таблица 7.

Стоимость и эффективность изучаемых схем лечения остеопении на фоне хронического пиелонефрита

Схемы лечения Курс (руб)/ «затраты-эффективность (руб/ЭО) Д2-зсоге за 12 месяцев

Ксидифон+Кальций-Сандоз-Форте 2264,52 / 3774,2 0,6

Альфа РЗ-Тева+Кальций-Сандоз-Форте® 2712,6/3875,14 0,7

Альфа О3-Тева+Кальций-Сандоз-Форте®+ Ксидифон 3537,72/3930,8 0,9

Таблица 8.

Стоимость и эффективность изучаемых схем лечения остеопении на фоне дисметаболической нефропатии

Схемы лечения Курс (руб)/ «затраты-эффективность (руб/БО) Дг-ясоге за 12 месяцев

Ксидифон+Кальций-Сандоз-Форте 2264,52/2383,71 0,95

Альфа ОЗ-Тева+Кальций-Сандоз-Форте® 2712,6/5425,2 0,5

АльфаШ-Тева+Кальций-Сандоз-Форге®+Ксадифон 3537,72/3216,11 М

Таким образом, данные нашего исследования показали, что первично интерстициальные заболевания почек отрицательно влияют на процессы костного ремоделирования, патогенетически обосновывая необходимость фармакологической коррекции остеопенического синдрома. Степень нарушений зависит от нозологии заболевания. Факторами, способствующими развитию остеопенического синдрома на фоне хронического пиелонефрита, являются: длительность заболевания 5 и более лет, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии. Влияние физического развития на костный обмен у детей с хроническим пиелонефритом неоднозначно. Прямую зависимость степени остеопении от индекса массы тела можно проследить при рецидивирующем течении и длительности заболевания более 5 лет. В процессах костного ремоделирования преобладает костная резорбция, что отражается в показателях тартратрезистентной кислой фосфатазы крови, оксипролина мочи и экскреции кальция. Увеличенные уровни цитокинов ИЛ-6, ИЛ-4 сохраняются на фоне клинической ремиссии заболевания, при остеопении показатели нарастают. Повышение биосинтеза остеопротегерина происходит наряду с активизацией костной резорбции и костеобразования. Возможно, что это

проявление напряжения процессов костного ремоделирования и сохраненной регенераторной способности костной ткани пациентов детского возраста.

Повышение кальциурии на фоне обменной нефропатии способствует гипокальциемии и стимуляции процессов костного метаболизма, сопоставимых с данными детей с остеопенией и отсутствием хронической соматической патологии.

Сравнительный анализ показал эффективность всех использованных схем терапии остеопении, о чем свидетельствуют повышение МПКТ и снижение биохимических маркеров костной резорбции. Терапия бисфосфонатом и препаратом кальция у детей с хроническим пиелонефритом позволяет добиться антирезорбтивного эффекта, что отражается в снижении уровня ТРКФ крови, ОП и Ca/Cr мочи. Достоверная динамика показателей костеобразования (ЩФ, кальциемии) происходит при включении в терапию альфакальцидола. Наиболее быстрый ответ на проводимое лечение в виде нормализации процессов костного ремоделирования можно получить при использовании трехкомпонентной схемы терапии (коэффициент достоверности различий по сравнению с показателями пациентов, получавших другие схемы лечения, составляет от 000,5 до 0,05).

У детей с дисметаболической нефропатией и остеопенией при оценке изменений МПКТ и лабораторных данных преимущество имеет использование терапии, включающей антирезорбтивное средство этидронат. Кальциемия нормализуется при применении в схеме лечения альфакальцидола.

Наилучший коэффициент «затраты-эффективность» отмечен при лечении этидронатом и препаратом кальция.

Таким образом, лечение остеопении на фоне болезней почек требует дифференцированного подхода. Обменные нарушения, сопровождающиеся кристаллурией и остеопенией, необходимо корригировать мембраностабилизирующими средствами. В нашем исследовании к данным препаратам относится ксидифон. Добавление в схему лечения кальция позволяет избежать возможного нарастания гипокальциемии и увеличить МПКТ до нормальных значений в течение 6 месяцев.

Более глубокие изменения костного метаболизма, связанные с хроническим воспалительным процессом на фоне пиелонефрита, могут потребовать

комплексного лечения, особенно при наличии таких осложнений, как нефросклероз и артериальная гипертензия. Наибольшая клиническая эффективность трехкомпоненгной схемы терапии связана с влиянием на различные звенья патогенеза остеопении: ингибированием резорбции кости под воздействием бисфосфоната, включением в состав минерального компонента кости кальция, разносторонней ролью активного метаболита витамина Б (поддержание кальциевого гомеостаза, регуляция уровня местных и системных факторов костного обмена, стимуляция клеточной дифференцировки, иммуномодуляция).

Выводы

1. У детей с хроническим пиелонефритом распространенность остеопенического синдрома составляет 77,7%, на фоне дисметаболической нефропатии - 45,4%, что превышает данный показатель у детей с отсутствием хронической соматической патологии. Наиболее существенными факторами, способствующими развитию остеопении на фоне хронического пиелонефрита, являются длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии.

2. Хронический воспалительный процесс на фоне пиелонефрита способствует нарушению баланса процессов костного ремоделирования с преобладанием костной резорбции. Остеопения у детей с дисметаболической нефропатией сопровождается увеличением экскреции кальция.

3. У детей с хроническим пиелонефритом в фазе ремиссии заболевания повышены уровни ИЛ-6 и ИЛ-4, выявлено нарастание показателей при остеопении. Предиктором остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией может служить увеличение уровня остеопротегерина.

4. Антиостеопоротические препараты с различным механизмом действия (этидроновая кислота, кальция карбонат/лактоглюконат, альфакальцидол) являются эффективными и безопасными средствами для лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией. Применение указанных препаратов вызывает повышение минеральной плотности

костной ткани, нормализацию показателей костного метаболизма.

5. Наиболее эффективно для коррекции остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией использование в терапии трех препаратов с различным механизмом действия (бисфосфоната, активного метаболита витамина 03 и препарата кальция).

6. Фармакоэкономический анализ различных схем терапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией показал преимущество использования бисфосфоната и препарата кальция карбоната/лактоглюконата.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется определение минеральной плотности костной ткани и биохимических показателей костного ремоделирования у детей, больных хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

2. Целесообразно включение антиостеопоротической терапии при выявлении остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

3. Для лечения остеопении/остеопороза у детей с хроническим пиелонефритом применение трехкомпонентной схемы (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина БЗ) наиболее эффективно и безопасно.

4. На фоне дисметаболической нефропатии у детей целесообразно использовать трехкомпонентную схему (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина БЗ), либо бисфосфонат в комбинации с препаратом кальция.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Осипова JI.A., Богословская С.И., Шелехова Т.В., Леванов А.Н. Оптимизация фармакотерапии нарушений костного метаболизма у детей с заболеваниями почек // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Материалы третьего конгресса. - СПб., 2008 [Электронный ресурс] CD.

2. Осипова JI.A., Шелехова Т.В. Оптимизация фармакотерапии у детей с наследственными тубулопатиями с ведущим рахитоподобным синдромом // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Саратов, 2008. - URL: http./Avww.ysrp.ru (дата обращения 11.06.2010).

3. Осипова JI.A., Исмайлов С.Э. Клинический случай восстановления функции почек на фоне рациональной антигипертензивной терапии у пациента с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом // Настоящее и будущее кардиологии: Материалы второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа,- Саратов,2008.-С. 110-111.

4. Осипова JI.A., Богословская С.И., Шелехова Т.В., Алешечкина Е.Е., Царева O.E., Степанищенко И.Н., Данчук В.Е. Остеопения у детей, больных хроническим пиелонефритом // Нефрология и диализ. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 366-367.

5. Осипова JI.A., Богословская С.И., Шелехова Т.В., Алешечкина Е.Е. Остеопения у детей с хроническим пиелонефритом // Фундаментальные исследования в уронефрологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 250-251.

6. Осипова Л.А., Богословская С.И., Шелехова Т.В., Алешечкина Е.Е., Царева O.E., Лучинина Е.В. Профилактика и лечение нарушений костного метаболизма у детей с заболеваниями почек // Актуальные проблемы профилактической и реабилитационной медицины: Межрегиональный сборник научных работ с международным участием. - Саратов: Изд-во Саратовского государственного медицинского университета, 2009. - С. 171-173.

