Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимальные подходы к медикаментозному лечению атерогенных дислипидемий

СУСЕКОВ Андрей Владимирович

003055Б62

На правах рукописи

ОПТИМАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОМУ ЛЕЧЕНИЮ АТЕРОГЕННЫХ ДИСЛИПИДЕМИЙ

14.00.06 - «Кардиология» 03.00.04 - «Биохимии»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на сонсканис ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003055562

Работа выполнена в НИИ кардиологии им А.Л. Мясникова ФГУ Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава

Научные консультанты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор КУХАРЧУК Валерий Владимирович кандидат физико-математических наук ДЕЕВ Александр Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КАРПОВ Юрий

Александрович доктор медицинских наук, профессор ПЕРОВА Наталия

Владимировна доктор медицинских наук, профессор КОНСТАНТИНОВ

Владимир Олегович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет г. Москвы.

Защита диссертации состоится 11 апреля 2007 года в 1330 на заседании диссертационного совета Д.208.073.01 в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росздрава Российской Федерации по адресу: 121552, Москва, 3-я Черепковская улица, 15-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК Росздрава.

Автореферат разослан ...............2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор СИНИЦЫН В.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт и перемежающаяся хромота) продолжают лидировать в структуре инвалидности и смертности развитых и развивающихся стран, включая Российскую Федерацию (Чазов Е.И., 1985; Шальнова С.А., 2006). От болезней системы кровообращения в РФ ежегодно умирает более 1 миллиона человек; основными причинами этой смертности являются атеросклероз и его осложнения (ИМ и инсульт) (Чазов Е.И., 2006; Оганов Р.Г., 2006). Повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) является главным фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза. По результатам

рандомизированных клинических исследований со статинами было показано, что снижение уровня атерогенных липидов (прежде всего уровня ХС ЛНП) ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой и общей смертности. Эти результаты способствовали успешному развитию статинов как класса препаратов и появлению новых синтетических ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (аторвастатина и розувастатина). За более чем 30-летний период лечения статинами были получены убедительные данные о безопасности и хорошей переносимости этих лекарств. Результаты последних регрессионных исследований REVERSAL и ASTEROID, где были использованы высокие дозы аторвастатина и розувастатина, позволяют получить не только стабилизацию, но даже регрессию (обратное развитие) коронарного атеросклероза.

Большую роль в лечении больных атеросклерозом играет концепция двойного ингибирования ХС; использование препарата эзетимиба со статинами позволяет снижать уровень ХС ЛНП на 50-60% от исходных значений. Этот новый подход в лечении дислипидемий позволяет большему количеству больных ИБС достигать целевых уровней ХС ЛНП.

Эволюция международных рекомендаций по лечению больных ИБС связана как со снижением целевого уровня ХС ЛНП до 1,8 ммоль/л (особенно для категорий высокого риска), так и с введением новых групп пациентов, которым необходимо лечение

статинами (больные ИБС с нормальным уровнем холестерина, пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД) и артериальной гипертонией (АГ) и т.д.)- Данные наблюдательных исследований показывают, что существует большой разрыв между официальными рекомендациями для лечения больных ИБС и повседневной клинической практикой. Согласно результатам европейского исследования «Reality», только 40% больных ИБС достигают целевого уровня ХС ЛНП.

Несмотря на высокие показатели сердечно-сосудистой смертности в РФ, процент больных, получающих лечение статинами, в нашей стране пока очень низок. Согласно результатам недавно проведенного исследования «ОСКАР-2006» (Шальнова С.А., 2006), только 5,3% российских больных ИБС с высоким риском атеросклероза получают терапию статинами. В этой связи важно проведение фармако-эпидемиологических исследований, которые позволили бы установить основные причины низкой назначаемости и невысокой эффективности лечения этими препаратами в нашей стране, а также оптимизировать текущую гиполипидемическую терапию.

Цель исследования

Изучение оптимальных подходов к медикаментозной коррекции атерогенных дислипидемий у больных с атерогенными дислипидемиями.

Задачи исследования

1. Изучить возможность достижения целевого уровня ХС ЛНП (EAS 2003/ВНОК 2004) у больных ИБС и дислипидемией, наблюдающихся в повседневной клинической практике.

2. Охарактеризовать отдельные группы пациентов (после ИМ; с СД 2 типа; лиц, перенесших операции АКШ/ТЛАП) по возможности достижения целевого уровня ХС ЛНП и оценить в этих группах качество лечения статинами (вид статина, доза, продолжительность и переносимость лечения).

3. По результатам популяционного исследования «Московское исследование по статинам» оценить текущую сердечно-

сосудистую терапию у больных ИБС и гиперлипидемией (ГЛП) в повседневной клинической практике.

4. По данным анонимного анкетирования изучить информированность больных ИБС об основных осложнениях атеросклероза, видах и переносимости гиполипидемических препаратов, а также о качестве контроля атерогенных дислипидемий в повседневной клинической практике г. Москвы.

5. Оценить гиполипидемическую эффективность, безопасность и переносимость длительного лечения симвастатином 20 и 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП.

6. Оценить воздействие длительного лечения симвастатином 20 и 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП на уровень фибриногена, тестостерона и структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.

7. Оценить гиполипидемическую эффективность, безопасность, переносимость лечения аторвастатином 10 и 20 мг в сутки у больных ИБС и полигенной ГЛП, а также воздействие такой терапии на уровень СРБ, фибриногена и структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.

8. Изучить влияние различных вариантов гиполипидемической терапии (монотерапия эзетимибом, статинами или их комбинация) на уровни СРБ, фибриногена, интерлейкина-6, моноцитарного хемотаксического фактора (МСР-1), а также на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки.

9. На основе результатов проведенных исследований разработать методические рекомендации для оптимизации

гиполипидемической терапии у больных ИБС и атерогенными д ислипидемиями.

Научная новизна

Впервые в РФ было проведено эпидемиологическое исследование по обращаемости Московское исследование по статинам (МСС) с целью изучения достижения целевого уровня ХС ЛНП (EAS 2003/ВНОК 2004) у больных ИБС и гиперлипидемией, наблюдающихся в повседневной клинической практике города Москвы. Было показано, что существует большой разрыв между официальными рекомендациями по профилактике и лечению и

реальным их исполнением у больных ИБС и ГЛП. Впервые было установлено, что большинство больных принимают начальные дозы генерических симвастатинов в течение всего 5 месяцев. (Это недостаточно с позиций современных национальных и международных стандартов по лечению больных ИБС.) Впервые было показано, что среди пациентов, соблюдающих диету, лишь 8,3% больных достигали целевого уровня ХС ЛНП. В работе впервые было введено понятие категории больных «высокого риска» и «очень высокого риска». В этом исследовании впервые был проведен анализ лечения статинами и возможности достижения целевого уровня ХС ЛНП у пациентов после ИМ в анамнезе, у больных сахарным диабетом 2 типа и у больных, перенесших операции АКШ/ТЛАП. В исследовании МСС впервые в РФ была оценена текущая терапия у больных ИБС и ГЛП и установлено, что статины в листе назначений для больных ИБС и ГЛП занимают лишь 5-е место.

В рандомизированном исследовании с симвастатином у больных ИБС и семейной ГЛП впервые в РФ было показано, что длительное лечение этим препаратом 20 и 80 мг в сутки приводит к достоверному снижению уровня ХС ЛНП на 32 и 44% соответственно. Впервые была продемонстрирована хорошая переносимость высокой дозы симвастатина 80 мг в сутки у больных ИБС и ГЛП в течение длительного времени. Было установлено, что терапия симвастатином 20 мг в сутки приводит к достоверному улучшению растяжимости сосудистой стенки спустя 1 год после начала терапии, в то время как статистически значимые изменения жесткости общей сонной артерии при лечении симвастатином 20 мг в сутки проявляются только через 1,5 года. Впервые было показано, что агрессивное снижение липидов симвастатином 80 мг в сутки приводит к улучшению растяжимости и жесткости сосудистой стенки через год после начала лечения; эти изменения сохраняют свою направленность и достоверность через 76 недель лечения.

В рандомизированном исследовании с генерическим аторвастатином 10 и 20 мг в сутки впервые в РФ был показан хорошее воздействие этого препарата на липидные параметры и функцию эндотелия. Было установлено, что при лечении аторвастатином 10 и 20 мг в сутки через 6, 12 и 24 недели средние значения уровня ХС ЛНП в группах статистически не различались, однако в группе больных на терапии 20 мг в сутки был достигнут

больший средний процент снижения и больше пациентов с ИБС и ГЛП достигли целевого уровня ХС ЛНП.

Рандомизированное исследование с эзетимибом относилось к исследованию интервенции, проведенному на популяции больных МСС. Впервые в РФ были изучены эффекты монотерапии эзетимибом и трех наиболее часто назначаемых оригинальных статинов (симвастатина, аторвастатина и розувастатина) на липиды, уровень СРБ, фибриногена и уровень провоспалительных цитокинов. В исследовании с эзетимибом впервые было показано, что этот препарат не имеет плейотропных эффектов, таких как снижение уровня СРБ, фибриногена, интерлейкина-6 и МСР-1. Кроме того, нами впервые было продемонстрировано, что комбинация этого препарата со статинами не дает дальнейшего усиления эффекта статинов в отношении СРБ и провоспалительных цитокинов (МСР-1 и интерлейкина-6). Впервые были изучены эффекты эзетимиба и начальных доз оригинальных статинов на эндотелийзависимую дилатацию (ЭЗД), растяжимость и жесткость общей сонной артерии.

Практическая значимость

Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, могут быть использованы в повседневной клинической практике. Гиполипидемическую терапию для больных ИБС очень высокого риска следует начинать с синтетических статинов (аторвастатин 10 мг в сутки или розувастатин 10 мг в сутки) или с комбинированной терапии (эзетимиб + статины). На основании результатов диссертационной работы разработана образовательная программа ВНОК по атеросклерозу для врачей-кардиологов. Исследование МСС может быть методическим материалом для проведения аналогичных работ в других регионах Российской Федерации с целью выяснения ситуации с лечением статинами и достижения целевых уровней ХС ЛНП.

Результаты исследования с симвастатином 20 и 80 мг в сутки позволят шире внедрять в реальную практику высокие дозы статинов (симвастатин 80 мг в сутки) у лиц с наследственной гиперхолестеринемией. При длительном лечении больных семейной ГЛП, помимо регулярного контроля липидов и активности ферментов печени, важное значение может быть уделено периодическому

контролю за структурно-функциональными показателями сосудистой стенки (ЭЗД, растяжимость и жесткость сосудистой стенки). Эти методы могут послужить дополнительным способом контроля в улучшении приверженности к длительной гиполипидемической терапии.

В рандомизированном исследовании с аторвастатином было установлено, что при лечении этим препаратом в дозе 20 мг в сутки больше больных ИБС достигают целевого уровня ХС ЛНП, поэтому у лиц очень высокого риска лечение нужно начинать с этой дозы.

Результаты рандомизированного исследования с эзетимибом 10 мг в сутки и начальными дозами статинов также имеют большое практическое значение. Впервые было показано, что независимо от выбора статина до 57% больных ИБС и ГЛП не достигают целевого уровня ХС ЛНП. Эти больные являются кандидатами на комбинированную терапию эзетимиб + статны. Впервые было показано преимущество начальных доз аторвастатина и розувастатина перед симвастатином 10 мг в сутки в достижении целевого уровня ХС ЛНП при длительном (24 нед) лечении больных ИБС и ГЛП.

Внедрение в практику

Результаты работы были внедрены в практику ФГУ РКНПК Росздрава и были использованы при разработке и внедрении образовательных программ по атеросклерозу и клинической липидологии, проводимых под эгидой ВНОК в 2004-2006 гг.

