Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом и оптимизация их лечения

На правах рукописи

БАБУШКИНА Мария Викторовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫМ ПУСТУЛЕЗНЫМ ПСОРИАЗОМ И ОПТИМИЗАЦИЯ ИХ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 СЕН 2011

Москва, 2011

4853239

Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и клинико-иммунологической лаборатории Государственного учреждения здравоохранения «Удмуртский Республиканский Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Загртдинова Ризида Миннесагитовна

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

Профессор Матушевская Елена Владиславовна

Доктор медицинских наук,

Профессор Авдеева Жанна Ильдаровна

Ведущее научное учреждение:

Российский университет Дружбы народов, г. Москва

Защита диссертации состоится 2011 года на заседании

диссертационного совета (Д 208.115.01) при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦЦК» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Иванова Наталия Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Псориаз продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в современной дерматологии. Распространенность заболевания среди населения по данным разных источников составляет до 3% (Короткий Н.Г., 2006, Кубанова A.A. и соавт., 2010, Gisondi P. et al., 2010). В структуре кожной патологии псориазу принадлежит одно из первых мест, его доля составляет 12-15% (Владимиров В.В., 2006). Дерматоз сопровождается выраженным ухудшением качества жизни пациентов, зачастую приводя к социально-экономической дезадаптации больных (Новицкая H.H. и соавт., 2010, Langley R.G. et al., 2005). Отмечают рост заболеваемости, укорочение длительности ремиссий, появление резистентных к лечению форм, учащение случаев атипичных проявлений болезни, в том числе пустулезного псориаза (Короткий Н.Г., 2006, Перламутров Ю.Н. и соавт., 2010, Владимиров В.В., 2011). Последний является одной из тяжелых разновидностей заболевания и отличается особенно упорным течением и устойчивостью к проводимой терапии (Аляви С.Ф., 2006, Чистякова И.А., Соснина Е.А., 2009, Sabuncu Y., 2004).

Препараты, используемые в настоящее время для лечения больных пустулезным псориазом (ретиноиды, цитостатические препараты), имеют большое количество противопоказаний и побочных эффектов (Короткий Н.Г., 2009, Бакулев А.Л., 2010, Traçi D., 2008, Gulliver W., 2008, Chao P.N. et al.,

2009). Поиск новых безопасных и эффективных методов терапии этих больных остается одной из важных задач дерматологии (Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Федорова В.Н., Бутов Ю.С., 2011).

Учитывая доказанную роль иммунных реакций в развитии псориаза (Резайкина A.B. и соавт., 2010, Кубанова A.A. и соавт., 2010, Михайлов В.И., 2011, Krueger J.G., 2005, Lee M.R., 2006, Ghate J.V. et al., 2009, Gisondi P. et al.,

2010), использование у-Э-глутамил-О-триптофана натрия (торговое название «Тимодепрессин», производитель ЗАО Центр «Пептос Фарма», Россия, регистрационный номер № Р 000022/04 от 14.03.2008) в лечении больных пустулезным псориазом является патогенетически обоснованным лечебным мероприятием. Препарат относится к группе иммунодепрессивных средств и эффективен при лечении и профилактике целого ряда кожных болезней с признаками активации иммунной системы: атопический дерматит, экзема, ограниченная склеродермия, пузырчатка, Т-клеточные лимфомы кожи, ревматоидный артрит, миастения (Потекаев H.H., 2006, Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Ян И.А. и соавт., 2008). Противопоказания к назначению препарата немногочисленны и относительны, благодаря отсутствию побочных эффектов, он разрешен к применению у детей уже с 2-летнего возраста. у-О-глутамил-D-триптофан натрия с успехом используется в дерматологии для лечения псориаза, включая прогрессирующие, затяжные и осложненные формы (эритродермия, каплевидный и экссудативный псориаз) (Дубенский В.В. и соавт., 2005, Зубарева Е.Ю., 2007, Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Филимонкова H.H. и соавт., 2009). Отсутствие данных по изучению

эффективности у-Б-глутамил-О-триптофана натрия в терапии больных пустулезной разновидностью дерматоза определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оптимизация лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом путем включения в терапию у-О-глутамил-Р-триптофана натрия.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления ладонно-подошвенного пустулезного псориаза в Удмуртской Республике, выявить факторы, влияющие на течение заболевания, и разработать метод оценки степени тяжести болезни.

2. Изучить иммунологические показатели у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом и оценить взаимосвязь между выявленными параметрами и тяжестью клинического течения заболевания.

3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с использованием у-Б-глутамил-О-триптофана натрия.

4. Оценить безопасность терапии у-О-глутамил-Б-триптофаном натрия больных пустулезным псориазом ладоней и подошв.

Научная новизна.

Впервые разработан метод оценки степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза (индекс тяжести псориаза Барбера - ИТПБ) с целью выбора тактики лечения и оценки его эффективности.

Впервые установлено, что клиническое течение псориаза Барбера характеризуется отсутствием сезонности обострений, низкой частотой семейных случаев, значительной ролью внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции) факторов в течении заболевания. Впервые показана взаимосвязь между иммунологическими показателями и тяжестью клинического течения заболевания.

Впервые у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом оценена клиническая эффективность препарата у-О-глутамил-О-триптофана натрия с учетом динамики кожного процесса и параклинических показателей.

Практическая значимость.

Предложен новый патогенетически обоснованный метод лечения ладонно-подошвенного пустулезного псориаза с использованием у-Ц-глутамил-Б-триптофана натрия, позволяющий нормализовать лабораторные показатели и существенно повысить качество жизни пациентов. Предложен информативный метод оценки степени тяжести состояния и эффективности проводимой терапии больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (ИТПБ).

Внедрение в практику.

Метод лечения внедрен в лечебную работу врачей дерматологического отделения и отделения дневного пребывания больных Удмуртского республиканского кожно-венерологического диспансера.

Результаты исследования, касающиеся клинических проявлений ладонно-подошвенного пустулезного псориаза, изменений показателей иммунной системы, эффективности лечения больных с включением у-В-глутамил-Б-триптофана натрия используются в учебном процессе на кафедрах дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава. Материалы диссертации нашли отражение в учебном пособии «Пустулезный псориаз. Патогенез. Клиника. Диагностика. Лечение», разработанном для студентов высших учебных медицинских заведений.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Результаты исследования показывают преобладание в Удмуртской республике ладонно-подошвеного пустулезного псориаза средней степени тяжести. Заболевание часто сопровождается зудом и болезненностью в области высыпаний, характерны отсутствие сезонности обострений, низкая частота семейных случаев, значительная роль. внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних факторов (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции).

2. У больных псориазом имеются иммунологические сдвиги (увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов на 31,3% и Т-хелперов на - 39%, снижение относительного содержания Т-цитотоксических клеток на 12,4%, повышение иммунорегуляторного индекса - на 25%, процентного количества дубль-позитивных клеток - в 2 раза и их относительного содержания - в 2,7 раз, абсолютного количества Т-киллеров - на 48,6% и естественных киллеров -на 31,7%, гиперпродукция 1§А на 33,6%, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,6 раз и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 26,3%), коррелирующие со степенью тяжести заболевания.

3. Определение разработанного нами индекса ИТПБ (индекс тяжести псориаза Барбера) является доступным и информативным методом определения степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза и оценки эффективности проводимой терапии.

