Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

Рудык, Андрей Николаевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

ДИССЕРТАЦИЯ

Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Рудык, Андрей Николаевич Томск 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

На правах рукописи 005052381 / )

РУДЫК АНДРЕЙ НИКОЛАЕВИЧ // УШ

Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

14.01.12 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 4 ОКТ 2012

Томск 2012

005052381

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

доктор медицинских наук, профессор Р.Ш. Хасанов

доктор медицинских наук, профессор С.А. Тузиков;

доктор медицинских наук, профессор В.И. Тихонов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. А.П. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва

Защита диссертации состоится_октября 2012 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан сентября 2012 г.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор /7 Фролова И.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Больные с «метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага» (МЗОБПО) составляют 5-6% от числа пациентов впервые обратившихся за онкологической помощью (Frost Р., 1989; Guthrie Т.Н., 1989; Muir С., 1995; Seddon D.J., 1997). Эта нозологическая форма отражает наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирование которых возникает на самых ранних этапах развития опухолевого процесса (Кукленко Т.В., Важенин A.B., Войтаник Г.Ф., Семенов В.А., 2010; Bemal М.Р., 1988; Lequin D., 2007). Особую группу составляют больные, с метастазами в шейные лимфатические узлы без выявленного первичного очага. Метастазирование опухолей у этой категории пациентов происходит путем, не соответствующим типичным закономерностям диссеминации опухолей известной локализации, что в свою очередь, значительно затрудняет поиск первичного очага, в большинстве случаев не позволяя с уверенностью предсказать его локализацию по выявленным метастазам (Комаров И.Г., Комов Д.В., 2002; Pentheroudakis G., 2007; Klimstra D., 2009).

Неоднократно предпринимались попытки разработать схемы обследования больных с МЗОБПО, позволяющие с достаточной степенью вероятности и в сжатые сроки выявить первичный очаг (Новик A.B., Моисеенко В.М., 2004; Кизокян А.Л., 2009; Maiche A.G., 1993; Perchalski G.E., Hall K.L., 1993). Противоречивы данные о последовательности применения, эффективности и целесообразности различных видов морфологических исследований по отдельности или их комплекса (Новик A.B., Моисеенко В.М., 2004).

В настоящее время нет удовлетворяющего практического врача-онколога алгоритма обследования пациентов с МЗОБПО, особенно в зависимости от локализации метастазов и их морфологической принадлежности. Рекомендации ESMO (Европейского общества медицинской онкологии, 2006-2009 гг.), хоть и выделяют подобных больных в отдельную группу, но не дают четких, последовательных рекомендаций по обследованию и лечению. Клинические рекомендации по лечению опухолей головы и шеи Общенациональной онкологической сети (США), опубликованные в 2011 г., так же имеют, на наш взгляд, ряд существенных недоработок, особенно в отношению вопросов диагностики.

Для пациентов с метастазами в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага отсутствуют четкие и надежные схемы лечения. Отсутствуют обоснованные рекомендации по последовательности, объему и сочетанию различных методов специального лечения. Различия в показателях выживаемости, объединение в опубликованных исследованиях разнородных групп пациентов, использование различных схем лечения, подчеркивают не однозначность результатов и выводов в опубликованных исследованиях и необходимость детального изучения проблемы, выработку эффективных схем диагностики и лечения (Евтушенко В.И, Вершинина С.Ф. Гранов A.M., 2009; Белеви-тин А.Б., Тарасов В.А., Хубулава Г.Г., 2010).

Цель работы: улучшить результаты диагностики и лечения больных с изолированными метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений и морфологическую структуру метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага при изолированном поражении лимфатических узлов шеи.

2. Разработать рациональный алгоритм применения различных морфологических методов (цитологического, гистологического и им-муногистохимического), включая возможность определения первичного очага, при изолированном поражении лимфоузлов шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.

3. Оценить результаты выживаемости больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага и определить наиболее эффективные схемы лечения.

4. Изучить выживаемость пациентов после различных видов лечения по поводу метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

5. Провести корреляционный анализ и установить связь между локализацией метастазов без выявленного первичного очага в лимфоузлы шеи и расположением первичной опухоли.

Научная новизна. Установлены клинико-морфологические особенности изолированного поражения шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Выявлены превалирующие морфологические типы метастазов и характерная распространенность поражения.

Впервые изучены точность, чувствительность и специфичность цитологического метода исследования при метастазах злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага.

Впервые определены показатели чувствительности, специфичности и точности иммуногистохимического метода с позиции прогнозирования расположения первичной опухоли при метастазах неплоско-клеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфоузлы шеи.

На основании статистического анализа и метода построения таблиц сопряженности, предложен диагностический алгоритм поиска первичной опухоли в зависимости от уровня поражения метастазами лимфоузлов шеи и оптимальные лечебные схемы в зависимости от морфологического типа опухоли.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют оптимизировать диагностический этап при метастазах злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага.

Определена последовательность применения различных методов верификации диагноза при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага в зависимости от морфологической структуры.

Основываясь на возможности прогнозирования локализации первичной опухоли по расположению метастазов в лимфоузлах шеи I, IV и V уровней и их морфологической структуры, возможен направленный диагностический поиск первичного очага и воздействие на него.

Реализация комбинированного химиолучевого и комплексного (комбинация полихимиотерапии, лучевой терапии и операции) методов лечения позволяет улучшить показатели выживаемости у пациентов при изолированном поражении метастазами плоскоклеточного рака лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага. Обосновано включение в схемы лечения метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей, хирургического метода лечения (лимфо-диссекция шейной клетчатки).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую работу ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсу-

ждены на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006), научно-практической конференции, посвященной 40-летию онкологической службы г. Тольятти (Тольятти, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 5-летию Краснодарского краевого Центра грудной хирургии. «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии» (Краснодар, 2007), XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), V съезде онкологов СНГ (Ташкент, 2008), III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Адлер, 2009), Ш съезде онкологов Молдовы (Кишинев, 2010), Международном онкологическом научно-образовательном форуме «0нкохирургия-2010: В будущее через новые технологии» (Москва, 2010), II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (Алматы, 2011); межкафедральном совещании кафедр онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики, кафедры клинической анатомии и амбулаторно-поликлинической хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и сотрудников ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ (Казань, 2012); заседании апробационного совета ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (Томск, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе 8 статей, в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК МО и Н РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 223 источника (57 отечественных и 166 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 2 графиками, 1 диаграммой, 1 схемой и 2 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

Наиболее часто при изолированном поражении лимфоузлов шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага наблюдается поражение двух и более уровней. Основными мор-

фологическими типами метастазов являются метастазы плоскоклеточного рака, метастазы аденокарциномы, рака без дополнительного уточнения и низкодифференцированного рака.

При метастазах плоскоклеточного рака возможна только цитологическая верификация диагноза на основании высоких показатели чувствительности, специфичности и точности цитологического метода. При метастазах аденокарциномы, рака без дополнительного уточнения, низкодифференцированного рака и неэпителиальных опухолей показатели чувствительности, специфичности и точности - низкие, необходимо гистологическое исследование.

Созданный диагностический и лечебный алгоритм позволяет оптимизировать и унифицировать диагностику и лечение пациентов с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений

В исследовании ретроспективно и проспективно изучена медицинская документация (истории болезни и амбулаторные карты) 147 пациентов с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, получавших лечение в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан с 01 января 1994 года по 31 декабря 2008 года. Мужчин 127 (86,4%), женщин 20 (13,6%). Возраст пациентов от 34 до 79 лет. Средний возраст пациентов 59,3±10,9 года. Функциональное состояние пациентов оценивалось с использованием шкалы EC0G-B03 (Переводчикова Н.И., 2000). Средний срок обращения пациентов от момента первых проявлений заболевания до обращения в клинику составил 3,2±2,3 мес.

Все пациенты разделены на две основные группы. В I группу включены 66 пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Мужчин 59 человек (89,4%), женщин 7 (10,6%). средний возраст 59,2±9,4 года (39-78 лет). Дизайн исследования, графически представлен на схеме 1.

Группу II составил 81 пациент с метастазами неплоскоклеточно-го рака и неэпителиальных опухолей, которые в свою очередь распределены на 6 подгрупп (А-Е). Мужчин во II группе было 68 (84%), женщин - 13 (16%), средний возраст 59,3±12,1 года (34-79 лет).

Метастазы злокачественной опухоли в лимфоузлы шеи

....... ' ,

Цитологическая верификация диагноза

О" ^ '

Посистемное обследование

^.....

Точная морфологическая диагностика

„ ^ Л " * " XX"'" '

Метастазы неплоскоклеточнош Метастазы ллосноклеточного рака Рака и неэпителиальнш

без выявленного первичного очага опухолей без выявленного

первичного очага

Проведение специального лечения

> Выявление первичного очага "Х^Т-

> .................. €1 ......:

Наблюдение

" ' " Л.....

<3 ■ Проведение специального лечения по принятым схемам О

Схема 1. Дизайн исследования

У всех пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, неплос-коклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфатические узлы шеи (I и II группы) распространенность опухолевого процесса сталировалась по классификации TNM (2002 г., TxNl-3Mx), где интерес представлял символ «N», как характеризующий распространенность опухолевого процесса.

При описании локализации лимфоузлов шеи пораженных метастазами, использована классификация рекомендованная Американским объединенным комитетом по изучению злокачественньгх опухолей (American Joint Committee on Cancer, AJCC).

Методы исследования

Диагноз «метастазы в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага» установлен после однократного первичного системного клинического обследования: подробный сбор анамнеза, осмотр пациентов; лабораторные исследования; полипозиционное рентгенологическое исследование легких и органов грудной полости;

ультразвуковые (УЗ) исследования мягких тканей, периферических лимфатических узлов, брюшной полости и забрюшинного пространства. По показаниям выполнялись: компьютерная томография органов головы и шеи, грудной полости, брюшной полости, малого таза; магнитно-резонансная томография, эндоскопические исследования (фиброназофарингоскопия, фиброларингобронхоскопия, фиброэзофа-гогастро - дуоденоскопия, фиброколоноскопия).

Морфологические исследования проводились в паталогоанато-мическом отделении и централизованной цитологической лаборатории РКОД МЗ РТ.

Цитологическое исследование проводилось путем светооптиче-ской микроскопии с окраской по Романовскому. Гистологическое исследование проводили стандартной микроскопией парафиновых срезов с окраской гематоксилин-эозином в модификации Майера (большинство случаев). При исследовании мягкотканных опухолей морфологический материал окрашивался по методу Ван Гизона. При направлении на исследование лимфатических узлов использовалось окрашивание по Браше, при подозрении на эпителиальные опухоли (раки) применялась методика Крейберга.