Апробация диссертации состоялась 27 июня 2006 года на заседании ученого совета НИИ кардиологии им А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения работы представлены на:

1) 1Х-ХП конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2006);

2) Всероссийских съездах кардиологов (Санкт-Петербург, 2002; Москва, 2005, 2006);

3) V Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 2006);

4) Съезде общества сердечной недостаточности (Москва, 2005);

5) региональных научно-практических конференциях по актуальным проблемам кардиологии и школах по атеросклерозу, проведенных

под эгидой ВНОК в г. Ижевске, Казани, Воронеже, Иркутске, Новокузнецке, Ярославле, Омске, Ростове, Новосибирске, Барнауле, Кемерово, Перми, Санкт-Петербурге, Липецке, Краснодаре, Красноярске, Владивостоке, Благовещенске, Смоленске, Томске, Самаре, Саратове, Екатеринбурге, Уфе, Пензе, Челябинске в 2003-2006 гг.;

6) XIII Конгрессе по ультразвуковой диагностике EUROSON (Эдинбург, Шотландия, 2001);

7) Международном тренинге для клиницистов-кардиологов (AZTECC meeting, Барселона, Испания, 2005; Амстердам, Голландия, 2006);

8) Международном симпозиуме по биологии сосудов (Барселона, Испания, 2005);

9) XII Международном симпозиуме по атеросклерозу (Стокгольм, Швеция, 2000);

10) XIV Международном симпозиуме по атеросклерозу (Рим, Италия, 2006);

11) Научных сессиях Американской ассоциации кардиологов (AHA Scientific Sessions) (Чикаго, США, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет<^^ страницу машинописного текста, ¿>0 таблиц, рисунков, состоит из

введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (библиографический указатель содержит 312 источников).

Положения, выносимые на защиту диссертации

1. В повседневной клинической практике г. Москвы количество больных ИБС и ГЛП, принимающих статины, не превышает 30%. Целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л достигает не более 29% этих пациентов, продолжительность лечения статинами не превышает 5 месяцев. Принадлежность пациента с ИБС и ГЛП к группе очень высокого риска (СД 2 типа, ИМ в анамнезе или операция АКШ/ТЛАП) не связана с более частым назначением статинов, их титрацией и увеличением продолжительности лечения. У больных ИБС с СД 2 типа, наблюдающихся в повседневной клинической

практике, был отмечен плохой контроль всех основных факторов риска атеросклероза.

2. Терапия симвастатином 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП оказывает влияние на ригидность общей сонной артерии.

3. Терапия аторвастатином 20 мг в сутки (24 нед) при лечении больных ИБС и ГЛП имеет преимущества перед начальной дозой в снижении уровня ХС ЛНП и достижении целевого уровня ХС ЛНП. Вместе с тем лечение аторвастатином 20 мг в сутки не имело преимущества перед начальной дозой по влиянию на эндотелийзависимую дилатацию и растяжимость общей сонной артерии.

4. При монотерапии эзетимибом 10 мг в сутки отмечается умеренное влияние на уровень ХС ЛНП (-16%), что недостаточно для адекватного контроля уровня холестерина у больных ИБС.

5. При терапии начальными дозами симвастатина, аторвастатина и розувастатина в течение 24 недель показано преимущество синтетических статинов в относительном снижении и достижении целевого уровня ХС ЛНП.

6. Комбинированная терапия начальными дозами статинов и эзетимибом 10 мг в сутки по сравнению с монотерапией статинами у больных ИБС и ГЛП оказывает аддитивный эффект на эндотелийзависимую дилатацию (+15%), но не влияет на растяжимость общей сонной артерии.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы

1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследований

В рамках диссертационной работы было обследовано 1216 пациентов (1152 больных с документированной ИБС и гиперлипидемией и 64 пациента с ИБС и семейной гиперхолестеринемией II а типа). В Московском исследовании по статинам участвовало 1152 больных, в рандомизированных исследованиях интервенции с аторвастатином и эзетимибом -

110 больных, в исследовании с симвастатином 20 и 80 мг в сутки -50 больных ИБС и семейной гиперхолестеринемией.

Московское исследование по статинам (Moscow Statin Survey. MSS)

По дизайну MCC - это наблюдательное одномоментное эпидемиологическое исследование по обращаемости, которое было проведено в период с января 2004 по сентябрь 2005 года в лаборатории гемодиализа и плазмафереза Института клинической кардиологии им. A.JL Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. В ходе этого исследования была сформирована выборка больных ИБС и ГЛП из лечебных учреждений г. Москвы. Для формирования выборки пациентов в каждом административном округе г. Москвы были отобраны по две поликлиники. В случае соответствия критериям включения/исключения пациенты с ИБС и дислипидемией, обратившиеся к кардиологам в этих лечебных учреждениях, были направлены для консультации липидолога в ФГУ РКНПК Росздрава. Больные были приглашены в клинику натощак для взятия биохимического анализа крови, сбора анамнеза и врачебного осмотра. Отклик пациентов в исследовании МСС составил 79%. По результатам консультации решался вопрос о включении пациентов в исследование. В выборку были включены 1383 пациента с ИБС и ГЛП в возрасте от 35 до 70 лет, проживающих в г. Москве. Диагноз ИБС был установлен на основе записей в амбулаторных картах или сопровождающих медицинских документов. Диагноз дислипидемии был установлен на основании лабораторных анализов крови (повышение уровня общего холестерина (ОХС) >5,2 ммоль/л и/или триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л). Критериями исключения из исследования были острый ИМ, нестабильная стенокардия, операции АКШ, ТЛАП, перенесенные за 3 месяца до включения в исследование. Из исследования исключались пациенты с сопутствующими заболеваниями, течение которых могло повлиять на уровень липидов, - нефротический синдром, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем, а также больные с семейной гиперхолестеринемией. В исследование осознанно были включены больные сахарным диабетом 2 типа. Консультация липидолога включала в себя сбор семейного анамнеза с оценкой факторов риска ИБС, оценку текущей сердечно-сосудистой терапии, объективный осмотр, биохимический анализ крови и анонимное анкетирование пациентов. Средний

возраст больных, включенных в исследование МСС, был 58,9 лет, 44,8% мужчин, инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 599 больных (52%). Операции АКШ/ТЛАП в анамнезе перенесли 242 пациента (21%), у 85% больных была артериальная гипертония.

Рандомизированное исследование с симвастатином 20 и 80 мг в сутки Это исследование проводилось по инициативе исследователей и было утверждено на заседании Локального этического комитета РКНПК. Это было открытое проспективное 76-недельное сравнительное рандомизированное титрационное исследование по оценке влияния симвастатина (Зокор™, MSD, США) в дозе 20-80 мг в сутки на липидный профиль, функциональное состояние артерий, параметры растяжимости, жесткости сосудов и морфологию атеросклеротической бляшки в сонных артериях у пациентов с семейной (наследственной) гиперхолестеринемией и ИБС. В скрининге участвовало 64 пациента. В исследование были включены 50 больных, которые методом блоковой рандомизации (компьютерная программа RANCODE) были распределены на группы: группу активной терапии А (симвастатин 80 мг в сутки) и группу контроля Б (постоянная доза симвастатина 20 мг в сутки). В группе А первые 6 недель пациенты принимали симвастатин в дозе 20 мг в сутки, в следующие 6 недель - 40 мг в сутки и с 12-й недели -постоянно симвастатин 80 мг в сутки. Критериями повышения доз симвастатина 20-40-80 мг в сутки были хорошая переносимость препарата и отсутствие лабораторных побочных эффектов (повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) более 3 верхних пределов нормы (ВПН) и креатинфосфокиназы (КК) более 4 ВПН). Больные из группы Б в течение всего исследования постоянно принимали симвастатин 20 мг в сутки. На каждом визите пациенты сдавали анализ крови на липиды (общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), ХС ЛНП, ХС ЛВП). Биохимический анализ крови включал определение активности ACT, АЛТ, КК, креатинина и уровня глюкозы крови на каждом визите. Уровни фибриногена, тестостерона и прогестерона определялись исходно и затем через 12, 28, 52 и 76 недель лечения. В этом исследовании изучалось влияние лечения разными дозами симвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость общей сонной артерии.

Рандомизированное исследование с аторвастатином 10 и 20 мг в сутки у больных ИБС и дислипидемией

Это исследование было посвящено изучению гиполипидемической эффективности, переносимости и безопасности аторвастатина 10 и 20 мг в сутки и его влияния на уровни СРБ, фибриногена, а также структурно-функциональные параметры сосудистой стенки (ЭЗД, растяжимость и жесткость). Это было проспективное, без повышения дозы, сравнительное рандомизированное 24-недельное исследование. Критерии включения в исследование с аторвастатином были сформулированы на основании исходных липидных показателей исследования МСС (пациенты с документированной ИБС и дислипидемией). Согласно критериям включения, в исследовании с аторвастатином участвовали мужчины и женщины 35-70 лет с уровнем ОХС на фоне диеты 5,2-7,5 ммоль/л, с активностью АСТ/АЛТ на отборочном визите не более 20% от ВИН и давшие устное информированное согласие для участия в этом исследовании. Средний возраст 50 больных, включенных в исследование, составил 60,8 лет, 46% больных были мужчины, средний исходный уровень ОХС составил 6,22 ммоль/л, триглицеридов - 1,86 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,15 ммоль/л, ХС ЛВП -1,24 ммоль/л.

Рандомизированное исследование с эзетимибом 10 мг в сутки, с начальными дозами статинов и их комбинациями

В результате предварительного анализа результатов исследования МСС в апреле 2005 года было установлено, что большинство (91%) больных ИБС и гиперлипидемией принимают начальные дозы статинов, и лишь 30% из них достигают целевого уровня ХС ЛНП. Поэтому в исследовании с эзетимибом были использованы начальные дозы оригинальных статинов и в качестве контроля введена группа монотерапии эзетимибом. Если больные после 3 месяцев монотерапии статинами не достигали целевого уровня ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л, к лечению статинами добавлялся эзетимиб 10 мг в сутки. Для формирования критериев включения/исключения из исследования были использованы результаты анализа липидов больных в МСС, которые не принимали никаких гиполипидемических препаратов. Дизайн исследования с эзетимибом представлен на рис. 1.

и

Рис. 1. Дизайн рандомизированного исследования с эзетимибом.

Всем больным, участвующим в исследовании, исходно, через 12 и через 24 недели лечения определяли уровни липидов, ACT, AJIT, КК, СРБ, фибриногена, МСР-1 и интерлейкина-6, а также проводили тесты для определения ЭЗД (Celermajer D. et al., 1992), растяжимости и жесткости сосудистой стенки.

2. Биохимические методы исследования

Биохимическая часть работы была выполнена в лаборатории клинической биохимии. Взятие крови для лабораторных анализов проводилось из локтевой вены в интервале между 9 и 11 часами утра после 12-часового голодания. Содержание ОХС и ТГ в сыворотке крови было определено ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов реактивов фирмы «BioSystems» (Испания) на биохимическом автоанализаторе «Express Plus» (фирма

«Chiron Diagnostics», Великобритания). Содержание ХС ЛВП в супернатанте определялось после преципитации других классов липопротеидов смесыо фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния с использованием набора реактивов фирмы «Hospitex Diagnostics» на биохимическом автоанализаторе «Express Plus». Результаты были представлены в ммоль/л. Содержание ХС ЛНП было вычислено по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - (ТГ/2,2 + + ХС ЛВП), где ТГ/2,2 = ХС ЛОНП. Активность ACT, АЛТ, КК, ЩФ, уровень общего билирубина, общего белка, креатинииа, мочевины были определены на автоанализаторе «Express Plus» при использовании наборов реактивов и контрольных сывороток фирмы «BioSystems» (Испания). Уровень фибриногена был определен кинетическим методом на автоанализаторе «Screen master plus» (фирма «Hospitex Diagnostics»). Уровень С-реактивного белка был определен с использованием набора реактивов и контрольных сывороток фирмы «Roche» на биохимических автоанализаторах фирм «Hitachi» и «Dade Behring». Определение концентрации МСР-1 проводилось в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора фирмы «Bender Medsystems».

3. Исследование растяжимости и жесткости сосудистой стенки

Исследование ЭЗД проводили по стандартной методике, описанной D. Celermajer et al. (1992).

