Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Оптимизация диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и корригирующая терапия (клинико-биохимическое исследование)

ШМЕРКЕВИЧ Александр Борисович

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОГЕННОГО ТОКСИКОЗА ПРИ ПСОРИАЗЕ И КОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (клинико-биохимическое исследование)

14 00 46 - клиническая лабораторная диагностика 14 00 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

JIIMIIIIIIII1

003 1G26 12

Саратов - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитою" и в медицинском 0|-центре (г Энгельс, Саратовская область)

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич, доктор медицинских наук Бакулев Андрей Леонидович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Гладилин Геннадий Павлович, доктор медицинских наук, профессор Позднякова Ольга Николаевна

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится " /У- Ш^/иЬ _2007 года в часов на

заседании диссертационного совета К 20^094 01 при ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу 410012, г Саратов, ул Большая Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава"

Автореферат разослан " Ж"

2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бородулин В Б

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Псориаз представляет собой хронический рецидивирующий дерматоз, распространенность которого в популяции составляет 0,1 -7% [Кубанова А А и соавт , 2006, Скрипкин Ю К и соавт, 2006, Fitzpatrick Т et al, 1999] В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом, в том числе тяжелых форм дерматоза, рефрактерных к терапии Поражая кожные покровы, опорно-двигательный аппарат, дерматоз оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [Кочергин Н Г , Смирнова Л М , 2004, Gelfand JM et al ,2004]

В настоящее время псориаз рассматривают как мультифакторное заболевание с доминирующим значением генетических факторов, лежащих в основе гиперпролиферации эпидермапьных клеток, нарушений кератинизации и воспалительной реакции в дерме [Скрипкин Ю К, 1995, Pasic A et al, 2004, Mehraein Y et al, 2004, Elder J T, 2005]

В патогенезе заболевания важную роль играют активация Т-лимфоцитов, мигрирующих в кожу, а также выброс воспалительных цитокинов и хемокинов, образование аугоантител в ответ на повреждение кератиноцитов, накопление токсических метаболитов в коже и биологических средах организма [Кочергин Н Г, Смирнова Л М , 2004, Довжанский С И , Пинсон И Я , 2006, Хайрутдинов В Р и соавт, 2007, Kastelan М et al, 2004, Ortonne J P , 2004] В этой связи, сдвиги обмена веществ при псориазе взаимосвязаны с эндогенным токсикозом [Кравченя С С , 2005, Гараева 3 Ш и соавт, 2007]

Эндогенный токсикоз оказывает негативное влияние на течение различных патологических процессов в организме, способствует развитию ряда осложнений и неблагоприятно влияет на качество жизни пациентов [Карякина Е В , 1998, Глыбочко П В и соавт , 2005, Bone RS , 1996, YuM etal, 1996] В связи с этим, комплексная оценка участия различных звеньев обмена веществ в формировании эндогенного токсикоза, выраженности и механизмов его развития при псориазе представляет интерес для объективизации клинических данных и оптимизации лечения больных

Вопросы рациональной терапии псориаза сохраняют свою актуальность В настоящее время для лечения больных данным дерматозом широко применяют цитостатические иммунодепрессанты, ароматические ретиноиды, антицитокиновые препараты, фотохимиотерапию с внутренним и наружным использованием фотосенсибилизаторов, ПУВА-ванны, узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение и эксимерный свет [Кочергин Н,Г, Смирнова Л М , 2004, Кубанова А А и соавт, 2005, 2006, Курдина М И , 2005, Волнухин В А и соавт , 2006, Buxton Р К , 2003] Вместе с тем, широкое использование вышеназванных средств и методов терапии ограничивается возрастом пациентов, возможными побочными эффектами и осложнениями Представляется перспективным дальнейшее совершенствование патогенетически обоснованных методов лечения псориаза у больных, способных эффективно модулировать эпидермопоэз и купировать эндогенный токсикоз в организме

Отечественный препарат полиоксидоний являются современным иммунокоррекгором и протектором клеточных мембран, одновременно обладающим выраженными дезинтоксикационными свойствами [Петров Р В и соавт , 2000, Пинегин Б В, Сараф А, 2000, Бакулев А Л , 2003, Глыбочко П В и соавт , 2005] Изучение клинической эффективности и безопасности полиоксидония при псориазе является перспективным в плане оптимизации терапии, направленной на нормализацию эпидермопозза в коже, но также для коррекции эндогенного токсикоза в организме больных

Цель исследования - совершенствование лабораторной диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и оптимизация терапии больных

Задачи исследования

1 Изучить показатели первичной и вторичной липидной пероксидации ( диеновые и триеновые конъюгаты малоновый диальдегид) , ферментативного антиокислительного пула ( церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов) при псориазе и их динамику в зависимости от распространенности, тяжести дерматоза и качества жизни пациентов

2 Обосновать наличие эндогенного токсикоза при псориазе и исследовать закономерности изменения интегральных показателей токсичности С молекулы средней массы, ЦИ К) у больных псориазом в зависимости от клинических особенностей дерматоза

3 Установить взаимосвязь нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом

4 Провести оценку клинической эффективности и безопасности использования лекарственного препарата полиоксидоний в составе комплексной терапии больных псориазом, ассоциированного с эндогенным токсикозом

5 Определить критерии стратификации и разработать алгоритм рациональной терапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом

Научная новизна

Оптимизирован подход к оценке нарушений перекисного окисления липидов антиоксидантной защиты при псориазе, взаимосвязанных с эндогенным токсикозом Впервые доказана целесообразность исследования первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, ферментативного антиокислительного пула и определена их роль в формировании и лабораторной оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе Впервые установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений эндогенного токсикоза, свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и клиническими проявлениями псориаза (распространенностью процесса на коже, тяжестью дерматоза, какачеством жизни пациентов)

Патогенетически обоснована и апробирована в клинических условиях терапия больных псориазом с применением лекарственного препарата полиоксидоний, способствующая уменьшению площади поражения кожи, тяжести псориатического процесса, качества жизни, а также эффективно корригирующая эндогенный токсикоз, нарушения процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в организме Научно-практическая значимость

Установлено приоритетное значение исследования ряда показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты для оценки выраженности эндогенного токсикоза в организме больных псориазом и оптимизации терапии

Обосновано использование в клинических условиях комплекса биохимических лабораторных тестов для определения наличия и выраженности эндогенного токсикоза у пациентов с псориазом

Определение содержания молекул средней массы, малонового диальдегида и церулоплазмина в периферическом кровотоке рекомендуется в качестве критериев стратификации рациональной терапии бальных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом

Применение полиоксидония в фазе прогрессирования псориаза оказывает позитивное влияние на распространенность, тяжесть течения псориаза, качество жизни пациентов, а также способствует нормализации процессов эндогенного токсикоза, липидной пероксидации и антиокислительного потенциала в организме

Основные положения, выносимые на защиту

1 Увеличение площади поражения кожи при псориазе, тяжести течения дерматоза и ухудшение качества жизни пациентов сопровождается чрезмерной интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, проявляющихся избытком первичных

(диеновые конъюгаты^ и вторичных (триеновые конъюгаты, малоноаый диапьдегид) продуктов липопероксидации в периферическом кровотоке На этом фоне в организме имеется дефицит ключевых компонентов ферментативного антиокислительного пула (церулоплазмина, каталазы эритроцитов и миелолероксидазы лейкоцитов)

2 Нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в организме больных следует рассматривать в качестве биохимических механизмов развития эндогенного токсикоза при псориазе

3 Для ранней лабораторной диагностики эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом целесообразно исследовать не только интегральные маркеры токсичности, но и биохимические показатели, отражающие процессы свободнорадикального окисления и антиокислительной защиты

4 Степень выраженности эндогенного токсикоза при псориазе прямо взаимосвязана с площадью псориатических высыпаний на коже, тяжестью течения дерматоза а также интенсивностью экссудативных и пролиферативных процессов а эпидермисе

5 Применение препарата полиоксидоний в фазе прогрессирования псориаза способствует достижению клинического эффекта, эффективно корригирует эндогенный токсикоз и нормализует окислительно-восстановительные процессы в организме больных

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2006 г) региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматовенерологии" (г Кемерово 2006 г.) , I форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (г Росгов-на-Дону, 2007 г) , II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г Санкт-Петербург, 2007 г.) ,

а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии, биохимии ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" (2007 г)

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритм рационального применения полиоксидония у больных псориазом с учетом клинико-лабораторных особенностей эндогенного токсикоза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в фазе прогрессирования дерматоза внедрен в практику и применяется в клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава", ГУЗ "Саратовский кожно-венерологический диспансер", ГУЗ "Саратовский областной кожно-венерологический диспансер", ООО "Медицинский ¿¡-центр (г Энгельс Саратовской области) Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава"

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 444 первоисточника (в том числе 182 отечественных и 262 иностранных) Иллюстративный материал представлен 18 таблицами и 21 рисунком

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

Под наблюдением за период 2005-2007 гг находились 102 пациента с диагнозом "псориаз", в том числе 53 ( 52%) мужчин и 49 ( 48%) женщин

В качестве группы контроля обследовали 30 практически здоровых лиц - студентов 4-го курса ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" (средний возраст 20,1+0,3 года) Из исследования исключались здоровые лица с отклонениями в общеклинических и биохимических анализах крови

Критерии включения пациентов в группу наблюдения информированное согласие на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии, наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования, наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и ( или) лабораторно, диссеминированный либо диффузный характер поражения кожного покрова

Критериями исключения из исследования указание в анамнезе на проведенную ранее терапию с использованием цитостатических иммунодепреесантов и антицитокиновых препаратов, наличие тяжелых сопутствующих соматически и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации патологического процесса, способных повлиять на иммунологический статус организма и формирование синдрома эндогенной интоксикации, применение иммуноакгивных лекарственных препаратов в последние 30 дней до начала исследования, использование системных и топических глюкокортикостероидов в течение 30 дней до начала настоящего исследования, указание на проведенную дезинтоксикационную терапию за 30 дней до начала данного исследования, указание на фотохимиотерапию с внутренним или наружным применением фотосенсибилизаторов, фотоферез в течение 30 дней до начала данного исследования, очаговый характер поражения кожного покрова

Отечественный лекарственный препарат полиоксидоний ( производитель - ООО "Иммафарма" при Институте иммунологии МЗ РФ, город Москва) применяли в виде раствора внутримышечно по 0,006 через день На курс использовали 5 инъекций

Кроме того, все больные получали препараты кальция, антмгистаминные средства, витамины группы В, наружное лечение (индифферентные кремы и мази) , общие ванны, а также соблюдали диету

Группы больных были подобраны методом случайной выборки Терапия с использованием полиоксидония проводилась 44 больным псориазом Общепринятые медикаментозные средства использовали у 58 пациентов с псориазом

Согласно протоколу исследования, клиническую динамику со стороны процесса на коже, а также лабораторное тестирова-ние наблюдавшихся больных псориазом проводили до и после курса терапии с использованием полиоксидония и традиционных медикаментозных средств

Применяли следующие критерии клинической эффективности терапии псориаза

1 Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатической сыпи со всей поверхности кожного покрова с образованием вторичной гипер- или гилопигментации на местах бывших высыпаний, отсутствие субъективных ощущений

2 Значительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций на 51% и более площади кожного покрова прекращение появления свежих папуп и бляшек отсутствие периферического роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них лсевдоатрофического "воротничка" Воронова, отсутствие псориатической триады, феномена изоморфной реакции Кебнера, а также субъективных признаков)

3 Улучшение (полное разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побпеднение псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыпаний, отсутствие феномена изоморфной реакции Кебнера, значительное уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетливо выявляемые отдельные феномены триады Ауспитца)

4 Отсутствие клинического эффекта ( сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции Кебнера, наличие выраженных субъективных признаков)

5 Ухудшение ( нарастание экссудативных явлений со стороны псориатических высыпаний, быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной эритродермии появление признаков пустулизации, усиление субъективных ощущений; нарастание симптомов интоксикации)

Также анализировали побочные эффекты предпринятого лечения больных псориазом и оценивали его безопасность в цепом

Критерии оценки побочных эффектов ( по Кубановой А А и соавт , 2002)

- I (легкая) степень - наличие побочных реакций, не влияющих на ежедневную активность больного,

- II (средняя) степень - наличие побочных явлений, вызывающих дискомфорт с некоторым влиянием на ежедневную активность,

- Ill (тяжелая) степень - наличие побочных явлений, приводящих к потере работоспособности и невозможности выполнения обычных ежедневных занятий

Одновременно оценивали связь между возникновением побочных эффектов и исследуемым препаратом (достоверная, вероятная, сомнительная)

Итоговую оценку безопасности лечения определяли с помощью следующих критериев

- очень хорошо - отсутствие побочных явлений, связанных с применением полиоксидония,

- хорошо - наличие побочных явлений I и II степени, не требующих специального лечения,

- плохо - наличие побочных явлений III степени требующих специального лечения Все пациенты находились в стадии прогрессирования псориатического процесса Продолжительность заболевания псориазом существенно варьировала У

большинства больных (39,2%) она составила от 7 месяцев до 3 лет

У подавляющего большинства больных манифестацию псориаза констатировали в возрасте от 13 до 20 лет - 35 ( 34,3%) больных Семейные случаи заболевания имели место у 31 больного (30,4%) , в то время как у 71 пациента (69,6%) указаний на наличие псориаза у родственников не было

В подавляющем числе наблюдений (74 человека, 72,5%) псориатический процесс носил диссеминированный характер У 28 ( 27,5%) больных псориазом поражение кожи было диффузным ( рис 1)

Были зарегистрированы следующие клинические разновидности дерматоза у наблюдавшихся нами больных вульгарная (59 человек, 57,8%) , зкссудативная (33 человека, 32,3%) , ладонно-подошвенная (10 человек, 9,9%) Себопсориаз, имевший местов16 (15,7%) наблюдениях, сочетался с другими клиническими формами дерматоза ( рис 25

Псориатические высыпания у наблюдавшихся больных локализовались на различных участках кожи, в том числе на волосистой части головы (16 человек, 15,7%) , лице (12 человек, 11,8%) .туловище ( 62 человека, 60,8%) , верхних конечностях ( 65 человек, 63,7%) , нижних конечностях ( 94 человека, 62,7%)

Поражение ногтевых пластин констатировали в 34 ( 33,3%) наблюдениях В структуре поражения ногтей превалировали псориатические онихии с изменением цвета, толщины, конфигурации и консистенции ногтевых пластинок ( 12 человек, 35,3%) Часто

6

регистрировались точечные наперстковидные углубления на ногтевых пластинках ( 8 человек; 23,5%) , онихолизис ( 5 человек; 14,7%) и псориатические папулы розового, красного или желтоватого цвета, расположенные в проксимальной части ногтевого ложа и просвечивающие сквозь ногтевую пластинку ( 4 человека, 11,8%) Редко регистрировали подногтевую эритему розового или буровато-розового цвета ( 3 человека, 8,8%) и паронихии ( 2 человека, 5,9%)

Среди субъективных признаков у пациентов доминировал зуд различной степени интенсивности равномерно в течение суток ( 61 человек; 59,8%) В13 ( 12,7%) случаях больные предъявляли жалобы на чувство стягивания кожи Наконец, у 28 ( 27,5%) пациентов псориатический процесс не сопровождался какими-либо субъективными расстройствами

В 18 ( 17,6%) наблюдениях регистрировали различные поражения опорно-двигательного аппарата При этом, наиболее часто регистрировались полиартриты ( 10 случаев, 55,5%) или воспаление ограничивалось двумя - тремя суставами ( 8 случаев, 44,5%) Клинические признаки артритов определялись характером воспалительно-деструктивных изменений в суставах, имевших место у обследованных нами пациентов В частности, у 4 ( 22,2%) больных поражения артикулярных структур протекали в виде артралгий Синовиальные формы ( синовиты) имели место в 9 ( 50%) наблюдений, синовиально-костные - в 5 ( 27,8%)

Низкая степень выраженности патологического процесса была зарегистрирована в 5 (27,8%) наблюдениях, умеренная - в 11 (61,1%) ,высокая-в2 (11,1%)

Преимущественно межфаланговые суставы кистей и стоп были вовлечены в процесс при дистапьном типе ( 7 случаев, 38,9%) В 6 ( 33,3%) случаях в патологический процесс были вовлечены мелкие и крупные суставы одновременно ( дистально - проксимальный тип артрита) У 5 ( 27,8%) пациентов воспалительные явления определялись лишь в крупных суставах -коленных, локтевых, плечевых ( проксимальный тип артрита) ( рис 6) В патологический процесс вовлекались межфаланговые суставы пальцев стоп и кистей ( соответственно в 27,8% и 22,2% случаев) и плечевые суставы (16,7%) .значительно реже - коленные, локтевые и грудинно - ключичные сочленения

Методы исследования Для оценки клинической эффективности лечения применяли оценку площади пораженной псориазом кожи BSA ( Body Surface Area) , индекс охвата и тяжести псориаза PASI ( Psonasis Area and Seventy Index) , а также диагностический индекс качества жизни ДИКЖ [Krueger G G et al, 2000, Jacobson С С , Kimball А В , 2004]

Определение молекул средней массы в сыворотке крови проводили по методу H И Габриэляна и соавт ( 1985) В плазме крови содержание гидроперекисей липидов ( диеновых и триеновых кокъюгатов) исследовали спектрофотометрическим методом В Б Гаврилова ( 1983) Концентрацию малонового диальдегида s цельной крови определяли по методу M С Гончаренко, A M Лапшиновой (1985) Активность церулоплазмина определяли по методу Ravina в модификации С В Бестужевой, В Г Колб ( 1976) Для определения содержания каталазы эритроцитов в периферической крови применяли кинетический метод, предложенный Е Е Дубининой и соавт ( 1988) Исследование миелолероксидазы лейкоцитов проводили методом Graham-Knoll при помощи вычисления среднего цитостатического показателя активности фермента в каждой клетке по способу Astraldi и Verga [Меньшиков В В , 1987] Содержание ЦИК в сыворотке крови определяли с помощью методики Ю А Гриневич, А H Алферова ( 1981)

Статистическая обработка материала Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ "Med_Stat" (версия® для IBM PC - совместимых компьютеров Использовали параметрические ( общепринятый t-критерий Стьюдента, коэффициент парной корреляции между различными показателями, парный t-критерий, дисперсионный анализ и множественные сравнения Шефе для независимых выборов и непараметрический ( коэффициент ранговой корреляции Спирмэна) математические критерии Для графического отображения результатов применяли программу "Microsoft Excel XPg "

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для обоснования наличия эндогенного токсикоза в организме больных псориазом нами исследовано количественное содержание биохимического маркера эндотоксикоза - молекул средней массы - в периферическом кровотоке больных псориазом Концентрация молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом оказалась достоверно выше показателя в группе контроля 0,331 0,016 ед ( у доноров - 0,223 0,015 ед, р<0,001) , что свидетельствует о развитии эндогенного токсикоза в организме больных с данным заболеванием Содержание исследуемого показателя эндогенного токсикоза в крови при вульгарном псориазе было достоверно выше, чем в группе доноров, однако ниже уровня, зарегистрированного при других формах дерматоза Наиболее значительное увеличение содержания среднемолекулярных пептидов, превышающее нормальные значения на 163,5%, констатировано при экссудативном псориазе £ р<0,025) Уровни молекул средней

массы в сыворотке крови больных при вульгарном, экссудативном, веррукозном и себорейном псориазе достоверно различались (р<0,05)

Аналогичная тенденция была выявлена при анализе количества молекул средней массы в зависимости от распространенности процесса на коже Наиболее избыточные значения содержания опигопептидов средней молекулярной массы зарегистрированы при диффузном характере псориатического процесса (0,309 0,015 ед , р<0,01) При диссеминированных формах псориаза в сыворотке крови больных количество молекул средней массы также было статистически выше нормальных значений, хотя и в меньшей степени (0,276 0,008 ед., р<0,001) Установлена положительная ранговая корреляционная связь, по Спирмэну, между распространенностью псориатического процесса и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (г=+0,57, р<0,02§) По мере увеличения площади поражения кожи при псориазе происходит увеличение содержания интегрального показателя токсичности - молекул средней массы в периферической крови, что свидетельствует о нарастании эндогенного токсикоза в организме пациентов

Концентрация среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке статистически достоверно варьировала в зависимости от значений индекса PAS1 У пациентов с псориазом, имевших значения PASI менее 25 сывороточная концентрация молекул средней массы превышала значение данного показателя у доноров на 31,3% Вместе с тем, клинических проявлений синдрома эндогенной интоксикации в данной группе отмечено не было При значениях PASI от 26 до 35 количество среднемолекулярных пептидов в кровяном русле в сравнении со здоровыми лицами увеличивалось на 48,9% Наиболее значительное увеличение содержание анализируемого показателя (на 62,8%) было зарегистрировано при значениях индекса PASI 36-72 (р<0,05) При математическом анализе с использованием ранговых корреляций, по Спирмэну, нами установлена сильная однонаправленная корреляционная связь между величиной PASI и количеством молекул средней молекулярной массы у наблюдавшихся больных (г=+0,82, р<0,005) По мере увеличения значений индекса, отражающего тяжесть псориатического процесса, в организме больных с данным дерматозом достоверно нарастает эндогенный токсикоз

По мере увеличения индекса PASI проявления эндогенной интоксикации в организме больных псориазом не только выявлялись лабораторно, но и манифестировали клинически в виде комплекса неспецифических симптомов Пациенты отмечали общую слабость, быструю утомляемость, вялость, головную боль, нарушение аппетита, плохой сон, снижение работоспособности, иногда - похудание, потливость, повышение температуры тела Эмоциональная лабильность проявлялась раздражительностью, снижением настроения, редко - плаксивостью Лишь при значениях PASI 1-25 синдром эндогенной интоксикации протекал латентно и выявлялся лишь лабораторно Таким образом, индекс PASI отчетливо характеризует не только тяжесть псориаза, но и отражает выраженность эндогенного токсикоза у больных. Последнее обстоятельство позволяет использовать индекс PASI в качестве одного из критериев стратификации терапии у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом

Нами изучено содержан ие молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом при различных величинах ДИКЖ Наиболее высокие значения количества среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке установлены при величинах ДИКЖ 21 и более, составляя 0,361 0,014 ед ( р<0,025) При величинах ДИКЖ 11-20 концентрация данного лабораторного показателя была несколько ниже, составляя 0,306 0,012 ед , что, вместе с тем, значительно превышало значение в группе доноров ( р<0,005) Наконец, при незначительном влиянии псориаза на качество жизни пациентов, соответствующее значениям ДИКЖ 1-10, сывороточное содержание интегрального маркера токсичности также достоверно превышало значения в контроле, составляя 0,284 0,012 ед

(Р<0,01)

■ от 1 до 10 а от 11 до 20 п от 21 до 30 □ Доноры

Рис. 1 Содержание молекул средней массы в сыворотке крови у пациентов в зависимости от величины ДИКЖ (ед)

При статистическом анализе с использованием ^критерия Стьюдента разница между значениями содержания молекул средней массы в группах больных с различными значениями ДИКЖ оказалась статистически достоверной (р<0,05)

При использовании ранговых корреляций, по Спирмэну, установлена сильная положительная связь между значениями величины ДИКЖ и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (г=+0,85, р<0,025) По мере увеличения нарастания явлений эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом происходит увеличение ДИКЖ, отражая неблагоприятное влияние дерматоза на качество жизни наблюдавшихся лиц в целом

При значениях ДИКЖ 1-10 проявления эндогенной интоксикации в организме больных псориазом выявлялись только при лабораторном тестировании сыворотки крови При больших величинах ДИКЖ псориатический процесс сопровождался клиническими симптомами эндогенного токсикоза в организме больных

Таким образом, оценка ДИКЖ у больных псориазом позволяет судить не только о качестве жизни больного, но и о выраженности эндотоксикоза в организме при данном заболевании

О состоянии процессов пероксидации у больных псориазом судили по содержанию в периферическом кровотоке продуктов липидной пероксидации, относящихся как к первичным (диеновые конъюгаты) , так и вторичным ( триеновые конъюгаты и малоновый диапьдегид)

У больных псориазом содержание диеновых конъюгат в кровяном русле достоверно превышало значение в контроле, составляя 1,62 0,03 отн ед опт плотности (у доноров - 0,90 0,05 отн ед опт плотности, р<0,005) , триеновых конъюгат - соответственно 1,37 0,05 отн ед опт плотности (у доноров - 0,63 0,04 отн ед опт плотности, р<0,025) Избыточные уровни данных лабораторных показателей в крови у больных свидетельствуют о развитии синдрома избыточной пероксидации при псориазе Как известно, показателем усиления процессов перекисного окисления липидов является увеличение содержания хотя бы одного из продуктов липопероксидации [Биленко М В , 1982] Нами же констатирован рост содержания как первичных, так и вторичных продуктов интенсификации перекисного окисления липидов

При изучении колебаний концентрации диеновых и триеновых конъюгат в зависимости от клинических форм дерматоза нами констатировано наиболее высокое повышение данных лабораторных показателей при экссудативной форме псориаза {соответственно 1,90 0,11 отн ед опт плотности, р<0,025 и 1,51 0,18 отн ед опт плотности, р<0,05) Наиболее значимое повышение уровня диеновых конъюгат в периферической крови (соответственно на 203% и 220%) зарегистрировано при диффузном характере псориатического процесса (р<0,05)

Количество анализируемых показателей существенным образом варьировало в зависимости от значений индекса РАБ!, отражающего тяжесть псориатического процесса у больных Преимущественно избыточное содержание в сыворотке крови как более стойких продуктов липидной пероксцдации (диеновых коньюгат) , так и менее стойких - триеновых конъюгат - было зарегистрировано при значениях РАв1 36-72 Установлены умеренные положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между количеством диеновых и триеновых конъюгат в кровяном русле и зачениями РАв1 (г=+0,57, р<0,05 и г=+0,67, р<0,05) По мере нарастания тяжести и распространенности псориатического процесса в

9

сыворотке крови больных отмечается увеличение содержания диеновых и триеновых конъюгат, свидетельствующее о активации свободнорадикальных процессов в организме Содержание диеновых и триеновых конъюгат в периферическом кровотоке у больных псориазом существенным образом варьировало в зависимости от значений индекса ДИКЖ, отражающего качество жизни в целом Наиболее высокие значения данных лабораторных показателей констатировали при величинах ДИКЖ 21-30 (соответственно 1,97 0,17 отн ед опт плотности, р<(К05 и 1,40 0,11 отн ед опт плотности, р<0,05) При меньших значениях ДИКЖ количество анализируемых первичных а вторичных продуктов пипопероксидации было увеличено в меньшей степени ( р<0,05)

Результаты исследования диеновых и триеновых конъюгат не только позволили оценить активность процессов переписного окисления липидов в тканях при псориазе, но и выяснить наличие тесной взаимосвязи между продуктами липопероксидации и эндогенной интоксикацией в организме Нами установлены статистически достоверные умеренные положительные корреляции между содержанием в периферической крови диеновых конъюгат и молекул средней массы (г=+0,54, р<0,05) , между уровнями триеновых конъюгат и молекул средней молекулярной массы (г=+0 39, р<0 025) При псориазе по мере интенсификации процессов перекисного окисления липидов, приводящих к увеличению содержания первичных и вторичных продуктов свободнорадикального окисления в тканях, нарастает выраженность эндогенной интоксикации в организме пациентов

О состоянии перекисного окисления липидов также судили по содержанию в сыворотке крови важнейшего вторичного продукта липидной пероксидации - малонового диапьдегида У больных псориазом концентрация малонового диапьдегида в сыворотке крови статистически достоверно превышала результат в контроле и составила 4,42 0,14 мкмоль/ л (у доноров - 3,38 0,11 мкмоль/л, р<0,001) Таким образом, уровень малонового диальдегида у лиц с анализируемой патологией превышал нормальные значения на 130,7%, свидетельствуя о чрезмерном усилении процессов пероксидации липидов в организме при псориазе

Установлена сильная однонаправленная корреляционная связь между количеством малонового диальдегида и молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом, наблюдавшихся нами (г=+0,79, р<0,01) По мере интенсификации процессов свободнорадикального окисления в организме больных псориазом происходит увеличение содержания интегрального показателя токсичности - молекул средней массы Данное обстоятельство свидетельствует о наличии патогенетической взаимосвязи между процессами избыточной липопероксидации и эндогенного токсикоза при псориазе В этой связи можно полагать, что избыточная индукция процессов свободнорадикального окисления при псориазе может рассматриваться как один из биохимических механизмов формирования эндогенной интоксикации при данном заболевании

Также нами установлены умеренные положительные корреляционные связи между концентрациями диеновых, триеновых конъюгат и мапонового диальдегида в периферическом кровотоке у больных псориазом (соответственно г=-Ю 53, р<0,025 и г=+0,48, р<0,025) П9 мере увеличения в сыворотке крови содержания диеновых и триеновых конъюгат одновременно происходит чрезмерное повышение количества другого продукта липидной пероксидации - малонового диальдегида, что указывает на существенную активацию процессов свободнорадикального окисления при псориазе в фазе прогрессирования процесса

При вульгарной, экссудативной и веррукозной формах псориаза в периферической крови у наблюдавшихся лиц зарегистрировано статистически достоверное увеличение содержания продуктов липопероксидации При себорейном псориазе была отмечена лишь тенденция к повышению концентрации малонового диальдегида ( р>0,05)

При диссеминированном характере процесса на коже концентрация малонового диальдегида в периферической крови достоверно превышала значения данного показателя в контроле на 117,7%, при диффузном - на 148,5% напрямую отражая усиление процессов свободнорадикального окисления в организме больных псориазом

При значениях РАЭ1 12-25 количество малонового диальдегида в сыворотке крови наблюдавшихся нами пациентов составило 3,92 0,14 мкмоль/л (р<0,025) , превышая показатель в группе доноров на 116% При значениях РАЭ| 26-35 концентрация малонового диальдегида в периферической крови была выше результатов в контроле на 133%, составляя в абсолютных величинах 4,59 0 12мкмоль/л ( р<0,05) Наконец, при значениях РАв! 36 и более нами зарегистрировано увеличение уровня данного показателя на 153,5%, составившее 5,19 0,13 мкмоль/л ( р<0,05)

Наиболее значительное увеличение количества малонового диальдегида в кровяном русле имело место при значениях ДИКЖ 21-30, составляя 4,84 0,13 мкмоль/л ( р<0,05)

Содержание малонового диальдегида в сыворотке крови от 3 9 мкмоль/п до 4,08 мкмоль/л не сопровождалось клиническими симптомами эндогенного токсикоза, который в организме протекал скрыто При дальнейшем повышении концентрации малонового диальдегида в кровяном русле у наблюдавшихся больных эндогенный токсикоз проявлялся клинически в виде неспецифических симптомов, которые негативно влияли на качество жизни в целом

При непараметрическом математическом анализе установлены средние положительные корреляционные связи между абсолютным значением содержания малонового диальдегида в сыворотке крови, величинами индексов РАЭ1 и ДИКЖ у наблюдавшихся лиц с псориазом ( соответственно г=+0,62, р<0,05 и г=+0,66, р<0,025) По мере увеличения содержания анализируемого вторичного продукта воспалительной липопероксидации - малонового диальдегида - у больных псориазом увеличиваются значения РА81 и ДИКЖ Таким образом, чрезмерное усиление процессов свободнорадикального окисления в организме способствует увеличению тяжести и распространенности дерматоза, неблагоприятно отражаясь на качестве жизни пациентов страдающих данным дерматозом

Процессы перекисного окисления липидов находятся в тесной взаимосвязи с антиоксидантной системой В связи с этим, а также для выяснения роли аннтиокислительного потенциала в формировании эндогенного токсикоза при псориазе целесообразно исследовать ферментативный пул антиоксидантов, имеющий ключевое значение в защите биологических мембран клетки при различных патологических состояниях

Для оценки антиоксидантной системы регуляции свободно-радикального окисления при псориазе нами изучено содержание ключевых ферментов данной системы -церулоплазмина плазмы крови, миелолероксидазы лейкоцитов и каталазы эритроцитов

У наблюдавшихся нами больных псориазом содержание церулоплазмина в плазме крови было достоверно выше, чем в группе контроля, составив 23,15 0,82 мг% (у доноров -19,68 0,82 мг%, р<0,025) , что свидетельствует о напряжении антиоксидантной защиты в организме при данной патологии

При математическом анализе установлена умеренная положительная корреляционная связь между концентрациями в кровяном русле церулоплазмина, диеновых конъюгат и малонового диальдегида ( соответственно г=+0,70, р<0,05 и г=+0,59, р<0,01) У больных псориазом по мере увеличения в плазме крови количества церулоплазмина нарастает содержание малонового диальдегида в сыворотке крови Таким образом, чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов в организме больных псориазом сопровождается компенсаторным усилением антиоксидантного потенциала

Статистически достоверное увеличение содержания церулоплазмина в плазме крови констатировано при вульгарной и экссудативной формах псориаза, что отражает ферментативный механизм сдерживания свободнорадикальных реакций ( р<0,05)

При диссеминированных формах дерматоза концентрация церулоплазмина в плазме крови превышала физиологические значения, составляя в абсолютных цифрах 22,97 0,55 мг% (р<0,005) При диффузном псориазе избыток церулоплазмина в кровяном русле был более отчетливым, составляя в абсолютных величинах - 23,13 0,52 мг% (р<0,05)

Нами проведен анализ ферментативной активности церулоплазмина плазмы крови в зависимости от величины индекса РАБ! При значениях РАБ! 12-25 уровень церулоплазмина в плазме крови больных псориазом имел лишь тенденцию к повышению (р>0,05) В случаях заболевания, протекавших с значениями РАЭ! от 26 до 35, нами констатировано, что содержание исследуемого фермента антиокисидантной системы достоверно выше показателей в контроле Наиболее значительное усиление активности церулоплазмина было зарегистрировано у больных со значениями РАЭ! более 35 (рис 2)

Церугйппаэмин

Я PAS112-25 3 PASI 26-35 □ PASI 36-72 □ Доноры

Рис. 2. Содержание церулоппаэмина в плазме крови у больных псориазом в зависимости от значений индекса PASJ ( мг%)

Установлена средняя однонаправленная ранговая корреляционная связь, по Слирмэну, между значением индекса PASI и активностью церулоплазмина плазмы крови (г=+0,43; р<0.025) По мере увеличения величины PASÍ в организме пациентов, страдающих псориазом, происходит прогрессирующее усиление активности церулоппаэмина, характеризующего ферментативные возможности антиокощзктной системы организма. Учитывая, что индекс PASI отражает распространенность и тяжесть псориатического процесса, можно говорить об утяжелении течения дерматоза на фоне гиперактивного антиокоидантного потенциала в организме больных псориазом.

Ферментативная активность церулоппаэмина у пациентов, страдавших псориазом, была исследована а зависимости от значений ДИКЖ. Констатировано, что при значениях ДИКЖ 1-10 и 11-20 плазменная активность изучаемого фермента антиоксидантной системы была достоверно выше физиологических значений на 12,3%. Наиболее отчетливый избьпок ферментативной активности церулоппаэмина в периферической крови ( на 42.2%) был зарегистрирован при величинах ДИКЖ от 21 до 30

Приоритетными лабораторными критериями оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе является активность церулоппаэмина в периферическом кровотоке. Содержание церулоплазмина от 19.66 мг% до 20.8В мг% указывает на патентное течение эздотохсикоза в организме больных. При дальнейшем увеличении абсолютных значений концентраций данныхлабораторных показателей эндогенный токсикоз манифестирует а виде неслецифичесхих симптомов, оказывающих неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов с псориазом.

Сильные положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между величиной индекса ДИКЖ и содержанием церулопгазмина е кровяном русле С г=-»0,81; р<0.05) . Снижение качества жмэни лиц, страдающих псориазом, происходит на фоне компенсаторного увеличения содержания церулоппаэмина, являющегося ключевым компонентом антиоксчдантной защиты.

В результате проведенного анализа можно полагать, что нарушения окислительно-восстановительного равновесия в липидэх биологических мембран с наколлением продуктов пероксидации в тканях сопровождаются компенсаторным увеличением продукции церулоплазмина. При вульгарном, экссудатианом псориазе в организме происходит активация антиоксидантной системы. Утяжеление клинического течения дерматоза на фоне существенного увеличения значений индекса PASI и нарушения качества жизни больных сопровождается прогрессирующим увеличением количества церулоплазмина в кровяном русле.

Согласно результатам нашего исследования, продукты воспалительной липопероксидации участвуют в развитии эндогенной интоксикации при псориазе. В этой связи, для понимания взаимосвязей между данными патохимическими процессами и системой антиоксидантной защиты важной представляется установленная в процессе статистического анализа сильная корреляционная связь между уровнем активности церулоплазмина и содержанием интегрального маркера зндотоксикоэа - молекуп средней массы - а кровяном русле у обследованных пациентов ( п=+0,71; р<0,05) . По мере

i р i ■

увеличения активности церулоплазмина как ключевого компонента антиоксидантного пула в организме больных псориазом происходит нарастание эндогенной интоксикации Полученные нами данные позволяют полагать, что перекисно-антиоксидантный дисбаланс при псориазе приводит не только к накоплению в организме пациентов химически агрессивных и высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов и свободных кислородных радикалов, но и интегрального показателя эндотоксикоза - молекул средней массы, что связано с активацией свободнорадикальных процессов и усилением адаптационных возможностей

Активность каталазы эритроцитов у больных псориазом была достоверно снижена составляя 5,78 0,33 МЕ"10х4/мл (у доноров - 8,75 0,42 МЕ"10х4/мл, р<0,01)

Нааиболее отчетливые сдвиги, свидетельствующие о дефиците данного фермента системы антиоксидантов, имели место при экссудативной форме псориаза При себопсориазе зарегистрирована тенденция к усугублению недостаточности ферментативной активности каталазы ( р>0,0Е5

Распространенность процесса также влияла на ферментативные свойства данного антиоксиданта При диссеминированном характере процесса активность каталазы эритроцитов была ниже физиологических значений, составляя 5,36 0,41 МЕ"10х4/мл (р<0,0§) Наиболее глубокий дефицит ферментации каталазы констатировали при диффузном псориазе - 4,89 0,33 МЕ"10х4/мл (р<0,05)

Ферментативные свойства каталазы эритроцитов были ниже физиологических значений при величине индекса РАв! 12-25 и 26-35 соответственно При этом, наиболее глубокий дефицит ферментативной активности данного показателя был установлен при РАБ1 >35 (р<0,05) Выявлено наличие умеренной разнонаправленной корреляционной взаимосвязи между активностью каталазы эритроцитов и значениями индекса РАЭ1 при псориазе (г=+0,61, р<0,01) Торможение ферментативных свойств каталазы эритроцитов наблюдается на фоне увеличения тяжести псориаза и распространенности эффлоресценций на коже

Торможение ферментативной активности каталазы наблюдалось у больных псориазом с различными величинами индекса ДИКЖ Наиболее стойкий дефицит ферментативных свойств каталазы эритроцитов отмечали при значениях ДИКЖ 11-20, составлявший 4,95 0,39 МЕ"10х4/мл (р<0,01)

Представляет интерес результаты проведенного исследования коэффициента корреляции и линейной регрессии, установившие средние отрицательные корреляционные зависимости между содержанием молекул средней массы, малонового диальдегида и активностью каталазы эритроцитов (соответственно г=-0,48, р<0,005 и г=-0,41, р<0,05) Избыточное накопление в сыворотке крови молекул средней массы и малонового диапьдегида у больных псориазом сопровождается снижением ферментативной активности каталазы эритроцитов Таким образом, угнетение антиоксидантной системы за счет подавления активности ее ферментативного звена при данной патологии взаимосвязано с чрезмерной активацией перекисного окисления липидов и развитием эндогенного токсикоза в организме больных

Также установлено наличие средней разнонаправленной корреляционной связи меэвду отдельными компонентами ферментативного антиокислительного пула - церулоплазмином плазмы крови и каталазой эритроцитов (г=-0,40, р<0,05) По мере увеличения количества церулоплазмина в периферическом кровотоке происходит прогрессивное снижение ферментативных свойств каталазы эритроцитов Можно полагать, что столь неоднозначная реакция различных звеньев системы биоантиоксидантов носит компенсаторный характер и играет в целом сдерживающую роль относительно процессов свободнорадикального окисления в организме при псориазе

У больных псориазом активность миелопероксидазы нейтрофильных лейкоцитов была ниже физиологических значений, составляя 1,58 0,09 ед , (у доноров - 2,29 0,13 ед , р<0,005) свидетельствуя об уменьшении антиоксидантного потенциала при данном заболевании

Ферментативная активность миелопероксидазы варьировала в зависимости от клинических форм и характера псориатического процесса, тяжести заболевания и его влияния на качество жизни в целом При ладонно-подошвенной и себорейной формах псориаза активность данного энзима антиоксидантного пула имела тенденцию кснижению, однако была недостоверна статистически ( р>0,05) При вульгарном и, особенно, экссудативном псориазе мы констатировали значительное статистически значимое снижение ферментативной активности миелопероксидазы лейкоцитов ( р<0,05)

При изучении колебаний активности миелопероксидазы лейкоцитов выявлено, что дефицит данного фермента был выражен наиболее отчетливо при диффузном процессе ( р<0,001) У больных с диссеминированными эффлоресценциями на коже статистически достоверное снижение активности миелопероксидазы нейтрофилов было отчетливым, хотя и менее выраженным ( р<0,001)

Колебания абсолютных значений активности миелопероксидазы нейтрофилов также имело место при различных значениях РАЭ1 При величинах РАв1 26-35 - 22,7%, при величинах РАЭ1 36-72 - соответственно 44,1% (р<0,05) При значениях РАБ! 12-25 наблюдалась лишь тенденция к снижению активности данного показателя (р>0,05)

Ферментативная активность миелопероксидазы лейкоцитов менялась в зависимости от качества жизни больных При значениях ДИКЖ1-10 абсолютное содержание данного фермента в нейтрофильных лейкоцитах было ниже физиологической нормы, составляя 1,980,08ед ( р<0,05) При величинах индекса ДИКЖ 11 -20 активность данного фермента снижалась до 1,74 0,11 ед (р<0,05) Наконец, наиболее глубокий дефицит ферментативных свойств миелопероксидазы лейкоцитов регистрировался при значениях ДИКЖ 21-30, составляя 1,60 0,09 ед ( р<0,05) Истощение активности фермента миелопероксидазы лейкоцитов достоверно усугублялось на фоне ухудшения качества жизни больных псориазом в целом Об этом свидетельствует корреляционная связь между величиной ДИКЖ и активностью миелопероксидазы лейкоцитов (г=-0,41, р<0,025)

О взаимосвязях между несостоятельностью сывороточного ферментного звена антиоксидантной защиты и чрезмерной интенсификацией перекисного окисления липидов при псориазе свидетельствуют установленные умеренные отрицательные корреляции между концентрацией малонового диальдегида и активностью миелопероксидазы лейкоцитов (г=-0,59, р<0,05) , между содержанием триеновых конъюгат и ферментативной активностью пероксидазы (г=-0,44, р<0,025) Чрезмерная интенсификация свободнорадикапьного окисления в виде увеличения содержания вторичных продуктов липопероксидации (малонового диальдегида и триеновых конъюгат) при псориазе сопровождается дефицитом энзима миелопероксидазы

Нами констатирована отрицательная средняя корреляционная связь между уровнем активности миелопероксидазы и содержанием молекул средней молекулярной массы в сыворотке крови у обследованных лиц (г=-0,63, р<0,05) По мере угнетения ферментативной активности миелопероксидазы лейкоцитов как одного из компонентов антиоксидантной защиты в организме больных псориазом нарастают явления эндогенной интоксикации

Полученные нами данные позволяют полагать, что перекисно-антиоксидантный дисбаланс при псориазе приводит не только к накоплению в организме пациентов химически агрессивных и высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов и свободных кислородных радикалов, но и интегрального показателя эндотоксикоза - молекул средней массы, что связано с активацией свободнорадикальных процессов и обусловлено нарушением адаптационных возможностей, в частности, несостоятельностью ряда компонентов ферментного пула антиоксидантной системы

Иммунные комплексы, циркулирующие в кровяном русле, рассматривают в качестве ключевого иммунологического звена эндогенной интоксикации Участие ЦИК в развитии эндогенной интоксикации связывают с деструктивными процессами различного генеза в тканях [Карякина Е В , 1998] Вместе с тем ЦИК, подлежащие выведению из организма, способны откладываться в коже, нарушать микроциркуляцию и поддерживать воспалительную реакцию в дерме, что, вероятно, является патогенетическим фактором, отягощающим течение патологического процесса при псориазе [Родин Ю А, 1983] В этой связи вполне обоснованной представляется оценка содержания ЦИК в периферической крови при псориазе

