Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-биохимические и морфологические изменения печени у больных с атерогенной дислипидемией

На правах, рукописи

Мельникова Надежда Викторовна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИЕЙ.

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008г.

ООЗ168844

003168844

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л Б Лазебник)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

Л.А Звенигородская С Г Хомерики

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

ГН Соколова

доктор медицинских наук, профессор

А И Щеголев

Ведущая организация - Тверская государственная

медицинская академия

Защита состоится «30» мая 2008г в «13 »часов на заседании диссертационного совета Д-850 002 01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Адрес 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86)

Автореферат разослан « » апреля 2008г

Ученый секретарь диссертационного совет доктор медицинских наук, профессор

И А Комиссаренко

I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

Патогенез агеросклероза изучается биохимиками и патофизиологами уже более 100 лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует За это время специалисты прошли путь от представлений об атсрогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий патогенеза атеросклероза Однако нарушения липидного обмена (дислипидемии) остаются одним из ключевых факторов развития атеросклероза

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению заболеваний, основу патогенеза которых составляет дислипопротеинемия (ДЛП) Патологические состояния, обусловленные нарушениями липидного обмена, рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома (ЛДС)( В С Савельев 1998г) Концепция ЛДС заключается в том, что заболевания, входящие в его состав (облитерирующий атеросклероз, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря, липогенныи панкреатит, жировой гепатоз), являются, по сути, различными в клиническом плане проявлениями единого патологического процесса - ДЛП [В А Петухов 2003г ]

С одной стороны печень считается основным органом-мишенью при ЛДС, с другой стороны нарушение функционального состояния печени является одним из наиболее важных факторов в развитии ДЛП, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита [В С Савечьев, 1999г]

В современной литературе имеются достаточно противоречивые данные о нарушениях функций печени при ДЛП Морфологические изменения печени, по данным большинства авторов, проявляются в виде жировой дистрофии или жирового гепатоза [Clain D J ]987г, Lee R G 1989г, Filippone А 1991г, Kuntz Е 1999г ] Некоторые авторы считают изменения печени при ДЛП - жировой гепагоз (ЖГ) "безвредным состоянием", не приводящим к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцигов и самостоятельно проходящим после устранения этиологического фактора [Thaler Н 1975г, Burt AD 1998г] Другие авторы

убедительно доказывают, что при ДЛП в значительной степени страдает лишь желчепродуцирующая и желчесекреторная функции печени [Иванченкова Р А 2004г, Петухов В А 1995г] Многие исследоватечи, не отрицая относительной безопасности жирового гепатоза, утверждают, что это состояние печени само по себе не болезнь, а синдром, отражающий существенные метаболические расстройства в печени [Подымова СД 1975г, Lieber CS 1980, Viten AL 1977, Звенигородская J1 А2003г]

Достаточно часто жировая дистрофия печени сочетается с воспалительной инфильтрацией, для обозначений совокупности таких изменений был предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который используется в настоящее время Впервые обозначение НАСГ введено Н Ludwig с соавт в 1980г, однако еще в 1960-70гг эти же изменения были описаны Н Thaler, С Д Подымовой, В Б Золотаревским, как стеатоз печени с мезенхимальной реакцией Истинная распространенность заболевания до настоящего времени мало изучена, что связано с отсутствием единых объективных критериев диагностики и неспецифичностыо клинических проявлений

Диагностика НАСГ у больных с ДЛП принципиально важна в связи с тем, что наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний требует назначения гиполипидемических препаратов Однако назначение этих препаратов, при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени, увеличивает риск развития лекарственных поражений печени [Звенигородская JIA 1999г, Карпов ЮА 2003г, Шевченко О П 2003г]

Все выше указанное определило цель и задачи исследования

Цель исследования:

Выявить клинико-биохимические и морфологические признаки поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией, разработать методы коррекции нарушений липидного обмена и оценить их клиническую эффективность

Задачи исследования*

1. Определить особенности клинических проявлений поражения печени у больных с атерогенной дислипидемиеи

2. Оценить характер изменений биохимических показателей сыворотки крови данной категории больных

3. Изучить морфологические особенности поражения печени у больных с атерогенной дислипидемиеи

4. На основе сопоставления клинических, биохимических и морфологических изменений разработать алгоритм диагностики НАЖБП и выбора оптимальной фармакотерапии для коррекции дислипидемии с учетом выявленных нарушений

Научная новизна

Выявлены биохимические и морфологические критерии диагностики поражений печени у больных с атерогенной дислипидемиеи

Выявлено, что изменения функциональных проб печени чаще всего проявляются повышением уровня ГГТП и гипертрансаминаземией Другие показатели функциональных проб печени нарушаются значительно реже

Установлено, что морфологическая картина печени при атерогенной дислипидемии характеризуется неалкогольной жировои болезнью печени, наиболее характерным морфологическим признаком является выраженный анизокариоз гепатоцитов

Впервые приведена оценка морфологического состояния печени у больных с атерогенной дислипидемиеи до и после лечения с использованием методов количественного и полуколичественного морфометрического анализа

На основании полученных результатов впервые разработана и дана оценка различных вариантов терапии дислипидемии при нарушении функции печени

Практическая значимость Результаты проведенного исследования демонстрируют особенности клинического течения, лабораторных и морфологических изменений печени у больных с атерогенной дислипидемией

Показана целесообразность применения препаратов УДХК для улучшения функции печени у больных с НАСГ и атерогенной дислипидемией Так же показана эффективность комбинированной терапии (статин +УДХК) у больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ, что не приводит к проявлению гепатотоксического эффекта статинов

Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики при наличии у пациентов атерогенной дислипидемии дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений липидного обмена

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV, V, VI и VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,2004-2008г), XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г), X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005г), Выездном пленуме НОГР «Актуальные вопросы билиарной патологии», Ижевск, октябрь 2006г, IX Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007), XII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной Качество жизни» (Москва, 2007), Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы кардиологии», (Москва 2007), XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство», призер (второе место) конкурса научных работ молодых ученых по специальности «гастроэнтерология», (Москва, 2008г)