4. Комплексная терапия больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с применением у-П-глутамил-О-триптофана натрия способствует более быстрому разрешению высыпаний на коже, нормализации большинства иммунологических изменений у пациентов со средней степенью тяжести дерматоза, сокращает сроки лечения в стационаре, удлиняет ремиссию, не оказывая отрицательного действия на функциональное состояние печени, почек и систему кроветворения, повышает качество жизни больных.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Ижевск, 2007; заседаниях Удмуртского отделения Российского общества дерматовенерологов, Ижевск, 2008, 2009; всероссийской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», посвященной 75-летию Курского

государственно медицинского университета, Курск, 23-25 марта, 2010; III междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем», Казань, 25 марта, 2010; XXVIII научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы», Москва, 27-28 января 2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения и списка литературы, включающего 191 отечественный и 103 иностранных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 22 рисунками, 9 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением в период с 2006 по 2011 гг. находились 55 больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (тип Барбера) в возрасте от 26 до 71 года (в среднем 48,0 лет). Все пациенты проходили лечение в стационаре в кожном отделении Удмуртского республиканского кожно-венерологического диспансера. Среди наблюдавшихся больных было 32 (58,2%) женщины и 23 (41,8%) мужчины. Длительность заболевания у пациентов колебалась от 2 недель до 35 лет (в среднем - 7,0 лет). Впервые диагностирован дерматоз у 11 (20,0%) пациентов. Более половины больных (61,8%) указали на отсутствие сезонности в обострении дерматоза, преимущественное обострение процесса зимой отмечали 8 пациентов (14,5%), летом и осенью - по 1 человеку (1,8%). Частота обострений у большинства больных (58,1%) составляла 1-2 раза в год, длительность ремиссий варьировала от 2 недель до 9 лет (в среднем - 6,8 месяцев). 14 (25,5%) пациентов указывали на отсутствие полного клинического выздоровления, 2 (3,6%) - имели практически круглогодично некупируемый псориаз.

Иммуносупрессивная терапия (системные кортикостероидные и цитостатические препараты, ПУВА-терапия, ретиноиды) в сроки, не менее чем за два месяца до исследования, имелась в анамнезе у 35 больных (63,6%). Эффективность предшествующего лечения отмечали только 17 пациентов (30,9%). Из провоцирующих факторов 14 больных (25,4%) указывали на стресс, 8 (14,5%) - прием алкоголя, 6 (10,9%) - контакт с раздражающими веществами (моющие средства, хлорная известь, фурациллин, кислоты, технические масла и эмульсии), 4 (7,3%) - травму, 2 (3,6%) - прием антибиотиков (ципрофлоксацин, ампициллин), по 1 пациенту (1,8%) - переохлаждение, острые респираторные заболевания с гектической температурой (до 39°С), обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, вакцинацию от гепатита В. Об отягощенной наследственности в отношении псориаза сообщили только 9

пациентов (16,4%). Среди всех наблюдаемых больных 61,8% курили и 20% злоупотребляли алкоголем. В анамнезе обычный псориаз был у 13 больных (23,6%), экссудативный - у 2 пациентов (3,6%).

Патологический процесс у больных характеризовался появлением на ладонях и подошвах множественных пустулезных элементов диаметром от 2 до 5 мм, которые располагались как на фоне эритематозно-сквамозных бляшек, так и на неизмененной коже. Пустулы не вскрывались, но по мере распространения их в поверхностные слои приобретали темно-коричневую окраску. Бляшки имели застойно-красный оттенок и инфильтрацию в основании. На их поверхности у большинства больных имелись наслоения серозно-гнойных чешуйко-корочек, шелушение и трещины. У 38 пациентов (69,1%) была диагностирована прогрессирующая стадия, у 17 больных (30,9%) - прогрессирующе-стационарная стадия. У 11 обследованных (20%) на конечностях имелись проявления вульгарного псориаза. Половина больных (28 человек - 50,9%) предъявляла жалобы на кожный зуд различной степени выраженности. Болезненные ощущения в области высыпаний, ограничивающие двигательную функцию конечностей, беспокоили 18 пациентов (32,7%), жжение и ощущение стягивания кожи в области высыпаний - 5 (9,1%) и 6 (10,9%), соответственно. Пустулизация у 2 пациентов (3,6%) сопровождалась непродолжительным субфебрилитетом.

Сопутствующая соматическая патология была диагностирована у 43 больных (78,2%). Преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронические холециститы, панкреатиты, дискинезия желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь, хронические гепатиты вирусной, лекарственной, алкогольной этиологии, жировой гепатоз, хронические гастродуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), которыми страдали 22 больных (40,0%), и артериальная гипертония, выявленная у 18 пациентов (32,7%). Согласно исследованию Колясевой H.A. (2004) у больных другими формами псориаза (вульгарный, экссудативный, псориатический артрит) в Удмуртской Республике различная патология желудочно-кишечного тракта диагностировалась у 24,7% (р<0,001), в то время как артериальная гипертония - у 29,6% (р>0,05) пациентов. Наличие очагов хронической инфекции в нашем исследовании было установлено у 22 (40,0%) больных, включая патологию носоглотки, легких, мочеполовой системы. Очаги хронической инфекции в виде несанированных кариозных зубов присутствовали у 23 (41,8%) пациентов, микоз стоп был диагностирован у 9 (16,4%) пациентов. Колясевой H.A. (2004) наличие очагов хронической инфекции было установлено у 16,2% больных другими формами псориаза в Удмуртской Республике (р<0,001). Таким образом, полученные результаты позволяют полагать, что такие факторы, как патология органов желудочно-кишечного тракта и наличие очагов хронической инфекции у больных определяют торпидность течения пустулезной ладонно-подошвенной формы псориаза.

Площадь поражения и тяжесть течения дерматоза определялась с помощью разработанного нами индекса оценки тяжести псориаза Барбера

(ИТПБ), основанного на градации степени тяжести отдельных параметров (количество пустул, наличие эритемы, инфильтрации, шелушения, субъективных ощущений) и площади поражения. Каждый параметр оценивался по шкале от 0 до 3 (0 - отсутствует, 1 - слабо выражен, 2 - умеренно, 3 -сильно выражен). Поскольку распространенность пустул никогда не является полностью диффузной, то их количество оценивалось на площади 1 см2, для чего подсчитывалось общее число элементов и делилось на общий размер площади поражения (в квадратных сантиметрах). Наличие «гнойных озер» оценивалось максимальным количеством баллов (табл. 1).

Табл. 1.

Градация параметров по степени тяжести.

Пустулы Эритема Инфиль- Шелу- Болезн/ Баллы

(П), кол-во/1 см2 О) трация^) шение(Ш) Зуд (Б)

0 отсутств отсутств отсутств отсутств 0

до 0,5 слабая слабая слабая слабая 1

0,5-1 умерен умерен умерен умерен 2

более 1, наличие сильная сильная сильная сильная 3

гнойных озер

Площадь поражения оценивалась по 5-балльной шкале и разграничивалась дискретно (отсутствует, до 20, 40, 60, 80 и 100% поражения ладони / подошвы, табл. 2).

Табл. 2.

Оценка площади поражения при пустулезном псориазе ладоней и подошв.___

Площадь поражения 0, 1-20, 21-40, 41-60, 61-80, 81-100,%

(А),% % % % % %

ладони/подошвы

Баллы 0 1 2 3 4 5

Общий индекс высчитывался как сумма баллов за степень тяжести каждого из 5 параметров (количество пустул на площади 1 см2, эритема, инфильтрация, шелушение, болезненность / зуд), умноженная на балльную оценку пораженной поверхности: ИТПБ = (П+Э+И+Ш+Б)*А

Максимально возможная сумма баллов 75. Пустулезный псориаз оценивался как относительно слабый (до 25 баллов), умеренный (25-50 баллов) и тяжелый (более 50 баллов). Ладони и подошвы оценивались по отдельности. В случае асимметричного поражения каждая сторона получала индивидуальную балльную оценку. Для характеристики ладонно-подошвенного процесса в целом суммировались индексы ладоней и подошв.

Лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови) выполняли по унифицированным стандартным методикам, утвержденным Российским методическим центром по

лабораторному делу (Москва, 1987). Иммунофенотипирование лимфоцитов, определение популяций и субпопуляциий лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16/CD56+, CD3+CD4+CD8+, CD3-CD16/CD56+, CDS-CD 19+) осуществляли методом проточной цитофлуометрии на лазерном цитометре «EPICS XL4» («Beckman Coulter», США) с использованием соответствующих специфических моноклональных антител («DakoCytomation», Дания). Уровни иммуноглобулинов А, М, G были определены методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» («Human», Германия). Определение титра комплемента проводили унифицированным методом по 50% гемолизу эритроцитов, уровня ЦИК - методом преципитации полиэтиленгликолем.