7. Отпущенникова Т.В., Шабаров В.К., Свинарев М.Ю., Мартынов Н.М., Исмайлов С.Э., Приходько Е.Г., Осипова JI.A., Гаранина А.И. Взгляд уролога на диагностику и лечение пиелонефрита у детей в амбулаторно-поликлинической практике педиатра// Лечащий врач. - 2009. — № 8. - С. 12-16.

8. Осипова JI.A., Богословская С.И., Шелехова Т.В., Никифорова Н.Е. Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритом // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 1. - С. 043-045.

Подписано в печать: 04.10.10

Объем: 1,5 уел .л. Тираж: 100 экз. Заказ № 769156 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Осипова, Людмила Александровна :: 2010 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1; Основные сведения'об этиологии, классификации, клинике и лечении хронического пиелонефрита и дисметаболической нефропатии у детей.

1.2. Современные представления о механизмах развития остеопении на фоне хронических заболеваний почек.

1.3. Лекарственные средства, применяемые для лечения остеопении у детей.

1.4. Методы фармакоэкономического анализа лекарственных средств.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общее описание исследования.

2.2. Методы обследования. Дизайн исследования.

2.3. Критерии включения/исключения.

2.4. Методы статистической обработки полученных данных.

Глава 3. Метаболические'особенности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

3.1. Метаболические особенности костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом.

3.2. Особенности биохимических маркеров костного обмена у детей с дисметаболической нефропатией.

3.3. Сравнительный анализ показателей костного ремоделирования и цитокинового профиля у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

Глава 4. Эффективность и безопасность лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

4.1. Эффективность и безопасность лечения остеопенического синдрома у детей с хроническим пиелонефритом.

4.1.1. Клиническая эффективность и безопасность использования этидроновой кислоты (ксидифон) и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата (Кальций-Сандоз-Форте®).

4.1.2. Клиническая эффективность и безопасность использования альфакальцидола (Альфа БЗ-Тева®) и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата

Кальций-Сандоз-Форте®).

4.1.3. Клиническая эффективность и безопасность использования этидроновой кислоты (ксидифон) совместно с кальцием карбонатом, кальцием лактат/ глюконатом (Кальций-Сандоз-Форте®) и альфакальцидолом

Альфа БЗ-Тева®).

4.1.4. Сравнительный анализ эффективности схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом.

4.2. Эффективность и безопасность лечения остеопенического синдрома у детей с дисметаболической нефропатией.

4.2.1. Клиническая эффективность и безопасность использования этидроновой кислоты (ксидифон) и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата (Кальций-Сандоз-Форте®).

4.2.2. Клиническая эффективность и безопасность использования альфакальцидола (Альфа D3-TeBa®) и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата (Кальций-Сандоз-Форте®).

4.2.3. Клиническая эффективность и безопасность использования этидроновой кислоты (ксидифон), альфакальцидола (Альфа БЗ-Тева®) и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата (Кальций-Сандоз-Форте®).

4.2.4. Сравнительный анализ эффективности схем лечения остеопении у детей с дисметаболической нефропатией.

Глава 5. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией.

5.1. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопении у детей с хроническим пиелонефритом.

5.2. Фармакоэкономический анализ схем лечения остеопении у детей с дисметаболической нефропатией.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Осипова, Людмила Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Поиск причищ способствующих снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей? и, как следствие, снижению пика, накопления-костной массы и развитию остеопороза в молодом-, и зрелом-, возрасте, определяет интенсификацию научных исследований в этом направлении [5, 58, 65, 237, 245]. Активно обсуждаются факторы, приводящие к снижению МПКТ: генетические, конституциональные, особенности питания, физической активности, различные заболевания и ятрогенные воздействия [1, 3, 10, 15]. Нарушение формирования костной ткани происходит на фоне многих врожденных и приобретенных заболеваний почек. Наиболее известны механизмы влияния на костный метаболизм хронической почечной недостаточности [28, 112, 246, 249], иммуносупрессивной терапии, наследственных тубулопатий [54, 235, 250, 285]. Доказана роль сосудистой дисфункции эндотелия в снижении темпов костного ремоделирования, наиболее выраженной у пациентов с артериальной гипертензией [56]. Вместе с тем, данные литературы указывают на возможность развития остеопении при первично интерстициальной патологии почек до наступления хронической почечной недостаточности [54, 95, 210]. Костный обмен на современном этапе оценивается на уровне взаимодействия множества цитокинов и факторов роста [52, 53, 186, 255]. В свою очередь, хроническое воспаление интерстициальной ткани почек ассоциируется с дисбалансом маркеров системы иммунитета и медиаторами сосудистого повреждения [61, 96, 97, 216]. Учет механизмов межклеточных взаимосвязей, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, степени повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек, артериальной гипертензии необходимы для оценки прогноза, профилактики и лечения патологии костного ремоделирования.

Вышеизложенное явилось основаниему для изучения, состояния* костного-обмена ^эффективности-использования, различных схем лечения,остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и обменной нефропатией.

Цель исследования^ Оптимизировать фармакотерапию остеопенического* синдрома у детей1 с хроническим пиелонефритом, и дисметаболической нефропатией путем-использования лекарственных средств различного механизма действия, провести фармакоэкономический анализ назначенной терапии.

Задачи исследования'

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии.

5. Выполнить фармакоэкономический анализ выбранных схем лечения остеопенического синдрома.

Научная новизна

Оценено влияние различных факторов-» (индекс массы; тела, возраст, наличие ^ нефросклероза, артериальной гипертензии, длительность заболевания) на развитие остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической« нефропатией:

Показано, что» остеопения у детей с хроническим пиелонефритом сопровождается нарушением баланса костного метаболизма преимущественно за счет активизации костной резорбции.

Впервые определены диагностическое и прогностическое значения уровней ИЛ-6, ИЛ-4, ОПТ у пациентов с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией в связи с развитием остеопенического синдрома.

Научно-практическая ценность

3. Представлены практические рекомендации по коррекции нарушений костного ремоделирования у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией* с учетом- этиологических факторов и механизмов развития остеопении.

41 Обоснована экономическая? целесообразность, применения различных препаратов для лечения*остеопении у детей-с хроническим'пиелонефритом и-дисметаболической* нефропатией: Терапия этидроыовой-кислотой и кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом имела наилучший, коэффициент «затраты-эффективность» по сравнению с использованием в схеме лечения альфакальцидола и кальция карбоната, кальция лактат/глюконата или применением трех препаратов (этидроновой кислоты совместно с кальцием карбонатом, кальцием лактат/глюконатом и альфакальцидолом) в период проводимого исследования:

Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в работе ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая, больница» и клиники профпатологии и гематологии СГМУ, включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского»; представлены на семинарах для практических врачей.

Положения, выносимые на защиту У детей с хроническим пиелонефритом выявлен остеопенический синдром, характеризующийся повышением костной резорбции на фоне сохранения в динамике активности провоспалительных факторов, способствующих нарушению нормальных темпов костеобразования. Наиболее существенно на развитие остеопении на фоне хронического пиелонефрита влияют длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии.

Анализ различных схем терапии показал, что препараты антирезорбтивного действия w средства, обладающие комплексным воздействием, на костный метаболизм (препараты кальция, активные метаболиты витамина D3), являются эффективными. Наиболее быстро повышение МПКТ и нормализация биохимических маркеров костного ремоделирования происходят при использовании, схемы с применением трех препаратов различного механизма действия (этидронат, карбонат кальция, альфакальцидол). По результатам фармако-экономического анализа наилучший коэффициент «затраты-эффективность» в период исследования имела схема назначения бисфосфоната и препарата кальция.

Публикации и апробация работы

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения диссертации изложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, профпатологии и гематологии, хирургии детского возраста им. Н.В. Захарова ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского».

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией"

114 Выводы^

1. У детей с хроническим пиелонефритом распространенность, остеопенического синдрома составляет 77,7%, на фоне дисметаболической нефропатии 45,4%, что превышает данный показатель у детей1 с отсутствием хронической соматической-патологии.

Наиболее существенными факторами, способствующими развитию^ остеопении у пациентов с тубулоинтерстициальной патологией' почек, являются длительность заболевания, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза, артериальной гипертензии'.

2. Хронический воспалительный процесс на. фоне пиелонефрита способствует нарушению баланса процессов костного ремоделирования с преобладанием костной резорбции. Остеопения у детей с дисметаболической нефропатией сопровождается увеличением экскреции кальция.

3. У детей с хроническим пиелонефритом-в фазе ремиссии заболевания, повышены уровни ИЛ-6 и ИЛ-4, выявлено нарастание показателей при снижении минеральной плотности костной ткани. Предиктором остеопении у детей с хроническим пиелонефритом и дисметаболической нефропатией может служить увеличение уровня остеопротегерина.