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников, из них 99 отечественных и 157 зарубежных Работа содержит 38 рисунков и диаграмм, 28 таблиц

II. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находилось 154 больных в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст составил 54,0±8,9 лет), находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ, затем наблюдавшихся амбулаторно на протяжении 3-х месяцев

В исследование включались больные с атерогенной дислипидемией (уровень ОХС > 5,0 ммоль/л, ТГ>2,0 ммоль/л и/или Хс-ЛПВП<1 ммоль/л) и наличием ультразвуковых признаков стеатоза печени

В исследование не включались больные с гепатитами вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии, болезнями накопления, кардиальным фиброзом печени, повышением ферментов печени выше 3-х норм, циррозами печени, сахарным диабетом, НТГ, ХПН, НК 2б,3стадии

В зависимости от выявленных изменений в липидном спектре крови больные были разделены на 3 группы, в последующем все больные трех групп были разделены на подгруппы А и В, в зависимости от наличия изменений в б/х пробах печени (цитолитический синдром повышение уровня АлТ, АсТ, ГТТП) А подгруппа - больные без изменений в биохимических пробах печени, В подгруппа больные с изменениями биохимических проб печени

I группа - 50 пациентов с ДЛП IIa типа 9 мужчин и 41 женщина, средний возраст 52,4±12,8 лет

IA подгруппа п= 35 (мужчин 5, женщин 30), IB подгруппа n= 15 (мужчин 4, женщин 11) TI группа - 50 пациентов с ДЛП IV типа 16 мужчин и 33 женщины, средний возраст 59,3±3,4 лет

IIA подгруппа п= 28 (мужчин 6, женщин 22), IIB подгруппа п= 21 (мужчин 10, женщин 11) III группа - 54 пациента с ДЛП IIa типа, получавших препараты группы статинов (ловастатин п=31, симвастатин п=23) средний возраст 54,3±9,2 лет (23 мужчины, 31 женщина) Все больные получали препараты группы статинов в терапевтической дозе 20 мг/сут в течение 12 недель, за время наблюдения титрования дозы не проводилось Показания к гиполипидемической терапии определялись кардиологом до госпитализации в ЦНИИ гастроэнтерологии

IIIА подгруппа п= 15 (ловастатин п= 7, симвастатин п=8), IIIВ подгруппа п=39 (ловастатин п=24, симвастатин п=15)

Из I и II группы выделено 20 больных (8 мужчин и 12 женщин), которые получали комбинированную терапию (симвастатин 20 мг/сут+ УДХК 15 мг\кг) в течение 12 недель Из I В и II В подгрупп выделены больные с проявлениями НАСГ 30 больных (11 мужчин и 19 женщин), которые получали терапию препаратами УДХК в стандартной дозировке (15 мг/кг) однократно на ночь в течение 12 недель В динамике оценивались показатели липидного спектра крови, биохимические пробы печени

При обследовании больных использовали

1 Общеклинические методы обследования (сбор анамнеза, объективный осмотр, для исключения у больных злоупотребления алкоголем использовался так называемый «объективный анамнез» - беседа с родственниками пациентов и тест «CAGE»), биохимический анализ крови (АСТ, AJIT, ЩФ, ГТТП, билирубин, ОХ, глюкоза), тест на толерантность к глюкозе, оценивали липидный спектр сыворотки крови (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), исследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, ТТ, G методом ПЦР Все биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе Olympus AU-400 с использованием реактивов фирмы Olympus

2 Инструментальные методы: трансабдоминальная ультрасонография органов брюшной полости (по стандартной методике на аппарате «Sony RT -X 200» (Япония) с использованием датчика с частотой 3,5 МГ в В-режиме Особое внимание обращалось на состояние гепатобилиарной системы (оценивались размеры, эхогенность паренхимы печени, видимость сосудистого рисунка)

3 Морфологическое исследование пункционной биопсии печени проведено 44 больным 13 пациентам из I группы, 17 пациентам из II группы, 14 пациентам III группы

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакетов программ Microsoft EXCEL версия ХР для MS Windows ХР Professional с использованием библиотеки статистических функций, биостатистика Вычисление статистической значимости различий средней арифметической и ее стандартной ошибки проводили по t-критериго Стьюдента,

для малой выборки использовался критерий Фишера, метод корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции по формуле Пирсона Если уровень значимости р составлял менее 0,05 (р<0,05) - различия считались статистически достоверными

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При анализе заболеваний обследованных больных выявлено, что у большинства больных имелась сердечнососудистая патология, связанная с проявлением атерогенной дислипидемии (таб№1) Из таблицы видно, что наиболее часто больные всех групп наблюдались по поводу гипертонической болезни ИБС чаще диагностировалась у больных с преимущественной гипертриглицеридемией (II группа), по сравнению с больными I группы, в том числе во II группе в 2 раза чаще, чем в I группе течение ИБС осложнилось развитием OHM Очевидным является преобладание ИБС (92%) и осложнений (ОИМ -32% и ОНМК-11%) в III группе больных

Таблица № 1

Заболевания, ассоциированные с АДЛ (п=154).___

Сопутствующие заболевания I группа II группа III группа

Абс % Абс % Абс %

зн зн зн

ИБС 34 68 40 81,6 49 92

ОИМ 7 14 15 30 6 17 32

Нарушение ритма 2 4 ? 4,1 4 7,4

ГБ 42 84 ! 44 89,8 41 77

ОНМК 2 4 4 8,2 6 11

Результаты анализа клинической симптоматики больных I и II групп свидетельствуют о неспецифичности предъявляемых пациентами жалоб без достоверных различий между двумя группами (рис 1) Клиническая картина характеризуется неспецифическими симптомами (общая слабость, повышенная утомляемость, неопределенное ощущение дискомфорта, боли в правом подреберье, диспепсические явления) При анализе частоты встречаемости различных клинических симптомов в зависимости от наличия изменений в биохимических, пробах печени (подгруппы А и В), так же не выявлено достоверных различий

100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0%

10,0% г 2М 0,0%

84,0%".

'80,0%

ЯШь .-■ ; >: л >

1 .....