У обследованных нами больных псориазом содержание ЦИК в периферической крови составило 55,13+1,34 уел ед (у доноров - 36,11±1,12 уел ед , р<0,005) О заинтересованности ЦИК в процессах эндогенной интоксикации в организме при псориазе свидетельствует установленная сильная положительная корреляционная связь, по Спирмэну, между количеством ЦИК и молекул средней массы в периферическом кровотоке С г=+0,81, р<0,01) По мере увеличения концентрации иммунных комплексов в кровяном русле нарастает количество среднемолекупярных пептидов, являющихся интегральным показателем эндотоксикоза в организме Таким образом, данная корреляция иллюстрирует существование патогенетической взаимосвязи между иммунокомплексными сдвигами иммунитета и эндогенным токсикозом при псориазе

Наиболее отчетливое увеличение количества ЦИК в периферическом кровотоке отмечено у больных с экссудативной формой дерматоза, при которой анализируемый показатель повышался на 163% ( р<0,025) Довольно значительно выше значений в контроле была концентрация ЦИК при ладонно-подошвенной форме дерматоза ( на 155%) При вульгарной разновидности псориаза уровень ЦИК достоверно превышал значение в группе доноров на 114,2% При себорейной форме заболевания была зарегистрирована лишь тенденция к повышению содержания иммунных комплексов в сыворотке крови ( р>0,05) Нами установлена низкая прямая ранговая корреляционная

зависимость, по Спирмэну, между формой псориаза и концентрацией иммуины> комплексов а периферической крови больных (г=+0,59; р<0,05) . По мере нарастания явлений экссудации в очага* псориаза отмечено достоверное увеличение уровня ЦИК в лериферяческсй крови наблюдавшихся лиц.

Садержаии-е иммунных комплексов в периферическом кровотоке достоверно менялось а зависимости от распространенности эффпоресценций на коже, превышая значения а группе контроля при диссеминированном характере процесса на 127%; при диффузном -на 128%. Вместе с тем. при сравнении средних, величины концентраций ЦИК лри диссеминированном и диффузном характере псориаза, статистически не были значимыми ( Р>0,05| .

Проанализирована динамика концентрации ЦИК в зависимости от тяжести и распространенности дерматоза, оцениваемы* с помощью индекса °А8! Установлено, что при значениях РАБ! 12-25 количество ЦИК в периферическом кровотоке достоверно превышало значение показателя в контроле на 120%; при значениях РАЭ1 26-35 -соответственно на 136%; при значениях РАЭ! 36 и более - на 144% [ рис. 3) .

Значения индекса РАБ1

■ Доноры О РА!>| 1-25 □ РД5| 26-35 □ РАБ1 Более 36 Рис.3. Содержание ЦИК в сыворотке крови у больных псориазом в зависимости от величины индекса РАБ!, ед.

Содержание ЦИК в периферическом кровотоке варьировало в зависимости от величины ДИКЖ. Так, уровень ЦИК в сыворотке крови Вольных псориазом при значениях индекса ДИКЖ1 -10 и 11-20 был значительно выше нормальных величин. соответственно на 125% и 134% { р<0,05) . Наиболее значительное статистически значимое увеличения сывороточного содержания ЦИК относительно значении данного показателя в группе контроля {на 140,9%) эарегистриропано при величине ДИКЖ 21-30. ( р<0.05) . Установлена средняя прямая рантовая корреляционная взаимосвязь, по Спирмэну. между содержанием ЦИК в периферической крови и значениями индекса ДИКЖ (г=+0,58; р<0,0Э . По мере повышения содержания иммунных комплексов в периферической крови у больных псориазом увеличивалось значение индекса ДИКЖ, отражающего качество жизни в целом.

Таким образом, прогрессирующее увеличение степени выраженности и им ун о комплексных иммунопатологических реакций при псориазе сопровождалось усилением дисбаланса в системе перекисного окисления лилидов и ангиоксидантнои защиты в организме наблюдавшихся больных. Накопление ЦИК в псориатически измененной коже опосредовало развитие тканевой деструкции и поступление продуктов клеточного метаболизма в системный кровоток, что, в свою очередь, обуславливало компенсаторное напряжение и последующее истощение механизмов сывороточной антитоксической защиты.

ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОПИОКСИДОНИЯ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

В работе проведено изучение клинической эффективности и безопасности использования лекарственного препарата полиоксидоний а составе комплексной терапии пациентов с диагнозом псориаз.

Проведено динамическое исследование ряда биохимических показателей крови, отражающих эндогенный токсикоз, процессы перекисного окисления лилидов, антиоксидантрую защиту, а также иммунокомппексный тип гиперчуествн-тельности немедленного типа у больных с данным дерматозом под влиянием комплексного лечения с применением полиоксидония.

Исследование интегрального маркера эндогенной интоксикации - молесуп средней молекулярной массы, предпринятое после после курса печения у больных псориазом,

позволило выявить динамику ь в^тде уменьшения абсолютных значений средних величин данного показателя и сыворотке крови в сравнении с исходным уровнем и группой котропя, получавшей традиционную терапию С [мс 4) .

Значений индекса PASI

■ Доноры О PAS11.26 □ PASI 26-35 □ PASI более ге Рис.4 . Динамика содержания молекул средней массы у больных псоэиаэом в процессе лечения с использованием полиоксидония и традиционных средств, ед.

Наиболее отчетливое изменение содержания молекул средней молекулярной массы в сыворотке еров и, оцениваемого с помощью парного t-критерия, наблюдали в группе больных, получавших в комплексе терапии препарат полиоксидоний (до печения 0,336 0,021 ед:, после печения 0,219 0,009 ед/. р<0,001) . При этом, концентрация молекул средней массы статистически не отличалась от результата в группе доноров ( 0,223 0,015 ед; р?0,05) . У больных псориазом, лечившихся тадиционными средствами, динамика уровня молесул средней массы под влиянием проведенной фармакотерапии была аыражена несколько меньше (е данной группе показатель до печения составил 0.318 0.017 ед.; посте курса терапии соответственно 0,264 0,015 ед.; р<0,05) , оставаясь выше величин показателя у практически здоровых лиц ( р<0,05) ,

Нами прсведено сравнение содержания молекул средней массы в периферической кровотоке поспе фармакотерапевтического курса у разных групп больных. Тзк, содержание данного показателя в сыворотке крови было существенно ниже у пациентов, получавших полиоксидонуй, в сравнении с лицами, терапия которым проводилась с использованием общепринятых медикаментозных препаратов { р<0,02$ -

Таким образом, при анализе результатов исследования содержания молекул средней массы а периферическом кровотоке у различных групп больных псориазом год влиянием терапии наиболее убедительные статистически достоверные сдвиги, свидетельствующие о нормализации данного интегрального показателя токсичности в организме, констатированы у больных, в терапии которых использовали препарат полиоксидоний. Концентрация среднемолекупярных пептидов в кровяном русле после традиционной терапии уменьшались-менее значительно.

О влиянии терапии с использованием полиоксидония на интнесивность перекисного окисления лигзидов судили по динамике содержания в периферической крови первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации. 6 сравнении с исходными величинами с помощью парного t-критерия наиболее значительное статистически достоверное уменьшение концентрации диеновых конъюгат [до печения - 1,63 0,1 отн. ед. опт. плотности; после печении -0,92 0,04 отн. ед. огтт. плотности; р<0,01) и триенсаых конъюгат {до печения - 1,31 0.06 отн. ед. огтт. плотности; после лечения - 0,69 0,03 отн ед опт плотности; р<0,001) констатировали у Больных, получавших препарат полиоксидоний. У больных, в комплексом печении которых использовали стандартную терапию, динамика снижения содержания диеновых конъюгат (р0,029 и триеновых конъюгат ( р<0,05) была статистически достоверной, однако менее отчетливой.

Обращает на себя внимание, что после курса предпринятой терапии лишь в группе лиц с псориазом, лечившихся с использованием полиоксидония. абсолютные значения средних величин первичных и вторичных продуктов липопероксидации, определяемых по количеству конъюгат. не отличались от показателей среди здоровых лиц С р>0,05) . В группах пациентов, получавших традиционное лечение, уровни диеновых и триеновых коньюгат достоверно превышали нормальные значения [ р<0,05>

При статистическом анализе значимыми оказались различия абсолютных значений средних величин диеновых кокъюгат и триеновых конъюгат после печения у больных, получавших полиоксидоний в сравнении с группой, лечившейся общепринятыми медикаментозными средствами ( р<0,05) .

Таким образом, нами установлено что использование препарата полиоксидоний в терапии пациентов, страдающих псориазом, оказывает благоприятное влияние на процессы свободнорадикального окисления и эндогенной интоксикации, о чем свидетельствует нормализация содержания в кровяном русле продуктов пипидной пероксидации, также являющихся биохимическими маркерами эндотоксикоза Результаты проведенных динамических исследований свидетельствуют о том, что применение общепринятых медикаментозных средств способствует лишь снижению интенсивности свободнорадикального окисления и степени выраженности эндогенной интоксикации в организме при псориазе, однако не приводит в целом к нормализации процессов перекисного окисления липидов

О выраженности липидной пероксидации у больных псориазом в процессе проведенного лечения полиоксидонием и традиционными средствами также судили по динамике содержания вторичного продукта - малонового диальдегида в периферическом кровотоке Наиболее выраженные сдвиги, свидетельствовавшие о нормализации концентрации малонового диальдегида в кровяном русле, отмечены у пациентов, получавших в составе комплексной терапии полиоксидоний (до лечения 4,62 0,23 мкмоль/ л, после лечения 3 32 0,12 мкмоль/л, р<0,001) Средние величины содержания анализируемого лабораторного показателя после проведенного курса лечения в данной группе статистически не отличались от результата среди доноров (р>0,05)

В группе сравнения также нами была зарегистрирована позитивная динамика данного показателя под влиянием общепринятых медикаментозных препаратов (до лечения 4,48 0,31 мкмоль/л, после печения 3,96 0,28 мкмоль/л р<0,025) , абсолютные значения которого оказались выше результатов у практически здоровых лиц ( р<0,05)

Проведено сравнение абсолютных значений данного лабораторного показателя после курсов лечения в группах больных псориазом При математическом анализе установлено, что количество карбонильных соединений после терапии с использованием полиоксидония достоверно было ниже значений, чем после применения общепринятых медикаментозных средств (р<0,025)

Таким образом, результаты динамических исследований содержания в периферическом кровотоке первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных ( триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) карбонильных соединений у больных псориазом свидетельствуют о нормализации процессов перекисного окисления липидов после терапии с использованием препарата полиоксидоний Учитывая, что малоновый диальдегид рассматривают в качестве одного из биохимических маркеров синдрома эндогенной интоксикации в организме, можно также говорить о нормализующем влиянии данного лекарственного средства на процессы эндотоксикоза в организме больных псориазом Применение традиционной медикаментозной терапии лишь способствует частичному уменьшению реакций свободнорадикального окисления в кровяном русле при данном заболевании

Нами проведены динамические исследования активности ряда антиоксидантов -церупоплазмина плазмы крови, каталазы эритроцитов и миелолероксидазы лейкоцитов в процессе предпринятого лечения г

Наиболее значительное статистически достоверное увеличение активности церупоплазмина, рассматриваемого в качестве внеклеточного аналога супероксиддисмутазы, в сравнении с исходными величинами констатировали с помощью парного ^критерия после применения полиоксидония (до лечения -13,97 0,64 мг%, после лечения - 19,52 0,81 мг%, р<0 025) Следует подчеркнуть, что зарегистрированное абсолютное значение средней величины активности данного энзима после проведенного курса лечения статистически не отличалось от физиологической нормы анализируемого показателя, зарегистрированного нами у практически здоровых лиц (19,68 0 82 мг%, р>0,05) , что свидетельствует о нормализации ферментативной активности церулоплазмина под действием фармакотерапии полиоксидонием

У больных псориазом, в комплексом лечении которых использовали традиционные медикаментозные средства, также отметили позитивную динамику абсолютных значений активности церулоплазмина (до лечения - соответственно 14,07 0,91 мг% , после фармакотерапии - 19,01 0,88 мг%, р<0,025) Констатированное нами увеличение активности церулоплазмина в данных фармакотерапевтических группах после предпринятого лечения позволило нормализовать активность данного фермента, о чем свидетельствует отсутствие достоверных различий абсолютных значений данного показателя в сравнении с группой доноров (р>0,05)

Нами проведены сравнения активности церупоплазмина после лечения в разных - фармакотерапевтических группах между собой Установлено отсутствие стататисгически достоверных различий величин активности анализируемого фермента антиокислительной

системы у больных, получавших полиоксидоний, в сравнении с лицами, которым проводилось лечение общепринятыми медикаментозными средствами (р>0,05)

Таким образом, результаты исследований ферментативных свойств церулоплазмина в крови больных псориазом свидетельствуют о нормализующем влиянии полиоксидония и традиционной терапии на антиокислительную активность данного фермента

Нами исследована динамика активности каталазы эритроцитов в процессе лечения с использованием полиоксидония и общепринятых медикаментозных препаратов Наиболее отчетливые сдвиги в виде увеличения ферментативной активности каталазы эритроцитов зарегистрированы у больных, получавших полиоксидоний (показатель до лечения составил 5,42 0,33 МЕ"10х4/мл, после лечения - 8,59 0,6 МЕ"10х4/мл, р<0,025) Установленные значения лабораторного показателя после применения данного препарата не имели статистических различий сабсолютными величинами активности данного энзима в группе доноров (8,75 0,42 МЕ"10х4/мл, р>0,05) Последнее обстоятельство указывает на то, что после применения полиоксидония у больных происходила нормализация до физиологических значений активности каталазы эритроцитов

У пациентов, терапия которых проводилась с использованием общепринятых средств, констатирована лишь тенденция к повышению антиокислительной активности каталазы эритроцитов (до лечения - 5,69 0,44 МЕ"10х4/л, после лечения - 6,96 0,73, р>0,05)

При математическом анализе с помощью 1-критерия Стьюдента установлено, что активность данного фермента была достоверно выше у пациентов, получавших полиоксидоний, в сравнении с лицами, терапия которым проводилась с использованием общепринятых медикаментозных препаратов (р<0,05)

Следовательно, препарат полиоксидоний способствует повышению ферментативной активности каталазы эритроцитов, тем самым оказывая активирующее влияние на систему антиоксидантной защиты у больных псориазом

При использовании общепринятой терапии абсолютные значения средних величин активности каталазы эритроцитов не достигают результатов здоровых лиц

Для получения целостного представления о влиянии полиоксидония на систему биоантиоксидантов представлялось целесообразным провести динамическую оценку активности другого фермента антиокислительного энзимного пула - миелопероксидазы лейкоцитов - в процессе лечения больных псориазом Наиболее выраженное увеличение антиокислительных свойств миелопероксидазы лейкоцитов зарегистрировано у пациентов под влиянием полиоксидония (до лечения 1,53 0,06 ед, после курса терапии 2,22 0,09 ед, р-=0,05) Следует подчеркнуть, что значение показателя после лечения в данной группе статистически не отличалось от физиологических значений, установленных у здоровых лиц ( 2,29 0,13 ед, р>0,05) , что свидетельствует об отчетливом нормализующем влиянии полиоксидония на активность лейкоцитарной миелопероксидазы Под влиянием общепринятых медкаментозных препаратов активность данного фермента антиоксидантной системы имела лишь тенденцию к номализации (до лечения -1,63 0,05 ед, послелечения-1,830,07ед,р>0,05) , но не была достоверна статистически, что указывает на недостаточные антиокислительные возможности

Об этом же свидетельствуют результаты сравнительной оценки активности миелопероксидазы лейкоцитов с использованием парного ^критерия в фармакотерапевтических группах больных, получавших полиоксидоний и общепринятое стандартное лечение (соответственно р<0,05)

Таким образом, следует полагать, что под влиянием препарата полиоксидоний отмечается отчетливая, статистически значимая нормализация ферментативной активности миелопероксидазы лейкоцитов в организме пациентов с псориазом

Итак, в результате комплексного исследования ряда ферментативных компонентов системы сдерживания свободнорадикальных реакций в периферической крови (церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов) можно сделать вывод о том, что полиоксидоний в целом однонаправленно благоприятно влияет на антиоксидантную защиту в организме больных псориазом Использование традиционной медикаментозной терапии способствует лишь частичному повышению активности биоантиоксидантов, однако в целом не приводит к нормализации их ферментативных свойств у лиц сданным заболеванием

Нами показано, что иммунные комплексы играют важную роль в формировании эндогенного токсикоза при псориазе В связи с этим вполне обосновано изучение влияния полиоксидония на содержание ЦИК в периферическом кровотоке у больных псориазом С

помощью парного t-критерия нами установлено, что наиболее отчетливое уменьшение концентрации ЦИК в кровяном русле после терапии имело место у больных, получавших препарат полиоксидоний ( показатель до лечения составил 59,111,02 ед, послелечения

- 34,28 1,09 ед , р<0,01) При этом, различия абсолютных значений содержания ЦИК в сыворотке крови после предпринятой терапии и у здоровых лиц не являются статистически достоверными ( р>0,05) Таким образом, можно полагать, что количество ЦИК в кровяном русле, зарегистрированное у больных после применения полиоксидония, не просто уменьшилось, а достигло физиологических значений При использовании традиционных терапевтических средств уровень ЦИК в кровяном русле уменьшился в меньшей степени

( до курса лечения 54,98 1,31 ед , после лечения 42,18 1,27 ед , р>0,05)

При сравнении значений, отражающих количество ЦИК в периферической крови у больных лечившихся полиоксидонием и общепринятыми медикаментозными средствами, выявлены статистически достоверные различия ( р<0,05) Последнее обстоятельство также свидетельствует о нормализующем влиянии полиоксидония на уровень иммунных комплексов в периферической крови

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о нормализующем влиянии препарата полиоксидоний на уровень ЦИК в периферическом кровотоке больных псориазом Последнее обстоятельство позволяет не только подтвердить иммуномодулирующее действие препарата, но и указывает на его свойство оказывать благоприятное воздействие на процессы эндотоксикоза при данном дерматозе Помимо оценки влияния полиоксидония на биохимические маркеры эндогенного токсикоза у больных псориазом, нами проведено сравнение клинической эффективности предложенной терапии

С этой целью в динамике проведена оценка ряда количественных индексов - площади пораженной псориазом кожи BSA, степени тяжести псориаза PASI и качества жизни в цепом с помощью индекса ДИКЖ на 1-е и 21-е сутки стационарного печения

Наиболее значительная статистически достоверная положительная динамика в виде уменьшения площади пораженной кожи, оцениваемая с помощью BSA, была нами отмечена у больных псориазом, получавших полиоксидоний ( до лечения 42,11,24%, послелечения

- 7,99 04%, р<0,01)

При использовании традиционной терапии псориаза также отмечали уменьшение площади поражения кожи, однако менее выраженное (до лечения 39,43 1,18%, после лечения 14,04 0,58%, р<0,05)

При математическом анализе установлено, что величины BSA, зарегистрированные после лечения с использованием полиоксидония и общепринятых медикаментозных средств, статистически различались ( р<0,05)

Таким образом, наиболее отчетливое уменьшение площади пораженной псориазом кожи в процессе фармакотерапии происходило у пациентов, получивших полиоксидоний При использовании комплексной терапии с использованием общепринятых медикаментозных средств индекс BSA у больных уменьшался в меньшей степени

Нами предпринят анализ величин индекса PASI, отражающего тяжесть псориатического процесса под действием терапии с использованием полиоксидония и традиционных средств

Установлено, что применение полиоксидония в составе терапии больных псориазом эффективно уменьшало тяжесть псориатического процесса у наблюдавшейся группы больных ( до лечения - 36 91,62%, после лечения 8,97 0,74%, р<0,01)

В первый день лечения в группе больных, получавших традиционную терапию, значение индекса PASI составило 37,22+1,28% На 21-й день терапии в данной группе больных констатировали статистически значимое снижение абсолютных значений индекса PASI до 16,54±0,98 ( р<0,05)

При сравнении величин индекса PASI после курсов лечения в анализируемых группах установили достоверные различия абсолютных величин данного показателя ( р<0,05) , что указывает на способность лекарственного препарата полиоксидоний оказывать благоприятное влияние на тяжесть псориатического процесса

Таким образом, использование полиоксидония в составе комплексной терапии способствует уменьшению тяжести псориатического процесса у больных в большей степени, чем при традиционной терапии

Наконец, нами проведена динамическая оценка качества жизни пациентов с помощью индекса ДИКЖ в процессе печения полиоксидонием, традиционными медикаментозными средствами Последнее представлялось особенно важным, учитывая наличие

эндотоксикоээ в организме, проявлявшегося неспецифическими симптомами ( слабость, разбитость, повышенная утомляемость, нарушение сна) . Данные симптомы носили неспецифический характер и влияли из качество жизни больных в целом

Установлено, что применение лолмоксидоиия наиболее благоприятно влияло на качество жизни больных псориазом ( индекс ДИКЖ до лечения - 24.03+0,87 ед. после лечения - 4,27+0,28 ед , р<0,025) . При использовании традиционных медикаментозных средств индекс ДИКЖ уменьшался в меньшей степени ( соответственно до лечения -24,1910.92 ед.; после лечения - 9,02+0,72 ед.; р<0,05) .

Различия значений ДИКЖ после лечения гсолиоксидонием и традиционными медикаментозными средствами были статистически достоверными ( р<0,05) , что свидетельствует о способности полиоксидсния в большей степени позитивно влиять на качество жизни больных псориазом, чем применение традиционных фэрмакотерапевтичесних средств.

Графически динамика индексов ВЭА. РАЭ! и ДИКЖ в процессе лечения с применением попиоксидония и традиционных средств представлена на рис. 5.

■ Полиоксндонин Е Традицийн мая те рАПкл

Рис. 5. Динамика индексов BSA ( %) , PASI ( %) и ДИКЖ ( ед.) у больных псориазом s процессе лечения традиционными средствами и полиоксидониом

Таким образом, результаты проведенного исследования сравнительной клинической эффективности лечения пациентов различных терапевтически): групп свидетельствуют о богее раннем, отчетливом и стойком разрешении псориатических высыпаний на коже у бопьных. псориазом, получивших в составе комплексной терапии попиоксидоний. Использование общепринятой терапии способно оказывать благоприятное влияние на динамику плоицади псориатических высыланий на коже и тяжесть дерматоза у больных в меньшей степени. '

Применение попиоксидония в составе комплексного лечения псориаза достоверно способствует улучшению качества жизни бопьных.

Результаты нашего исследования позволили установить ряд лабораторных показателей, которые интегративно отражали особенности клинических проявлений псориаза, коррелировали с выраженностью эндогенного токсикоза в организмы и были использованы для стратификации рациональной фармакотерапии. Помимо общепринятых маркеров токсичности - молекул средней массы и ЦИК - в разработанный алгоритм терапии нами были включены также другие биохимические показатели - малоновый дитальдегид и церуггаппазмнн. Для рациональной терапии больных псориазом рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий зеличины интегральных и дополнительных биохимических маркеров токсичности. В случае, если содержание молекул средней массы в периферической крови <0,315 ед. или ЦИК 655,79 ед.. у бопьных целесообразно аркментъ средства традиционного печания. При концентрации молекул средней массы s 0,316 ед., ЦИК а 53.79 ед., следует дополнительно определить концентрацию мзпонового дизпьдегмдз и вктмвность церупоппазминз кроаи. Если количественные значения мапоново! о диальдегццэ составляют s 4,08 мкмоль/л, активное г ь церулоплаэминэ < 20,08 мг%, комплекс лечебных мероприятий ограничивают использованием традиционных медикаментозных средств. При концентрации мапонового днальдегнда в крови s 4,09м(мопь/л.церулоппазмина <20,89 мг% в состав комплексного лечения необходимо включить дополнительно лекарственный препарат полиоксидоний по 0,006 внутримышечно через сутки, на курс - 5 инъекций ( рис. Q .

Рис 6 Алгоритм рационального лечения больных псориазом с учетом лабораторных критериев стратификации терапии

Для итогового заключения о клинической эффективности нами предпринята итоговая оценка применения полиоксидония, общепринятых медикаментозных средств у больных псориазом Использовали систему баллов, считая что клиническое разрешение +3 значительное улучшение +2, улучшение +1, отсутствие клинического эффекта 0, ухудшение -3 Результаты в различных группах наблюдавшихся больных оценивали в виде среднего балла эффективности В группе пациентов, получавших полиоксидоний, средний балл эффективности составил +2,81, в группе сравнения +2,37

Положительный эффект ( клиническое разрешение, значительное улучшение, улучшение) при использовании полиоксидония был достигнут в 100% наблюдений, традиционного лечения - в 91,3% Клинической эффект отсутствовал после предпринятого лечения общепринятыми средствами - в 8,7% Ухудшения заболевания после применения полиоксидония и гепона зарегистрировано нами не было, в то время как их наблюдали в группе больных лечившихся традиционными медикаментозными препаратами в 1,7% случаев

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о высокой клинической эффективности полиоксидония у больных псориазом в фазе прогрессирования Данный препарат способствует более раннему, отчетливому и стойкому разрешению псориатических высыпаний на коже, благоприятно влияет на процессы эндотоксикоза в организме пациентов с анализируемым заболеванием

Нами проведена оценка переносимости и безопасности применения лекарственного препарата полиоксидоний у наблюдавшихся больных псориазом

В группе пациентов, получавших полиоксидоний в составе комплексного лечения, в 3 (6,8%) случаях имели место нежелательные эффекты, относящиеся к категории побочных реакций I (легкой) степени в виде диспепсии (связь с исследуемым препаратом - сомнительная) и привкуса во рту через 30 минут после инъекции (связь с исследуемым препаратом - вероятная) Вышеназванные явления носили умеренно выраженный характер, не требовали отмены препарата и дополнительных лечебных мероприятий, купировались самостоятельно в течение 60 минут после возникновения Также подчеркнем, что на протяжении всего исследования у больных, получавших полиоксидоний, не быпо зарегистрировано клинически значимых отклонений со стороны показателей функционального состояния печени и почек.

Применение традиционных медикаментозных средств при псориазе сопровождалось побочными эффектами в 5 ( 8,6%) случаях Пациенты отмечали сухость во рту головокружение, тошноту (связь с проводимой терапией - вероятная) , а также отсутствие

аппетита,сонливость (связьслечением-сомнительная) При этом, в2 (3,4%) случаях нежелательные эффекты фармакотерапии имели I (легкую) степень и не привели к нарушением работоспособности у наблюдавшихся лиц Побочные эффекты II (средней) степени, имевшие место в 3 (5,2%) наблюдениях, оказали неблагоприятное влияние на ежедневную активность пациентов

Оценка безопасности фармакотерапии с применением полиоксидония очень хорошо - в 41 (93,2%) наблюдении, хорошо - в 3 (6,8%) В группе больных, лечившихся традиционными средствами, результаты исследования безопасности следующие очень хорошо-у 53 (91,4%) .хорошо-у 5 (8,6%) , плохих результатов нет Таким образом, следует признать высокую безопасность фармакотерапии полиоксидонием у больных псориазом

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и безопасности полиоксидония у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом Полиоксидоний оказывает выраженное дезинтоксикационное действие, благоприятно влияет на процессы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, способствует нормализации иммунного статуса у больных псориазом Использование полиоксидония при псориазе позволяет оптимизировать терапию, не только способствуя разрешению эффлоресценций на коже, но и улучшая качество жизни больных

Выводы

1 Для комплексной лабораторной оценки биохимических нарушений при псориазе целесообразно исследование в периферическом кровотоке пациентов продуктов первичной

(диеновые конъюгаты) и вторичной (триеновые конъюгаты, малоновый диапьдегид) липидной пероксидации, ферментативного антиоксидантного потенциала (церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов)

2 Чрезмерная интенсификация процессов перекисного окисления липидов а виде увеличения концентраций первичных и вторичных продуктов свободно-радикального окисления и снижение активности энзимов антиокислительного пула патогенетически взаимосвязаны между собой и определяют клиническое течение псориаза у пациентов

3 У больных псориазом развивается эндогенный токсикоз, в генезе которого играют роль нарушения окислительно-восстановительных процессов в организме

4 Клиническая форма псориаза, распространенность и тяжесть течения дерматоза, а также качество жизни больных находятся в прямой зависимости от выраженности биохимических сдвигов и эндогенного токсикоза в организме пациентов Наиболее выраженные нарушения эндогенного токсикоза, перекисного окисления липидов, антиоксццантной защиты при псориазе регистрируются при экссудативной форме заболевания, диффузном характере поражения кожи, значениях индексов тяжести псориаза РАЭ! ?36 и качества жизни ДИЮК 721

5 Для оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе рекомендуется исследовать, помимо интегральных маркеров ( молекул средней массы, ЦИК) , концентрации малонового диальдегида, церулоплазмина в периферическом кровотоке

6 Полиоксидоний является эффективным лекарственным средством лечения больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом, в фазе прогрессирования дерматоза Полиоксидоний благоприятно влияет на клинические проявления псориаза, корригирует эндогенный токсикоз при данном дерматозе, а также оказывает нормализующее влияние на окислительно-восстановительные процессы в организме пациентов

7 Разработан алгоритм рациональной терапии больных псориазом с использованием полиоксидония и традиционных медикаментозных средств

Практические рекомендации

1 Комплексная лабораторная оценка биохимических сдвигов, связанных с развитием эндогенного токсикоза, целесообразна при псориазе для объективизации клинических данных и оптимизации терапии

2 Определение молекул средней массы и ЦИК в сыворотке крови рекомендуется для скринингового определения наличия эндогенного токсикоза у больных псориазом Повышение величины концентрации молекул средней массы в сыворотке крови 0,315 ед, а также увеличение содержания ЦИК в кровяном русле 53,79 ед свидетельствуют о наличии в организме эндогенного токсикоза, протекающего латентно или с клиническими проявлениями, что диктует необходимость более детального исследования окислительно-восстановительных процессов для оптимизации терапии

3 Приоритетными лабораторными критериями оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе являются количество малонового диальдегида и активность

церулоплазмина в периферическом кровотоке Содержание малонового диапьдегида в сыворотке крови от 3,9 мкмоль/л до 4,08 мкмоль/л, церулоплазмина - соответственно от 19,66 мг% до 20,88 мг% указывает на латентное течение эндотоксикоза в организме больных При дальнейшем увеличении абсолютных значений концентраций данных лабораторных показателей эндогенный токсикоз манифестирует в виде неспецифических симптомов, оказывающих неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов с псориазом

4 Для рациональной терапии больных псориазом рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий величины интегральных и дополнительных биохимических маркеров токсичности В случае, если содержание молекул средней массы в периферической крови <0,315 ед или ЦИК<55,79 ед, у больных целесообразно применять средства традиционного лечения При концентрации молекул средней массы 0,316 ед , ЦИК 53,79 ед, следует дополнительно определить концентрацию малонового диапьдегида и активность церулоплазмина крови Если количественные значения малонового диапьдегида составляют

4,08 мкмоль/л, активность церулоплазмина 20,88 мг%, комплекс лечебных мероприятий ограничивают использованием традиционных медикаментозных средств При концентрации малонового диальдегида в крови 4,09 мкмоль/л, церулоплазмина 20,89 мг% в состав комплексного лечения необходимо включить дополнительно лекарственный препарат полиоксидоний по 0,006 внутримышечно через сутки, на курс - 5 инъекций

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Шмеркевич, А Б Биологические механизмы эндогенного токсикоза при псориазе / А А Свистунов, А Б,Шмеркевич И Проблемы клинической медицины Сб науч работ -Сыктывкар, 2006-С 111-114

2 Шмеркевич, А Б Роль нарушений липидной пероксидации в формировании эндогенного токсикоза у больных псориазом / А Б Шмеркевич // Актуальные вопросы дерматовенерологии Материалы регион науч -практ конф - Кемерово, 2006 С 43

3 Шмеркевич, А Б Некоторые клинико-биохимические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе/ А Б Шмеркевич // Материалы II Всероссийского конгресса дерматовенерологов -СпБ , 2007 - С 109

4 Шмеркевич, А Б О некоторых механизмах эндогенного токсикоза при псориазе / А А Свистунов, А Б Шмеркевич, АЛ Бакулев, С С Кравченя // Материалы научных работ I форума Национального альянса дерматологов и косметологов - Ростов-на-Дону, 2007 -С 165-166

5 Шмеркевич, А Б Клинико-биохимическая оценка использования полиоксидония в терапии больных псориазом / А А Свистунов, А Б Шмеркевич, А Л Бакулев // Материалы I форума Национального альянса дерматологов и косметологов - Ростов-на-Дону, 2007 - С 167168

6 Шмеркевич, А Б Клинико-биохимические аспекты эндогенного токсикоза при псориазе и качество жизни больных / А А Свистунов, А Л Бакулев, А Б Шмеркевич // Саратовский научно-медицинский журнал -2007 -№4 - С 41-43

Подписано к печати 12 10 07 Печать офсетная Бумага офсетная Гарнитура «Anal» Объем 1 печ л Тираж 100 Заказ 701 ОТ1210 07

Отпечатано в ООО «ТИПОГРАФИЯ МАКСИМ» г Энгельс, ул Калинина, 34

Псориаз представляет собой хронический рецидивирующий дерматоз, распространенность которого в популяции составляет 0,1-7% [Кубанова А.А. и соавт., 2006; Скрипкин Ю.К. и соавт., 2006; Fitzpatrick Т. et al., 1999]. В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом, в том числе тяжелых форм дерматоза, рефрактерных к терапии. Поражая кожные покровы, опорно-двигательный аппарат, дерматоз оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Gelfand J.Mi et al., 2004].

В настоящее время псориаз рассматривают как мультифактериальное заболевание с доминирующим значением генетических факторов, лежащих в основе гиперпролиферации эпидермальных клеток, нарушений кератинизации и воспалительной реакции в дерме [Скрипкин IChK., 1995; Pasic A. Et al., 2004; Mehraein Y. Et al., 2004; Elder J.T., 2005].

В патогенезе заболевания важную роль играет активация.Т-лимфоцитов, мигрирующих в кожу, а также выброс воспалительных цитокинов и хемокинов, образование аутоантител в ответ на повреждение кератиноцитов, накопление токсических метаболитов в коже и биологических средах организма [Кочергин Н.Г., Смирнова JI.M., 2004; Катунина О.Р., 2005; Довжанский С.И:, Пинсон И .Я., 2006; Хайрутдинов В.Р. и соавт., 2007; Kastelan М. Et al., 2004; Ortonne J.P., 2004]. В этой связи, сдвиги* обмена веществ при псориазе взаимосвязаны с эндогенным токсикозом [Кравченя С.С., 2005; Гараева З.Ш. и соавт., 2007].

Эндогенный токсикоз оказывает негативное влияние на течение различных патологических процессов в организме, способствует развитию ряда осложнений и неблагоприятно влияет на качество жизни пациентов. [Карякина Е.В., 1998; Глыбочко П.В. и соавт., 2005; Bone R.S., 1996; Harris В.Н., Gelfand S.A., 1995; Yu M. et al., 1996]. В1 связи с этим, комплексная оценка участия различных звеньев обмена веществ в формировании эндогенного токсикоза, выраженности и механизмов его развития при псориазе представляет интерес для объективизации клинических данных и оптимизации лечения больных.

Вопросы рациональной терапии псориаза сохраняют свою актуальность. В настоящее время для лечения больных данным дерматозом широко применяют цитостатические иммунодепрессанты, ароматические ретиноиды, антицитокиновые препараты, фотохимиотерапию с внутренним и наружным использованием фотосенсибилизаторов, ПУВА-ванны, узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение и эксимерный свет [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Кубанова А.А. и соавт., 2005, 2006; Курдина М.И., 2005; Волнухин В.А. и соавт., 2006; Buxton Р.К., 2003]. Вместе с тем, широкое использование вышеназванных средств и методов терапии ограничивается возрастом пациентов, возможными побочными эффектами и осложнениями. Представляется перспективным дальнейшее совершенствование патогенетически обоснованных методов лечения псориаза у больных, способных эффективно модулятировать эпидермопоэз и купировать эндогенный токсикоз в организме.

Отечественный препарат полиоксидоний являются современным иммунокорректором и протектором клеточных мембран, одновременно обладающим выраженными дезинтоксикационными свойствами [Петров Р.В. и соавт., 2000; Пинегин Б.В., Сараф А., 2000; Бакулев A.JL, 2003; Глыбочко П.В. и соавт., 2005]. Изучение клинической эффективности и безопасности полиоксидония при псориазе является перспективным в плане оптимизации терапии, направленной на нормализацию эпидермопоэза в коже, но также для коррекции эндогенного токсикоза в организме больных.

Цель исследования - совершенствование лабораторной диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и оптимизация терапии больных.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели первичной и вторичной липидной пероксидации (диеновые и триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид), ферментативного антиокислительного пула (церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов), при псориазе и их динамику в зависимости от распространенности, тяжести дерматоза и качества жизни пациентов.

2. Обосновать наличие эндогенного токсикоза при псориазе и исследовать закономерности изменения интегральных показателей токсичности (молекулы средней массы, ЦИК) у больных псориазом в зависимости от клинических особенностей дерматоза.

3. Установить взаимосвязь нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантнойц защиты и эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом.

4. Провести оценку клинической эффективности и безопасности использования лекарственного препарата полиоксидоний в составе комплексной терапии больных псориазом, ассоциированного с эндогенным токсикозом.

5. Определить критерии стратификации и разработать алгоритм рациональной терапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Научная новизна.

Оптимизирован подход к оценке нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты при псориазе, взаимосвязанных с эндогенным токсикозом.

Впервые доказана целесообразность исследования первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, ферментативного антиокислительного пула и определена их роль в формировании и лабораторной оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе.

Впервые установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений эндогенного токсикоза, свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и клиническими проявлениями псориаза (распространенностью процесса на коже; тяжестью дерматоза; какачеством жизни пациентов).

Патогенетически обоснована и апробирована в клинических условиях терапия больных псориазом с применением лекарственного препарата полиоксидоний, способствующая уменьшению площади поражения кожи, тяжести псориатического процесса, качества жизни, а также эффективно корригирующая эндогенный токсикоз, нарушения процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в организме.

Научно-практическая значимость.

Установлено приоритетное значение исследования ряда показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты для оценки выраженности эндогенного токсикоза в организме больных псориазом и оптимизации терапии.

Обосновано использование в клинических условиях комплекса биохимических лабораторных тестов для определения наличия и выраженности эндогенного токсикоза у пациентов с псориазом.

Определение содержания молекул средней массы; малонового диальдегида и церулоплазмина в периферическом кровотоке рекомендуется в качестве критериев стратификации рациональной терапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Применение полиоксидония в фазу прогрессирования псориаза оказывает позитивное влияние на распространенность, тяжесть течения псориаза, качество жизни пациентов, а также способствует нормализации процессов эндогенного токсикоза, липидной пероксидации и антиокислительного потенциала в организме.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Увеличение площади поражения кожи при псориазе, тяжести течения дерматоза и ухудшение качества жизни пациентов сопровождается чрезмерной интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, проявляющихся избытком первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных (триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) продуктов липопероксидациив периферическом кровотоке. На этом фоне в; организме имеется дефицит ключевых компанентов ферментативного антиокислительного пула (церулоплазмина, каталазы эритроцитов и миелопероксидазы лейкоцитов). .

2. Нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в организме больных следует рассматривать в качестве: биохимических механизмов развития эндогенного токсикоза при псориазе.

3. Для ранней лабораторной диагностики эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом целесообразно исследовать не только интегральные маркеры токсичности; но и биохимические показатели; отражающие процессы свободнорадикального окисления? и: антиокислительной защиты.

4. Степень выраженности эндогенного токсикоза при; псориазе прямо взаимосвязана с площадью псориатических высыпаний; на коже, тяжестью течения дерматоза, а также интенсивностью экссудативных и пролиферативных процессов в эпидермисе.

5. Применение препарата полиоксидоний в фазе прогрессировать псориаза способствует достижению клинического эффекта, эффективно корригирует эндогенный токсикоз и нормализует окислительно-восстановительные процессы в организме больных.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2006 г.), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Кемерово, 2006 г.), I форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (г. Ростов-на-Дону, 2007 г.), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. СанктПетербург, 2007 г.), а таюке на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии, биохимии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (2007 г.).

Внедрение результатов исследования в1 практику

Алгоритм рационального применения полиоксидония у больных псориазом с учетом клинико-лабораторных особенностей эндогенного токсикоза, пе-рекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в фазе прогрессиро-вания дерматоза внедрен в практику и применяется в Клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», ООО «Медицинский Di-центр (г. Энгельс Саратовской области). Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической' фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Выводы

1. Для комплексной лабораторной оценки биохимических нарушений при псориазе целесообразно исследование в периферическом кровотоке пациентов продуктов первичной (диеновые конъюгаты) и вторичной (триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) липидной пероксидации, ферментативного антиоксид антного потенциала (церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов).

2. Чрезмерная интенсификация процессов перекисного окисления липидов в виде увеличения концентраций первичных и вторичных продуктов свободно-радикального окисления и снижение активности энзимов антиокислительного пула патогенетически взаимосвязаны между собой и определяют клиническое течение псориаза у пациентов.

3. У больных псориазом развивается эндогенный токсикоз, в генезе которого играют роль нарушения окислительно-восстановительных процессов в организме.

4. Клиническая форма псориаза, распространенность и тяжесть течения дерматоза, а также качество жизни больных находятся в прямой зависимости от выраженности биохимических сдвигов и эндогенного токсикоза в организме пациентов. Наиболее выраженные нарушения эндогенного токсикоза, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты при псориазе регистрируются при экссудативной форме заболевания, диффузном характере поражения кожи, значениях индексов тяжести псориаза PASI >36 и качества жизни ДИКЖ >21.

5. Для оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе рекомендуется исследовать, помимо интегральных маркеров (молекул средней массы, ЦИК), концентрации малонового диальдегида, церулоплазмина в периферическом кровотоке.

6. Полиоксидоний является эффективным лекарственным средством лечения больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом, в фазе прогрессирования дерматоза. Полиоксидоний благоприятно влияет на клинические проявления псориаза, корригирует эндогенный токсикоз при данном дерматозе, а также оказывает нормализующее влияние на окислительно-восстановительные процессы в организме пациентов.

7. Разработан алгоритм рациональной терапии больных псориазом с использованием полиоксидония и традиционных медикаментозных средств.

Практические рекомендации

1. Комплексная лабораторная оценка биохимических сдвигов, связанных с развитием эндогенного токсикоза, целесообразна при псориазе для объективизации клинических данных и оптимизации терапии.

2. Определение молекул средней массы и ЦИК в сыворотке крови рекомендуется для скринингового определения наличия эндогенного токсикоза у больных псориазом. Повышение величины концентрации молекул средней массы в сыворотке крови >0,315 ед., а также увеличение содержания ЦИК в кровяном русле >53,79 ед. свидетельствует о наличии в организме эндогенного токсикоза, протекающего латентно или с клиническими проявлениями, что диктует необходимость более детального исследования окислительно-восстановительных процессов для оптимизации терапии.

3. Приоритетными лабораторными критериями оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе являются количество малонового диальдегида и активность церулоплазмина в периферическом кровотоке. Содержание малонового диальдегида в сыворотке крови от 3,9 мкмоль/л до 4,08 мкмоль/л, церулоплазмина - соответственно от 19,66 мг% до 20,88 мг% указывает на латентное течение эндотоксикоза в организме больных. При дальнейшем увеличении абсолютных значений концентраций данных лабораторных показателей эндогенный токсикоз манифестирует в виде неспецифических симптомов, оказывающих неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов с псориазом.

4. Для рациональной терапии больных псориазом рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий величины интегральных и дополнительных биохимических маркеров маркеров токсичности. В случае, если содержание молекул средней массы в периферической крови

0,315 ед. или ЦИК Б55,79 ед., у больных целесообразно применять средства традиционного лечения. При концентрации молекул средней массы >0,316 ед., ЦИК >53,79 ед., следует дополнительно определить концентрацию малонового диальдегида и активность церулоплазмина крови. Если количественные значения малонового диальдегида составляет <4,08 мкмоль/л, активность церулоплазмина <20,88 мг%, комплекс лечебных мероприятий ограничивают использованием традиционных медикаментозных средств. При концентрации малонового диальдегида в крови >4,09 мкмоль/л, церулоплазмина >20,89 мг% в состав комплексного лечения необходимо включить дополнительно лекарственный препарат полиоксидоний по 0,006 внутримышечно через сутки, на курс - 5 инъекций.