Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Оптимизация диагностики и медикаментозная коррекция иммунологических нарушений, ассоциированных с эндогенной интоксикацией, у больных псориазом

На правах рукописи

КРАВЧЕНЯ СЕРГЕИ СЕРГЕЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ЭНДОГЕННОЙ

ИНТОКСИКАЦИЕЙ, У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика 14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич; доктор медицинских наук Бакулев Андрей Леонидович,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гладилин Геннадий Павлович; доктор медицинских наук, профессор Довжанский Семен Иванович.

Ведущая организация:

Волгоградский государственный медицинский университет.

Защита состоится » О^/Л^ЪЛ'.2005 года в ч /О» часов на заседании диссертационного Совета К 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава» (410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан«»^£^^^.2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Бородулин В,Б,

/3^ 9i> ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Псориаз - один из распространенных хронических рецидивирующих дерматозов. Данным заболеванием страдает от 0,1 до 5% населения земного шара [Перламутров Ю.Н., Соловьев A.M., 2004; Lench N. et al., 2005].

В последние годы отмечено повышение заболеваемости псориазом, увеличение частоты толерантных к проводимой терапии форм дерматоза, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [Корсун В.Ф. и соавт.,1999; Gelfand J.M. et. al., 2004].

Вопросы этиологии псориаза окончательно не решены. Из многочисленных предложенных этиологических теорий в настоящее время приоритетное положение занимает мультифакгориальная концепция формирования данного заболевания [Скрипкин Ю.К., 1995; Pasic А. et al., 2004; Mehraein Y. et al., 2004; Elder J.T., 2005].

Большинство исследователей считают, что ключевую роль в развитии псориаза играют разнообразные иммунопатологические сдвиги, происходящие в организме больных [Gudjonsson J.E. et al., 2004; Kastelan M. et al., 2004; Ortonne JR., 2004]. Вместе с тем, некоторые аспекты патогенеза псориаза остаются недостаточно изученными. Так, весьма противоречивы имеющиеся сведения о содержании Т- и B-лимфоцитов, иммуноглобулинов в периферической крови больных псориазом [Рубине А.Я. и соавт., 1986; Милевская С.Г., Потапова Г.В., 1998; Короткий Н.Г. и соавт., 2001]. Требуют также детализации особенности участия системы цитокинов в формировании псориатического поражения [Шегай М.М. и соавт., 1998; Vollmer S. et. al., 1994; Baker B.S., 2000; Szegedi A. et. al„ 2003]. В доступной литературе отсутствуют сведения, касающиеся изменений со стороны различных подклассов иммуноглобулинов при данном дерматозе.

Учитывая, что аутоагрессизные иммунопатологические нарушения протекают в организме с накоплением токсических метаболитов, представляется целесообразным изучить вышеназванные процессы в рамках проблемы эндотоксикоза [Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Карякина Е.В., 1998; Бакулев А.Л.,2003; Bone R.S., 1996]. Вместе с тем, комплексная оценка участия различных звеньев иммунной системы в формировании синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с анализируемой нозологией ранее не проводилась.

Лечение больных псориазом в настоящее время представляет определенные трудности, что связано с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза данного заболевания. Иммунной системе отводится одна из приоритетных ролей в поддержании избыточного эпидермопоэза при псориазе. В этой связи, представляется перспективным использование лекарственного препарата, оказывающего селективное воздействие на различные иммунологические модуляторы эпидермопоэза при псориазе. Известно, что отечественный препарат имунофан способствует восстановлению нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также обладает выраженными детоксикационными свойствами [Лебедев В.В., Покровский В.И., 1999; Караулов A.B., 2000; Тутельян A.B., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности имунофана является перспективным для нормализации иммунологических сдвигов при псориазе и коррекции эндотоксикоза у данной категории больных.

Цель исследования

Совершенствование клинико - диагностического и фармакотерапевтического подходов к иммунологической оценке синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом.

Задачи исследования

1.Изучить показатели клеточного (содержание CD3-, CD4-, CD8-, С019-лимфоцитов в крови), гуморального (концентрация Ig А, Ig М, Ig G, Ig Gm в кровяном русле) цитокинового (уровень ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-8 в крови) звеньев иммунитета у больных псориазом и их динамику в зависимости от тяжести течения данного дерматоза.

2.Изучить интегративные лабораторные маркеры эндогенной интоксикации (содержание ЦИК в кровяном русле, величина ЛИИ} и обосновать развитие эндотоксикоза при псориазе.

3.Определить взаимосвязь иммунологических нарушений и эндотоксикоза с клиническим течением псориатического процесса. ____...

4.Выявить ключевые иммунологические показатадИЕ. эндогенной

интоксикации у больных псориазом. I БИБЛИОТЕКА I

5,Оценить эффективность применения имунофана в составе комплексной терапии больных псориазом.

Научная новизна

Впервые оптимизирован диагностический подход к оценке нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета, взаимосвязанных с дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов и эндотоксикозом при псориазе.

Впервые доказана целесообразность исследования различных подклассов иммуноглобулина 6 и определена их роль в развитии и поддержании иммунопатологических реакций и эндотоксикоза при данном заболевании.

В процессе клинико-лабораторных исследований установлены взаимосвязи между выраженностью иммунологических сдвигов и эндотоксикоза, а также клиническими проявлениями псориаза (форма изучаемого заболевания, характер поражения кожи, величина индекса РАБ1, выраженность субъективных ощущений) и длительностью рецидивов данного дерматоза.

Доказана целесообразность включения при псориазе в клинико-диагностический алгоритм ряда иммунологических и гематологических маркеров синдрома эндогенной интоксикации.

Патогенетически обоснована и апробирована в клинической практике терапия пациентов, страдающих псориазом с использованием имунофана, оказывающая корригирующее влияние на иммунологические показатели и клинико-лабораторные проявления эндотоксикоза, способствующая более раннему и стойкому разрешению псориатических высыпаний на коже.

Научно-практическая значимость

Показано приоритетное значение исследования ряда иммунологических показателей для оценки тяжести течения псориатического процесса, степени выраженности эндотоксикоза и оптимизации терапии пациентов, страдающих псориазом.

Обосновано использование в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом.

Изучение отдельных показателей гуморального иммунитета (в частности, субкпассов 1д в) целесообразно для своевременной диагностики эндотоксикоза, в том числе на начальных этапах и при латентном течении,

Применение имунофана способствует нормализации показателей измененной иммунологической реактивности и эндотоксикоза у больных псориазом.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Для прогнозирования клинического течения псориаза в комплексе лабораторных исследований необходима оценка ряда показателей клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы. Утяжеление клинических форм псориаза с увеличением площади пораженной кожи, преобладанием атипичных (экссудативных, веррукозных) разновидностей данного дерматоза приводит к дефициту СОЗ-, СР4-, С08-лимфоцитов в кровяном русле и избыточной В-лимфоцитарной активности. Нарушение гуморального иммунного ответа способствует уменьшению продукции антител, обладающих локальными и системными антитоксическими свойствами и преобладанию секреции ряда реактогенных иммуноглобулинов, участвующих в развитии и поддержании аутоиммунных реакций. В качестве приоритетных показателей цитокинового профиля следует рассматривать содержание ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-8 в крови пациентов, страдающих псориазом. Изменение продукции данных цитокинов прогрессирует по мере нарастания нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета и утяжеления клинических форм псориаза.

2.У больных псориазом констатировано значительное повышение интегративных лабораторных показателей синдрома эндогенной интоксикации, что свидетельствует о развитии эндотоксикоза у данной категории пациентов.

3.Дпя ранней лабораторной верификации синдрома эндогенной интоксикации необходимо исследование ряда иммунологических маркеров, выступающих в качестве одного из ведущих патогенетических звеньев формирования данного симптомокомплекса у больных псориазом.

4.Стелень выраженности лабораторных признаков эндотоксикоза прямо взаимосвязана с иммунопатологическими сдвигами в организме больных псориазом и интенсивностью экссудативных, пролиферативных процессов в эпидермисе, увеличением площади псориатического поражения кожного покрова, а также продолжительностью рецидива заболевания.

5. Использование имунофана в комплексной терапии пациентов, страдающих псориазом, повышает клиническую эффективность лечения за счет коррекции иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндотоксикоза.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2003, 2004 , 2005 гг.); II Международном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004 - г.); Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (Нижний Новгород, 2004 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Иркутск, 2004 г.); VII конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, 2005 г.), а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС; кожных и венерических болезней; фармакологии; аллергологии и иммунологии Саратовского государственного медицинского университета (2005 г,).

Внедрение результатов исследования в практику Разработанные методы диагностики и терапии больных псориазом внедрены в практику здравоохранения и применяются в клинике кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета, Саратовском областном и городском кожно-венерологических диспансерах. Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, кожных и венерических болезней, фармакологии Саратовского государственного медицинского университета.

По материалам работы оформлено рационализаторское предложение «Способ лечения больных псориазом» (удостоверение СГМУ № 2617 от 20.12.2004 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, из них 4 - в отечественных, 2 - в международных изданиях.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 436 первоисточников (в том числе 173 отечественный и 263 иностранных), Иллюстрационный материал представлен 46 таблицами, 23 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Обследованы 110 больных псориазом, из них 80 мужчин (72,7%) и 30 женщин (27,3%). В качестве контрольной группы наблюдали 30 практически здоровых доноров (средний возраст 36±1,6 лет).

Критериями включения пациентов в группу наблюдения явились:

-информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии;

-наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования; -наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и (или) лабораторно; Критериями исключения из исследования были: -указание в анамнезе на проведенную ранее цитостатическую терапию; -наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации патологического процесса, способных повлиять на иммунологический статус организма и формирование синдрома эндогенной интоксикации;

-применение иммуноакгивных лекарственных препаратов в последние 30 дней до начала исследования;

-использование системных и топических кортикостероидов в течение 30 дней до начала настоящего исследования;

-указание на проведенную дезинтоксикационную терапию за 30 дней до начала данного исследования;

-указание на проведенную Р1)УА-терапию в течение 30 дней до начала данного исследования.

Возраст больных варьировал в пределах от 16 и до 76 лет (средний возраст 33,47+1,58 лет). Продолжительность заболевания псориазом колебалась в пределах от 2 недель до 25 лет. У 32 (29%) пациентов длительность настоящего обострения не превышала 1 мес, у 28 больных (25,5%) -колебалась в пределах от 1 до 3 мес., у 20 больных (18,2%) - от 3 до 6 мес., у 30 (27,3%) - в сроки более 6 мес. Наличие псориаза в семье отмечалось у 18 больных (16,4%), в то время как у 92 пациентов (83,6%) указаний на семейный псориаз не было. Псориатический процесс у всех пациентов находился в стадии прогрессирования.

8 96,4% наблюдений псориаз носил диссеминированный характер, в 3,6% - диффузный. Эффлоресценции располагались на туловище у 91 пациента, на верхних конечностях - у 89, на нижних конечностях - у 100, на волосистой части головы - у 38, на лице - у 25. Вульгарная разновидность дерматоза зарегистрирована нами у 49 больных, экссудативиая - у 40, веррукозная - у 7, пустулезная

- у 2, ладонно-подошвенная - у 4, себорейная -- у 8. В качестве основного субъективного признака большинство больных отмечали зуд в очагах поражения (74,5%). Реже беспокоили жжение и чувство стягивания кожи (6,4%). У 16,4% пациентов псориатический процесс не сопровождался какими-либо субъективными расстройствами. Преобладал зуд умеренной и слабой интенсивности (соответственно

- 47,3% и 45,4% случаев), реже отмечался интенсивный зуд (7,3% наблюдений).

Наряду с кожными высыпаниями, у 11 больных (10%) выявлены различные поражения суставов. Наиболее часто встречались артралгии (45,4%) и синовиально-костные поражения (45,4%), реже - синовиальные формы (9,2%). В 54,5% случаев у больных с суставным синдромом выявлялась умеренная степень активности патологического процесса, в 45,4% - минимальная степень активности. Высокой степени активности зарегистрировано не было. Характерным для обследованных было множественное поражение суставов. Так, полиартрит диагностирован в 72,7% случаев, в то время как олиго - и моноартрит лишь в 18,2% и 9,1% соответственно. Дистальный тип артрита констатирован в 45,4% случаев, проксимальный тип - в 45,4% наблюдений, дистально - проксимальный - в 9,2%. Наиболее часто в патологический процесс вовлекались межфаланговые суставы пальцев кистей (45,4% случаев) и коленные суставы (36,4%), значительно реже - межфаланговые суставы пальцев стоп (9,1%), локтевые (9,1%), плечевые (9,1%) и грудинно - ключичные сочленения (9,1%).

В подавляющем большинстве случаев (85,5%) псориаз возникал без предшествующий видимой причины. В качестве вероятных причин экзацербации дерматоза отмечались стрессорные факторы (6,4%), вирусно-бактериальные инфекции (4,5%), различные травмы (2,7%) и переохлаждения (0,9%).

В терапии 40 пациентов, страдающих псориазом, применяли препарат имунофан. Имунофан (производитель - НПП «Бионокс», Россия) назначали больным псориазом в виде раствора для инъекций 0,005% по 1 мл внутримышечно через день, на курс - 5 инъекций. Кроме того, все пациенты получали препараты кальция, антигистаминные средства, витамины группы В, смягчающие индифферентные кремы, общие ванны, а также соблюдали диету.

Согласно протоколу исследования, клиническую динамику со стороны процесса на коже, а также лабораторное тестирование наблюдавшихся больных псориазом проводили до и после курса терапии с использованием имунофана и традиционных медикаментозных средств.

Применяли следующие критерии клинической эффективности терапии псориаза:

1.Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатических папул и бляшек со всей поверхности кожного покрова с образованием на местах бывших высыпаний вторичной гипер- или гипопигментации; отсутствие субъективных ощущений),

2.3начительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций более чем на 50 % площади кожного покрова, прекращение появления свежих узелковых элементов и роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них псевдоатрофического «воротничка» Воронова, отсутствие псориатической триады; феномена изоморфной реакции, а также субъективных признаков).

3, Улучшение (разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побледнение псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыланий, отсутствие феномена изоморфной реакции, уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетлизо выявляемая триада специфических псориатических признаков).

4.Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции, наличие выраженных субъективных признаков).

б.Ухудшение (нарастание экссудативных явлений со стороны псориатических высыпаний, быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной зритродермии, появление признаков пустулизации, усиление субъективных ощущений, нарастание симптомов интоксикации).

Методы исследования

Для определения клинической эффективности лечения применяли оценку площади пораженной псориазом кожи BSA (Body Surface Area), а также индекс охвата и тяжести псориаза PASI (Psoriasis Area and Severity Index).

Для типирования изучаемых популяций лимфоцитов крови использовалась люминесцентная микроскопия с ' привлечением ФИТЦ - меченых моноклональных антител, направленных к соответствующим маркерам - CD3, CD4, CD8 и CD19 (производитель - ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, НПФ «Сорбент»).

Определение содержания иммуноглобулинов A, M, G (lg A, lg M, lg G), a также подклассов Ig G1-4 проводили с помощью твердофазного метода иммуноанализа. Использовали готовые диагностические наборы «lg А-ИФА-БЕСТ-стрип», «lg М-ЙФА-БЕСТ-стрип», «lgG-ИФА-БЕСТ-стрип», а также «подклассы lg G-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Векгор-Бест», Новосибирская обл., г. Кольцово).

Для оценки содержания изучаемых цитокинов - интерлейкина - 1а (ИЛ-1а), интерлейкина - 8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли - а (ФНО-а) в сыворотке крови применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа. Для исследования использовали готовые диагностические наборы «а-ФНО-ИФА-БЕСТ» (производитель -ЗАО «Веюгор-Бест», Новосибирская обл„ г". Кольцово), «иммуноферментный набор для определения ИЛ-1а человека» (производитель - ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург), «иммуноферментный набор для количественного определения человеческого ИЛ-8 в культуральной среде, сыворотке или плазме человека» (производитель - компания BIOSOURCE, Бельгия).

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови определяли по методу Ю.А.Гриневич, А.Н. Алферова (1981).

Наличие эндогенной интоксикации оценивали путем расчета лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), по Я.Я. Кальф-Калифу (1941).

Статистическая обработка материала

Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Med_Stat©» (версия 8.0) для IBM РС-совместимых компьютеров.

Использовали параметрические (общепринятый t-критерий Стъюдента, коэффициент парной корреляции между различными показателями, парный t-критерий) и непараметрические (коэффициент ранговой корреляции Спирмэна, коэффициент ранговой корреляции Кендала, критерий Уилкоксона) математические критерии.

Для графического отображения результатов применяли программу «Microsoft Excel ХРШ».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для оценки клеточного звена иммунного ответа при псориазе нами было исследовано содержание в периферической крови общего количества Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), В - лимфоцитов (CD 19) у 70 пациентов, страдающих данным заболеванием. В качестве контрольной группы обследованы 30 здоровых доноров. Среднее содержание CD3 -лимфоцитов в крови доноров составило 42,2+0,2%, CD4 - 39,2+1,86%, CD8 - 29,0±0,87%. У обследованных нами лиц, страдающих псориазом, выявлено значительное снижение в периферической крови уровня СОЗ-клеток до 35,05±0,51% (р<0,001), С04-лимфоцитов до 32,75±0,54% (р<0,001), CD8 - лимфоцитов до 24,22±0,45% (р<0,001).

При различных формах псориаза содержание Т-лимфоцитов в крови подвергалось существенным изменениям, Наиболее выраженное снижение концентрации CD3-, CD4- и CD8-

лимфоцитов в крови констатировано нами при веррукозной форме псориаза по сравнению с показателями группы контроля (соответственно, р<0,001 ; р<0,01 ; р<0,005). У больных с экссудативной, себорейной и вульгарной формами дерматоза количество CD3 - лимфоцитов в крови было несколько выше, чем у пациентов с веррукозной разновидностью псориаза, однако достоверно ниже значений в фуппе контроля (р<0,001). При экссудативной форме псориаза нами выявлено статистически значимое снижение концентрации С04-лимфоцитов в кровяном русле по сравнению со значениями, полученными в общей группе больных псориазом (р<0,05). При себопсориазе количество CD4- и CD8-клеток в крови достоверно не отличалось от таковых в контроле (р>0,05). В меньшей степени снижалось содержание CD4- и CD8- лимфоцитов в периферической крови при вульгарной форме данного дерматоза по сравнению с показателями, зарегистрированными в группе контроля (соответственно, р<0,01; р<0,05). Среднее содержание CD19 - лимфоцитов в крови доноров составило 22,3±1,7%. Нами установлено значительное повышение уровня CD19 - лимфоцитов в периферической крови больных псориазом по сравнению с показателями, зарегистрированными у доноров (р<0,001). Максимальное увеличение концентрации CD19 - лимфоцитов в крови по сравнению с контрольными значениями констатировано при экссудативной форме псориаза (р<0,001). При веррукозной и себорейной формах дерматоза содержание CD19 в кровяном русле имело тенденцию к повышению, однако было недостоверно статистически (р>0,05). Нами были выявлены средние отрицательные корреляционные взаимосвязи между формой псориаза и концентрацией в периферической крови CD3 (р -0,41; р<0,01), CD4 (г= -0,49; р<0,05): а положительные - между формой псориаза и уровнем СОЮ в крови (г= +0,44; р<0,05). Так, по мере нарастания экссудативных и пролиферативных процессов в эпидермисе концентрация Т-клеток в крови снижалась, а содержание В-лимфоцитов - повышалось.

Содержание Т- и В-лимфоцитов крови изменялось в зависимости от распространенности процесса. У больных с диффузным характером кожных высыпаний выявлено достоверное снижение уровня CD3-, CD4- и CD8 лимфоцитов в крови по сравнению с нормальными значениями (р<0,001) и с показателями, выявленными в общей группе больных псориазом (р<0,001). При диссеминированном характере поражения кожи уровень CD3-, CD4-, CD8- клеток в крови был несколько выше, чем при диффузном, но статистически достоверно ниже результатов в контроле (р<0,001). Концентрация CD19 -лимфоцитов в кровяном русле в наибольшей степени повышалась при диффузном псориазе (34,8±0,97%) как по сравнению с контрольными значениями (р<0,001), так и с данными, полученными в общей группе больных псориазом (р<0,001). При диссеминированном псориазе содержание CD19-лимфоцитов в крови также достоверно превышало нормальные показатели (р<0,005), но статистических различий по сравнению с общей группой больных псориазом достигнуто не было (р>0,05). При математической обработке полученных данных установлены отрицательные ранговые корреляционные зависимости, по Кендалу, между распространенностью патологического процесса на коже и содержанием в кровяном русле CD3 (т= -0,54; р<0,01), CD4 (т= -0,65; р<0,001), CD8 (т= -0,48; р<0,005). По мере увеличения площади пораженной кожи у больных псориазом отмечалось угнетение Т-клеточного звена иммунного ответа.

Наиболее отчетливое статистически достоверное понижение концентрации CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов в кровяном русле как по сравнению с показателями у здоровых доноров (р<0,001), так и с данными, полученными в общей группе больных псориазом, отмечено при значениях PAS! 35-45 (соответственно, р<0,005; р<0,05; р<0,025). Для величины PAS! 25-35 также было характерно достоверное снижение уровня CD3-, CD4-, С08-клеток крови по сравнению с группой контроля ■ (р<0,001), однако статистически достоверные различия с результатами, зарегистрированными в общей группе больных псориазом, были достигнуты лишь для показателя CD3 (р<0,005). Статистически значимых отличий в уровнях CD3-, CD4-, С08-лимфоцитов при величине PASI 15-25 в сравнении с общегрупповыми значениями для больных псориазом выявлено не было (р>0,05). Наиболее отчетливое повышение содержания В-лимфоцитов в периферической крови по сравнению с нормальными значениями (р<0,001) и показателями в общей группе больных псориазом констатировано нами при величине PASI 3545 (р<0,005). При значениях PAS! 25-35 и 15-25 уровень С019-лимфоцитов в крови достоверно отличался лишь от аналогичных показателей в группе доноров (соответственно, р<0,001; р<0,005). Установлены сильные отрицательные корреляционные взаимосвязи между величиной индекса PASI, содержанием СОЗ-лимфоцитов (г= -0,78; р<0,005), CD4-лимфоцитов (г= -0,74; р<0,001), CD8- лимфоцитов (г= -0,69; р<0,001) в крови. По мере нарастания индекса PASI и утяжеления псориаза отмечалось снижение концентрации Т-клеток в периферической крови.

Для пациентов, предъявлявших жалобы на интенсивный зуд, было характерно значительное

снижение концентрации CD3-, CD4- и CD8- лимфоцитов в периферической крови, статистически достоверное по сравнению с контрольными значениями (р<0,001) и результатами, выявленными в общей группе больных псориазом (соответственно, р<0,001; р<0,001; р<0,005). При умеренном зуде понижение уровня CD3-, CD4-.CD8- клеток в крови больных псориазом было менее отчетливым по сравнению с показателями контроля, статистически не отличаясь от общегрупповых для псориаза значений (р>0,05). Еще менее выраженным оказалось снижение концентраций CD3-, CD4-лимфоцитов в кровяном русле при слабом зуде, статистически достоверное по сравнению с нормальными значениями (соответственно, р<0,001; р<0,05), а для CD4-, CD8- клеток также по сравнению с данными, полученными в общей группе больных псориазом (соответственно, р<0,05; р<0,05). При интенсивном зуде нами констатировано максимальное повышение концентрации CD19- лимфоцитов в крови по сравнению с контролем (р<0,001) и общей группой больных псориазом (р<0,001). При умеренном и слабом зуде уровень CD19- клеток в периферической крови был несколько ниже, отличаясь лишь от результатов группы доноров (р<0,05).

Содержание Т- и В-лимфоцитов в кровяном русле варьировало в зависимости от продолжительности рецидива псориаза. У больных с длительностью обострения от 3 до 6 мес. содержание CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в крови было значительно ниже контрольных значений (соответственно, р<0,001; р<0,005; р<0,005). У пациентов с продолжительностью рецидива менее 1 месяца средние концентрации CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в крови были снижены в меньшей степени, тем не менее, достоверно различаясь с результатами, полученными в группе контроля (соответственно, р<0,001; р<0,005; р<0,05). Уровень В-лимфоцитов в кровяном русле значительно возрастал при длительности обострения в сроки от 3 до 6 мес. по сравнению с результатами, полученными в группе доноров (р<0,05). При математическом анализе нами установлены статистически значимые положительные ранговые корреляции, по Кендалу, между содержанием в периферической крови CD3- и CD4- лимфоцитов (т=+ 0,66; р<0,001), CD3- и CD8- лимфоцитов (т=+ 0,68; р<0,001), CD4- и CD8- клеток (т=+ 0,78; р<0,001). Одновременно выявлены отрицательные однонаправленные корреляционные взаимосвязи между уровнем CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в кровяном русле и концентрацией В-лимфоцитов в крови (соответственно г= -0,43; р<0,005, г= -0,56; р<0,001, г= -0,37; р<0,05). По мере нарастания у больных псориазом общего дефицита Т- лимфоцитов отмечено снижение уровня Т-хелперов и Т-супрессоров в крови и повышение содержания В-лимфоцитов в периферической крови. Полученные результаты свидетельствуют об усиленной миграции Т-лимфоцитов из кровяного русла в эпидермис, что согласуется с работами С.С.Василейского (1990), J.C.Prinz (2003), причем в рамках выдвинутого предположения, вероятно, следует говорить не о «глобальной» клеточной иммунодепрессии, а, скорее, о некоем перераспределении пула иммунокомпетентных клеток с перенаправлением вектора их воздействия, прежде всего, на измененный эпидермис. При дефиците Т-хелперов и, особенно, Т-супрессоров в крови страдают внутренняя саморегуляция системы иммунитета, самоограничение иммунных реакций в количественном и временном плане; становится возможным появление клона лимфоидных клеток, потенциально реагирующих на собственные антигены организма, а гуморальная система оказывается неспособной к развитию полноценного иммунного ответа. Следует также полагать, что в таких условиях местные иммунопатологические реакции способны оказаться мощным афферентным стимулом для усиленного образования В-клеток и явиться пусковым фактором в цепи аутоиммунных реакции при псориазе.

Гиперакгивация В-лимфоцитов приводит к нарушению антителообразования, появлению избытка цитотоксических антител, развитию и поддержанию аутоиммунных реакций в организме больных [Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., 1996]. В этой связи нами предпринята попытка изучения показателей гуморального иммунитета в исследуемой группе пациентов, страдающих псориазом. Для оценки состояния гуморального иммунитета при псориазе было проведено исследование содержания lg A, ig М, ig G в периферической крови 30 практически здоровых лиц и 70 больных псориазом. Среднее содержание !д А в сыворотке крови здоровых доноров составило 1,7±0,35 мг/мл, Ig М -1,6±0,22 мг/мл, Ig G - 9,7±0,74 мг/мл.

У обследованных нами пациентов, страдающих псориазом, сывороточная концентрация Ig А значительно превышала показатели у доноров, соответствуя 5,28±0,47 мг/мл(р<0,005). Концентрация Ig А в крови существенно изменялась в зависимости от формы псориаза. Наиболее высокие статистически достоверные уровни содержания Ig А в периферической крови были зарегистрированы при себорейной и экссудативной формах дерматоза (р<0,001).

При диссеминированном характере кожных высыпаний содержание Ig А в кровяном русле было

достоверно выше контрольных значений (р<0,005), но практически не отличалось от результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р>0,05). При диффузной форме дерматоза сывороточная концентрация lg А резко превышала не только показатели, зарегистрированные в группе доноров (о<0,001), но и достоверно отличалась от выявленных общегрупповых для псориаза значений (р<0,05). '

Существенно изменялось содержание !g А в крови в зависимости от выраженности субъективных расстройств, длительности рецидива псориаза и величины индекса PASI. У больных псориазом, предъявлявших жалобы на интенсивный зуд в очагах поражения кожи, концентрация ig А в крови составила 7,64±1,05мг/мл, (в контроле -1,7±0,35 мг/мл, р<0,005), а у пациентов с умеренным и слабым зудом была ниже, однако достоверно отличаясь от результатов, полученных в группе контроля (соответственно, р<0,001; р<0,05).

Наиболее отчетливое повышение уровня lg А в сыворотке крови по сравнению со значениями в контроле констатировано нами при продолжительности обострения псориатического процесса в сроки от 3 до 6 месяцев (р<0,001). При длительности рецидива псориаза сроком более 6 месяцев, от 1 до 3 месяцев и менее 1 месяца показатели уровня lg А в крови были примерно одинаковыми, тем не менее, достоверно отличаясь от контрольных цифр (соответственно, р<0,01 ; р<0,005; р<0,01 ).

При значениях PASÎ 35-45 констатировано наиболее отчетливое повышение уровня lg А в крови по сравнению с контрольными данными (р<0,001) и общей группой больных псориазом (р<0,05). Для величины PASI 25-35 и 15-25 было характерно достоверное повышение сывороточной концентрации lg А лишь по сравнению с результатами группы здоровых доноров (р<0,001). Положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между концентрацией lg А в крови, формой псориаза (г=+ 0,46; р<0,005), а также распространенностью псориатических высыпаний (г=+ 0,52; р<0,001) и величиной индекса PASI (г= +0,68; р<0,001). Кроме того, нами выявлены достоверные положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между содержанием lg А в сыворотке крови и количеством В-лимфоцитов в крови (г= +0,51; р<0,001). Констатирована разнонаправленная ранговая корреляционная зависимость, по Кендалу, между концентрацией lg А в крови и содержанием-CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в периферической крови (соответственно, т = -0,49; р<0,005, т = -0,53; р<0,001, т= -0,61; р<0,001). Утяжеление клинических форм псориаза сопровождалось повышением уровня lg А в крови, развивающимся на фоне дефицита Т-клеточного звена иммунитета и нарастания содержания В-лимфоцитов крови. У больных псориазом отмечена тенденция к понижению содержания lg M в сыворотке крови, однако статистически достоверных различий по сравнению с показателями контрольной группы выявлено не было (р>0,05).

У лиц, страдающих псориазом, нами было обнаружено резкое снижение концентрации lg G в кровяном русле - 4,13±0,19 мг/мл (в группе контроля - 9,7±0,74 мг/мл; р<0,001}, что свидетельствовало о дефиците тканевой антитоксической защиты в организме больных псориазом. Содержание данного показателя у больных с диссеминированным поражением кожи была достоверно ниже, чем в группе доноров (р<0,001), однако наиболее значительное снижение уровня lg G в крови до 2,86±0,63 мг/мл зарегистрировано у лиц с диффузным характером процесса (в контрольной группе -9,7±0,74 мг/мл, р<0,001). Наиболее отчетливое снижение lg G в крови зарегистрировано при экссудативной форме данного дерматоза по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,001) и общей группой больных псориазом (р<0,05). При веррукозной, вульгарной разновидностях псориаза уровни lg G в периферической крови составляли 4,0±1,01 мг/мл (р<0,05) и 4,74±0,13 мг/мл (р<0,001) соответственно. При себопсориазе полученные значения достоверно не отличались от таковых в контроле (р>0,05).

При значениях PASI 35-45 уровень lg G в сыворотке крови был резко снижен по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и общей группой больных псориазом (р<0,05). Менее отчетливое понижение концентрации lg G в крови по сравнению с группой здоровых доноров констатировано при величине PASI 25-35 и 15-25 (р<0,001). Достоверных различий для величины PASI 25-35 и 15-25 по сравнению с результатами, полученными в общей группе больных псориазом, достигнуто не было (р>0,05). Нами установлена статистически достоверная умеренная отрицательная взаимосвязь между содержанием lg G в сыворотке крови и величиной индекса PASI (г= -0,61; р<0,001). По мере утяжеления псориаза отмечено прогрессирующее снижение концентрации lg G в периферической крови данной категории больных, отражая нарастающий дефицит тканевой антитоксической защиты в организме больных.

Уменьшение содержания lg G в кровяном русле пациентов, страдающих псориазом, зарегистрировано по мере нарастания интенсивности зуда в очагах поражения. Наиболее низкие

значения данного показателя констатированы нами при интенсивном зуде - 2,86±0,38 мг/мл (в контроле - 9,7±0,74 мг/мл; р<0,001). При зуде умеренной и слабой интенсивности концентрация lg G в крови повышалась, оставаясь, однако, достоверно ниже контрольных данных (р<0,001).

Наконец, наиболее значительное снижение концентрации lg G в крови по сравнению с показателями в контрольной группе обследованных лиц констатировано при длительности обострения данного заболевания в сроки от 3 до 6 месяцев (р<0,001). При статистическом анализе установлены положительные ранговые корреляционные связи, по Спирмэну, между содержанием lg G в периферической крови и уровнем CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в крови больных псориазом (соответственно г= + 0,46; р<0,005, г= + 0,65; р<0,001, г= + 0,43; р<0,01), а отрицательные - между сывороточными концентрациями lg G и lg А (г= -0,60 р<0,001), а также lg G и В-лимфоцитов (f -0,65; р<0,001). Снижение уровня lg G в крови сопровождалось понижением общего количества Т-клеток с дефицитом Т-хелперов и Т-супрессоров и прогрессирующим увеличением содержания В-лимфоцитов сыворотки крови, а также нарастанием сывороточной концентрации lg А.

Для более детального изучения нарушений гуморального иммунного ответа, нами было исследовано содержание четырех подклассов IgG в периферической крови больных, учитывая также и то, что в доступной литературе отсутствовали сведения, касающиеся изменений субпопуляций IgG при данной патологии.

Каждый из подклассов IgG играет определенную роль в реализации иммунного ответа [Вершигора А.Е.,1990]. Так, IgGi и lgG3 являются основными опсонизирующими иммуноглобулинами для макрофагов, нейтрофилов, побуждая их к активации и секреции провоспалительных медиаторов (прежде всего, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8). Кроме того, названные подклассы lg G активируют комплемент по классическому пути и принимают участие в образовании иммунных комплексов. !g G2 обладает выраженными антитоксическими свойствами и способностью усиливать В-клеточные реакции, lg G4, присоединяясь к тучным клеткам, базофилам и эозинофилам, участвуют в реакциях немедленной гиперчувствительности, активирует комплемент по альтернативному типу, участвует в развитии иммунокомплексной патологии [Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996; Cataldo F„ Paternostro D„ 1990; Rostagno A.A. et.al., 1991; Kimata H. et al., 1993; Tao M.H. et.al., 1993; ForebackJ.Letal., 1997].

Нами было впервые изучено содержание субпопуляций lg G в сыворотке крови 70 больных псориазом и 30 здоровых доноров. В периферической крови здоровых лиц уровни lg G1, lg G2, lg G3, lg G4 составили соответственно 6,8±0,17 мг/мл, 2,3+0,13мг/мл, 1,1 ±0,01 мг/мл, 0,3±0,01 мг/мл, У лиц, страдающих псориазом, содержание lg Gi, lg G2, lg G3 в периферической крови было достоверно снижено (соответственно 1,96±0,21 мг/мл; р<0,001, 0,72±0,13мг/мл; р<0,01, 0,24±0,03мг/мл; р<0,005). Концентрация !g G4 в крови значительно повышалась, составив 1,93±0,26мг/мл (р<0,05).

Наиболее выраженное достоверное снижение уровня lg G1 в периферической крови по сравнению с контрольной группой отмечено при вульгарном псориазе (р<0,001). Отчетливое понижение сывороточной концентрации lg G3 по сравнению с группой здоровых лиц констатировано при веррукозной форме дерматоза (р<0,001). У больных веррукозной и экссудативной формами дерматоза зафиксировано наиболее значимое повышение уровня lg G4 в крови по сравнению с результатами группы контроля (соответственно, р<0,001; р<0,05). Содержание lg G1, lg 62, lg G3, lg G4 в крови варьировало в зависимости от распространенности псориатических высыпаний. Значительное снижение уровня lg G1 ниже контрольных значений (р<0,001), lg G2 (р<0,001), lg G3 (р<0,001) и повышение сывороточной концентрации lg G4 (р<0,001) в кровяном русле выявлены при диффузном характере поражения кожи. При математическом анализе установлены обратные ранговые корреляционные взаимосвязи между распространенностью псориатических высыпаний, содержанием в крови ig G1 (г= -0,44; р<0,005), lg G2 (r= -0,51; р<0,005) и lg G3 (r= -0,53; р<0,001).

У лиц, страдающих псориазом, по мере увеличения площади поражения кожи отмечено достоверное снижение уровня lg G1, Ig G2 и Ig G3 в периферической крови. Выявленные изменения субпопуляций Ig G могут лежать в основе нарушения интимных механизмов иммунитета в организме больных псориазом.

Изменялось содержание Ig G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4 в кровяном русле больных псориазом и в зависимости от величины индекса PASI. При значениях PASI 35-45 констатировано наиболее выраженное достоверное снижение концентрации Ig G1, Ig G2 и Ig G3 в периферической крови (соответственно, р<0,001; р<0,01; р<0,001). Содержание Ig G4 в крови при величине PASI 35-45 значительно превышало как контрольные значения (р<0,001), так и показатели общей группы больных псориазом (р<0,05).

Нами также проведен анализ зависимости уровня различных субклассов !д О периферической крови от интенсивности зуда у пациентов, страдающих псориазом. При слабом зуде выявлено наиболее выраженное снижение уровня !д 61 крови по сравнению с контрольными значениями (р<0,001). Напротив, концентрации 1д вг и 1д Сз существенно понижались при интенсивном зуде по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,001). Кроме того, при интенсивном зуде уровень 1д в сыворотке крови достоверно превышал значения в контроле (р<0,001) и данные, полученные в общей группе больных псориазом (р<0,05). Нами выявлена статистически значимая средняя отрицательная корреляционная взаимосвязь между интенсивностью зуда и содержанием 1д вз в периферической крови (г= - 0,56; р<0,001). Умеренная положительная связь зарегистрирована между выраженностью зуда и концентрацией 1д вп в крови (г= + 0,61; р<0,025). По мере увеличения содержания !д 64 и снижения концентрации 1д вз в сыворотке крови, у пациентов, страдающих псориазом, отмечено нарастание интенсивности зуда в очагах поражения,

Наконец, различия в количественных показателях субклассов 1д в были установлены в зависимости от длительности обострения псориатического процесса. При продолжительности рецидива до 1 месяца зарегистрировано выраженное снижение 1д 61 в сыворотке крови по сравнению с фуппой здоровых лиц (р<0,001). Наиболее отчетливое понижение содержания 1д Сг в периферической крови по сравнению с контрольными значениями зафиксировано при продолжительности обострения псориаза от 1 до 3 месяцев (р<0,001). Минимальный уровень !д Оз и максимальное повышение концентрации 1д Со в кровяном русле по сравнению с группой доноров были отмечены нами при длительности рецидива от 3 до 6 месяцев (р<0,001). Нами также проведено исследование концентрации !д 0>г в зависимости от выраженности эндотоксикоза у больных псориазом (рис. 1).

2,5

г"" Больные с

Больные с латентно маНифестно протекающим протекающим эндотоксикозом эндотоксикозом

-1,5

2

Доноры

(п=11) (п=56)

Рис. 1. Концентрация 1д 62 в крови больных псориазом в зависимости от выраженности эндотоксикоза (мг/мл)

У пациентов с манифестными клиническими проявлениями эндотоксикоза отмечено снижение содержания 1д вг в крови, статистически достоверно отличаясь от показателей, зарегистрированных в группе лиц с латентно протекающим эндотоксикозом (р<0,01), и результатов, полученных в группе

контроля (р<0,001). Нами определены значения концентрации данного лабораторного показателя при псориазе с учетом средних величин и доверительного коэффициента, отвечающего вероятности 95,5%, принятого в практике медико-биологических исследований и обеспечивающего высокую надежность результата. Содержание lg G2 в крови от 0,78 мг/мл до 0,21 мг/мл свидетельствует о наличии у больных псориазом латентно протекающего эндотоксикоза. Дальнейшее уменьшение концентрации lg G2 в сыворотке крови ниже 0,20 мг/мл приводит к появлению у данной категории пациентов неспецифических признаков-синдрома эндогенной интоксикации. Нами были получены отрицательные корреляционные связи между содержанием в кровяном русле lg G4 и CD4 (г = - 0,74; р<0,001), CD8 (г = - 0,72; р<0,005), (g G (г = -0,54; р<0,05), положительные - между сывороточным уровнем lg G4 и CD19 (г = +0,75; р<0,005), lg А (г = +0,40; р<0,01). У пациентов, страдающих псориазом, по мере нарастания содержания lg G4 в сыворотке крови констатировано снижение уровня Т-хелперов, Т-супрессоров и lg G в кровяном русле на фоне повышения количества В-лимфоцитов и концентрации lg А в периферической крови. Одновременно нами зарегистрированы положительные ранговые корреляционные зависимости, по Спирмэну, между сывороточными концентрациями lg G3 и CD4 (р +0,42; р<0,01), lg G (r= + 0,33; р<0,01), lg G2 (r= + 0,37; p<0,05), a отрицательные - между содержанием lg G2 в периферической крови и CD19 в крови (г= -0,31; р<0,05). По мере понижения содержания lg G3 в сыворотке крови отмечено прогрессирующее снижение концентрации Т-хелперов, lg G и lg G2 в кровяном русле. Понижение уровня !g G2 в крови сопровождалось повышением уровня В-лимфоцитов. Положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, были установлены также для содержания в кровяном русле lg G1 и lg G2 (r= +0,41; р<0,01), а также между уровнями lg G2 и lg G3 в крови (г= +0,37; р<0,05). Снижение концентрации lg G1 в кровяном русле сопровождалось понижением уровня lg G2 в периферической крови. В свою очередь, на фоне снижения содержания lg G2 в крови отмечено статистически значимое уменьшение концентрации lg G3 в сыворотке крови больных псориазом. По мере нарастания эндотоксикоза, снижения содержания Т-хелперов и Т-супрессоров в сыворотке крови, повышения концентрации В-лимфоцитов в кровяном русле, происходило понижение уровня lg G1, lg G2, lg G3 и увеличение содержания lg G* в периферической крови пациентов, страдающих псориазом.

Для оценки цитокинового профиля нами было изучено содержание ФНО-а, ИЛ-1а и ИЛ-8 в сыворотке крови 70 пациентов, страдающих псориазом, и 30 практически здоровых лиц.

Концентрация ФНО-а в сыворотке крови здоровых доноров составила 29,0±1,8 пкг/мл. Уровень ФНО-а у лиц, страдающих псориазом, был достоверно выше контрольных значений, составив 52,3±1,58 пкг/мл (р<0,001).

При экссудативной разновидности дерматоза уровень ФНО-а в крови значительно превышал показатели контроля (р<0,001) и данные, полученные в общей группе больных псориазом (р<0,001). При веррукозном и себорейном вариантах псориаза концентрация ФНО-а в крови несколько снижалась, статистически отличаясь лишь от показателей группы здоровых лиц (р<0,001). Нами получена умеренная положительная корреляционная взаимосвязь между формой псориаза и уровнем ФНО-а в сыворотке крови (г= +0,49; р<0,01). По мере нарастания экссудации и усиления пролиферативных процессов в эпидермисе содержание ФНО-а в крови достоверно повышалось, отражая интенсификацию иммунопатологических реакций в организме больных псориазом. Положительная ранговая корреляционная взаимосвязь, по Спирмэну, установлена между распространенностью патологического процесса на коже и уровнем ФНО-а в периферической крови (г= +0,71; р<0,001). По мере увеличения площади поражения кожи отмечено нарастание концентрации ФНО-а в сыворотке крови больных псориазом.

Менялось содержание ФНО-а в крови в зависимости от выраженности субъективных расстройств в организме больных. У пациентов с умеренным зудом констатировано наибольшее превышение концентрации ФНО-а контрольных значений (р<0,001) и результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,001), У лиц, предъявлявших жалобы на интенсивный и слабый зуд, данные показатели были несколько ниже, но с общегрупповыми значениями достоверно различались только результаты, зарегистрированные у пациентов со слабым зудом (р<0,005).

Аналогичная тенденция отмечена нами по мере повышения индекса PASI. При величине PAS! 35-45 зарегистрировано максимальное статистически достоверное превышение сывороточного уровня ФНО-а контрольных значений (р<0,001) и результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,001). При значениях PASI 25-35 и 15-25 уровни ФНО-а в периферической крови были достоверно выше контрольных цифр (р<0,001), но практически не отличались от общегрупповых для псориаза значений. В процессе статистического анализа установлена положительная сильная корреляционная

взаимосвязь между величиной индекса PAS! и концентрацией ФНО-а в кровяном русле (г= +0,73; р<0,005). Таким образом, по мере утяжеления псориаза содержание ФНО-а в крови прогрессивно нарастало.

При диффузном псориазе концентрация ФНО-а в сыворотке крови достоверно превышала показатели, зарегистрированные в группе доноров (р<0,001) и общей группе больных псориазом (р<0,001). При диссеминированной форме дерматоза зафиксировано повышение изучаемого показателя до 50,31 ±1,51 пкг/мл (в контроле - 29,0±1,8 пкг/мл; р<0,001; в общей группе больных псориазом до 52,3+1,58 пкг/мл; р>0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Содержание ФНО-а в сыворотке крови здоровых лиц и больных псориазом в зависимости от распространенности процесса (пкг/мл)

Нами проанализирована взаимосвязь концентрации ФНО-а в крови с продолжительностью обострения псориаза. Статистически достоверных различий по сравнению с показателями общей группы больных псориазом достигнуто не было (р>0,05). Однако в наибольшей степени уровень ФНО-а в сыворотке крови превышал значения контроля при длительности обострения псориаза в сроки от 3 до 6 месяцев (р<0,001). При проведении статистического анализа нами были установлены отрицательные ранговые корреляции, по Спирмэну, между сывороточным содержанием ФНО-а и СРЗ-лимфоцитов, С04-лимфоцитов, сб8-клеток, 1д С и 1д ¿2 (соответственно г= -0,63; р<0,001, г= -0,68; р<0,001, г= -0,61; р<0,001; р -0,67; р<0,001; г= -0,73, р<0,001), а положительные - между уровнем ФНО-а в кровяном русле и концентрацией С019 - лимфоцитов, 1д А, 1д в« (соответственно г= +0,69; р<0,001, г= +0,68; р<0,001; г= +0,63; р<0,001) в крови. По мере повышения уровня ФНО-а в сыворотке крови у больных псориазом происходило снижение общего содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, нарастание уровня В-лимфоцитов в крови, концентрации 1д А в периферической крови и понижение уровня 1д б, 1д ¿2 в кровяном русле. Одновременно отмечалось повышение содержания 1д в крови,

Средняя концентрация ИЛ-1а в сыворотке крови практически здоровых доноров составила 62,0+2,51 пкг/мл. У пациентов, страдающих псориазом, уровень ИЛ-1а в крови был значительно ниже нормы (41,05±2,05 пкг/мл; р<0,001). Наиболее выраженное понижение уровня исследуемого

показателя зарегистрировано при экссудативном варианте дерматоза, составив 28,02±1,44 пкг/мл, что достоверно отличалось от значений контрольной группы (р<0,001) и общегрупповых для псориаза данных (р<0,001). Значительное снижение уровня ИЛ-1а в периферической крови зарегистрировано нами при диффузном поражении кожи и величине PASI 35-45, соответственно до 23,34±1,04 пкг/мл и 25,14±0,15 пкг/мл, как по сравнению с контрольными (р<0,001), так и общегрупповыми показателями (р<0,001). Отчетливое понижение содержания ИЛ-1а в кровяном русле констатировано при интенсивном зуде как по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,001), так и по сравнению с общей группой больных псориазом (р<0,001). При слабом и умеренном зуде уровень ИЛ-1а в крови был достоверно снижен (р<0,001), однако в меньшей степени. При продолжительности рецидива сроком от 3 до 6 месяцев было отмечено понижение уровня ИЛ-1а, статистически отличимое лишь от показателей контроля (р<0,001). При длительности обострения псориаза в срок до 1 месяца уровень ИЛ-1а оказался ниже контрольных значений (р<0,001), но достоверно выше данных, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,005). Положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между сывороточной концентрацией ИЛ-1а и содержанием CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов, lg G в крови (соответственно г= +0,82; р<0,001, г= +0,58; р<0,001, г= +0,71; р<0,001, F +0,53; р<0,001), а отрицательные - между уровнем ИЛ-1а в крови и концентрацией CD19 -лимфоцитов, lg А, ФНО-а в кровяном русле (соответственно г= -0,57; р<0,001, г= -0,73; р<0,001, г= -0,74; р<0,001). По мере уменьшения содержания ИЛ-1а в сыворотке крови больных псориазом происходило снижение концентрации CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов и lg G в крови. Одновременно констатировано нарастание уровня CD19 - лимфоцитов, lg А, ФИО-a в периферическом кровотоке.

Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови здоровых доноров составила 159,0+1,47 Ед/мл. У больных псориазом нами констатировано повышение уровня ИЛ-8 в периферической крови до 174,17±1,49 Ед/мл (р<0,001). При экссудативном варианте дерматоза отмечено максимальное повышение концентрации ИЛ-8 по сравнению с показателями контроля (р<0,001) и общей группы больных псориазом (р<0,001). При вульгарном псориазе уровень ИЛ-8 достоверно превышал контрольные значения (р<0,001), но оказался несколько ниже результатов, зарегистрированных в общей группе больных псориазом (р<0,05). При диффузном псориазе и значении PASI 3545 отмечено наиболее выраженное статистически значимое повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови до 189,28±2,62 Ед/мл и 185,33±0,21 Ед/мл соответственно как по сравнению с контрольными (р<0,001), так и общегрупповыми данными (р<0,001). Достоверных различий в содержании ИЛ-8 в крови по сравнению с общегрупповыми для псориаза данными при диссеминированной форме дерматоза и PASI 15-25 обнаружено не было (р>0,05). При PASI 25-35 нами зарегистрировано умеренное повышение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови, статистически достоверное по сравнению с контрольными значениями (р<0,001) и показателями, полученными в общей группе больных псориазом (р<0,05). При проведении статистического анализа были получены сильные положительные однонаправленные корреляционные связи распространенности кожного процесса и величины PASI от уровня ИЛ-8 в периферической крови (соответственно г= +0,78; р<0,001 и г= +0,72; р<0,005). Таким образом, по мере утяжеления псориаза в периферической крови больных происходило нарастание содержания ИЛ-8. Максимальное повышение содержания ИЛ-8 в периферической крови больных отмечено нами при интенсивном зуде по сравнению с результатами, зарегистрированными у здоровых доноров (р<0,001) и в общей группе больных псориазом (р<0,001). У лиц, предъявлявших жалобы на слабый зуд, данный показатель превышал контрольные значения (р<0,001), однако был статистически достоверно ниже результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,005). У больных с умеренно выраженным зудом уровень ИЛ-8 в кровяном русле составил 172,71±1,54 Ед/мл (в группе здоровых доноров -159,0±1,47 Ед/мл; р<0,001, в общей группе больных псориазом - 174,17±1,49 Ед/мл; р>0,05). Несомненный интерес представляет установленная нами положительная ранговая корреляционная связь, по Спирмэну, между интенсивностью зуда и содержанием ИЛ-8 в крови (г= +0,54; р<0,01). По мере нарастания концентрации ИЛ-8 в периферической крови у больных псориазом усиливался зуд. При продолжительности рецидива псориаза в срок от 3 до 6 месяцев уровень ИЛ-8 также в значительной мере превышал результаты контроля (р<0,001), практически не отличаясь отданных, зарегистрированных в общей группе больных псориазом (р>0,05). Вместе с тем, при продолжительности рецидива до 1 месяца, содержание ИЛ-8 в крови было статистически достоверно выше контрольных значений (р<0,001) и ниже общегрупповых для псориаза показателей (р<0,005). Нами были установлены отрицательные ранговые корреляции, по Спирмэну, между содержанием ИЛ-8 и CD4 - лимфоцитов, CD8 - клеток, lg G и lg G2 в крови (соответственно г= -0,72; р<0,001, г= -0,59; р<0,001, г= -0,64; р<0,001; г= -0,55; р<0,001), а

положительные - между уровнем ИЛ-8 в кровяном русле и концентрацией 1д А, 1д 64 (соответственно г= +0,57; р<0,001, р +0,55; р<0,001) в крови. По мере нарастания содержания ИЛ-8 в кровяном русле констатировано снижение уровня СР4-, СЭ8 - лимфоцитов в крови, 1д С и 1д Сг и повышение концентрации 1д А, ¡д 64 в периферической крови.

Следует полагать, что активация внутриэпидермальных Т-хелперов, являющихся одними из основных продуцентов ФНО-а и ИЛ-8, оказалась способной вызвать столь значительное повышение концентрации данных цитокинов в периферической крови, напрямую отражая нарастание степени выраженности иммунного воспаления в эпидермисе и истощение Т-клеточного потенциала в периферическом кровотоке.

По результатам проведенного исследования не представляется возможным однозначно интерпретировать снижение уровня ИЛ-1а в периферической крови. С одной стороны, это может служить косвенным признаком вовлечения данного цитокина в каскад местных аутоиммунных реакций, с другой, - селективный дефицит ИЛ-1а свидетельствует о неспособности иммунной системы реализовать адекватный по силе и продолжительности иммунный ответ.

Таким образом, дезинтеграция иммунной системы у обследованной нами категории больных псориазом, проявившаяся нарушением механизмов кооперации Т- и В-лимфоцитов, приводила к формированию неадекватного по силе и продолжительности иммунного ответа. В данных условиях кератиноциты и Т-кпетки, мигрировавшие в пораженный эпидермис, секретировали избыточное количество двух мощных медиаторов воспаления - ФНО-а и ИЛ-8, а также, вероятно, экспрессировали значительное количество рецепторов для ИЛ-1а. Неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов приводила, с одной стороны, к вовлечению новых Т-лимфоцитов в каскад местных аутоиммунных реакций с дальнейшей стимуляцией и активацией клеток эпидермиса, с другой, - к развитию и поддержанию широкого спектра аутокаталитических процессов. На фоне появления избытка реактогенных антител и снижения концентрации иммуноглобулинов, обладающих защитными антитоксическими свойствами, происходило нарастание воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в коже больных псориазом. Все вышеперечисленное позволило нам рассматривать выявленные иммунологические нарушения в качестве инициирующего звена формирования эндотоксикоза у пациентов, страдающих псориазом. В этой связи нам представилось целесообразным дальнейшее изучение влияния выявленных иммунологических нарушений в контексте формирования эндогенной интоксикации в исследуемой нами группе больных, страдающих псориазом.

Для оценки выраженности эндотоксикоза при псориазе нами были проведены расчет ЛИИ и изучение содержания ЦИК в крови 70 пациентов, страдающих данным заболеванием. Группа контроля состояла из 30 практически здоровых лиц,

Значение ЛИИ в группе доноров составило 0,48±0,02. Уровень ЛИИ у больных псориазом оказался достоверно выше показателя в контрольной группе и соответствовал 1,62+0,07 (р<0,01).

Наиболее выраженное повышение ЛИИ отмечено нами у пациентов с веррукозной и экссудативной формами псориаза, при которых ЛИИ превышал контрольные значения в 4,2 раза (р<0,001) и 4 раза (р<0,001) соответственно. В меньшей степени ЛИИ увеличивался при вульгарной (р<0,005) и себорейной (р<0,05) разновидностях дерматоза по сравнению с результатами группы контроля. При помощи ранговых корреляций, по Спирмэну, установлена положительная взаимосвязь между формой псориатического процесса и ЛИИ (р+0,65; р<0,05). По мере нарастания экссудации и гиперкератоза в псориатических очагах ЛИИ повышался, что свидетельствовало о нарастаний эндогенной интоксикации в организме пациентов, страдающих псориазом. Аналогичная тенденция была выявлена и при анализе зависимости ЛИИ от распространенности псориатических высыпаний. Наиболее значительное превышение ЛИИ контрольных значений отмечено при диффузном характере поражения кожного покрова (р<0,001). При диссеминированной форме псориаза данный показатель был несколько ниже, оставаясь, однако, статистически достоверно более высоким по сравнению со значениями, полученными в группе здоровых лиц (р<0,001). Установлена средняя положительная корреляционная связь между уровнем ЛИИ и распространенностью высыпаний на коже (г=+0,50; р<0,025), что свидетельствовало о прогрессировании эндотоксикоза по мере увеличения площади поражения кожного покрова при псориазе.

По мере нарастания ЛИИ было отмечено усиление зуда в очагах поражения у пациентов, страдающих псориазом. В группе больных, предъявлявших жалобы на интенсивный зуд, ЛИИ составил 2,24±0,17 (р<0,001), у больных с умеренным и слабым зудом ЛИИ повышался в меньшей степени по сравнению с результатами, полученными в группе здоровых лиц (р<0,001). Прямая ранговая

корреляционная зависимость, по Спирмэну, установлена между выраженностью субъективных ощущений и уровнем ЛИИ (г=+0,43; р<0,05). По мере нарастания явлений эндотоксикоза интенсивность зуда у наблюдаемых пациентов увеличивалась.

Максимальное повышение ЛИИ по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля констатировано при величине PASI = 35 - 45 (р<0,001). В меньшей степени ЛИИ увеличивался при значениях индекса PASI = 25-35 (р<0,001) и PASN 15 - 25 (р<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц. Кроме того, нами установлены высокие положительные корреляционные связи между значениями индекса PASI и ЛИИ (г=+0,77; р<0,05), что свидетельствовало об утяжелении эндогенной интоксикации в организме больных псориазом по мере повышения PASI.

При длительности обострения псориаза в сроки от 3 до б месяцев и более 6 месяцев нами отмечены наибольшие значения ЛИИ - 1,72±0,13 и 1,65±0,11 соответственно (в группе доноров -0,48+0,02; pcO.OOl). При продолжительности рецидива от 1 до 3 месяцев и менее 1 месяца уровень исследуемого показателя был несколько ниже, тем не менее, значительно превышая результаты, полученные в контрольной группе (р<0,005). Таким образом, у пациентов, страдающих псориазом, отмечено достоверное повышение одного из маркеров эндотоксикоза - ЛИИ, который прямо коррелировал с тяжестью течения данного дерматоза. Нами были констатированы отрицательные ранговые корреляции, по Спирмэну, между величиной ЛИИ и концентрацией CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов в крови (соответственно г= -0,77; р<0,001, г= -0,77; р<0,001, г= -0,69; р<0,001). Кроме того, выявлены статистически достоверные умеренные отрицательные корреляционные взаимосвязи между величиной ЛИИ и уровнем lg G, lg G2, ИЛ-1а в периферической крови (соответственно - г= -0,59; р<0,001, г= -0,36; р<0,025, г= -0,78; р<0,001). Нами были зарегистрированы достоверные положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между величиной ЛИИ и содержанием ¡g A, lg G4, ФНО-а в сыворотке крови (соответственно г- +0,72; р<0,001, г = +0,83; р<0,001, г= +0,71; р<0,001). Также установлены положительные ранговые корреляции, по Кендалу, между величиной ЛИИ и содержанием ИЛ-8 в крови (т= +0,71; р<0,001). По мере увеличения ЛИИ у пациентов, страдающих псориазом, происходило снижение концентрации CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов и lg G, lg G2, ИЛ-1а в периферической крови. Одновременно отмечалось повышение содержания lg A, lg G4, ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови.

Среднее количество ЦИК в сыворотке крови доноров составило 37±2,31 усл.ед. У обследованных нами больных псориазом содержание ЦИК в периферической крови составило 51,75±1,31 усл.ед (р<0,001). Наиболее выраженный избыток ЦИК в крови по сравнению с данными, зарегистрированными у здоровых лиц, был отмечен у больных с экссудативной (р<0,001) и веррукозной (р<0,001) формами псориаза, причем лишь у больных экссудативным псориазом отмечено статистически значимое повышение ЦИК в сыворотке крови и по сравнению с показателями общей группы пациентов, страдающих псориазом (р<0,001). При вульгарной и себорейной разновидностях дерматоза уровень ЦИК периферической крови превышал достоверно нормальные значения (р<0,001), статистически не отличаясь от результатов, полученных нами в обследованной группе больных псориазом (р>0,05). При математическом анализе установлена прямая ранговая корреляционная зависимость, по Спирмэну, между формой псориаза и концентрацией ЦИК в крови больных (г=+0,63; р<0,01). Таким образом, по мере нарастания экссудации и гиперкератоза в псориатических очагах отмечено достоверное увеличение сывороточного уровня ЦИК. При диффузном характере кожных высыпаний величина данного маркера оказалась в 1,7 раза выше значений в контроле (р<0,001) и в 1,3 раза выше результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,001). В то же время, при диссеминированной форме данного дерматоза сывороточная концентрация ЦИК превышала нормальные показатели лишь в 1,3 раза (р<0,001 ) и практически не отличалась от таковых в сравнении с общей группой больных псориазом (р>0,05). Между степенью распространенности псориатических высыпаний и содержанием в крови ЦИК установлена умеренная положительная корреляционная связь (г=+0,61; р<0,025).

У лиц, предъявлявших жалобы на интенсивный зуд, содержание ЦИК в крови превышало контрольные значения в 1,6 раза (р<0,001) и было в 1,2 раза выше по сравнению с показателями общей группы больных (р<0,001). У пациентов со слабым и умеренным зудом сывороточные концентрации ЦИК превышали показатели в контроле в 1,3 раза (р<0,001) и в 1,2 раза (р<0,001) соответственно,

Количество ЦИК в периферической крови больных псориазом при значениях PASI 35-45 и 2535 было значительно выше нормальных величин (р<0,001). Незначительные превышения сывороточного уровня ЦИК контрольных значений выявлены при величине PAS115-25, оставаясь, тем

не менее, достоверно ниже результатов, полученных в общей группе больных псориазом (р<0,001). Положительная ранговая корреляционная взаимосвязь, по Спирмэну, установлена между значениями индекса PASI и содержанием ЦИК в периферической крови (г=+0,62; р<0,05). По мере нарастания индекса PAS1 и утяжеления псориаза происходило статистически достоверное повышение содержания иммунных комплексов в периферической крови.

При продолжительности рецидива в сроки от 3 до 6 месяцев нами констатирован наиболее выраженный избыток ЦИК в периферической крови по сравнению с контрольными значениями -54,53±2,45 усл.ед (р<0,001). При длительности обострения более 6 месяцев и в срок от 1 до 3 месяца уровень ЦИК в кровяном русле достоверно превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,001) и в 1,3 раза (р<0,001) соответственно, а при продолжительности рецидива до 1 месяца - в 1,2 раза (р<0,001). При математическом анализе определены отрицательные ранговые корреляционные связи, по Спирмэну, между уровнем CD3-, CD4-, CD8- клеток в периферической крови и содержанием ЦИК в кровяном русле (соответственно, г= -0,79; р<0,001, г= -0,75; р<0,001, г= -0,66; р<0,001), а также положительные корреляционные взаимосвязи между концентрацией СШЭ-лимфоцитов в крови и величиной ЛИИ (г = +0,76; р<0,01), а также содержанием ЦИК в периферической крови (г = +0,66; р<0,005). Нами установлена сильная положительная корреляционная связь между уровнем ЦИК в крови больных псориазом и лейкоцитарным индексом интоксикации (г=+0,86; р<0,001). По мере увеличения концентрации иммунных комплексов в кровяном русле происходило исчезновение эозинофилов, снижение числа лимфоцитов и моноцитов, увеличение количества сегментоядерных лейкоцитов в периферической крови пациентов, страдающих псориазом, что свидетельствовало об угнетении иммунитета, напряженности компенсаторных процессов, обеспечивающих детоксикацию, и находило свое отражение в повышении лейкоцитарного индекса интоксикации. Кроме того, нами выявлены достоверные положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между сывороточным уровнем ЦИК и содержанием lg A, lg G*, ФНО-а в сыворотке крови (соответственно г= + 0,73; р<0,001, г=+0,63; р<0,001, г=+0,73; р<0,001). Также были установлены положительные ранговые корреляции, по Кендалу, между содержанием ЦИК и ИЛ-8 в крови (т= +0,62; р<0,001). Кроме того, нами зарегистрированы статистически значимые умеренные отрицательные однонаправленные корреляционные взаимосвязи между концентрацией иммунных комплексов в сыворотке крови и уровнем lg G, ИЛ-1а в периферической крови (соответственно г= -0,60; р<0,001, г= -0,83; р<0,001). По мере увеличения содержания ЦИК в крови у больных псориазом отмечено нарастание уровня lg А, lg G4, ФНО-а, ИЛ-8 в периферическом кровотоке и снижение концентрации lg G и ИЛ-1а в кровяном русле.

Таким образом, прогрессирующее увеличение степени выраженности иммунопатологических реакций при псориазе приводило к появлению избытка иммунных комплексов, циркулирующих в кровяном русле больных. В свою очередь, накопление ЦИК в псориатически измененной коже опосредовало развитие тканевой деструкции и поступление продуктов клеточного метаболизма в системный кровоток, что, в свою очередь, обуславливало компенсаторное напряжение и последующее истощение механизмов сывороточной антитоксической защиты. Результатом данных изменений явилось уменьшение количества эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов крови, преобладание сегментоядерных и палочкоядерных лейкоцитов, и, как следствие, нарастание лейкоцитарного индекса интоксикации.

Проведенный нами клинико-лабораторный анализ и установленные тесные корреляционные взаимосвязи между показателями системы иммунитета и маркерами эндотоксикоза позволили нам разработать схему иммунологических механизмов развития эндотоксикоза у пациентов, страдающих псориазом (рис, 3).

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИМУНОФАНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

Нами проведено изучение клинической эффективности использования препарата имунофан в комплексной терапии больных псориазом, Исследована динамика иммунологических показателей периферической крови, а также ряда маркеров эндотоксикоза у пациентов с данным дерматозом под влиянием терапии препаратом имунофан. Все больные псориазом были случайным образом разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы (70 человек) получали традиционную терапию, включавшую в себя препараты кальция, антигистаминные средства, витамины группы В, смягчающие индифферентные кремы, общие ванны. Больные 2-й группы (40 человек) помимо общепринятого

Рис. 3. Иммунологические механизмы синдрома эндогенной интоксикации при псориазе

лечения s комплексе терапевтических мероприятий получали имунофан. Пациенты исследуемых нами терапевтических групп были сопоставимы по возрасту и полу. Кроме того, у больных различных групп примерно с одинаковой частотой регистрировались разнообразные сопутствующие соматические заболевания и изменения со стороны клеточного состава периферической крови.

О выраженности изменений со стороны клеточного иммунитета у больных псориазом в процессе проведенной терапии с использованием имунофана судили по динамике содержания CD3-, CD4-, CD8-, CD 19- лимфоцитов в периферической крови. Концентрацию CD3-, CD4-, CD8-, CD19-клеток крови исследовали у 40 больных псориазом, получавших имунофан, и у 70 пациентов с псориазом, в терапии которых были использованы традиционные медикаментозные средства.

В группе больных псориазом, получавших имунофан, отмечено статистически достоверное повышение концентрации CD3- (р<0,001), CD4- (р<0,001), CD8- (р<0,005) лимфоцитов крови по сравнению с исходными значениями. Под влиянием имунофана содержание CD3-, CD4-, CD8- клеток периферической крови достигло нормальных величин, практически не отличаясь от аналогичных показателей в группе доноров (р>0,05), что свидетельствовало о выраженном нормализующем воздействии имунофана на Т- клеточное звено иммунной системы у больных псориазом. С помощью t-критерия Стьюдента нами зафиксировано наиболее отчетливое статистически значимое повышение концентрации CD3 (р<0,025), CD4 (р<0,001), CD8 (р<0,001) - лимфоцитов крови в терапевтической группе больных, использовавших имунофан в отличие от пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами. В результате применения общепринятых лекарственных препаратов, у пациентов, страдающих псориазом, отмечено некоторое повышение уровня CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов в кровяном русле по сравнению с исходными величинами, которое не было статистически достоверным (р>0,05) и оставалось ниже значений группы контроля (р<0,001). Под влиянием терапии имунофаном констатирована нормализация концентрации В-лимфоцитов в кровяном русле по сравнению с исходным уровнем (р<0,001), что демонстрирует положительное влияние данного препарата на В-клеточное звено иммунной системы у больных псориазом. В группе пациентов, получавших традиционную терапию, также отмечена позитивная динамика содержания В-лимфоцитов в периферической крови, однако статистически достоверных различий по сравнению с показателями контроля достигнуто не было (р>0,05). Таким образом, результаты проведенных исследований продемонстрировали отчетливое благоприятное воздействие имунофана на показатели клеточного звена иммунной системы у больных псориазом. Имунофан, с одной стороны, стимулировал образование Т-лимфоцитов и компенсировал депрессию Т-клеточных механизмов иммунного ответа за счет ряда тимомиметических эффектов и активизации стволовых гемопоэтических клеток у наблюдавшихся нами больных. Вместе с тем, имунофан, обладая широким спектром действия на периферическую иммунную систему, способствовал нормализации измененных параметров иммунологической реактивности в организме пациентов с данным дерматозом. Устранение дефицита Т-супрессоров под влиянием имунофана индуцировало развитие толерантности В-лимфоцитов с последующим прекращением образования аутоантител. Применение традиционных медикаментозных средств у наблюдавшихся больных, страдающих псориазом, достоверно не влияло на содержание Т- и В- лимфоцитов в периферической крови и оказалось неспособным устранить имеющийся Т- клеточный иммунодефицит и избыточную активацию В- лимфоцитов,

В контексте выявленных нами нарушений со стороны гуморального звена иммунной системы у больных псориазом представлялась целесообразной динамическая оценка влияния имунофана и традиционных медикаментозных средств на содержание lg A, lg М, lg G в периферической крови. Наиболее выраженное уменьшение уровня lg А в сыворотке крови по сравнению с исходными данными констатировано в группе больных псориазом, получавших в составе комплексной терапии имунофан (р<0,001), при этом концентрация lg А в крови статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (р>0,05). При математическом анализе с использованием парного t-критерия зарегистрированы статистически достоверные различия между величинами концентраций !а А в периферической крови у групп больных псориазом, которым в комплексе терапевтических мероприятий назначали имунофан и традиционные лекарственные препараты (р<0,001). Вышеизложенное убедительно демонстрирует благоприятное влияние имунофана на содержание lg А в кровяном русле. Среди пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, содержание lg А в сыворотке крови после проведенной терапии в 2,8 раза превышало контрольные величины (р<0,001). Различия абсолютных значений средних величин lg М в процессе лечения как имунофаном, так и традиционными медикаментозными средствами, оказались статистически недостоверны (р>0,05), С помощью t-критерия Стьюдента зафиксировано наиболее выраженное повышение уровня lg G в

периферической крови в сравнении с исходными значениями у больных псориазом после проведенной терапии с использованием препарата имунофан (р<0,001). У данной категории пациентов на фоне лечения имунофаном исследуемый показатель увеличился и стал практически неотличимым от величин, полученных в группе доноров (р>0,05), что свидетельствовало о позитивном влиянии данного препарата на содержание 1д в сыворотки крови. У пациентов с псориазом, лечившихся традиционными лекарственными средствами, нами также была отмечена тенденция к повышению уровня 1д О в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями, однако данные различия оказались статистически недостоверными (р>0,05). Кроме того, были выявлены статистически значимые различия между концентрациями 1д в периферической крови в группах больных, получавших имунофан и традиционную терапию (р<0,05). Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что имунофан способствовал устранению разнообразных негативных эфферентных влияний на В-лимфоциты с последующим уменьшением напряженности В -клеточного иммунитета, понижением продукции 1д А и ЦИК, а также восстановлением концентрации |д в в периферической крови до нормальных значений. Повышение уровня 1д в до физиологических значений косвенно свидетельствует о восстановлении тканевого антитоксического потенциала у больных псориазом под влиянием терапии с использованием препарата имунофан. Для более детальной оценки механизмов влияния имунофана на гуморальное звено иммунной системы нами было проведено изучение содержания подклассов 1д О в периферической крови больных псориазом на фоне лечения препаратом имунофан.

В группе больных, получавших имунофан, зарегистрировано повышение сывороточного уровня |д 61 более чем в 2,8 раза по сравнению с исходными значениями (р<0,01). Величина данного показателя после лечения имунофаном статистически не отличалась от контрольных значений (р>0,05), что свидетельствует о нормализации содержания !д в крови больных псориазом данной группы. У больных, применявших общепринятые лекарственные препараты, отмечено лишь незначительное увеличение концентрации 1д в сыворотке крови (р>0,05). Несмотря на проведенное лечение, содержание !д у данной категории пациентов было почти в 3 раза ниже аналогичных показателей контроля (р<0,001). В сравнении с группой больных, применявших традиционные медикаментозные средства, у лиц, дополнительно получавших имунофан, зафиксировано статистически более значимое повышение уровня ¡д в кровяном русле (р<0,001), С помощью парного {-критерия установлено выраженное повышение содержания 1д 0>г у больных псориазом, использовавших в комплексе лечебных мероприятий имунофан, по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Уровень исследуемого показателя после проведенного лечения в данной терапевтической группе практически не отличался от контрольных величин (р>0,05). У больных псориазом, лечившихся общепринятыми лекарственными препаратами, несмотря на тенденцию к повышению содержания 1д 0>г в периферической крови, статистически значимых отличий по сравнению с исходными величинами зарегистрировано не было (р>0,05). В сравнении с традиционной медикаментозной терапией, на фоне применения имунофана было констатировано достоверное увеличение концентрации 1д 0>г в периферической крови больных псориазом (р<0,01). После проведенного курса лечения с использованием имунофана нами констатировано отчетливое повышение содержания 1д вз в кровяном русле по сравнению с исходными величинами (р<0,005). Это подчеркивает позитивное влияние имунофана на динамику концентрации 1д вз у пациентов-, страдающих псориазом. В группе больных псориазом, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, также отмечали определенную тенденцию к увеличению уровня !д йз в сыворотке крови, которая, тем не менее, была статистически недостоверной (р>0,05). Кроме того, на фоне применения имунофана выявлено более значимое повышение концентрации 1д вз в кровяном русле по сравнению с аналогичным показателем в группе больных, получавших общепринятую терапию (р<0,025). Содержание 1д в4 в крови больных псориазом под влиянием лечения имунофаном также претерпевало значительные изменения. После проведенной терапии у данной категории пациентов зарегистрировано снижение уровня 1д 64 периферической крови в 4 раза по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Величина данного показателя в исследуемой группе больных после лечения статистически не отличалась от значений в контрольной группе (р>0,05), что свидетельствует о нормализации содержания 1д в4 в кровяном русле пациентов, страдающих псориазом. В группе больных псориазом, лечившихся традиционными медикаментозными средствами достоверных различий уровня 1д Си в крови по сравнению с исходными значениями достигнуто не было (р>0,05). Содержание !д в4 в сыворотке крови было достоверно ниже у пациентов, получавших имунофан, в сравнении с лицами, терапия которых проводилась с использованием традиционных медикаментозных

средств (р<0,025). Таким образом, имунофан способен оказывать позитивное влияние не только на содержание иммуноглобулинов различных классов, но и устранять имеющийся дисбаланс субпопуляций 1д в. Устранение дефицита 1д 61, |д вг, 1д вз в крови под воздействием имунофана способствовало формированию адекватного гуморального иммунного ответа и оказывало благотворное регулирующее воздействие на секрецию цитокинов. Увеличение концентрации 1д вг в крови приводило к повышению тканевой антитоксической защиты. Уменьшение содержания 1д способствовало снижению комплемент - опосредованного образования иммунных комплексов что в целом благоприятно отражалось на течении иммунопатологических процессов в организме больных псориазом.

Нами проведен сравнительный анализ терапевтического воздействия имунофана и традиционных медикаментозных средств на динамику содержания основных провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных псориазом. Исследование содержания ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-8, циркулирующих в кровяном русле, осуществлено у больных с анализируемой патологией, в терапии которых применялся имунофан, и лиц, лечившихся традиционными медикаментозными препаратами. Наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ФНО-а в кровяном русле после лечения по сравнению с исходными данными наблюдали у больных псориазом, получавших имунофан (р<0,001). Вследствие проведенной терапии имунофаном, исследуемый показатель практически не отличался от контрольных значений (р>0,05) и был достоверно ниже величин, зарегистрированных в группе больных псориазом, получавших традиционную терапию (р<0,001). Вышеизложенное свидетельствует об отчетливом позитивном влиянии имунофана на динамику содержания ФНО-а в периферической крови больных псориазом, В группе пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, сывороточный уровень ФНО-а претерпел изменения, однако не был статистически значим (р>0,05) и в 1,7 раза превышал контрольные величины (р<0,001). Под влиянием комплексного лечения пациентов, страдающих псориазом, с использованием имунофана, имело место повышение концентрации ИЛ-1а в сыворотке крови в 1,5 раза в сравнении с исходными значениями (р<0,001). После проведенной терапии имунофаном уровень ИЛИ а в крови больных псориазом статистически не отличался от показателей, зарегистрированных в группе здоровых лиц (р>0,05). У пациентов, получавших общепринятую медикаментозную терапию, нами также констатировано статистически значимое повышение уровня ИЛИ а в кровяном русле (р<0,001), однако величина данного показателя оставалась достоверно ниже контрольных значений (р<0,001). Установлено, что под влиянием имунофана происходило более отчетливое повышение концентрации ИЛИ а в кровяном русле в сравнении с категорией пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными препаратами (рО.001), что подчеркивает благоприятное влияние имунофана на секрецию ИЛИ а при псориазе. В результате лечения группы пациентов с применением имунофана зарегистрировано отчетливое достоверное снижение уровня ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с исходными значениями (р<0,001) и величиной концентрации данного показателя в группе пациентов, получавших традиционное медикаментозное лечение (р<0,001). С помощью {-критерия Стъюдента также было установлено, что содержание ИЛ-8 в кровяном русле после проведенного лечения имунофаном статистически не отличалось от контрольных величин (р>0,05). Последнее является свидетельством существенного нормализующего воздействия имунофана на динамику концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови больных псориазом. Таким образом, результаты проведенных нами исследований указывают на выраженное регулирующее влияние имунофана в отношении секреции основных провоспалительных цитокинов у пациентов, страдающих псориазом.

Учитывая выявленные тесные взаимосвязи между разнообразными иммунологическими нарушениями и формированием эндогенной интоксикации у больных псориазом, нами проведено исследование влияния имунофана и традиционных медикаментозных средств на показатели эндотоксикоза у пациентов, страдающих данным дерматозом. Математический анализ с использованием парного {-критерия позволил установить, что наиболее отчетливое достоверное уменьшение уровня ЦИК после лечения наблюдали у больных, получавших препарат имунофан (р<0,001), Следует также отметить, что в процессе проведенной терапии имунофаном исследуемый показатель статистически не отличался от величин контрольной группы (р>0,05). Под воздействием традиционной терапии нами также констатировано статистически достоверное снижение концентрации ЦИК в периферической крови больных псориазом (р<0,001). По результатам сравнительного анализа содержания ЦИК в крови после лечения у пациентов исследуемых терапевтических групп было установлено, что у больных псориазом, лечившихся имунофаном, отмечено более выраженное понижение уровня ЦИК в крови в сравнении с группой лиц, использовавших общепринятые

лекарственные средства (соответственно - 36,87±0,77 усл.ед. и 46,1 ±0,05 усл.ед.; р<0,001). Вышеизложенное свидетельствует о положительном влиянии имунофана на содержание в кровяном русле данного иммунологического маркера эндотоксикоза у пациентов, страдающих псориазом. Проведенная традиционная медикаментозная терапия не оказывала существенного влияния на величину ЛИИ (р>0,05). Под воздействием имунофана отмечено уменьшение ЛИИ в 3,3 раза по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Анализируемый показатель у данной категории пациентов после курса лечения имунофаном статистически не отличался от физиологических величин (р>0,05). При сравнении значений ЛИИ после лечения в исследуемых группах пациентов констатировано статистически более значимое снижение у больных, лечившихся имунофаном, по отношению к группе пациентов с псориазом, получавших традиционные медикаментозные средства (соответственно - 0,49±0,04 и 1,47±0,04; р<0,005). Последнее свидетельствует о выраженном позитивном влиянии имунофана на морфологический состав периферической крови у больных псориазом. Результаты проведенных нами исследований показали, что имунофан оказывал отчетпивое нормализующее воздействие на показатели зндотоксикоза у больных псориазом.

Нами проведено сравнение клинической эффективности использования имунофана и традиционных медикаментозных средств у больных псориазом. Для характеристики клинической эффективности предпринятой терапии в различных группах пациентов, страдающих псориазом, нами проведена оценка изменения площади пораженной псориазом кожи по шкале BSA и степени тяжести псориаза по индексу PASI на 3 и 21-е сутки стационарного лечения. На 21-й день терапии имунофаном величина BSA уменьшилась в 5,3 раза (р<0,001), а в группе пациентов, лечившихся общепринятыми медикаментозными средствами, данный показатель снизился лишь в 2,3 раза (р<0,001). Таким образом, наиболее отчетливое уменьшение площади пораженной псориазом кожи происходило у пациентов, получавших имунофан. На 21-й день терапии больных псориазом с использованием препарата имунофан, констатировано более выраженное снижение величины индекса PAS!, чем в группе лиц, получавших общепринятое лечение (р<0,001). В процессе математического анализа с использованием критерия Уилкоксона для индекса PASI было установлено, что у больных псориазом, лечившихся имунофаном, происходило более отчетливое уменьшение индекса PASI в сравнении с терапевтической группой пациентов, применявших традиционные лекарственные препараты. Таким образом, результаты проведенного исследования сравнительной клинической эффективности лечения пациентов различных терапевтических групп свидетельствуют о более раннем, отчетливом и стойком разрешении псориатических высыпаний на коже у больных псориазом, применявших в составе комплексной терапии имунофан.

Также нами предпринята оценка влияния имунофана и традиционных медикаментозных средств на динамику клинических проявлений эндотоксикоза у больных псориазом. Неспецифические симптомы эндогенной интоксикации до лечения были диагностированы у 23 (57,5%) больных из группы получавших имунофан и у 36 (51,4%) пациентов, лечившихся традиционными средствами. Проведенная терапия имунофаном приводила к полному разрешению симптомов эндотоксикоза у 20 (87%) пациентов с псориазом; в 3 (13%) случаев проявления эндогенной интоксикации сохранялись. У больных, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, разрешение субъективных признаков эндотоксикоза констатировано в 61,1% наблюдений. В 38,9% случаев признаки эндогенной интоксикации сохранялись, несмотря на отчетливую положительную динамику со стороны кожного процесса. Для итогового заключения о клинической значимости комплексной терапии больных псориазом нами проведена оценка эффективности проведенного лечения в различных терапевтических группах. Установлено, что клиническое разрешение было достигнуто в 80% наблюдений при использовании имунофана и в 27,1% случаев при лечении традиционными медикаментозными средствами. Улучшение со стороны кожного процесса зафиксировано в 17,5% случаев при лечении имунофаном и в 58,6% наблюдений при использовании общепринятых препаратов. Отсутствие клинического эффекта при назначении традиционной терапии псориаза регистрировалось в 11,4% случаев, при лечении имунофаном - в 2,5%. Ухудшения течения псориаза после проведенной терапии имунофаном не отмечено. В группе больных, получавших общепринятые средства, ухудшение констатировано в 2,9% случаев. Отдаленные результаты терапии были прослежены у 79 больных в сроки от 3 месяцев до 2 лет. В группе пациентов, получавших имунофан, очередное обострение псориаза констатировано у 10 человек (29,4%), В группе больных, лечившихся традиционно, рецидив данного заболевания отмечен у 31 человека (68,9%).

Побочных эффектов у больных псориазом, получавших имунофан в комплексной терапии заболевания, отмечено не было,

Подводя итог проведенным исследованиям, следует отметить, что применение имунофана в комплексной терапии больных псориазом способствовало осуществлению ряда взаимосвязанных между собой положительных эффектов. Так, использование имунофана у пациентов, страдающих псориазом, оказывало отчетливое нормализующее влияние на различные звенья иммунопатологического процесса. В свою очередь, устранение иммунологического дисбаланса приводило к снижению интенсивности аутоиммунных и аутокаталитических процессов в организме больных псориазом, понижению содержания эндотоксинов в кровяном русле и тканях. Уменьшение иммуноагрессивной стимуляции кератиноцитов влекло за собой снижение пролиферации последних. Результатом позитивных изменений со стороны иммунного статуса, показателей эндотоксикоза в организме наблюдавшихся больных явилась высокая клиническая эффективность имунофана, проявившаяся отчетливым, ранним и стойким разрешением псориатических высыпаний, исчезновением клинических признаков эндотоксикоза. Вышеизложенное иллюстрирует способность препарата имунофан купировать не только лабораторные, но и клинические проявления эндогенной интоксикации, в связи с чем нами был впервые предложен алгоритм рациональной терапии данной категории больных с учетом клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза (рис. 4).

ВЫВОДЫ

1.Для комплексной лабораторной оценки иммунологических нарушений при псориазе необходимо исследование в кровяном русле ряда показателей клеточного (концентрации CD3-, CD4-, CD8-, CD19-лимфоцитов), гуморального (содержание lg A, lg G, lg Gu) и цитокинового (ФНО-а и ИЛ-8, ИЛ-1а) звеньев иммунного ответа.

2.Снижение концентрации CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов на фоне повышения уровня CD19-лимфоцитов, гиперпродукция lg A, lg G4, снижение секреции lg G1-3, повышение содержания ФНО-а, ИЛ-8, ЦИК, дефицит ИЛ-1а, в периферическом кровотоке, а также увеличение ЛИИ, патогенетически взаимосвязаны между собой и определяют клиническое течение псориатического процесса.

3.У пациентов, страдающих псориазом, развивается синдром эндогенной интоксикации, иммунологически обусловленный и протекающий латентно или манифестирующий клинически в виде комплекса неспецифических симптомов. Повышение концентрации ЦИК и величины ЛИИ прямо пропорционально напряженности иммунопатологических процессов у больных псориазом.

4.Форма псориаза, распространенность высыпаний, продолжительность обострения находятся в прямой зависимости от выраженности иммунологических сдвигов и эндотоксикоза в организме больных. Наиболее отчетливые изменения показателей системы иммунитета и лабораторных маркеров эндотоксикоза зарегистрированы при тяжелом течении псориаза с диффузным характером поражения кожи, величиной PASI 35-45, интенсивным зудом, преобладанием экссудативных, гиперпролиферативных процессов в эпидермисе при длительности обострения дерматоза сроком от 3 до 6 мес.

5.Для оценки выраженности эндотоксикоза при псориазе необходимо исследовать, помимо интегративных показателей, содержание IgG, lg G2 в кровяном русле.

6.Имунофан представляет собой высокоэффективное средство терапии больных псориазом; препарат позволяет корригировать нарушения клеточного, гуморального иммунитета, а также устранять дисбаланс в системе цитокинов. Нормализация показателей нарушенного иммунного ответа под влиянием имунофана способствует устранению клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза в организме пациентов, страдающих псориазом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При псориазе комплексная лабораторная оценка иммунологических сдвигов, связанных с развитием синдрома эндогенной интоксикации, целесообразна для объективизации клинических данных, оптимизации терапии и проведения динамического контроля над пациентами.

2.В качестве скрининговых показателей, определяющих наличие эндотоксикоза у больных псориазом, следует рассматривать величину ЛИИ и концентрацию ЦИК в периферическом кровотоке. Совместное или изолированное повышение величины ЛИИ £0,5 и уровня ЦИК в крови £39,31 ед. указывает на наличие в организме больных псориазом эндотоксикоза, протекающего латентно или клинически, что диктует необходимость более детального исследования иммунного статуса с целью оптимизации терапии,

З.Одним из приоритетных лабораторных критериев оценки степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом является содержание lg G2 в периферической крови,

Рас. 4. Алгоритм рациональной терапии больных псориазом с учетом клинико-лабораторных проявлений синдрома эндогенной интоксикации

Концентрация Ig G2 в сыворотке крови в пределах от 0,78 мг/мл до 0,21 мг/мл свидетельствует о наличии у данной категории пациентов латентно протекающего синдрома эндогенной интоксикации. Дальнейшее уменьшение уровня Ig G2 в крови ниже 0,20 мг/мл приводит к появлению у больных псориазом комплекса клинических неспецифических признаков эндотоксикоза.

4.Для рационального лечения пациентов, страдающих псориазом, рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндотоксикоза. Так, при концентрации в кровотоке ЦИК^39,31 ед., величине ЛИИ s 0,5 и содержании Ig G2 в крови выше 0,78 мг/мл у данной категории больных, комплекс лечебных мероприятий следует ограничить использованием традиционных медикаментозных средств. В случае сочетанного или изолированного повышения величины ЛИИ £0,5 и уровня ЦИК в крови £39,31ед., а также уменьшения концентрации Ig G2 в крови ниже 0,78 мг/мл с учетом последующих выявленных изменений со стороны иммунного статуса целесообразно включить в состав комплексной терапии раствор имунофана 0,005% по 1 мл внутримышечно через день, на курс - 5 инъекций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Имунофан в комплексной терапии больных псориазом I А.А.Свистунов, С.С.Кравченя А.Л.Бакулев и др. II Аллергология и иммунология. - 2004. - Т.5. - №1. - С.61.

2. Кравченя, С.С. Иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе / А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев, С.С Кравченя II Актуальные вопросы дерматовенерологии: Материалы науч. - практич. конф., посвящ. 80-летию ОКВД г. Иркутска / Под ред. А.И.Якубовича. - Иркутск, 2004. -С. 84.

3. Кравченя, С.С. Об иммунологическом механизме эндогенного токсикоза при псориазе / С.С.Кравченя, А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев II Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов: Тез. докл. Всерос. конф. дерматовенерологов. - Н.Новгород, 2004. -С. 23.

4. Кравченя, С.С. Клинико - иммунологическая оценка использования препарата имунофан в составе комплексной терапии больных псориазом / А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев, С.С.Кравченя II Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №2. - С.31 - 32.

5. Кравченя, С.С. К вопросу о влиянии иммунологических сдвигов на течение псориатического процесса / А.Л.Бакулев, A.A.Свистунов, С.С.Кравченя II Паллиативная медицина и реабилитация. -2005. - №2. - С.32.

6. Кравченя, С.С. Некоторые клинико - иммунологические особенности эндотоксикоза при псориазе / С.С.Кравченя, А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев II Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - №3. - С.21 - 24.

Подписано к печати 30.08.2005г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.печ.л. 1,25. Тираж 100. Заказ № 1483.

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Ладога-ПРИНТ» 410012, г. Саратов, ул. Московская 160. тел.: (845-2) 507-888

IM 5 4 68

РНБ Русский фонд

2006-4 13295

Псориаз - один из распространенных хронических рецидивирующих дерматозов. Данным заболеванием страдает от 0,1 до 5% населения земного шара [Перламутров Ю.Н., Соловьев A.M., 2004; Lench N. et al., 2005].

В последние годы отмечено повышение заболеваемости псориазом, увеличение частоты толерантных к проводимой терапии форм дерматоза, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [Корсун В.Ф. и соавт.,1999; Gelfand J.M. et. al., 2004].

Вопросы этиологии псориаза окончательно не решены. Из многочисленных предложенных этиологических теорий в настоящее время приоритетное положение занимает мультифакториальная концепция формирования данного заболевания [Скрипкин Ю.К., 1995; Pasic А. et al., 2004; Mehraein Y. et al., 2004; Elder J.T., 2005].

Большинство исследователей считают, что ключевую роль в развитии псориаза играют разнообразные иммунопатологические сдвиги, происходящие в организме больных [Gudjonsson J.E. et al., 2004; Kastelan M. et al., 2004; Ortonne JP., 2004]. Вместе с тем, некоторые аспекты патогенеза псориаза остаются недостаточно изученными. Так, весьма противоречивы имеющиеся сведения о содержании Т- и B-лимфоцитов, иммуноглобулинов в периферической крови больных псориазом [Рубине А.Я. и соавт., 1986; Милевская С.Г., Потапова Г.В., 1998; Короткий Н.Г. и соавт., 2001]. Требуют также детализации особенности участия системы цитокинов в формировании псориатического поражения [Шегай М.М. и соавт., 1998; Vollmer S. et. al., 1994; Baker B.S., 2000; Szegedi A. et. al., 2003]. В доступной литературе отсутствуют сведения, касающиеся изменений со стороны различных подклассов иммуноглобулинов при данном дерматозе.

Учитывая, что аутоагрессивные иммунопатологические нарушения протекают в организме с накоплением токсических метаболитов, представляется целесообразным изучить вышеназванные процессы в рамках проблемы эндотоксикоза [Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Карякина Е.В., 1998; Бакулев А. Л.,2003; Bone R.S., 1996]. Вместе с тем, комплексная оценка участия различных звеньев иммунной системы в формировании синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с анализируемой нозологией ранее не проводилась.

Лечение больных псориазом в настоящее время представляет определенные трудности, что связано с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза данного заболевания. Иммунной системе отводится одна из приоритетных ролей в поддержании избыточного эпидермопоэза при псориазе. В этой связи, представляется перспективным использование лекарственного препарата, оказывающего селективное воздействие на различные иммунологические модуляторы эпидермопоэза при псориазе. Известно, что отечественный препарат имунофан способствует восстановлению нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также обладает выраженными детоксикационными свойствами [Лебедев В.В., Покровский В.И., 1999; Караулов А.В., 2000; Тутельян А.В., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности имунофана является перспективным для нормализации иммунологических сдвигов при псориазе и коррекции эндотоксикоза у данной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование клинико - диагностического и фармакотерапевтического подходов к иммунологической оценке синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Изучить показатели клеточного (содержание CD3-, CD4-, CD8-, С019-лимфоцитов в крови), гуморального (концентрация Ig A, Ig М, Ig G, Ig G|4 в кровяном русле) цитокинового (уровень ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-8 в крови) звеньев иммунитета у больных псориазом и их динамику в зависимости от тяжести течения данного дерматоза.

2.Изучить интегративные лабораторные маркеры эндогенной интоксикации (содержание ЦИК в кровяном русле, величина ЛИИ) и обосновать развитие эндотоксикоза при псориазе.

3.Определить взаимосвязь иммунологических нарушений и эндотоксикоза с клиническим течением псориатического процесса.

4.Выявить ключевые иммунологические показатели, отражающие выраженность эндогенной интоксикации у больных псориазом.

5.Оценить эффективность применения имунофана в составе комплексной терапии больных псориазом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые оптимизирован диагностический подход к оценке нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета, взаимосвязанных с дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов и эндотоксикозом при псориазе.

Впервые доказана целесообразность исследования различных подклассов иммуноглобулина G и определена их роль в развитии и поддержании иммунопатологических реакций и эндотоксикоза при данном заболевании.

В процессе клинико-лабораторных исследований установлены взаимосвязи между выраженностью иммунологических сдвигов и эндотоксикоза, а также клиническими проявлениями псориаза (форма изучаемого заболевания, характер поражения кожи, величина индекса PASI, выраженность субъективных ощущений) и длительностью рецидивов данного дерматоза.

Доказана целесообразность включения при псориазе в клинико-диагностический алгоритм ряда иммунологических и гематологических маркеров синдрома эндогенной интоксикации.

Патогенетически обоснована и апробирована в клинической практике терапия пациентов, страдающих псориазом с использованием имунофана, оказывающая корригирующее влияние на иммунологические показатели и клипико-лабораторные проявления эндотоксикоза, способствующая более раннему и стойкому разрешению псориатических высыпаний на коже.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показано приоритетное значение исследования ряда иммунологических показателей для оценки тяжести течения псориатического процесса, степени выраженности эндотоксикоза и оптимизации терапии пациентов, страдающих псориазом.

Обосновано использование в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом.

Изучение отдельных показателей гуморального иммунитета (в частности, субклассов ^ в) целесообразно для своевременной диагностики эндотоксикоза, в том числе на начальных этапах и при латентном течении.

Применение имунофана способствует нормализации показателей измененной иммунологической реактивности и эндотоксикоза у больных псориазом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Для прогнозирования клинического течения псориаза в комплексе лабораторных исследований необходима оценка ряда показателей клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы. Утяжеление клинических форм псориаза с увеличением площади пораженной кожи, преобладанием атипичных (экссудативных, веррукозных) разновидностей данного дерматоза приводит к дефициту СОЗ-, СБ4-, С08-лимфоцитов в кровяном русле и избыточной В-лимфоцитарной активности. Нарушение гуморального иммунного ответа способствует уменьшению продукции антител, обладающих локальными и системными антитоксическими свойствами и преобладанию секреции ряда реактогенных иммуноглобулинов, участвующих в развитии и поддержании аутоиммунных реакций. В качестве приоритетных показателей цитокинового профиля следует рассматривать содержание ФНО-а, ИЛ- 1а, ИЛ-8 в крови пациентов, страдающих псориазом. Изменение продукции данных цитокинов прогрессирует по мере нарастания нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета и утяжеления клинических форм псориаза.

2.У больных псориазом констатировано значительное повышение интегративных лабораторных показателей синдрома эндогенной интоксикации, что свидетельствует о развитии эндотоксикоза у данной категории пациентов.

3.Для ранней лабораторной верификации синдрома эндогенной интоксикации необходимо исследование ряда иммунологических маркеров, выступающих в качестве одного из ведущих патогенетических звеньев формирования данного симптомокомплекса у больных псориазом.

4.Степень выраженности лабораторных признаков эндотоксикоза прямо взаимосвязана с иммунопатологическими сдвигами в организме больных псориазом и интенсивностью экссудативных, пролиферативных процессов в эпидермисе, увеличением площади псориатического поражения кожного покрова, а также продолжительностью рецидива заболевания.

5.Использование имунофана в комплексной терапии пациентов, страдающих псориазом, повышает клиническую эффективность лечения за счет коррекции иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндотоксикоза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2003, 2004, 2005 гг.); II Международном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004 г.); Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики И1 JUL 111 и дерматозов» (Нижний Новгород, 2004 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Иркутск, 2004 г.); VII конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, 2005 г.), а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики ФПК и 1111С; кожных и венерических болезней; фармакологии; аллергологии и иммунологии Саратовского государственного медицинского университета (2005 г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Разработанные методы диагностики и терапии больных псориазом внедрены в практику здравоохранения и применяются в клинике кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета, Саратовском областном и городском кожно-венерологических диспансерах. Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, кожных и венерических болезней, фармакологии Саратовского государственного медицинского университета.

По материалам работы оформлено рационализаторское предложение «Способ лечения больных псориазом» (удостоверение СГМУ № 2617 от 20.12.2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в отечественных, 2 - в международных изданиях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

выводы

1.Для комплексной лабораторной оценки иммунологических нарушений при псориазе необходимо исследование в кровяном русле ряда показателей клеточного (концентрации CD3-, CD4-, CD8-, CD 19-лимфоцитов), гуморального (содержание Ig A, Ig G, Ig Gm) и цитокинового (ФНО-а и ИЛ-8, ИЛ-1а) звеньев иммунного ответа.

2.Снижение концентрации CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов на фоне повышения уровня CD 19- лимфоцитов, гиперпродукция Ig A, Ig g4, снижение секреции Ig G1.3. повышение содержания ФНО-а, ИЛ-8, ЦИК, дефицит ИЛ-1а, в периферическом кровотоке, а также увеличение ЛИИ, патогенетически взаимосвязаны между собой и определяют клиническое течение псориатического процесса.

3.У пациентов, страдающих псориазом, развивается синдром эндогенной интоксикации, иммунологически обусловленный и протекающий латентно или манифестирующий клинически в виде комплекса неспецифических симптомов. Повышение концентрации ЦИК и величины ЛИИ прямо пропорционально напряженности иммунопатологических процессов у больных псориазом.

4.Форма псориаза, распространенность высыпаний, продолжительность обострения находятся в прямой зависимости от выраженности иммунологических сдвигов и эндотоксикоза в организме больных. Наиболее отчетливые изменения показателей системы иммунитета и лабораторных маркеров эндотоксикоза зарегистрированы при тяжелом течении псориаза с диффузным характером поражения кожи, величиной PASI 35-45, интенсивным зудом, преобладанием экссудативных, гиперпролиферативных процессов в эпидермисе при длительности обострения дерматоза сроком от 3 до 6 мес.

5.Для оценки выраженности эндотоксикоза при псориазе необходимо исследовать, помимо интегративных показателей, содержание IgG, Ig G2 в кровяном русле. б.Имунофан представляет собой высокоэффективное средство терапии больных псориазом: препарат позволяет корригировать нарушения клеточного, гуморального иммунитета, а также устранять дисбаланс в системе цитокинов. Нормализация показателей нарушенного иммунного ответа под влиянием имунофана способствует устранению клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза в организме пациентов, страдающих псориазом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.При псориазе комплексная лабораторная оценка иммунологических сдвигов, связанных с развитием синдрома эндогенной интоксикации, целесообразна для объективизации клинических данных, оптимизации терапии и проведения динамического контроля над пациентами.

2.В качестве скрининговых показателей, определяющих наличие эндотоксикоза у больных псориазом следует рассматривать величину ЛИИ и концентрацию ЦИК в периферическом кровотоке. Совместное или изолированное повышение величины ЛИИ >0,5 и уровня ЦИК в крови >39,31ед. указывает на наличие в организме больных псориазом эндотоксикоза, протекающего латентно или клинически, что диктуют необходимость более детального исследования иммунного статуса с целью оптимизации терапии.

3.Одним из приоритетных лабораторных критериев оценки степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации у больных псориазом является содержание С2 в периферической крови. Концентрация ^ С2 в сыворотке крови в пределах от 0,78 мг/мл до 0,21 мг/мл свидетельствует о наличии у данной категории пациентов латентно протекающего синдрома эндогенной интоксикации. Дальнейшее уменьшение уровня ^ в крови ниже 0,20 мг/мл приводит к появлению у больных псориазом комплекса клинических неспецифических признаков эндотоксикоза.

4.Для рационального лечения пациентов, страдающих псориазом, рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндотоксикоза. Так, при концентрации в кровотоке ЦИК<39,31 ед., величине ЛИИ < 0,5 и содержании ^ Ог в крови выше 0,78 мг/мл у данной категории больных, комплекс лечебных мероприятий следует ограничить использованием традиционных медикаментозных средств. В случае сочетанного или изолированного повышения величины ЛИИ >0,5 и уровня ЦИК в крови >39,31ед., а также уменьшение концентрации ^ Ог в крови ниже 0,78 мг/мл, с учетом последующих выявленных изменений со стороны иммунного статуса целесообразно включить в состав комплексной терапии раствор имунофана 0,005% по 1 мл. внутримышечно через день, на курс - 5 инъекций.