Для определения параметров податливости и жесткости общих сонных артерий (ОСА) использовалась ультразвуковая система VIVID 7 (GE) с линейным датчиком с частотой 14,0 МГц. После 10 мин отдыха пациента в положении лежа на спине проводилось измерение АД на плече методом Короткова. Общие сонные артерии сканировались в B-режиме на участке 15-20 мм до бифуркации ОСА. При оптимальной визуализации ОСА в B-режиме изображение переводилось в режим увеличения так, чтобы просвет и параллельные стенки сосуда располагались в центре изображения продольного сечения ОСА. Далее записывали изображение ОСА в М-режиме на видеопленку SVHS и в память автоматизированной рабочей станции

MultiVox. Для оценки параметров ригидности (жесткости и растяжимости) ОСА использовались следующие показатели:

1) Dispensibility coefficient (DC) - коэффициент растяжимости, который является показателем относительного изменения диаметра сосуда под действием растягивающего пульсового артериального давления, [Па-1];

2) Stiffness parameter Р - индекс жесткости (3, характеризующий зависимость напряжение-растяжение стенки сосуда, выраженный с помощью экспоненциальной функции (безразмерная величина). Эти показатели рассчитывались по данным измерения систолического и диастолического диаметров ОСА в М-режиме (среднее по трем сердечным циклам) и значений систолического и диастолического артериального давления по следующим формулам:

DC = (2 х Ddia х AD + AD2)/(Bppul х Ddia2), (1)

Р = ln(BPs/BPd) х Ddia/AD, (2)

где Ddia - диаметр сосуда в диастолу, AD = Dsys - Ddia, Dsys -диаметр сосуда в систолу, Bppul - пульсовое давление, BPs -систолическое АД, BPd - диастолическое АД.

4. Статистические методы исследования

Использовались следующие методы статистического анализа: определение необходимых объемов выборок при планировании исследования, проверка правильности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; анализ таблиц сопряженности; ранговый корреляционный анализ; анализ Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни; сравнение частот бинарного признака в двух несвязанных группах. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М - среднее, s - стандартное отклонение, med - медиана; (lq;uq) -интерквартильный размах; п - объем анализируемой подгруппы; р -достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5%. В работе по исследованию МСС анализировалась выборка объемом 1152 наблюдения. Каждое наблюдение содержало 19 переменных, из которых 10 признаков являлись дискретными, качественными и 9 признаков -

непрерывными, количественными. Доля пропущенных значений составила 0,5%. Анализ данных проводился с помощью программы Statistica (StatSoft, USA).

Результаты и их обсуждение

1. Московское исследование по статинам (Moscow Statin Survey, MSS)

Лечение статинами и достижение целевого уровня ХС ЛНП

Из 1152 больных, включенных в Московское исследование по статинам, только 13,4% пациентов достигли целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л. У 805 пациентов без гиполипидемической терапии достижение целевого уровня ХС ЛНП составило 8,34%. Статины принимали 347 человек (30,1%), из них только 29,8% достигали целевого уровня ХС ЛНП. В группе больных ИБС, но без ИМ, сахарного диабета 2 типа и АКШ/ТЛАП в анамнезе (категория высокого риска) достижение целевого уровня ХС ЛНП составило всего 16,3%. Доля больных, перенесших ИМ в анамнезе и достигших целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, составила 8,6%, пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2 типа - 5,7% и больных после реконструктивных операций на сосудах сердца - 9,4%. Средняя продолжительность лечения статинами составила 5 месяцев, соотношение приема оригинальных статинов и статинов-генериков -40/60%. Большинство пациентов принимали начальные дозы статинов (91%), средние дозы препаратов получали только 9% больных. Средние уровни липидов в группе без терапии статинами были следующими (ммоль/л, п = 735): ОХС - 6,48 (1,34), ТГ -1,74 (1,2;2,38); ХС ЛНП - 4,28 (1,26), ХС ЛВП - 1,34 (0,34). Среди больных, принимавших статины (п = 347), средний уровень ОХС был 5,26 (1,37), ТГ - 1,51 (1,05;2,21), ХС ЛНП - 3,18 (1,24), ХС ЛВП -1,29 (0,31) ммоль/л.

Лечение статинами в группах очень высокого риска

В табл. 1 представлены результаты анализа терапии статинами в разных группах больных ИБС: в группе высокого риска (пациенты со стабильной стенокардией напряжения I—III ФК без ИМ, СД 2 типа и операций АКШ/ТЛАП в анамнезе) и в группах больных очень

высокого риска (с ИМ в анамнезе, у лиц с сахарным диабетом 2 типа и у пациентов, перенесших операции АКШ/ТЛАП).

Таблица 1

Терапия статинами в различных группах больных (п = 347)

Исследуемые Все ИБС Группы больных ИБС очень

параметры больные (+), высокого риска:

п = 347 без ИМ СД АКШ/ТЛАП

ослож- (+) (+) (+)

нений п = п = 45 п= 138

п = 76 = 224

Процент больных, 30,1% 16,3% 42,3% 24,7% 57,0%

получающих статины из 1152 из 467 из 530 из 182 из 242

Начальные/средние/ 91/9/0 92/8/0 92/8/0 96/4/0 87/13/0

высокие дозы, %

Достижение ЛНП 29,8% 18,0% 35,5% 28,5% 34,6%

<2,5 ммоль/л, %*

Продолжительность 5 (2;12) 4 (2;12) 5 5 6 (3;16)

лечения статинами, мес# (2;12) (3;13)

* С учетом уровня ТГ.

* Медиана (интерквартильный интервал).

Меньше всего принимали статины пациенты с сахарным диабетом 2 типа (25%), больше всего - больные после перенесенных реконструктивных операций на сердце (57%). Доля больных, принимавших начальные дозы статинов, в группе очень высокого риска составила 96%. В группе больных после операций АКШ/ТЛАП дозы статинов чаще титровались (13%) и чаще применялись оригинальные препараты.

Характеристика больных групп высокого и очень высокого риска

В исследовании МСС было проанализировано две группы пациентов - высокого и очень высокого риска (по классификации NCEP ATP III 2001 и дополнения к NCEP АТР Ш 2004). Группу высокого риска составили 467 пациентов с документированной ИБС и дислипидемией, но без ИМ, СД 2 типа и АКШ/ТЛАП в анамнезе

(табл. 2). Группу очень высокого риска составили 446 пациентов с СД 2 типа, и/или ИМ, и/или АКШ/ТЛАП в анамнезе.

Таблица 2

Характеристика больных из групп высокого (п = 467) _и очень высокого риска (п - 446)__

Исследуемые параметры Высокий риск п = 467 Очень высокий риск п = 446 Р

Мужчины 135 (28,9%) 461 (67,3%) <0,001

Возраст, лет 60 (63;56) 58,4 (54;65) нд

На терапии статинами, % 76 (16,2%) 271 (39,5%) <0,001

ХС ЛНП <2,5 ммоль/л* 18,3% 33,0% <0,01

ХС ЛНП <1,8 ммоль/л 7,0% 7,5% нд

Продолжительность лечения статинами, мес, Ме 0я;иц) 4 (2;12) 5 (2,5; 12,0) нд

ХС ЛНП, ммоль/л, М(в) 4,23 (1,72) 3,43 (2,0) <0,001

* С учетом уровня ТГ.

Сердечно-сосудистая терапия в исследовании МСС

Антитромбоцитарные препараты принимали 675 человек (59%), (3-блокаторы - 588 человек (51%), ингибиторы АПФ - 539 человек (46%), нитраты - 358 человек (31%), мочегонные препараты -186 человек (16%), статины - 347 человек (30%) и антагонисты кальция - 139 человек (12%). Самым назначаемым препаратом из группы антагонистов кальция был кордафлекс (25,1% назначений), из группы Р-блокаторов врачи поликлиник чаще всего назначали атенолол (41,3%), из группы ингибиторов АПФ - энап (эналаприл) (29,3% назначений). Больше всего в исследовании МСС пациенты принимали тромбо-асс - 72,1% всех назначений препаратов этого класса.

Результаты анонимного анкетирования пациентов (п = 1000)

В рамках анонимного анкетирования пациентам было предложено ответить на несколько вопросов. На вопрос: «Какой совет был дан врачом по поводу повышенного уровня ХС?» - были получены следующие ответы: никакого совета - 15%; назначение диеты - 37%; назначение диеты вместе со статинами - 35%;

назначение пищевых добавок - 4%; не ответили на этот вопрос 9% больных. На вопрос: «Как часто Вы сдаете анализ для контроля уровня ХС?» - больные ответили следующим образом: один раз в 3 месяца - 26% пациентов; 1 раз в 6 месяцев - 24%; 1 раз в год - 34%; не ответили на этот вопрос 16% больных. В анонимных анкетах также задавался вопрос о переносимости статинов самими пациентами (в англоязычной литературе - self-reporting adverse experience). Всего о плохой переносимости статинов сообщил 41 пациент из 347 (11,8%). О побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта сообщили 27 человек (7,8%), о мышечных болях - 5 человек (1,44%), аллергические реакции на прием статинов отметили 3 человека (0,8%), на боли в суставах -1 человек (0,3%).

Обсуждение результатов исследования МСС

Эволюция международных рекомендаций по лечению больных ИБС в последние годы связана с положительными результатами контролируемых исследований со статинами. На основе результатов этих исследований было предложено снизить целевой уровень для больных очень высокого риска осложнений атеросклероза до 1,8 ммоль/л или рекомендовать снижение уровня ХС ЛНП для этой категории пациентов не менее чем на 30-40% от исходных значений (Grundy S., 2004). Вместе с тем существует большое несоответствие между официальными рекомендациями по лечению ИБС и качеством контроля основных факторов риска атеросклероза, включая повышенный уровень ХС ЛНП. Московское исследование по статинам -. первое фармако-эпидемиологическое исследование в России, в котором изучалась ситуация с лечением статинами и достижение целевых уровней ХС ЛНП у больных с документированной ИБС и дислипидемией. В большинстве случаев пациенты очень высокого риска получали генерические симвастатины в начальной дозе в течение 4-5 месяцев. По нашим данным, больным со стабильной стенокардией без осложнений потребуется дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 34%, больным после ИМ и после операций АКШ/ТЛАП - на 16%, больным сахарным диабетом 2 типа - на 18%. Достижение целевого уровня ХС ЛНП в этих группах больных возможно либо в комбинированной терапии (статины + ингибитор кишечной абсорбции ХС эзетимиб),

либо высокими дозами синтетических статинов. Среди больных, не принимавших статины, доля пациентов с оптимальным уровнем ХС ЛНП очень мала (7,5%). С учетом того, что все пациенты в исследовании придерживались низкохолестсриновой диеты, всерьез рассчитывать, что диетотерапия нормализует липиды с ИБС и ГЛП, в исследовании МСС вряд ли приходится.

Средняя продолжительность лечения ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы в исследовании МСС составила 5 месяцев, что дает право говорить о «курсовом» лечении статинами. Отчасти это связано с тем, что в Москве пациенты, перенесшие ИМ, могли бесплатно получать статины до полугода, после этого срока многие пациенты прекращали лечение. В исследовании чаще всего применялся оригинальный и генерический симвастатин в начальной дозе 10 мг в сутки, что позволяет снизить уровень ХС ЛНП максимум на 25-28%. По данным регрессионных исследований 90-х годов прошлого века с применением повторной коронароангиографии, это недостаточно даже для замедления прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях. Данные нашего исследования сопоставимы с результатами других наблюдательных программ по изучению качества контроля основных факторов риска ИБС в обычной клинической практике. Согласно результатам европейского исследования «Reality» 2005 года, использование начальных доз статинов в большинстве западноевропейских стран составило 80-95%. В группах очень высокого риска хуже всего ситуация с лечением статинами и достижением целевого уровня ХС ЛНП у больных сахарным диабетом 2 типа. Принадлежность к категории очень высокого риска по сравнению с группой больных ИБС без осложнений не связана с более агрессивной терапией статинами, а также с более частым назначением оригинальных препаратов.