Практические рекомендации

3. Для лечения остеопении/остеопороза у детей с хроническим пиелонефритом применение трехкомпонентной схемы (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина D3) наиболее эффективно и безопасно.

4. На фоне дисметаболической нефропатии у детей целесообразно использовать трехкомпонентную схему (бисфосфонат, препарат кальция, активный метаболит витамина D3), либо бисфосфонат в комбинации с препаратом кальция.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Осипова, Людмила Александровна

1. V. Абрамова Т.Ф:Остеопорозифизическая активность / Т. Ф: Абрамова, Т.М. Никитина, Н.И. Кочеткова // Лечебная физкультура и массаж. — 2007. — № 1. С. 22-28. ■'.:'■'/'.

2. Авксентьева: М.В. Экономическая* оценка? эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М.В} Авксентьева, П.А. Воробьев, С.Г. Герасимов. — М.: Ньюдиамед, 2000. — 80 с.

3. Артамонова Е.А. Остеопороз: молчаливая проблема века / Е.А. Артамонова // Лечащий врач. —2003. — № 9. С. 16-17.

4. Архипова О.Г. Перспективы применения комплексонов« в медицине / О.Г. Архипова, Э.А. Юрьева, Н.М. Дятлова // Журн. Всесоюзн. хим. инст. им. Д.И. Менделеева. 1984. - Т.29, № 3. - С. 316-320:

5. Баранов А.А. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей / А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, М.И: Баканов и др. // Рос. педиатр: журн. 2002. - № 3. — С.7-12.

6. Баранова И.А. Факторы риска остеопороза / И.А. Баранова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. - № 4. - С. 18-22.

7. Батурин В.А. Возможно ли качественное потребление: лекарственных средств? / В.А. Батурин // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. —2008. № 2 - С. 4-5.

8. Батурин В.А. Дженерик или бренд бесполезная дискуссия / В.А. Батурин // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2009. — № 2 Электронный ресурс. URL: http://www.rspor.m/index.php?modl=about us/magl (дата обращения 14.02.2010).

9. Беляева Е.А. Остеопороз в клинической практике: от своевременного диагноза к рациональной терапии / Е.А. Беляева // Consilium Medicum.2009.-№2.-С. 88-95.

10. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 1. — С. 4-7.

11. Беневоленская Л.И. Достижения в лечении и профилактике остеопороза миакальциком. III Российский симпозиум по остеопорозу / Л. И. Беневоленская // Тез. докладов и лекций. Спб., 2000. - С. 128-129.

12. Беневоленская Л.И. Остеогснон в профилактике и лечении остеопороза; III.Российский симпозиум по остеопорозу / Л.И. Беневоленская // Тез. докладов и лекций. — Спб., 2000. С. 155.

13. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л.И. Беневоленская // Терапевт. 2005; - № 8. - С. 13-15.

14. Беневоленская, Л.И. Остеопороз: клинические 'рекомендации / Л.И. Беневоленская,.Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская // Лечащий врач. 2006. — №10.-С. 50-53.

15. Беневоленская Л.И. Остеопороз на рубеже XXI века / Л.И. Беневоленская, O.A. Никитинская // Вестник межнационального центра исследования качества жизни; Медицина. 2006. — № 5. - С. 10-13.

16. Бирюкова Е.В. Кальций и витамин D в профилактике и лечении остеопороза: современный взгляд на проблему / Е.В. Бирюкова // Фарматека. 2006. -№3.- С. 32-41. ■

17. Бирюкова Е.В: Использование солей кальция и витамина D в клинической практике залог успешной профилактики остеопороза / Е.В. Бирюкова // Фарматека. - 2007. - № 11. - С. 48-53.

18. Бисфосфоновые комплексоны в иммуновекторных молекулах для диагностики рецепторов на поверхности клетки // Новый хёлатирующий агент — ксидифон / С.В Комиссаренко, Г.Н.Фомовская, О.П. Пенезина и др. / под ред. Ю.Е. Вельтищева. М. 1990. - С. 28-29;

19. Борисов И.А. Пиелонефрит // Нефрология / под ред. И. Е. Тареевой. -М.: Медицина, 2000. С. 383-399.

20. Борисенко О.В. Использование методологии- упрощенной оценки медицинских технологий- в.многопрофильном стационаре / О.В. Борисенко // Тезисы третьего когресса «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология». Спб., 2008J Электронный ресурс. CD.

21. Васильева Т.Г. Фармакотерапия^ вторичного остеопенического синдрома в педиатрии // Клиническая фармакология и терапия. — 2007. — № 5. -С. 74-77.

22. Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии / Ю.Е. Вельтищев // Вопр охр мат и дет. 1981- Т. 27, № 4. - С. 3-9.

23. Вельтищев Ю.Е. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные / Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, А.Н. Кудрин // Хим. фарм. журн. 1983. - Т. 17, № 3. - С. 282-290.

24. Вельтищев Ю.Е. Дисметаболические нефропатии // Детская нефрология: Руководство для врачей / под ред. Игнатовой М.С., Вельтищева Ю.Е. Л.: Медицина, 1989. - С. 309-331.

25. Вельтищев Ю.Е. Наследственные и врожденные болезни почек и мочевыводящих путей // Наследственная патология человека / под ред. Ю.В. Вельтищева, Н. П. Бочкова. М., 1992. - Т2. - С. 3-71.

26. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотип, нарушения и их коррекция. Лекции для врачей / Ю.Е. Вельтищев // Приложение к ж.Российский вестник перин, и педиатрии. М., 2000. - 79 с.

27. Ветчинникова О.Н. Альфакальцидол в профилактике и лечении ренальной остеопатии у пациентов, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом / О.Н. Ветчинникова, И.А. Иванов, В.А. Губкина и др. // Остеопороз и остеопатии. 2004. - № 2. — С. 26-29.

28. Висин А.Н. Кальцитонин / А.Н. Висин // Клин. мед. 1987. - № 1. - С. 37-42.30: Возианов А.Ф. Основы нефрологии детского возраста / А. Ф. Возианов, В. Г. Майданник, В. Г. Видный и др. Киев: Книга плюс, 2002. - С. 214225.

29. Галин А.Г. Фармакоэкономические исследования — инструмент рационализации лекарственного обеспечения в России / А.Г. Галин // Ремедиум.- 2001. -№ 1.-С. 12.

30. Гришкова Н.В. Математическое моделирование метаболических процессов моделирования патогенеза МКБ / Н.В. Гришкова. М.: Медицина. - 1993.-С. 15-19.

31. Громова О.А. Роль кальция и витамина D для профилактики остеопороза в зеркале доказательной медицины / О.А. Громова, Е.М. Гупало // Гинекология. 2008. - № 5. - С. 61-70.

32. Дамбахер М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е.Шахт. — EULAR Pulishers, Basle, Switzerland, 1996. 140 с.

33. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе // Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. — М. 1995. — С. 31-33.N

34. Демин В.Ф. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего возраста / В.Ф.Демин // Электронный ресурс. Лекции по педиатрии на CD. — РГМУ, 2005.

35. Длин В.В. Дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь и нефрокальциноз у детей / В.В. Длин, И.М.Османов, Э.А. Юрьева и др. М.: Оверлей, 2005. - С. 232.

36. Древаль А. Кальций и витамин D в профилактике и лечении остеопороза / А. Древаль // Врач. 2008. - № 11. - С. 45-48.

37. Древаль Л.В. Препараты витамина D и кальция в профилактике и лечении остеопороза: методические рекомендации / Л.В. Древаль, Л.А. Марченкова. М., 2003. - 48 с.

38. Дыдыкина И.С. Остеопороз: от клинико-экономическойхарактеристики заболевания к клинической эффективности и безопасности стронция ранелата (бивалоса) / И.С. Дыдыкина, В.В. Цурко // Терапевт, архив. 2008. - Т.80, № 5. - С. 85-91?.

39. Дыдыкина И.С. Остеопороз: серьезная медико-социальная^ проблема. Роль витамина D в патогенезе и лечении остеопороза / И:С. Дадыкина.// Рус. мед. журн. 2008. - Т. 16, №4.-С. 186-189:

40. Дыдыкина И.С. Влияние бисфосфоната ксидифон на денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом: Автореферат дис . канд. мед. наук / И:С. Дыдыкина. М., 1996. - 32 с.

41. Евстегнеева Л.П. Лечение пациентов с остеопорозом: рекомендации и реальность / Л.П. Евсегнеева, Н.М. Кузнецов // Уральский мед. журн. — 2009. №2.-С. 39-45.