Иммуногистохимическое исследование проводилось с учетом вероятной локализации первичного очага. Диагностические панели -стандартные, фирмы - производители «Dako» (Дания), «LabVision Corp.» (США) «Biogenics» (США), «Novocastro» (Великобритания).

Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.

При метастазах плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи использовались следующие схемы лечения: дистанционная лучевая терапия: дистанционная гамма терапия классическим фракционированием, разовая доза 2 Гр/сут., 5 дней в неделю, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр. Дистанционная лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством: дистанционная гамма терапия по описанной выше методике, через 3-5 недель - радикальное хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции 1-5 уровней на стороне поражения лимфатических узлов. Дистанционная лучевая терапия в комбинации с полихимиотерапией: 1-2 курса неоадьювантной полихимиотерапии (2 курса проводилось при уменьшении объема метастазов более 40%) по схемам «PF». Спустя 3 недели начинался курс дистанционной гамма терапии, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр. Комплексное лечение (комбинация поли-

химиотерапии, дистанционной лучевой терапии и хирургического вмешательства): лечение начиналось с 2 курсов неоадьювантной полихимиотерапии по схемам «PF» либо «PLvF». Спустя 3 недели начинался курс дистанционной гамма терапии, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр, через 3-5 недель, проводилось радикальное хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции 1-5 уровней на стороне поражения лимфатических узлов. Симптоматическое лечение: назначалось пациентам не подлежащим специальному лечению (наркотические анальгетики, нутритивная поддержка, дезинток-сикационная и противомикробная терапия и пр.).

Схемы лечения при метастазах рака без дополнительного уточнения, метастазах аденокарциномы и метастазах низкодифференци-рованного рака - соответствовали таковым при лечении метастазов плоскоклеточного рака. Одному пациенту с метастазами рака без дополнительного уточнения проведено только 2 курса полихимиотерапии по схеме «PF». При метастазах меланомы применялись лучевая терапия до СОД 36-40ГР, хирургическое лечение - шейная лимфо-диссекция 1-5 уровней и иммунотерапия по схеме: альфа-интерферон 20 млн. МЕ/м2 5 дней в течении 8 недель, далее 20 млн. МЕ/м 3 раза в неделю в течении 48 недель При лечении метастазов нейрогенной саркомы проводились 4 курса полихимиотерапии по схеме CAPO.

Статистическая обработка. После сбора информации о пациентах - составлена многоуровневая электронная таблица в файле Microsoft Office Excel. Отдаленные результаты лечения оценены по основному критерию - сроку жизни. Использовалась методика построения таблиц дожития моментным методом E.L. Kaplan, P. Meier. Вычислены показатели средней продолжительности жизни, 1-, 3- и 5-летней выживаемости, средние величины ошибок табличных показателей. Для ускорения и увеличения точности расчетов использовался дополнительный статистический модуль к программе Microsoft Office Excel - «XLSTAT»/Addinsoft, США и программа SPSS 15.0. С целью выявления связи между локализацией первичного очага и уровнем поражения лимфатических узлов шеи метастазами, а так же для определения ценности морфологических методов диагностики (чувствительность, специфичность, общая точность) использованы методы вариационной статистики (построение таблиц сопряженности, вычисления «Хи-квадрат», «точный метод Фишера»).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Клинико-морфологическая структура метастазов плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Среди включенных в исследование пациентов, у 66 (44,8%) морфологически подтверждены метастазы плоскоклеточного рака (I группа), у 81 пациента - метастазы неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей (II группа). Вторая группа характеризуется большим разнообразием морфологических типов метастатических опухолей. В зависимости от морфологического строения метастатической опухоли пациенты второй группы разделены на 6 основных подгрупп (А-Е): подгруппа А - пациенты с метастазами рака, без дополнительного уточнения, 23 чел.; подгруппа Б - пациенты с метастазами аденокарциномы, 20 чел.; подгруппа В - пациенты с метастазами низкодифференциро-ванного рака, 19 чел.; подгруппа Г - пациенты с метастазами меланомы,

5 чел.; подгруппа Д - пациенты с метастазами нейроэндокринного рака,

6 чел.; подгруппа Е - пациенты с метастазами нейрогенной, остеоген-ной и низкодифференцированной саркомы, пациенты с метастазами злокачественной опухоли, без дополнительного уточнения, 8 чел.

Среди всех пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, поражение соответствовало символу N1 у 15 (22,7%) человек, N2 - 47 (71,2%) пациентов и N3 у 4 (6,1%) пациентов. Среди пациентов с метастазами неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей поражение соответствовало символу N1 у 26 (32,1%) человек, N2 - 49 (60,5%) пациентов и N3 у 6 (7,4%) пациентов. При метастазах плоскоклеточного рака наиболее часто встречалось поражение двух уровней шеи (1 и II, II и III, III и IV, IV и V) - 34 (42%) пациента. У 20 (24,7%) пациентов, метастазы поражали более двух уровней шеи (1-П1, II-IV, III-V, I-V). Двухстороннее поражение наблюдалось у 4 (4,9%) пациентов. У пациентов с метастазами неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей поражение метастазами двух уровней шеи (I и II, II и III, III и IV, IV и V) наблюдалось у 25 (37,9%) пациентов. У 24 (36,4%) пациентов, метастазы поражали более двух уровней шеи (1-П1, II-IV, III-V, I-V). Двухстороннее поражение наблюдалось у 3 (4,5%) пациентов.

Достоверной связи между морфологической структурой метастазов без выявленного первичного очага и локализации их в области шеи (уровни поражения) - не выявлено.

Изучение чувствительности, специфичности и точности различных морфологических методов при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Во всех случаях (147 пациентов) диагноз подтвержден морфологически - цитологическими и гистологическими исследованиями. После проведения цитологического исследования, гистологическое - проведено у 115 (78,2%) пациентов обеих групп.

При метастазах плоскоклеточного рака, только цитологическими исследованиями диагноз подтвержден в 14 (21,2%) случаях. Цитологическим исследованием, после которого проведено гистологическое (на различных этапах лечения), диагноз подтвержден у 52 (78,8%) пациентов. У пациентов I группы в 92,3% случаев цитологическое заключение подтверждено гистологическим, а в 7,7% случаев цитологическое заключение не соответствовало последующему гистологическому.

Во второй группе, только цитологическим заключением диагноз подтвержден у 18 (22,2%) пациентов. После первичного цитологического исследования выполнено гистологическое (инцизионная биопсия либо лимфодиссекция) у 63 (77,8%) пациентов. Среди этих пациентов совпадение первичного цитологического с гистологическим заключением отмечено у 23 (36,5%) из 63 пациентов. Расхождение между цитологическим и последующим гистологическим заключением отмечено у 40 (63,5%) из 63 пациентов.

Определена чувствительность, специфичность и точность цитологического метода в случаях, когда после цитологического проведено гистологическое исследование в I и II группах. Наилучшие показатели чувствительности, специфичности и точности цитологического исследования продемонстрировали пациенты с метастазами плоскоклеточного рака (100,0%, 91,0%, 94,8%) . Так же, высокие показатели выявлены при цитологическом заключении «метастазы злокачественной опухоли» (100,0%, 92,0%, 92,2%). У пациентов с метастазами рака БДУ, метастазами аденокарциномы и метастазами низкодифференцированного рака чувствительность цитологического метода исследования низкая (35,3-52,9%), при показателях специфичности в пределах 62,2-90,8% и точности в интервале 82,6-86,1%.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проведено в 13 (19,7%) случаях у больных I группы и дало возможность установить тканевую принадлежность опухолевых клеток в 76,9% случаев, без предположения о потенциальном расположении первичной опухоли, а в 15% случаев окончательный морфологический диагноз не соответствовал ИГХ заключению.

В группе II, иммуногистохимическое исследование проведено у 41 (50,6%) из 81 пациентов. Проведен анализ совпадения и расхождения результатов морфологических исследований (цитологического, гистологического и проведенного позднее иммуногистохимического исследований). Вычислены чувствительность, специфичность и точность иммуногистохимического исследования с точки зрения возможности выявления (прогнозирования расположения) первичной опухоли. Анализированы случаи только метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей. Чувствительность ИГХ составила 21,4%, специфичность 96,3% и точность 70,1%. Рассчитаны показатели чувствительности, специфичности и точности иммуногистохимических исследований при определении тканевой принадлежности метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, при этом чувствительность, специфичность и точность составили 78,6%, 96,3% и 90,2% соответственно.

Результаты лечения и показатели выживаемости у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. По распространенности метастатического процесса, группы пациентов получавших различные виды лечения, однородны. При достижении полной эрадикации метастазов, после проведения лучевой терапии и полихимиотерапии, пациенты подвергались динамическому наблюдению.

Большинство пациентов в первой группе получили комбинирование лечение в виде предоперационной дистанционной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством на лимфатическом аппарате шеи 37,9%, другими видами специального лечения стали лучевая терапия в монорежиме 24,2% и комплексное лечение 21,2%.

Показатели средней продолжительности жизни, 1-, 3- и 5-летней выживаемости, у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без первичного очага, представлены в таблице 1 (р<0,0001). Данные о проведенном лечении и выживаемости в подгруппах А-В во Н-й группе пациентов представлены в таблицах 2 и 3 (р=0,056, разница показателей выживаемости статистически не достоверна). Оценить выживаемость в подгруппах Г, Д и Е затруднительно из-за малого количества наблюдений для каждого морфологического типа опухоли.

Таблица 1

Показатели выживаемости среди пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в зависимости от проведенного лечения

Характер лечения Количество пациентов N (1-3), чел. Средняя продолжительность жизни, мес. Выживаемость, %

N1 N2 N3

1 год 3 года 5 лет

Лучевая терапия 16 2 11 3 20,8±3,6 60,6 26,9 -

Лучевая терапия и операция 25 6 18 1 44,1 ±7,4 72,0 46,6 13,9**

Полихимиотерапия и лучевая терапия 8 3 5 - 64,2± 14,0 87,5 72,9 36,5**

Комплексное лечение (лучевая терапия, химиотерапии и операция) 14 4 10 47,2±5,2 91,7 64,8 7,1*

Симптоматическое лечение 3 - 3 - 5,0 - - -

Все виды лечения 66 15 47 4 46,3±4,6 75,1 47,2 44,7

* -1 пациент наблюдается более 5 лет; ** - 2 пациента наблюдаются более 5

лет.