2. Исследование с симвастатином 20 и 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП

Гиполипидемическая эффективность симвастатина 20 и 80 мг в сутки

В группу А (симвастатин 80 мг в сутки) исследования с симвастатином было рандомизировано 26 пациентов, в группу Б (постоянный прием 20 мг симвастатина) - 24 больных. Из 50 пациентов закончили исследование 40 человек. В статистический

анализ по липидам и безопасности лечения вошли только те пациенты, которые принимали >85% препарата (по 20 из каждой группы), в анализ по инструментальным точкам были включены 34 больных (из группы А - 16, из группы Б - 18 больных).

Снижение уровня общего ХС в группе А на 28-й неделе лечения составило 38,3%; через 52, 64 и 72 недели исследования - 33, 41 и 38% соответственно; уровень ТГ снизился на 23-31%. К 28-й неделе лечения снижение уровня ХС ЛНП от исходных значений было достоверным и составило 43,8%, к концу исследования - 45,5%. Средний процент снижения уровня общего ХС в группе А за весь период исследования (76 недель) составил 37,5%, ХС ЛНП - 44,2%, ТГ - 25,8%. В группе Б к 28-й неделе исследования было достигнуто достоверное снижение уровня ОХС на 31,0%, ТГ - на 26,3%. На рис. 2 представлена динамика уровней ХС ЛНП в группах А и Б в течение всего исследования.

N0

Ч О

г

И я

ч и

10 9 8 7 6 5 4 3 -2 -1 -0

-—Группа А - ■Группа Б

р = 0,021 р = 0,017 р = 0,002 р = 0,023

исх 28 нед 52 нед 64 нед 76 нед

Рисунок 2. Средние уровни ХС ЛНП в группах А и Б, 76 нед.

Безопасность и переносимость симвастатина 20 и 80 мг в сутки

Лечение симвастатином 20 и 80 мг в сутки переносилось хорошо. В течение 76 недель исследования не было зарегистрировано ни одного случая миопатий, повышения активности КФК более 10 ВПН. Повышение активности трансаминаз печени АСТ и АЛТ более 3 ВПН было зарегистрировано у 1 пациента. У двух пациентов из группы А были зарегистрированы побочные явления, не связанные с приемом препарата (пациент А.Л. - головные, боли и головокружения, пациент Т.Н. - боли в суставах и парестезии). У трех пациентов (2 - из группы А и 1 - из группы Б) в течение 76 недель наблюдения были зарегистрированы серьезные побочные явления. Два из них не„были связаны с приемом симвастатина: гипертонический криз с госпитализацией (группа А) и нестабильная стенокардия с госпитализацией (группа Б). Прием препарата во всех этих случаях был продолжен. У одного больного из группы А после приема алкоголя на 28-й неделе лечения зарегистрировано повышение активности АЛТ до 102 Ед/л, АСТ - до 83 Ед/л, КК - до 203 Ед/л. При снижении дозы симвастатина до 40 мг в сутки через 7 дней лабораторные показатели вернулись к норме. В группах А и Б было отмечено недостоверное повышение среднего уровня КК к 76-й неделе лечения по сравнению с исходными значениями. В группе А на дозе симвастатина 80 мг в сутки было зарегистрировано 4 случая бессимптомного повышения активности КК (максимально до 288 Ед/л), отмены и изменения дозы препарата не было.

Лечение симвастатином 20 и 80 мг в сутки и функция эндотелия

В группе А больных (п = 16) с семейной ГЛП, включенных в исследование с симвастатином, эндотелийзависимая дилатация составила 3,9 ± 0,9%. Уже через 3 месяца лечения ЭЗД на фоне лечения симвастатином 80 мг в сутки достоверно возросла на 49% и составила 8,59%, практически достигнув нормальных значений. В контрольной группе исходно сниженная эндотелиальная дисфункция (ЭЗД = 3,5%) восстанавливалась постепенно в течение 7 месяцев лечения симвастатином 20 мг в сутки. Через 3 месяца был отмечен прирост этого показателя до 5,7% (+39%); через 7 месяцев ЭЗД возросла до 7,9% (+56% от исходного уровня, достоверно).

Влияние лечения симвастатином 20 и 80 мг на структурно-функциональные показатели сосудистой стенки

Толщина комплекса интииа-медиа (ТКИМ) общей сонной артерии на протяжении 76 недель терапии симвастатином 80 мг в сутки не изменилась. Коэффициент растяжимости (ОС) в группе А статистически значимо увеличился на 52-й неделе (+13%); к 76-й неделе - на 21%. Индекс жесткости р в этой группе статистически значимо снизился на 52-й неделе терапии (-6,8%, р < 0,05) и на 12,3% к 76-й неделе терапии симвастатином 80 мг в сутки. Индекс жесткости р в группе Б статистически значимо изменился лишь к 76-й неделе.

При сравнении динамики БС у пациентов группы А и группы Б на этапах исследования выявлено, что на 52-й неделе увеличение БС в группе А (+13,0%) было статистически значимо большим, чем в группе Б (+6,4%). К концу исследования эти различия были более выраженными - увеличение растяжимости в группе А (+21%) статистически значимо превышало увеличение в группе Б (+6,7%) (р< 0,001).

При сравнении изменений индекса жесткости р у пациентов группы А и группы Б выявлено, что статистически значимое отличие в снижении этого показателя между группами А и Б проявляется лишь к 52-й неделе исследования (р < 0,001). На 52-й неделе снижение индекса жесткости р у пациентов группы А (-6,8%) было статистически значимо большим, чем в группе Б (-0,8%). К концу исследования это различие было более выражено - снижение р в группе А (-12,3%) статистически значимо превышало снижение р в группе Б (-4,5%) (р = 0,0005).

Обсуждение результатов исследования с симвастатином 20 и 80 мг в сутки

С учетом особенностей патогенеза семейной ГЛП (очень высокий уровень липидов и высокий риск осложнений атеросклероза в молодом возрасте) проведение плацебоконтролируемых клинических исследований со статинами с «твердыми» конечными точками в этой популяции больных невозможно по соображениям этики. Для этих пациентов в клинических исследованиях возрастает роль использования таких суррогатных инструментальных конечных точек, как функция эндотелия, толщина комплекса интима-медиа,

коронарный кальций и объем атером коронарных артерий по данным внутрисосудистого ультразвука. Исследование с симвастатином 20 и 80 мг в сутки было запланировано и проведено в 2003 году, когда для лечения больных с семейной ГЛП можно было использовать только высокие дозы симвастатина или аторвастатина или ЛНП-аферез.

В нашем исследовании были получены данные о хорошей гиполипидемической эффективности симвастатина в суточной дозе 20 и 80 мг в сутки. Средний процент снижения ХС ЛНП в группе больных, получавших 20 мг симвастатина (-32%), сопоставим с результатами международных исследований MAAS и 4S (-31 и -34% соответственно). Воздействие симвастатина на уровень ХС ЛНП по нашим данным также сопоставимо с зарубежными данными (Crouse J., 1999; Wierzbicki Т., 2000; Smilde Т., 2000). Нами отмечено достоверное различие между средними уровнями ХС ЛНП в группах А и Б начиная с 28-й недели и до конца исследования.

В международной литературе пока недостаточно данных о влиянии разных доз статинов на параметры сосудистой стенки. В исследовании TJ. Smilde et al. (2000) 45 больных с семейной ГЛП получали лечение симвастатином и аторвастатином в дозах 40-80 мг в сутки в течение 2 лет. В этом исследовании оценивались такие параметры, как эластичность (arterial compliance) сонных и бедренных артерий и толщина комплекса интима-медиа. В исследовании TJ. Smilde et al. (2000) через 1 год наблюдения удалось добиться достоверного уменьшения толщины комплекса интима-медиа. Данные, полученные в нашем исследовании, согласуются с работой T.J. Smilde et al. (2000) по снижению уровня ХС ЛНП. Хотя в нашей работе с симвастатином 20 и 80 мг в сутки не было получено достоверного снижения ТКИМ, отсутствие прогрессии этого показателя в течение 76 недель в обеих группах нами расценивается как успех исследования. Отсутствие прогрессии атеросклероза в сонных артериях в нашем исследовании было оценено по показателям растяжимости, жесткости, ТКИМ, высоте и площади атеросклеротических бляшек. Данные по изучению динамики показателей растяжимости и жесткости сосудистой стенки при лечении симвастатином больных семейной гиперлипидемией в разных дозах также являются пока единственными в своем роде. Нами установлено, что растяжимость общей сонной артерии при интенсивном снижении липидов симвастатином 80 мг в сутки

начинает достоверно увеличиваться только через год от начала лечения, эти изменения нарастают к 76-й неделе терапии. Что касается такого показателя, как жесткость сосудистой стенки, этот параметр при. интенсивном снижении уровня ХС ЛНП начинает уменьшаться только через 1,5 года после начала терапии. В группе Б (умеренное снижение ХС ЛНП) также было отмечено достоверное увеличение растяжимости на 6% через 52 недели, этот показатель не изменился спустя еще полгода лечения симвастатином 20 мг в сутки. В группе Б индекс жесткости достоверно уменьшился только через 76 недель от начала терапии.

Согласно нашим данным, применение симвастатина в дозе 80 мг в сутки у больных семейной ГЛП и ИБС может привести к относительно ранним сосудистым эффектам по сравнению с лечением 20 мг в сутки. Длительное лечение симвастатином в начальной дозе (20 мг в сутки) также имеет позитивные липидные и сосудистые эффекты, но не может быть рекомендовано для лечения больных семейной ГЛП из-за недостаточного снижения уровня ХС ЛНП.

3. Рандомизированное исследование

с аторвастатином 10 и 20 мг в сутки

Гиполипидемическая эффективность аторвастатина 10 и 20 мг в сутки

В это исследование было включено 50 пациентов из популяции больных МСС, закончили его 46 больных. В окончательный статистический анализ по эффективности было включено 39 больных. Относительное снижение уровня ХС ЛНП за 6 недель лечения составило 34,9% (группа 10 мг в сутки) и 40,9% (группа 20 мг в сутки). Через 24 недели лечения аторвастатином 10 мг в сутки средний процент снижения уровня ХС ЛНП был более 30%, в группе 20 мг в сутки было получено более выраженное снижение уровня ХС ЛНП (-44%). К 24-й неделе исследования относительный процент снижения „уровня ХС ЛНП у лиц, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, различался на 8% (рис. 3). В ходе этого исследования было получено достоверное снижение уровня ТГ на 21% (10 мг в сутки), на дозе 20 мг в сутки - на 28%. В группе больных, получавших аторвастатин 10 мг в сутки, через 24 недели лечения

количество больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л, было 8 из 20 (40%), в то время как в группе, получавшей аторвастатин 20 мг в сутки, - 14 человек из 19 (74%), эти различия были достоверны.

20

* ю-

И

о §

2 о

-10 -

-20

ад ш

и о

о.

«

а

х

<и г ш Е

В -40

-50

-30

охс

ТГ

ХС ЛНП

-15

ХС лвп

□ 10 мг Ш20 мг

р < 0,01 госравнению с исходом

Рис. 3. Динамика липидов (Д ммоль/л) у больных при лечении аторвастатином 10 и 20 мг в сутки в течение 24 недель (п = 39). нд - статистически недостоверно.

Влияние аторвастагипа 10 и 20 мг в сутки па уровень СРБ и фибриногена

Средний исходный уровень фибриногена в двух группах был нормальным (2,89 и 2,96 г/л соответственно), через 12 недель лечения была отмечена тенденция к его понижению. К 24-й неделе было отмечено недостоверное повышение уровня фибриногена па 26,5 и 1 ] ,7%, в группах лечения аторвастатином 10 и 20 мг в суч ки соответственно. В обеих группах, принимавших разные дозы препарата, было отмечено снижение уровня высокочувствительного

С-реактивного белка (СРБ) на 15% (10 мг в сутки) и 20,1% (20 мг в сутки), однако эти изменения были статистически недостоверны.