Для оценки влияния терапии с применением у-Б-глутамил-О-триптофана натрия на качество жизни больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом был использован опросник «Псориатический индекс нарушений» -PDI, разработанный для пациентов старше 16 лет (Finlay, 1987). Результаты оценивали методом Tick-box. На каждый вопрос предлагались 4 ответа: нет (0), немного (1), сильно (2), очень сильно (3). За не отвеченный вопрос - 0. PDI -сумма 15 вопросов, максимум - 45, минимум - 0 баллов. Чем больше балл, тем ниже считался уровень жизни.

Исследуемые клинические показатели были подвергнуты статистическому анализу с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Полученные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с тем, что распределение изученных показателей отличалось от нормального, предпочтение было отдано непараметрическим методам. Описание данных приводилось с помощью медианы и квартилей. Для сравнения независимых групп по количественному признаку был применен непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения зависимых наблюдений (до и после лечения) - критерий Уилкоксона, для проверки гипотезы о законе распределения - критерий согласия {£), при анализе связей двух количественных показателей - непараметрический ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Различия и связи между показателями считались статистически значимыми при уровне значимости р, не превышавшем 0,05. Объем исследования обоснован статистически при 95,0% вероятности и 10,0% максимальной ошибке.

Участие 4 пациентов в исследовании прекратилось по причине несоответствия требуемым критериям продолжения исследования: отсутствие отклонений в иммунном статусе (у больных с легкой степенью дерматоза), сопутствующий псориатический артрит. Остальные пациенты (51 человек) были рандомизированы на две группы в зависимости от принимаемого лечения. Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. В основную группу (первая группа) входил 31 больной, получавший общепринятую терапию в соответствии с клиническими рекомендациями (MP «Псориаз», выпущен под эгидой Российского общества дерматовенерологов, 2008), и y-D-my тамил-D-триптофан натрия.

Общепринятая терапия включала введение изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия по 400 мл внутривенно капельно №3, глюконата кальция 10% по 10 мл внутривенно №10. По показаниям назначались витамины группы В (пиридоксин 5%, тиамин 6%, цианокобаламин 500 мкг) по 1-2 мл внутримышечно №10, антигистаминные средства (клемастин) внутрь по 25 мг 2 раза в день 7 дней, желчегонные (холензим) внутрь по 0,3 г 3 раза в сутки. Наружно применялись серно-салициловая мазь, топические кортикостероидные препараты. у-Б-глутамил-О-триптофан натрия вводился ежедневно внутримышечно по 2 мл 0,1% раствора 1 раз в день в течение 14 дней, затем интраназально по 2 мл в каждый носовой ход однократно в течение 14 дней. Больные группы сравнения (вторая группа) получали лечение, согласно клиническим рекомендациям с использованием метотрексата. Препарат вводился внутримышечно 1 раз в неделю, начиная с 10,0 мг по возрастающей схеме, увеличивая дозу на 5 мг в неделю до достижения терапевтического эффекта (20-25 мг), с последующим снижением дозы на 5 мг в неделю вплоть до отмены (в среднем 5-7 инъекций).

В обеих группах были выделены подгруппы больных со средней и тяжелой степенью ладонно-подошвенного пустулезного псориаза по результатам оценки индекса ИТПБ. В I группе было 26 (83,9 на 100 человек) больных со средней степенью тяжести (1с группа), 5 (16,1 на 100 человек) - с тяжелой степенью (1т группа). Во II группе было 17 (85 на 100 человек) пациентов со средней (Не группа) и 3 (15 на 100 человек) - с тяжелой степенью (Пт). Группу контроля составили 20 практически здоровых добровольцев, идентичных по полу и возрасту сравниваемым группам больных.

Все больные давали письменное информированное согласие на обследование и лечение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» от 23.06.09г., аппликационный № 174.

Результаты исследования и обсуждение

У всех больных была проведена исходная (до лечения) оценка тяжести дерматоза в баллах индекса ИТПБ. Для основной группы исходные значения суммарного ИТПБ составляли 76 (62; 88), группы сравнения - 76 (57,3; 84) баллов. Повторная оценка ИТПБ, проведенная к окончанию стационарного лечения, доказала преимущество комплексного лечения с включением у-Б-глутамил-О-триптофана натрия перед комплексным лечением с включением метотрексата (р<0,001). Суммарный ИТПБ в группе больных, получавших у-О-глутамил-О-триптофан натрия, составил 15 (8; 28), что на 71,2% меньше исходного, в то время как у пациентов, получавших метотрексат, индекс снизился на 52% (до 32 (21; 43)) от исходного (рис. 1). Индекс ИТПБ у больных со средней степенью тяжести дерматоза, получавших у-О-глутамил-О-триптофан натрия, достоверно более значимо снижался, чем у больных, получавших метотрексат (р<0,001), при тяжелой степени достоверных отличий не было выявлено (р>0,05).

[ |аш

ими

группа 1 фупмг

Рис. 1. Динамика суммарного ИТПБ у больных сравниваемых групп.

Однако следует учитывать, что к моменту выписки пациентов из стационара курс метотрексата являлся не завершенным. К окончанию курса лечения в амбулаторных условиях суммарный индекс ИТПБ в группе сравнения составил 12 (8; 24), что на 72,3% меньше исходного (рис. 1), и не имел достоверных различий с величиной ИТПБ после лечения у больных основной группы (р>0,05). Таким образом, включение у-Б-глутамил-В-триптофана натрия в состав комплексного лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом позволило добиться более быстрого регресса симптомов заболевания. Появление новых пустул на коже у больных основной группы купировалось уже на 5 (4; 6) день, в то время как у пациентов группы сравнения только на 7 (6; 8) день терапии (р<0,01). У больных со средней степенью тяжести заболевания в сравниваемых группах регресс высыпаний происходил быстрее, чем у пациентов с тяжелой степенью пустулезного псориаза. Так, в основной группе у больных со средней степенью тяжести свежие пустулезные элементы прекращали появляться на 5 (4; 6) день, в группе сравнения - на 7 (6; 7) день (р<0,001). У больных с тяжелой степенью дерматоза этот показатель составлял 9 (8,5; 10) и 10 (8; 11) соответственно (р>0,05). Сроки регресса пустул у пациентов со средней степенью тяжести псориаза были достоверно меньше, чем у больных с тяжелой степенью заболевания и в основной группе (р<0,001), и в группе сравнения (р<0,01).

К концу лечения в стационаре у 13 из 31 (41,9 на 100 человек) больного основной группы было достигнуто клиническое выздоровление, у 12 (38,7 на 100 человек) пациентов - значительное улучшение, у 5 (16,1 на 100 человек) -улучшение, у одного больного улучшение было незначительным. В группе сравнения клиническое выздоровление за этот же период удалось достичь у 5 (26,3 на 100 человек) пациентов, значительное улучшение - у 8 (42,1 на 100 человек), улучшение - у 6 (26,3 на 100 человек) больных, у одного пациента клинически значимого улучшения добиться не удалось. К окончанию курса метотрексата (через 5-8 недель от начала лечения) клиническое выздоровление

в группе сравнения было достигнуто у 8 (42,1 на 100 человек) больных, значительное улучшение - у 7 (36,8 на 100 человек), улучшение - у 4 (15,8 на 100 человек), у одного пациента терапия эффекта не дала, таким образом, результаты лечения стали сопоставимы. Средняя длительность пребывания больных основной группы на койке (рис. 2) составляла 24,3 дня, группы сравнения - 25,9 дней (р<0,01).

те<Иаи |25%-75%

тш-тах

Рис. 2. Средняя длительность пребывания на койке больных сравниваемых групп.

У пациентов с отсутствием системной супрессии в анамнезе отмечался более быстрый ответ на лечение -у-О-глутамил-В-триптофаном натрия (г=0,534, р<0,01). Ближайшие результаты лечения также были более благоприятными у больных, ранее не получавших иммуносупрессивных препаратов, в обеих сравниваемых группах (р<0,001) (табл. 3), что согласуется с данными Курдиной М.И. (2005) и Зубаревой Е.Ю. (2007).

Табл. 3.

Ближайшие результаты лечения больных псориазом Барбера в зависимости от наличия супрессивной терапии в анамнезе (к окончанию курсов лечения).__

Результат лечения Группа наблюдения (п=31) Группа сравнения (п=20)

без супрессии с супрессией без супрессии с супрессией

Клин.выздор 9 4 5 3

Знач.улучш 2 10 1 6

Улучшение 0 5 1 3

Незнач.улучш 0 1 0 0

Без эффекта 0 0 0 1

Продолжительность клинической ремиссии оценивалась у больных, выписанных с клиническим выздоровлением. Анализ отдаленных результатов лечения выявил, что у 4 пациентов из 13, получавших у-О-глутамил-Б-триптофан натрия, обострения пустулезного псориаза ладоней и подошв в течение года после лечения не отмечалось, у 3 из них дерматоз был выявлен впервые. Средняя продолжительность клинической ремиссии у 9 пациентов возросла с 5,1 месяцев до лечения до 8,2 месяцев после проведенной терапии (р<0,05). У больных второй группы, получавших метотрексат, в течение года после проведенного лечения обострения не развилось у 1 больного из 8,

Е1

впервые болевшего псориазом. Клиническая ремиссия у 7 пациентов продолжалась в среднем 5,6 месяцев (5,2 месяцев до лечения), что было достоверно (р<0,05) меньше, чем у больных основной группы.

Проведенное нами исследование показало, что заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни больных. Детальный анализ выявил, что наибольшее влияние заболевание оказывало на повседневную и профессиональную деятельность пациентов, мероприятия, связанные с лечением дерматоза, меньше беспокоили больных. Влияние псориаза на межличностные отношения и отдых больных было наименьшим (табл. 4).

Табл. 4.

Динамика качества жизни (Р01) у больных псориазом Барбера на фоне лечения (медиана, квартили, в баллах). ___

Группа п Повседнев. деятел-ть (шах 15) Работа/ Учеба (max 9) Межличн. отнош-я (max 6) Отдых (max 12) Лечение (тахЗ) PDI Сумма (max 45)

I ДО леч 31 6 (5; 7) 3 (2; 5) 2 (0; 2) 3 (2; 4) 1 (0; 1) 14(10; 21)

I п-е леч 31 2 (2; 4)л 2 (1; 2)л 1 (0; 2)л 1(0;2)л 0(0;1)л 6(4; 10)л

II ДО леч 20 6 (5; 8) 4 (3;5) 2 (0,3; 3) 2,5 (2; 3) 1 (1;2) 14,5 (12; 20)

II п-е леч 20 3 (3; 4,8)А 2 (2; з г 1 (0,3; 2Г 1 (1;2)л 0,5 (0; 1)л 8 (7; 12,5)-

0 - р<0,01; Л - р<0,001 (знаки л — достоверные отличия до и через месяц после лечения)

Через месяц после проведенного курса лечения качество жизни улучшилось в обеих сравниваемых группах с учетом всех видов деятельности. В основной группе наблюдения (I) регистрировалось достоверно более выраженное улучшение данного параметра (р<0,05). У больных, получавших у-О-глутамил-Б-триптофан натрия, суммарный РБ1 снизился в 2,2 раза, у получавших метотрексат (II) - в 1,7 раз (рис. 3).

■ median | |2ЯШ>

группа наблюдения (I)

группа сравнения (II)

Рис. 3. Динамика суммарного РБ1 в сравниваемых группах больных.

У больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом были выявлены изменения показателей клеточного звена иммунной системы (табл. 5): достоверное увеличение абсолютного количества зрелых лимфоцитов (СОЗ+), относительного и абсолютного содержания Т-хелперов (СВЗ+СБ4+), абсолютного количества естественных (С03-С016/СБ56+) и Т-киллеров (СБЗ+СБ16/СВ56+), иммунорегуляторного индекса, снижение уровня Т-цитотоксических клеток (С03+С08+), В - клеток (СИЗ-СО 19+) клеток (р<0,05).

В обеих группах больных отмечалось повышение концентрации ^А (р<0,01) и циркулирующих иммунных комплексов (р<0,001), что свидетельствует о наличии хронического воспалительного процесса в организме больных псориазом Барбера (табл. 6). У обследованных пациентов титр комплемента не имел достоверных различий с контрольной группой (табл. 7), фагоцитарная активность нейтрофилов у больных псориазом Барбера была снижена почти в полтора раза (р<0,001). Все выявленные отклонения были достоверно выше (р<0,05) у больных с тяжелой степенью дерматоза.

К окончанию курса лечения у большинства больных отмечалась положительная динамика иммунологических показателей. Регистрировалось достоверное снижение (р<0,001) абсолютного количества зрелых Т- лимфоцитов (СОЗ+), относительного и абсолютного содержания СБЗ+СЭ4+ лимфоцитов (р<0,001), отмечалась тенденция к увеличению относительного количества СОЗ+СШ+клеток (табл. 5). Достоверно уменьшилась величина иммунорегуляторного индекса (р<0,01). Абсолютное количество СБЗ+СО16/С056+ достоверно (р<0,01) снизилось у пациентов I группы и имело тенденцию к снижению (р>0,05) у больных, получавших метотрексат. Достоверно уменьшилось относительное и абсолютное содержание С03+СБ4+С08+лимфоцитов в обеих сравниваемых группах (р<0,01).

У пациентов обеих сравниваемых групп относительное содержание В-клеток (С03-С019+) после лечения достоверно увеличилось (р<0,05), снизилась концентрация в сыворотке крови 1§А и циркулирующих иммунных комплексов (р<0,001) (табл. 6).

Абсолютное количество естественных киллеров (СШ-СВ16/СБ56+) достоверно уменьшилось (р<0,01), фагоцитарная активность нейтрофилов достоверно увеличилась (р<0,001) и достигла контрольных значений у больных со средней степенью тяжести дерматоза (р<0,001), получавших у-О-глутамил-Б-триптофан натрия. В группе сравнения абсолютное количество естественных киллеров (СВЗ-С016/С056+) имело лишь тенденцию к снижению, фагоцитарная активность нейтрофилов существенно не изменилась (р>0,05) (табл. 7).

Табл. 5.

Динамика показателей состояния клеточного иммунитета у больных псориазом Барбера на фоне лечения

(медиана, квартили). _________

Группа п СОЗ+ СОЗ+, СЭЗ+ СОЗ+ СОЗ+ СЭЗ+ ИРИ СОЗ+ СОЗ+ СЭЗ+ СОЗ+

% кл/мкл С04+, СЭ4+, СИ8+, С08+, СБ 16/ СЭ16/ СЭ4+ С04+

% кл/мкл % кл/мкл С056+, СБ56+, С08+, % С08+,

% кл/мкл кл/мкл

Контроль 20 72,2 1604,5 44,3 995,5 25,4 516,5 1,9 3,3 75 (51,5; 0,5 (0,3; 12(7;

(68,4; (1398; (42,6; (893; (20,6; (454,5; (1,6; (2,8; 102,3) 0,8) 14,8)

75,5) 1860,5) 47,4) 1100,3) 27,3) 630,5) 2,2) 4,6)

I 31 73,5 л2068 "48,6 Л1313 *20,7 573 °2,2 4,2 "107 (75; Л0,8 (0,7; А25 (19;

до (71,5; (1913; (43,6; (1179; (17,8; (506; (1,8; (ЗД; 145) 1,5) 38)

лечения 76,7) 2250) 53,2) 1525) 25,3) 701) 2,7) 5,1)

I 31 72,3 1649(1533; 43,3 975 22,3 488 2 4,2 91 (76; °0,8 (0,5; 14(9;

после (69,5; 1829)л (41,8; (870; (20,6; (432; (1,8; (3,2; 108)° 1)л 16)Л

лечения 75,4) 46,5) л 1101)л 24,2) 572)Л 2,1) Л 5,3)

II 20 74,4 л2175 *48,2 л1326 *20,2 593 *2,3 4 (2,7; 405,5 Л1 (0,7; Л31 (19;

до (69,1; (1844,5; (44,6; (1168,8; (17; (530; (1,9; 4,6) (72,8; 1,5) 41)

лечения 76) 2337,5) 50,8) 1437,3) 25,3) 703,3) 3) 143,3)

II 20 73,2 1824 43,6 1023 21,6 537,5 2 4,2 101 (66; ° 0,9 (0,6; ° 17(9,5;

после (69,8; (1527,3; (41,1; (936,3; (19,9; (471,8; (1,8; (2,9; 117) 1,1)л 20,8)л

лечения 74,3) 1961) л 46,1) л 1126,8) Л 23,7) 573,8)° 2,4) 0 5,2)

* - р<0,05; ° - р<0,01; Л - р<0,001 (знаки *, л перед числом - достоверные различия с контролем, после числа -достоверные отличия до и после лечения)

Табл. 6.

Динамика показателей состояния гуморального иммунитета у больных псориазом Барбера на фоне лечения

(медиана, квартили).______

Группа п С03-С019+,% СЭЗ-СБ19+,кл/мкл 1ЯА, г/л ^М, г/л ^О, г/л ЦИК, ед

Контроль 20 12,4(10,7; 16) 302,5 (231,3; 356,3) 2,8 (2,3; 3,1) 1(0,7; 1,4) 12,3 (11,4; 13,8) 0,5 (0,2; 0,8)

I до леч 31 *9,8 (8,5; 11,6) 243 (209; 334) °3,5 (2,7; 4,5) 1,3 (0,8; 1,56) 11,6(10,9; 13,7) Л1,8 (1,1; 2,5)

I п-е леч 31 *10,8(9,8;13,2)* 263 (227; 304) 2,7(2,2;3,3) А 1,1 (0,8; 1,5) 12(10,8; 13,1) 0,8 (0,4; 1,2) л

II до леч 20 *9,9 (8,5; 12,5) 274 (236; 328,5) л3,6(3,1; 4,3) 1,1 (0,9; 1,4) 12,2(10; 13,9) л1,7 (0,6; 3)

II п-е леч 20 11,4 (9,3; 12,3) ° 264,5(216,5; 304,8) 2,7(2,4;3,2)л 1 (0,8; 1,3) 11,7(9,9; 13,4) 0,8(0,4; 1,6) л

* - р<0,05; ° - р<0,01; Л - р<0,001 (знаки *, л перед числом - достоверные различия с контролем, после числа -достоверные отличия до и после лечения) '

Табл. 7.

Динамика показателей состояния врожденного иммунитета у больных псориазом Барбера на фоне лечении

(медиана, квартили).____

Группа п СБЗ-С1)16/С056+, % СЭЗ -СБ 16/СБ56+, кл/мкл Титр комплемента, ед ФАН, %

Контроль 20 15,3 (10,4; 17,1) 368 (230,8; 409,3) 38,3 (37; 40) 54,5 (49,5; 58)

I до леч 31 16,9(12; 18) *468 (357; 576) 38 (37; 40) л42 (37; 46)

I п-е леч 31 15(13,3; 16,9) 340 (275; 408) ° 38 (37; 39) *51 (46; 56)л

II до леч 20 15,8(12,9; 17,8) *504 (338,8; 570,5) 38,3 (37; 40) А39 (31,3; 47)

II п-е леч 20 16(13,2; 18,6) 377,5 (327; 444,8) 38 (36,8; 39) л41,5 (33; 49,8)

* - р<0,05; ° - р<0,01; Л - р<0,001 (знаки *, л перед числом - достоверные различия с контролем, после числа -достоверные отличия до и после лечения)

У больных с тяжелой степенью псориаза Барбера в обеих сравниваемых группах изменения в иммунограмме после проведенного лечения были менее выражены, многие показатели (абсолютное количество CD3+ - клеток и CD3+CD4+- лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс, относительное и абсолютное содержание CD3+CD8+ - лимфоцитов, содержание циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарная активность нейтрофилов) не достигли уровня значений лиц контрольной группы, что говорит о более низкой эффективности обоих иммуносупрессивных препаратов в лечении пациентов этой подгруппы.

По данным биохимических анализов признаки поражения печени присутствовали у 20 (39,2%) больных. Исходя из классификации синдромов поражения печени А.Ф. Блюгера (1975), синдром цитолиза, характеризующийся повышением уровня трансаминаз, был зарегистрирован у 12 (23,5%) пациентов, синдром холестаза (увеличение уровней щелочной фосфатазы, прямого билирубина, у-глутамилтранспептидазы) - у 5 (9,8%), мезенхимально-воспалительный синдром, оцениваемый по данным тимоловой пробы, - у 7 (13,7%) больных. Средние значения тимоловой пробы в сравниваемых группах были почти в полтора раза выше контрольных значений (табл. 8), уровни трансаминаз, щелочной фосфатазы, прямого билирубина и у- глутамилтранспептидазы в общих группах сравнения и подгруппах больных со средней степенью тяжести псориаза до лечения достоверно не отличались от контрольных. У пациентов с тяжелой степенью дерматоза до лечения почти все показатели, характеризующие функциональное состояние печени, были достоверно повышены по сравнению с контролем и аналогичными значениями у больных со средней степенью тяжести (р<0,05). Уровень альбумина был сопоставим с контрольными значениями в обеих сравниваемых группах (табл. 8).

После проведенного курса лечения показатели тимоловой пробы и уровень ACT достоверно снизились в группе наблюдения и подгруппе больных со средней степенью тяжести псориаза Барбера, получавших f-D-глутамил-D-триптофан натрия (р<0,001). У пациентов с тяжелой степенью дерматоза из этой группы снижение всех показателей произошло в меньшей степени (р>0,05). В то же время, у обследованных в группе сравнения после проведенного курса лечения значения тимоловой пробы практически не изменились (р>0,05), а содержание трансаминаз и у- глутамилтранспептидазы в сыворотке крови достоверно увеличилось (р<0,05).

У больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом в обеих сравниваемых группах до лечения лейкоцитоз в периферической крови был зарегистрирован у 38 (74,5%). Выявленный лейкоцитоз может являться отражением высокой интенсивности воспаления при обострении псориаза. Оценка формулы крови показала достоверное изменение (р<0,05) соотношения субпопуляций лейкоцитов в сторону уменьшения доли сегментоядерных нейтрофилов и увеличения лимфоцитов в обеих сравниваемых группах по сравнению с контролем. При этом лимфоцитоз, превышающий допустимые границы, был зарегистрирован у 20 (39,2%), нейтропения - у 13 (25,5%)

пациентов. До лечения средние значения количества тромбоцитов у больных псориазом Барбера достоверно не превышали контрольные (р>0,05). Ни у одного пациента уровень тромбоцитов не выходил за границы нормы.

Табл. 8.

Динамика показателей, характеризующих функцию печени, у больных псориазом Барбера в процессе лечения (медиана, квартили).