Наилучшие показатели выживаемости и средней продолжительности жизни демонстрируют пациенты с метастазами рака БДУ (без дополнительного уточнения), наихудшие - пациенты с метастазами аденокарциномы. В течении первого года наблюдения, после завершения лечения - показатели выживаемости схожи для всех групп. По истечении 3 лет, менее 50% пациентов живы во всех группах, а среди пациентов с метастазами аденокарциномы, жив более 3 лет один пациент.

Анализ выживаемости и статистических связей между локализацией выявленного первичного опухолевого очага, уровнем поражения метастазами лимфатических узлов шеи и морфологической структурой метастазов. В первой группе, первичный очаг выявлен у 26 (39,4%) пациентов через 1-25 мес. после начала специального лечения. Произведена оценка выживаемость и средней продолжительности жизни пациентов I группы с выявленным первичным очагом (таблица 4).

Таблица 2

Данные о проведенном лечении при метастазах в лимфатические узлы шеи злокачественных опухолей без выявленного первичного очага в подгруппах А, Б и В

Характер лечения Подфуппа (абс./%)

А (метастазы рака БДУ) Б (метастазы адено-карциномы) В (метастазы низкодиффе-ренцированно-го рака)

Дистанционная лучевая терапия 8 (34,8%) 14 (70,0%) 1 (5,3%)

Лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством 8 (34,8%) - 11 (57,9%)

Лучевая терапия в комбинации с полихимиотерапией 4 (17,4%) 1 (5,0%) 1 (5,3%)

Комплексное лечение: лучевая терапия в комбинации с полихимиотерапией и хирургическим вмешательством - - 2(10,5%)

Хирургическое лечение - 3(15,0%) 2(10,5%)

Полихимиотерапия 1 (4,3%) - -

Полихимиотерапия в комбинации с хирургическим лечением - - 1 (5,3%)

Симптоматическое лечение 2 (8,7%) 2(10,0%) 1 (5,3%)

Всего: 23 (100%) 20(100%) 19(100%)

Таблица 3

Показатели выживаемости у пациентов с метастазами аденогенного рака, метастазами рака БДУ и метастазами

Подгруппа / морфологические типы метастазов Выживаемость, % Средняя продолжител! ность жизни, мес.

1 год 3 года 5 лет

Подгруппа А: метастазы рака БДУ (п=23) 52,8± 10,9 43,2± 10,8 34,5± 11,6 36,1 ±7,4

Подгруппа Б: метастазы аденокарциномы (п=20) 50,0± 11,2 - 2,0* 11,7±1,5

Подгруппа В: метастазы низкодифференцирован-ного рака (п=19) 68,8± 11,6 38,2± 13,1 30,2±3,7

* - 1 пациент наблюдается более 5 лет

Таблица 4

Показатели выживаемости пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в зависимости от локализации выявленного впоследствии

первичного очага

Локализация первичного очага/ количество пациентов Средняя продолжительность жизни, мес. Выживаемость, %

1 год 3 года 5 лет

Глотка /12 чел. 48,7±12,2 71,6±14,0 51,1±15,8 -

Легкое / 9 чел. 14,2±3,6 22,2± 13,9 11,1±10,5 -

Полость рта / 3 чел. 28,0 - - , -

Пищевод /1 чел. 23,0* - - -

Околоушная слюнная железа /1 чел. 11,0* - ■

* - 1 пациент продолжает наблюдаться

По данным из таблицы 4 можно сделать вывод, что показатели выживаемости у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, который реализовался в процессе наблюдения, в целом сопоставимы с таковыми при известной первичной опухоли. Для выявленной впоследствии первичной опухоли в глотке, полости рта и пищеводе, в нашем исследовании, эти показатели превышают встречаемые в литературе.

В фуппе II, первичный очаг выявлен у 29 (35,8%) пациентов в течении 2-48 месяцев с момента начала специального лечения. Локализации реализовавшихся первичных опухолевых очагов при поражении лимфоузлов шеи метастазами неплоскоклеточного рака крайне разнообразны, а начальные клинические проявления опухолевого процесса заключались в метастатическом поражении лимфатических узлов шеи. Первичная опухоль располагалась в области органов головы и шеи в 55,1% случаев, в остальных случаях локализацией первичной опухоли явились органы грудной и брюшной полостей. Произведен общий анализ выживаемости среди пациентов с выявленным и невыявленным первичным очагом в I и II группах, без детализации расположения первичной опухоли (таблицы 5 и 6).

При метастазах плоскоклеточного рака не выявлено достоверной разницы между показателями выживаемости и средней продолжительности жизни среди пациентов с выявленной и невыявленной первичной опухолью, р>0,05. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей, показатели средней продолжительности жизни и

1-, 3- и 5-летней выживаемости достоверно различаются и выше среди пациентов с выявленным первичным очагом, р<0,05.

Таблица 5

Общие показатели выживаемости у пациентов с выявленным и не выявленным первичным очагом при метастазах плоскоклеточного

рака (без детализации расположения первичной опухоли) (р>0,05)

Первичный очаг Количество пациентов N( -3), чел. Средняя продолжительность жизни, мес. Выживаемость, %

N1 N2 N3

1 год 3 года 5 лет

Выявлен 26 6 18 2 36,1 ±6,9 53,8± 9,8 36,1± 9,8 31,6± 9,6

Не выявлен 40 9 29 2 32,8±3,4 85,0± 5,6 45,1± 8,5 8,5± 7,6

Таблица 6

Общие показатели выживаемости у пациентов с выявленным и невыявленным первичным очагом при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей

Первичный очаг Количество пациентов N (1-3), чел. Средняя продолжительность жизни, мес. Выживаемость, %

N1 N2 N3

1 год 3 года 5 лет

Выявлен 29 20 1 34,1 ±5,6 75,9± 7,9 35,1± 9,6 20,1± 10,5

Не выявлен 52 18 29 5 19,5±3,0 45,0± 7,0 13,4± 5 7 -л— 8,1± 4,3

Проведен анализ данных с целью: 1) определить зависимость между локализацией выявленного первичного очага и уровнем поражения лимфатических узлов шеи; 2) определить зависимость между морфологической структурой метастазов и локализацией первичного очага.

Определено наличие достоверной прямой связи между локализацией первичного очага в легком и поражением метастазами IV и V уровней лимфатических узлов шеи (р<0,01), связи между признаками средней силы. При расположения первичной опухоли в легком маловероятно поражение II уровня (р<0,01, связь средней силы) и III уровней шеи (р<0,05, связь слабая).

Выявлено наличие достоверной связи между локализацией первичного очага в полости рта и поражением I уровня лимфатических узлов шеи, р<0,01. Связь средней силы, прямая.

Наличие достоверной связи между локализацией первичного очага в области легкого, глотки и гортани и морфологической структурой метастазов в лимфатических узлах шеи, с приемлемым уровнем значимости - не установлено (метастазы рака БДУ, метастазы низкодифференцированного и плоскоклеточного рака, р>0,05).

Основываясь на полученных данных, предложен диагностический и лечебный алгоритм при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, который позволит упростить диагностический этап и повысить эффективность проводимого лечения (рис. 1).

пациент : UÍODI'C Bí.ivcoyj, - ■■■■'■: 1ЫШ

......... ..... \ щгчшшада крификащи дагаш :■.■>.•:■-..:.■,:..:::'.-:;.:'^:■■ 'жЖШШШШШШШаiMSÍsШШйЯМ-^Ш;;;

""ЩЩЕШШ* .......^fjMttWF"1 -

\ шшокшямй рак щтщщж f----,—^щрт.-.■-PIII.V s m - pa 11НМЩ , ony.m шшшшшшшшш

f I Ш*оннибнжм 5Я1иш«ер lllilliliii-

пашим№ерапия «чдадаим

гшологйчдаое исдадонниг с пяимда - ИГ»

тошшштералда^ я9яем|ирив«гг#»ыа

ЛОрШШ П1ДОШЙ шш

ЯОвШШЙфДО* -лучещтерапкя=. опедда

ЩВШКЩШГ1

Рис. 1. Лечебно-диагностический алгоритм при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Выводы

1. При изолированном поражении метастазами злокачественных опухолей лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага, метастазы плоскоклеточного рака встречаются в 44,9% случаев, метастазы рака без установки дифференцировки в 15,6%, метастазы аденокарциномы в 13,6% и метастазы низкодифференци-рованного рака в 12,9%. Поражение двух и более уровней шеи наблюдается при метастазах плоскоклеточного рака в 66,7% случаев и в 74,3% при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей.

2. Цитологическая верификация диагноза при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага высокоинформативна (чувствительность 100%, специфичность 91%, точность 94,8%). У пациентов с цитологическими заключениями «метастаз рака, метастаз аденокарциномы, метастаз низко- и недифференцированного рака» чувствительность составляет 35,352,9%, специфичность 62,2-90,8%, точность 82,6-86,1%. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в определении первичной опухоли возможности иммуногистохимического исследования ограничены (чувствительность 21,4%, специфичность 96,3%, точность 70,1%).

3. При метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага, наилучшие отдаленные результаты наблюдаются после комплексного лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфо-диссекции) - одногодичная выживаемость - 91,7%, средняя продолжительность жизни 47,2±5,2 мес., а так же после дистанци-онной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией - одногодичная выживаемость 87,5%, средняя продолжительность жизни 64,2±14,0 мес.

4. В результате проведения дистанционной лучевой терапии (37,1% пациентов) и комбинации лучевой терапии и хирургического вмешательства (шейная лимфодиссекция, 30,6% пациентов) при метастазах низкодифференцированного рака, метастазах аденокарциномы и метастазах рака БДУ средняя продолжительность жизни составляет 30,2±3,7мес., 11,7±1,5 мес., 36,1±7,4 мес., одногодичная выживаемость - 68,8%, 50,0%, 52,8% соответственно.

5. Методом корреляционного анализа выявлена наиболее вероятная локализация первичной опухоли в легком при метастазах в

лимфоузлы шеи IV-V уровней, р<0,01. При поражении метастазами I уровня шеи вероятно расположение первичного очага в полости рта, р<0,05.

Практические рекомендации.

У больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в большинстве случаев достаточно цитологической верификации диагноза. Во всех остальных случаях показано гистологическое исследование для установления морфологического типа опухоли.

Пациентам с метастазами плоскоклеточного рака показано проведение неоадьювантной полихимиотерапии, курса лучевой терапии и при наличии остаточной опухоли шейной лимфодиссекции. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей планирование лечение требует мультидисциплинарного подхода и индивидуального подбора тактики лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Рудык А.Н. Опыт лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия. - 2009. - Т. 1. -№2.-С. 71-72.

2. Рудык А.Н. К вопросу о лечении больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т.20, №2. - С. 134-135.