Воздействие аторвастатина 10 и 20 мг в сутки на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки

Исходные показатели эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии в группах больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг в сутки, были 7,3 и 6,6% соответственно. Спустя 3 месяца после начала гиполипидемической терапии в обеих группах пациентов, получавших 10 и 20 мг препарата, было отмечено достоверное увеличение ЭЗД на 38 и 45% соответственно, различия между группами не были достоверными (табл. 3).

Исходные показатели растяжимости общей сонной артерии перед лечением в группе, получавшей 10 мг аторвастатина, были 21,6 х 10~3/кПа, в группе 20 мг в сутки - 24,5 х 10~3/кПа. Через 24 недели лечения в первой группе зарегистрировано достоверное увеличение индекса растяжимости на 27,6%, во второй группе - на 28,8%, эти изменения были достоверны (см. табл. 3).

Таблица 3

Влияние лечения аторвастатином 10 и 20 мг на функциональные _ показатели сосудистой стенки, М(б)_

Исследуемые параметры Аторвастатин 10 мг (п = 15) А % Аторвастатин 20 мг (п - 17) А %

ЭЗД, % исх 12 недель 7,28 (2,24) 9,35 (1,50) +38,4%*** 6.64 (3,32) 8.65 (3,12) +45,4%**

Растяжимость, ОС, 10"3/кПа исх 24 недели 21,6 (8,27) 26,2 (8,62) +27,6%** 20,15 (8,00) 24,54 (8,44) +28,8%***

Обозначения: Д % - по сравнению с исходом; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

Переносимость лечения аторвастатином 10 и 20 мг в сутки

Лечение аторвастатином в течение 24 месяцев переносилось хорошо. Три пациента прекратили прием препарата по немедицинским причинам. У одного больного препарат был отменен из-за бессимптомного повышения активности КФК. Ни в одном случае не было зарегистрировано повышения активности АЛТ, ACT выше 3 верхних пределов нормы (ВПН) и КФК выше 10 ВПН.

Обсуждение результатов исследования с аторвастатином

По данным исследования «ОСКАР-2006» (Шальнова С.А. с соавт., 2006), частота приема статинов у больных высокого риска осложнений атеросклероза в РФ не превышает 6%. Большинство российских врачей (86%), по данным интерактивных опросов липидных школ 2004-2006 гг., назначают больным ИБС симвастатин 10 мг в сутки, что явно недостаточно для эффективной вторичной профилактики. Кроме того, доказательная база по «твердым» конечным точкам для симвастатина 10 мг в сутки отсутствует.

Рандомизированное исследование с аторвастатином 10 и 20 мг в сутки - первая российская работа с генерическим аторвастатином, посвященная изучению липидных и некоторых плейотропных эффектов этого препарата.

В сравнительных и титрационных исследованиях CURVES, ACCESS, ASSET, CHALLENGE и NASDAC оригинальный аторвастатин в суточной дозе 10 мг снижал уровень ХС ЛНП на 35,7-38,0%, в дозе 20 мг - на 42-46%, что сопоставимо с результатами нашего исследования. В исследовании с аторвастатином 10 и 20 мг в период 6, 12 и 24 недель не было достоверных различий между средними уровнями ХС ЛНП в группах больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг. В исследовании аналогичного дизайна с оригинальным аторвастатином NASDAC, в котором участвовало 919 пациентов высокого риска с ИБС, к 8-й неделе терапии была получена достоверная разница по проценту снижения уровня ХС ЛНП на терапии 10 и 20 мг в сутки (-35,7 и -42,2% соответственно).

Лечение аторвастатином в нашем исследовании переносилось хорошо, только один пациент прекратил прием аторвастатина по медицинским показаниям. За более чем 10 лет клинического использования получены убедительные данные по хорошей

безопасности и переносимости аторвастатина 10-80 мг в сутки. Согласно ретроспективному анализу большой базы данных (п = 14236), у 7258 больных, принимавших аторвастатин 10 мг в сутки, процент отмены препарата из-за побочных явлений составил 2,4%, у 4798 больных, принимавших аторвастатин 80 мг в сутки, -1,8% (Schrott Н. et al., 1998). Симптомы миалгии наблюдались лишь у 0,4% больных на дозе аторвастатина 10 мг и у 1,5% - на дозе 80 мг в сутки.

К настоящему времени в мировой литературе мало данных о влиянии аторвастатина на функцию эндотелия и структурно-функциональные показатели сосудистой стенки. Е. Taneva et al. (2006) изучали эффект лечения аторвастатином 20^Ю мг в сутки на эндотелийзависимую дилатацию у 33 пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Снижение уровня ХС ЛНП на фоне приема аторвастатина 20 мг в сутки составило 30—46% (как и в нашем исследовании), в то же время функция эндотелия (как процент прироста потокзависимой дилатации) улучшилась на 35-59%. В наше исследование были включены пациенты с документированной ИБС, первичной несемейной ГЛП и умеренно сниженной функцией эндотелия (среднее значение ЭЗД 6,96%). За 3 месяца терапии аторвастатином 10 и 20 мг в сутки было получено достоверное улучшение эндотелийзависимой дилатации на 38-45%. Эти результаты согласуются с аналогичными работами (Brown S.L., 2004; Hsu H.Y., 2005; Taneva Е., 2006). По нашим данным, какого-либо преимущества аторвастатина 20 мг перед начальной дозой этого препарата 10 мг в улучшении функции эндотелия получено не было. Артериальная жесткость также характеризует эластические свойства сосудов. Этот показатель меняется в зависимости от гладкомышечного тонуса, который подвержен влиянию нейрогуморальных факторов или местных вазоактивных веществ, включая оксид азота NO (Gamble G.D. et al., 1993). В нашем исследовании положительная динамика показателей сосудистой стенки (растяжимость и жесткость) была получена уже спустя 6 месяцев у больных, получавших 10 и 20 мг аторвастатина. Можно предположить, что у больных несемейной гиперлипидемией позитивные сосудистые эффекты терапии аторвастатином (и другими статинами) можно ожидать ранее чем через год после начала терапии.

4. Рандомизированное исследование с эзетимибом, начальными дозами статинов и их комбинациями

Результаты исслслования гиполипидемической эффективности (ионотерапия)

Результаты исследования гиполипидемической эффективности, полученные при терапии эзетимибом и начальными дозами статинов в первые 3 месяца лечения, представлены в табл. 4.

Таблица 4

Воздействие монотерапии эзетимибом и статинами

на уровень ХС ЛНП, М(§|

ХС ЛНП Эзетимиб 10 мг п = 12 Симваетатин 10 мг а = 12 Аторвастатин 10 мг п = 13 Розувастатин 10 мг п - 12

Исходно 3,81 (0,87) 3,89 (1,00) 4,43 (0,67) 4,53 (1,02)

3 мес 3,13 (0,78) 2,96 (0,90) 2,98 (0,85) 2,66 (0,76)

А% -16,4%** -26,6%* -34,0%* -43,6%**

*р <0,001. **р<0,01.

Симваетатин 10 мг Аторвастатин 10 мг Розувастатин 10 мг п=7+5 п = 9 + 4 п-5+7

Рис. 4. Абсолютное снижение ХС ЛНП при монотерапии статинами в течение 3 мсс (¡а - «хорошие», □ - «плохие» ответчики).

За первые 3 месяца монотерапки было достигнуто относительное снижение уровня ХС ЛНП в группе эзетимиба на 16,4%, в группах монотерапии статинами - 27-44% (см. табл. 4). Те пациенты, которые достигли целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л, были причислены к категории «хорошие» ответчики, а те, которые не достигли целевого уровня, - к категории «плохие» ответчики. На рис. 4 представлены результаты по абсолютному снижению ХС ЛНП в группах «хороших» и «плохих» ответчиков.

Результаты изучения эффективности комбинированной терапии

В табл. 5 представлены данные о разнице в уровнях ХС ЛНП в комбинированной терапии у тех больных, которые не достигли целевого уровня ХС ЛНП в первые 3 месяца монотерапии статинами. Абсолютное дополнительное снижение уровня ХС ЛНП в комбинированной терапии в группе симвастатина составило 1,14 ммоль/л, аторвастатина - 1,12 ммоль/л, в группе больных, получавших эзетимиб + розувастатин, - 0,60 ммоль/л.

Таблица 5

Воздействие комбинированной терапии эзетимиба и статинов на уровень ХС ЛНП («плохие» ответчики), ммоль/л

Исследуемые Симвастатин Аторвастатин Розувастатин

параметры 10 мг + 10 мг + 10 мг +

+ эзетимиб + эзетимиб + эзетимиб

10 мг 10 мг 10 мг

п = 7 п = 9 п = 5

3 мес уб исх -0,94 -1,28 -1,47

6 мес уб исх -1,26 -2,41 -2,07

6 мес Ув 3 мес -1,14 -1,12 -0,60

А% 6 мес уб исх -46,9% -50,6% -39,5%

Д% 6 мес ув 3 мес -:25,9%*** -23,8%*** -13,1***

*** р < 0,05.

Обозначения: нд - недостоверно.

По нашим данным, эффект комбинированной терапии эзетимиба с разными статинами может сильно варьировать, достигая разницы в 1 ммоль/л.

Влияние монотерапии и комбинированной терапии на уровни СРБ. фибриногена, интерлейкина-б и MCP-1

В табл. 6 представлены результаты влияния моно- и комбинированной терапии эзетимибом и статинами на маркеры воспаления (СРБ и фибриноген), а также провоспалительные цитокины интерлейкин-6 (ИЛ-6) и моноцитарный хемотаксический фактор (МСР-1). Через 3 месяца во всех группах терапии достоверных изменений СРБ получено не было. Через 3 месяца лечения произошло достоверное изменение уровня фибриногена во всех четырех группах монотерапии на 17,3-24,9% (см. табл. 6). Достоверных изменений в уровне ИЛ-6 и МСР-1 при монотерапии и комбинированной терапии отмечено не было. Абсолютное различие в уровне СРБ за 3 месяца комбинированной терапии с эзетимибом в группе симвастатина составило +0,08 (нд), в группе аторвастатина -0,51 (р < 0,05) и -0,50 (нд) в группе пациентов, получавших розувастатин. Средние исходные уровни фибриногена перед началом комбинированной терапии с эзетимибом в группах с симвастатином (п = 7), аторвастатином (п = 9) и розувастатином (п = 5) были 2,82; 3,05 и 2,47 г/л соответственно. К концу исследования, спустя 3 месяца комбинированной терапии, средний уровень фибриногена в группе симвастатина был 3,42 г/л, в группе аторвастатина - 3,24 г/л, в группе розувастатина - 2,72 г/л. Изменения уровня фибриногена в этих группах к концу исследования по сравнению с началом периода комбинированной терапии были недостоверны. Средний исходный уровень МСР-1 в группе эзетимиба составил 388 нг/мл, в группе симвастатина - 359 нг/мл, в группе аторвастатина - 380 нг/л и в группе пациентов, принимавших розувастатин, - 449,3 нг/мл. Через 3 месяца лечения было зарегистрировано незначительное уменьшение уровня MCP на 1,3-7,7%, эти изменения не были статистически значимыми. Несмотря на то что комбинированная терапия привела к дальнейшему снижению уровня МСР-1, эти изменения не были достоверными. Средние уровни интерлейкина-6 в группах монотерапии эзетимибом, симвастатином, аторвастатином и розувастатином были 1,94-2,54 нг/мл, через 3 месяца лечения было достигнуто недостоверное снижение этого показателя на 17-25%. При межгрупповом анализе действия статинов и эзетимиба на интерлейкин-6 статистически значимых различий между группами выявлено не было.