Пок-ль Группы п До лечения После лечения

АЛТ, Контроль 20 26,7(22,6; 31) 25,4 (20,8; 35,2)

ед/л I 31 25,3 (20; 49,7)

II 20 27,6 (20,2; 33,3) °33,6 (27,1; 40,1)*

1с 26 23,6(19; 29) 24,4 (20,8; 26,6)

Пс 17 26,5 (19,3; 31,1) *31 (26,5; 37,6)Л

1т 5 л55,3 (54,9; 95,6) 38 (36,4; 41,6)*

Ит 3 0 76,3 (33,7; 98,1) °63,1 (37; 72,3)

ACT, Контроль 20 23,9 (20,2; 28,3)

ед/л I 31 24 (17,6; 42,8) 20,3 (17; 27,9)л

II 20 27,5 (23,4; 35,5) л33,7 (26,3; 39)°

1с 26 20,1 (16,9; 30,1) 24,3(16,4; 32,6)°

Пс 17 26 (22,4; 30,7) л32 (26,1; 35,7)л

1т 5 л47,9 (43,5; 66,8) ° 33 (29,3; 37,4)*

Пт 3 0 72,2 (30; 73,2) л63,8 (36; 70)

ЩФ, Контроль 20 205 (175,8; 246,3) 211 (182; 240)

ед/л I 31 208(185; 253)

II 20 223,5 (192,9; 265,8) 219 (189,8; 273,8)

1с 26 205,5 (183,5; 238,3) 207 (178,8; 232,8)

Пс 17 230 (193,3; 264,5) 224 (192,5; 271,5)

1т 5 253 (190,5; 395) 245 (185,5; 313,5)

Ит 3 194,7 (146; 427) 200 (147; 345)

ПБ, Контроль 20 1,7(1,2; 2,6) 1,9 (1,3; 2,6)

мкмоль/л I 31 1,8(1,4; 2,6)

II 20 1,8(1,4; 2,5) 1,8(1,4; 2,9)

1с 26 1,9 (1,4; 2,5) 1,9 (1,3; 2,5)

Не 17 1,8 (1,4; 2,5) 1,7 (1,5; 2,7)

1т 5 1,8(1,3; 4,1) 1,9(1,3;3,4)

Пт 3 2(1,2; 4,8) 1,8 (1,3; 4)

у-ГТ, Контроль 20 26,1 (16,5; 36,1) 29(18,9; 34,1)

ед/л I 31 28,7(18,6; 37)

II 20 28,1 (20; 35,6) 29,8 (27,6; 37,6)*

1с 26 28,7 (17,5; 35,7) 29,4 (18,2; 33,4)

Не 17 27,5 (18,7; 34,9) 29,4(27,2; 37,1)°

1т 5 30,8(19,1; 105,9) 28,9 (21,1; 61,3)

Пт 3 35,7 (24,7; 88,7) 36,2 (29,6; 78)

Тимоло- Контроль 20 1,75 (1,25; 2,3)

вая I 31 *2,1 (1,6; 3,5) 2 (1,5; 3) л

проба, II 20 »2,6(1,4; 2,8) *2,3 (1,7; 2,7)

МЕ 1с 26 1,85 (1,5; 3,1) 1,75 (1,5; 2,8)°

Пс 17 2,5 (1,4; 2,8) 2,2 (1,7; 2,7)

1т 5 л3,6 (2,6; 4) 0 3(2,3; 3,4)

Нт 3 ° 3,5 (2,6; 4,3) "3,4 (2,5; 3,7)

Альбу- Контроль 20 41,4 (37,6; 46,3)

мины, г/л I 31 42 (38,4; 44) 42,1 (40; 43,6)

II 20 41,5 (38,1; 45,9) 41,5(39,8; 45,2)

1с 26 42,8 (38,6; 45,2) 42,2 (40; 45,4)

Не 17 43,5 (38,1; 46,8) 42,5 (39,9; 46)

1т 5 39,7 (36,6; 40,9) 41,3 (38,5; 42,1)

Нт 3 39,6 (38,1; 41) 40,2 (39; 42)

* - р<0,05;0 - р<0,01; л - р<0,001 (знаки *, л перед числом - достоверные различия с контролем, после числа - достоверные отличия до и после лечения)

После проведенного лечения регистрировалось достоверное снижение (р<0,001) количества лейкоцитов в группе больных, получавших y-D-глутамил-О-триптофан натрия с 10,4 (8,5; 11,4) до 6,5 (5,4; 7,6)*109/л, и в группе получавших метотрексат с 9,9 (8,2; 1,6) до 6,2 (5,7; 7,6) )*109/л. Это, вероятно, обусловлено регрессом воспалительного процесса, в том числе и за счет подавления процесса иммунного генеза. Достоверных изменений содержания тромбоцитов в сравниваемых группах после лечения не наблюдалось. Однако в ходе лечения у 3 пациентов группы сравнения было зарегистрировано снижение уровня тромбоцитов ниже 180*109/л, в связи с чем дозу метотрексата пришлось уменьшить.

До лечения достоверных отличий показателей, характеризующих функциональное состояние почек (остаточный азот, креатинин и мочевина, мочевой осадок), от контрольных значений у пациентов в сравниваемых группах выявлено не было. После проведенного курса терапии достоверных изменений данных показателей не регистрировалось.

В процессе лечения у-О-глутамил-Б-триптофаном натрия каких-либо побочных действий препарата не выявлено. У 2 (10%) пациенток, получавших метотрексат, наблюдались различной степени выраженности побочные реакции (тошнота, боли в эпигастрии), что говорит об определенном преимуществе у-О-глутамил-Э-триптофана натрия над метотрексатом в отношении переносимости препарата больными. Подобные побочные эффекты в ходе терапии метотрексатом наблюдались и другими авторами (Угрюмова Е.В., 2010; Ricotti С., Kerdel F.A., 2007).

Таким об разом, в результате исследования была показана патогенетическая обоснованность и безопасность применения у-й-глутамил-D-триптофана натрия, как средства, повышающего клиническую эффективность лечения и качество жизни больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом.

Выводы

1. Клинические проявления пустулезного псориаза ладоней и подошв в Удмуртской Республике характеризуются преобладанием средней степени тяжести дерматоза (78%), наличием жалоб на зуд (50,9%) и болезненность (32,7%) в области высыпаний, редким поражением суставов (1,8%), отсутствием сезонности обострений (49,1%), низкой частотой семейных случаев (16,4%), значительной ролью внешних (стресс - 25,4%, прием алкоголя - 14,5%, контакт с раздражающими веществами - 10,9%) и внутренних (заболевания желудочно-кишечного тракта - 40,0%, очаги хронической инфекции - 40,0%) факторов в течении заболевания. Разработан метод оценки степени тяжести болезни, основанный на градации выраженности отдельных параметров (количество пустул, наличие эритемы, инфильтрации, шелушения, субъективных ощущений) и площади поражения.

2. У больных пустулезным псориазом ладоней и подошв наблюдается увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов на 31,3% и Т-хелперов на - 39%, снижение относительного содержания Т-цитотоксических клеток на 12,4%, повышение иммунорегуляторного индекса - на 25%, процентного количества дубль-позитивных клеток - в 2 раза и их относительного содержания - в 2,7 раз, абсолютного количества Т-киллеров — на 48,6% и естественных киллеров - на 31,7%, гиперпродукция ^А на 33,6%, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,6 раз и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 26,3%, которые более выражены при тяжелой степени дерматоза (р<0,05).

3. Включение у-Б-глутамил-Б-триптофана натрия в комплекс лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом способствует более быстрому и значительному регрессу высыпаний на коже: при выписке из стационара суммарный индекс степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза (ИТПБ) снижается на 71,2% в основной группе против 52% в группе сравнения. Клиническое выздоровление достигается у 13 из 31 (41,9 на 100 человек) больного основной группы и у 5 из 20 (26,3 на 100 человек) пациентов группы сравнения. Средняя длительность пребывания больных группы наблюдения на койке составляла 24,3 дня, группы сравнения - 25,9 дней (р<0,01). После окончания курса метотрексата в амбулаторных условиях результаты лечения становятся сопоставимы, однако на фоне терапии у-Б-глутамил-О-триптофаном натрия регистрируется достоверно более выраженная нормализация показателей иммунного статуса больных, значительно улучшается качество их жизни. Наилучшие результаты лечения наблюдались у больных со средней степенью тяжести заболевания и отсутствием супрессивной терапии в анамнезе (р<0,05).

4. Побочное действие у-Б-глутамил-Б-триптофана натрия на функцию печени, почек и систему кроветворения больных псориазом Барбера отсутствует, в то время как при терапии метотрексатом наблюдается ухудшение показателей, характеризующих функцию данных органов

(увеличение трансаминаз, у-глутамилтранспептидазы, снижение уровня

тромбоцитов).

Практические рекомендации

1. Для определения тяжести поражения кожи при ладонно-подошвенном пустулезном псориазе и оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать разработанный, достаточно информативный, легко оцениваемый и не требующий материальных затрат способ - подсчет индекса тяжести псориаза Барбера (ИТПБ).

2. Для установления выраженности воспалительного процесса у больных псориазом Барбера и оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать определение наиболее информативных показателей иммунограммы: абсолютного содержания CD3+-, CD4+-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, уровней IgA и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарной активности нейтрофилов.

3. Метод комплексной терапии с применением y-D-глутамил-D-триптофана натрия рекомендуется для широкого клинического использования в стационарных и амбулаторных условиях при лечении больных пустулезным псориазом ладоней и подошв. Препарат рекомендуется вводить ежедневно внутримышечно по 2 мл 0,1% раствора 1 раз в день в течение 14 дней, для профилактики обострений -продолжать интраназальное введение по 2 мл в каждый носовой ход однократно в течение 14 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Емельянова (Бабушкина) М. В. Пустулезный псориаз. Состояние проблемы на современном этапе. / М.В. Емельянова, P.M. Загртдинова // Материалы юбилейной конференции, посвященной 70-летию кафедры дерматовенерологии ИГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней», Ижевск, 8 декабря 2006. - С. 18-22.

2. Бабушкина М. В. Иммунный статус больных пустулезным псориазом / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова, А.Я. Снигирев, М.В. Мерзлякова // Материалы VI конференции иммунологов Урала. Иммунология Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Ижевск, 28-31 октября 2007. - С.62-63.

3. Бабушкина М. В. Роль провоцирующих факторов в развитии пустулезного псориаза / М.В. Бабушкина // Материалы IV межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы биологии и медицины». Часть II, Ижевск, 2007. - С. 160-162.

4. Бабушкина М. В. Клинические, биохимические и иммунологические особенности пустулезного псориаза / М.В. Бабушкина // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры дерматовенерологии Самарского государственного медицинского

университета и 115-летию со дня рождения А. С. Зенина « Актуальные проблемы дерматовенерологии», Самара, 2007. - С. 45-47.

5. Бабушкина М. В. Современные клинико-иммунологические особенности ладонно-подошвенного пустулезного псориаза / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова, А.Я. Снигирев // Вестник последипломного медицинского образования. - 2007. - №3-4. - С. 27-29.

6. Бабушкина М. В. Особенности течения пустулезного псориаза в Удмуртской Республике / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова, О.В. Молоземова // Российский журнал кожных и вен. болезней. - 2008. -№1. -С. 29-31.

7. Бабушкина М. В. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных псориазом Барбера / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова, А.Я. Снигирев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №1 (19). - С. 31-32.

8. Бабушкина М. В. Оценка качества жизни больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом / М.В. Бабушкина // Материалы V межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Современные аспекты медицины и биологии». - Часть II. -Ижевск. - 2008. - С.243-244.

9. Бабушкина М. В. Клинические ошибки в диагностике пустулезного псориаза Барбера / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье финно-угорской молодежи. Роль семьи в формировании здоровья». - Ижевск, 21-22 мая 2009. - С.252-254.

Ю.Бабушкина М. В. Проблемы в диагностике пустулезного псориаза Барбера / М.В. Бабушкина, И.В. Бабушкин // Сборник научных трудов Российской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2010. - С. 56.

П.Бабушкина М. В. Метод оценки тяжести псориаза Барбера / М.В. Бабушкина // Материалы Ш-ей междисциплинарной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии Казанского Государственного медицинского университета «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем». Казань, 25 марта 2010. - С. 45- 48.

12.Бабушкина М. В. Новый метод оценки степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза / М.В. Бабушкина, P.M. Загртдинова, И.В. Бабушкин // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. -№3.-С. 11-13.

Список сокращений

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

у-ГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИТПБ - индекс тяжести псориаза Барбера

ПБ - прямой билирубин

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ - щелочная фосфатаза

PDI - psoriasis disability index, индекс псориатических нарушений

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 06.09.2011. Формат 60x84 '/,6. Тираж 100 экз. Заказ № 1659.

Типография ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность исследования. Псориаз продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в современной дерматологии. Распространенность заболевания среди населения по данным разных источников составляет до 3% (Короткий Н.Г., 2006, Кубанова A.A. и соавт., 2010, Gisondi P. et al., 2010). В структуре кожной патологии псориазу принадлежит одно из первых мест, его доля составляет 12-15% (Владимиров В .В., 2006). Дерматоз сопровождается выраженным ухудшением качества жизни пациентов, зачастую приводя к социально-экономической дезадаптации больных (Новицкая H.H. и соавт., 2010, Langley R.G. et al., 2005). Отмечают рост заболеваемости, укорочение длительности ремиссий, появление резистентных к лечению форм, учащение случаев атипичных проявлений болезни, в том числе пустулезного псориаза (Короткий Н.Г., 2006, Перламутров Ю.Н. и соавт., 2010, Владимиров-В.В., 2011). Последний^ является одной из тяжелых разновидностей заболевания и отличается особенно упорным течением и устойчивостью к проводимой терапии»; (Аляви С.Ф., 2006, Чистякова И.А., Соснина Е.А., 2009, Sabuncu Y., 2004).

Препараты, используемые в настоящее время для лечения больных пустулезным псориазом (ретиноиды, цитостатические препараты), имеют большое количество противопоказаний и побочных эффектов (Короткий Н.Г., 2009, Бакулев А.Л., 2010, Traçi D., 2008, Gulliver W., 2008, Chao P.N. et al., 2009). Поиск новых безопасных и эффективных методов терапии этих больных остается одной из важных задач дерматологии (Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Федорова В.Н., Бутов Ю.С., 2011).

Учитывая доказанную роль иммунных реакций в развитии псориаза (Резайкина A.B. и соавт., 2010, Кубанова A.A. и соавт., 2010, Михайлов В.И., 2011, Krueger J.G., 2005, Lee M.R., 2006, Ghate J.V. et al., 2009, Gisondi P. et al., 2010), использование у-Б-глутамил-Б-триптофана натрия (торговое название «Тимодепрессин», производитель ЗАО Центр «Пептос Фарма», Россия, регистрационный номер № Р 000022/04 от 14.03.2008) в лечении больных пустулезным псориазом является патогенетически обоснованным лечебным мероприятием. Препарат относится к группе иммунодепрессивных средств и эффективен при лечении и профилактике целого ряда кожных болезней с признаками активации иммунной системы: атопический дерматит, экзема, ограниченная склеродермия, пузырчатка, Т-клеточные лимфомы кожи, ревматоидный артрит, миастения (Потекаев H.H., 2006, Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Ян И.А. и соавт., 2008). Противопоказания к назначению препарата немногочисленны и относительны, благодаря отсутствию побочных эффектов, он разрешен к применению у детей уже с 2-летнего возраста. у-О-глутамил-В-триптофан натрия с успехом используется в дерматологии для лечения псориаза, включая прогрессирующие, затяжные и осложненные формы (эритродермия, каплевидный и экссудативный псориаз) (Дубенский В.В. и соавт., 2005, Зубарева Е.Ю., 2007, Короткий Н.Г. и соавт., 2008; Филимонкова H.H. и соавт., 2009). Отсутствие данных по изучению эффективности у-О-глутамил-О-триптофана натрия в терапии больных пустулезной разновидностью дерматоза определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оптимизация лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом путем включения в терапию у-Б-глутамил-D-триптофана натрия.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления ладонно-подошвенного пустулезного псориаза в Удмуртской Республике, выявить факторы, влияющие на течение заболевания, и разработать метод оценки степени тяжести болезни.

2. Изучить иммунологические показатели у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом и оценить взаимосвязь между выявленными параметрами и тяжестью клинического течения заболевания.

3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с использованием у-О-глутамил-Б-триптофана натрия.

4. Оценить безопасность терапии у-Б-глутамил-Б-триптофаном натрия больных пустулезным псориазом ладоней и подошв.

Научная новизна.

Впервые разработан метод оценки степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза (индекс тяжести псориаза Барбера -ИТПБ) с целью выбора тактики лечения и оценки его эффективности.

Впервые установлено, что клиническое течение псориаза Барбера характеризуется отсутствием сезонности обострений, низкой частотой семейных случаев, значительной ролью внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции) факторов в-течении заболевания. Впервые показана взаимосвязь между иммунологическими показателями и тяжестью клинического течения заболевания.

Впервые у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом оценена клиническая эффективность препарата у-Б-глутамил-Б-триптофана натрия с учетом динамики кожного процесса и параклинических показателей.

Практическая значимость.

Предложен новый патогенетически обоснованный метод лечения ладонно-подошвенного пустулезного псориаза с использованием у-Б-глутамил-Б-триптофана натрия, позволяющий нормализовать лабораторные показатели и существенно повысить качество жизни пациентов. Предложен информативный метод оценки степени тяжести состояния и эффективности проводимой терапии больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (ИТПБ).

Внедрение в практику.

Метод лечения внедрен в лечебную работу врачей дерматологического отделения и отделения дневного пребывания больных Удмуртского республиканского кожно-венерологического диспансера.

Результаты исследования, касающиеся клинических проявлений ладонно-подошвенного пустулезного псориаза, изменений показателей иммунной системы, эффективности лечения больных с включением у-Б-глутамил-В-триптофана натрия используются в учебном процессе на кафедрах дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава. Материалы диссертации нашли отражение в учебном пособии «Пустулезный псориаз. Патогенез. Клиника. Диагностика. Лечение», разработанном для студентов высших учебных медицинских заведений.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Результаты исследования показывают преобладание в Удмуртской республике ладонно-подошвеного пустулезного псориаза средней степени тяжести. Заболевание часто сопровождается зудом и болезненностью в области высыпаний, характерны отсутствие сезонности обострений, низкая частота семейных случаев, значительная роль внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних факторов (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции).

2. У больных псориазом имеются иммунологические сдвиги (увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов на 31,3% и Т-хелперов на - 39%, снижение относительного содержания Т-цитотоксических клеток на 12,4%, повышение иммунорегуляторного индекса — на 25%, процентного количества дубль-позитивных клеток - в 2 раза и их относительного содержания - в 2,7 раз, абсолютного количества Т-киллеров - на 48,6% и естественных киллеров - на 31,7%, гиперпродукция 1§А на 33,6%, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,6 раз и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 26,3%), коррелирующие со степенью тяжести заболевания.

3. Определение разработанного нами индекса ИТПБ (индекс тяжести псориаза Барбера) является доступным и информативным методом определения степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза и оценки эффективности проводимой терапии.

4. Комплексная терапия больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с применением у-О-глутамил-Б-триптофана натрия способствует более быстрому разрешению высыпаний на коже, нормализации большинства иммунологических изменений у пациентов со средней степенью тяжести дерматоза, сокращает сроки лечения в стационаре, удлиняет ремиссию, не оказывая отрицательного действия на функциональное состояние печени, почек и систему кроветворения, повышает качество жизни больных.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Ижевск, 2007; заседаниях Удмуртского отделения Российского общества дерматовенерологов, Ижевск, 2008, 2009; всероссийской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», посвященной 75-летию Курского государственно медицинского университета, Курск, 23-25 марта, 2010; III междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем», Казань, 25 марта, 2010; ХХУШ научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы», Москва, 27-28 января 2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения и списка литературы, включающего 191 отечественный и 103 иностранных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 22 рисунками, 9 фотографиями.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления пустулезного псориаза ладоней и подошв в Удмуртской Республике характеризуются преобладанием средней степени тяжести дерматоза (78%), наличием жалоб на зуд (50,9%) и болезненность (32,7%) в области высыпаний, редким поражением суставов (1,8%), отсутствием сезонности обострений (49,1%), низкой-частотой семейных случаев (16,4%), значительной ролью внешних (стресс - 25,4%, прием алкоголя - 14,5%, контакт с раздражающими веществами - 10,9%) и внутренних (заболевания желудочно-кишечного тракта - 40,0%, очаги хронической инфекции - 40,0%) факторов в течении заболевания. Разработан метод оценки степени тяжести болезни, основанный на градации выраженности отдельных параметров (количество пустул, наличие эритемы, инфильтрации, шелушения, субъективных ощущений) и площади поражения.

2. У больных пустулезным псориазом ладоней и подошв наблюдается увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов на 31,3% и Т-хелперов на - 39%, снижение относительного содержания Т-цитотоксических клеток на 12,4%, повышение иммунорегуляторного индекса - на 25%, процентного количества дубль-позитивных клеток - в 2 раза и их относительного содержания — в 2,7 раз, абсолютного количества Т-киллеров - на 48,6% и естественных киллеров — на 31,7%, гиперпродукция на 33,6%, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,6 раз и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 26,3%, которые более выражены при тяжелой степени дерматоза (р<0,05).

3. Включение у-Б-глутамил-В-триптофана натрия в комплекс лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом способствует более быстрому и значительному регрессу высыпаний на коже: при- выписке из стационара суммарный индекс степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза (ИТПБ) снижается на 71,2% в основной группе против 52% в группе сравнения. Клиническое выздоровление достигается у 13 из 31 (41,9 на 100 человек) больного основной- группы и у 5 из 20 (26,3 на 100 человек) пациентов группы сравнения. Средняя длительность пребывания больных группы наблюдения на койке составляла 24,3 дня, группы сравнения — 25,9 дней (р<0,01). После окончания курса метотрексата в амбулаторных условиях результаты лечения становятся сопоставимы, однако на фоне терапии у-Б-глутамил-Б-триптофаном натрия регистрируется достоверно более выраженная нормализация показателей иммунного статуса больных, значительно улучшается качество их жизни. Наилучшие результаты лечения наблюдались у больных со средней степенью тяжести заболевания и отсутствием супрессивной терапии в анамнезе (р<0,05).

4. Побочное действие у-О-глутамил-О-триптофана натрия на функцию печени, почек и систему кроветворения больных псориазом Барбера отсутствует, в то время как при терапии метотрексатом наблюдается ухудшение показателей, характеризующих функцию данных органов (увеличение трансаминаз, у-глутамил-транспептидазы, снижение уровня тромбоцитов).

Практические рекомендации

Для определения тяжести поражения кожи при ладонно-подошвенном пустулезном псориазе и оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать разработанный, достаточно информативный, легко оцениваемый и не требующий материальных затрат способ - подсчет индекса тяжести псориаза Барбера (ИТПБ). Для установления выраженности воспалительного процесса у больных псориазом Барбера и оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать, определение наиболее информативных показателей иммунограммы: абсолютного содержания CD3+, CD4+ лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, уровней IgA и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарной активности нейтрофилов.

Метод комплексной терапии с применением' у-Б-глутамил-Б1 триптофана натрия рекомендуется для широкого клинического использования в стационарных и амбулаторных условиях при лечении больных пустулезным псориазом ладоней и подошв. Препарат рекомендуется вводить ежедневно внутримышечно по 2 мл 0,1% раствора 1 раз в день в течение 14 дней, для профилактики обострений - продолжать интраназальное введение по 2 мл в каждый носовой ход однократно в течение 14 дней.