3. Рудык А.Н. Выживаемость больных с метастазами злокачественных опухолей в печень без выявленного первичного очага [Текст] / C.B. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. - 2007. - №2. - С. 22-24.

4. Рудык А.Н. Тактика диагностики и лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. - 2007. - №2. - С. 51-52.

5. Рудык А.Н. Диагностика и лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / Р.Ш. Хасанов, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чер-

нышев // Онкология сегодня. Успехи и перспективы. Материалы Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии: Труды КОД МЗ РТ. - Казань, 2006. - Т.9. - С. 249-252.

6. Рудык А.Н. Диагностические возможности и ограничения иммуногистохимического анализа в клинической онкологии [Текст] / C.B. Петров, Н.В. Балатенко, Г.З. Мухаметшина, Ф.М. Мазитова, A.A. Кузьмин, А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Т.С. Петрова, Л.Г. Карпенко, Р.Ш. Хасанов И Материалы XII Российского онкологического конгресса.-М., 2008.-С. 117-120.

7. Рудык А.Н. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. - 2006. -Прил.№1.-С. 138.

8. Рудык А.Н. Особенности и осложнения повторных операций у больных раком щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Прил. №1. - С. 137.

9. Рудык А.Н. Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / C.B. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т.20, №3 (77). - С. 3-12.

10. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при первичном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6(30). С. 25-29.

11. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при реци-дивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Онкологический журнал (Минск). -2008, - Т.2. - № 4(8). - С. 28-34 (ВАК Беларуси).

12. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при первичном и рецидивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - №1. - С. 30-35.

13. Рудык А.Н. Морфологическая диагностика пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - №1. - С. 42-47.

14. Рудык А.Н. Результаты лечения больных с метастазами не плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / C.B. Зинченко, А.Н.Рудык, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Поволжский онкологический вестник.-2010. -№1.-С. 48-51.

15. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 1(37). - С. 64-67.

16. Рудык А.Н. Хирургическое лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага (обзор литературы) [Текст] / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Он-кохирургия. - 2010. - Т.2. - №1. - С. 44-46.

17. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. -Т.9. -№2.-С. 45-46.

18. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия (М.). - 2010. -№1. - С. 135.

19. Рудык А.Н. К вопросу классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Каз. мед. журнал. -2010. - Т.91, №2. - С. 246-248.

20. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, C.B. Зинченко, А.Н. Рудык // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2009. - Т. 168, №5. - С. 35-37.

21. Рудык А.Н. Результаты лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага [Текст] / C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев // Каз. мед. журнал. - 2011. - Т.92, №2. - С. 197-200.

22. Рудык А.Н. Математическое моделирование в поиске первичной опухоли легкого у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] /

C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Ш.М. Вахитов, С.Е. Габитова, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев, А.Н. Рудык, М.А. Бусыгин. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т.21, №3. - С. 31-35.

23. Рудык А.Н. Лечение больных с метастазами низкодиф-ференцированных рака и аденокарциномы без выявленного первичного очага (обзор литературы) [Текст] / C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т.9. - №4. - С. 31-34.

24. Рудык А.Н. Опыт лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного [Текст] / А.Н. Рудык, C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия (М.). - 2009. - Т.1. - №2. - С. 71.

25. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при рецидивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, А.Н. Рудык // Онкохирургия (М.). - 2009. - Т.1. - №2. - С. 84.

26. Рудык А.Н. Выживаемость больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в зависимости от морфологической структуры метастазов [Текст] / C.B. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев, М.А. Бусыгин // Онкохирургия (М.). - 2011. - Т.З. - №3. - С. 78.

Список сокращений

ИГХ - иммуногистохимический метод морфологической диагностики

Метастазы рака БДУ — метастазы рака «без дополнительного уточнения»

МЗОБПО - метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага

Подписано в печать 11.09.2012. Тираж 110 экз. Заказ 12-150

Отдел оперативной полиграфии ГАУ «РМБИЦ» 420059 Казань, ул. Хади Такташа, 125

Оглавление диссертации Рудык, Андрей Николаевич :: 2012 :: Томск

Список обозначений и сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (МЗОБПО).

1.2. Вопросы диагностики при метастазах без выявленного первичного очага.

1.3. Вопросы диагностики при метастазах без выявленного первичного очага в лимфатические узлы шеи.

1.4. Лечение пациентов с метастазами без выявленного первичного очага.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1. Клинико-морфологическая структура метастазов плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

3.2. Изучение чувствительности, специфичности и точности различных морфологических методов при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

3.3. Результаты лечения и показатели выживаемости у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.

3.4. Анализ выживаемости и статистических связей между локализацией выявленного первичного опухолевого очага, уровнем поражения метастазами лимфатических узлов шеи и морфологической структурой метастазов.

Введение диссертации по теме "Онкология", Рудык, Андрей Николаевич, автореферат

Актуальность темы. Больные с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (МЗОБПО) составляют от 5-6% числа пациентов впервые обратившихся за онкологической помощью [98, 115, 171, 203].

Эта нозологическая форма отражает наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирование которой возникает на самых ранних этапах развития опухолевого процесса [28, 68, 151].

Особую группу составляют больные с метастазами в шейные лимфатические узлы без выявленного первичного очага.

Метастазирование опухолей у этой, категории пациентов происходит путем, не соответствующим типичным закономерностям диссеминации опухолей известной локализации, что, в свою очередь, значительно затрудняет поиск первичного очага, в большинстве случаев не позволяя с уверенностью предсказать его локализацию по выявленным метастазам [23, 139, 140, 187].

За последние десятилетия накоплены знания и опыт о закономерностях метастазирования злокачественных опухолей, однако эти данные нуждаются в глубоком анализе и систематизации.

Для постановки диагноза необходимо обязательное морфологическое исследование, включающее цитологическое, гистологическое и иммуноги-стохимическое исследование, но противоречивы данные о последовательности применения, эффективности и целесообразности каждого вида морфологического исследования в отдельности или их комплекса [35].

Нет общего мнения о тактике лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без первичного очага. Подходы к лечению крайне разнообразны, а порой противоречивы — от выполнения шейной диссекции клетчатки до только лучевой или лекарственной терапии [6, 54].

До сих пор, в целом, прогноз для пациентов с метастазами без выявленного первичного очага остается неблагоприятным, хотя исследования последних лет позволили выделить прогностически более благоприятные подгруппы больных (например, пациенты с чувствительными к лучевой терапии метастазами плоскоклеточного рака, чувствительными к лекарственной и гормональной терапии метастазами рака предстательной железы у мужчин и молочной железы у женщин и т.п.) [23, 35].

Цель исследования — улучшить результаты диагностики и лечения больных с изолированными метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Задачи исследования:

2. Разработать рациональный алгоритм применения различных морфологических методов (цитологического, гистологического и иммуногистохи-мического), включая возможность определения первичного очага при изолированном поражении лимфоузлов шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.

4 5. Провести корреляционный анализ и установить связь между локализацией метастазов без выявленного первичного очага в лимфоузлы шеи и расположением первичной опухоли.

Впервые определены показатели чувствительности, специфичности и точности иммуногистохимического метода с позиции прогнозирования расположения первичной опухоли при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфоузлы шеи.

На основании статистического анализа и метода построения таблиц сопряженности предложены диагностический алгоритм поиска первичной опухоли в зависимости от уровня поражения метастазами лимфоузлов шеи и оптимальные лечебные схемы в зависимости от морфологического типа опухоли.

Реализация комбинированного химиолучевого и комплексного (комбинация полихимиотерапии, лучевой терапии и операции) методов лечения позволяет улучшить показатели выживаемости у пациентов при изолированном поражении метастазами плоскоклеточного рака лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага. Обосновано включение в схемы лечения метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей хирургического метода лечения (лимфодиссекция шейной клетчатки).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую работу ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан».

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006), Научно-практической конференции, посвященной 40-летию онкологической службы г. Тольятти (Тольятти, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 5-летию Краснодарского краевого Центра грудной хирургии, «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии» (Краснодар, 2007), XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), V съезде онкологов СНГ (Ташкент, 2008), III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Адлер, 2009), III съезде онкологов Молдовы (Кишинев, 2010), Международном онкологическом научно-образовательном форуме «Онкохирургия—2010: В будущее через новые технологии» (Москва, 2010), II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (Алматы, 2011), межкафедральном совещании кафедр онкологии и хирургии, лучевой диагностики, эндоскопии, эндоскопической и общей хирургии, кафедры клинической анатомии и амбулаторно-поликлинической хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и сотрудников Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ (Казань, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе 8 статей, в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага"

ВЫВОДЫ

1. При изолированном поражении метастазами злокачественных опухолей лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага метастазы плоскоклеточного рака встречаются в 44,9% случаев, метастазы рака без установки дифференцировки - в 15,6%, метастазы аденокарциномы - в 13,6% и метастазы низко дифференцированного рака - в 12,9%. Поражение двух и более уровней шеи наблюдается при метастазах плоскоклеточного рака в 66,7% случаев и в 74,3% случаев при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей.

2. Цитологическая верификация диагноза при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага высокоинформативна (чувствительность - 100%, специфичность - 91%, точность -94,8%). У пациентов с цитологическими заключениями «метастаз рака, метастаз аденокарциномы, метастаз низко- и недифференцированного рака» чувствительность составляет 35,3-52,9%, специфичность - 62,2-90,8%, точность- 82,6-86,1%. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в определении первичной опухоли возможности иммуноги-стохимического исследования ограничены (чувствительность - 21,4%, специфичность - 96,3%, точность - 70,1%).

3. При метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага наилучшие отдаленные результаты наблюдаются после комплексного лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции): одногодичная выживаемость - 91,7%, средняя продолжительность жизни (47,2±5,2) мес, а также после дистанционной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией: одногодичная выживаемость - 87,5%, средняя продолжительность жизни (64,2±14,0) мес.

4. В результате проведения дистанционной лучевой терапии (37,1% пациентов) и комбинации лучевой терапии и хирургического вмешательства шейная лимфодиссекция, 30,6% пациентов) при метастазах низкодифферен-цированного рака, метастазах аденокарциномы и метастазах рака БДУ средняя продолжительность жизни составляет (30,2±3,7) мес, (11,7±1,5) мес, (36,1±7,4) мес, одногодичная выживаемость - 68,8%, 50,0%, 52,8% соответственно.

5. Методом корреляционного анализа выявлена наиболее вероятная локализация первичной опухоли в легком при метастазах в лимфоузлы шеи IV—V уровней, £><0,01. При поражении метастазами I уровня шеи вероятно расположение первичного очага в полости рта,/?<0,05.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в большинстве случаев достаточно цитологической верификации диагноза. Во всех остальных случаях показано гистологическое исследование для установления морфологического типа опухоли.