Таблица 6

Влияние монотерапии эзетимибом и статинами 10 мг в сутки на _уровень СРБ, фибриногена, ИЛ-6 и МСР-1, M(s)_

Исследуемые Эзетимиб Симва- Аторва- Розувастатш

параметры 10 мг, статин статин 10 мг

и = 12 10 мг 10 мг п= 12

п = 12 п= 13

СРБ

исх# 0,65 0,50 0,72 0,88

3 мес# 1,20 0,62 0,67 1,08

разность +0,55 нд +0,12 нд -0,05 нд +0,20 нд

Фибриноген,

г/л

исх 3,65 (0,38) 3,44 (0,54) 3,55 (0,71) 3,51 (0,48)

Змее 2,99 (0,66) 2,81 (0,62) 2,79 (0,79) 2,94(1,03)

А % -18,%*** -17,3%*** -17,4%*** -24,9%***

ИЛ-6, нг/мл

исх# 1,9 (1,7;2,3) 2,2 (1,3;3,2) 2,5 (1,7;3,2) 2,1 (0,9;3,3)

3 мес# 1,9 (1,6;2,5) 2,0 (1,6;2,8) 2,0 (1,7;3,7) 1,6 (1,2:1,9)

разность -0,12 -0,46 -0,44 -0,45

А % -10,6% нд -7,2% нд -32,6% нд -7,38% нд

МСР-1, нг/мл

исх 388,2 (140,6) 359,1(147,0) 380,8(152,8) 449,3(185,0)

3 мес 371,2(112,4) 342,5(121,3) 378,4(116,1) 453,5(168,8)

А % -1,3% нд -7,7% нд -0,9% нд -3,4% нд

*** р < 0,05.

Обозначения: нд - недостоверно, # - медианы, СРБ - С-реактивный белок, ИЛ-6 - интерлейкин-6, МСР-1 - моноцитарный хемотаксический фактор 1.

Влияние моно- и комбинированной терапии эзетимибом и статинами на структурно-функциональные параметры

Через 24 недели при монотерапии эзетимибом было отмечено достоверное улучшение функции эндотелия на 3,60% по сравнению с исходными значениями, в группе симвастатина - на 3,49%, аторвастатина - на 3,14% и розувастатина - на 2,48%. Показатели растяжимости общей сонной артерии через 24 недели при

монотерапии достоверно улучшились на 37% (эзетимиб), на 17% (симвастатин), на 23% (аторвастатин) и на 43% (розувастатин). При комбинированной терапии со всеми статинами (п = 21) к концу исследования было отмечено достоверное увеличение ЭЗД на 67%, при монотерапии всеми статинами (п = 16) - на 52%, эти различия были достоверны. Таким образом, добавление эзетимиба к статинам позволяет усилить воздействие последних на эндотелийзависимую дилатацию. Вместе с тем аддитивного эффекта комбинированной терапии на растяжимость общей сонной артерии получить не удалось (+3,7% монотерапия статинами и +12% комбинированная терапия, различия недостоверны).

Обсуждение результатов исследования с эзетимибом

Исследование с эзетимибом - это первое российское рандомизированное исследование, где было произведено сравнение начальных доз оригинальных статинов и исследована гиполипидемическая эффективность и безопасность терапии эзетимибом в течение 24 недель. В этом исследовании также впервые оценивался эффект комбинированной терапии с эзетимибом трех наиболее назначаемых статинов в России - симвастатина, аторвастатина и розувастатина. При монотерапии эзетимибом в течение 6 месяцев был получен умеренный эффект в снижении уровня ХС ЛНП (-16%), что не позволяет рекомендовать его для монотерапии у больных ИБС.

В первые 3 месяца исследования с эзетимибом была изучена гиполипидемическая эффективность симвастатина, аторвастатина и розувастатина 10 мг в сутки. Результаты нашей работы хорошо согласуются с опубликованными данными исследований CURVES, STELLAR, MERCURI.

Через 3 месяца лечения не все пациенты в группах монотерапии статинами достигли целевого уровня ХС ЛНП. Из 12 больных в группе пациентов, получавших симвастатин, таких пациентов было 5 человек (42%), в группе аторвастатина - 4 человека (31%) и в группе розувастатина - 7 человек (58%). Эти пациенты были отнесены к группе «хороших» ответчиков, их было 16 человек (43%). Таким образом, независимо от вида статина количество пациентов, не достигающих целевого уровня ХС ЛНП, было достаточно велико и достигало в нашем исследовании 57%. Пациенты, не достигшие

целевого уровня ХС ЛНП через 3 месяца монотерапии симвастатином, аторвастатином и розувастатином, были отнесены в категорию «плохих» ответчиков. Дополнительный эффект снижения ХС ЛНП был более выражен при сочетании эзетимиба с симвастатином (-26%), чуть менее - при комбинации с аторвастатином и в меньшей степени - с розувастатином (-13%). В нашем исследовании были получены первые данные «прямого» сравнения эффектов разных статинов в комбинации с эзетимибом, требуются дальнейшие исследования в этой области.

В нашем исследовании достоверных изменений уровня СРБ в монотерапии статинами и эзетимибом получено не было. Во всех группах монотерапии, включая пациентов, принимавших эзетимиб, было получено достоверное снижение уровня фибриногена на 18-24%, меньшее - в группе пациентов, принимавших эзетимиб, и большее - в группе терапии розувастатином 10 мг в сутки. В международных клинических исследованиях влияние начальной дозы симвастатина 10 мг в сутки на СРБ не изучалось. В нашем исследовании достоверных изменений СРБ при монотерапии симвастатином получено не было. По данным разных авторов, аторвастатин в суточной дозе 10 мг либо не оказывает влияния на уровень СРБ (исследование «COMETS»), либо приводит к его снижению на 21% (исследование «ANDROMEDA»).

В исследовании с эзетимибом было получено небольшое, но достоверное снижение уровня фибриногена как в монотерапии эзетимибом, так и в монотерапии начальными дозами статинов.

Моноцитарный хемотаксический фактор (МСР-1) - хемокин, который регулирует миграцию моноцитов и их проникновение в сосудистую стенку в местах образования атеросклеротической бляшки. В работе Xu Z.M. et al. (2003) было показано, что лечение аторвастатином 10 мг в сутки больных ОКС приводит к снижению уровня МСР-1 со 101 до 45 нг/мл (-56%, р < 0,05). В нашем исследовании при изучении влияния монотерапии статинами и комбинированной терапии с эзетимибом в отношении МСР-1 были получены однонаправленные результаты. В монотерапии эзетимибом, симвастатином, аторвастатином и розувастатином было получено недостоверное снижение этого показателя на 0,9-7,7%, при комбинированной терапии эзетимиб + статины эффект был более выраженный - снижение до 15% в группе симвастатин + эзетимиб.

В нашем исследовании впервые получены результаты, свидетельствующие о том, что монотерапия эзетимибом имеет положительное влияние на эндотелийзависимую дилатацию. Этот эффект эзетимиба проявился и в аддитивном воздействии на ЭЗД при его добавлении к терапии статинами (+12%). Влияние монотерапии эзетимиба на ЭЗД проявлялось лишь спустя 6 месяцев лечения. Монотерапия эзетимибом имеет ограниченные возможности в лечении больных ИБС в связи со слабым воздействием на уровень ХС ЛНП, вместе с тем дополнительный положительный сосудистый эффект в комбинированной терапии заслуживает большого внимания. Отсутствие в нашем исследовании данных о влиянии двойного ингибирования ХС на провоспалительные маркеры (интерлейкин-6 и МСР-1) требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. Среди 1152 больных ИБС и ГЛП, наблюдающихся в повседневной клинической практике, достижение целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л не превышает 14%, среди 805 больных без гиполипидемической терапии - 9% и среди 347 пациентов, получающих лечение статинами, - 29%.

2. Большинство больных ИБС и ГЛП, наблюдающихся в повседневной клинической практике, получают симвастатин 10 мг в сутки не более 5 месяцев, что не соответствует современным рекомендациям по вторичной профилактике атеросклероза.

3. Среди пациентов очень высокого риска хуже всего качество лечения ГЛП у пациентов с СД 2 типа (принимают статины 25%, достигают целевого уровня ХС ЛНП 29%). У этих больных недостаточно контролируются все основные факторы риска ИБС.

4. Симвастатин 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП к 52-й неделе терапии приводит к достоверному увеличению индекса растяжимости общей сонной артерии на 13%, к 76-й неделе - на 21%. Индекс жесткости ß при таком лечении достоверно уменьшается на 12% только к 76-й неделе.

5. При лечении аторвастатином 20 мг в сутки в течение 24 недель достоверно больше пациентов с ИБС и ГЛП достигают целевого уровня ХС ЛНП по сравнению с начальной дозой этого препарата 10 мг в сутки (74 и 40% соответственно).

6. При монотерапии эзетимибом 10 мг в сутки у больных ИБС и ГЛП в течение 24 недель снижение уровня ХС ЛНП составляет 16%, что приводит к достижению целевого уровня ХС ЛНП у 17% пациентов, что не оправдано с точки зрения эффективной вторичной профилактики атеросклероза.

7. Монотерапия эзетимибом 10 мг в сутки у больных ИБС и ГЛП в течение 24 недель не влияет на уровень С-реактивного белка, фибриногена, интерлейкина-6, моноцитарного хемотаксического фактора МСР-1, но способствует улучшению эндотелийзависимой дилатации на 67%.

8. У 57% пациентов с ИБС и ГЛП монотерапия начальными дозами статинов неэффективна, что требует либо титрования доз, либо применения комбинированной терапии с эзетимибом.

9. Комбинированная терапия эзетимиба со статинами у больных ИБС и ГЛП в течение 3 месяцев дополнительно увеличивает эндотелийзависимую дилатацию на 15%, но не влияет на растяжимость общей сонной артерии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Radical therapy of atherosclerosis by apheresis or liver transplantation / Thompson G.R., Sussekov A.V. // Atherosclerosis X / Ed. by Woodford F., Davignon J., Sniderman A. Amsterdam: Elsevier Science Ltd., 1995. P. 549-552.

2. Upregulation of cholesterol synthesis after acute reduction of low density lipoprotein by apheresis in normocholesterolaemic subjects: evidence for a threshold effect / Pfohl M., Naumova R.P., Neuwirth C., Sussekov A.V. // Atherosclerosis. 1997. P. 135. № 2. P. 257-262.

3. Гииертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза / Сусеков А.В. // Терапевтический архив. 1997. № 9. С. 83-88.

4. Радикальная терапия семейной гиперхолестеринемии / Малышев П.П., Сусеков А.В. // Кардиология. 1997. № 1. С. 73-78.

5. Therapy and. clinical trials / Sussekov A.V. // Current Opinion in Lipidology. 1997. V. 8. № 5. P. U73-U75.

6. Hyperlipideamia and cardiovascular disease / Sussekov A.V. // Current Opinions in Lipidology. 1998. V. 8. № 2. P. 175-177.

7. Лескол при лечении гиперлипидемии у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом / Сусеков A.B., Творогова М.Г., Суркова Е.В., Анциферов М.Б., Козлов С.Г., Титов В.Н., Кухарчук В.В., Арабидзе Г.Г. // Кардиология. 1998. № 3. С. 33-36.

8. Вариабельность гиполипидемического действия симвастатина и флувастатина у больных с первичной гиполипидемией / Творогова М.Г., Алиджанова Х.Г., Сусеков A.B., Семенова O.A., Кухарчук В.В., Титов В.Н. // Терапевтический архив. 1998. № 12. С. 8-12.

9. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике / Сусеков A.B. // Терапевтический архив. 2001. № 4. С. 76-80.

10. Лескол в современной клинической практике / Сусеков A.B., Кухарчук В.В. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. Прилож. № 4. С. 1-9.

11. Новые аспекты в диагностике и лечении атеросклероза (по материалам симпозиума) / Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. Т. 10. № з. с. 1-7.

12. Уровень холестерина плазмы у больных с семейной гиперлипидемией после отмены высоких доз статинов / Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю., Котова Л.А., Кухарчук В.В. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11. № 4. С. 67-70.

13. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией / Балахонова Т.В., Погорелова O.A., Сусеков A.B., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В., Творогова М.Г., Масенко В.П., Титов В.Н., Кухарчук В.В., Атьков О.Ю. // Кардиология. 2002. № 1. С. 15-20.