42. Ермакова И.П. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза / И.П. Ермакова, И.А. Пронченко // Остеопороз и остеопатии. -1998.-№ 1. С. 24-26.

43. Ершова О. Б. Современные подходы к профилактике остеопороза / О.Б. Ершова // Вестник межнационального центра исследования качества жизни. Медицина. 2006. - №5. - С. 69-75.

44. Ершова О.Б. Активные метаболиты витамина Д: применение при остеопорозе / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова // Остеопороз и остеопатии. 2009. - № 1. - С. 27-32.

45. Зайцева Е.М. Остеоартроз и остеопороз / Е.М. Зайцева // Вестник межнационального центра исследования качества жизни. Медицина. — 2006. -№ 5. -С. 34-40.

46. Зоткин Е.Г. Роль кальция и* витамина Д в глобальной профилактике остеопороза и.остеопоротических переломов / Е.Г. Зоткин, В.И. Мазуров // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 7. - С. 476-478.

47. Зоткин Е. Пути повышения эффективности* терапии остеопороза1 / Е. Зоткин, А. Григорьева // Врач. 2007. - № 11. - С. 40-44.

48. Игнатова М.С. Детская нефрология: Руководство для врачей / М.С. Игнатова, Ю.В. Вельтищев. 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1989. -456 с.

49. Картамышева H.H. Паратгормон и остеопротегерин в патогенезе снижения костной массы при хроническом гломерулонефрите у детей / H.H. Картамышева, Т.В. Сергеева, А.Г. Кучеренко и др. // Нефрология и диализ. -2005. -Т.7,№3-С. 356.

50. Картамышева H.H. Костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей: Автореферат дис . докт. мед. наук / H.H. Картамышева, НИИ педиатр. Москва, 2007. - 47 с.

51. Картамышева H.H. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек / H.H. Картамышева, О.В.Чумакова // Нефрология и диализ. — 2001. — Т.З, № 3.-С. 314-317.

52. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии / С. Клар. М.: Медицина, 1987. - 238 с.

53. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 176 с.

54. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, А.С. Юрьев, М.В. Сура. -М.: Ньюдиамед, 2004. 404 с.

55. Королюк И.П. Остеопороз: современное состояние проблемы и-методы лучевой диагностики / И.П. Королюк, А.Г. Шехтман // Мед. радиология и радиационная безопасность. 2005. — Т. 50, № 1. - С. 48-55.

56. Костина М.Л. Нарушение тубулоинтерстициальных процессов при нефропатиях у детей / И.А. Утц, М.Л. Костина // Материалы 5-го Российского конгресса по детской нефрологии. Воронеж, 2006. — С. 236237.

57. Котова С.М. Роль амбулаторно-поликлинической службы в диагностике и лечении остеопороза / С.М. Котова, Н.А. Карлова, Я.П. Зорин // Амбулаторная хирургия: стационарозамещающие технологии. 2004. — № 3.-С. 30-33.

58. Кривцова Л.А. Фосфорно-кальциевый обмен при сахарном диабете у детей / Л.А. Кривцова, Я.В. Гирш, А.В. Казакова и др. // Педиатрия. — 2004. № 4. - С. 37-41.

59. Кудрявцев П.С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денситометрии / П.С. Кудрявцев // Остеопроз и остеопатии. 1999. - № 2. — С. 44-47.

60. Лепарский Е.А. Ранняя диагностика реальный путь профилактики остеопороза / Е.А. Лепарский // Вестник межнационального центра исследования качества жизни. - Медицина, 2006. - № 5. - С. 58-62.

61. Лесняк О.М. Лекарственные препараты для лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Справ, поликлинич. врача. 2005. - Т.З, № 1. - С. 37-42.

62. Лесняк О.М. Медикаментозные методы лечения остеопороза / О.М. Лесняк // Consilium medicum. 2005. - Т.7, № 2. - С. 112-118.

63. Маковецкая Г. А. Структура интерстициального нефрита у детей / F.A. Маковецкая; Н.Ф. Владимирцева, Т.Н. Ефимова и др.-// Педиатрия: -1991'. -№ 7. С. 47-50.

64. Марова Е.И. Классификация остеопороза / Е.И. Марова // Остеопороз и остеопатии. 1998.-№ 1.-С. 8-12. .

65. Матковская Т.А. Бисфосфонаты / Т.А. Матковская, К.Н.Попов, Э.А. Юрьева. М.: Химия, 2001. - 222 с.

66. Минеральная плотность кости у детей и подростков / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В. Круглова и др. // Актуальные проблемы подростковой медицины / под ред. А.Г. Румянцева, Д.Д. Панкова. М., 2002'. - С. 110-117.

67. Михайлов Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / Е.Е. Михайлов; Л.И. Беневоленская, C.F. Аникин и др. // Остеопороз и остеопатии. — 1999. — № 3. — С. 2-6.

68. Михневич Э.А. Роль кальция и витамина D в предупреждении остеопороза / Э.А. Михневич // Здравоохранение! 2007. - № 5. - С. 24-30.

69. Мкртумян A.M. Бисфосфонаты в терапии остеопороза / A.M. Мкртумящ Е.В. Бирюкова // Пробл. эндокринологии. — 2008; Т.54, № 3. — С. 51-55.

70. Мкртумян A.M. Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Лечащий врач. 2007. - № 2.-С. 78-80.

71. Моисеев B.C. Остеопороз: профилактика и лечение // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - № 5. - С. 52-56.

72. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. — 2002. — № 2. — С. 17-20.

73. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы: Обзор литературы / Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. 1998 - № 3. -С.42-47.

74. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почек / Ю.В. Наточин. Л.: Медицина, 1976. 267 с.

75. Наумова В.И. Почечная недостаточность у детей / В.И. Наумова, А.В. Папаян. Л.: Медицина, 1991. - 286 с.

76. Научно-практическая программа «Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика» Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / под ред. Н.А. Коровиной и В.А. Петерковой. М., 2006. - 48 с.

77. Национальный стандарт РФ (первая редакция) «Оценка медицинских технологий». ГОСТ Р. — Москва, 2008.

78. Некрасова М.Р. Эффективность интермиттирующего лечения кальцитонином при инволюционном остеопорозе / М.Р. Некрасова, Н.Г. Платицына, Л.И. Давыдова // Клинич. геронтология. 2004. № 6. - С. 25-28.

79. Нефрология детского возраста / А.В. Малкоч, А.А. Коваленко. В.И. Вербицкий и др. / под ред. В.А. Таболина, С.В. Бельмера, И.М. Османова. -М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. С.250-274, 288-301, 472-517.

80. Обухова О. Кальций и витамин D: рекомендации по профилактике и лечению остеопороза / О. Обухова, В. Цурко // Врач. 2003. - № 4. - С. 22

81. Оганов B.C. Возможные механизмы развития остеопении при гипокинезии / B.C. Оганов // Остеопороз и остеопатии. — 1998. № 2. — С.7-9.

82. Орлов О.И. Профилактика^ нарушений обмена кальция и, систем его регуляции при-длительной гипокинезии с участием человека // Остеопроз и остеопатии. 2007. - № 3. - С. 21-23.

83. Осипов А.К. Остеогенон в лечении остеопороза различной этиологии // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - № 1. - С. 78-81.

84. ОСТ «Клинико-экономические исследования». Общие положения. 91500.14.0001.-2002.

85. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и коррекция. Пособие для врачей / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, Т.В. Коваленко и др. — М., 2005.-40 с.

86. Остеопороз у детей / H.A. Коровина, Т.М. Творогова, Т.П. Гаврюшова и др. М., МЗиСР РФ. - 2005. - 40 с.

87. Папаян A.B. Клиническая нефрология детского возраста: руководство для врачей / A.B. Папаян, Н:Д. Савенкова. СПб, 1997. - 720 с.

88. Пекарева H.A. К вопросу об активности иммуновоспалительного процесса у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, М.П. Трунова, Т.В. Белоусова и др. // Бюллетень СО РАМН. 2008. - № 3. — С. 131.

89. Пекарева H.A. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей / H.A. Пекарева, A.B. Чупрова, С.А.Лоскутова и др. // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 3. - С. 23-27.

90. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / под ред. Ю.Б. Белоусова. М. 2000. - С. 223-260.

91. Поворознюк В.В. Кальций и витамин D в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза / В.В. Поворознюк // Рецепт. 2005. - № 1.-С. 115-120.