2. Пациентам с метастазами плоскоклеточного рака показано проведение неоадъювантной полихимиотерапии, курса лучевой терапии и при наличии остаточной опухоли шейной лимфодиссекции. При метастазах неплоско-клеточного рака и неэпителиальных опухолей планирование лечения требует мультидисциплинарного подхода и индивидуального подбора тактики лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рудык, Андрей Николаевич

1. Анисимов, В.В. Актуальные вопросы хирургического лечения больных первичной меланомой кожи / В.В. Анисимов, Ю.В. Семилетова, A.C. Барчук, З.А. Раджабова // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — №2 (38). —С.55—58.

2. Бондаренко, A.A. Биологические свойства метастазов рака щитовидной железы и их иммуноморфологическая диагностика / A.A. Бондаренко, И.С. Шпонька //Морфолопя. — 2007. — Т. I, №2. — С. 29—35.

3. Вахитов, Ш.М. Анализ связей в социально-гигиенических исследованиях с использованием таблиц сопряженности: учеб. пособие / Ш.М. Вахитов.—Л., 1990. —30 с.

4. Воробьев, Ю.И. Метастазы рака в шейные лимфатические узлы при не выявленной первичной локализации опухоли / Ю.И. Воробьев, И.И. Ретинская // Стоматология. — 1998. —Т. 77, №5. — С 34—37.

5. Горбунова, В.А. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

6. Современный взгляд на проблему / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, Г.Н. Егоров, А.Е. Кузьминов. — М.: Литтерра, 2007. — 104 с.

7. Двойрин, В.В. Методика контролируемых клинических испытаний / В.В. Двойрин, A.A. Клименков. — М.: Медицина, 1985. — 250 с.

8. Долгушин, Б.И. Комплексная диагностика опухолей билиопанкреа-тодуоденальной зоны / Б.И. Долгушин, В.Ю. Косырев, Г.Т. Синюкова и др. //Практическая онкология. — 2004. — Т. 5, №2. — С. 77—84.

9. Евтушенко, В.И. Подавление роста и метастазирования злокачественных новообразований с помощью внутриопухолевой имплантации гекса-феррита бария / В.И. Евтушенко, С.Ф. Вершинина, A.M. Гранов // Сибирский онкологический журнал. — 2009. — Прил. 2. — С.68.

10. Егоров, A.B. Диагностика и лечение нейроэнокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства (обзор литературы) / A.B. Егоров, И.А. Васильев // Фарматека. — 2009. — №2 (176). — С. 1—5.

11. Енгибарян, М.А. Метастатическое поражение органа зрения при злокачественных опухолях различных локализаций / М.А. Енгибарян //Сибирский онкологический журнал. — 2009. — Прил. 1. — С. 66.

12. Завалишина,, Л.Э. Уточняющая диагностика рака некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров: практ. пособие / Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк. — М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2006. — 20 с.

13. Залкинд, П.Р. Метастазы рака в лимфатические узлы и другие органы и ткани без выявленного первичного очага: автореф. дис. . канд. мед. наук / П.Р. Залкинд. — M., 1981. — 24 с.

14. Зинченко, C.B. Результаты лечения пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / C.B. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев //Медицинский альманах. — 2011.— №2. —С. 160—164.

15. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М., 2010. — 255 с.

16. Канаев, C.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / C.B. Канаев // Практическая онкология. — 2003. — Т. 4, №1. — С. 15—24.

17. Кизокян, А.Л. Тактика ведения больных с метастатическими опухолями головного мозга / А.Л. Кизокян // Сибирский онкологический журнал.2009. — Прил. 2. — С. 97.

18. Комаров, И.Г. Диагностическая тактика у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / И.Г. Комаров, Д.В. Комов, И.Б. Гуртовая. — М.: Издат. группа ГУ РОНУ им. H.H. Блохина РАМН, 2005. —18 с.

19. Комаров, И.Г. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / И.Г. Комаров, Д.В. Комов. — М.: Триада-Х, 2002.116с.

20. Комов, Д.В. Диагностика и лечебная тактика при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / Д.В. Комов, И.Г. Комаров, Т.М. Кочоян // Протоколы заседаний Московского онкологического общества. — М., 2006. — С. 41—43.

21. Константинова, М.М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи / М.М. Константинова // Практическая онкология. — 2003. — Т. 4,№1. — С. 25—30.

22. Кропотов, М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи / М.А. Кропотов // Практическая онкология. — 2003. — Т. 4, №1. — С. 15—24.

23. Кропотов, М.А. Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки / М.А. Кропотов, A.B. Епихина //Опухоли головы и шеи. — 2011. — №2. — С.5—14.

24. Лазарев, А.Ф. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка / А.Ф. Лазарев, Я.Н. Шойхет, С.А. Терехова. — Барнаул, 2007.—191 с.

25. Лазарев, А.Ф. Формирование групп онкологического риска / А.Ф. Лазарев, В.Д. Петрова // Проблемы клинической медицины. — 2005. — №1. —С. 112—118.

26. Марочко, А.Ю. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага / А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.И. Брянцева и др. //Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — №1. — С. 47—49.

27. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / под ред. С.А. Тюляндина, H.H. Пере-водчиковой, Д.А. Носова. — М., 2002. — С. 25—27.

28. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / ред. русского перевода С.А. Тюляндин, Д.А. Носов, H.H. Переводчикова. — М.: Издат. группа РОНЦ им. H.H. Бло-хина. —2009. —288 с.

29. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей: (пер. с англ.) / под ред. М. Кэплина, Л. Кволса. — М.: Практическая медицина, 2010. —224 с.

30. Новик, A.B. Диагностика и лечение опухолей неизвестной первичной локализации / А.В. Новик, В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, №3. — С. 271—278.

31. Носов, Д.А. Обсуждение клинического случая «Оптимизация дозы у пациента с мутацией в экзоне 9» / Д.А. Носов // Современная онкология. — 2009. — №6. — С. 16.

32. Овезова, JI.P. Значение цитологического метода в выявлении первичного очага опухоли по метастазам / J1.P. Овезова //Лабораторное дело. — 1984. — Вып. 87. — С. 471-^74.

33. Онкология: национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. — 1072 с.

34. Переводчикова, Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний: краткое руководство / Н.И. Переводчикова. — М., 2000. — 261 с.

35. Петров, С.В. Диагностические возможности и ограничения иммуногистохимического анализа в клинической онкологии / С.В. Петров, Н.В. Балатенко, Г.З. Мухаметшина и др. // Материалы XII Российского онкологического конгресса. — М., 2008. — С. 117—120.

36. Пихут, О. Клинико-диагностические аспекты метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага: автореф. дис. канд. мед. наук / О. Пихут. — Кишинев, 2010. — 27 с.

37. Подрегульский, К.Э. Современные подходы к комплексному обследованию и лечению больных с метастазами рака из невыявленного первичного очага: автореф. дис. канд. мед. наук / К.Э. Подрегульский. — М., РАМН ОНЦ, 1992.—140 с.

38. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. — М.: Медиа Сфера, 2003. — 312 с.

39. Романов, И.С. «Сторожевые» лимфатические узлы при плоскоклеточном раке головы и шеи / И.С. Романов, А.А. Оджарова, Д.Л. Ротин, М.И. Нечушкин //Вестник оториноларингологии. — 2007. — №6. — С. 14—17.

40. Савелов, H.A. Иммуногистохимическая диагностика метастазов злокачественных мелкокруглоклеточных опухолей без выявленного первичного очага / H.A. Савелов, H.H. Петровичев, O.A. Анурова // Архив патологии. — 2006. — Т. 68, №2. — С. 16—19.

41. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. —М., 2010. — 195 с.

42. Фалилеев, Г.В. О выявлении первичных опухолей у больных с метастазами рака в лимфатические узлы / Г.В. Фалилеев, С.П. Федотенко. — М., 1976. —Вып. 1. —С.42^5.

43. Федотенко, С.П. Метастазы рака в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Федотенко. — М., 1978. — 120 с.

44. Фильчаков, Ф.В. Возможности профилактики метастазирования опухолеспецифическим фактором переноса / Ф.В. Фильчаков, А.Д. Лён, Е.С. Шумилина и др. //Вопросы онкологии. — 2011. — Т. 57, №1. — С. 81—85.

45. Чевардов, H.H. Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага / H.H. Чевардов, Н.К. Иванова, В.П. Дмитриев, В.М. Вельских // Врач-аспирант. — 2006. — Т.10, №1. — С.32—37.

46. Чердынцева, Е.А. Радионуклидные методы диагностики регионарных метастазов злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки / Е.А. Чердынцева //Сибирский онкологический журнал. — 2010. — Прил. 1. —1. С.109—110.

47. Шайдоров, И.В. Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных с метастатическим раком без выявленного первичного очага: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Шайдоров. — Уфа, 2004. —24 с.

48. Шелепова, В.М. Использование опухолевых маркеров для выявления локализации первичной опухоли у пациентов с метастазами неизвестного происхождения / В.М. Шелепова // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. —Т. 1,№3. — С. 34—40.

49. Шелепова, В.М. Молекулярные маркеры злокачественных опухолей / В.М. Шелепова, З.Г. Кадагидзе, В.Е. Шевченко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия: Квартальный научно-теоретический журнал. — 2008. — №4. — С. 2—5.

50. Abbruzzese, J.L. Unknown Primary / J.L. Abbruzzese, M.N. Raber // In Abelhoff Joaasljen MD (eds): Clinical Oncology. — New York: Churchill Livingstone, 2001. —P. 1833—1845.

51. Abbruzzese, J.L. Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients / J.L. Abbruzzese, M.C. Abbruzzese, K.R. Hess et al. //J. Clin. Oncol. — 1994. — Vol. 12. — P. 1272—1280.

52. Abrams, H.L. Metastases in carcinoma: analysis of 1000 autopsied cases / J.F. Stewart, H.N. Tattersall, R.L. Woods, R.M. Fox // Cancer. — 1950. — Vol. 3. — P. 74—85.

53. Altman, E. An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site / E. Altman, E. Cadman // Cancer. — 1986. — Vol. 57. — P. 120—124.

54. Argiris, A. Concurrent chemoradiotherapy for N2 or N3 squamous cell carcinoma of the head and neck from an occult primary / A. Argiris, S.M. Smith, K. Stenson et al. //Ann. of Oncology. — 2003. — Vol. 14. — P. 1306—1311.

55. Balanal, C. A phase II study of cisplatin, etoposide and gemcitabine in an unfavourable group of patients with carcinoma of unknown primary site / C. Balanal, J.L. Manzanol, I. Moreno et al. // Ann. of Oncology. — 2003. — Vol. 14. —P. 1425—1429.

56. Baron-Hay, S.E. Cancer of unknown primary site / S.E. Baron-Hay, H.N. Tattersal // Oxford Textbook of Oncology: second ed. — Oxford: University Press, 2002. — P. 2837—2851.

57. Becouarn, Y. Fluorouracil, doxorubicin, cisplatin and altretamine in the treatment of metastatic carcinoma of unknown primary / Y. Becouarn, R. Brunet, C. Barbe-Gaston // Europ. J. Cancer. Clin. Oncol. — 1989. — Vol. 2. — P. 861—865.

58. Bedikian, A.Y. Sequential chemotherapy for adenocarcinoma of unknown primary / A.Y. Bedikian, G.P. Bodey, M. Valdivieso, M.A. Burgess // Am. J. Clin. Oncol. — 1983. — Vol. 6. — P. 219—224.

59. Begum, S. Detection of human papillomavirus in cervical lymph nodes: a highly effective strategy for localizing site of tumor origin / S. Begum, M.L. Gillison, M.A. Ansari-Lari et al. // Clin. Cancer. Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 6469—6475.

60. Bernal, M.P. Tumor primitivo descono-cido / M.P. Bernal, E.L. Cazar, R.A. Estevez, J.R. Uboldi // Rev. latinoamer. oncol. din. — 1988. — Vol. 20 (5). — P. 5—19.

61. Blay, J.-Y. GIST-обзор / J.-Y. Blay // Современная онкология. — 2009. —№6. —C.2.

62. Bock, J.M. Modulation of Cellular Invasion by VEGF-C Expression in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / J.M. Bock, L.L. Sinclair, N.S.Bedford et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 2008. — Vol. 134 (4). —P. 355—362.

63. Briasoulis, E. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up / E. Briasoulis, N. Pavlidis, E. Felip // Ann. of Oncology. — 2008. — Vol. 19. — P. 106—107.

64. Briasoulis, E. Cancers of unknown primary site: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / ESMO Guidelines Working Group / E. Briasoulis, N. Pavlidis // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. 2. — P. 81—82.

65. Briasoulis, E. Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: a phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study / E. Briasoulis, H. Kalofonos, D. Bafaloukos et al. //J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 3101—3107.

66. Bugat, R. Summary of the Standards, Options and Recommendations for the management of patients with carcinoma of unknown primary site/ R. Bugat, A. Bataillard, T. Lesimple et al. // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 89, suppl. 1. — P. 59—66.

67. Cancers of unknown primary site: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / ESMO Guidelines Working Group; E. Briasoulis, N.Pavlidis // Ann. Oncol. — 2007. — №2. — P. 81—82.

68. Casciato, D.A. Manual of Clinical Oncology. (Third ed.) / D.A. Cas-ciato, B.B. Lowitz. — Boston; New York; Toronto; London, 1995. — 625 p.

69. Casciato, D.A. Metastases of unknown origin / D.A. Casciato // Cancer treatment (4m ed.) / C.M. Haskell (ed.). — Philadelphia: W.B. Saunders, 1994. — 103 p.

70. Chan, A.T.C. Head and neck cancer: treatment of nasopharyngeal cancer / A.T.C. Chan // Ann. of Oncology. — 2005. — Vol. 16. — P. 265—268.

71. Cubilla, A.L. Basaloid squamous cell carcinoma: a distinctive human papillomavirus-related penile neoplasm / A.L. Cubilla, V.E. Reuter, L. Gregoire et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1998. — Vol. 22. — P.755—761.

72. Culine, S. Chemotherapy in carcinomas of unknown primary site: A high-dose intensity policy / S. Culine, M. Fabbro, M. Ychou et al. //Ann. of Oncology. — 1999. — Vol. 10. — P. 569—575.

73. Dangore, S.B. Evaluation of the efficacy of colour Doppler ultrasound in diagnosis of cervical lymphadenopathy / S.B. Dangore, S.S. Degwekar, R.R. Bhowate // Dentomaxillofac. Radiol. — 2008. — Vol. 37 (4). — P. 205—212.

74. Daugaard, G. Unknown primary tumors / G. Daugaard // Can. Treat. Rev. — 1994. — Vol. 20. — P. 119—147.

75. Dennis, J.L. Markers of Adenocarcinoma Characteristic of the Site of Origin: Development of a Diagnostic Algorithm / J.L. Dennis, T.R. Hvidsten, E.C. Wit et al. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11 (10). — P. 3766—3772.

76. De Young, B.R. Immunohistologic evaluation of metastatic carcinomasof unknown origin: analgorithmic approach / B.R. De Young, M.R. Wick // Semin. Diagn. Pathol. — 2000. — Vol. 17. —P. 184—193.

77. Eagan, R.T. Lack of value for cisplatin added to mitomycin-doxorubicin combination chemotherapy for carcinoma of unknwon primary site / R.T. Eagan, T.M. Thermean, J. Rubin et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 10. — P. 82—85.

78. Falkson, C.I. Epirubicin and cisplatin versus mitomycin C alone as therapy for carcinoma of unknown primary origin / C.I. Falkson, G.L. Cohen, C. Mitomycin // Oncology. — 1998. — Vol. 55. — P. 116—121.

79. Ferrara, N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors / N. Ferrara // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — Vol. 2. — P. 795—803.

80. Fiore, J.J. Adenocarcinoma of unknown primary origin: treatment with vindesine and doxorubicin / J.J. Fiore, D.P. Kelsen, R.J. Gralla et al. // Cancer. Treat. Rep. — 1985. — Vol. 69. — P. 591—594.

81. Font, W.F. Sistematicadiagnosticafrente a una metastasis sin tumor primario conocido / W.F. Font, J.N. Cordies, S.C. Diaz, L.P. Solano //Rev. cub. oncol. — 1989. — Vol.5 (1—2). — P. 9—15 (hcil).

82. Forestiere, A. Head and neck cancer / A. Forestiere, W. Koch, A. Trotti et al. // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 1890—1900.

83. Frost, P. Unknown primary tumors-are they a unique subgroup of neoplastic disease? / P. Frost, M.N. Raber, J.L. Abbruzzese // Cancer. Bull. — 1987. — Vol.39. —P. 216—218.

84. Frost, P. Unknown primarytumors as a unique clinical and biologic entity a hypothesis / P. Frost, M. Raber, J.L. Abruzzese // Cancer Bull. — 1989. — Vol. 41 (3). —P. 139—141.

85. Gamble, A.R. Use of tumour marker immunoreactivity to identify primary site of metastatic cancer / A.R. Gamble, J.A. Bell, J.E. Ronan et al. // Br. Med. J. — 1993. — Vol. 306. — P. 295—298.

86. Garrow, G.C. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of unknown primary tumor site / G.C. Garrow, F.A. Greco, J.D. Hainsworth // Semin. Oncol. — 1993. — Vol. 20. — P. 287—291.

87. Gilbert, H.A. Metastases: incidence, detection, and evaluation without histologic confirmation / H.A. Gilbert, A.R. Kagan; L.Weiss (ed.) // Fundamental Aspects of Metastasis. — Amsterdam: The Netherlands, 1976. — P. 385—405.

88. Gill, I. High dose ntensity of cisplatin and etoposide in adenocarcinoma of unknown primary / I. Gill, P. Guaglianone, S.M. Grunberg et al. // Anticancer Res.—1991. —Vol. 11. —P. 1231—1235.

89. Gill, I. High-dose intensity of cisplatin and etoposide in adenocarcinoma of unknown primary / I. Gill, P. Guaglianone, S.M. Grunberg et al. // Anticancer. Res. —1991. —Vol. 11.— P. 1231—1236.

90. Gillison, M.L. Evidence for a casual association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers / M.L. Gillison, B. Samama, S. Plas-Roser, et al. // J. Natl. Cancer. Inst. — 2000. — Vol. 92. — P. 709—720.

91. Goerres, G.W. Why most PET of lung and headand-neck cancer will be PET/CT / G.W. Goerres, G.K. von Schulthes, H.C. Steinert // J. Nucl. Med. — 2004. — Vol: 45(suppl. 1). — S. 66—71.

92. Greco, F.A. Cancer of unknown primary site / F.A. Greco, J.D. Hainsworth //Cancer: Principles and Practice of Oncology / V.T. Jr.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg (eds). — 5-th ed — Philadelphia, PA: Lippincott, 1995. — P. 2072— 2092.

93. Greco, F.A. Carcinoma of unknown primary site / F.A. Greco, H.A. Burris, J.B. Erland et al. // Cancer (Phiiad.). — 2000. — Vol. 89. — P. 2655—2660.

94. Greco, F.A. Gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel for patients with carcinoma of unknown primary site: a Minnie Pearl Cancer Research Network Study / F.A. Greco, H.A. Burris, S. Litchy et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. —1. P. 1651—1656.

95. Greco, F.A. Taxane-based chemotherapy for patients with carcinoma of unknown primary site / Greco F.A., Gray J., Burns H.A. Illrd et al. // Cancer J. — 2001. — Vol. 7. — P. 203—212.

96. Gu, T.F. Diagnostic value of whole body diffusion weighted imaging for screening primary tumors of patients with metastases / T.F. Gu, X.L. Xiao, F. Sun et al. // Chin. Med. Sei. J. — 2008. — Vol. 23 (3). — P. 145—150.

97. Guardiola, E. Combination of cisplatin-doxorubicin-cyclophosp-hamide in adenocarcinoma of unknown primary site: a phase II trial / E. Guardiola, X. Pivot, X. Tchicknavorian et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 24 (4). —P.372—375.

98. Gulicher, D. Cystic neck lymph node metastases as an indication of occult tonsillar carcinoma / D. Gulicher, J. Hoffmann, U. Hahn et al. // Mund. Kiefer. Gesichtschir. — 2002. — Vol. 6 (3). — P. 191—196.

99. Gupta, K. Membranoproliferative glomerulonephritis in a carcinoma with unknown primary: an autopsy study / K. Gupta, R. Nada, A. Das, M.S. Kumar // Indian. J. Pathol. Microbiol. — 2008. — № 51 (2). — P. 230—233.

100. Guthrie, T.H. Treatable carcinoma of unknown origin / T.H. Guthrie //Amer. J. Med. Sei. — 1989. — Vol. 298 (2). — P.74—78.

101. Ha, P.K. Real time quantitative PCR demonstrates low prevalence of HPV type 16 in premalignant and malignant lesions of oral cavity / P.K. Ha, S.I. Pai, W.H. Westra et al. // Clin. Cancer. Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 1203—1209.