14. Симвастатин при лечении больных с первичной гиперхолестеринемией: эффективность суточных доз 10-80 мг / Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А., Котова Л.А., Ахмедова З.А., Кухарчук В.В. // Кардиология. 2002. Т. 42. № 1. С.33-36.

15. Комбинированная гиполипидемическая терапия / Сусеков A.B. // Сердце. 2002. Т. 1. № 3. С. 119-122.

16. Симвастатин 40 мг в сутки у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией: эффект на уровень ХС-ЛВП /

Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю., Зубарева М.Ю., Кухарчук В.В. // Кардиология. 2002. Т. 42. № 12. С. 38-41.

17. Гиперлипидемия - современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции / Сусеков A.B. // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 5. С. 267-270.

18. Зокор и сосудистая стенка - новые стандарты в лечении больных с атеросклерозом / Сусеков A.B., Балахонова Т.В., Зубарева М.Ю., Кулев Д.Б., Ахмедова З.А., Погорелова O.A., Атьков О.Ю., Рябыкина Г.В., Титов В.Н., Кухарчук В.В. // Атмосфера. Кардиология. 2003.№ 2. С. 24-30.

19. Аторвастатип 20 мг в сутки при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией / Сусеков A.B., Балахонова Т.В., Погорелова O.A., Алигешеева З.А., Титов В.Н., Атьков 0-Ю , Кухарчук В.В. // Кардиология. 2003. № 8. С. 36-39.

20. Новые представители класса ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы / Сусеков A.B., Зубарева М.Ю., Кухарчук В.В. // Терапевтический архив. 2003.№ 2. С. 81-84.

21. Применение статинов у больных с исходно нормальным или низким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности / Сусеков A.B. //Сердце. 2003. Т. 2. № 6. С. 292-296.

22. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген / Сусеков A.B. // Атмосфера. Кардиология. 2003. № 4. С. 21-24.

23. Adipose tissue compartments and the kinetics of very-low-density-lipoprotein B-100 in overweight-obese men / Watts G.F., Chan D.C.,

^Barrett H.P.R., Sussekov A.V., Hua J., Song S. Obesity Research. 2003. V. 11. № 1,P. 152-159.

24. Практические аспекты «Исследования Защиты Сердца» / Сусеков A.B. // Терапевтический архив. 2004. № 2. С. 91-95.

25. Гипрлипидемические средства / Сусеков A.B. // Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. БеленковаЮ.Н., Чазова Е.И. М.: Литтера, 2004.

26. Место эзстимиба в лечении дислипидемий и атеросклероза / Сусеков A.B. // Фарматека. 2004. Т. 14. № 91. С. 1-5.

27. Црименение Лескола в клинической практике: Монография / Сусеков A.B., Кухарчук B.B. М.: Атмосфера, 2004. 96 с.

28. Розувастатин - новый представитель класса ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Предварительные данные по эффективности и безопасности / Сусеков А.В. // Сердце. 2004. Т. 3. № 3. С. 1-5.

29. Статины при лечении сахарного диабета 2 типа / Сусеков А.В. // Consilium Medicum. 2004. Т. 6. № 5. С. 299-303.

30. Комментарии к Российским рекомендациям по диагностике и лечению дислипидемий / Сусеков А.В. // Consilium Medicum. 2004. Т. 6. №11. С. 841-847.

31. Adipose tissue compartments and insulin resistance in overweight-obese Caucasian men / Chan D.C., Watts G.F., Sussekov A.V., Barrett P.H.R., Yang Z., Hua J. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. V. 63. № 2. P. 77-85.

32. Эзетимиб, ингибитор абсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза / Сусеков А.В. // Терапевтический архив. 2005. Т. 77. № 8. С. 24-29.

33. Эффективность и переносимость статинов у пациентов с первичной гиперлипидемией / Рожкова Т.А., Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. // Кардиология. 2005. Т. 45. № 9. С. 32-34.

34. Первый опыт применения розувастатина (Крестора) в российской клинической практике. Клинические случаи / Сусеков А.В. // Атмосфера. Кардиология. 2005. № 2. С. 35-38.

35. Программа клинических исследований розувастатина «GALAXY» / Сусеков А.В. // Сердце. 2005. Т. 4. № 4. с. 214-219.

36. Пути коррекции уровня липидов при лечении больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа / Сусеков А.В. // Сердце. 2005. Т. 4. № 5. С. 259-261.

37. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя / Сусеков А.В. // Consilum Medicum.

2005. Т. 7. №11. С. 896-901.

38. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS) / Сусеков A.B., Зубарева М.Ю, Деев А.Д., Соловьева Е.Ю. // Сердце. 2006. Т. 5. № 6. С. 324-328.

39. Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР». Часть 1. Влияние аторвастатина 20 мг/сут на уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных с ишемической болезнью сердца и дислипидемией / Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В. // Кардиология.

2006. № 9. С. 4-10.

40. Результаты наблюдательной программы по эзетролу «Исследование двух столиц» / Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Кухарчук В.В. // Фарматека. 2006. № 8. С. 65-70.

41. Treatment with statins and attainment of LDL-C goals in CHD patients with hyperlipidemia: main results of the Moscow Statins Survey (MSS) / Sussekov A., Zubareva M., Solovieva E., Rozkova Т., Deev A.D., Kukharchuk V.V. // Atherosclerosis. 2006. № 7/3. Suppl. P. 116.

42. Effect of simvastatin 20 and 80 mg/day on function and structure in CHD patients with familial hypercholesterolaemia. Final results of the ESCAPE study / Sussekov A., Kulev В., Zubareva M., Kukharchuk V., Rogoza A. // Circulation. 2006. V. 114. № 18. Suppl. P. 11-318.

43. Efficacy and tolerability of fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone and the combination of fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe, in patients with a history of muscle-related side effects with other statins: A randomized, double-blind, double-dummy study / Stein E., Ballantyne C., Windier E., Simes A., Sussekov A., Yigit Z. // JAMA. 2007. In press.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АКШ аортокоронарное шунтирование

АЛТ аланинаминотрансфераза

ACT аспартатаминотрансфераза

ВПН верхний предел нормы

ГЛП гиперхолестеринемия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 интерлейкин-6

ИМ инфаркт миокарда

кк креатинфосфокиназа

мсс Московское исследование по статинам

(Moscow Statin Survey)

оим острый инфаркт миокарда

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА общая сонная артерия

ОХС общий холестерин

СД 2 типа инсулинзависимый сахарный диабет 2 типа

СРБ С-реактивный белок

тг триглицериды

тким толщина комплекса интима-медиа

ТЛАП транслюминальная ангиопластика

хслвп холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

эзд эндотелийзависимая дилатация

EAS European Atherosclerosis Society, Европейское

общество атеросклероза

МСР-1 monocyte chemoattractant protein-1, моноцитарный

хемотаксический фактор

NCEP АТР National Cholesterol Education Program Adult

Treatment Panel, Национальная образовательная

программа по холестерину США для взрослых

Сусеков Андрей Владимирович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Подписано в печать 05.03.2007 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 2,75 п.л. Тираж 150 экз. Заказ № 90

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 www.blokO 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Актуальное! ь работы

Атеросклероз н его основные осложнения (инфаркт миокарда, ишемнческий инсульт и перемежающаяся хромата) продолжают лидировать в структуре инвалидности и смертности развитых и развивающихся стран, включая Российскую Федерацию, Согласно статистическим данным последних лет, от болезней системы кровообращения в РФ ежегодно умирает более 1 миллиона человек; основными причинами этой смертности являются атеросклероз и его осложнения (нифаркт миокарда н инсульт).

Повышение уровня холестерина лнпопротендов низкой плотное™ (ХС ЛНП) является главным фактором риска развития и прогрессировали ня атеросклероза, По данным результатов рандомизированных клинических исследований со стати нами было показано, что снижение урочня атсрогенных лнпидов (прежде всего уровня ХС ЛНП) ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой и общей смертности. Эти результаты способствовали успешному развитию статннов как класса препаратов и появлению новых синтетических лекарств этого класса (аторвастатнн. розу настигни н питавастатин). За более чем 30-летний опыт лечения статниами были получены данные о безопасности и хорошей переносимости этих лекарств. Данные современных регрессионных исследований, где были использованы высокие дозы аторвастатнна и розувастатина, свидетельствуют о возможной клинической и анатомической стабилизации и даже регрессии (обратное развитие) коронарного атеросклероза.

Большую роль в лечении больных атеросклерозом играет концепция двойного ингнбмровання ХС (препараты ззетимнб н внторин), использование препарата эзетимнб со статинамн позволяет снижать уровень ХС ЛНП на 50-60% от исходных значений. Этот современный подход лечения дислипндемий позволяет большему количеству больных ИБС достигать целевых уровней ХС ЛНП, о

Эволюция «трений международных рекомендации по лечению больных ИБС связана как со снижением целевого уровня ХС ЛИП (особенно для категорий высокого риска), так н с введением новых категорий пациентов, которым необходимо лечение статинамн {больные ИБС с нормальным уровнем холестерина» пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД) н артериальной гипертонией (АГ) и т.д.)- Данные наблюдательных исследований показывают, что существует большой разрыв между официальнымн рекомендациями для лечения больных ИБС и повседневной клинической практикой. Согласно результатам европейского исследования «Reality», только 40% больных ИБС достигают целевого уровня ХС ЛИП, что очень мало для стран Европейского Сообщества с развитой системой здравоохранения,

Несмотря на высокие показатели ссрдсчно-сосуднстой смертности в РФ. процент больных, получающих лечение статинамн, и нашей стране пока очень ннзок. Согласно результатам недавно проведенного исследования «ОСКАР-2006», только 5,3% российских больных ИБС с высоким риском атеросклероза получают лечение ингибиторами ГМГ-Ко-А-редукгазы. В этой связи важно проведение фармако-эпидемиологических исследований, которые позволили бы установить основные причины низкой назначаемости и невысокой эффективности лечения статинамн ь нашей стране, а также оптимизировать текущую гннолипидемнческую терапию.

Цель исследования

Изучение оптимальных подходов к медикаментозной коррекции атсрогенных диелнпидемий у больных с атерогенными днелннндемнямн.

Задачи исследований t Изучить возможность достижения целевого уровня ХС ЛНП (EAS 2003/ВНОК 2004) у больных ИБС н днелнпндемней, наблюдающихся в повседневной клинической практике.

2. Охарактеризовать отдельные группы пациентов (после ИМ, с СД 2 типа, у лиц, перенесших операции АКШ/ТЛАП) по возможности достижения целевого уровня ХС ЛИГ! и оценить в этих группах качество лечения статннамн (вид стати на, дозы, продолжите!иноети к переносимость лечения).

3. По результатам популяиконного исследования MSS оценить текущую сердечно-сосудистую терапию у больных ИБС и ГЛП в повседневной клинической практике.

4. По данным анонимного анкетирования изучить информированность больных ИБС об основных осложнениях атеросклероза, видах и переносимости гиполниидсмнческнх препаратов, а также о качестве контроля лтерогенных днелнпндемкй в повседневной клинической практике г Москвы.

5. Оценить гнполнпидемнческую эффективность, безопасность и переносимость длительного лечения симвастатином 20 и 80 мг а сутки у больных ИБС и семейной ГЛП.

6. Оценить воздействие длительного лечения снмвастатнном 20 и 80 мг в сутки у больных ИБС и семейной ГЛП на уровень фибриногена, тестостерона и структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.

7. Оценить гнполниндемическую эффективность, безопасность н переносимость лечения аторвастатином 10 и 20 мг в сутк! у больных ИБС и пол и ген ной ГЛП, а также влияние такой терапии на уровень СРБ, фибриногена и структурно-функциональные показатели сосудистой стснкн,

8. Изучить влияние различных вариантов ГИПОлНПкдечнческой терапии (монотерапии эшнмибом, стати нами или нх комбинация) на уровни СРБ, фибриногена, ннтерлсйкина-6, моноцнтарного хемотаксического фактора (МСР-IX а также на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки.