92. Поворознюк В.В. Оссеин гидроксиапатитный комплекс (остеогенон

93. R) в профилактике и лечении остеопороза и его осложнений / В.В. Поворознюк, Т.В. Орлик, Б.Н. Коломиец // Мед. новости. 200,7. — № 6. — С. 67-71.

94. Пулатов А.Т. Уролитиаз у детей. / А.Т. Пулатов. Л.: Медицина, 1990. -344 с.

95. Пыжик А.Ю. Остеопороз / А.Ю. Пыжик // Лечащий врач. 2004. - № Г. - С. 66-68.

96. Пыриг Л.А. О предболезни в клинической нефрологии / Л.А.Пыриг, Н.Я. Мельман // Врачебное дело. 1985. - № 7. - С. 6-10.

97. Ратнер М.Я. Тубулоинтерстициальный компонент хронического гломерулонефрита: клинико-функциональнаядиагностика / М.Я. Ратнер, М.А. Бродский, М.Л. Зубкин и др. // Терапевтический архив. 1991. - № 6. -С. 12-15.

98. Рахманов A.C. Костная денситометрия в диагностике остеопении / A.C. Рахманов, A.B. Бакунин // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. — С. 28-32.

99. Регистр лекарственных средств России «Доктор». Ежегодный сборник. -2007.-№15.-С. 83,393,610, 1050, 1052.

100. Риггз Б.Л. Остеопороз / Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III / пер. с англ. — Москва, Санкт-Петербург: ЗАО «Издательство Бином», «Невский диалект», 2000. 560 с.

101. Ринг Дж.Д. Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов / Дж.Д. Ринг // Русский медицинский журнал. Ревматология. 2002. - Т. 10, № 22.-С. 1022-1025.

102. Родионова С.С. Возможности применения ксидифона при заболеваниях опорно-двигательного аппарата / С.С. Родионова // Военно-мед. журн. — 2000. —№ 4. С. 44-47.

103. Родионова С.С. Использование активного метаболита витамина D, альфакальцидола в лечении остеопороза / С.С. Родионова, А.Ф. Колондаев, A.B. Кривова // Вестн. травматологии и ортопедии имени H.H. Приорова. -2007.- № 1.-С. 84-93.

104. Родионова С.С. Почки и остеопороз / С.С. Родионова, И.В. Рекина, А.К. Морозов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. - С. 22-23.

105. Рожинская Л.Я. Остеохин в лечении и профилактике остеопороза / Л.Я. Рожинская // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 1. - С. 73-77.

106. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз / Л.Я. Рожинская. Практическое руководство для врачей. Изд. 2-ое, переработанное и дополненное. — М., 2000. 195 с.

107. Рожинская Л.Я. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза / Л.Я. Рожинская // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11, № 5. — С. 239243.

108. Рожинская Л.Я. Современная стратегия профилактики и лечения остеопороза. Лекция / Л.Я. Рожинская // Рус. мед. журн. 2005. Т. 13., № 6. -С. 344-352.

109. Рожинская Л.Я. Ранелат стронция (Бивалос) препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза / Л.Я. Рожинская, A.B. Беляева, Ж.Е. Белая // Остеопороз и остеопатии. - 2006. - № 1. - С.32-37.

110. Рожинская Л.Я. Эффекты активных метаболитов витамина D и их клиническое применение / Л.Я. Рожинская // Фарматека. 2007. — № 11. — С. 24-29.

111. Рожинская Л.Я. Кальцитонин лосося в современной терапии остеопороза / Л.Я. Рожинская, C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 2008. - Т. 17, № 1. - С. 68-73.

112. Ростоян Л.'Г. Кальцимиметики новый, класс препаратов для лечения гиперпаратиреоза / Л.Г. Ростоян, Л .Я. Рожинская, Л.М. Егшатян // Остеопроз и остеопатии. - 2008. - № 2. - С. 29-31.

113. Руденко Э.В. Диагностика остеопороза / Э.В. Руденко'// Здравоохр. — 2007.-№5.- С. 17-20:

114. Руководство по нефрологии / пер. с англ. / под ред. Дж.А.Витворт, Дж.Д.Лоуренса. М.: Медицина, 2000. - С. 290-301.

115. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, Т.З «НЕФРОЛОГИЯ» / Под ред. М.С. Игнатовой. М.: МЕДПРАКТИКА- М, 2003.-С. 180-189, 189-202, 222-227, 231-240.

116. Руснак Ф.И. Влияние кальцитриола на иммунокомпетентные клетки у детей с хроническим гломерулонефритом в функционально компенсированной стадии / Ф.И. Руснак, В.И. Наумова // Педиатрия. — 1997. -№ 3. С. 37-39.

117. Симоненко В.Б. Остеопороз: современные подходы и новые возможности в профилактике и лечении / В.Б. Симоненко, Е.Е. Волков, H.A. Берестовая // Клинич. медицина. 2006. - Т.84, № 9. - С. 4-7.

118. Ситникова В.П. Интерстициальный нефрит / В.П. Ситникова // Современная педиатрия / под ред. М.Я.Студеникина. М.Медицина, 1988. -С. 37-47.

119. Скрипникова М.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикостероидами / М.А. Скрипникова, Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Клиническая фармакология и терапия. — 1996. № 1. - С. 56-61.

120. Соболева М.К. Нефрогенная артериальная гипертензия у детей / М.К. Соболева // Consilium Medicum. 1998. - № 11. - С. 13-17.

121. Сорока Н.Ф. Профилактика и лечение остеопороза / Н.Ф. Сорока // Здравоохр. -2007. №5.-С. 33-43.

122. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатии у детей / В.Б. Спиричев // Вопросы детской диетологии. 2003. - № 1. - С. 40-49.

123. Тареева И.Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии / И.Е. Тареева // Нефрология. Руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина. 2000. - С. 329-336.

124. Торопцова Н.В. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция / Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская // Ревматология. 2005. - № 1. - С. 36-39.

125. Торопцова Н.В. Остеопороз — современные возможности терапии и проблема приверженности пациентов лечению / Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская, Л.И. Беневоленская // Фарматека. 2007. - № 6. - С. 29-34.

126. Торопцова Н.В. Остеопороз социальная проблема 21 века / Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская, Л.И. Беневоленская // Рус. мед. журн. — 2007. -Т. 15, №4.-С. 315-318.

127. Торопцова Н.В. Остеопороз: возможности профилактики препаратами кальция и витамина^ D / Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская, Л.И. Беневоленская // Фарматека. 2007. - № 5. - С. 56-61.

128. Торопцова Н.В. Остеопороз: роль алендроната в лечении и профилактике заболевания / Н. В. Торопцова // Гинекология. 2008. — № 5. — С. 70-74.

129. Торопцова Н.В. Роль оссеин-гидроксиапатитного комплекса в профилактике остеопороза / Н.В. Торопцова, Т. А. Короткова, Л.И. Беневоленская // Терапевт, архив. 2008. - Т.80, № 10. - С. 87-90.

130. Удовиченко В.И. Эффективность и безопасность фтор- и кальций-сод ержащего препарата тридин при лечении остеопороза / В.И. Удовиченко // Materia Medica. 1996. - № 3. - С. 85-90.

131. Франке Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. Медицина. -1995. -С.97-101, 171-236.

132. Фрейтаг Д. Патофизиология нефролитиаза / Д. Фрейтаг, К. Хрустка,// Почки и гомеостаз в норме и патологии / под ред. С. Клара / пер. с англ. — М., 1987.-С. 390-419:

133. Чернова Т.О. Современная диагностика остеопений и остеопорозов / Т.О. Чернова // Здравоохр. 2005. - № 4. - С. 183-188.

134. Чурилин Ю.Ю. Типы и методы проведения научного анализа исходов / Ю.Ю. Чурилин // Качественная клиническая-практика. 2001. - № 1. — С. 6575.

135. Чурилин Ю.Ю. Особенности расчета стоимости лекарственной терапии в фармакоэкономическом анализе / Ю.Ю. Чурилин // Качественная клиническая практика. 2001. - № 2. - С. 63-66.

136. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия / Г.Я. Шварц // Остеопороз и остеопатии. — 1998. № 3. - С.2-6.

137. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза / Г.Я. Шварц. Москва, Медицинское информационное агентство, 2002. - 368 с.

138. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нового поколения лекарственных средств для лечения остеопороза / Г.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. — С. 3-9.

139. Шилин Д.Е. Эпидемиология переломов в детском возрасте: обоснование фармакологической коррекции дефицита кальция и витамина D / Д.Е. Шилин // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 3. - С. 70-79.

140. Щеплягина JT.A. Снижение минеральной плотности кости у детей: взгляд педиатра / JI.A Щеплягина., Т.Ю. Моисеева // Лечащий врач. 2002. -№9. — С.26-30.