102. Hainsworth, J.D. Carcinoma of unknown primary site: treatment with 1-hour paclitaxel, carboplatin, and extended-schedule etoposide / J.D. Hainsworth, J.B. Erland, L.A. Kaiman et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 5. — P. 2385—2393.

103. Hainsworth, J.D. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site / J.D. Hainsworth, F.A. Greco // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. —P. 257—263.

104. Hess, K.R. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma / K.R. Hess, M.C. Abbruzzese, R. Lenzi et al. // Clin. Cancer. Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 3403—3410.

105. Hoglund, M. Multivariate analysis of genomic imbalances in solid tumors reveal distinct and converging pathways of karyotypic evolution / M. Hoglund, D. Gisselsson, N. Mandahl et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2001. —Vol.31. —P. 156—171.

106. Iganej, S. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse / S. Iganej, R. Kagan, P. Anderson et al. // Head Neck. — 2002. — Vol. 24 (3). — P.236.

107. Iruela-Arispe, M.L. Thrombospondin modules and angiogenesis / M.L. Iruela-Arispe, A. Luque, N. Lee // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2004. — Vol.36. — P. 1070—1078.

108. Jackson, S.B. Fine-needle aspiration cytology of metastatic carcinoid tumor: report of a case and review of the literature / S.B. Jackson, H.J. Williams // Di-agn. Cytopathol. — 2003. — Vol. 28 (1). — P. 49—53.

109. Jereczek-Fossa, B.A. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary / B.A. Jereczek-Fossa, J. Jassem, R. Orecchia // Cancer. Treat. Rev. — 2004. — Vol. 30 (2). — P. 153—164.

110. Johansen, J. Implications of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography on management of carcinoma of unknown primary in the head and neck / J. Johansen, A. Eigtved, C. Buchwald et al. // Laryngoscope. — 2002. — Vol. 112. — P.2009—2014.

111. Jumper, J.R. The «Small, Dark Tonsil» in Patients Presenting with Metastatic Cervical Lymphadenopathy from an Unknown Primary / J.R. Jumper, N.J. Fischbein, M.J. Kaplan et al. // A.J.N.R. Am. J. Neuroradiol. — 2005. — Vol. 26. — P. 411—413.

112. Kambhu, S.A. Metastatic adenocarcinomas of unknown primary site. Prognostic variables and treatment results / S.A. Kambhu, D.P. Kelsen, J. Fiore et al. // Am. J. Clin. Oncol. — 1990. — Vol. 13. — P. 55—60.

113. Karapanagiotou, E. Metastatic Cervical Carcinoma to the Thyroid Gland: A Case Report and Review of the Literature / E. Karapanagiotou, M.W. Saif, D. Rondoyianni et al. // Yale. J. of Biology and Medicine. — 2006. — Vol. 79. —P. 165—168.

114. Karavasilis, V. Angiogenesis in cancer of unknown primary: clinicopa-thological study of CD34, VEGF and TSP-1 BMC / V. Karavasilis, V. Malamou-Mitsi, E. Tsanou et al. //Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P. 25.

115. Karavasilis, V. Angiogenesis in cancer of unknown primary: clinicopa-thological study of CD34, VEGF and TSP-1 / V. Karavasilis, V. Malamou-Mitsi,

116. E. Briasoulis et al. // BMC Cancer. — 2005. — Vol. 5 (25). — P. 1—7.

117. Karsell, P.R. Computed tomography in search of cancer of unknown origin / P.R. Karsell, P.F. Sheedy, M.J. O'Connell // J. Am. Med. Assoc. — 1982. — Vol. 248. —P. 340—343.

118. Kim, H.I. Dermatomyositis associated with cancer of unknown primary site / H.I. Kim, S.H.Chung, J.E.Hwang et al. // J. Korean. Med. Sci. — 2007. —Vol. 22. —P. 174—177.

119. Klimstra, D. Клинический случай / D. Klimstra // Consilium Medi-cum. — 2009. — №8. — C. 7—8.

120. Klimstra, D. Патоморфологическая классификация нейроэндокрин-ных опухолей / D. Klimstra // Consilium Medicum. — 2009. — №8. — С. 5—7.

121. Koch, W.M. Oncologic rationale for bilateral tonsillectomy in head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary source / W.M. Koch, N. Bhatti, M.F. Wiliams, D.W. Eisele //Otolaryngol. Head. Neck Surg. — 2001. — Vol.124. —P.331—333.

122. Kole, A.C. Detection of unknown occult primary tumors using positron emission tomography / A.C. Kole, O.E. Nieweg, J. Pruim et al. // Cancer. — 1998. — Vol. 82. — P. 1160—1166.

123. Krulik, M. Metastatic cancers of unknown primary site / M. Krulik // Presse. Med. — 1996. —Vol. 16. — P.1754—1758.

124. Kudo, Y. Periostin Promotes Invasion and Anchorage-Independent

125. Growth in the Metastatic Process of Head and Neck Cancer / Y. Kudo, I. Ogawa, S. Kitajima et al. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66 (14). — P. 6928—6935.

126. Lassen, U. 18F-FDG whole body positron emission tomography (PET) in patients with unknown primary tumours (UPT) / U. Lassen, G. Daugaard, A. Eigtved et al. // Eur. J. Cancer. — 1999. — Vol. 35. — P. 1076—1082.

127. Le Chevalier, T. Early metastatic cancer of unknown primary origin at presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients / T. Le Chevalier, E. Cvitkovic, P. Caille et al. // Arch. Intern. Med. — 1988. — Vol. 148. — P. 2035—2039.

128. Lembersky, B.C. Metastases of unknown primary site / B.C. Lembersky, L.C. Thomas // Med.Clin. North. Am. — 1996. — Vol. 80. — P. 153—171.

129. Lentsch, E.J. Management of cervical metastasis / E.J. Lentsch // Curr. Oncol. Rep. — 2004. — Vol.6 (2). — P. 141—151.

130. Lenzi, R. Phase II study of cisplatin, 5-fluorouracil and folinic acid in patients with carcinoma of unknown primary origin / R. Lenzi, M.N. Räber, P. Frost et al. // Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A. — P. 1634.

131. Leonard, R.J. Diagnostic evaluation of patients with carcinoma of unknown primary site / R.J. Leonard, J.S. Nystorm // Sem. Oncol. — 1993. — Vol. 20. —P. 244—250.

132. Lequin, D. Biological characterization of two xenografts derived from human CUPs (carcinomas of unknown primary) / D. Lequin, K. Fizazi, S. Toujani et al. // BMC Cancer. — 2007. — Vol.7. — P. 225—234.

133. Leung, D.W. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen / D.W. Leung, G. Cachianes, W.J. Kuang et al. // Science. — 1989. — Vol. 246. — P.1306—1309.

134. Lofts F.J. Management of adenocarcinoma of unknown primary with a5.fluorouracil-cisplatin chemotherapy regimen (CFTam) / F.J. Lofts, H. Gogas, J.L. Mansi // Annals of Oncology. — 1999. — Vol. 10. — P. 1389—1392.

135. Maiche, A.G. A retrospective study based on 109 patients / A.G. Maiche // Am. J. Clin. Oncol. — 1993. — Vol.16 (1). — P. 26—29.

136. Manouras, A. Malignant gastrointestinal melanomas of unknown origin: should it be considered primary? / A.Manouras, M.Genetzakis, E.Lagoudianakis et al. // World. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13 (29). — P. 4027—4029.

137. Markman, M. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary site: analysis of 245 patients seen at The Johns Hopkin's Hospital from 1965-1979 / M. Markman // Med. Pediatr. Oncol. — 1982. — Vol. 10. — P. 569—574.

138. McKaig, R.G. Human papillomavirus and head and neck cancer: epidemiology and molecular biology / R.G. McKaig, R.S. Baric, A.F. Olshan // Head Neck. — 1998. — Vol. 20.— P. 250—265.

139. McMillan, J.H. Computed tomography in the evaluation of metastatic adenocarcinoma from an unknown primary site. A retrospective study / J.H. McMillan, E. Levine, R.H. Stephens // Radiology. — 1982. — Vol. 143. — P. 143—146.

140. McQuone, S.J. Occult tonsillar carcinoma in the unknown primary / S.J. McQuone, D.W. Eisele, D.J. Lee et al. // Laryngoscope. — 1998. — Vol. 108. —P. 1605—1610.

141. Mendenhall, W.M. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site / W.M. Mendenhall, A.A. Mancuso, J.T. Parsons et al. // Head. Neck. — 1998. — Vol. 20. —P. 739—744.

142. Mertens, F. Chromosomal imbalance maps of malignant solid tumors: a cytogenetic survey of 3185 neoplasms / F. Mertens, B. Johansson, M. Hoglund, F. Mitelman //Cancer Res. — 1997. — Vol.5. — P. 2765—2780.

143. Miller, F.R. Positron Emission Tomography in the Management of Unknown Primary Head and Neck Carcinoma /F.R. Miller, D. Hussey, M. Beeram etal. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2005. — Vol. 131. — P. 626—629.

144. Milliken, S.T. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary site: A randomized study of two combination chemotherapy regimens / S.T. Milliken, H.N. Tattersall, R.L. Woods et al. // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 23. —P. 1645—1650.

145. Mistry, R.C. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary: Outcomes and patterns of failure / R.C. Mistry, S.S. Qureshi, S.D. Talole et al. // Indian. J. of Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P. 54—58.

146. Modlin, I. Эпидемиология НЭО: частота и распространенность НЭО по данным мировой статистики / I. Modlin // ConsiliumMedicum. — 2009. — №8. —С. 3—5.

147. Moertel, C.G. Treatment of the patient with adenocarcinoma of unknown origin / C.G. Moertel, R.J. Reitemeier, A.J. Schutt, R.G. Hahn // Cancer. — 1972. —Vol. 30. —P. 1469—1472.

148. Mork, J. Human papillomavirus infection as risk factor for squamous cell carcinoma of head and neck / J. Mork, A.K. Lie, E. Glattre et al. // N. Engl. J. Med. —2001. —Vol.344. —P. 1125—1131.

149. Motzer, R.J. Molecular and cytogenetics studies in the diagnosis of patients with poorly differentiated carcinomas of unknown primary site / R.J. Motzer, E. Rodriguez, V.E. Reuter et ai. //J. Clin. Oncol. — 1995. — Vol.13 (1). —P.274—282.

150. Muir, C. Cancer of unknown primary site /С Muir //Cancer. — 1995. — Vol. 75(1). —P.353—356.

151. Naswa, N. 68Ga-DOTANOC PET/CT in Patients With Carcinoma of Unknown Primary of Neuroendocrine Origin / N.Naswa, P.Sharma, A.Kumaret al. // Clin. Nucl. Med. — 2012. — Vol. 37 (3). — P.245—251.