9. На основе результатов проведенных исследований разработать методические рекомендации для оптимизации гиполнпилемнчеекой терапии у больных ИБС н атерогеннымн дислипндемнями,

Научная повита

Впервые в РФ было проведено эпидемиологическое исследование по обращаемости Московское исследование по статннам (MCC) с целью изучения достижения целевого уровня ХС ЛНП (EAS 2003/В1ЮК 2004) у больных ИБС н гиперлипндемией, наблюдающихся в повседневной клинической практике города Москвы. Было показано, что существует большой разрыв между официальными рекомендациями по профилактике и лечению и реальным нх исполнением у больных ИКС Н ГЛП, Впервые было установлено* что большинство больных принимают начальные дозы генернческнх снмвастатинов в течение всего 5 месяцев (это недостаточно с позиций современных национальных и международных стандартов по лечению больных ИБС. Впервые было показано. что среди пациентов, соблюдающих диету, лишь 8,3% больных достигали целевого уровня ХС ЛНП- В работе впервые было введено понятие категории больных «высокого риска» н «очень высокого риска». В этом исследовании впервые был провелен анализ лечения статннам и и возможности достижения целевого уровня ХС ЛНП у пациентов после ИМ в анамнезе, у больных сахарным диабетом 2 гнпа и у больных, перенесших операции АКШ/ТЛАП. В исследовании МСС впервые в РФ была оценена текущая терапия у больных ИБС Н ГЛП и установлено, что статины в листе назначений для больных ИБС и ГЛП занимают лишь 5-с место,

В рандомизированном исследовании с симвастатнном у больных ИБС и семейной ГЛП впервые в РФ было показано, что длительное лечение этим препаратом 20 н 80 мг в сутки приводит к достоверному снижению уровня ХС ЛНП на 32 н 44% соответственно. Впервые была продемонстрирована хорошая переносимость высокой дозы симвастатнна SO мг в суткн у больных ИБС и ГЛП в течение длительного времени, Было установлено, что терапия симвастатнном 20 мг в суткн приводит к достоверному улучшении» растяжимости сосудистой стенки спустя 1 год после качала терапии, в то время как достоверные изменения жесткости обшей сонной артерии при лечении симвастатнном 20 мг в сутки проявляются только через 1,5 года. Впервые было показано, что агрессивное снижение лнпидов енмвастатином 80 мг в суткн приводит к улучшению растяжимости и жесткости сосудистой стенки через год после начала лечения; эти изменения сохраняют свою направленность и достоверность через 76 недель лечения.

В рандомизированном исследовании с генернческим аторвастятином 10 и 20 мг в суjк» впервые в РФ было показано хорошее воздействие гснерического аторвастатина на лнпндные параметры и функцию эндотелия. Было установлено, что при лечении аторвастэтнном Ю и 20 мг в суткн через б. 12 и 24 недели средине значения уровни ХС ЛНП а группах не различались, однако в группе больных на терапии 20 мг в сутки был достигнут больший средний процент снижения и больше пациентов с ИБС и ГЛП достигли целевого уровня ХС ЛНП.

Рандомизированное исследование с зэетролом относилось к исследованию интервенции, проведенному на популяции больных \1СС Впервые в РФ было изучено воздействие ионотерапии тзетимибом и трех наиболее часто назначаемых оригинальных статинов (снмвастатина, аторвасгатнна н розувасгатнна) на л и милы, уровень СРБ, фибриногена и уровень провоспалительных щггакннов. В исследовании с эзетнмнбом впервые было показано, что этот препарат не имеет плейотролных эффектов, таких как снижение уровня СРВ. фибриногена, интерлейкина-б и MCP-L. Кроме того, нами впервые было продемонстрировано, что комбинация этого препарата со статннамн не дает дальнейшего усиления эффекта статинов в отношении СРВ и провоспалительных пнтоккнов (МСР-1 и интерлейкина-б). Впервые было изучено воздействие эзетнмнба и начальных доз оригинальных статинов на эндотслнйзависнмую днлатацню (ЭЗД), рас1яжнмость и жесткость общей сонной артерии (ОСА).

Пра к- in ческан знач и моет ь

Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, могут быть использованы в повседневной клинической практике, Гкполнпидсмичсскуто терапию для больных ИБС очень высокого риска следует начинать с синтетических статинов (аторвастатнн 10 мг в сутки или розувастатин 10 мг в сутки) или с комбинированной терапии (эзетимиб + + статнны). На основании результатов диссертационной работы разработана образовательна* программа ВНОК по атеросклерозу для врачей-кардиологов. Исследование МСС может быть методическим материалом для проведения аналогичных работ в других регионах Российской Федерации с целью выяснения ситуации с лечением статннамн и достижения целевых уровнен ХС ЛИП.

Результаты исследования с симвастатином 20 и &Q мг в сутки позволят шире внедрять в реальную практик)1 высокие дозы статинов (снмвасгатин 80 мг в сутки) у лиц с наследственной гиперхолестеринемией. При длительном лечении больных семейной ГЛП, помимо регулярного контроля лииидов и активности ферментов печени, важное значение может быть уделено периодическому контролю за структурно-функциональными показателями сосудистой стенки (ЭЗД, растяжимость и жесткость сосудистой стенки). Эти методы могут послужить дополнительным способом Контроля в улучшении приверженности к длительной гнполипидемической терапии.

В рандомизированном исследовании с аторвастатином было установлено, что при лечении этим препаратом в лозе 20 мг в сутки больше больных ИБС достигают целевого уровня ХС ЛИН, поэтому у лиц очень высокого риска лечение нужно начинать с этой дозы.

Результаты рандомизированного исследования с эзетимнбом 10 мг в сутки и начальными догами статинов также имеют большое практическое значение. Впервые было показано, что независимо от выбора стати на до 57% больных ИБС и ГЛП не достигают целевою уровня ХС ЛИП. Эл* больные являются кандидатами на комбинированную терапию "летимиб + статин. Впервые было показано преимущество начальных доз аторвастатина и розувастатина перед снмвастатнном 10 мг в сутки в достижении целевого уровня ХС ЛИП при длительном (24 недели) лечении больных ИБС и ГЛП

2) Результаты исследования МСС могут быть использованы для разработки и внедрения практических рекомендаций по более эффективному лечению ГЛП среди лиц с высоким риском осложнений атеросклероза, например у больных, перенесших операции АКШ, и у лнц с сахарным диабетом 2 типа.

3) Данные исследования МСС могут быть использованы при планировании и проведении открытых рандомизированных исследований с новыми гнполнпидсмическимн препаратами в городе Москве в популяции больных ИБС очень высокого риска.

4) С учетом полученных данных в исследовании МСС может быть инициирована Российская программа по повышению стартовых доз статннов в повседневной клинической практике и более широкому применению комбинированной тсрапнн эзетимиба со статинамн среди пациентов с ИБС и очень высоким риском ее осложнений.

5} С учетом полученных результатов (неследование МСС) появилась необходимость разработки специальных методических рекомендаций для более эффективного контроля липндов у дин с очень высоком риском осложнений атеросклероза » пересмотра целевых уровней ХС ЛНП <t,8 ммоль/л (NCEP АТР Ш, 2006) для этой категории больных.

6) Данные, полученные в исследовании МСС, могут быть использованы (и уже используются) при разработке и внедрении образовательных программ ВНОК для врачей РФ.

7) С учетом результатов исследования с симвастатином 20 и 80 мг могут быть разработаны/дополнены Российские рекомендации ВНОК 2004 по лечению больных семейной ГЛП,

8) С учетом результатов рандомизированных исследований с симвастатином 20 и 80 мг, аторвастатином 10 и 20 мг и исследования с эзетимибом в реальную клиническую практику могут быть внедрены современные методы диагностики н мониторинга за состоянием атеромы в сонных артериях и структурно-функциональных показателей сосудистой стенкн у больных с атерогеннымн дислипндемнями,

9) С учетом результатов рандомизированного исследования для лечения больных семейной ГЛП может быть рекомендована длительная монотерапия симвастатином 80 мг а сутки.

10) Согласно данным, полу ченным в рандомизированном исследовании с аторвастатином, для больных высокого рнска рекомендована стартовая терапия этим препаратом в суточной дозе 20 мг/сут,

19) С учетом результатов рандомизированного исследования с эзетимибом монотерапия этим препаратом в дозе 10 мг/сут не может быть рекомендована для вторичной профилактики атеросклероза у больных ИБС н ГЛП,

12) Прн длительном лечении пациентов с ИБС н ГЛП симвастатином в суточной дозе 10 мг в сутки требуются более частые визиты в клинику, так как возможен «эффект ускользания»,

13) Ионотерапия начальными дозами синтетических статинов {аторвастатии и розувастатнн) наиболее оптимальна как но скорости (3 мес), так и по эффективности снижения ХС ЛНП (34-44%).

34) Комбинированная терапия симвастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг у больных ИБС н ГЛП в практическом огноингнни является наиболее приемлемой как по эффективности снижения уровня ХС ЛНП, так и по переносимости лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атеросклероз с его основными клиническими проявлениями и осложнениями продолжает лидировать в структуре заболеваемости и смертности в Российской Федерации. Согласно данным контролируемых клинических исследований, лечение ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы (статннами) способно существенно снизить риск сердечно-сосудистой и общей смертности у больных ИБС н дислипнлемиямн- В настоящей работе предпринята попытка выяснить ситуацию с лечением статннамн и достижением целевого уровня ХС ЛНП в ограниченной выборке больных ИБС и днелипндемнямн, наблюдающихся в повседневной клинической практике. Выявлены основные проблемы, связанные с фармакотерапией статннами у больных с ИБС и ГЛП: лечение начальными дозами снмвастатина, «курсовое» лечение статннамн, плохой контроль основных факторов риска в отдельных категориях пациентов (после ИМ, с сахарным диабетом 2 типа и т.д.). Выделены группы пациентов очень высокого рнска атеросклероза, требующие более радикального снижения лнпндов с помощью синтетических статинов или комбинированной терапией с ингибитором абсорбции ХС ээетролом.

В рандомизированных исследованиях интервенции предпринята попытка оптимизации текущей гиполнпидемической терапнн в группах больных с различными атерогеннымн дислипндемиями. Продемонстрировано преимуществ) высоких доз статинов при длительном лечении пациентов с семейкой ГЛП» прячем не только за счет снижения ХС ЛНП, но и влияния снмвастатина неструктурно-функциональные показатели сосудистой стенки (функцию эндотелия, растяжимость и жесткость общей сонной артерии). В исследовании с разными дозами снмвастатина оценена безопасность применения высокой дозы этого препарата (80 мг/сут). В других исследованиях интервенции было показано преимущество начала лечения средней дозой аторвастатнна (20 мг/сут) и комбинации основных статинов с эзстнмнбом В нашей работе впервые было показано, что 21S существуют «хорошие» и «плохие» ответчики на монотерапию статннамн, более 50% пациентов с ИБС и ГЛП требуют применения комбинированного лечения гнперхолестеркнемни

В результате проведенной работы сформулированы основные принципы оптимизации гипалнпндемнческой терапии в обычной клинической практике. К ним относятся концепция повышения стартовых доз у пациентов с ИБС и ГЛП. особенно для лиц очень высокого риска, и раннее (после 6-н недели) применение комбинированной терапии (статнны + ззетрол). В качестве метода для улучшения приверженности к проводимой гиполкпндемнческой терапии можно рекомендовать иеннвазнвный мониторинг за параметрами структурно-функциональных показателен сосудов.

Эволюция международных рекомендаций по профилактике и лечению атеросклероза последних лет связана со снижением целевых уровней липидов и расширением показаний для лечения эшми препаратами других популяций (профилактика инсультов, раннее назначение статннов у пациентов с ОКС H т.д.). Адекватная пшолнпндемическая терапия наряду с интенсивным контролем других факторов риска атеросклероза позволит существенно улучшить качество лечения пациентов с атерогеннымн дислипидемнями и может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности в нашей стране.