- ■V-

,6,0%- 1(3дад

42-,2%—

ю

0 с

1

Й I

т

0) &

га

I; Щ I! группа 11 группа

Рис. 1 Частота выявления различных клинических симптомов (п=1()0).

В таблицах №2,3 представлены результаты лабораторного исследования крови у I и II групп больных. У всех больных выявлены значительные нарушения липидного спектра крови: в I группе повышение уровня холестерина крови на 17,5% относительно нормы, за счет уровня ЛПНП (на 18,6% превышает нормальные значения). Уровень ТГ и ЛГ1ВП в данной группе больных оставался в пределах нормальных значений; во II группе больных так же выявлено повышение уровня холестерина крови на 33,2% относительно нормы, в основном за счет уровня ТГ (на 69%. выше нормальных значений). Уровень ЛПНП в данной группе больных оставался в пределах нормальных значений, а уровень ЛПВП имел тенденцию к снижению (таб. 3). При анализе изменений липидного спектра крови в зависимости от наличия изменений в биохимических пробах печени (подгруппы А и В) достоверных различий в обеих группах не выявлено.

Таблица № 2

Некоторые биохимические показатели плазмы кроин больных I п II групп (п =100)._

показа) ель норма Средние значения (М±я)

I группа (п =50) 11 группа (п =50)

1а 16 Па Пб

АЛТ (Ед/л) 5,0-32 0 22,42±6 30 58,0^20 31* 21 54^6,19 48,10±19,21*

ЛСТ (Ец/л) 5,0-31,0 24,91±6 48 49,67±18,32* 23,77±6,61 43,92±16 07*

ГГТП (Ед/л) 11,0-50 0 30,78=1-16,53 109,00±3"3,38** 26,54^6,52 67,94134,28**

ЩФ (Ед/л) 100,0-290 0 166,91x54,02 180 59±75,94 175,03±69 73 183,07±60,71

Билирубин общ мкмоль/л) 5,0-19,0 14,87±5 85 ]6,93±7 02 16,01±7,91 16,44±6,46

* - р <0,05 по сравнению с нормальными значениями, ** - р <0,01 по сравнению с нормальными значениями

Таблица № 3

Показатели липидного спектра плазмы крови больных I н II групп (п =100).__

Показагель Норма (ММОЛЬ/Л) Средние значения (М±э)

I группа (п =50) 11 группа (п =50)

Общее кол-во 1а 16 Общее кол-во На Иб

ОХС 3,1-5,2 6,11±1,33* 6,34±1,28* 5.59±1,27* 6,93±1,50* 7,11±1,34*" 6,76^1,68*

ЛПНП 0,0-3 5 4,15±1,30* 4,27±1,42* • 3,89±1,2411 3,39^2.17 3,41±1,33 3,28±1,53

ТЕ 0-1,71 1,18-1-0,30 1,17±0,30 1,23±0,30 2,89±1,34"* 2,78±1,10** 2,99^1,60—"

ЛПВП 0,9-1,8 1,20±0,34 1,23±0,38 1,13±0,29 0,98±0,45 1,11±0,36 0,81±0,50

" - р <0,05 по сравнению с нормальными значениями, *х - р <0,01 по сравнению с нормальными значениями

При анализе данных выявлено достоверное повышение в плазме крови АЛТ и ACT у больных I и II групп, подгруппа В (концентрация ACT была повышена, в среднем, в 1,5 раза (р<0,05), АЛТ в 2 раза (р<0,05)) У 36 пациентов I и II групп (все больные подгрупп В) концентрация ГГТП в плазме была повышена в 3 раза (р<0,05) (Таб №4)

Таблица № 4

Результаты лабораторного исследования у больных I и II групп (N=100).

Лабораторные показатели Число больных

16 группа Иб группа

Абс % Абс %

Повышение активности AJ1T (2N) 13 26 17 34

Повышение активности ACT (1,5 N) 12 24 16 26

Повышение активности ГГТП (3N) 15 30 21 42

Повышение активности ЩФ 2 4 3 6

Гипербшмрубинемия 12 24 8 16

При изучении морфологических изменений ткани печени у больных I и II групп, как правило, наблюдалась сходная гистологическая картина Одним из наиболее часто встречающихся признаков был выраженный стеатоз гепатоцитов, который выявлен у 25 больных (83,3% от числа пунктированных больных) При этом чаще выявлялась крупнокапельная жировая дистрофия (рис.2), главным образом, в центролобулярной зоне При полуколичественной оценке стеатоза печени (по Брант) в двух группах выявлена средняя, либо низкая степень выраженности стеатоза без достоверного различия показателей между группами (таб №5) Воспалительные изменения в ткани печени были представлены преимущественно внутридольковыми инфильтратами (рис 3), активность воспалительного процесса была невысокой (таб №5) Различные стадии фиброза выявлены у 22 больных (73,3%) В 1 группе фиброз выявлен у 7 больных (степень фиброза - минимальная и умеренная), у всех больных присутствовал перисунисоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз (рис 4), перипортальный фиброз выявлен у 3-х больных

...

•и .< У.ПГЗ!:.

■ <

Г.; - *•■.-

СО Ж-

I V: ■ >:\- 1, . ..

>

Рис.2. Крупнокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов у больного с атерогенной дислипидемией. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение хЗОО.

Рис.3. Внутридольковая макрофагальная липогранулемау больного с шперхолестеринемией. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х500.

Во II группе фиброз выявлен у 15 больных, степень фиброза так же минимальная или умеренная, как и в 1 группе у всех больных выявлялся перисунисоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз, фиброз портальных трактов диагностирован у 11 больных.

- Я

■ ■ Г> -

9.

"X

.¿Г'''

IV*

№

- •:;*- -' У.л1:"; . ..

*

;;, -л"; Ун .,->; •

■'..л 1

V

¡(Тс ■ 1 (Г'

"■■г, V г,> •.„.<! » '.-'.' ; -« *>»г V-.-5 * ••

.: * Л - -Г1

Ё Я

■С;/

"Л ;-■■••.■ * ■ ч-Г '

' 1 -

Рис.4. Диффузный перигепатоцеллюлярный фиброз (I группа). Окраска пикрофуксином по Ван Гизон\\ Увеличение хЗОО

Рис.5. Усиление пролиферативиой активности клеток эпителия мелких желчных протоков (I группа). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х500

Таблица №5

Морфологический индекс 1 группа II группа

Индекс Кноделя 3,4+0,8 3,3+0,7

Индекс стеатоза 1,0+0,04 1,33+0,05

Индекс фиброза 0,57+0,03 0,89+0,04*

Дуктулярный индекс 2,6+0,1 0,88+0,05*

: - р <0,05 вычислено по отношению к значениям в 2-х группах.

Для оценки степени гистологических изменений в мелких желчных протоках (рис 5) разработан алгоритм полуколичественной оценки состояния внутрипеченочных желчных протоков (Таб №6)

Таблица №6

Таблица диагностических признаков для оценки состояния внутрипеченочных желчных протоков (ЖП). (дуктулярный индекс -ДИ)

I Количество ЖП в портальном тракте баллы

а) один-два 0

б) три и больше (до 50% портальных трактов) 1

в) больше трех с пролиферацией клеток эпителия 3

г) пролифериругощие ЖП нарушают целостность пограничной пластинки 4

П Состояние эпителия ЖП

а) кубический с четкими границами ядра и цитоплазмы 0

б) вакуолизированная цитоплазма, суженный просвет ЖП 1

в) гиперхромные ядра, апоптозные тельца, слущенный эпителий в просвете ЖП

г) очаги деструкции эпителия ЖП 3 4

Ш Межэпителиальные лимфоциты

а) отсутствует 0

б) единичные МЭЛ в некоторых ЖП (менее, чем в 50% портальных трактов)

в) МЭЛ (более, чем в 50% портальных трактов) 1 3

IV Перидуктулярный фиброз

а) отсутствует 0

б) слабый, неконцентрический 1

в) выраженный, концентрический 3

Степень поражения желчных протоков: 0-4- слабая, 5-9 -умеренная, 10-14-выраженная

Величина ДИ характеризовалась большой вариабельностью у различных больных в пределах выделенных групп, однако среднее значение ДИ было достоверно ниже у больных II группы с гипертриглицеридемией (0,88+0,05) по сравнению с больными I группы (2,6+0,1) (таб №5)

Установлено, что одним из характерных гистологических изменений в ткани печени при атерогеннной дислипидемии является полиморфозхм ядер гепатоцитов (преимущественно в перицентральной зоне печеночной дольки) (рис 6) Различная степень анизокариоза гепатоцитов была выявлена у всех обследованных больных При количественной оценке площади среза ядер гепатоцитов установлено, что средняя площадь среза ядер гепатоцитов у больных II группы с триглицеридемией (46,4+1,9 мкм 2) существенно больше, чем у больных I группы (43,3+1,2 мкм 2 ) (Р<0,05) Процентное содержание крупных

ядер (размером более 50 мкм2) было существенно выше во II группе (45,9+6,9 %), чем в I группе (31,6+4,9%) (Р<0,05) Более высоким было во II группе и процентное содержание ядер с фактором формы меньше 1 (т е деформированных) - (29,9+2,0%) по сравнению с I группой (26,6+1,5%)

Рис 6. Выраженный анизокариоз гепатоцитов центральной зоны печеночной дольки Окраска гематоксилином и эозином Увеличение хЗОО

Для выявления возможной связи между выраженностью морфологических

изменений в печени и степенью нарушения липидного спектра крови при

атерогенной дислипидемии был проведен корреляционный анализ (таб №7)

Таблица№ 7

Коэффициенты корреляции (г) морфологических индексов с биохимическими показателями крови при атерогенной дислипидемии.

Индекс гистологической активности Индекс стеагоза Дуктулярный индекс

Холестерин -0,506 -0,623 -0,789"

ЛПВП 0,841* 0 067 0,728*

ЛПНП -0,649 -0,65 -0,805*

ТГ -0,59 0,274 -0,574

билирубин 0 18 0,023 0,036

АЛТ 0,277 0,106 0,633

АСТ 0,679* 0,117 0,486

ЩФ 0,642 -0,309 0,271

ГГТП 0,665 -0 454 0,541

* -Р<0 01

Установлена статистически достоверная положитечьная корреляция ИГА с уровнем ЛПВП При этом корреляция ИГА с уровнем в крови ХС, ЛПНП и ТГ имела отрицательные значения, хохя и не носила характера статистически достоверной Индекс стеатоза не коррелировал достоверно ни с одним из биохимических показателей крови, тогда как дуктулярный индекс характеризовался статистически достоверной корреляцией с уровнем лигшдов крови При этом корреляция с уровнем ХС и ЛПНП характеризовалась

15

отрицательными значениями, а корреляция с уровнем ЛПВП была положительной

III группу составили больные, получавшие терапию статинами На фоне лечения у 22 (40,7%) больных появились жалобы, связанные с приемом препарата, среди неспецифических жалоб на астению, дискомфорт в правом подреберье, диспепсический синдром, выявлялись так же специфические жалобы на миалгические боли, больше в икроножных мышца, нарушение сна, аллергические реакции При сравнении частоты выявления различных клинических симптомов в зависимости от выбора препарата (ловастатин и симвастатин) не выявлено достоверных различий (Рис 7)

50% 40% 30% 20% 10% 0%

а

о а> к « 5

л s s 5,

н а. х и ь

а. а> о о 5

л IM W Q)

f £

* Г"

а с

га

_ С

о о S ft *

ё I

О S

с О о

S |

а> " s

щ Е

3 а о

й- 5

X ^

к га

о к

Ф s т х

□ ловастатин

□ симвастатин

Рис. 7 Частота появления клинических симптомов на фоне приема статинов у пациентов с атерогенпой дислипидемпсн. (п=54)

По данным амбулаторного обследования изменения в липидном спектре крови у всех больных характеризовались ДЛП На типа, биохимические пробы (а именно уровень трансаминаз) печени до назначения гиполипидемической терапии у всех больных находились в пределах нормальных значений АлТ 29,87±7,33 Ед/л, АсТ 25,91±6,48 Ед/л, у 18 (35,8%) больных имело место повышение уровня ГТТП до 2 норм, средние значения составили 62,7± 11,48 Ед/л

При применении препаратов группы сгатинов отмечалось достоверное снижение уровня ОХ и ХС-ЛПНГ1, тенденция к повышению уровня ХС-ЛПВП, снижению уровня ТГ (бе ^ достоверных изменении) (таб №8)

Таблица №8

Динамика лииидного спектра крови после 3-х месячного курса терапии __статкнами (моль/л) (п=54).___

Препарат Этапы Общ ХС ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ

исследования М±Ь М±э М±8

ловастатин До лечения 7,52±1 22 5,24±1,44 1,08±0,23 1,58*1,02

п=31 После лечения 5 57±1 02* 3,81±0 92* 1,29*0,37 1,03±0,87

симвастатин До течения 7,34±1,]7 5 43±1,47 1,11±0,26 1,43±0,91

п=23 После лечения 5,64±1,12* 3,67±1,12* 1,27±0,32 1,07±0,96

* - р <0,05 достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения У 34 (62,9%) больных III группы на 12 неделе лечения выявлялись изменения

проб печени (таб ), в среднем значение транаминаз не превышали уровень 2-ЗЫ, наиболее характерно повышение уровня ГП П до З-Ш у 60% больных (таб №9)

Таблица № 9

Результаты лабораторного исследования больных, получавших терапию __статииами (п=54).__

Лабораторные показатели Число больных

Ловастатин Симвастатин

Повышение активности п= 31 п=23

Абс % Абс %

АЛ1 до 2Ы 13 41,9 9 39,1

ЗМ б 19,3 3 14,3

АСТ до 2Ы 11 35,5 6 26,1

ЗЫ 5 16,1 2 8,7

ГГТП 3-4Ы 18 58 0 14 60,9

ЩФ до 2Ы л э 9,7 2 8,7

Гипсрбилирубииемия до 2КТ 7 22,3 5 21,7

При морфологическом исследовании выявлены изменения, аналогичные изменениям описанным для I и II гр}пп, характеризовавшиеся выраженным стеатозом гепатоцитов, присутствием воспалительного компонента и разрастанием соединительной ткани Однако отмечено, что активность воспалительного процесса у больных с атерогенной дислипидемней на фоне терапии статинами была более высокой, воспалительные изменения были представлены как формированием внутридольковых инфильтратов, так и

умеренным портальным воспалением (Рис 8) Так же выявлено усиление и изменение топики фиброза, наряду с перигепатоцеллюлярным фиброзом, выявлявшимся у всех больных, чаще встречался перипортадьный и портальный фиброз Выраженность стеатоза печени (по Брант) при приеме статинов несколько снижалась (таб№10) Достоверно чаще у данных больных (таб№10) выявлялись поражения мелких структур билиарного тракта (пролиферация дуктул, перидуктулярный фиброз) (рис 9)

Таблица № 10

Средние значения морфологических индексов у обследованных больных.

Морфологический индекс 111 группа I группа

Индекс Кнодечя 4,3+0,41 3,4+0,8

Индекс стеатоза 0,9+0,04 1,0+0,04

Индекс фиброза 0,89+0,04* 0,57+0,03

Дуктулярный индекс 3>0 52* 2,6+0,1

• - р <0,05 вычислено по отношению к значениям в I группе У всех обследованных больных выявлен полиморфизм ядер, однако средняя величина ядер была ниже чем у больных I и II групп

Наблюдалось также снижение процентного содержания крупных ядер (25,5%) и деформированных ядер с фактором формы меньше 1 (20%)

ТУ' Ц А--. ^ • -' * - <

V

«Г¥

С'/«. -г '/кУ^А^Х'^-' '' - **

Л

Ч 2

м&Ж

к-

"I

Рис 8 Выраженный активный портальный фиброз с портальным и перипортальным воспалением при стеагогепатите на фоне приема статинов Окраска гемагкеитином и эозином Увеличение хЗОО

Рис 9. Выраженная пролиферация дуктул в портальном тракте на фоне приема статинов Окраска гематоксилином и эозином Увеличение х500

Из больных I и II групп с изменениями биохимических проб печени (подгруппа В) выделена группа из 30 пациентов, больные получали УДХК в стандартной дозировке 15 мг/кг в течение 12 недель Эффективность лечения оценивалась по изменению уровня биохимических показателей и показателей липидного спектра крови

У больных с атерогеннон дисчипидемией и проявлениями НАСГ применение препаратов УДХК в течение 3-х месяцев приводит к снижению уровня общего холестерина крови на 18,6% от исходных значений (в основном за счет уровня ХС-ЛПНВ. уменьшение на 21,2% и снижение уровня ТГ на 11,6%), без достоверного изменения уровня ХС-ЛПВП и к достоверному снижению уровня печеночных ферментов (для ACT на 33,7%, для АЛТ на 47%, уменьшение уровня ГГТП на 30,5%) (таб №11)

Таблица № 11

Динамика биохимические показатели плазмы крови после 3-х месячного

курса урсотерапии (п=30).

Лабораторные показатели До лечения (M±s) После лечения (Mis)

АЛТ (Ед/л) 68,7± 17,48 36 4±12,73*

ACT (Ед/л) 52,6±15,84 34,9± 11,66*

ГГТП (Ед/л) 88,2±15,4 61,3±11,72*

Билирубин общ (мкмоль/л) 19,5±7,1 17,4±8,3

ЩФ (Ед/л) 193,7±15 62 187 6±17,68

Общ ХС 6,52±1,47 5,31±1,12*

ХС-ЛПНП 4,24=1,52 3,31±0,92*

ХС-ЛПВП 1,18±0,30 2,65±1,02

ТГ 1 21 ±0,26 2 34±1,45

* - р <0,05 достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения

В группе больных получавших комбинированную терапию (симвастатин 20мг в сутки + препараты УДХК 15 мг/кг в стуки) как и при монотерапии статинами, наиболее часто выявлятись диспепсическим и астенический синдромы, жалобы на дискомфорт, тяжесть или боли в правом подреберье, специфические жалобы, такие как миалгический синдром, у больных, получавших комбинированную терапию, не выявлены При сравнении с группой больных получавших монотерапию симвастатином (п=23) достоверных различий между появлением жалоб на фоне терапии не выявлено, однако тенденция к уменьшению клинической симптоматики имелась

На фоне приема комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение уровня ОХ на 20,22% и ХС-ЛПНП на 27,9% от исходных значений, тенденция к повышению уровня ХС-ЛПВП на 9,30%, снижение уровня ГГ на 9,77% от исходных значений (таб №12)

По данным обследования до назначения комбинированной терапии средние значения АлТ составили 46,91±7,32 Ед/л, АсТ 38,67±6,59 Ед/л, так же в данной

группе больных выявлено повышение уровня ГГТП, средние значения составили 71,4±10,56 Ед/л (М±э) (таб №12)

Как видно из таблицы № 12 средние значения уровня транаминаз на 12 неделе комбинированной терапии достоверно не отличались от исходных величин, а уровень ГГТП имел тенденцию к снижению

Таблица № 12

Динамика биохимические показатели плазмы крови после 3-х месячного

курса комбинированной терапии (симваетатин +УДХК)(п=20).

Лабораторные показатели До лечения (M±s) После лечения (M±s)

АЛТ (Ед/л) 46,91 ±7,32 48,77±11,33

ACT (Ед/л) 38,67±6,59 40,2+9,87

ГГТП (Ед/л) 71,4=tl0.56 54,7+11,43

lillTIipjOIIH oiirii (мююль/л) 18,4+8 3 18 4+8,3

ЩФ (Ед/л) 190 6±17 86 178,±13,54

Общ ХС (ммоль\л) 7,07±1,04 5,6ШЛ2*

ХС-ЛПНП (ммоль\л) 4,48+0,98 3,23+1,02*

ХС-ЛПВП (ммоль\л) 1,29±0,32 1,41+0,37

ТГ (ммоль\л) 2 25±0 97 2,03+0,81

* - р <0 05 достоверное огличие в сравнении с показателями до лечения

У больных, получающих комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией статинами, на 12 неделе лечения достоверно реже (р <0,05) выявляется цитолитический синдром

Выводы:

1. Специфических клинических проявлений нарушения функции печени у больных с атерогеннои дислипидемией не выявлено

2. У больных с атерогенной дислипидемией изменения в биохимическом анализе крови характеризуются повышением уровня АлТ и АсТ в 1,5-2 раза у 34% больных с дислипидемией IV типа и 26% больных с дислипидемией На типа Наиболее часто выявляется повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы до 2-3 норм у 42% больных с дислипидемией IV типа и 30%> больных с дислипидемией Па типа

3. Жировая инфильтрация гепаюцитов наблюдается у 83,3% больных с атерогенной дислипидемией, однако степень ее выраженности не коррелирует

достоверно ни с одним из биохимических показателей липидного спектра крови У больных с атерогенной дислипидемией более высокая степень гистологической активности сгеатогепатита с вовлечением в процесс мелких желчных протоков сопровождается менее выраженными сдвигами в липидном спектре крови

4. Наиболее характерным морфологическим признаком поражения печени при атерогенной дислипидемии является нарастание полиморфизма ядер гепагоцитов с увеличением количества крупных ядер и доли деформированных ядер, достоверно выше во II группе больных с гипертриглицеридемией (доля крупных ядер 45,9±6,9%, доля деформированных ядер 29,9 ±2,0%)

5. На фоне гиполипидемического эффекта статинов за счет снижения ОХС на 26%, ЛПНП на 31%, ТГ на 10% от исходных значений, на 12 неделе лечения у 62,9% больных выявлен цитолитический синдром (повышение уровня АлТ и АсТ до 2-3 норм, ГТТП до 4 норм)

6. Применение препаратов УДХК у больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ приводит к улучшению показателей липидного спектра крови за счет снижения ОХС на 18,6%, ЛПНП на 21,2%, ТГ на 11,6% от исходных значений и к нормализации биохимических проб печени

7. Комбинированная терапия (симвастатин +препараты УДХК) у больных с НАЖБП оказывает выраженное гиполипидемическое действие, при отсутствии гепатотоксического эффекта статинов

Практические рекомендации. С целью ранней диагностики поражения печени у больъных с атерогенной дислипидемией рекомендуется проведение комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, при наличии гипертранзаминаземия до 2х норм и/или повышение ГГТП до 3-х норм проведение пункционной биопсии печени

У больных с ат ерогеннои дислипидемией и НАСГ с целью восстановления функции печени и достижения гиполипидемического эффекта возможно применение препаратов УДХК

У больных атерогенной дислипидемиеи с наличием следующих критериев 1 наличие в анамнезе атеросклероз ассоциированных заболеваний (ИБС, ГБ,

осложнений - ОИМ, ОНМК), 2 гипертраизаминаземия до 2х норм и/или повышение ГТТП до 3-х норм, целесообразно применение комбинированной терапии (статин + препараты УДХК)

Для профилактики поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией и на фоне лечения препаратами группы статинов рекомендована комбинированная терапия с гепатопротектером

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Мельникова Н В , Звенигородская Л А, Хомерики С Г, Ильченко А А , Овсянникова О Н Атерогенная дислипидемия, неалкогольный стеатогепатит, методы лечения //Экспериментальная и клиническая гастроэнетерология -2007г-№1- С 28-34

2 Мельникова Н В , Звенигородская Л А, Хомерики С Г , Овсянникова О Н Методы коррекции атерогенной дислипидемии у больных с неалкогольным стеатогепатитом //РМЖ - 2006г - Том8 №2- С 69-72

3 Звенигородская Л А, Мельникова IIВ , Шепелева С Д , Ткачев В Д Клинико-морфологические изменения печени у больных с дислипидемией //Гастроэнтерология - 2002г - №3- С 29-33

4 Звенигородская Л А, Мельникова Н В, Хомерики С Г Клинико-биохимические изменения и морфологические особенности печени у больных с дислипопротевдемией //Гепатология - 2004г - №3 С 14-18

5 Овсянникова О Н , Мельникова Н В , Звенигородская Л А, Ильченко А А, Самсонова НГ Стеатогепатит и холестероз желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2006г - №5 -С 35-39

6 Лазебник Л Б , Овсянникова О Н , Звенигородская Л А , Мельникова IIВ , Самсонова Н Г , Хомерики С Г Холестероз желчного пузыря и атерогенная дислипидемия этиология, патогенез Клинические проявления, диагностика, лечение //Терапевтический архив - 2008г -том80- №1- С 57-61

7 Звенигородская Л А , Мельникова Н В , Самсонова Н Г, Шепелева С Д, Милюкова О М Поражение печени при дислипопротеидемии //9-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- 8-12 апреля 2002г-С 167

8 Звенигородская Л А, Мельникова Н В Изменения печени у больных с дислипопротеидемиями //4-й Российский Научный форум Санк-Пе!ербург Гастро-2002г

9 Звенигородская Л А , Мельникова Н В , Хомерики С Г , Таранченко Ю В Изменение печени у больных с атерогенной дислипидемией и при лечении статинами //Тезисы на 6 Международный Славяно-Балтииский научный форум «Санкт-Петербург-гастро-2004г» «Гастроэнтерология Санкт-петербурга» -2004г - №2-3 - С 168

10 Звенигородская Л А , Мельникова Н В , Хомерики С Г Изменение печени нри атерогенной дистипопротеидемии и при лечении статинами //Тезисы 4 съезда научного общества гастроэнтерологов России «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология»- 2004г - №1- С 129

11 Звенигородская Л А , Мельникова Н В Статиновые гепатиты у больных с ИБС //Тезисы докладов Конгресса «Человек и лекарство» - 2004г - С 148

12 Мельникова НВ, Звенигородская Л А, Хомерики С Г Овсянникова ОН, Петраков А В Лечение препаратами УДХК больных с атерогенной дислипидемиеи в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ)// ГАСТРОэнтерология Санкт-Петербурга, Научно-практический журнал, материалы 8-го Международного Ставяно-Балтииского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2006» - 2006г - № 1-2 - С 96

13 Лазебник Л Б, Звенигородская Л А, Мельникова НВ, Овсянникова ОН Функциональное состояние билиарного тракта у больных с атерогенной дислипидемией и на фоне лечения статинами П Материалы Десятой Российской конференции «Гепаточогия сегодня» // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, М - 2005 - Том 15 - №1, приложение № 24 - С 85

14 Овсянникова ОН, Звенигородская Л А, Ильченко А А, Мельникова НВ, Самсонова НГ Медикаментозная коррекция атерогенных дислипидемий у пожилых с ЖС и холесгерозом желчного пузыря // Клиническая геронтология - 2006 Том 12 - № 1 - С 12-16

15 Звенигородская JI А, Мельникова НВ, Овсянникова ОН Клинико-биохимические и морфологические особенности изменения печени у больных с атерогенной дислипопротеинемией // Проблемы диагностики и лечения сочетанной и комбинированной патологии Научно-практическая конференция Главный военный клинический госпиталь им ак. Н Н Бурденко (Москва, декабрь 2003г)

Патент на изобретение

Лазебник Л Б , Звенигородская Л А , Мельникова Н В , Овсянникова О Н «Способ лечения стеатогепатита», № 2 248 793 27 03.2005г, приоритет от 13 11 2003г

Лазебник Л Б , Звенигородская Л А , Хомерики С Г , Мельникова Н.В «Способ диагностики поражений печени при атерогенной дислипидемии» 2008101833, приоритет от 24 01 08г

Список сокращений АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза ГБ - гипертоническая болезнь ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза НАСГ - неалкогольный стеатогепатит ОИМ - острый инфаркт миокарда ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОХ - общий холестерин ПЦР - полимеразная цепная реакция ТГ - триглицериды УДХК - урсодезоксихолевая кислота ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЩФ - щелочная фосфатаза

Отпечатано ООО "Тильзит-полиграф" тел 234-61-60 8-916-232-8030 заказ от 22 04 2008 г тираж 100 экз

Актуальность работы.

Патогенез атеросклероза изучается биохимиками и патофизиологами уже более 100 лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует. За это время специалисты прошли путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий патогенеза атеросклероза. Однако нарушения липидного обмена (дислипидемии) остаются одним из ключевых факторов развития атеросклероза. [94]

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению заболеваний, основу патогенеза которых составляет дислипопротеинемия (ДЛП). Патологические состояния, обусловленные нарушениями липидного обмена, рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома (ЛДС) (В.С.Савельев 1998г). Концепция ЛДС заключается в том, что заболевания, входящие в его состав (облитерирующий атеросклероз, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря, липогенный панкреатит, жировой гепатоз), являются, по сути, различными в клиническом плане проявлениями единого патологического процесса - ДЛП. (В.А.Петухов 2003г.)

С одной стороны печень считается основным органом-мишенью при- ЛДС, с другой стороны нарушение функционального состояния печени является одним из наиболее важных факторов в развитии ДЛП, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита [B.C. Савельев, 1999г.].

В современной литературе имеются достаточно противоречивые данные о нарушениях функций печени при ДЛП. Морфологические изменения печени, по данным большинства авторов, проявляются в виде жировой дистрофии или жирового гепатоза [120,132,158,162]. Некоторые авторы считают изменения печени при ДЛП - жировой гепатоз (ЖГ) "безвредным состоянием", не приводящем к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно проходящем после устранения этиологического фактора [74,117,244]. Другие авторы убедительно доказывают, что при ДЛП в значительной степени страдает лишь желчепродуцирующая и желчесекреторная функции печени [72]. Многие исследователи, не отрицая относительной безопасности жирового гепатоза, утверждают, что это само по себе не болезнь, а синдром, отражающий существенные метаболические расстройства в печени [167,243,251].

Достаточно часто жировая дистрофия печени сочетается с воспалительной инфильтрацией, для обозначений совокупности таких изменений был предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который используется в настоящее время. Впервые обозначение НАСГ введено Н. Ludwig с соавт. в 1980г. [174],, однако еще в 1960-70гг. эти же изменения были описаны Н. Thaler, С.Д. Подымовой, В.Б.Золотаревским, как стеатоз печени с мезенхимальной реакцией [74,244]. Истинная распространенность заболевания до настоящего времени мало изучена, что связано с отсутствием единых объективных критериев диагностики и неспецифичностью клинических проявлений.

Диагностика НАСГ у больных с ДЛП принципиально важна в связи с тем, что наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний требует назначения гиполипидемических препаратов. Однако назначение этих препаратов, при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и- морфологических изменениях в печени, увеличивает риск развития лекарственных поражений печени.[36,48,56,84,94]

Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Выявить клинико-биохимические и морфологические признаки поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией, разработать методы коррекции нарушений липидного обмена и оценить их клиническую эффективность.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинических проявлений поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией.

2. Оценить характер изменений биохимических показателей сыворотки крови данной категории больных.

3. Изучить морфологические особенности поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией.

4. На основе сопоставления клинических, биохимических и морфологических изменений разработать алгоритм диагностики НАЖБП и выбора оптимальной фармакотерапии для коррекции дислипидемии с учетом выявленных нарушений.

Научная новизна

Выявлены биохимические и морфологические критерии диагностики поражений печени у больных с атерогенной дислипидемией.

Выялвлено, что изменения функциональных проб печени чаще всего проявляются повышением уровня ГГТП и гипертрансаминаземией. Другие показатели функциональных проб печени нарушаются значительно реже.

Установлено, что морфологическая картина печени при атерогенной дислипидемии характеризуется неалкогольной жировой болезнью печени, наиболее характерным морфологическим признаком является выраженный анизокариоз гепатоцитов.

Впервые приведена оценка морфологического состояния печени у больных с атерогенной дислипидемией до и после лечения с использованием методов количественного и полуколичественного морфометрического анализа.

На основании полученных результатов впервые разработана и дана оценка различных вариантов терапии дислипидемии при нарушении функции печени.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования демонстрируют особенности клинического течения, лабораторных и морфологических изменений печени у больных с атерогенной дислипидемией.

Показана целесообразность применения препаратов УДХК для улучшения функции печени у больных с НАСГ и атерогенной дислипидемией. Так же показана эффективность комбинированной терапии (статин +УДХК) у больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ, что не приводит к проявлению гепатотоксического эффекта статинов.

Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики при наличии у пациентов атерогенной дислипидемии дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений липидного обмена.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV, V, VI и

I VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,2004

2008г); XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

Москва, 2005г); X Российской конференции «Гепатология сегодня»

Москва, 2005г); Выездном пленуме НОГР «Актуальные вопросы билиарной патологии», Ижевск, октябрь 2006г; IX Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007); XII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2007); Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы кардиологии», (Москва. 2007); XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство», призер (второе место) конкурса научных работ молодых ученых по специальности «гастроэнтерология», (Москва, 2008г).

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, получен 1 патент РФ на изобретение, 1 заявка на патент (приоритет).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников, из них 99 отечественных и 157 зарубежных. Работа содержит 38 рисунков и диаграмм, 27 таблиц.

Выводы:

1. Специфических клинических проявлений нарушения функции печени у больных с атерогенной дислипидемией не выявлено.

2. У больных с атерогенной дислипидемией изменения в биохимических анализах крови характеризуются повышением уровня АлТ и АсТ в 1,52 раза у 34% больных с дислипидемией IV типа и 26% больных с дислипидемией Па типа. Наиболее часто выявляется повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы до 2-3 норм у 42% больных с дислипидемией IV типа и 30% больных с дислипидемией Па типа.

3. Жировая инфильтрация гепатоцитов наблюдается у 83,3% больных с атерогенной дислипидемией, однако степень её выраженности не коррелирует достоверно ни с одним из биохимических показателей липидного спектра крови. У больных с атерогенной дислипидемией более высокая степень гистологической активности стеатогепатита с вовлечением в процесс мелких желчных протоков сопровождается менее выраженными сдвигами в липидном спектре крови.

4. Наиболее характерным морфологическим признаком поражения печени при атерогенной дислипидемии является нарастание полиморфизма ядер гепатоцитов с увеличением количества крупных ядер и доли деформированных ядер, более выраженное во II группе больных с гипертриглицеридемией (доля крупных ядер 45,9±б,9%; доля деформированных ядер 29,9 ±2,0%).

5. На фоне гиполипидемического эффекта статинов за счет снижения ОХС на 26%, ЛПНП на 31%, ТГ на 10% от исходных значений, на 12 неделе лечения у 62,9% больных выявлен цитолитический синдром (повышение уровня АлТ и АсТ до 2-3 норм, ГГТП до 4 норм).

6. Приминение препаратов УДХК у больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ приводит к улучшению показателей липидного спектра крови за счет снижения ОХС на 18,6%, ЛПНП на 21,2%, ТГ на 11,6% от исходных значений и к нормализации биохимических проб печени.

7. Комбинированная терапия (симвастатин +препараты УДХК) у больных с НАЖБП оказывает выраженное гиполипидемическое действие, при отсутствии гепатотоксического эффекта статинов.

Практические рекомендации.

С целью ранней диагностики поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией рекомендуется проведение комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, включая пункционную биопсию печени.

У больных с атерогенной дислипидемией и НАСГ с целью восстановления функции печени и достижения гиполипидемического эффекта возможно применение препаратов УДХК.

У больных атерогенной дислипидемией с наличием следующих критериев: 1. наличие в анамнезе атеросклероз ассоциированных заболеваний (ИБС, ГБ, осложнений - ОИМ, ОНМК); 2. гипертранзаминаземия до 2х норм и/или повышение ГГТП до 3-х норм; целесообразно применение комбинированной терапии (статин + препараты УДХК).

Для профилактики поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией и на фоне лечения препаратами группы статинов рекомендована комбинированная терапия с гепатопротектером.