141. Щеплягина Л.А. Минерализация костной ткани у детей / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Рос. педиатрический журнал. 2003. - № 3. -С. 16-22.

142. Юрьева Э.А. Ксидифон — кальцийрегулирующий препарат / Э:А. Юрьева, Н.'В. Алексеева // Российский*вестник,перинатологии и педиатрии. — 1999. -№4.-С. 45-49.

143. Ягудина Р.И: Фармакоэкономика: общие' сведения, методы исследования*/ Р.И: Ягудина^, А.Ю. Куликов // Новая аптека. 2007. - № 9. — С. 73-78.

144. Яровой С.К. Ретроспективный анализ применения алендроната у больных рецидивирующим фосфатным нефролитиазом // Остеопороз и остеопатии. 2009. - № 1. - С. 37-43.

145. Яцык С.П. Иммунозаместительная терапия в' комплексном лечении хронического обструктивного пиелонефрита при гидронефрозе у детей / С.П. Яцык, Т.Б. Сенцова., G.H. Зоркин. и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2005.- № 1. С. 107-109.

146. Яцык С.П. Иммунологическая и радиоизотопная оценка состояния почек и мочевых путей при обструктивных уропатиях у детей и подростков: Автореферат дис . докт. мед. наук / С.П. Яцык. Москва, 2005. - 38 с.

147. Argiles J.M. The divergent effects of tumour necrosis factor-alpha on skeletal muscle: implications in wasting / J.M. Argiles, B. Alvarez, N.Carbo et al. // Eur Cytokine Netw. 2000. - № 11. - P. 552-559.

148. Baillie S.P. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men / S.P. Baillie, C.E. Davison, F.J. Johnson et al. // Age Aging. 1992. - № 21. - P. 139-141.

149. Bay link D.J. The Actions and Therapeutic Applications of la-Hydroxylated Derivatives of Vitamin D / D.J. Baylink, C.R. // Libanati Act. Rheumatol 1994. -N19 (Suppl). - P. 10-18.

150. Black D.M. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fructures / D.M. Black // FIT Research Group. Lancet. 1996. -V. 348. - P. 1535-1541.

151. Branca F. Calcium, physical activity and bone mass building bones for a stronger future / F. Branca, S. Vatuena // Public Health Nutr. - 2001. - V. 4n.la. -P. 117-123.

152. Broadus A.E. Physiological functions of calcium, magnesium, and phosphorus and mineral ion balance / A.E. Broadus // Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 2nd ed. - New York: Raven Press, 1993. -Pi 41- 46.

153. Bronner F. Calcium and. Osteoporosis / F. Bronner // Am: J. Clin. Nutr. — 1994. V. 60, № 6. - P. 831-836.

154. Budwood G. Understandig osteoporosis and its treatment / G. Budwood. — New York, London: The Pantheon Publishing Group, 1996. 182 p.

155. Burckhardt P. The peak bone mass concept / P. Burckhardt, C.Michel // Clin. Rheumatol. 1989. - № 8. - Suppl. 2. - P. 16-21.

156. Burton C.Y. Proximal tubular cell, proteinuria and tubulointerstitial scarring / C.Y. Burton, Y. Walls // Nephron. 1994. - № 68. - P. 287-293.

157. Cameron J.S. Gout, uric acid and purine metabolism in paediatric nephrology / J.S.Cameron, F.Moro, H.A. Simmonds // Pediatr. Nephrol. 1993. -№7.-P. 105-118.

158. Cantorna M.T. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a positive regulator for the two anti-encephalitogenic cytokines TGF-betal and IL-4 / MT. Cantorna, WD. Woodward, CE. Hayes // J Immunol. 1998. - № 160. - P. 5314-5319.

159. Cassidy J.T. Osteopenia^ and Osteoporosis in children / J.T. Cassidy I I Clin.Exp: RheumatoL 1999. - V. 17, № 2. - P. 245-250:

160. Chapuy M.C. Combined! calcium and vitamin D3 supplementation« in« elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and- hip fracture risk / M.C. Chapuy, R. Pamphile, E. Paris et al // Osteoporosis Int. -2002.-V. 13.-P. 257-264.

161. Chapuy M.C. Effect of calcium* and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women / M.C. Chapuy, M.E. Arlot, P.D. Delmas et al. // Br. Med. J. 1994. - V. 308. - P. 1081-1082.

162. Chin CM. Pharmacokinetics of modified oral calcitonin product in healthy volunteers / CM. Chin, M. Gutierrez, JG. Still, G. Kosutic // Pharmacotherapy. -2004, Aug;24(8). P. 994-1001.

163. Compston J. Osteoporosis / J. Compston // Clin. Endocrinol. 1990. - № 33.-P. 653-682.

164. Cooper C. Epidemiology and public health impact ofosteoporosis / C Cooper // DM Reid, ad. Bailieres Clinical Rheumatology Osteoporosis. - London: Bailliere Tindall. - 1993. - № 7. - P. 459-472.

165. Cranney A Etidronate for treating and preventing postmenopausal osteoporosis. Cochrane Review / A Cranney, V Welch, JD Adachi et al. // The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002. - Issue 2.

166. Curban G.C. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women /G.C. Curban // Ann. Int. Med. 1997. - V. 126. - P. 497-504.

167. Dawson-Hughes B. Effect of calcium and vitamin D3 supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older / B. Dawson-Hughes, S.S. Harris, E.A. Krall // N Engl J Med. 1997. -V. 337. - P. 670-676.

168. DeLuca H.F. Vitamin D: its role and uses in immunology / H.F. DeLuca, M.T. Cantorna // FASEB J. 2001. - № 15. - P. 2579-2585.

169. Feldman D. Vitamin D / D: Feldman, J; Wesley Pike, Francis H. Glorilux. — second edition.- United Kindom: Elsevier Science, 2005; — 1952 p.

170. Fogelman I. Measurement of bone mass / I. Fogelman, P. Ryan II Bone. — 1992.-V 13.-P. 23-29.

171. Fransis R.M. Pathogenesis of osteoporosis / R. Fransis, A.M. Sutcliffe, A.C. Scane // "Osteoporosis" / eds. J. Stevenson and R.Lindsay. London: Chapman and Hall Medical, 1998.-P. 29-51.

172. Gaffer U. Red blood cells calcium homeostasis in patients with end stage renal disease / U. Gaffer, T. Malachi, H. Barak et al. // J. Lab. Chn. Med. 1989. -№114.-P. 222-231.

173. Gafni R.I. Childhood bone mass acquisition and peak bone mass may not be important determinants of bone mass in late adulthood / R.I. Gafni, J.Baron II Pediatrics. 2007. - 119 (Suppl. 2): 131-6.

174. Geiger H. Parathyroid hormone modulates the release of atrial natriuretic peptide during volume expantion / H. Geiger., M: Bahnere U., M. Meisner et al. // Am. J. Nephrol. 1992. - № 12. - P. 259-264.

175. Giannini S. Alendronate prevents further bone loss in renal transplant recipients / S. Giannini, A. Dangel, G. Carraro et al. // J Bone Miner Res . — 2001; 16:2111-7.

176. Gideon A. Introduction to bone biology / A. Gideon. // Bone. 1992. - № 13.-P. 53-56.

177. Giuliani N. Bisphosphonates inhibit IL-6 production by human osteoblast-like cells / N. Giuliani, M. Pedrazzoni, G. Passerei et al. // Scand. J. Rheumatol. № 27. - P. 38-41.

178. Gold M.R. Cost-effectiveness in health and medicine / M.R. Gold, J.E Siegel, L.B. Rüssel, M.C. Weinstein. New York: Oxford University Press, 1996. -P. 154.

179. Goodman, W.G. The use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in early renal failure / W.G. Goodman, J.W. Coburn // Annu Rev Med. 1992. - № 43. - P. 227-237.

180. Gordon C.L. The contribution of growth and puberty to peak bone mass / C.L. Gordon, J.M. Halton, S.A. Atkinson // Growth due Aging. 1991. - V. 55. -P. 257-262.

181. Grandaliann G. Monocyte chemotacticpeptidel expression in acute and chronic human nephritides: a pathogenic role in interstitial monocytes ecruitment /

182. G. Grandaliann; L. Gesualdo, E. Ranieri et al. // J Am Soc Nephrol. 1996. — № 7(6). -P. 906-913.

183. Guseppe D. Tubulointerstitium as prediktor of progression of Glomerular Diseases / D: Guseppe, Amiko // Nefron. 1999. - № 83 (4). - P. 289-295.

184. Harlan W.K. An epidemiological perspective on dietary electrolytes and hypertension / W.K. Harlan; L.C. Harlan / J. Hypertens. 1986. - № 4; Suppl 50. -P. 334-339.

185. Hâverty T. 1,25D stimulates interleukin-2 production by T-cell lymphome line (MLA 144) cultured in vitamin D deficient rat1 serum / T. Haverty, J.G. Haddad, E.G. Neilson // J. Leucocyte Biol. 1987. - № 41; 2. - P. 177-182.

186. Hayashi Y. Decrease of Vertebtal Fructure in Osteoporotics, by Administration of 1 (Hydroxy Vitamin D3 / Y. Hayashi, T. Fujita, T. Inoue // J.Bone Mineral.Metab. 1992. - Vol.10. - P. 50-54.

187. Heikinheimo RJ. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones / RJ. Heikinheimo, J.A. Inkovaara, E.J. Harju. et al. // Calcif. Tissue Int. — 1992. -V. 51.-P. 105-110

188. Henri H.L. Vitamin D: Metabolism and biological actions / H.L. Henri, A.W. Norman // Ann Rev Nutr. 1984. - № 4. - P. 493-520.

189. Hirata Y. Parathyroid hormone receptor in vascular muscle and endorelium cells / Y. Hirata, S. Takata, Y. Takagi et al.. Proc. I. Int. Conf. Parathyroid hormone. - Japon: Kobe, 1987. - P. 26.

190. Hofbauer, L.C. The role of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption / L.C.Hofbauer, S Khosla, C.R.Dunstan et al. // J Bone Miner Res. 2000 Mar. - № 15 (3). - P. 402-404.

191. Holick M.F. Award Lecture 1994. Vitamin D New horizons for the 21th century / M.F. Holick, McCollum // Am. J.Clin Nutr. 1994. - Voll 60: - P: 619630.

192. Iseki K. Effect of hypercalciemia and parathyroid hormone on blood pressure in'normal-and'renal failure rats / K. Iseki; S.G. Massry, V.M. Campese // Am. J. Physiol. 1986. - № 250. - P. 924-939.

193. Kanis J.A. Osteoporosis / J.A. Kanis. UK, Oxford: Blackwell Science Ltd. -1994.-254 p.

194. Kanis J.A. Requirements (or calcium and its use in the management of osteoporosis / J.A. Kanis // "Osteoporosis" / edited by J. Stevenson and R. Lindsay. London: Chapman and Hall Medical, 1998. - P. 215-242.

195. Kanis J.A. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis / J.A. Kanis, P. Delmas, P. Burckhard et al. // Osteoporosis Int. 1997. - № 7. - P. 390-406.

196. Kaplan N.M., Meese R.B. The calcium deficience hypotesis of hypetension: a critic / N.M. Kaplan., R.B. Meese / Ann. Int. Med. 1986. -105; 6. - P. 947955.

197. Kassir, K. Cytokine profiles of pediatric patient1 treated with antibiotics for pyelonephritis: potential therapeutic impact / K. Kassir, O.Vargas-Shiraishi, F. Zaldivar, M. Berman // Cin: Diagn: Lab. Immunol. 2001. - № 6. - P. 1060-1063.

198. KDOQL Clinical Practice Guideline for Nutrition, in Children with CKD:• t 2008* Update // American* Journal. of Kidney Diseases. — March 2009. Volume

199. Issue 3: - Suppl. 2 - selected pp. A1-A6; S1-S126, el-e2.

200. Kiechl S. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease / S. Kiechl, G. Schett, G. Wenning et al., // Circulation. — 2004.-№ 109: 175-80.

201. Kinyami H.K. Serum vitamin D metabolites and calcium absorption in normal young and elderly, free living women and women living in nursing homes / H.K. Kinyami, J.C. Gallagher et all:. // Am. J. Clin. Nutr. 1997. - V. 65. - P. 790-797.

202. Kirchgatterer A. Risk of osteoporosis in steroid therapy. When and how to counter the risk / A. Kirchgatterer, G. Aschl, M. Hinterreiter et al. // MMW Fortschr Med. 2001. - Jun 21; 143(25):37-9.

203. Kleerekoper M. Fluoride therapy for postmenopausal osteoporosis / M. Kleerekoper, D.A. Nelson "Osteoporosis" / edited by J. Stevenson and R. Lindsay. London: Chapman and Hall Medical, 1998. - P. 277-292.

204. Kristal-Bouch E., Froom P., Harary G., Ribac J. Association of calcitriol and blood pressure in normotensive men / E. Kristal-Bouch, P. Froom, G. Harary, J. Ribac // Hypertension. 1997. - № 30. - P. 1289-1294.

205. Laccy D.L. Vitamin D affects proliferation of murine T-helper cell clone / D.L Laccy, J. Axelrod, J.C. Chappel et al. // J. Immunol. 1987. - № 138; 6. -P. 1680-1686.

206. Lau K. The nature and role of disturbance in calcium metabolism in genetic hypertension / K. Lau, D. Thomas, B. Eby Fed. Proc. 1985. V. 45; 12: 27522757.

207. Lau K. Treatment* of l,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs / K. Lau, DJ. Baylink // Osteologie. 2001. -V.10. - P. 28-39.

208. Leonard M.B. Current concepts in pediatric bone disease / M.B. Leonard, B.S. Zemel // Pediatr Clin North Am. 2002. - Feb;49(l): 143-72.

209. Lindsay D.W. Osteoporosis / D.W. Lindsay, R. Dempster // Lancet. 1993. -V. 341.-H3.-P. 341-386.

210. Lips P. Vitamin D supplementation and fracture incidence in eldery persons: a randomized, placebocontrolltd clinical trial / P. Lips, W.C. Graafmans, M.E. Ooms et al. //Ann. Int. Ved. 1996. - V. 124. - P. 400-406.

211. Liu B. Relationship of height, weight and body mass index to the risk of hip and knee replacements in middle-aged women / B. Liu, A. Balkwill, E. Banks // Rheumatology (Oxford). 2007. - May;46(5):861-7. - Epub 2007, Feb 4.

212. Lorenc R.S. Pediatric aspects of osteoporosis / R.S. Lorenc // Pediatr. Pol. -1996. V.71. -№ .2.-P. 83-92.

213. Lugli R. Effect of osseinhydroxyapatite compound (Ossopan) on back pain in the elderly / R. Lugli G. Brunetti, G. Salvioli Results of placebocontrolled trial / Clin. Trial J. 1990. -№ 27 (3). - P. 141.

214. Lukert B.P. Glucocorticoid induced osteoporosis; pathogenesis and management / B.P. Lukert, L.G. Raiz // Ann. Intern. Med. 1990. - V. I 12. - P. 353-364.

215. Mahon PA. The use of 3D ultrasound to investigate fetal bone development / P.A. Mahon, C. Cooper, S.R. Crozier et al. // Norsk Epidemiologi. 2009. № 19.-P. 45-52.

216. Manolagas S.C. Role of Cytocinesin Bone Resorption / S.C. Manolagas // Bone. 1995. - № 16(1). - abstract 42. - 9 IS.

217. Manz F. Urinary calcium excretion in healthy children and adolescents / F. Manz., R. Kehrtc et al. // Pediatr. Nephrol. 1999. - № 13; 9. - P. 891-893.

218. Martin T.J. and Dempster D.W. Bone structure and cellular activity / T.J. Martin, D.W. Dempster // "Osteoporosis" / edited by J. Stevenson and R. Lindsay. London: Chapman and Hall Medical, 1998. - P. 128.

219. Matkovic V. Calcium Balance during Human Growth: Evidence for Threshold Behavior / V. Matkovic, R.P. Heaney // Am. J. Clin. Nutr. 1992. - V. 55.-P. 992-996.

220. Mathieu C. The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents / C. Mathieu, L. Adorini // Trends Mol Med. 2002. -№8. -P. 174-179.

221. Mazess R.B. Fracture risk: a role for compact bone / R.B. Mazess // Calcif Tissue Int. 1990. - № 47. - P. 191-193.

222. Menczel J. Alphacalcidiol (alpha D3) and calcium in osteoporosis / J. Menczel, J. Folders et al. // Clin. Orthop. 1994. - V.300. - P. 241-247.

223. Morrison N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison, J.L. Qi, A. Tokata et al. // Nature. 1994. - № 367. - P. 284-287.

224. National. Kidney Foundation. K/DOQL Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and',Disease in Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. 2003. -№ 42 - Suppl. 3. - SI - S202.

225. Neer R.Mf Effect of parathyroid; hormone (1-34) on fractures and bone mineral density, in, postmenopausal women with osteoporosis / R.M. Neer, C.D. Arnaud, J.R. Zanchetta et al. // N Engl J Med. 2001№ 344. - P. 1434-1441.

226. Nieves J.W. Benefit of calcium to antiresorbtive therapy / J.W. Nieves, L. Komar, F. Cosman et al. // Am.J.Clin.Nutr. 1998. - Vol. 67. - P. 18-24.

227. NIH Consensus Development Conference on> Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy// JAMA. 2000. - Vol. 287. - P. 785-795.

228. Nishimura J. Glucorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management / J. Nishimura, S. Ikuyama // J Bone Miner Metab. 2000. — № 18 (6).-P. 350-352.

229. Nishioka T. Nasal administration! of salmon calcitonin for prevention of glucocorticosteroid-induced osteoporosis in child with nephrosis / T. Nishioka, H. Kurayama, T. Yasuda et al. // J Pediatr. 1991. - May; 118(5):703-7.

230. Nordin BEC. The special role of "hormonal" forms of vitamin D in the treatment of osteoporosis / BEC. Nordin, A.G. Need, H.A. Morris et al. // Calcif Tissue Int. -1999. № 65. - P. 307-310.

231. Orimo H. Clinical application of l*(OH)D3 in Japan / H. Orimo // Aktuel Rheumatol. 1994. - 19(Suppl.). - P. 27-30.

232. Orwoll E.S. The rate of bone mineral loss in normal men and the effect of calcium and cholecalciferol supplementation / E.S. Orwoll, S.K. Oviatt, M.R. McClung et al. // Ann. N.Engl.Med. 1990. - V. 112. - P. 29-34.

233. Ota N. Linkage of human tumor necrosis factor-alpha to human osteoporosis by sib pair analysis / N. Ota, S.C.Hunt, T.Nakajima et al. // Genes Immun. — 2000. № 1 (4). - P. 260-264.

234. Panina-Bordignon P. l,25(OH)2D3 inhibits the development of T helper-1 cells by selective inhition of interleukin-12 (IL-12) production / P. D. Panina-Bordignon, D'Ambrosio, Lucia P. Di et al. // "Osteoporosis" / edited by J.

235. Stevenson and!Rf. Lindsay. London: Chapman and <Halli Medical, 1998. — P. 525526.

236. J.M. Quesada: Calcitriol'corrects deficient calcitonin secretion in the vitamin D-deficient'elderly / J.M. Quesada.,.A.Mateo, I.Jans et all. // Ibid: 1994'. - V. 9. -P. 53-57.

237. Reginster J.Y. Strontium ranelate: ar new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action / J.Y. Reginster, N. Sarlet, E. Lejeune et al. // J Current Osteoporosis Rep. 2005. - Vol. 1. - P. 30-34.

238. Ringle J. D. Vitamin D deficiency and osteopathies / J; D. Ringlev // Osteoporosis Int. 1998. -Vol. 8. - Suppl. 2. - P. 35-39:

239. Rizzoli R. Sodium-monofluorophosphate increases vertebral bone mineral density in patients with corticoid-induced osteoporosis / R. Rizzoli, T. Chevalley, D.O. Slosman et al. Osteoporosis Int. 1995. - № 5. - P. 39-46.

240. Rizzoli R. Osteporosis, genetics and hormones / R. Rizzoli, I. Bonjour, S.L. Ferrary //J. of Molecular Endocrinilogy. 2001. - № 26. - P. 79-94.

241. Rogers A. Circulating osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment / A. Rogers, R. Eastell // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - 90: 6323-31.

242. Roux, S. Bone loss. Factors that regalate osteoclast differentiation: an update / S. Roux, P.Orcel // Arthritis Res. 2000. - 2(6). - P. 451-456.

243. Saggese G., Baroncelli G. I., Bertelloni S. Osteoporosis in children and adolescents: diagnosis, risk factors and prevention / G. Saggese, G. I. Baroncelli, S. Bertelloni // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001. - № 14 (7). - P. 833-859.

244. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoporosis with alfacalcidol / E. Schacht // Calcif Tissue Int. 1999. - № 65. - P. 317-327.

245. Schneider A. Monocyte chemoattractant proteinl mediates collagen deposition in experimental glomerulonephritis by transforming growth factorß / A. Schneider, U.Panzer, G. Zabner et al. // Kidney Int. 1999. - № 56. - C. 135144.

246. Semler O. Bisphosphonate therapy for children and adolescents with primary and secondary osteoporotic diseases / O. Semler, C. Land; E. Schonau et al. // Orthopade. -2007. Feb;36(2): 146-51.

247. Shibata T. Vitamin D hormone inhibits osteoclastogenesis in vivo by decreasing the pool of osteoclast precursors in bone marrow / T. Shibata, A. Shira-Ishi, T. Sato et al. // J Bone Miner Res. 2002. - № 17. - P. 622-629.

248. Shiraishi A. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct action from estrogen / A. Shiraishi, S. Takeda, T. Masaki et al. // J Bone Miner Res 2000. № 15. - P. 770-779.

249. Siener R. The effect of Different Diets on Urine Compositin and the Calcium Oxalate Cristallisation in Healthy Subject / R. Siener, A. Hesse // European Urology. 2002. - Vol. 42. - P. 289-296.

250. Silverman SL. Calcitonin / S.L. Silverman // Rheum Dis Clin North Am. -2001.-Feb; 27(1):187-96.

251. Skowronska-Jozwiak E. Metabolic bone disease in children: etiology and treatment options / E. Skowronska-Jozwiak, R.S. Lorenc // Treat Endocrinol. -2006. -№5(5): 297-318.

252. Sowers J.R. Calcium and hypertension / J.R. Sowers, M.B. Zemel, P.R. Standley et al. // J. Lab. Clin. Med. 1989. - № 114; 4: 338-248.

253. Tanizawa T. Treatment with active vitamin D metabolites and concurrent treatments in the prevention of hip fractures: a retrospective study / T. Tanizawa, K. Imura, Y. Ishii // Osteoporos Int. 1999. - № 9. - P. 163-170.

254. Taylor A. Vitamin D metabolite profiles in moderate renal insufficiency of childhood / A.Taylor, M.E. Norman // Ped. Nephrol. 1988; 2; 4: 453-460.

255. Taylor J.A. Use of supplemental vitamin d among infants breastfed for prolonged periods / J.A. Taylor, L.J. Geyer, K.W. Feldman // Pediatrics. 2010. -Jan; 125(1):105-11.

256. Van; der Sluis I. M. Osteoporosis in childhood: bone density of children* in-health and disease / I. M. Van der Sluis, S. M. de Muinck Keizer-Schrama // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001; 14 (7): 817-832.

257. Walsh C.A. Cytokine expression by cultured osteoblasts from patients with osteoporotic fractures / C.A. Walsh, M.A. Birch, W.D. Fraser et al. // Int J Exp Pathol. -2000.-№ Apr; 81 (2).-P. 159-163.

258. Walsmith J. Tumor necrosis factor-production is associated with less body cell mass in women with rheumatoid arthritis / J. Walsmith, L. Abad, J. Kehayias et al. // J Rheumatol. 2004. - № 31. - P. 23-29.

259. Webb N.J. Cytokines and cell adhesion molecules in the inflammatory response during acute pyelonephritis / N.J. Webb, P.E. Brenchley // Nephron. Exp. Nephrol. 2004. -№ 96 (1). - P. 1-6.

260. Woolf A. Congenital obstructive uropathy: its origin and contribution to endstage renal disease in children / A. Woolf, N. Thiruchelvam // Adv. Ren. Replace Ther. 2001. - № (3). - P. 157-163.

261. Wu J. l,25(OH)2D3 suppress expression and secretion of atrial natriuretic peptide from cardiac myocytes / J. Wu, M. Garami, L. Cao et al. // Am. J. Phisiol. 1995. - № 268. - P. 1108-1113.

262. Yamato H. Effect of 24R, 25-dihydroxyvitamin D3 on the formation and function of osteoclastic cells / H. Yamato, R. Okazaki, T. Ishii et al. // Calcif Tissue Int. 1993. - № 52. - P. 255-260.

263. Yasuda S. Glucocorticoid-induced osteoporosis / S. Yasuda, M. Kogawa, S.Wada //Nippoa Rinsho. 2003. - Feb; 61(2):280-6.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией

Оглавление диссертации Осипова, Людмила Александровна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Осипова, Людмила Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация фармакотерапии остеопении у детей с хроническим пиелонефритов и дисметаболической нефропатией"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Осипова, Людмила Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций