Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация фармакотерапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом (клинико-биохимическое и иммунологическое исследование)

Актуальность темы

Псориаз относится к часто встречающимся хроническим рецидивирующим заболеваниям кожи. В развитых странах псориазом страдаю 1-7% населения [Скрипкин Ю.К. и соавт., 2006; Fitzpatrick Т. et al., 1999]. В последние годы наблюдается рост тяжелых, рефрактерных к фармакотерапии, порой инвапидизирующих форм дерматоза, что существенно влияет на качество жизни пациентов, приводит к длительной или стойкой утрате трудоспособности, определяя не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Кубанова А.А., Тихонова Л.И., 2004; Gelfand J.M. et al., 2004].

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза псориаза нельзя считать окончательно решенными. В настоящее время доминирует генетическая мультифакториальная концепция формирования данного дерматоза [Скрипкин Ю.К., 1995; Pasic A. Et al., 2004; Mehraein Y. Et al., 2004; Elder J.T., 2005].

В основе развития псориатического процесса лежит Т - лимфоцит -опосредованное гиперпролиферативное состояние кератиноцитов, формирующееся в организме на фоне многочисленных иммунопатологических и неиммунных процессов. Этапы патогенеза заболевания включают активацию клеток Лангерганса, нескольких типов лейкоцитов, Т-лимфоцитов, миграцию их в кожу, выброс воспалительных цитокинов и хемокинов, образование аутоантител в ответ на повреждение кератиноцитов, накопление токсических метаболитов в коже и биологических средах организма [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Катунина О.Р., 2005; Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Kastelan М. Et al., 2004; Ortonne J.P., 2004]. В этой связи, иммунные аутоагрессивные нарушения и глубокие сдвиги обмена веществ и при псориазе целесообразно изучать в рамках проблемы эндогенного токсикоза. Являясь универсалным по своей сути, синдром эндогенной интоксикации способен оказывать негативное влияние на течение различных патологических процессов в организме, способствовать развитию ряда осложнений, неблагоприятно влиять на качество жизни пациентов [Бакулев A.JL, 2003; Bone R.S., 1996; Harris В.Н., Gelfand S.A., 1995; Yu M. et al., 1996]. В связи с этим, комплексная оценка участия различных звеньев обмена веществ и иммунного статуса в формировании эндогенного токсикоза, выраженности и механизмов его развития при псориазе представляется вполне оправданной.

Лечение больных псориазом в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза заболевания. В настоящее время для лечения больных псориазом широко применяют метотрексат, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, антицитокиновые средства, фотохимиотерапию, плазмоферез и узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение [Кочергин Н.Г., Смирнова J1.M., 2004; Кубанова А.А. и соавт., 2005; Курдииа М.И., 2005; Buxton Р.К., 2003]. Однако назначение этих терапевтических методов в адекватных для достижения клинической ремиссии дозах сдерживается их многочисленными побочными эффектами, осложнениями и возрастными ограничениями. Так как иммунной системе отводится одна из приоритетных ролей в поддержании избыточного эпидермопоэза при псориазе, представляется перспективным дальнейшее совершенствование патогенетически обоснованных фармакотерапевтических подходов при псориазе, способных селективно воздействовать на различные модуляторы эпидермопоэза и, одновременно, эффективно купировать эндогенный токсикоз в организме больных. Известно, что полиоксидоний и гепон являются современными иммунокорректорами и протекторами клеточных мембран. Имеется ряд эксперементальных и клинических работ, указывающих на дезинтоксикационные свойства данных фармакотерапевтических средств

Петров Р.В. и соавт., 2000; Пинегин Б.В., Сараф А., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности полиоксидония и гепона при псориазе является перспективным не только в плане оптимизации фармакотерапии, направленной на нормализацию эпидермопоэза в коже, но также для коррекции эндогенного токсикоза в организме больных.

Цель исследования - эффективная фармакотерапевтическая коррекция нарушений обмена веществ и иммунного статуса, ассоциированных с эндогенным токсикозом, у больных псориазом.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и иммунного статуса при псориазе и их динамику в зависимости от клинических форм, распространенности процесса на коже, продолжительности обострения, степени тяжести и качества жизни пациентов.

2. Изучить интегративные биохимические и иммунологические лабораторные маркеры эндогенного токсикоза у больных псориазом.

3. Определить взаимосвязи между нарушениями перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, гуморального и цитокинового звеньев иммунного статуса с клиническим течением псориатического процесса у пациентов.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов полиоксидоний и гепон при псориазе, с учетом влияния на биохимические и иммунологические маркеры эндогенного токсикоза в организме больных.

5. Разработать алгоритм рационального применения препаратов полиоксидоний и гепон у лиц, страдающих псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Научная новизна

Впервые обоснована патогенетическая роль процессов свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты, взаимосвязанных с нарушениями гуморального звена системы иммунитета и цитокинового потенциала при формировании эндогенного токсикоза у больных псориазом.

Показана целесообразность исследования ряда биохимических и иммунологических тестов для оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе и селективного выбора фармакотерапевтических средств.

Определена роль между выраженностью эндогенного токсикоза у больных псориазом и клиническими проявлениями дерматоза (клинической формой, распространенностью, продолжительностью последнего рецидива, тяжестью течения и качеством жизни в целом).

Всесторонне обоснованы принципы рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих псориазом, с использованием полиоксидония и гепона. Разработанная фармакотерапия способствуют стойкому разрешению псориатических высыпаний на коже, оказывая корригирующее действие на биохимические и иммунологические маркеры эндогенного токсикоза в организме больных.

Предложен алгоритм рационального использования полиоксидония и гепона у больных псориазом, протекающего с эндогенным токсикозом.

Научно-практическая значимость

Установлена целесообразность применения в клинических условиях комплекса биохимических и иммунологических исследований для верификации и всесторонней оценки эндогенного токсикоза в организме больных псориазом.

Научно обосновано использование в клинических условиях ряда биохимических и иммунологических тестов в сочетании с клиническими индексами PASI и ДИКЖ в качестве предикторов рациональной фармакотерапии у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Применение полиоксидония оказывает благоприятное влияние на клинические проявления дерматоза, качество жизни больных псориазом, способствует нормализации патохимических сдвигов и показателей измененной иммунологической реактивности, взаимосвязанных с эндогенным токсикозом в организме.

С учетом установленных биохимических и иммунологических предикторов рациональной фармакотерапии разработан алгоритм назначения полиоксидония и гепона у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания констатировано значительное повышение биохимических и иммунологических маркеров эндогенного токсикоза в периферическом кровотоке, что свидетельствует о развитии синдрома эндогенной интоксикации в организме.

2. Степень выраженности эндогенного токсикоза при псориазе тесно взаимосвязана с клиническими формами, распространенностью поражений кожного покрова, длительностью очередного обострения, тяжестью течения дерматоза и с качеством жизни пациентов в целом.

2. Дисбаланс в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, резкие изменения со стороны гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы, выявленные у больных, не только лежат в основе гиперпролиферации кератиноцитов при псориазе, но и являются ключевыми механизмами формирования синдрома эндогенной интоксикации при данном дерматозе.

4. Для оптимизации фармакотерапии больных псориазом, помимо оценки тяжести дерматоза и качества жизни (с помощью индексов PASI и ДИКЖ) целесообразно исследовоть ряд биохимических и иммунологических маркеров, выступающих в качестве ведущих патогенетических звеньев развития эндогенного токсикоза при данном заболевании.

5. Применение полиоксидония в комплексе фармакотерапии у больных псориазом повышает клиническую эффективность лечения, улучшает качество жизни, позволяет эффективно корригировать эндогенный токсикоз, нормализовать процессы свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты, а также иммунный статус в организме. Использованием гепона при псориазе способствует достижению клинического эффекта фармакотерапии, благоприятно влияет на латентно протекающий эндотоксикоз, не оказывая какого-либо воздействия на качество жизни больных.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы фармакотерапии, алгоритм рационального применения лекарственных средств у больных псориазом в фазе прогрессирования дерматоза внедрены в практику и применяются в клинике кожных и венерических болезней, клинической больнице № 3 ГОУ В ПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер». Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 219 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 447 первоисточников (в том числе 184 отечественных и 263 иностранных). Иллюстративный материал представлен 30 таблицами и 22 рисунками.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Современные представления об этиологии и патогенезе псориаза

Псориаз представляет собой распространенное хроническое неостровоспалительное заболевание кожи неясной этиологии. Ключевую роль в развитии дерматоза играет Т - лимфоцит - опосредованная гиперпролиферация кератиноцитов [ Ramirez-Bosca A. et al., 1988; de Boer O.J. et al., 1994; Chang J.C. et al., 1994; Schlaak J.F. et al., 1994; Christophers E. et al., 1996; Ahangari G. et al., 1997; Horrocks C. et al., 1997; Barker J.N. et al., 1998; Mallon E., et al., 1998; Lin W.J. et al., 2001; Gudjonsson J.E. et al., 2004; Kastelan M. et al., 2004; Ortonne JP., 2004].

Вопросы эпидемиологии псориаза в настоящее время нельзя считать изученными окончательно. В современной литературе приводятся самые различные сведения о распространенности данного заболевания в популяции. Так, В.Н. Мордовцев и соавт. (1987), E.M.Farber (1986), Н.Н. Roenigk, H.I.Maibach (1991), H.Baker et al. (1994), J.T. Elder et al. (1994), Matthews D.et al. (1995), указывают, что популяционная частота псориаза составляет в среднем 57,6 - 60,4 на 100000 населения. Согласно сведениям Т.Н.Копьевой, В.В.Владимирова (1983) заболеваемость псориазом в человеческой популяции составляет 0,61%. По данным И.Д.Щадей (1985), частота встречаемости изучаемого дерматоза составляет от 0,8 - 8%. В.Н.Мордовцев и соавт. (1982), Ю.Я. Ашмарин (1987), R.H. Champion (1986) указывали, что псориазом страдает от 2 до 8% населения земного шара. С.И.Довжанский, С.Р.Утц (1992), подробно изучив заболеваемость псориазом в Саратовском регионе Нижнего Поволжья, выявили тенденцию к нарастанию популяционной частоты данного дерматоза с увеличением возраста (0,052 в возрасте до 3 лет; 1,16-1,36 у лиц старше 70 лет).

Различия показателей заболеваемости псориазом констатированы в разнообразных этнических группах, что, вероятно, обусловлено влиянием генетических факторов и факторов внешней среды на возникновение болезни [Farber Е.М., Jacobs А.Н., 1977; Hulber W.R., 1984; Gottlieb A.B. et al., 1986; Rosenberg E.W., Noel P.W., 1988; Bruch D. et al., 1995; Cheng H. et aL, 1997].

В России псориазом болеют около 1,2% населения, в Дании - 2,9%, в Северной Европе, включая Англию - 2%, в Болгарии - 2%) [Владимиров В.В., Меньшикова JI.B., 1998; Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Бакалов Ст., 1983; Златков Н.Б., 1988; Brandrup F., 1985]. В США, согласно данным Farber et al. (1982), частота встречаемости псориаза составляет в среднем 1-2%, причем, представители белой расы болеют чаще, чем чернокожее население. В азиатских странах популяционная частота заболеваемости псориазом значительно ниже значений данного показателя в индустриально развитых странах Европы и Северной Америки. В частности, в Китае заболеваемость дерматозом составляет 0,37%, на острове Шри-Ланка - 0,4%, в Монголии -0,052%, в Саудовской Аравии - 1,51% [Gunawerdena D.A. et al., 1978; Hong-Jong L., 1982; Yip S.Y., 1984]. Вместе с тем, Г.И. Суколин, В.М. Верещагина (1977) констатировали неожиданно высокий уровень распространенности данного дерматоза на Африканском континенте - 0,8%.

В настоящее время псориаз является одним из наиболее изучаемых заболеваний кожи. Несмотря на это, ни одна из ныне существующих гипотез возникновения дерматоза полностью не раскрывает сущности заболевания. Вместе с тем, проблемы лечения пациентов с данной патологией стоят перед дерматологами так же остро, как и много лет назад [Маринина Г.Н., Маринин B.C., 2000].

Этиология псориаза окончательно не изучена. Инфекционная теория возникновения чешуйчатого лишая является одной из старейших. В пользу инфекционной природы заболевания свидетельствует системный характер поражения, длительное рецидивирующее течение, связь обострений с колебаниями метеорологических и гелиофизических факторов, некоторые особенности эволюции псориатических высыпаний, феномен изоморфной реакции Кебнера [Довжанский С.И., Утц С.Р. 1992]. В настоящее время вновь активно обсуждается участие различных микроорганизмов (например, стрептококков) в развитии псориаза в качестве индукторов и модификаторов клеточных и гуморальных реакций в организме [Valdimarsson Н. et al., 1995; Baker B.S., 2000; Baroni A. et al., 2004].

Вирусная этиологическая теория псориаза начала формироваться на базе клинических наблюдений. А.Ф.Ухин (1940) обнаружил своеобразные ацидофильные тельца, названные им «элементарными тельцами», которые располагались внутри- и внеклеточно в тканевой жидкости псориатических папул. В эксперименте на кроликах и морских свинках после их «инфицирования» псориатическим материалом исследователю удалось воспроизвести морфологические изменения в висцеральных органах в виде фиброза, дегенеративных изменений и атрофии паренхиматозных клеточных элементов. В настоящее время продолжается поиск вирусных агентов, способных вызвать развитие псориатического процесса [Mehraein Y. et al., 2004]. В частности, Е. Mahe et al. (2003), при обследовании детей, больных псориазом, методом полимеразной цепной реакции обнаружили у них папилломавирусы человека (HPV5 и НРУЗбЬ). В любом случае, для окончательного подтверждения вирусной теории развития псориаза необходимо изолировать и идентифицировать вирус [Корсун В.Ф. и соавт.,

1999].

В настоящее время большинство исследователей относят псориаз к генетически детерминированным заболеваниям. Основанием для признания роли наследственных факторов в генезе псориаза послужили сведения о статистически достоверном учащении случаев дерматоза в семьях больных данным заболеванием, а также результаты, полученные близнецовым методом. О преимущественной роли генетических компонентов в природе заболевания свидетельствует повышенная частота псориаза среди родственников первой линии родства по сравнению с популяционной частотой [Азарова В.Н. и соавт.,

2003].

Концепция мультифакториальной природы заболевания, предполагающая развитие псориаза как результат аддитивного взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды, в настоящее время является наиболее обоснованной. [Скрипкин Ю.К., 1995; Ашееп М., 2003; Pasic A. et al.,

2004].

Несомненный интерес представляют данные о связи дерматоза с HLA -системой. Система HLA, не будучи прямо вовлеченной в патогенез, может служить своеобразным генетическим маркером и определять предрасположенность к развитию заболевания [Bowcock A.M., Cookson W.O., 2004]. Для всех HLA-ассоциированных заболеваний характерны общие черты, а именно: неясная этиология, отсутствие простой модели наследования и иммунологические нарушения. При псориазе, так же как и при других мультифакториальных болезнях, изучение неблагоприятного распределения аллелей генов комплекса HLA как фактора генетического риска имеет большое теоретическое и практическое значение [Азарова В.Н. и соавт.,2003; Zhang X. et al., 2004].

В различных группах пациентов с псориазом из разных популяций установлена связь заболевания с антигенами HLA: В13, В17, В37, В16, В27, Bwl7, Bw37, Bwl6, Bw35, B35; Al, A26, A32, A19, Cw6, Cw7, Cw8, DR6. DR7 [Златков Н.Б. и соавт., 1983; Химкина JI.H. и соавт., 1988]. Особенно часто выявляли ассоциацию с псориазом HLA - Cw6. Более того, по данным J.E. Gudjonsson et al. (2004), у HLA- Cw6- позитивных лиц заболевание манифестирует в более ранние сроки.

В настоящее время условно принято выделять два типа псориаза. Дерматоз первого типа тесно связан с системой HLA и манифестирует, как правило, в юношеском возрасте. В настоящее время установлено, что у 65% пациентов псориаз ассоциируется с HLA-системой. [Holzmann Н. et al., 1974;

Gottlieb A.B. et al., 1986; Krueger J.G., 1990; Elder J.T. et al., 1994; Gottlieb A.B., Tomfohrde J. et al., 1994].

Напротив, при втором типе дерматоза связь между системой HLA и семейным анамнезом проследить не представляется возможным. Заболевание формируется значительно позже, отличается тяжелым, резистентным к проводимой терапии течением [Tomfohrde J. et al., 1994; Matthews D. et al., 1995].

К настоящему времени картировано несколько локусов, несущих предрасполагающие к псориазу гены. Первым по значимости и достоверности ассоциации с псориазом является локус PSORS1, расположенный в области хромосомы 6р21.3 внутри главного комплекса гистосовместимости и включающий гены - «кандидаты» HLA-C, HCR, и CDSN [Nair RP. et al., 2000; Capon F. et al., 2002; Asumalahti K. et al., 2003; Bowcock A.M., Barker J.N., 2003; Orru S. et al., 2005].

Ген корнеодесмосин (CDSN), расположен на расстоянии 160Kb теломерно к гену HLA-C. Он кодирует 52-56 KDa протеин, экспрессирующийся в дифференцированных эпидермальных кератиноцитах. Согласно данным М. Allen et al., (2001), в пораженной псориазом коже корнеодесмосин сверхэкспрессируется на кератиноцитах шиповатого слоя. Это самый очевидный «ген-кандидат», предрасполагающий к развитию вульгарного псориаза. Ген CDSN кодирует 2 аллеля - CD2 и CD3, которые были выявлены только на известных гаплотипах, ассоциированных с псориазом и сочетающихся с аллелями Cw6-B57, Cw6-B37 и Cw6-13 соответственно [Jenisch S. et al., 1999].

HCR ген расположен на расстоянии 110 КБ от HLA-C гена, находится между CDSN, и SC1 генами. На основании исследований экспрессии HCR-гена при псориазе и других аутоиммунных болезнях, а также в Ю67-отрицательных областях эпителиальных опухолей, S. Suomela et al. (2003) сочли его хорошим «геном - кандидатом» для псориаза. К. Asumalahti et al., (2002), предположили, что основной генетической детерминантой для псориаза является аллель

HCR*WWCC.

Вместе с тем, К.Р. O'Brien et al. (2001) не обнаружили взаимосвязи между экспрессией HCR и псориазом. Можно предположить, локус PSORS1 содержит не один главный ген, ответственный за псориаз, а скорее кластер селективных аллелей, которые синергично способствуют развитию заболевания [Азарова В.Н. и соавт., 2003].

Вторым по значимости и достоверности ассоциаций с псориазом является локус PSORS2 на хромосоме 17q24 -q25. В данном локусе обнаружена экспрессия SLC9A3R1 - фосфопротеина, играющего немаловажную роль в развитии Т - опосредованных иммунных реакций. Экспрессия SLC9A3R1 наиболее высока в мальпигиевом слое псориатических высыпаний, что, вероятно, связано с развитием болезни [Helms С. et al., 2003]. R.A. Speckman et al., (2003) сообщили об обнаруженном ими в локусе PSORS2 участка в 250кЬ, включавший 5 так называемых CMRF35 - генов, экспрессия которых, вероятно, ассоциирована с псориазом.

В настоящее время ведется активное изучение других локусов (PSORS3, PSORS4, PSORS5, PSORS6), ассоциированных с псориазом [Semprini S. et al., 2002]. Определено местоположение локуса PSORS3 на хромосомах 2q, 3q, 4q. На хромосоме lq21 расположен PSORS4, экспрессирующий псориаз-ассоциированные D1S2346, D1S2715, S100A8, S100A9 маркеры, а также участок, захватывающий 900-1200 КБ хромосомы 3q21 и именуемый PSORS5 [Capon F. et al., 2001; Hewett D. et al., 2002]. Ha 19 хромосоме имеется локус PSORS6 с недавно открытыми маркерами D19S917 на 19р13.1 (аллель 8) и D19S425 (аллель 9) [Hensen P. et al., 2003].

Таким образом, совершенствование генетических методов способствует дальнейшему поиск генетических детерминант, предрасполагающих к псориазу и позволяет по-новому взглянуть на этиопатогенетические механизмы развития заболевания.

В реализации патологического процесса при псориазе важную роль играют триггерные факторы, в том числе - протоонкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов - это инсерционная активация под действием вирусных генов и провирусных форм ретровирусов и ДНК-содержащих онковирусов; транслокация участков хромосом, несущих протоонокогены; амплификация генов и точечные мутации [Studzinski G.P., 1989; Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995]. При активизации протоонкогенов происходит синтез кодируемых ими онкобелков, которые, включаясь в митотический цикл, вызывают пролиферацию клеток. В псориатическом эпидермисе резко повышена экспрессия некоторых протоонкогенов myc, fos, Ki-ras, abl, поэтому повышенную пролиферативную активность кератиноцитов псориатического эпидермиса можно расценивать как следствие активизации экспрессии протоонкогенов [Забаровский Е.Р. и соавт., 1986].

Инфекционный процесс также рассматривается в качестве пускового фактора развития псориаза. В исследованиях J.E. Gudjonsson et al. (2003) показана взаимосвязь между поражением миндалин бета-гемолитическим стрептококком и обострениями псориаза. R. Perez-Lorenzo et al. (2003) определили ведущее место этого микроорганизма в экзацербации заболевания. Согласно данным D.Y. Leung et al. (1995), лимфоциты больных псориазом могли быть активизированы экзотоксином С стрептококков, что наиболее характерно для каплевидного псориаза. В культуре Staph.aureus, выделенной на коже больных псориазом Y.V.Ezepchuk et al. (1996) обнаружили суперантигенные или термолабильные токсины, оказывающие стимулирующее влияние на кератиноциты и инициирующие избыточную секрецию фактора некроза опухоли-а.

D.W.Brown et al., (2000) отмечали повышенную секрецию интерферона -у (ИФН-у) CD4+ лимфоцитами в псориатических бляшках в ответ на воздействие стрептококкового антигена. Различные инфекционные процессы в коже, ассоциированные с S.aureus либо C.albicans, отягощали течение и утяжеляли клиническую форму дерматоза [Baker B.S., 2000]. Кроме того, наличие в псориатических высыпаниях волосистой части головы Т-лимфоцитов, реактивных к Pityrosporum, предполагало, что микроорганизмы, составляющие часть нормальной микрофлоры кожи, могли также действовать как триггеры псориатического процесса [Baker B.S., 2000]. В этой связи, в настоящее время малассезиозы рассматривают как триггерный фактор для манифестации или обострения псориаза.

В работе Н.И. Ющинина (1996) было подтверждено наличие ассоциации псориаза и стрептококковой инфекции, а нарастание титра ASO в преддверии рецидива авторы расценивали в качестве хорошего прогностического признака.

Стресс является ключевым фактором, способствующим формированию дерматоза [Nevitt G.J., Hutchinson Р.Е., 1996]. Показано, что у больных псориазом существенно снижена способность противостоять стрессам и справляться с их последствиями. Более того, меющиеся у таких пациентов астенические, астенодепрессивные, вегетативно - сосудисто - дистонические и вегетативно - сосудисто - висцеральные расстройства с невротическими реакциями формируют или усугубляют уже имеющийся порочный круг [Толубаев Н.С. и соавт.,1996; Al'Abadie M.S. et al., 1994; Ginsburg I.H., 1995; Gupta M.A., Gupta A.K., 2003].

Курение также неблагоприятно отражается на течении псориаза [Higgins Е.М. et al., 1994; Gupta М.А. et. al., 1996]. В работах K.Poikolainen et al., (1994), H.C.Williams (1994) установлены ассоциации заболевания с курением у женщин, а также повышение риска обострения псориаза у курящих мужчин, попавших в экстремальные ситуации.

Этанол вызывает иммунный дисбаланс и индуцирует изменения в капиллярах кожи, однако интимные механизмы влияния алкоголя на эпидермис при псориазе до конца не выяснены [Higgins Е.М. et al., 1994]. У больных псориазом, злоупотребляющих алкоголем, наблюдалась пролиферация клеток эпидермиса, стимуляция секреции цитокинов в кератиноцитах и HUT78-лейкоцитах, а также повышение уровня рецепторов alpha-5 integrin, keratinocyte growth factor receptor и cyclin Dl, что приводило к аггравации заболевания [Oskenfels Н.М. et. al., 1996; Farkas A., et al., 2003].

Описаны случаи возникновения или обострения псориаза после приема некоторых медикаментов: тербинафина, каптоприла, анаболических стероидных гормонов, альфа- и бета-интерферонов [Makino I. et al., 1994; Ikai К., 1995; Lear J.T., English J.S., 1996; Gupta A.K. et al., 1997; Kowalzick L., 1997]. По данным Г.Н.Марининой, B.C. Маринина (2000), чаще других обострение псориаза вызывали антибиотики (26%): тетрациклин, пенициллин, бициллин, левомицетин; нестероидные противовоспалительные средства (15%): бутадион, ибупрофен, индометацин и др.; витамины группы В (15%): тиамина бромид (В,), пиридоксина гидрохлорид (В6), цианокобаламин (В|2); делагил, различные цитостатики, вакцины, сыворотки, бета-блокаторы (13%). Псориаз нередко обостряется или манифестирует после приема бета-блокаторов. Авторы, наблюдавшие таких больных, придают большое значение участию бета-блокаторов в генезе псориаза и считают, что дерматоз относится к болезням бета-рецепции мембран и аномалий обмена простагландинов в мембранах клеток [Никитин А.Ф. и соавт.,1990]. P.Sfikakis (2005) сообщает о случаях псориаза, индуцированного воздействием препаратов, ингибирующих фактор некроза опухоли-а. Известно, что использование инфликсимаба и адалимумаба дает быстрый, стойкий положительный эффект при лечении больных псориазом и псориатическим артритом. АвторО впервые сообщает о манифестации псориаза, подтвержденного гистологически, у 5 лиц через 6-9 месяцев после начала применения антицитокиновых препаратов в связи с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и болезнью Бехчета.

У ВИЧ - позитивных пациентов псориаз протекает более тяжело и характеризуется частыми обострениями. Механизмы провоцирующего действия ВИЧ- инфекции у больных псориазом до конца не раскрыты [Mai Ion Е., Bunker С.В., 2000]. Патогенетически значимым здесь, вероятно, является участие аутоиммунных компонентов с циркуляцией аутоантител, а также поражение вирусом иммунодефицита человека субпопуляций Т-хелперов [Василейский С.С., 1990; Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y., 2002].

Помимо перечисленных триггерных факторов и агентов, в современной литературе встречаются данные о провоцирующем влиянии травм, инсоляций и различных эндокринопатий в развитии псориаза[Марининз Г.Н.,. Маринин B.C., 2000].

Иммунологические нарушения рассматриваются в настоящее время в качестве ведущего звена патогенега при псориазе [Сизов И.Е., 1978; Евсеев Н.Г. и соавт., 1980; Ляпон А.0.,1980; Рубине А.Я. и соавт., 1985; Кешилева З.Б. и соавт., 1988; Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., 1996; Бутов Ю.С. и соавт., 1999]. При этом, сведения об изменениях популяционного состава Т-лимфоцитов крови при псориазе весьма противоречивы. Так, в работах В.В.Евстафьева, В.Л.Шейнкмана (2000), С.Л.Матусевич и соавт., (2001) показана дисфункция Т- клеточной системы иммунитета с изменение соотношений субпопуляций и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов у больных псориазом.

С.И.Довжанский и соавт. (1985) констатировали снижение количества Т-супрессоров в кровяном русле на фоне неизменного общего количества Т-клеток у больных псориазом. М.М.Левин и соавт. (1996) отмечали достоверное снижение содержания общего количества лимфоцитов с уменьшением уровня Т-супрессоров в крови. Напротив, А.Я.Рубинс и соавт. (1986) выявили снижение содержания Т-хелперов и увеличение уровня Т-супрессоров в крови данной категории пациентов. Аналогичные данные приводят и М.Е.Рябинина и соавт. (1986), С.Л.Матусевич и соавт. (2001). Н.Г.Короткий и соавт. (2001) зафиксировали резкое понижение в периферической крови больных псориазом уровня Т-хелперов на фоне стабильной концентрации Т-супрессоров.

В ряде работ отмечено участие лимфоцитов-киллеров (NK-клеток) в развитии аутоиммунных процессов при псориазе [Рубине А.Я. и соавт., 1985; Cameron A.L. et al., 2003].

В литературе нет единого взгляда на состояние гуморального звена иммунитета при псориазе. По данным Ю.М. Лопухина и соавт. (1980), И.А.Фроловой (1993), содержание В-лимфоцитов в крови у пациентов, страдающих псориазом, не выходило за пределы физиологических значений.

Г.Я.Шарапова и соавт. (1989) находили выраженное увеличение содержания иммуноглобулинов классов G (Ig G) и A (Ig А) в крови данной категории больных при нормальных значениях уровня иммуноглобулинов класса М (Ig М). Н.Г.Евсеев и соавт. (1980), Г.Б.Нестеренко и соавт. (1985) отмечали повышение сывороточной концентрации Ig A, Ig М, Ig G. Н.Г.Короткий и соавт. (2001) констатировали некоторое увеличение содержания всех подклассов Ig, в большей степени Ig G. С.Л.Матусевич и соавт. (2001) выявили повышение содержания Ig G и снижение уровня Ig A, Ig М.

В настоящее время установлено, что Т-лимфоцитам отводится инициирующая роль в патогенезе псориаза [Berard F. et al., 2004]. Псориаз характеризуют как аутоиммунное заболевание, опосредованное миграцией в кожу Т-лимфоцитов памяти (CD45RO+) [Griffiths С.Е., 2003]. Поступая в кожу, CD45RO+ активизируются, продуцируют цитокины, хемокины и другие медиаторы воспаления, которые воздействуют на иммунокомпетентные клетки, кератиноциты, вовлекая их в каскад воспалительных реакций [Prinz J.C., 2003].

В свою очередь, активация кератиноцитов приводит к секреции разнообразных цитокинов - в частности, интерлейкина 1а (ИЛ-1а), интерлейкина ip (ИЛ-1|3), интерлейкина - 8 (ИЛ-8), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), которые, действуя аутокринным и/или паракринным путем, приводят к нарушениям самоограничения воспалительных процессов в эпидермисе больных псориазом. Кроме того, экспрессия адгезивных молекул (например, Е-селектинов) эндотелиальными клетками, вызванная костимуляцией ИЛ-1 и ФНО-а, способствует миграции лейкоцитов из кровотока в область псориатических высыпаний. При этом происходит возвращение в кожу CD4+ Т-лимфоцитов памяти, экспрессирующих интегрин CLA (Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen - кожный лимфоцито-связанный антиген). Активация подобных лимфоцитов влечет за собой продукцию еще большего числа цитокинов и делает процесс гиперпролиферации кератиноцитов постоянным [Baker B.S., 2000].

Клеткам Лангерганса традиционно отводится роль процессинга и презентации антигенного материала Т-лимфоцитам. Данные клетки являются центром эпителиальной пролиферативной единицы, поддерживающей митотическую активность кератиноцитов и определяющей организацию эпидермального пласта [Allen T.D., Potten C.S., 1974]. По данным В.Н.Мордовцева, Г.Н.Цветковой (1993), число эпидермальных клеток Лангерганса при псориазе снижается. Согласно сведениям A.Jarrett (1973), J.L. Jones et. al. (1994) у больных псориазом количество данных клеток, наоборот, резко увеличивается, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия в эпидермисе и запускает процессы гиперпролиферации. Показано также, что клетки Лангерганса могут вовлекаться в псориатический процесс и посредством активации продукции окиси азота - N0, секреция которой повышена в псориатическом эпидермисе [Адаскевич В.П., 2000].

Миграция лимфоцитов в псориатический эпидермис - сложный процесс, включающий транссудацию, перемещение через соединительную ткань дермы, и, наконец, собственно саму миграцию. Переплетенная сеть цитокинов и хемокинов обеспечивает условия для перемещения лейкоцитов, в то время как различные молекулы адгезии оркестрируют межклеточные взаимодействия с субстратом [Schon М.Р. et. al., 2003]. В исследовании J.F.Schlaak et al., (1994) показано, что первично в патологический процесс при псориазе вовлекаются Т-хелперы 1 типа, основной функцией которых является участие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа и продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ИФН-у, а также супрессия В-лимфоцитарной активности [Gemmell Е., Seymour G.J., 1994; Kastelan М. et al., 2004]. При псориазе основной хемотаксический сигнал Т-хелперы (CD4+) получают от интерлейкина-12 (ИЛ-12), и, если Т-хелперы 1 типа запускают иммунные реакции в псориатическом эпидермисе, то Т-супрессоры (CD8+) являются основным исполнителем этих реакций [Nikaein A. et. al., 1991; Lin W.J. et al., 2001; Ghoreschi K. et al., 2003; Gudjonsson J.E. et. al., 2004].

Дальнейшая активация общего и местного иммунитета при псориазе сопровождается синтезом и секрецией Т-клетками и кератиноцитами ряда цитокинов, таких как интерлейкина - 2 (ИЛ-2), интерлейкина - 4 (ИЛ-4), интерлейкина - 10 (ИЛ-10), интерлейкина - 19 (ИЛ-19), интерлейкина - 20 (ИЛ-20), интерлейкина - 24 (ИЛ-24), интерлейкина - 18 (ИЛ-18), ИЛ-1а, ИЛ-lfJ ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у и ФНО-а, обладающих разнонаправленным действием [Vollmer S. et. al., 1994; Szegedi A. et. al., 2003].

Как известно, основными эффектами ИЛ-1 являются хемотаксис нейтрофилов, стимуляция эндотелиальных клеток и ангиогенеза, синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2), простаглаидина 12 (ПГ12), тромбоксана В2 (ТОВ2), и белков острой фазы воспаления. По данным K.D.Gooper (1990), L. Scherman et al., (1990), H.Takematsu et al., (1990) в пораженной псориазом коже количество биологически активного ИЛ-1 снижается. В то же время, в кератиноцитах наблюдается более высокий уровень рецепторов ИЛ-1, чем в нормальной коже. В ряде работ отмечено снижение транскрипции ИЛ-1 в кератиноцитах псориатического эпидермиса с одновременным уменьшением воспалительных явлений в псориатических бляшках [Scherman L. et al., 1990]. Вместе с тем, некоторые ингибиторы синтеза ИЛ-1 (например, лобензарит) не улучшали клиническое течение псориатического процесса. Полученные данные не позволили авторам высказать определенных заключений об участии ИЛ-1 в патогенезе псориаза [van de Kerkhof Р.С., 1985; van de Kerkhof P.C., 1996].

ИЛ-2 представляет собой ростовой фактор, способный облегчать пролиферацию и дифференцировку CD4-, CD8-, СП19-клеток, имеющих к нему рецепторы (Тас-молекулы). Эффектами данного цитокина являются стимуляция популяции естественных клеток-киллеров с усилением их цитолитической активности, а также повышение продукции ИФН-у иммунокомпетентными клетками [Cantrell D.H., Smith К.А., 1984; Robb R.J., 1984].

При псориазе отмечена инфильтрация дермы Т-хелперами 1 типа, несущими на своей поверхности рецепторы для ИЛ-2 [Schlaak J.F. et al., 1994]. Снижение числа Т-клеток с ИЛ-2 рецепторами на поверхности у больных псориазом в процессе лечения приводило к уменьшению активности лейкоцитов, снижению выработки провоспалительных цитокинов, активировавших пролиферацию кератиноцитов [Карр A. et al., 1988; Lee R.E. et al., 1988; Kemmett D. et al., 1990].

ИЛ-4 при псориазе продуцируется Т-хелперами 2 типа. Являясь антагонистом цитокинов воспаления, он ингибирует продукции ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 [Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995]. В активную фазу псориатического процесса секреция данного цитокина снижена [Martin R., 2003].

ИЛ-6 обеспечивает созревание В-лимфоцитов и стимулирует продукцию антител. Кроме того, ИЛ-6 представляет собой митоген для Т-лимфоцитов и кератиноцитов. Данный цитокин играет существенную роль в иммунологической активации и гиперплазии кератиноцитов в пораженной коже, а также увеличении толщины stratum corneum [Elder J.T. et al., 1993]. При псориазе его уровень повышен как в эпидермисе, дерме, так и в сыворотке крови [Castells-Rodellas A. et al., 1992; Elder J.T. et al., 1993].

В псориатически измененной коже значительно повышается уровень ИЛ-8, который является сильным хемоаттрактантом для полиморфноядерных нейтрофилов [Barker C.L. et al., 2004]. Считается, что именно этот цитокин ответственен за формирование микроабсцессов Мунро - Копытовского при псориазе [Duan Н. et al., 2001]. Его увеличение может быть следствием воздействия ФНО-а и (или) ИЛ-1 на кератиноциты, которые синтезируют ИЛ-8 [Takematsu Н., Tagami Н., 1993].

ИЛ-10 - иммунорегуляторный цитокин, продуцируемый многими группами клеток. Его основная биологическая роль заключается в ограничении и завершении воспалительных реакций и регулировании дифференцирования и пролиферации клеток иммунной системы [Asadullah К. et al., 2003]. При псориазе отмечен дефицит ИЛ-10, что, несомненно, играет немаловажную роль в распространении патологического процесса при данном заболевании [Hensen P. et al., 2003].

ИЛ-18 продуцируется макрофагами, моноцитами и кератиноцитами эпидермиса. Считается, что он является мощным индуктором провоспалительных медиаторов, таких как ФНО-а, ИФН-у [Gutzmer R. et al., 2003]. Выявлено значительное повышение его секреции при псориазе [Pietrzak A. et al., 2002; Gangemi S. et al., 2003].

В настоящее время имеются данные о вовлечении ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-24 в патогенез псориаза, однако окончательно механизмы их участия в развитии заболевания до конца не раскрыты [Romer J. et al., 2003].

ФНО-а продуцируется Т-хелперами 1 типа, мононуклеарными фагоцитами, кератиноцитами. К его провоспалительным эффектам следует отнести усиление продукции фибробластами ПГЕ2, нейтрофильную инфильтрацию дермы, агрегацию нейтрофилов, синтез тромбоксанов. Помимо этого, он вызывает экспрессию протоонкогенов с-шус, c-fos, и c-jun [Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995]. Установлено, что ФНО-а является одним из ключевых цитокинов в развитии иммунопатологического процесса при псориазе. Роль ФНО-а в генезе псориатического процесса опосредуется через его стимулирующее влияние на другие провоспалительные цитокины и активацию молекулярной адгезии, что, в конечном итоге, ведет к усилению процессов воспаления и клеточной инфильтрации в коже. Кроме того, ФНО-а, стимулируя пролиферацию кератиноцитов, способствует формированию папул и бляшек в коже. Усиливая синтез металлопротеиназ синовиоцитами, ФНО-а принимает участие в процессах деградации суставного хряща при псориазе [Kraeger G., Callis К., 2004].

Другим приоритетным медиатором воспаления, опосредующим иммунопатологические реакции в коже больных псориазом является ИФН-у [McKenzie R.C. et al., 2003]. В работах H.Takematsu, H.Tagami (1990), Koga Т. et al., (2002) показано непосредственное участие ИФН-у в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Кроме того, ИФН-у способен регулировать экспрессию рецептора CD40 на кератиноцитах. Взаимодействие CD40 с его естественным лигандом gp39 на Т-лимфоцитах вызывает у последних экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, Bcl-xL), секрецию ИЛ-8, что приводит к запрещению апоптоза кератиноцитов и пролиферации последних, а также инфильтрации эпидермиса нейтрофилами [Baker B.S., 2000]. Биологические эффекты ИФН-у при псориазе неоднозначны. Так, местное подкожное введение его приводило к появлению псориатических высыпаний, в то же время внутримышечные инъекции вызывали улучшение течения псориаза у одних больных, или не оказывали значимого эффекта у других [Barker J.N. et al., 1993; Nickoloff B.J. et al., 1994].

В последние годы активно обсуждается участие адгезивных молекул в развитии псориатического поражения кожи. При псориазе повышена экспрессия таких адгезивных молекул, как ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, LFA-1 и ELAM-1, способствующих Т-клеточно - эндотелиальному взаимодействию с последующей миграцией лимфоцитов в кожу больных [Pestelli Е. et al., 2003]. Кроме того, у больных данным дерматозом выявлено снижение экспрессии Т-кадгерина при значительном повышении Р-кадгерина и неизменном уровне Е-кадгерина, что может свидетельствовать о вовлечении их в процессы гиперпролиферации кератиноцитов [Zhou S. et al., 2003].

Уровень экспрессии адгезивных молекул усиливается под действием ФНО-а, ИЛ-2 и ИФН-у [Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995]. Согласно сведениям R.L. Dedrick et al. (2003), блокирование экспрессии молекул адгезии открывает новые перспективы в лечении больных псориазом.

Помимо многочисленных интерлейкинов, в иммунопатологические процессы при псориазе вовлекаются факторы роста.

Так, у пациентов, страдающих данным дерматозом, имеет место увеличение количества рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF-I). Экспрессируясь на поверхности кератиноцитов базального и шиповидного слоев, IGF-I способен вызывать пролиферацию кератиноцитов [Edmondson S.R. et al., 2003]. Однако, несмотря на сверхэкспрессию IGF-I в эпидермисе, концентрация данного ростового фактора в кровяном русле оставалась в пределах физиологических значений [Shimasaki S., Ling N., 1991]. В свою очередь, Krane J.F. et al., (1991), Smola Н. et al., (1993) сообщили, что снижению экспрессии IGF-I - рецепторов в кератииоцитах при псориазе под воздействием PUVA-терапии приводило к торможению их пролиферации и сопровождалось клиническим улучшением и увеличением сроков ремиссии.

Рядом авторов отмечено значительное повышение в псориатическом эпидермисе количества рецепторов к эпидермапьному фактору роста (EGF) [Inzani V.A., 1990; Krane J.F. et al., 1991; Brauchle M. et al., 1995]. Оказалось также, что гиперплазия кератиноцитов при псориазе была тесно сопряжена с повышением локальной концентрации трансформирующего фактора роста (а-TGF), связанного с рецепторами EGF [Gottlieb А.В. et al., 1989; Gniadecki R., 1996].

Трансформирующий фактор роста-Р (p-TGF) является мощным ингибитором роста и дифференцировки кератиноцитов. При псориазе установлено уменьшение количества p-TGF в пораженной коже [Roberts А.В., Sporn М.В., 1988; Elder J. et al., 1991]. H. Doi et al., (2003), I. Flisiak et al., (2003) сочли снижение концентрации P-TGF в плазме и коже биологическим маркером, отражающим тяжесть течения псориатического процесса.

Другим фактором роста, который может участвовать в формировании псориатического процесса, является фактор роста тромбоцитов - PGF. Обнаружено, что в клетках сосудов дермы и фибробластах при псориазе происходит увеличение экспрессии PGF рецепторов [Kupper Т. et al., 1987; Takematsu Н., Tagami Н, 1990]. Таким образом, PGF принимает активное участие в ангиогенезе и формировании стромального ответа, ассоциированного с псориазом [Шегай М.М. и соавт., 1998].

В исследованиях S.P.Raychaudhuri, S.K.Raychaudhuri (2004) показано повышение продукции фактора роста нервных клеток (NGF) при псориазе, а также сверхэкспрессии на кератииоцитах рецепторов NGF, р75 neurotrophin-рецепторов (p75NTR) и тирозинкиназы (TrkA), что указывает на участие нервной системы в пролиферативных процессах псориатического эпидермиса.

Мощным митогеном для кератиноцитов является гепаринсвязывающий фактор роста (HB-EGF). При псориазе отмечено повышение его экспрессии в эпидермисе. Данный фактор роста может быть задействован в патологический процесс при псориазе на начальных этапах его развития [Zheng Y. et al., 2003].

Таким образом, при псориазе под воздействием гипотетического фактора формируется глубокий дисбаланс во всех звеньях клеточного и гуморального иммунитета, сопровождаемый преобладанием провоспалительных цитокинов над противовоспалительными, что инициирует развитие псориатического процесса, в виде гиперпролиферации кератиноцитов и нарушения кератинизации в эпидермисе.

Изменения со стороны иммунной системы могут приводить к вовлечению ряда эндогенных, в частности лейкоцитарных, антигенов в процесс формирования иммунных комплексов у больных псориазом [Рубине А.Я. и соавт., 1986]. В свою очередь, иммунные комплексы способны непосредственным воздействием на ткани вызывать их повреждение и, кроме того, стимулировать многие гуморальные и клеточные системы организма, что сопровождается избыточной продукцией биологически активных веществ, также участвующих в поражении эпидермиса, замыкая тем самым сформировавшийся порочный круг в цепи аутоиммунных реакций. Установлено, что при псориазе циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) представляют собой композицию IgA и IgG [Родин Ю.А., 1983; Шарапова Г.Я. и соавт., 1989; Довжанский С.И., Утц С.Р., 1992]. По данным А.Я.Рубинс и соавт. (1986), в коже и сыворотке крови больных псориазом отмечалось повышение концентрации ЦИК, а у 73% больных псориазом с повышенным содержанием ЦИК и дисбалансом со стороны основных классов Ig, патологический процесс носил торпидный к общепринятой терапии характер.

Результаты исследований, проведенных Г.Я.Шараповой и соавт. (1989), С.Г.Милевской, Г.В. Потаповой (1998) также свидетельствуют об увеличении содержания ЦИК в сыворотке крови больных псориазом, что, по их наблюдениям, прямо коррелировало с тяжестью течения заболевания и повышением фагоцитарной активности клеточного иммунитета.

Помимо иммунологических, в патогенез псориаза могут быть вовлечены и неимунные механизмы.

Как известно, основным состоянием клеток базального слоя эпидермиса является их непрерывный рост и размножение. Равновесие между числом делящихся и отмирающих клеток, поддержание послойного строения эпидермиса возможно при наличии механизма, контролирующего митотический гомеостаз [Чернух A.M., Фролов Е.П., 1982]. Образующиеся в эпидермисе вещества, угнетающие митотическую активность клеток, называют кейлонами. Кейлоны - это 2 тканеспецифичных гликопротеида со свойствами основания и молекулярной массой 30000-40000 [Фролов Е.П. и соавт., 1978]. Кейлон G1 препятствует вступлению эпидермоцитов в пресинаптический период, а кейлон G2 нарушает вхождение клетки в интерфазу G1 митоза [Романов Ю.А. и соавт., 1984]. При псориазе содержание кейлонов в эпидермисе значительно снижено [Досычев Е.А. и соавт., 1983]. Оказалось также, что комплекс «адреналин-кейлон», действуя на клеточные рецепторы, активирует аденилатциклазу, приводит к увеличению синтеза и содержания цАМФ в эпидермисе. [Никитин А.Ф. и соавт., 1990]. Повышение содержания цАМФ последовательно стимулирует процесс фосфорилирования гистонов, подавляющих активность генов и деление клетки приостанавливается вследствие переключения на специфические функции. При псориазе понижается активность аденилатциклазы и соответственно уровня цАМФ, что приводит к уменьшению внутриклеточного метаболизма, снижению порога чувствительности клеток к адреналину, простагландинам, увеличению реактогенности на гистамин [Шилов В.Н., Сергиенко В.И., 1998].

Снижение концентрации кейлонов, цАМФ, на фоне угнетения симпатико-адреналовой системы и повышения содержания гистамина, ацетилхолина, приводит к активации гуанилатциклазы и образованию в псориатических очагах цГМФ, обладающего стимулирующим действием на пролиферацию кератиноцитов [Чернух A.M., Фролов Е.П., 1982].

Под влиянием избытка концентраций фосфолипаз А2 и С при псориазе происходит выделение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран эпителиоцитов с последующим расщеплением ее на эйкозаноиды -простагландины, лейкотриены, тромбоксаны [Maury Е. et al., 2003].

Исходом такого превращения является усиление хемотаксиса нейтрофилов в псориатический очаг с выбросом лизосомальных ферментов, агрегацией тромбоцитов, деструкцией эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и ангиогенез, активация фактора Хагемана, локальный протеолиз в эпидермисе, накопление плазмина, снижение антипротеазной активности крови, нарушение обмена в соединительной ткани с последующим увеличением содержания оксипролина, гликозаминогликанов и снижением хондроитинсульфата и глюкуроновой кислоты [Фролов Е.П. и соавт., 1980; Привапенко С.В., 1984; Орлов В.Н. и соавт., 1985; Иванова И.П., Мареева Т.Е., 1987]. Одновременно повышается уровень альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина, фибронектина, увеличивается синтез цГМФ, что, в конечном итоге, приводит к повреждению кератиноцитов, развитию хронического асептического воспаления в дерме и поддержанию уже имеющихся иммунопатологических реакций у таких больных [Архипенкова А.А. и соавт., 2003; Chodorowska G. et al., 2004;].

Таким образом, в патогенезе псориаза имеют место сложные взаимоотношения между иммунологическими и неимунными механизмами воспаления, это, в конечном счете, приводит к гиперпролиферации кератиноцитов и выражается в формировании псориатических высыпаний на коже.

Резюме

Исследования, посвященные этиологии и патогенезу псориаза, позволили установить ведущую роль генетических факторов в развитии дерматоза. В настоящее время мультифакториальная гипотеза развития псориаза является наиболее обоснованной и признается большинством исследователей.

Гиперпролиферация кератиноцитов в коже при псориазе обусловлена каскадом иммунологических и неимунных сдвигов в организме, происходящих на различных этапах патологического процесса как на системном, так и местном уровнях.

Для понимания сложного механизма развития дерматоза требуются дальнейшие целенаправленные исследования различных звеньев патогенеза, в частности, уточнение роли иммунологических и неиммунных факторов в формировании эндотоксикоза при псориазе.

1.2. Синдром эндогенной интоксикации как универсальный патологический процесс: механизмы развития, методы клинической и лабораторной оценки

Синдром эндогенной интоксикации относится к числу наиболее распространенных в клинической практике. Развитие эндотоксикоза является закономерным универсальным метаболическим ответом организма на любой агрессивный фактор [Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Малахова М.Я., 1994; Ковалев Г.И. и соавт., 1995; Макарова Н.П., Коничева И.Н., 1995; Harris В.Н., Gelfand J.A., 1995].

В настоящее время вполне ясно, что формирование эндогенного токсикоза в организме оказывает существенное влияние на течение патологических процессов, способствует развитию многочисленных осложнений и неблагоприятных исходов заболеваний [Уманский М.А. и соавт., 1979; Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Тарелкина М.Н., 1991; Ковалев Г.И. и соавт., 1995; Дикова О.В. и соавт., 2001; Harris В.Н., Gelfand S.A., 1995]. В таких отраслях медицинской науки, как анестезиология и реаниматология, онкология, хирургия, вопросы, связанные с развитием синдрома эндогенной интоксикации освещались достаточно подробно [Манахов А.А. и соавт., 1989; Ларионова В.Б., 1990; Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990; Гостищев В.К. и соавт., 1992; Еремин П.А., Михин В.П., 2002; Кузнецов Д.Е., Кулигин А.В., 2003; Целебровская О.Н., 2003;

Bone R.S., 1995]. В пследние годы стало понятно, что развитие эндогенного токсикоза, порой латентного либо субклинического, оказывает неблагоприятное влияние на течение не только ургентных состояний, но и при хронических, порой длительно протекающих заболеваниях. Изучению синдрома эндогенной интоксикации при различных патологических состояниях посвящено большое количество работ [Ляшенко И.Н., Бондарь С.А., 1991; Бондарь С.А., 1992; Иванова И.Л. и соавт., 1992; Ковалев Г.И. и соавт., 1995; Соболев А.В., 1998; Химкина Л.Н. и соавт., 2000; Бакулев А.Л., 2003; Кравченя С.С., 2005; Глыбочко П.В. и соавт., 2006]. Если на ранних этапах изучения проблемы эндогенной интоксикации различные исследователи пытались установить связь между клиническими проявлениями интоксикации и конкретными токсическими веществами, то в настоящее время считается общепринятым, что синдром эндогенной интоксикации универсален.

Эндогенную интоксикацию традиционно сопоставляют с низко- и среднемолекулярными белками, именно их считая маркерами эндотоксикоза. Возникшее понятие «молекул средней массы» ассоциируют с олигопептидами небольшой молекулярной массы, фракционируя их различными способами. Исследования, доказывающие токсические свойства вышеназванных веществ, позволили выявить ряд «маркеров», на которые ориентировались в оценке эндогенной интоксикации. Были разработаны общие представления о природе синдрома при многих нозологических формах заболеваний. В зависимости от типа патологического процесса, их именовали уремическими, ишемическими, ожоговыми, перитонеальными и другими токсинами. Несколько позже было обращено внимание на неоднородность по составу и токсическим свойствам веществ низкой и средней молекулярной массы [Малахова М.Я., 1994, 1995; Картищенко А.И., 2002].

-29В настоящее время предприняты многочисленные попытки сформулировать само понятие «субстрат эндогенной интоксикации» [Малахова М.Я., 1994].

Так, В.В.Чаленко, Ф.Х.Кутушев (1990) под эндогенной интоксикацией подразумевают поступление из очага воспаления (деструкции) и накопление в организме веществ, природа и характеристика которых разнородны. Е.В.Карякина (1998) определила эндотоксикоз как отравление организма промежуточными и конечными продуктами обмена веществ вследствие накопления их выше физиологической нормы в связи с активацией катаболических процессов.

В дерматологической практике наличие синдрома эндогенной интоксикации констатировали при экземе [Оркин В.Ф., Олехнович Н.М., 2002], поверхностных аллергических васкулитах кожи [Новикова JI.A. и соавт., 2001], болезни Рейтера [Бакулев A.JL, 2003; Глыбочко П.В. и соавт., 2006], угревой болезни [Арифов С.С. и соавт., 2001].

В исследованиях Г.Я.Шараповой и соавт. (1989), указывается на повышение интегрального показателя токсичности - молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом. С.С Кравченя (2005) сообщает о достовеном увеличении лейкоцитарного индекса интоксикации у больных псориазом. Данные исследователи рассматривают эндогенный токсикоз в качестве одного из ключевых факторов, определяющего клинические симптомы псориаза, течение дерматоза и, в ряде случаев, влияющего на качество жизни пациента и исход заболевания.

В качестве факторов, принимающих участие в развитии и поддержании эндотоксикоза, может служить неоднородная по своему составу группа веществ, компонентами которой являются:

- продукты жизнедеятельности патогенной, условно-патогенной либо нормальной микрофлоры в высоких концентрациях - бактериальные токсины, вирусы, простейшие [Rietschel Е.Т. et al., 1994]; метаболиты различных полостей организма, проникшие во внутреннюю среду (фенол, скатол, индол, кадаверин, путресцин);

- компоненты нормального обмена веществ в аномальных концентрациях (лактат, пируват, мочевина, креатинин, билирубин); продукты извращенного метаболизма (альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты);

- продукты анаболизма, вызывающие развитие и поддержание иммунного ответа организма (компоненты протеолиза, гидролиза гликопротеидов, липопротеидов и фосфолипидов);

- дисбаланс со стороны эффекторных регуляторных систем организма с гиперпродукцией ферментов свертывающей, фибриполитической, калликреин-кининовой систем, иммуноглобулинов, иммунных комплексов, циркулирующих в крови, медиаторов воспаления, биогенных аминов, нейромедиаторов и продуктов перекисного окисления липидов [Fink М.Р. et al., 1988; Jarlov N. et al., 1992]. органо- и тканеспецифичные вещества с нарушенным распределением и последующей диссеминацией - амилаза, трансаминазы, трипсин, миоглобин, лизосомальные ферменты [Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990].

В последние годы в иностранной литературе широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома эндогенной интоксикации: возникновение системного (генерализованного) воспаления systemic inflammatory response syndrome - SIRS [Bone R.S., 1995, Bone R.S., 1996], к которому могут привести тканевая деструкция, выраженная гипоксия тканей, хроническое отравление и другие.

Несмотря на то, что формирование симптомокомплекса эндотоксикоза при различных нозологиях носит селективный характер с учетом патогенетических особенностей того или иного процесса, механизмы эндогенной интоксикации в целом однотипны. В настоящее время принято выделять следующие компоненты эндотоксикоза: биохимический, иммунологический и микробиологический [Гостищев В.К. и соавт., 1992; Макарова Н.П., Коничева И.Н., 1995].

Определяющим патогенетическим механизмом эндогенной интоксикации различного генеза является генерализованное нарушение микроциркуляции, провоцируемое каскадным высвобождением биологически активных продуктов из активированных клеточных элементов (в частности, макрофагов), преобладание катаболических процессов, нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями. Данные изменения приводят к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата [Макарова Н.П., Коничева И.Н., 1995; Schade U., Rietschel Е.Т., 1982; Sekigawa Т., 1984].

Нарушение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, отдельных звеньев ферментного гомеостаза исследователи рассматривают в качестве инициирующих в формировании биохимических сдвигов при синдроме эндогенной интоксикации [Карякина Е.В., 1998; Бакулев A.JI., 2003; Глыбочко П.В. и соавт., 2006].

R.S. Bone (1995; 1996) указывает на важную роль патологических изменений со стороны системы гемостаза в развитии симптомокомплекса эндотоксикоза.

Синдром эндогенной интоксикации неразрывно связан с выраженными нарушениями иммунного статуса [Долгушин И.И. и соавт., 1989]. Эндотоксины могут оказывать прямое воздействие на иммунокомпетентные клетки, либо влиять на их функции, или индуцировать активацию клеток-супрессоров [Бондарь С. А., 1992; Соболев А.В., 1998]. Перегруженность патологическими иммунными комплексами, блокировка физиологических систем защиты и иммунодепрессия способствуют усугублению эндотоксикоза [Ляшенко И.Н., Бондарь С.А., 1991; Бондарь С.А., 1992; Дикова О.В. и соавт., 2001].

Данному патологическому процессу в организме присуща определенная стадийность: вначале токсины и метаболиты поступают в кровь, лимфу, интерстициальную жидкость извне или распространяются из патологического очага (воспаление, травмированные ткани, опухоли и т.д.). Если защитные системы организма способны обезвредить эти вещества, клинической симптоматики не возникает и развивается, так называемый, скрытый или транзиторный эндотоксикоз (нулевая стадия I).

Одну из ключевых ролей в накоплении продуктов первичного аффекта (II стадия) играют активированные нейтрофилы и медиаторы различных типов, прежде всего цитокины, обладающие тканедеструктивным действием, а также компоненты комплемента, молекулы адгезии (селектины) [Dinarello С.А. et al., 1993; Schmid Е. et al., 1993; Fujishima S., Aikava N., 1995; Zawacki J.K. et al., 1997; Gamelli R.L. et al., 1998].

Включение, напряжение и последующая декомпенсация регуляторных и защитных систем (свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой, иммунной) приводит к накоплению эндогенных токсинов в высоких концентрациях и появлению аутоантител, комплексов фибриногена и гепарина с тромбогенными белками, свободных радикалов, гидроперекисей. Развивается стадия декомпенсации регуляторных систем и аутоагрессии (III). Тканевая деструкция, выраженная гипоксия тканей и хроническое отравление лежат в основе возникновения системного внутрисосудистого воспаления [Bone R.S., 1995; 1996]. Эндотоксемию усиливают повышение проницаемости сосудов и кишечной стенки вследствие воздействия гистамииа, брадикинина и прочих вазоактивных веществ [Цыганок С.С., 1995; Кошкин В.М. и соавт., 1998].

Одновременно токсические продукты проникают в неповрежденные клетки, вызывая нарушения их внутриклеточного обмена, деструкцию биологических мембран и цитолиз, приводящие к появлению аутоантигенов, нарушению распределения и диссеминации тканеспецифичных веществ, появлению патологических метаболитов, что характерно для стадии нарушенного метаболизма (IV).

Галопирующие изменения обменного и регуляторного гомеостаза приводят к формированию финальной (V) стадии дезинтеграции [Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х., 1990].

Следует подчеркнуть, что стадийность эндотоксикоза в организме основана на многочисленных "порочных кругах" и являются аутокаталитической по своей сути. Наиболее неблагоприятный исход наблюдается у больных с дефектными «линиями защиты», которые в силу своей функциональной неполноценности не способны прервать реализацию данного патологического процесса.

Клинические проявления синдрома эндогенной интоксикации многообразны. При критических состояниях, традиционно ассоциируемых с эндотоксикозом, доминируют тахикардия, тахипноэ и гипертермия.

Степень выраженности симптомов определяется тяжестью патологического процесса. При менее тяжелых заболеваниях чаще встречаются быстрая утомляемость, слабость, разбитость, головная боль, снижение работоспособности, нарушение аппетита и сна. Подобные проявления эндотоксикоза серьезно ухудшают качество жизни таких пациентов [Иванова И.Л. соавт.,1992; Карякина Е.В., 1998].

Субъективизм в оценке ряда симптомов эндотоксикоза, возможность существования субклинических и латентных форм патологического процесса, диктует необходимость применения лабораторных тестов для объективной и достоверной диагностики синдрома эндогенной интоксикации.

Все имеющиеся лабораторные методы диагностики эндотоксикоза можно разделить на 3 группы: специфические, условно - специфические и неспецифические [Картищенко А.И., 2002].

К специфическим методам можно отнести различные тесты, проводимые на лабораторных животных, с целью выявления токсичности биологических сред.

К условно - специфическим и неспецифическим методам относят определение разнообразных гематологических, биохимических и иммунологических показателей.

В настоящее время одним из интегральных показателей токсичности считается содержание в крови молекул средней массы, которые рассматриваются в качестве ключевого общепринятого биохимического маркера эндотоксикоза при самых различных патологических состояниях и заболеваниях [Астапенко В.Г. и соавт., 1985]. Считается, что молекулы средней массы отражают совокупность патохимических сдвигов в организме [Рябов Г.А., 1988].

Согласно данным М.Я. Малаховой (1994,1995), молекулы средней массы можно разделить на вещества низкой и средней молекулярной массы (в большинстве своем, конечные продукты разных видов обмена небелковой природы) и олигопептиды. Олигопептиды подразделяют на регуляторные пептиды (нейротензины, нейрокинины, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатины, соматомедины, эндорфины, энкефалины и др., образующиеся в клетках APUD- системы и участвующие в формировании адаптационных реакций организма) и нерегуляторные пептиды - продукты деградации плазменных и тканевых белков, с непредсказуемым, зачастую токсическим воздействием на организм [Картищенко А.И., 2002]. Именно нерегуляторные олигопептиды (средние молекулы) составляют ключевое звено катаболического пула плазмы крови и обладают разнообразными токсическими свойствами [Беляков Н.А. и соавт., 1987; Целебровская О.Н., 2003]. Кроме того, в публикациях приводятся данные о том, что молекулы средней массы способны оказывать универсальное мембранодеструктивное действие [Галактионов С.Г. и соавт., 1986].

Кроме универсального биохимического маркера, о выраженности эндогенной интоксикации в организме можно судить с помощью ряда других гематологических, биохимических и иммунологических показателей.

В частности, в исследованиях О.Н.Целебровской (2003) отмечено, что о степени выраженности эндотоксикоза можно судить с помощью подсчета количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов в анализе крови и оценке сдвигов лейкоцитарной формулы (лейкоцитарный индекс интоксикации), функциональной активности лейкоцитов (НСТ-тест).

С.С.Арифов и соавт. (2001) оценивали выраженность синдрома эндогенной интоксикации с помощью оценки сорбционной способности эритроцитов.

В качестве биохимических маркеров эндогенной интоксикации большинство исследователей рассматривают продукты перекисного окисления липидов [Галактионов С.Г. и соавт., 1983; Манахов А.А. и соавт., 1989; Карякина Е.В., 1998; Белова С.В., 1999; Бакулев А.Л., 2003; Глыбочко П.В. и соавт., 2006].

Кроме того, о состоянии и выраженности синдрома эндогенной интоксикации можно судить с помощью ряда иммунологических показателей - циркулирующих в периферической крови иммунных комплексов и иммуноглобулинов [Trunina T.I., 1997]. Причем, ЦИК, IgA, IgM рассматриваются в качестве иммунологических маркеров синдрома эндогенной интоксикации, в то время как по содержанию IgG в крови судят о тканевой антитоксической защите в организме. При этом, Ig G-2 среди четырех фракций Ig G выполняет основную антитоксическую функцию [Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990; Стефани Д.В, Вельтищев Ю.Е., 1996; Foreback J.L. et al., 1997].

Резюме

Эндогенная интоксикация представляет собой распространенный комплекс неспецифических клинических и лабораторных признаков, возникающий при различных заболеваниях и патологических состояниях.

Синдром эндогенной интоксикации в организме характеризуется обязательным увеличением содержания молекул средней массы, как интегрального показателя токсичности, а также ряда иных гематологических, биохимических и иммунологических сдвигов, происходящих в организме и рассматриваемых в качестве маркеров эндотоксикоза.

В литературе имеется ряд работ, посвященные формированию синдрома эндогенной интоксикации при псориазе, однако, интимные механизмы его возникновения и развития до сих пор не определены. Нуждается в уточнении взаимосвязь сдвигов липопероксидации, антиоксидантного потенциала при псориазе с клеточными и гуморальными иммунопатологическими процессами в организме больных.

1.3. Современные методы фармакотерапии больных псориазом

Отсутствие единых воззрений касательно этиологии и патогенеза псориаза, данные о мультифакториальной природе дерматоза обуславливают многообразие медикаментозных средств и методов лечения заболевания у больных [Комов А.П., 1979]. Так, по данным Ю.К.Скрипкина (1995), И.А.Чистяковой (1997) существует более 20 различных схем и методик, оказавших положительный эффект при псориазе, однако ни одна из них не позволила добиться полного излечения дерматоза. Вместе с тем, в настоящее время можно с уверенностью говорить о научно-обоснованной патогенетической терапии при псориазе.

В прошлом для лечения псориаза применяли разнообразные средства: инъекции молока, серы, впрыскивания кислорода, цистин, жидкость Фовлера, D-раствор молочной кислоты, препараты «псориазин», антипсориатикум», глицериновые экстракты из псориатических чешуек и бляшек, «специфическую» вакцину. Кроме того, использовали облучение рентгеновскими лучами области вилочковой и щитовидной желез, косвенную рентгенотерапию. Однако ни один из перечисленных методов не нашел себе применения из-за недостаточной эффективности или высокой частоты побочных эффектов [Машкиллейсон J1.H., 1965].

Общее лечение больных распространенным псориазом в стадии прогрессирования издавна предлагалось проводить препаратами кальция, обеспечивающими противовоспалительный, гипосенсибилизирующий, и мембраностабилизирующий эффект. Препараты кальция нормализуют активность аденилатциклазы, уменьшают проницаемость капилляров. Из солей кальция применяют глюконат, хлорид, глицерофосфат, пантотенат, лактат [Федоров С.М., 1999].

1. Адаскевич В.П. Актуальная дерматология. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000.-306с.

2. Азарова В.Н., Хамаганова И.В., Поляков А.В. Генетика псориаза // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней-2003;6:29-33.

3. Айдарханов Б.Б., Локшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия токоферолов//Вопр. мед. химии. 1989. Т. 35. № 3. С. 2-9.

4. Айзятулов Р.Ф., Юхименко В.В. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни // Вестн. дерматол. и венерол.-2001; 1:41-43.

5. Алленов С.Н., Иванов О. Л., Ломоносов К.М. и др. Иммунологические аспекты применения полиоксидония в комплексной терапии осложненного урогенитального хламидиоза//Рос. журнал кожных и вен. болезней. 2002. № 2. С. 58-61.

6. Арифов С.С., Шадиев Д.Б., Кабулов Ш.М., Джумаев Н.Д. Состояние синдрома эндогенной интоксикации у больных вульгарными угрями//УШ Всеросийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. М„ 2001.4. 1.С. 157.

7. Архипенкова А.А., Верещагина В.М., Суколин Г.И., Туманян А.Г. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе // Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2003;3:23-25.

8. Астапенко В.Г., Кирковский В.В., Николайчик В.В. Сорбционная детоксикация при перитоните//Сов. мед. 1985;8:110-112.

9. Ашмарин Ю.Я. Материалы к обоснованию принципов лечения псориаза // Симпозиум по псориазу дерматовенерологов социалистических стран, 3-й: Тезисы докладов.-М., 1987.- С.7-9.

10. Бакалов Ст. Динамика и прогноза на кожната патология в Пловдивски окръг// Дерматол. и венерол.-1983;3:32-41.

11. Бакулев АЛ. Синдром эндогенной интоксикации при болезни Рейтера и оптимизация фармакотерапии: Дис. . докт. мед. наук. Саратов, 2003. 425с.

12. Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А. Сосотояние клеточного иммунитета у больных псориазом и больных хроническими гепатитами // Вестн. дерматол. и венерол.-1996;1:41-45.

13. Баткаев Э.А., Рюмин Д.В., Шаков И.М. Иммуномодулятор «гепон» в лечении герпетической и кандидозно-трихомонадной инфекции урогенитального тракта//Русский мед. журнал. 2003. № 17.

14. Белова С.В. Перекисно-антиоксидантный дисбаланс в условиях ревматоидного воспаления и возможность его медикаментозной коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов, 1999. 23 с.

15. Беляков Н.А., Владыка А.С., Малахова М.Я. Концентрация в крови биологически активных молекул средней массы при критических состояниях организма//Анестезиология и реаниматология 1987;3:41-44.

16. Бобырев В.Н., Гайтенец В.Ф., Гавриш И.Н. Состояние свободнорадикального окисления у крыс с алиментарной гиперхолецтистемией и его коррекция цррулоплазмином // Фармакология и токсикология. 1989. № 6. С. 73-74.

17. Бондарь С.А. Роль эндогенной интоксикации в патогенезе экземы и коррекция ее энтеросорбционной терапией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1992. 16 с.

18. Вербенко Е.В., Карпуничев А.Н. Эффективность гепарина в комплексном лечении больных псориазом // Пролиферативные заболевания кожи.-М.; 1988.-С.66-70.

19. Вершигора А.Е. Общая иммунология.-Киев.:Выща шк.,1989.-736с.

20. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения // Русский Медицинский Журнал.-1998;6:20:1318-1323.

21. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты//Вестн. Рос. академии мед. наук. 1998; 7: 43-51.

22. Владыка А.С., Беляков Н.А., Шугаев А.И. и др. Диагностическое значение уровня молекул средней массы в крови при оценке тяжести эндотоксемии//Вестник хирургии имени И.И.Грекова. 1986; 8: 126-130.

23. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев А. А. и соавт. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: Методические рекомендации. М., 1985. 24 с.

24. Галактионов С.Г., Михеева Л.М., Юрин В.М. Бластолизин как протектор клеточных мембран от модификации, вызываемых пептидами группы средних молекул // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986;3:381.

25. Галактионов С.Г., Николайчик В.В., Цейтин В.М. "Средние молекулы" эндотоксины пептидной природы// Химико-фармацевтический журнал. 1983;11:1286-1293.

26. Глыбочко П.В., Бакулев А.Л., Свистунов А.А. BASE синдром, ассоциированный с инфекциями, передаваемыми половым путем. Саратов: изд-во Саратов, мед. ун-та, 2005. 196 с.

27. Глыбочко П.В., Бакулев А.Л., Свистунов А.А. Механизмы эндогенной интоксикации при болезни Рейтера // Вестник дерматол. 2006; 2: 30-39.

28. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Некрасов А.В, Иванова А.С. Иммунотерапия при хроническом персистирующем урогенитальном хламидиозе// Заболевания, передаваемые половым путем. 1997. № 4. С. 3436.

29. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Антибиотики тетрациклинового ряда в терапии хламидийной инфекции/УИнфекции, передаваемые половым путем. 2001; 2: 14-19.

30. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Иммунотерапия при хроническом урогенитальном хламидиозе//Современное лечение урогенитальных инфекций. М., 2001. С. 1-8.

31. Гончаренко М.С., Лапшинова A.M. Метод оценки перекисного окисления липидов//Лаб. дело. 1985. № 1. С. 60-61.

32. Гординская Н.А., Пылаева С.И. Влияние полиоксидония на течение генерализованной инфекции при ожогах//Иммунология. 1999. № 2. С. 60-61.

33. Гостищев В.К., Сажим В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. М., 1992. 292 с.

34. Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простоциклина и окиси азота // Новости фармации и медицины. 1997. Т. 31, № 2. С. 2-9.

35. Гриневич Ю.А., Алферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных//Лаб. дело. 1981. № 8. С. 493496.

36. Денисов Л.Н., Лобарева Л.С. Роль витаминов антиоксидантов и селена в процессах свободнорадикального окисления и их значение в ревматологии//Межд. мед. журнал. 1998. № 5. С. 449-453.

37. Дикова О.В., Селиванова С.В., Маджид Д.Р., Кочеткова Е.Ю. Состояние эндотоксикоза у больных экземой // Вестн. последипломного мед. образования 2001; 1:31.

38. Довжанский С.И., Мышкина А.К., Оркин В.Ф. Иммунологические сдвиги при псориазе // Вестн. дерматол. и венерол.-1985;9:36-38.

39. Довжанский С.И., Пинсон И.Я. Генетические иммунные факторы в патогенезе псориаза // Рос. журн. к ожн. и вен. болезней. 2006; 1:14-19.

40. Довжанский С.И., Утц С.Р. Псориаз или псориатическая болезнь.-В 2 ч.-Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1992.-272с.

41. Долгушин И.И., Эберт Л.Я., Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. Свердловск, 1989. 269 с.

42. Евстафьев В.В., Шейнкман В.Л. Прогностическое значение иммунопатологических показателей при псориазе // Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2000; 1:28-30.

43. Забаровский Е.Р., Старков И.В., Мордовцев В.Н., Киселев Л.Л. Обнаружение экспрессии протоонкогенов в эпидермисе больных псориазом // Биополимеры и клетка.-1986;Т.2:4:212-214.

44. Забродский П.Ф., Германчук В.Г., Трошкин Н.М. Иммуностимуляторы: Справочник практического врача.-Саратов: Аквариус, 2001.-1 Юс.

45. Задорожный Б.А. Псориаз.-Киев, «Здоров'я», 1983.-178с.

46. Златков Н.Б. Псориазис.-София, 1988.-130с.

47. Златков Н.Б., Минеев М., Дурмишев А., Мартинова Ф. HLA-система и псориаз // Вестн. дерматол. и венерол.-1983;7:9-11.

48. Иванова А.С., Некрасов А.В., Дасаева А.Д. и др. Оценка детоксикационного действия иммуномодулятора полиоксидоний //Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1998: 281.

49. Иванова И.Л., Луганинова В.Н., Гнеденкова Л.Г. Исследование биологических жидкостей у детей с заболеваниями респираторной системы/ЛСлиническая лабораторная диагностика. 1992;7-8:45-47.

50. Иванова И.П., Мареева Т.Е. Нарушения перекисного окисления липидов, активности лизосомальных гидролаз и их коррекция у больных псориазом // Вестн. дерматол. 1987;4:26-31.

51. Караулов А.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения имунофана при оппортунистических инфекциях // Лечащий Врач 2000;5-6:28-29.

52. Караулов А.В., Сокуренко С.И. Имунофан: опыт применения препарата при лечении больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Medical Market 2000;34:20-22.

53. Катунина О.Р. Иммунная система и ее роль в патогенезе псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-2005;1:19-22.

54. Кешилева З.Б., Тимофеева Л.Н., Волкош Л.П., Волова П.И., Мырзахметов Е.И., Заросиленко А.А. Количественная и функциональная характеристика лимфоцитов и нейтрофилов у больных псориазом // Здравоохранение Казахстана.-1988;2:38-40.

55. Кипнис В.М. Зиксорин в комплексной терапии псориаза // Вестн. дерматол. 1990;4:73-74.

56. Ковалев Г.И., Томников A.M., Музлаев Г.Г. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы//Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 1995;6:4-5.

57. Кожевников Ю.Н. Перекисное окисление липидов в норме и при патологии // Вопросы медицинской химии. 1985; 5: 2-7.

58. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982. 366 с.

59. Комов О.П. Мнения специалистов по некоторым аспектам псориаза // Вестн. дерматол. 1979;7:10-14.

60. Константинова Н.А. Оценка патогенных и непатогенных иммунных комплексов (метод, рекомендации). М 1985.-14с.

61. Копьева Т.Н., Владимиров В.В. Морфология и патогенез псориаза // Арх. патологии.-1983 ;3 :T.XLV:Bbin.3:89-93.

62. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева А.Э., Шарова Н.М., Кубылинский А.А. Комплексная иммуномодулирующая терапия больных псориазом // Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2001 ;1:14-16.

63. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Дворникова Т.В. Современные подходы к лечению псориатической эритродермии // Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2001 ;1:7-11.

64. Корсун В.Ф., Станевич А.В., Яговдик Н.З., Левин М.М. О вирусной этиологии псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1999;4:9-11.

65. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Современная иммунотропная терапия рефрактерных дерматозов. Тверь: Триада, 2004. 84 с.

66. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом // Русский мед. журнал 2005; 13(16): 1069-1072.

67. Кошкин В.М., Кириченко А.А., Белоусов Ю.Б., Богданец Л.И. Лечение трофических язв нижних конечностей тренталом 400: Пособие для врачей. М., 1998. С.4.

68. Кравченя С .С. Оптимизация диагностики и медикаментозная коррекция иммунологических нарушений, ассоциированных с эндогенной интоксикацией, у больных псориазом. Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Саратов, 2005. 26 с.

69. Кубанова А.А., Васильев М.М., Кубанов А.А. Офлоксацин в лечении неосложненной хламидийной инфекции нижних отделов мочеполового тракта// Вестн. дерматол. и венерол.-2002; 6: 34-36.

70. Кубанова А.А., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М.: Литтерра, 2005. 882 с.

71. Кубанова А.А., Тихонова Л.И. Дерматовенерология в России. Реальность и перспективы // Вестн. дерматол. и венерол.-2004;2:4-11.

72. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия новое направление в лечении псориаза//Вестн. дерматол. и венерол.-2005; 1:3-8.

73. Кулага В.В., Романенко И.М. Лечение заболеваний кожи. Справочное руководство. -Луганск: А.О.Полибланк, 1996.-415с.

74. Кулагин В.И., Богуш П.Г., Чистякова Т.В. и соавт. Антиоксидантный статус у больных серорезистентным сифилисом//Рос. журнал кожных и вен. болезней. 2002. № 6. С. 51-55

75. Лапик С.В., Жмуров В.А. Клинико-биохимическая эффективность эмоксипина у больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой//Тер. архив, 1998. Т. 70. № 11. С. 72-74.

76. Ларионова В.Б. Использование антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии у больных раком легких: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1990. 36 с.

77. Лебедев В.В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология 1999; 1:25-30.

78. Лебедев В.В., Покровский В.И. Иммунологические и патогенетические аспекты терапии инфекционных болезней регуляторными пептидами // Эпидемиология и инфекционные болезни 1999;2:52-56.

79. Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения // Вестн. Рос. Акад.Мед.Наук 1999;4:56-61.

80. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.:Наука, 1990.-224с.

81. Левин М.М., Левин М.Я., Чернышев И.С., Евстафьев В.В., Газданов Э.К. Показатели состояния иммунитета у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол.-1996;5:20-23.

82. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н., Евсеев Н.Г., Короткий Н.Г., Шуркалина Т.Х., Гусаков Д.В., Емельянчик Э.К. Первый опыт применения гемосорбции в лечении псориаза // Вестн. дерматол. и венерол,-1980; 1:8-11.

83. Ляпон А.О. Клинико-иммунологические исследования при псориазе // Вестн. дерматол. и венерол.-1980;11:8-13.

84. Ляпон А.О., Рутштейн Л.Г., Ройтбурд М.Ф., Фадеева В.И. Левамизол (декарис) в комплексном лечении различных клинических форм псориаза // Вестн. дерматол. 1984;4:61-66.

85. Ляшенко И.Н., Бондарь С.А. Роль эндогенной интоксикации в патогенезе экземы: Тез. докл. IX Всесоюзного съезда дерматовенерологов. М., 1991. С. 265.

86. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе//Анестезиология и реаниматология. 1995;6:4-6.

87. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей.С.-Петербург, МАЛО.-1995, 33с.

88. Малахова М.Я. Формирование биохимического понятия «субстрат эндогенной интоксикации» II Тез. междунар. симп. «Эндогенные интоксикации».-СПб.,1994.-С.38.

89. Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Полетаев А.И., Савватеева М.В. Результаты изучения пролиферативной активности лимфоцитов у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол.-2001;3:17-20.

90. Матусевич С.Л., Гольцов С.В., Кунгуров Н.В., Суховей Ю.Г., Тузанкина И.А. Влияние вторичного иммунодефицитного состояния на течение и клинические проявления распространенного псориаза // Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2001;5:14-16.

91. Машкиллейсон А.Л. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей. М.:Медицина, 1990.-560с.

92. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология,- М. Медицина, 1965.-522с.

93. Медведева О.В., Юсупов И.А., Сергеева Н.С. Комплексное лечение больных опоясывающим герпесом полиоксидонием и декспантенолом // Вестн. последипломного мед. образования. 2001; 1:71-72.

94. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987. С. 129.

95. Милевская С.Г., Пестерев П.Н.Псориатический артрит (этиология, патогенез, клиника, лечение) Томск: СГМУ, 1997.-213с.

96. Милевская С.Г., Потапова Г.В. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол.-1998;5:35-37.

97. Мордовцев В.Н., Сергеев А.С., Алиева П.М. Изучение популяционной частоты псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1982;7:8-13.

98. Мордовцев В.Н., Суколин Г.И., Сергеев А.С. Эпидемиология и генетика псориаза. Симпозиум по псориазу дерматовенерологов соц.стран, 3-й.М., 1987;89.

99. Мордовцев В.Н., Цветкова Г.М. Патология кожи. Т. 1.-М.:Медицина, 1993.-336с.-188114. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека // Биохимия 1981 ;9:1652-1659.

100. Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н. Генетика псориаза // Журн. дерматовенерол. и косметол.-1995;1:17-19.

101. Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н., Черница О.И., Князев П.Г., Самцов В.И. Особенности экспрессии некоторых онкогенов и антионкогенов в биопсированной коже больных псориазом //Журн. дерматовенерол. и косметол.-1995;1:7-16.

102. Мушара А.Х., Сергеева Н.С. О перспективах применения полиоксидония при лечении резистентных форм кожного лейшманиоза в Йемене//Вестн. последипломного мед. образования. 2001. № 1. С. 50-51.

103. Нестеренко Г.Б., Усенко J1.B., Башмаков Г.В., Когон Г.Х., Плоская JI.M. Сорбционная терапия и показатели системы иммунитета в процессе лечения // Вестн. дерматол. и венерол,-1985; 10:41-44.

104. Никитин А.Ф., Легостев Б.И., Сергиевская И.В. К вопросу о патогенезе псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1990;5:38-40.

105. Новиков А. И., Кононов А. В., Охлопков В. А., Правдина О. В., Братухина Г. Д., Городилов Р. В., Чермошенцев А. А. Эффективность глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза //Рос. журн. кожн. и венерич.болезней -2003;1:38-41.

106. Новиков А.И., Охлопков В.А., Кононов А.В. Обоснование современной иммуносупрессивной терапии псориаза с патоморфологических позиций//Частные вопросы дерматовенерологии: Мат-лы межрегиональной конференции. Саратов, 2006. С. 54 55.

107. Орлов В.Н., Солод Н.Н., Дулькин И.С., Юнусов М.А., Радзевич А.Э. Уровень антипротеазной активности сыворотки крови и а-1-антитрипсина у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол.-1985;2:9-10.

108. Пак С.В. Критерии эффективности эндоваскулярного лазерного облучения крови при тяжелых пневмониях у детей раннего возраста на этапе интенсивных мероприятий. Дис. канд. мед наук. Ташкент, 1993. 150 с.

109. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия.-М. :Медицина, 1995.-224с.

110. Петров Р.В. Иммунология.-М.:Медицина,1983.-368с.

111. Пинегин Б.В., Сараф А. Отечественный иммуномодулятор "полиоксидоний": механизм действия и клиническое применение. М., 2000. 94 с.

112. Полосин А.В., Савченко Р.П., Кузнецова Е.А. Полиоксидоний в комплексной терапии хронических урогенитальных инфекций//Современное лечение урогенитальных инфекций. М., 2001. С. 9-20.

113. Приваленко С.В. Показатели обмена соединительной ткани у больных различными формами псориаза // Вестн. дерматол. 1984;2:61-65.

114. Родин Ю.А. О роли иммунных комплексов в патогенезе псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1983;9.Т2-13.

115. Романов Ю.А., Кетлинский С.А., Антохин А.Н., Окулов В.Б. Кейлоны и регуляция деления клеток.-М.:Медицина, 1984.-208с.

116. Рубин В.И., Соколов И.М. Клеточный метаболизм, его регуляция и нарушения при остром инфаркте миокарда. Саратов: изд-во Саратовского мед. университета, 1995. 111 с.

117. Рубине А.Я., Гусева Л.Н., Рожкалнс В.В., Тихонова М.С., Спектор И.М. Циркулирующие иммунные комплексы и иммуноглобулины какпоказатель иммунологических сдвигов при разных формах псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1986;8:13-15.

118. Рубине А.Я., Машкиллейсон А.Л., Векслер Х.М., Граудиня Ж.П., Полуэктова Л.Е. Активность естественных киллеров периферической крови у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол.-1985;12:8-10.

119. Руководство по иммунофармакологии / под ред. М.М.Дейла, Дж. К.Формена.-М. :Медицина, 1998.-332с.

120. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988. 285 с.

121. Самсонов В.А., Олисова М.О. Применение эссенциале в комплексной терапии больных псориазом // Вестн. дерматол. 1991;5:34-36.

122. Сизов И.Е. К изучению Т- и В- систем иммунитета при псориазе // Вестн. дерматол. и венерол,-1978;9:41-43.

123. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в 4-х т. М.:Медицина,1995. т. 2. - С. 179-230.

124. Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г., Круглова Л.С., Дворников А.С. Новые возможности наружной терапии псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-2006;3:33-36.

125. Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Арион В.Я., Елецкий А.Ю., Багандов Т.И. Перспективы применения иммунокорригирующего лечения активным фактором тимуса (тактивином) в дерматологии // Вестн. дерматол. 1986;4:4-7.

126. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Хемотаксис нейтрофилов и его роль в патогенезе псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1986;6:31-37.

127. Скрипкин Ю.К., Чистякова И.А. Псориаз: лечение и профилактика рецидивов//Тер. Архив 1993;10:67-71.

128. Соболев А.В. Синдром эндогенной интоксикации как фактор иммунного дисметаболизма у больных экземой //Акт. вопр. дерматол. и венерол.: Сб. статей. Благовещенск, 1998. С. 162-163.

129. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста / Руководство для врачей.-М.:Медицина, 1996.-384С.

130. Суздалева В.В., Васильев П.С., Киселева А.А. Инфузионные препараты для дезинтоксикации на основе низкомолекулярного поливинилпирролидона // ЭИ. Новые лекарственные препараты 1988;1:9-17.

131. Суколин Г.И., Верещагина В.М. Псориаз в Алжире // Вестн. дерматол. и венерол.-1977;3:75-77.

132. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Медицина, 1976. 336 с.

133. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Применение нового отечественного иммуномодулятора полиоксидония в лечении урогенитальных инфекций//Леч. врач. 2000;2:10-13.

134. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний -препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия//Иммунология. 2000;5: 24-28.

135. Пинегин Б.В., Сараф А. Отечественный иммуномодулятор "полиоксидоний": механизм действия и клиническое применение. М., 2000. 94 с.

136. Тарелкина М.Н. Интоксикация при шокогенной механической травме и её осложнения. Дис. . докт. мед. наук.-Л.:ГИДУВ,1991. 198с.

137. Телунц А.В. Опыт применения препарата гепон при лечении вульвовагинитов у девочек//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3. № 2.

138. Тутельян А.В. Имунофан как регулятор систем поддержания гомеостаза при детской патологии // Медицинская картотека 2000;7:27-28.

139. Тутельян А.В. Перспективы совершенствования лечения путем применения имунофана // Бизнес медицина 2000;6:25.

140. Удодова А.В. Иммуномодулятор "полиоксидоний" в комплексном лечении инфекционно воспалительных заболеваний в гинекологии //Современное лечение урогенитальных инфекций. М., 2001. С. 23-24.

141. Уманский М.А., Пинчук Л.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации. Киев: Наукова Думка, 1979. 204 с.

142. Учайкин В.Ф. Гепон. Отечественный иммуномодулятор с противовоспалительной и противовирусной активностью для детей и взрослых. М., 2004. 22 с.

143. Ухин А.Ф. Материалы к изучению этиологии чешуйчатого лишая: Дис. . д-ра мед.наук.-Саратов., 1940.-214с.

144. Федоров С.М.Псориаз:современные клинические аспекты // Consilium Medicum 1999;1(4):\72-175.

145. Фелькер А.Я. Лечение больных некоторыми упорными дерматозами пирогеналом // Вестн. дерматол. 1973;1:81-82.

146. Фролов Е.П., Дунаева Л.П., Шатилова Н.В., Мордовцев В.Н. К вопросу о патогенезе псориаза в свете современных представлений о регуляции митоза клеток эпидермиса // Вестн. дерматол. и венерол.-1978;7:52-58.

147. Химкина J1.H., Добротина Н.А., Казакова И.М. Полиморфизм псориаза у детей и взаимосвязь с системой гистосовместимости HLA // Вестн. дерматол. и венерол.-1988; 10:22-26.

148. Химкина JI.H., Пантелеева Г.А., Копытова Т.В. Эндоинтоксикационный синдром в клинике, патогенезе хронических дерматозов, методы коррекции: Пособие для врачей. Нижний Новгород, 2000. 10 с.

149. Царегородцева Т.М., Серова Т.Н., Ильченко Л.Ю., Сухарева Г.В., Соколова Г.Н., Трубицына И.Е., Никольская К.А., Клишина М.В., Лазебник Л.Б. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Тер.арх.-2004;Т.76:4:69-72.

150. Целебровская О.Н. Усовершенствование клинико-лабораторной оценки эндогенной интоксикации у больных раком почки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2003. 23 с.

151. Цыганок С.С. Особенности клиники, патогенеза и терапии паратравматической экземы у лиц гериатрического возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. 18 с.

152. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии//Вестн. хирургии им. И.И.Грекова 1990;4: 3-8.

153. Чередниченко Т.В., Учайкин В.Ф., Чаплыгина Г.В., Курбанова Г.М. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов//Лечащий врач. 2003; 3.-194177. Чернуха A.M., Фролов Е.П. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия). -М.:Медицина, 1982.-335с.

154. Чистякова И.А. Современные проблемы терапии и профилактики псориаза II Дерматология 1997;5(11):709-712.

155. Шабашова Н.В. Иммунитет и «скрытые инфекции»//Медлайн-экспресс. 2004. № 4.

156. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз (иммуномеханизмы патогенеза и методы лечения) М.:Медицина.1989.-224с.

157. Шегай М.М., Кешилева 3., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1998;5:7-12.

158. Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Новые подходы к изучению патогенеза и лечению псориаза//Вестн. дерматол. и венерол.-1998;3:49-52.

159. Щадей И.Д. Сезонность, частота и распространенность псориаза // Вестн. дерматол. и венерол.-1985; 11:42-46.

160. Ющинин Н.И. Прогнозирование рецидивов заболевания при капельно-папулезных формах псориаза. Информационный бюллетень. Харьков 1996;1:32-33.

161. Ahangari G., Halapi Е., Tehrani M.J., Fransson J., Hammar H., Wigzell H. RT-PCR topography of chronic psoriasis skin based on analysis of T-cell receptor В variable region gene usage // Scand J Immunol. 1997 May;45(5):534-40.

162. Aithal G.P., Haugk В., Das S., Card Т., Burt A.D., Record C.O. Monitoring methotrexate-induced hepatic fibrosis in patients with psoriasis: are serial liver biopsies justified? // Aliment Pharmacol Ther. 2004 Feb 15;19(4):391-9.

163. Al'Abadie M.S., Kent G.G., Gawkrodger D.J. The relationship between stress and the onset and exacerbation of psoriasis and other skin conditions II Br J Dermatol. 1994; 130(2): 199-203.

164. Allen M., Ishida-Yamamoto A., McGrath J., Davison S., Iizuka H., Simon M., Guerrin M., Hayday A., Vaughan R., Serre G., Trembath R., Barker J.

165. Comeodesmosin expression in psoriasis vulgaris differs from normal skin and other inflammatory skin disorders // Lab Invest. 2001 Jul;81(7):969-76.

166. Allen T.D., Potten C.S. Fine-structural identification and organization of the epidermal proliferative unit // J Cell Sci 1974; 15( 1 ):291 -319.

167. Ameen M. Genetic basis of psoriasis vulgaris and its pharmacogenetic potential // Pharmacogenomics. 2003 May;4(3):297-308.

168. Andreakos E., Foxwell В., Feldmann M. Is targeting Toll-like receptors and their signaling pathway a useful therapeutic approach to modulating cytokine-driven inflammation? // Immunol Rev. 2004 Dec;202:250-65.

169. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. lnterleukin-10 therapy-review of a new approach // Pharmacol Rev. 2003 Jun;55(2):241-69.

170. Baker B.S. Recent advances in psoriasis: The role of the immune system. London, ICP Imperial College Press.- 2000.- 177p.

171. Baker H. Psoriasis-clinical features // Br Med J 1994;3:231-233.

172. Barker C.L., McHale M.T., Gillies A.K., Waller J., Pearce D.M., Osborne J., Hutchinson P.E., Smith G.M., Pringle J.H. The development and characterization of an in vitro model of psoriasis // J Invest Dermatol. 2004 Nov; 123(5):892-901.

173. Barker J.N. Psoriasis as a T cell-mediated autoimmune disease // Hosp Med. 1998 Jul;59(7):530-3.

174. Baxton P.K. ABC of dermatology. Oxford: BMJ Publishing Group Ltd. 1999. P. 176.

175. Beani J.C. Prescription of phototherapy in psoriasis // Rev Prat. 2004 Ian I5;54(l):43-7.

176. Belie D„ Ristic-Nikolic S„ Damjan S., Ratkov I, Ceke M. Heredity of psoriasis // Med Pregl. 2004 Mar-Apr;57(3-4):171-4.

177. Berard F., Guillot I., Saad N., Nicolas J.F. How to understand psoriasis?//Rev Prat. 2004 Jan 15;54(l):28-34.

178. Berbis P. Acitretine // Ann Dermatol Venereol. 2001 Jun-Jul; 128(6-7):737-45.

179. Bhalerao J., Bowcock A.M. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system // Hum Mol Genet. 1998;7( 10): 1537-45.

180. Boffa M.J., Chalmers R.J. Methotrexate for psoriasis II Clin Exp Dermatol. 1996 Nov;21(6):399-408.

181. Bohjanen K.A., Prawer S.E. New biologic therapies for psoriatic disease II Minn Med. 2004 Mar;87(3):34-6.

182. Bournerias I. Methotrexate therapy in psoriasis // Rev Prat. 2004 Jan 15;54(l):52-5.

183. Bowcock A.M., Barker J.N. Genetics of psoriasis: the potential impact on new therapies // Am Acad Dermatol. 2003 Aug;49(2 Suppl):51-6.

184. Bowcock A.M., Cookson W.O. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis // Hum Mol Genet. 2004 Apr 1; 13 Spec No 1:R43-55.

185. Brandrup F. Aetiological studies of psoriasis: Survey.-Odense.1985.77p.

186. Brauchle M., Fassler R., Werner S. Suppression of keratinocyte growth factor expression by glucocorticoids in vitro and during wound healing // J Invest Dermatol. 1995;105:4:579-584.

187. Bright R.D. Methotrexate in the treatment of psoriasis // Cutis. 1999 Nov;64(5):332-4.

188. Brown D.W., Baker B.S., Ovigne J.M., Hardman C., Powles A.V., Fry L. Skin CD4+ T cells produce interferon-gamma in vitro in response to streptococcal antigens in chronic plaque psoriasis // J Invest Dermatol. 2000 Mar; 114(3):576-80.

189. Bruch D., Fehsel K., Michel G. et al. Inducible nitric synthase (iNOS) in epidermal keratinocytes of psoriasis vulgaris // J Invest Dermatol.-1995; 105:3:475.

190. Cameron A.L., Kirby В., Griffiths C.E. Circulating natural killer cells in psoriasis // Br J Dermatol. 2003 Jul;149(l):160-4.-198222. Cantrell D.H., Smith K.A. The interleukin-2 T-cell system:a new cell growth model // Science 1984;224:1312.

191. Capon F., Munro M., Barker J., Trembath R. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene // J Invest Dermatol. 2002 May;l I8(5):745-51.

192. Caspar B.S., Saadawi M., Negre S.A. et al. Midly oxidized low -density lipoproteins suppress the proliferation of activated CD4+ T-lymphocytes and their interleukin 2 expression in vitro//Biochem. J., 1998. Vol. 330. Pt 2. P. 659-666.

193. Castells-Rodellas A., Castell J., Ramirez-Bosca A. Interleukin-6 in normal skin and psoriasis // Acta Dermatol (Stockh) 1992;72:165-168.

194. Cataldo F., Patemostro D. IgG subclasses and their clinical significance // Minerva Pediatr. 1990 Dec;42(12):509-14.

195. Cauza E., Spak M., Cauza K., Hanusch-Enserer U., Dunky A., Wagner E. Treatment of psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris with the tumor necrosis factor inhibitor infliximab // Rheumatol Int. 2002 Nov;22(6):227-32.

196. Champion R.H. Psoriasis//Brit Med J.-1986;292(6537): 1693-1695

197. Christophers E. The immunopathology of psoriasis // Int Arch Allergy Immunol. 1996 Jul; 110(3): 199-206.

198. Collins P., Rogers S. The efficacy of methotrexate in psoriasis—a review of 40 cases // Clin Exp Dermatol. 1992 Jul;17(4):257-60.

199. Companjen A., van der Wei L., van der Fits L., Laman J., Prens E. Elevated mterleukin-18 protein expression in early active and progressive plaque-type psoriatic lesions // Eur Cytokine Netw. 2004 Jul-Sep;15(3):210-6.

200. Craze M., Young M. Integrating biologic therapies into a dermatology practice: practical and economic considerations // J Am Acad Dermatol. 2003 Aug;49(2 Suppl):S 139-42.

201. Cuellar M.L., Espinoza L.R. Methotrexate use in psoriasis and psoriatic arthritis // Rheum Dis Clin North Am. 1997 Nov;23(4):797-809.

202. Doi H., Shibata M.A., Kiyokane K., Otsuki Y. Downregulation of TGFbeta isoforms and their receptors contributes to keratinocyte hyperproliferation in psoriasis vulgaris II J Dermatol Sci. 2003 Oct;33(l):7-16.

203. Doutre M.S. Cyclosporin // Ann Dermatol Venereol. 2002 Apr; 129 (4 Pt l):392-404.

204. Duan H., Koga Т., Kohda F., Нага H., Urabe K., Furue M. Interleukin-8-positive neutrophils in psoriasis // J Dermatol Sci. 2001 Jun;26(2): 119-24.

205. Dutz J.P., Ho V.C. Immunosuppressive agents in dermatology. An update // Dermatol Clin. 1998 Apr;16(2):235-51.

206. Elder J.T., Henseler Т., Christophers E. The genetic of psoriasis // Arch Dermatol. 1994;130:216-224.

207. Elder J.T., Sartor C.I., Bowan D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies // Arch Dermatol Res 1993;284:324-332.

208. Ezepchuk Y.V., Leung D.Y., Middleton M.H. et al. Staphylococcal toxins and protein A differentially induce cytotoxicity and release of tumornecrosis factor-alpha from human keratinocytes // J Invest Dermatol. 1996; 107(4):603-609.

209. Faerber L., Braeutigam M., Weidinger G., Mrowietz U., Christophers E., Schulze H.J., Mahrle G., Meffert H., Drechsler S. Cyclosporine in severe psoriasis. Results of a meta-analysis in 579 patients // Am J Clin Dermatol. 2001;2( 1 ):41 -7.

210. Farber E.M. Infantile psoriasis: a follow-up study // Pediatr Dermatol. 1986;3(3):237-243.

211. Farber E.M., Jacobs A.H. Infantile psoriasis // Am J Dis Child.-1977;131:11:1266-1269.

212. Farber E.M., Nail M.L., Alto P. Epidemiology in psoriasis research // Haw med J.-1982;41(4):430-442.

213. Farkas A., Kemeny L., Szell M., Dobozy A., Bata-Csorgo Z. Ethanol and acetone stimulate the proliferation of HaCaT keratinocytes: the possible role of alcohol in exacerbating psoriasis // Arch Dermatol Res. 2003 Jun;295(2):56-62.

214. Feliciani C., Tulli A. Topical cyclosporin in the treatment of dermatologic diseases // Int J Immunopathol Pharmacol. 2002 May-Aug;15(2):89-93.

215. Ferahbas A., Donmez-Altuntas H., Hamurcu Z., Aktas E., Utas S. MicTonucleus evaluation in mitogen-stimulated lymphocytes of narrow-band (311 nm TL01) UVB-treated patients // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2004 Apr;20(2):81-5.

216. Ferenczi K., Burack L., Pope M., Krueger J.G., Austin L.M. CD69, HLA-DR and the IL-2R identify persistently activated T cells in psoriasis vulgaris lesional skin: blood and skin comparisons by flow cytometry // J Autoimmun. 2000 Feb;l4(l):63-78.

217. Flisiak I., Porebski P., Flisiak R., Chodynicka B. Plasma transforming growth factor betal as a biomarker of psoriasis activity and treatment efficacy // Biomarkers. 2003 Sep-Oct;8(5):437-43.

218. Florense T.M. The role of free radicals in disease//Aust. N. Z. J. Ophthalmol. 1995. Vol. 23. № 1. P. 3-7.

219. Foreback J.L., Remick D.G., Crockett-Torabi E., Ward P.A. Cytokine responses of human blood monocytes stimulated with Igs // Inflammation. 1997 0ct;21(5):501-17.

220. Fujishima S., Aikava N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation. Intens. // Care Med., 1995;21:3:277-85.

221. Gallice P., Monti J.P., Crevat A. et al. A compound from uremic plasma and from normal noine isolated by liquid chromatography and identified by nuclear magnetic resonance//Clin. Chem. 1985. Vol. 31. P. 30-34.

222. Gamelli R.L., He L.K., Liu H., Ricken J.D. Bum wound infection-induced myeloid suppression: the role of prostaglandin E2, elevated adenylate cyclase, and cyclic adenosine monophosphate // J Trauma. 1998 Mar;44(3):469-74.

223. Geilen C.C., Orfanos C.E. Standard and innovative therapy of psoriasis // Clin Exp Rheumatol. 2002 Nov-Dec;20(6 Suppl 28):S81-7.

224. Gelfand J.M., Feldman S.R., Stem R.S., Thomas J., Rolstad Т., Margolis D.J. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population // J Am Acad Dermatol. 2004 Nov;51(5):704-8.

225. Ginsburg I.H. Psychological and psychophysiological aspects of psoriasis//Dermatol Clin 1995; 13:4:793-804.

226. Gniadecki R. Stimulation versus inhibition of keratinocyte growth by 1,25Dihydroxyvitamin D3: Dependence on cell culture conditions // J Invest Dermatol. 1996;106:3:510-516.

227. Gooper K.D., Hammerberg G., Baadsgaard Q. IL-1 activity in induced in psoriatic skin. Decreased IL-la and icreased nonfunctional IL-lji // J Immunol 1990;144:4593-4603.

228. Gottlieb A.B., Chang C.K., Posnett D.N. Overexpression of transforming growth factor-alpha in psoriatic epidermis // Science 1989;243:811-814.

229. Gottlieb A.B., Lifshtz В., Fu S.M. Expression of HLA-DR molecules by keratinocytes, and presence of Langerhans cells in the dermal infiltrate of active psoriatic plaques //J Exp Med.-1986; 164:1013-1028.

230. Griffiths C.E. Psoriasis: future research needs and goals for the twenty-first century // Dermatol Clin. 2004 Oct;22(4):493-9.

231. Griffiths C.E. The immunological basis of psoriasis // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003 Jul;I7 Suppt 2:1-5.

232. Guenther L.C. Optimizing treatment with topical tazarotene U Am J Clin Dermatol. 2003;4(3): 197-202.

233. Gunawerdena D.A., Gunawerdena K.A., Vasanthanathan N.S., Gunawerdena J.A. Psoriasis in Sri-Lanca a computer analysis of 1366 cases // Brit J Dermatol.-1978;98(l):85-96.

234. Gupta A.K., Browne M., Bluhm R. Nonpsoriatic uses of calcipotriol //J Cutan Med Surg. 2002 Sep-Oct;6(5):442-8.

235. Gupta A.K., Sibbald R.G., Knowles S.R. et. al. Terbinafine therapy may be associated with the development of psoriasis de novo or its exacerbation: four case reports and a review of drug-induced psoriasis // J Am Acad Dermatol 1997;36:5:Pt 2:858-862.

236. Gupta M.A., Gupta A.K. Psychiatric and psychological co-morbidity in patients with dermatologic disorders: epidemiology and management // Am J Clin Dermatol. 2003;4(12):833-42.

237. Gupta M.A., Gupta A.K., Watteel G.N. Cigarette smoking in men may be a risk factor for increased severity of psoriasis of the extremities // Br J Dermatol. 1996;135(5):859-860.

238. Gutzmer R., Langer K., Mommert S., Wittmann M., Kapp A., Werfel T. Human dendritic cells express the IL-18R and are chemoattracted to IL-18 // J Immunol. 2003 Dec 15;\7 \ (12):6363-71.

239. Harris B.H., Gelfand J.A. The immune response to trauma // Semin. Pediatr. Surg. 1995;4:2:77-82.

240. Heydendael V.M., Spuls P.I., Opmeer B.C., de Borgie C.A., Reitsma J.B., Goldschmidt W.F., Bossuyt P.M., Bos J.D., de Rie M.A. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis // N Engl J Med. 2003 Aug 14;349(7):658-65.

241. Higgins E.M., du Vivier A.W., Peters T.J. Cutaneous disease and alcohol misuse // Br Med Bull 1994;50(1): 85-98.

242. Holzmann H., Krapp R, Hoede N. Morsches Exogenous and Endogenous provocation of psoriasis. A contribution to the Koebner phenomen // Arch Dermatol 1974;249:1:1-12.

243. Hulber W.R. Familiar juvenile generalized pustular psoriasis // Arch Dermatol.-1984; 120:9:1174-1178.

244. Hussein M.R., Al-Badaiwy Z.H., Guirguis M.N. Analysis of p53 and bcl-2 protein expression in the non-tumorigenic, pretumorigenic, and tumorigenic keratinocytic hyperproliferative lesions // J Cutan Pathol. 2004 Nov;31(10):643-51.

245. Ikai K. Exacerbation and induction of psoriasis by angiotensin-converting enzyme inhibitors//J Am Acad Dermatol 1995;32:5:Pt 1:819.

246. Inzani V.A. Epidermal growth factor lysosomal degradation is not involved in the initial mitogenic signal to the nucleus // Biochem Soc Trans 1990; 18:446.

247. Jacobson C.C., Kimball A.B. Rethinking the Psoriasis Area and Severity Index: the impact of area should be increased // Br J Dermatol. 2004 Aug;151(2):381-7.

248. Jarrett A. Epidermal kinetics.-New-York., Acad. Press, 1973; 44-58.

249. Johnson A., Chandraratna R.A. Novel retinoids with receptor selectivity and functional selectivity // Br J Dermatol. 1999 Apr; 140 Suppl 54:12-7.

250. Kanter M. Free radicals, exercise and antioxidant supplementation//Proc. Nutr. Soc., 1998. Vol. 57. № 1. P. 9-13.

251. Kapp A., Piskorski A., Schopf E. Elevated levels of interleukin-2 receptor in sera of pacients with atopic dermatitis and psoriasis // Br J Dermatol 1988;119:707-710.

252. Kapuscinska R., Wysocka J., Zelazowska В., Niczyporuk W. Evaluation of neutrophils adhesive molecules CDllb/CD18 in course of photochemotherapy (PUVA) psoriasis vulgaris // Pol Merkuriusz Lek. 2004 Jun; 16(96):547-50.

253. Kastelan M., Gruber F., Cecuk E., Kerhin-Brkljacic V., Brkljacic-Surkalovic L., Kastelan A. Analysis of HLA antigens in Croatian patients with psoriasis // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 2000;(211):12-3.

254. Kastelan M., Massari L.P., Pasic A., Gruber F. New trends in the immunopathogenesis of psoriasis // Acta Dermatovenerol Croat. 2004;12(l):26-9.

255. Katz HI, Waalen J, Leach EE Acitretin in psoriasis: an overview of adverse effects // J Am Acad Dermatol. 1999 Sep;41(3 Pt 2):S7-S12.

256. Kazlow D.W., Federgrun D., Kurtin S., Lebwohl M.G. Cutaneous ulceration caused by methotrexate // J Am Acad Dermatol. 2003 Aug;49(2 Suppl Case Reports):S 197-8.

257. Kemmett D., Symons J.A., Colver C.B. Serum-soluble interleukin-2 receptor in psoriasis. Failure to reflect clinical improvement II Acta Dermatol (Stockh) 1990;70:264-266.

258. Kieffer M.A. Topical vitamin D analogs // Dermatol Nurs. 2004 Feb;16(l):89-90, 93, 100.

259. Koga Т., Duan H., Urabe K., Furue M. In situ localization of IFN-gamma-positive cells in psoriatic lesional epidermis // Eur J Dermatol. 2002 Jan-Feb;12(l):20-3.

260. Kostovic K., Lipozencic J. Skin diseases in alcoholics // Acta Dermatovenerol Croat. 2004; 12(3): 181-90.

261. Kostovic K., Pasic A. Phototherapy of psoriasis: review and update // Acta Dermatovenerol Croat. 2004;12(l):42-50.

262. Kowalzick L. Psoriasis flare caused by recombinant interferon-beta injections letter. // J Am Acad Dermatol 1997;36:3:Pt 1:501.

263. Krueger G., Callis K. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis // Arch Dermatol. 2004 Feb; 140(2):218-25.

264. Krueger G.G. Selective targeting of T cell subsets: focus on alefacept -a remittive therapy for psoriasis // Expert Opin Biol Ther. 2002 Apr;2(4):431-41.

265. Kupper Т., Horowitz M., Lee F. Molecular characterization of keratinocyte cytokines // J Invest Dermatol. 1987;88:501 A.

266. Lear J.T., English J.S. Anabolic steroids and psoriasis exacerbation // Br J Dermatol. 1996;134(4):809.-209336. Lebwohl M., Ali S. Treatment of psoriasis. Part 2. Systemic therapies // J Am Acad Dermatol. 2001 Nov;45(5):649-61.

267. Lee R.E., Gaspari A.A., Lotze M.T. Interleukin-2 and psoriasis // Arch Dermatol 1988;124:1811-1815.

268. Leung D.Y., Travers J.B., Giomo R. et. al. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis // J Clin Invest 1995;96:5:2106-2112.

269. Lin W.J., Norris D.A., Achziger M., Kotzin B.L., Tomkinson B. Oligoclonal expansion of intraepidermal T cells in psoriasis skin lesions // J Invest Dermatol. 2001 Dec; 117(6): 1546-53.

270. Lotem M., David M., Sandbank M. Thirty years of methotrexate treatment for psoriasis//Harefuah. 1991 Mar 15;120(6):337-40.

271. Lowes M.A., Lew W., Krueger J.G. Current concepts in the immunopathogenesis of psoriasis // Dermatol Clin. 2004 Oct;22(4):349-69.

272. Mahe E., Bodemer C., Descamps V., Mahe I., Crickx В., De Prost Y., Favre M. High frequency of detection of human papillomaviruses associated with epidermodysplasia verruciformis in children with psoriasis // Br J Dermatol. 2003 Oct; 149(4):819-25.

273. Makino I., Tanaka H., Nakamura K. et. al. Arthritis in a patient with psoriasis alter interferon-alpha therapy for chronic hepatitis // CI J Rheumatol 1994;21:9:1771-1772.

274. Mallon E., Bunker C.B. HIV-associated psoriasis // AIDS Patient Care STDS. 2000 May; 14(5):239-46.

275. Matthews D., Powles A.V., Fry L. Conformation of genetic heterogeneity in familial psoriasis // J Invest Dermatol. 1995; 105(3):457-461.

276. Maury E., Julie S., Charveron M., Gall Y., Chap H. Lipids and skin inflammation: role of phospholipases A2 // Pathol Biol (Paris). 2003 Jul;51(5):248-52.

277. McClure S.L., Valentine J., Gordon K.B. Comparative tolerability of systemic treatments for plaque-type psoriasis // Drug Saf. 2002;25(13):913-27.

278. McKenzie R.C., Sabin E., Szepietowski J.C., Gracie J.A., Forsey R.J., Howie S. Interferon gamma in keratinocytes in psoriasis // Eur J Dermatol. 2003 May-Jun; 13(3):315-6.

279. Menter M.A., Cush J.M. Successful treatment of pediatric psoriasis with infliximab // Pediatr Dermatol. 2004 Jan-Feb;21(l):87-8.

280. Meydani S.N., Santos M.S., Wu D., Hayek M.G. Antioxidant modulation of cytokines and their biologic function in the aged//Z. Emahrungswiss, 1998. Vol. 37. Suppl. 1. P. 35-42.

281. Morhenn V., Engleman E., Farber E.M. Significance of HLA antigens and the mixed lymphocyte reaction in psoriasis // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1979;87:12-4.

282. Mozzanica N., Cattaneo A., Schmitt E., Diotti R., Finzi A.F. Topical calcipotriol for psoriasis-an immunohistologic study // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1994;186:171-2.

283. Mrowietz U., Wustlich S., Hoexter G., Graeber M., Brautigam M., Luger T. An experimental ointment formulation of pimecrolimus is effective in psoriasis without occlusion // Acta Derm Venereol. 2003;83(5):351-3.

284. Muhl H., Pfeilschifter J. lnterleukin-18 bioactivity: a novel target for immunopharmacological anti-inflammatory intervention // Eur J Pharmacol. 2004 Oct l;500(l-3):63-71.

285. Mukhtar R., Choi J., Koo J.Y. Quality-of-life issues in psoriasis // Dermatol Clin. 2004 Oct;22(4):389-95.

286. Nagpal S., Chandrarama R.A. Recent developments in receptor-selective retinoids // Curr Pharm Des. 2000 Jun;6(9):919-31.

287. Nevitt G.J., Hutchinson P. Psoriasis in the community, prevalence, severity and patients' beliefs and altitudes towards the disease // Br J Dermatol. 1996; 135(4):533-537.

288. Nickoloff B.J., Basham T.Y., Merigan T.C. Antiproliferative effects of recombinant alpha- and gamma-interferons on cultured human keratinocytes // Lab Invest 1994;51:697-701.

289. Nickoloff B.J., Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoriasis II Am J Pathol. 1999 Jul;155(l):145-58.

290. Nikaein A., Phillips C., Gilbert S.C., Savino D., Silverman A., Stone M.J., Menter A. Characterization of skin-infiltrating lymphocytes in patients with psoriasis//J Invest Dermatol. 1991 Jan;96(l):3-9.

291. Novotny F. Pouziti heparinu v lecbe psoriazy // Csl Derm 1983;58(4):222-225.

292. Orru S., Giuressi E., Carcassi C., Casula M., Contu L. Mapping of the Major Psoriasis-Susceptibility Locus (PSORS1) in a 70-Kb Interval around the Comeodesmosin Gene (CDSN) // Am J Hum Genet. 2005 Jan;76(l): 164-71.

293. Ortonne J.P. Aetiology and pathogenesis of psoriasis // Br J Dermatol. 1996 Oct; 135 Suppl 49:1-5.

294. Ortonne J.P. Redefining clinical response in psoriasis: targeting the pathological basis of disease // J Drugs Dermatol. 2004 Jan-Feb;3(l): 13-20.

295. Oskenfels H.M., Keim Maas C., Funk R. et. al. Ethanol enhances the IFN-gamma, TGF-alpha and IL-6 secretion in psoriatic cocultures // Br J Dermatol. 1996; 135:5:746-751.

296. Pasic A., Grahovac В., Lipozencic J., Kastelan M., Kostovic K., Ceovic R. The genetics of psoriasis // Acta Dermatovenerol Croat. 2004; 12(1): 18-25.

297. Perez-Lorenzo R., Zambrano-Zaragoza J.F., Moo-Castillo K., Luna-Vazquez D.L., Ruiz-Guillermo L., Garcia-Latorre E. IgG class antibodies to heat shock-induced streptococcal antigens in psoriatic patients // Int J Dermatol. 2003 Feb;42(2): 110-5.

298. Pestelli E., Floriani I., Fabbri P., Caproni M. Cetirizine modulates adhesion molecule expression in a double-blind controlled study conducted in psoriatic patients // Int J Tissue React. 2003;25(l):l-8.

299. Pietrzak A., Lecewicz-Torun В., Rolinski J. Interleukin-18 serum concentration in patients with psoriasis triggered by infection II Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med., 2002;57(2):484-90.

300. Poikolainen K., Reunala Т., Karvonen J. Smoking, alcohol and life events related to psoriasis among women // Br J Dermatol. 1994;130(4):473-477.

301. Prinz J.C. The role of T cells in psoriasis // Eur Acad Dermatol Venereol. 2003 May;17(3):257-70.

302. Rani R., Narayan R., Fernandez-Vina M.A., Stastny P. Role of HLA-B and С alleles in development of psoriasis in patients from North India // Tissue Antigens. 1998 Jun;51 (6):618-22.

303. Raychaudhuri S.P., Raychaudhuri S.K. Role of NGF and neurogenic inflammation in the pathogenesis of psoriasis // Prog Brain Res. 2004;146:433-7.

304. Reilly D.M., Parslew R., Sharpe G.R., Powell S., Green M.R. Inflammatory mediators in normal, sensitive and diseased skin types // Acta Derm Venereol. 2000 May;80(3):171-4.

305. Rietschel E.T., Kirikae Т., Schade F.U., Mamat U., Schmidt G., Loppnow H., Ulmer A.J., Zahringer U., Seydel U., Di Padova F. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function // FASEB J. 1994 Feb;8(2):217-25.

306. Robb R.J. Interleukin-2: the molecule and its function // Immunol Today 1984;5:203.

307. Roberts A.B., Spom M.B. Transforming growth factor-beta // Adv Cancer Res 1988;91:599-602.

308. Roeder A., Schaller M., Schafer-Korting M., Korting H.C. Tazarotene: therapeutic strategies in the treatment of psoriasis, acne and photoaging // Skin Pharmacol Physiol. 2004 May-Jun;17(3):l 11-8.

309. Roenigk H.H. Jr, Callen J.P., Guzzo C.A., Katz H.I., Lowe N., Madison K., Nigra Т., Fiedler V.C., Armstrong R.B. // J Am Acad Dermatol. 1999 Oct;41(4):584-8.

310. Roenigk H.H., Maibach H.I. Psoriasis. Second edition,revised and expanded. New-York Basel - Hong-Kong:Marcel Dekker 1991;992.

311. Rosenberg E.W., Noel P.W. The Koebner phenomenon and the microbial basis of psoriasis//J Am Acad Dermatol.- 1988;18:151-158.

312. Rostagno A.A., Frangione В., Gold L. Biochemical studies on the interaction offibronectin with Ig//J Immunol. 1991 Apr 15;146(8):2687-93.

313. Sagoo G.S., Cork M.J., Patel R., Tazi-Ahnini R. Genome-wide studies of psoriasis susceptibility loci: a review // J Dermatol Sci. 2004 Sep;35(3):171-9.

314. Sandhu K., Kaur I., Kumar В., Saraswat A. Efficacy and safety of cyclosporine versus methotrexate in severe psoriasis: a study from north India // J Dermatol. 2003 Jun;30(6):458-63.

315. Santos A.C., Uyemura S.A., Lopes J.L. et al. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria//Free Radic. Biol. Med., 1998. Vol. 24. № 9. P. 1455-1461.

316. Schade U., Rietschel E.T. The role of prostaglandins in endotoxic activities//Klin Wochenschr. 1982 Jul 15;60(14):743-5.

317. Scherman L., Ghiselli R., Kupper T. Expression of interleukin-1 receptors in human epidermis: icreased expression in psoriatic epidermis // J Invest Dermatol. 1990:94:578A.

318. Schlaak J.F., Buslau M., Jochum W., Hermann E., Gimdt M., Gallati H., Meyer zum Buschenfelde K.H., Fleischer В. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Thl subset // J Invest Dermatol. 1994 Feb; 102(2): 145-9.

319. Schmid E., Figala V., Roth D. Antioxidant and neutrohil-inhibiting properties of new 2-0 methil-6-(alkylthio) ascorbic acid derivatives. J. Med. Chem., 1993, 36,4021-4029.

320. Schon M.P., Detmar M., Parker C.M. Murine psoriasis-like disorder induced by naive CD4+ T cells // Nat Med. 1997 Feb;3(2): 183-8.

321. Sfikakis P. Case psoriasis, caused by influence of preparations анти-TNF: paradoxical collateral reaction//Arthritis Rheum. 2005; 52: 2513-2558.

322. Shimasaki S., Ling N. Identification and molecular characterization of insuline-like growth factor binding proteins (IGFBP -1,-2,-3,-4,-5 and -6) // Progr Growth Factor Res 1991;3:243-266.

323. Slodownik D., Ingber A. The use of tacrolimus in dermatology // Harefuah. 2003 Nov;l42(ll):770-4,805.

324. Smola H., Thiekotter G., Fusening N. Mutual induction of growth factor gene expression by epidermal cell interaction // J Cell Biol 1993;122:417-429.

325. Sobell J.M., Hallas S.J. Systemic therapies for psoriasis: understanding current and newly emerging therapies // Semin Cutan Med Surg. 2003 Sep;22(3): 187-95.

326. Sochorova R., Svecova D., Sinka L., Rybarova L. Increased endothelemia as an indirect marker of changes in the blood vessel endothelium in psoriasis // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004 Sep;18(5):556-9.

327. Svozil M. Immunosuppresive agents, retinoids and new trends in the therapy of psoriasis // Ceska Slov Farm. 2002 Nov;51(6):267-72.

328. Swale V.J., Perrett C.M., Denton C.P., Black C.M., Rustin M.H. Etanercept-induced systemic lupus erythematosus // Clin Exp Dermatol. 2003 Nov;28(6):604-7.

329. Szegedi A., Aleksza M., Gonda A., Irinyi В., Sipka S-, Hunyadi J., Antal-Szalmas P. Elevated rate of Thelperl (T(H)l) lymphocytes and serum IFN-gamma levels in psoriatic patients // Immunol Lett. 2003 May 1 ;86(3):277-80.

330. Takematsu H., Tagami H. Interleukin-2, soluble interleukin-2 receptor and interferon-gamma in the suction blister fluids from psoriatic skin comments. //Arch Dermatol. Res 1990;282:149-152.

331. Takematsu H., Tagami H. Quantification of chemotactic peptides (C5a anaphylatoxin and IL-8) in psoriatic lesion skin II Arch Dermatol. 1993;129:74-80.

332. Takematsu H., Tagami H.Granulocyte-macrophage colony stimulateting factor in psoriasis // Dermatologica 1990; 181:16-20.

333. Tao M.H., Smith R.I., Morrison S.L. Structural features of human immunoglobulin G that determine isotype-specific differences in complement activation//J Exp Med. 1993 Aug l;178(2):661-7.

334. Teraki Y., Shiohara T. Preferential expression of alphaEbeta7 integrin (CD 103) on CD8+ T cells in the psoriatic epidermis: regulation by interleukins 4and 12 and transforming growth factor-beta // Br J Dermatol. 2002 Dec; 147(6): 1118-26.

335. Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q // Science 1994;264:1141-1145.

336. Trunina T.I. Endotoxicosis in the pathogenesis of severe forms of psoriasis and its correction by combined therapy using sillard P and plant species // LikSprava. 1997 Mar-Apr(2): 126-30.

337. Tutrone W.D., Saini R., Weinberg J.M. Biological therapy for psoriasis: an overview of infliximab, etanercept, efalizumab and alefacept // IDrugs. 2004 Jan;7(l):45-9.

338. Vasilca V., Vasilca A., Munteanu D., Constantinescu D., Livideanu C., Tepelus M., Zugun F., Carasevici E. HLA-B57 is significantly associated with psoriasis in Northeast Romania // Roum Arch Microbiol Immunol. 2002 Oct-Dec;61(4):259-65.

339. Vincek V., Jacob S.E., Nassiri M., Herbert L.M., Nadji M., Kerdel F.A. Infliximab monotherapy in psoriasis: a case of rapid clinical and histological response // Int J Dermatol. 2004 Apr;43(4):303-8.

340. Weinberg J.M. Successful treatment of recalcitrant palmoplantar psoriasis with etanercept // Cutis. 2003 Nov;72(5):396-8.

341. Weninger W., Rendl M., Mildner M., Tschachler E. Retinoids downregulate vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor production by normal human keratinocytes // J Invest Dermatol. 1998 Nov; 111(5):907-11.

342. Williams H.C. Smoking and psoriasis // Br Med J 1994;308:428-429.

343. Yip S.Y. The prevalence of psoriasis in the Mongoloid race // J Am Acad Dermatol.- 1984;10(6):965-968.

344. Yu М., Burcheii S., Takiguchi S.A. et al. The relationship of oxygen consumption measured bu indirect calonmetry to oxygen delivery in critically ill patients//.!. Trauma. 1996. Vol. 41. № 1. P. 41-48.

345. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. HIV and autoimmunity // Autoimmun Rev. 2002 Dec;l(6):329-37.

346. Zawacki J.K., Hunt J.L., Gamelli R.L., Filkins J.P. Glucocorticoid regulation of hepatic TNF production following cecal ligation and puncture sepsis //Shock. 1997 Aug;8(2):141-5.

347. Zhang X., Wei S., Yang S., Wang Z, Zhang A., He P., Wang H. HLA-DQA1 and DQB1 alleles are associated with genetic susceptibility to psoriasis vulgaris in Chinese Han // Int J Dermatol. 2004 Mar;43(3):181-7.

348. Zheng G.Y., Wei S.C., Shi T.L., Li Y.X. Association between alcohol, smoking and HLA-DQA 1*0201 genotype in psoriasis // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2004 Sep;36(9):597-602.

349. Zheng Y., Peng Z„ Wang Y., Tan S„ Xi Y„ Wang G. Alteration and significance of heparin-binding epidermal-growth-factor-like growth factor in psoriatic epidermis // Dermatology. 2003;207(l):22-7.

350. Zhou S., Matsuyoshi N. Takeuchi Т., Ohtsuki Y., Miyachi Y. Reciprocal altered expression of T-cadherin and P-cadherin in psoriasis vulgaris // Br J Dermatol. 2003 Aug; 149(2):268-73.

351. Zouboulis C.C. Retinoids-which dermatological indications will benefit in the near ftiture? // Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001 Sep-0ct;14(5):303-309.