152. Newbold, K.L. Evaluation of the role of 18FDG-PET/CT in radiotherapy target definition in patients with head and neck cancer / K.L. Newbold, M. Partridge, G. Cook et al. // Acta. Oncol. — 2008. — Vol.47 (7). — P. 1229— 1236.

153. Nole, F. Fluorouracil plus folinic acid in metastatic adenocarcinoma of unknown primary site suggestive of a gastrointestinal primary / F. Nole, M. Colleorii, R. Buzzoni, E. Bajetta //Tumori. — 1993. — Vol. 79. — P. 116—118.

154. Nystrom, J.S. Metastatic and histologic presentations in unknown primary cancer / J.S. Nystrom, J.M. Weiner, J. Heffelfinger-Juttner et al. // Semin. Oncol. — 1977. — Vol. 4. — P. 53—58.

155. Ollivier, S. Dacarbazine, fluorouracil and leucovorin in patients with advanced neuroendocrine tumors: a phase II trial / S. Ollivier, M. Fonck, Y. Becouarn, R. Brunet // Amer. J. Clin. OncoL. — 1998. — Vol. 21. — P. 237—240.

156. Pantou, D. Papadopoulou A. Cytogenetic Profile of Unknown Primary Tumors: Clues for Their Pathogenesis and Clinical Management / D. Pantou, H. Tsarouha // Neoplasia. — 2003. — Vol. 5 (1). — P. 23—31.

157. Pappo, A.S. Malignant melanocytic lesions of unknown primary site in children and adolescents / A.S. Pappo, J.F. Kuttesch, S.C. Kaste et al. // Med. Pe-diatr. Oncol. — 1995. — Vol. 5. — P.315—320.

158. Pasterz, R. Prognostic factors in metastatic carcinoma of unknown primary / R. Pasterz, N. Savoraj, M. Burgess // J. Clin. Oncol. — 1986. — Vol. 4. — P. 1652—1657.

159. Patel, R.S. Squamous cell carcinoma from an unknown head and neck primary site: a «selective treatment» approach / R.S. Patel, J. Clark, R. Wyten et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2007. — Vol. 133(12). —1. P. 1282—1287.

160. Patni, S. Metastatic unknown primary tumour presenting in pregnancy: a rarity posing an ethical dilemma / S. Patni, J. WagstafF, N. Tofazzal et al. // J. Med. Ethics. — 2007. — Vol. 33 (8). — P. 442-^43.

161. Pavel, M. Медикаментозное лечение нейроэндокринных карцином / М. Pavel // Consilium Medicum. — 2009. — №8. — С. 11—13.

162. Pavlidis, N. Forty years experience of treating cancer of unknown primary / N. Pavlidis // Acta Oncol. — 2007. — Vol. 46 (5). — P. 592—601.

163. Paz, I.B. Human papillomavirus in head and neck cancer. An association of HPV 16 with squamous cell carcinoma of Waldereyers tonsillar ring / I.B. Paz, N. Cook, T. Odom-Maryon et al. // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — P. 595—604.

164. Pentheroudakis, G. Cancer of Unknown Primary Site: Missing Primary or Missing Biology? / G. Pentheroudakis, E. Brasoulis, N. Pavlidis // Oncologis. — 2007. —Vol. 12(4). —P. 418—425.

165. Perchalski, G.E. Metastasis of unknown origin / G.E. Perchalski, K.L. Hall, M.A. Dewar//Primary Care. — 1993. — №12. — P.747—757.

166. Perez-Ordonez, B. Molecular biology of squamous cell carcinoma of the head and neck / B. Perez-Ordonez, M. Beauchemin, R.C.K. Jordan // J. Clin. Pathol.2006. — Vol. 59. — P. 445—453.

167. Quon, A. Clinical Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of

168. Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck and Thyroid Carcinoma / A. Quon, N.J. Fischbein, I.R. McDougall et al. // The J. of Nuclear Medicine. —2007. — Vol. 48 (1) (suppl.). — P. 58—67.

169. Randall, D.A. Tonsillectomy in diagnosis of the unknown primary tumor of the head and neck / D.A. Randall, P.A.S. Johnstone, R.D. Foss, P.J. Martin // Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2000. — Vol. 122. — P. 52—55.

170. Rosenberg, P.S. Risk of head and neck squamous cell cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and did not receive transplants / P.S.Rosenberg, G. Socie, B.P. Alter, E. Gluckman // BLOOD. — 2005. — Vol. 105(1). —P. 67—74.

171. Saghatchian, M. Carcinoma of an unknown primary site: A chemotherapy strategy based on histological differentiation — results of a prospective study / M. Saghatchian, K. Fizazi, C. Borel et al. // Ann. of Oncology. — 2001. — Vol. 12. — P. 535—540.

172. Samama, B. HPV DNA detection by in situ hybridization with catalyzed signal amplification on thin layer cervical smears / B. Samama, S. Plas-Roser, C. Schaffer et al. // J. Histochem. Cytochem. — 2002. — Vol. 50. — P. 1417—1420.

173. Saunders, W.B. Стратификация больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями по группам риска / W.B. Saunders // Human. Pathology. — 2008. — Vol. 39 (10). — С. 1411—1419.

174. Sawada, M. A case of primary unknown carcinoma with lymphaticspread / M. Sawada, N. Katsumata // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 36(12). — P. 827.

175. Schneider, B.J. Phase II trial of carboplatin, gemcitabine, and capecita-bine in patients with carcinoma of unknown primary site / BJ.Schneider, B.El-Rayes, J.H. Muler et al. // Cancer. — 2007. — Vol. 110 (4). — P. 770—775.

176. Schoder, H. Head and neck cancer: clinical usefulness and accuracy of PET/CT image fusion / H. Schoder, H.W.D. Yeung, M. Gonen et al. // Radiology. — 2004. — Vol. 231. — P. 65—72.

177. Schwartz, G. Primary carcinoid tumors of the liver / G.Schwartz, A. Colanta, H. Gaetz et al. // World. J. Surg. Oncol. — 2008. — Vol. 6. — P. 91.

178. Seddon, D.J. Data quality in population-based cancer registration: an assessment of the Merseyside and Cheshire Cancer Registry / D.J. Seddon, E.M. Williams // Br. J. Cancer. — 1999. — Vol. 76 (5). — P. 667—674.

179. Sève, P. The role of 2-deoxy-2-F-18.fluoro-D-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site / P. Sève, C. Billotey, C.Broussolle [et al.] // Cancer. — 2007. — Vol. 109 (2). — P. 292—299.

180. Seymour, M.T. Double modulation of 5-fluorouracil with interferon alpha 2a and high-dose leucovorin: a phase I and II study / M.T. Seymour, P.W. Johnson, M.R. Hall et al. // Brit. J. Cancer. — 1994. — Vol. 70 (4). — P. 719—723.

181. Shildt, R.A. Management of patients with metastatic adenocarcinoma of unknown origin: a Southwest Oncology Group study / R.A. Shildt, P.S. Kennedy, T.T. Chen et al. // Cancer. Treat. Rep. — 1983. — Vol. 67. — P. 77—79.

182. Siegel, S. Nonparametric Statistics for The Behavioral Sciences / S. Siegel, J. Castellan. — McGraw-Hill, 1988. — 399 p.

183. Sporn, J.R Empirical chemotherapy for adenocarcinoma of unknown primary tumor site / J.R. Sporn, B.R. Greenberg // Semin. Oncol. — 1993. — Vol. 20. —P. 261—267.

184. Stewart, J.F. Unknown primary adenocarcinoma: incidence of overin-vestigation and natural history / J.F. Stewart, M.H. Tattersall, RL. Woods,

185. R.M. Fox // Br. Med. J. — 1979. — Vol. 1. —P. 1530—1533.

186. Trimble, C.L. Heterogeneous etiology of squamous cell carcinoma of the vulva / C.L. Trimble, A. Hildesheim, L.A. Brinton et al. // Obstet Gynecol. — 1996. — Vol.87. —P. 59—64.

187. Trivanovic, D. Low serum albumin levels and liver metastasis are powerful prognostic markers for survival in patients with carcinomas of unknown primary site / D. Trivanovic, M. Petkovic, D. Stimac // Cancer. — 2007. — Vol. 109 (12). — P. 2623—2624.

188. Van de Wouw, A.J. The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review /A.J. van de Wouw, R.L.H. Jansen, E.J.M. Speel, H.F .P. Hillen // Annals, of Oncology. — 2003. — Vol. 14. — P. 191—196.

189. Wagener, D.J. Phase II trial of cisplatin for adenocarcinoma of unknown primary site: IKZ/IKO Clinical Research Group / D.J. Wagener, P.H. de Mulder, J.T. Burghouts, J.J. Croles // Europ. J. Cancer. — 1991. — Vol. 27. — P. 755—757.

190. Warner, E. A multicentre phase II study of carboplatin and prolonged oral etoposide in the treatment of cancer of unknown primary site (CUPS) / E. Warner, R. Goel, J. Chang et al. // Brit. J. Cancer. — 1998. — Vol. 77 (12). —1. P. 2376—2380.

191. Wax, M.K. Positron Emission Tomography in the Evaluation of Synchronous Lung Lesions in Patients With Untreated Head and Neck Cancer / M.K. Wax, L.L. Myers, E.C. Gabalski et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg.2002. — Vol. 128. — P. 703—707.

192. Weber, F. Microenvironmental Genomic Alterations and Clinicopatho-logical Behavior in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / F. Weber, Y. Xu, L. Zhang et al. // JAMA. — 2007. — Vol. 297 (2). — P. 188—197.

193. Williams, G.R. Properties of HPV-positive and HPV-negative anal carcinomas / G.R. Williams, Q.L. Lu, S.B. Love et al. // J. Pathol. — 1996. — Vol.180.1. P. 378—382.

194. Yao, J.C. «Карциноид» 100 лет спустя: эпидемиология и прогностические факторы нейроэндокринных опухолей у 35825 больных в США / J.C. Yao, М. Hassan, A. Phan et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — №26 (18). — C.3063—3072.

195. Yoshino, N. Metastatic Thoracic Lymph Node Carcinoma of Unknown Origin on Which We Performed Two Kinds of Immunohistochemical Examinations / N. Yoshino, S. Yamauchi, M. Hino et al. // Ann. Thorac. Cardiovasc Surg. — 2006. — Vol. 12 (4). — P. 283—286.

Оглавление диссертации Рудык, Андрей Николаевич :: 2012 :: Томск

Введение диссертации по теме "Онкология", Рудык, Андрей Николаевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рудык, Андрей Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций