Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов
На правах рукописи
КОСТ Наталия Всеволодовна
ОПИОИДЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ И ЭФФЕКТОВ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология
автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора биологических наук
003161969
Москва - 2007
003161969
Работа выполнена в ГУ Научном центре психического здоровья РАМН
Научный консультант
доктор медицинских наук,
профессор ¡Андрей Александрович Зозуля]
Официальные оппоненты
член-корр РАМН, д м н , профессор Сергей Константинович Судаков заслуженный деятель науки РФ, д м н , профессор Татьяна Александровна Воронина д б н, профессор Андрей Александрович Каменский
Ведущая организация
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И М Сеченова» Росздрава
Защита состоится «17» октября 2007 г в_часов на заседании
диссертационного совета Д001 024 01 при ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии имени В В Закусова РАМН по адресу 125315 Москва, Балтийская ул д 8
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ГУ Научно-исследовательского института фармакологии им В В Закусова РАМН по адресу 125315 Москва, Балтийская ул д 8
Автореферат разослан «_»_2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Е А Вальдман
Общая характеристика работы Актуальность исследования Тревога является эволюционно выработанной адаптационной реакцией, реализующейся в мобилизации ресурсов организма в ситуации угрозы и изменяющихся условиях существования Как пониженный, так и повышенный уровень тревожности, не адекватный среде обитания, снижает вероятность выживания особи в природе, снижает качество жизни человека Патологически повышенный уровень тревоги, представленный в расстройствах тревожного спектра, является одним из наиболее распространенных клинических проявлений психических заболеваний
В фармакотерапии тревожных расстройств чаще всего используются препараты, модулирующие состояние ГАМК-бензодиазепиновой и серотониновой систем Доказано также, что в регуляции тревожности принимают участие норадренергическая, ацетилхолиновая, дофаминовая и глутаматергическая системы (Belzung, Le Pape, 1994, Tanaka et al, 2000, Salgado-Pineda et al, 2005, Alt et al, 2006)
В последние годы растет количество сообщений о роли регуляторных пептидов как в реализации проявлений тревоги, так и в подавлении их Суммируя литературные данные, к «протревожным» можно отнести около двух десятков нейропептидов, включая эндозепины, кортиколиберин, холецистокинин, нейротензин, вазопрессин, ангиотензин и другие К группе пептидов, выполняющих «противотревожные» функции в ЦНС относятся нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, соматостатин, обестатин, нейропептид S и ряд других регуляторных пептидов Биологические механизмы регуляции тревожности пептидами связаны, как правило, с модуляцией активности указанных выше нейрохимических систем, что позволяет поддерживать уровень тревожности, адекватный сложившейся ситуации Логично предположить, что на начальных стадиях отклонения тревоги у психически здоровых лиц от нормы, в случае развития тревожных расстройств при пограничных психических нарушениях терапевтически эффективной может быть коррекция соответствующих регуляторных систем
Исследованию роли опиоидных пептидов, эндогенной опиоидной системы в патогенезе тревоги к моменту начала диссертационного исследования были посвящены лишь немногочисленные и противоречивые публикации (Ng et al, 1996, Tsuda et al, 1996) Вместе с тем, важнейшая роль этой системы в регуляции эмоций, в реализации развития психоэмоциональных и соматических проявлений стрессовых реакций не вызывает сомнений Кроме того, опиоидная система функционально тесно связана с серотониновой (Oomagan, 1989, Agmo, Belzung 1998, Yilmaz et al, 1998), ГАМК-ергической (Stanford, Cooper, 1999, Shen, Johnson, 2002, Roberto, Siggms, 2006), холецистокининовой (Hebb et al, 2005) и другими нейрохимическими системами, роль которых в развитии тревоги доказана
В настоящее время особое внимание уделяется разработке лечебных психотропных препаратов пептидной природы Преимуществом пептидных препаратов является крайне низкая вероятность токсичности при введении даже в больших дозах, поскольку продуктами их деградации являются природные аминокислоты Кроме того, регуляторные пептиды выполняют, в основном, гомеостатические функции, что существенно снижает вероятность развития отрицательных побочных эффектов при их использовании Результатом многолетнего целенаправленного исследования по поиску и изучению нейротропного действия пептидов явилось создание оригинального пептидного соединения - селанка - (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) (Пономарева-Степная и соавт , 1984) С использованием ряда поведенческих моделей в доклинических исследованиях были получены данные об эффективности селанка как анксиолитика, обладающего также ноотропным и стресс-протективным действием (Середенин и соавт, 1995, 1996, 1998) Вместе с тем, биологический механизм действия селанка до конца не изучен Можно предположить, что один из механизмов анксиолитического эффекта селанка связан с его воздействием на эндогенную опиоидную систему Изучение влияния селанка на опиоидную систему может быть интересно также с точки зрения уточнения показаний к его применению при лечении тревожных расстройств
Целью настоящего исследования было выявление изменений в опиоидной системе при формировании тревожных состояний и изучение опиоидергических механизмов действия новых анксиолитиков
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи
1 Экспериментальное исследование анксиолитических эффектов агонистов опиоидных рецепторов (ОР) дельта- и мю-типов
2 Исследование параметров, характеризующих состояние опиоидной системы (константы связывания центральных ОР, активность эндогенных лигандов ОР и скорость ферментативной деградации лей-энкефалина в мозгу и крови), у животных с различными поведенческими проявлениями тревожности
3 Определение параметров, характеризующих активность энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) в крови людей с различными конституционально-личностными характеристиками и у больных с разными формами тревожных расстройств
5 Изучение влияния пептидного анксиолитика селанка и его отдельных пептидных фрагментов на активность ЭДФ m vitro
6 Экспериментальное исследование роли опиоидной системы в механизмах поведенческих эффектов селанка сопоставление выраженности этих эффектов с
действием препарата на активность ЭДФ in vivo и изучение возможности блокирования анксиолитического действия селанка антагонистом ОР налоксоном
7 Экспериментальное исследование способности синтетического аналога энкефалинов даларгина и селанка, параллельно с анксиолитическим действием, препятствовать развитию стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечно-сосудистой и иммунной систем
8 Сопоставление клинических эффектов селанка и медазепама с изменением активности ЭДФ в крови больных генерализованным тревожным расстройством
Научная новизна Установлена принципиальная возможность и перспективность нового подхода к фармакотерапии тревожных расстройств, связанного с активацией опиоидной системы путем воздействия на ОР 8-типа и/или ингибирования ферментов деградации эндогенных опиоидных пептидов
Впервые получены и опубликованы данные об анксиолитическом эффекте агониста 5-ОР даларгина
Впервые обнаружено, что один их механизмов биологического действия нового пептидного анксиолитика селанка опосредован его влиянием на опиоидную систему
Впервые продемонстрировано, что для животных с различным уровнем поведенческих проявлений тревоги характерны различия по ряду параметров функционального состояния опиоидной системы характеристики связывания центральных ОР, концентрация и скорость гидролиза эндогенных лигандов ОР в мозге и крови
Впервые продемонстрированы различия в состоянии опиоидной системы здоровых людей с различными конституциональными характеристиками и больных с разными формами тревожных расстройств Эти данные позволяют понять один из механизмов конституционально обусловленной предрасположенности человека к заболеваниям, в патогенезе которых существенно нарушение опиоидной системы
Практическая значимость Разработана методика хроматографического разделения продуктов деградации равномерно меченного тритием лей-энкефалина, позволяющая одновременно оценивать активность всех групп ЭДФ в микроколичестве биологических жидкостей и тканей человека и животного Методика информативна для диагностики пациентов с тревожно-фобическими расстройствами и другими заболеваниями, нуждающихся в коррекции эндогенной опиоидной системы В результате проведенного исследования установлено, что при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) наблюдается изменение состояния опиоидной системы, которое в значительной степени
нормализуется в процессе терапии селанком Сопоставление этих данных с результатами клинической эффективности селанка и опиоидзависимым механизмом его действия свидетельствует о патогенетической обоснованности применения препарата при ГТР
Поскольку опиоидная система участвует в регуляции широкого спектра функций организма, предполагается целесообразным расширение показаний к использованию селанка и даларгина в целях профилактики и терапии психических и соматических заболеваний, характеризующихся значимыми нарушениями состояния этой системы Данные о кардиотропном эффекте селанка свидетельствуют о перспективности его использования при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся тревожными расстройствами Практический интерес представляют также данные о нормализующем действии даларгина на иммунную систему животных в условиях хронического стресса, что дает основание рекомендовать использование этого препарата для иммунокоррекции при истощении опиоидной системы
Внедрение результатов исследования Результаты проведенных исследований внедрены в работу ГУ Научного центра психического здоровья РАМН, ГУ Научно-исследовательского института фармакологии им В В Закусова РАМН, Российского государственного медицинского университета и ФГУ Национального научного центра наркологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Апробация диссертации Результаты исследования доложены и обсуждены на Constituent Congress International Society for Pathophysiology, (Moscow, 1991), First Baltic See Conference of Psychosomatics and Psychotherapy (Kiel, Germany, 1992), First World Congress on Stress (Bethesda, USA, 1994), Second Baltic Sea Conference on Psychosomatic Medicme (Goteborg, Sweden, 1995), Third Annual Symposium on AIDS, Drugs of Abuse and Neuroimmune Axis (San Diego, USA, 1995), 13 съезде психиатров России (Москва, 2000), International conference on cell surface ammopeptidases (Nagoya, Japan, 2000), 3 международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001), 9 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 5 Международном симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» (Москва, 2002), 2 съезде Российского научного общества фармакологов (М, 2003), Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Москва, 2003), Сессии «Актуальные проблемы психоэндокринологии» Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А И Белкина» (Москва, 2004), 8th Eur Congress of Neuropharmacology Russia (Moscow, 2005), 14-ый сьезд психиатров России (Москва, 2005), 4 Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к
психотропным средствам» (Москва, 2006), 8th World Congress International Society for Adaptive Medicine (Moscow, 2006), Межлабораторном семинаре University of Pittsburgh (USA, 2006), Межлабораторном семинаре ГУ Научный центр психического здоровья РАМН, ГУ НИИ фармакологии им В В Закусова РАМН, Института биологии развития РАН, Института молекулярной генетики РАН, МГУ им М В Ломоносова, Московского НИИ психиатрии, Московского государственного медико-стоматологического университета и Российского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Москва, 4 апреля 2007г
Публикации По материалам диссертации опубликовано 64 печатные работы Из них 34 статьи 28 - в отечественных и 6 - в зарубежных журналах
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 862 источника (86 отечественных и 776 зарубежных) Диссертация изложена на 300 страницах, включает 33 таблицы и 25 рисунков
Основные положения, выносимые на защиту
1 Фармакологическое воздействие на опиоидную систему путем введения агонистов ОР 8-типа и ингибиторов ферментов деградации опиоидных пептидов оказывает анксиолитическое действие, выраженность которого зависит от исходного состояния организма, определяемого как генотипическими факторами, так и воздействием окружающей среды
2 Один из механизмов анксиолитического действия пептидного препарата селанка связан с активацией опиоидной системы, в частности, с ингибированием энкефалиндеградирующих ферментов
3 Выраженный клинический эффект селанка наблюдается при генерализованном тревожном расстройстве, характеризующемся недостатком эндогенных ингибиторов ЭДФ, и сопровождается повышением среднего значения времени полупревращения лей-энкефалина в сыворотке крови больных
4 Анксиолитическое действие селанка и даларгина на животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений, в том числе, расстройств функций сердечно-сосудистой и иммунной систем
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Характеристика клинического материала В работе всего изучено 225 человек Из них 74 здоровых добровольца (39 женщин, 35 мужчин, средний возраст 30 +2 года), 59 пациентов (29 женщин, 30 мужчин, средний возраст 31+2 года), у которых, в соответствии с критериями DSM-4, диагносцировались тревожно-фобические расстройства (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство или агорафобия)1 В рамках второй фазы клинических испытаний селанка было обследовано 30 больных, в состоянии которых имелись проявления тревоги По МКБ-10 у них было диагностировано ГТР (12 человек), смешанное тревожно-депрессивное расстройство и депрессивный эпизод (по 9 человек)2 В клинико-биологическое исследование, проводившееся в рамках третьей фазы клинических испытаний селанка в сравнении с медазепамом, были включены 62 пациента (13 мужч , 49 женщ, средний возраст 38,6±9,1 лет) 30 с генерализованным тревожным расстройством (F41 1) и 32 с неврастенией (F48 0) Продолжительность заболевания у всех пациентов равнялась 14,0 ±17,9 месяцев, у пациентов, страдающих ГТР и неврастенией - 12,0±10,0 и 15,9±23,0, соответственно3 Препарат селанк использовался в виде 0,15 % раствора для интраназального применения, его суточная доза (2 7 мг) была разделена на 3 приема Медазепам использовался в таблетированной лекарственной форме в суточной дозе 30 мг, разделенной на 3 приема
Критериями, исключающими участие в исследовании как здоровых доноров, так обследованных больных, являлись возраст старше 50 и моложе 18 лет, наличие в анамнезе острых и хронических заболеваний печени и почек, а также применение гипотензивных препаратов, фармакологическое действие которых основано на ингибировании ангиотензинпревращающего фермента (капотен, энап и т п )
Для оценки состояния пациентов использовались следующие методики шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе "Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами" (Александровский и соавт, 1984), шкала для объективной оценки тревоги Гамильтона (НАМА) (Hamilton, 1959), шкала самооценки тревоги Цунга (ASRS, Zung, 1971), шкала общего клинического впечатления (CGI) (National Institute of
1 Отбор больных с тревожно-фобичсскими расстройствами проводили на основании клинических данных, полученных сотрудниками отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦ ПЗ РАМН д м н С В Ивановым и другими (руководитель отдела - академик РАМН, профессор
А Б Смулевич)
2 Больные были выявлены по обращению в амбулаторный отдел ГУ НЦ ПЗ РАМН сотрудниками отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств к м н А В Андрющенко и другими
3 Исследование происходило на базе отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦ ПЗ РАМН с участием сотрудников отдела к м н А В Андрющенко, Е В Серебряковой и к м н О А Сиранчиевой и на базе ГКПБ №12 сотрудниками ГУ НИИ фармакологии им В В Закусова РАМН к м н С А Сюняковым, к м н Е В Телешовой и Т С Сюняковым (под руководством проф Г Г Незнамова)
8
Mental Health, 1976) Степень дисфункции вегетативной нервной системы оценивали по методу АМВейна (1998 г) Сила и интенсивность панических атак оценивалась по шкале панических атак и приступов тревоги Шихана (Sheehan, Sheehan, 1983)
Психологическое тестирование Оценку конституционально-личностных характеристик пациентов проводили при помощи Личностного опросника Айзенка (Eysenck Personality Inventory, или EPI) в адаптации И H Гильяшевой (1983), предназначенного для диагностики двух базовых измерений личности невротизм - эмоциональная стабильность и экстраверсия-интроверсия Сочетание оценок по этим шкалам позволяет разделить испытуемых на 4 типа темперамента меланхоликов, холериков, сангвиников и флегматиков Граничное условие - 12 баллов по обеим шкалам
Уровень личностной тревожности пациентов определяли по шкале Спилбергера в адаптации Ю Ханина (1976)
Используемые животные В эксперименте использовали 574 белых беспородных крысы (517 самцов и 57 самок), 123 крысы-самца популяции Wistar, полученных из питомника РАМН "Столбовая", а также 270 мышей-самцов линии Balb/c, 68 мышей-самцов линии С57В1аск/6 и 10 белых беспородных крыс-самцов, полученных из питомника «Крюково-Центральное» Животных содержали в стандартных условиях вивария по 10 в клетке МАК IV при температуре 22°С, световом режиме 12 12 часов (свет с 8 00 до 20 00), питьевом и пищевом режиме ad libitum В течение 3 недель до начала эксперимента животные адаптировались к условиям вивария
Тестирование спонтанной двигательной активности животных Тестирование спонтанной двигательной активности крыс проводили в течение пяти минут в компьютеризированной системе Auto Track System (ATS) фирмы Columbus Instruments (США), представляющей собой «мягкий вариант» системы "открытое поле" слабое освещение и размеры камеры (42x42x20 см) близки к обычным условиям содержания животных Тестирование проводили в соответствии с методикой, разработанной под руководством проф Г Г Барсегяна (Кордзадзе и соавт 1992)
При проведении всех фармакологических исследований животных разбивали на экспериментальные группы, гомогенные по параметру «горизонтальная двигательная активность в ATS» (ГДА) При статистическом анализе полученных данных, в зависимости от величины выборки экспериментальных животных, было использовано два критерия ранжирования крыс по ГДА В случае относительно маленьких выборок использованных в эксперименте животных, исходя из значений медианы ГДА, выделялось две группы высоко- и низкоактивных При достаточно больших выборках животных разбивали на три группы по методу, описанному Р H Кордзадзе и соавторами (1992) Критериями отбора служили точки
перегиба на кривой нормального распределения, описывающей ГДА данной выборки крыс Крысы, значения ГДА которых располагались на кривой до первой точки перегиба, считались "низкоактивными", после второй точки перегиба - "высокоактивными", а животные с двигательной активностью, укладывающейся в среднюю часть кривой - "средними"
Тестирование двигательной активности большой выборки (около 2000) животных, проведенное в НЦ ПЗ РАМН в нашей лаборатории и в лаборатории проф Г Г Барсегяна за несколько лет, показало, что для крыс популяции Wistar, полученных из питомника Столбовая, точки перегиба на кривой нормального распределения соответствовали ГДА около 1100 и 1600, а для белых беспородных крыс из питомника Крюково - 1086 и 1860 см/5мин
Спонтанную двигательную активность мышей оценивали в течение 5 мин в аналогичной ATS автоматизированной системе Rat-o-Matic (Columbus Instruments, США), регистрирующей горизонтальное перемещение (аналог ГДА), количество стоек и встряхиваний животного
Обучение и тестирование крыс в «челночной камере» Обучение крыс в "челночной камере" проводили с использованием экспериментальной компьютеризированной установки "Reflex-16" фирмы "Columbus Instr" (США) по схеме, описанной в статье А А Зозуля и соавт (1996) К избравшим активную стратегию избегания относились животные, преимущественно (>70% предъявлений) реагировавшие на условный сигнал, животные с пассивной стратегией реагировали на электрошок или у них наблюдалось отсутствие перехода (>70% предъявлений) В эксперименте по изучению влияния даларгина на иммунный статус и поведение крыс в «челночной камере» через день после окончания обучения животным проводили пятидневный курс введения даларгина Даларгин вводили внутрибрюшинно по 20 мкг/кг один раз в день Контрольным животным в том же объеме вводили физиологический раствор На следующий день после последнего укола крыс тестировали в "челночных камерах" и через 2 часа после тестирования забивали
Конфликтный тест Вогеля проводился в анксиометре фирмы "Columbus Instr" (США), как описано в статье А А Зозуля и соавт (1999)
Тест «открытое поле» (ОП) проводили по стандартной методике (Середенин С Б и соавт , 1998)
Тестирование животных в установке «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) проводили по стандартной методике в течение 5 мин Установка для тестирования крыс была приподнята на высоту 50 см и состояла из двух открытых (45x10 см), двух закрытых рукавов (45x10x40 см) с открытой крышей и центрального квадрата (в месте соединения) со стороной 10 см Мышей тестировали в подобной установке с размерами рукавов 23x4 5 см и высотой стенок закрытого рукава 17 5 см 10
При изучении анксиолитических эффектов олиоидных пептидов на крыс на следующий день после тестирования в ATS часть животных лишали питья при пищевом режиме ad libitum Одновременно начинали курс введения (5 дней, 1 раз в день) даларгина или ДАГО (20 мкг/кг внутрибрюшинно в 0,2мл физиологического раствора), крысам контрольной группы -физиологический раствор Налоксон (10 мг/кг внутрибрюшинно) в соответствующем эксперименте вводили одновременно с даларгином При исследовании центрального эффекта даларгина за день до инъекции крысам под легким эфирным наркозом и новокаиновой блокадой сверлили отверстие в крыше черепа и на сутки помещали в одиночные клетки при питьевом и пищевом режиме ad libitum Препарат вводили однократно в четвертый желудочек мозга в дозах 0,05, 1,00 и 20,00 мкг/кг в 5 мкл BNTX и налтрибен (0 5 и 10 мкг/кг) вводили одновременно с даларгином (0 05 мкг/кг)
Тестирование влияния селанка на поведение мышей Balb/c в ПКЛ проводили без дополнительных стрессорных воздействий через 30 минут после внутрибрюшинного введения в объеме 0 2 мл физиологического раствора, селанка (600 мкг/кг), налоксона (10 мг/кг) и смеси селанка с налоксоном в тех же дозах
Определение частоты сердечных сокращений (ЧСС) Для измерения ЧСС животным подкожно вводили микроэлектроды в районе ушей, помещали в стандартную клетку при стандартном освещении и подключали к полиграфу «Мингограф-7» (ФРГ) ЧСС определяли по количеству R-R интервалов за 10 сек с периодичностью в 30 секунд в течение 5 минут Пролиферативную активность лимфоцитов крови крыс определяли по включению 3Н-тимидина в ДНК культивируемых клеток Для этого кровь разводили в 10 раз средой 199, содержащей 10 мМ ХЕПЕС и 50 мкг/мл гентамицина, 100 мкл разведенной крови смешивали со 100 мкл обогащенной среды, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамин неспецифический Т-клеточный митоген КонА (в диапазоне концентраций от 0 до 25 мкг/мл) Культивирование проводили при 37°С в течение 96 часов За 20 часов до окончания инкубации в пробы добавляли по 2 мкКи 3Н-тимидина Разделение включенного в ДНК и свободного 3Н-тимидина проводили фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах GF/C с помощью клеточного харвестера Радиоактивность определяли на счетчике MmiBeta Мембранную фракцию головного мозга крыс, используемую в радиорецепторном анализе (РРА), получали модифицированным методом Simantov et al (1976) Для получения Р2 мембранной фракции, использованной при определении активности мембраносвязанных энкефалиндеградирующих ферментов, мозг животных гомогенизировали в охлажденном 50мМ Трис-HCI буфере рН 7,7, содержащем 20% сахарозы, (соотношение вес/объем =1/20) в гомогенизаторе Potter (стекло/тефлон) Гомогенат центрифугировали при 1000 g 20 мин, 4°С
Полученный супернатант повторно центрифугировали (30000$, 30 минут, 4°С), осадок ресуспендировали в том же объеме 50мМ Трис-НС1 буфера рН 7,7 и снова осаждали (30000$, 30 минут, 4°С)
Вытесняющую активность лигандов ОР определяли в плазме крови и гиппокампе крыс При взятии крови качестве антикоагулянта использовали 3% раствор ИагЭДТА (в соотношении 1 10) с добавлением бацитрацин (200 мкг/мл крови) Кровь центрифугировали при 1000$ 10 мин, 4°С Плазму замораживали и хранили при -40°С Гиппокампы выделяли на холоду, замораживали в жидком азоте и хранили при -40°С
Экстракцию опиоидов проводили 0,25 М уксусной кислотой (15 мин, 100°С, 1 10) Раствор замораживали, пробы лиофшшзировали и хранили при -40°С Непосредственно перед тестированием образцы растворяли в 50 мМ трис-НС1 буфере (рН 7 7), центрифугировали при 8000g 15 мин , в супернатантах определяли вытесняющую активность лигандов ОР мю- и дельта-типов радиорецепторным методом
Радиорецепторный анализ проводили, как описано ранее (Зозуля А А и соавт, 1994) Инкубационная смесь объемом 300 мкл содержала 50мМ Трис-НС1 буфер рН 7,7 (20°С)3Н-ДАДЛЭ (0,5-4,0 нМ, "АтегеЬат", Великобритания, 42 Ки/ммоль) или 3Н-ДАГО (4,0 нМ, "АтегвИат", Великобритания, 40 Ки/ммоль), 1,0-1,5 мг/мл белка мембран головного мозга крыс, 50 мкг/мл ингибитора протеаз бацитрацина Величину специфического связывания определяли по разности связывания меченого лиганда в отсутствии и присутствии избытка (2мкМ) соответствующих холодных лигандов Она составляла в 65-85% от общей величины связывания В случае определения вытесняющей активности эндогенных опиоидов в плазме крови и гиппокампе крыс в инкубационную среду добавляли экстракты этих тканей в трех разведениях, а параллельно строили калибровочные кривые вытеснения 3Н-ДАДЛЭ (4,0 нМ) и 3Н-ДАГО соответствующими холодными лигандами и лей-энкефалином Активность эндогенных опиоидов в экстрактах оценивали сопоставлением полученных результатов с калибровочной кривой и выражали в моль-эквивалентах
Равновесные константы связывания (константа диссоциации (Кд) и максимальное число мест связывания (Вмах)) 3Н-ДАДЛЭ с ОР обонятельных луковиц и стриатума крыс определяли путем линеаризации кривых насыщения в координатах Скэтчарда Определение активности энкефалиндеградирунмцих ферментов (ЭДФ) проводилось т уйго в плазме и сыворотке крови животных и человека и в мозге животных В этих тканях гидролиз энкефалина происходит по всем пептидным связям и катализируется целым рядом ферментов Для оценки суммарной активности ЭДФ в тканях определяли при насыщающих концентрации субстрата максимальную скорость реакции (Ушах, по кривой Михаэлиса-Ментен), являющуюся суммой активностей всех ЭДФ, и при малых концентрациях субстрата
- время полупревращения энкефалина (т 1/2), отражающее реальную скорость гидролиза этого пептида в биологических объектах
При определении хщ лей-энкефалина инкубационная смесь (конечный объем 50 мкл) содержала 10-кратно разведенную плазму или сыворотку крови, 25 мМ трис-HCl (рН=7,5), 0,15М NaCl, 1 мкКи (150 нМ) равномерно меченного тритием [03Н]-лей-энкефалина с удельной активностью 120 Ки/моль Инкубацию проводили при температуре 37°С и останавливали добавлением 5 мкл 0,2 М HCl Vmax определяли при добавлении 1 5 мМ холодного лей-энкефалина в инкубационную среду При определении активности ЭДФ мозга инкубационная смесь содержала Р2-мембранную фракцию мозга крысы или фракции гомогената мозга мышей в концентрации по белку 0 05 - 3 0 мг/мл Продукты гидролиза [С3Н]-лей-энкефалина разделяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) в двух системах этилацетат изопропанол вода уксусная кислота 40 40 1 19 (для силикагельных пластинок Merck, Германия и SILICA GEL 6061, EASTMAN, Kodak Company, США) и 2-бутанон трет-бутанол аммиак вода 2 2,4 1 1 (для Silufol, Чехия)
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) продуктов гидролиза [G3H]-лей-энкефалина и [С3Н]-селанка Для более четкого разделения всех возможных фрагментов [03Н]-лей-энкефалина, образующихся в результате его ферментативного гидролиза, а также для анализа путей биодеградации селанка была использована ВЭЖХ по методу (Золотарев и соавт, 2006) Экстракцию пептидных фрагментов из биологических образцов проводили 4-х кратным объемом ацетонитрила с дальнейшим переводом экстракта в 0 1% водный раствор трифторуксусной кислоты
Методика определения содержания меченого пептида и его метаболитов основана на определении радиоактивности хроматографических пиков соответствующих немеченых фрагментов, предварительно введенных в исследуемый образец перед разделением и выделенных по данным УФ-детекции (спектрофотометр Beckman 165 (Altex) при одновременной детекции на длинах волн 254 и 280 нм) Хроматографию продуктов гидролиза |Ч33Н]-лей-энкефалина проводили на колонке «Kromasil С18» (4x150 мм) в смеси элюента А (5% ацетонитрил, содержащий 0 05% ТФУ и 0 05% гептафтормасляной кислоты) и элюента В (30% ацетонитрил в элюенте А) Использовали градиент В в А от 0 до 10% (010 мин), от 10% до 50 % за 12 мин, от 50% до 100% элюэнта В за 40 мин, - при скорости потока 1 мл/мин Для хроматографии [С3Н]-селанка и его пептидных фрагментов использовали градиентное элюирование ацетонитрилом 15-35%, содержащим 01% гептафтормасляной кислоты, в течение 20 мин на той же колонке
Концентрацию пептидов определяли по радиоактивности соответствующей фракции с учетом молярной радиоактивности данного фрагмента, которая была рассчитана по данным распределения тритиевой метки в исходном [03Н]-пептиде, полученным с помощью тритиевого ЯМР (Zolotarev et al, 2002)
Определение содержания белка в пробах проводили по методу MM Bradford (1976) с использованием наборов фирмы «Вю-Rad» (США) Для определения концентрации мембраносвязанного белка проводилась предварительная обработка мембран лизирующим буфером, содержащим 10 мМ Трис-HCl рН 7 4, 150 мМ NaCl, 1мМ ЭДТА, 0 1% додецилсульфат натрия, 1% Тритон Х-100,1% дезоксихолат натрия
Общий кортизол в сыворотке крови определяли иммуно-ферментным методом с помощью наборов фирмы "DRG" (ФРГ)
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ " Statgraphics" и "Statistica" для Windows Достоверность отличия результатов между группами оценивали с помощью критерия Стьюдента Кроме того, были использованы методы корреляционного анализа для параметрических данных - по Пирсону (г), для непараметричеких - по Спирману (R)
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Влияние агонистов ОР на поведенческие проявления тревожности животных
В качестве препаратов, воздействующих на опиоидную систему, в данном исследовании были использованы два пептидных соединения, созданных в нашей стране Синтетический аналог лей-энкефалина, даларгин (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg), разработанный в Кардиологическом научном центре РАМН (Титов и соавт , 1985), является агонистом ОР преимущественно 8-типа Селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), синтезированный в ИМГ РАН (Пономарева-Степная и соавт, 1984), - новый препарат с анксиолитическими свойствами, изученными в Институте фармакологии РАМН (Середенин и соавт, 1996)
Установлена способность даларгина при внутрибрюшинном (20 мкг/кг) введении снижать поведенческие проявления тревожности животных в тестах Вогеля, «челночная камера» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) В процессе статистической обработки результатов обнаружилось, что выраженность анксиолитического эффекта даларгина зависит от исходного поведенческого статуса животных, в частности, от их ГДА в ATS Так, в конфликтном тесте Вогеля этот эффект наиболее выражен у крыс с низкой двигательной активностью (НА) в ATS Курсовое введение даларгина оказывает анксиолитическое действие, выражающееся в переходе от активной стратегии избегания в «челночной камере» к пассивной, только у крыс с высокой исходной двигательной
активностью (ВА) в ATS Анксиолитическое действие даларгина в тесте ПКЛ наблюдалось лишь на фоне дополнительных стрессорных воздействий, сопровождавшихся повышением тревожности крыс, блокировалось налоксоном и было более выражено у ВА животных (табл 1)
Таблица 1 Влияние курсового периферического (внутрибрюшинного) введения даларгина на поведение белых беспородных крыс-самцов в ПКЛ на фоне стресса питьевой депривации
воздействие Общая выборка Высокоактивные Низкоактивные
77±14 (а) 90±20 58+18
Интактные животные 2 8±0 7 (б) 3 5+0 7 1 9±0 6
(п=19) (и=11) (п=8)
17±5 *** 11+5 ** 21±7 *
Физ р-р + стресс 0 8+0 2 *** 0 4±02 *** 1 1±0 3
(п=22) (п=10) (п=12)
48+12 # 76+20 ## 22+8 @
Даларгин 1 8±0 4 # 3 0±0 7## 0 8±0 3 @@
(20 мкг/кг) (п=23) (п=11) (п=12)
20+6 + 15±9 ++ 25±9
Даларгин + 0 б±0 2 + 0 5+0 2 +++ 0 8+0 4
Налоксон (10 мг/кг) (п=24) (п=12) (п=12)
(а) - время нахождения, (б) - количество выходов крыс в «открытый рукав» ПКЛ,
* - р<0 05, ** - р<0 01, *** - р<0 001 - достоверность отличия от интактных крыс,
# - р<0 05, ## - р<0 01, ### - р<0 001 - эффект даларгина,
@ - р<0 05, @@ -р<0 01 - отличие регистрируемых параметров у животных с высокой и низкой локомоторной активностью,
+ - р<0 05, ++ - р<0 01, +++ - р<0 001 - снятие налоксоном эффекта даларгина Приведены средние значения ± ошибка среднего
В аналогичных тестах не было обнаружено анксиолитического действия селективного агониста ОР ц-типа ДАГО (Tyr-D-Ala-Gly-N-methyl-Phe-Gly-ol), то есть снижение тревожности животных под действием опиоидов, в первую очередь, опосредовано 5-ОР Подтверждение этому было получено с использованием селективных антагонистов ОР 81-типа - 7-бензлиденналтрексон (BNTX) и 62-типа - налтрибен (NTB) При центральном введении даларгин оказывал анксиолитическое действие в дозах, в 1000 раз более низких, чем при внутрибрюшинном введении Эффект также был более выражен у ВА крыс и блокировался селективными антагонистами 5-ОР Причем BNTX блокировал анксиолитический эффект даларгина на ВА, но не на НА крыс (табл 2)
Таким образом, даларгин как при внутрибрюшинном, так и при центральном введении оказывает блокируемое антагонистами ОР анксиолитическое действие на белых беспородных крыс в условиях стресса Степень проявления и механизм этого действия
зависит от исходной двигательной активности животных более выраженный эффект пептида на крыс с высокой двигательной активностью опосредован ОР 61 и 82 типов Анксиолитическое действие даларгина на НА животных наблюдается лишь при центральном введении и блокируется только высокими дозами антагониста 82-ОР
Таблица 2 Влияние антагонистов 61 (В>ГГХ) и 62 (ШТЗ) ОР на анксиолитический эффект даларгина при центральном (внутрижелудочковом) введении
воздействие Общая выборка Высокоактивные Низкоактивные
Интактные 38±9 (а) ** 46+9* 30+16 *
животные 2 4±0 5 (б) ** 3 4+0 7 * 1 3+0 3
(п=14) (п=7) (п=7)
6±3 9+6 2±1 2
Физ р-р 0 4±0 1 0 4±0 3 0 2±0 1
(п=23) (11=11) (п=12)
Даларгин 42+6 ** 64±10* 26+7 * @
(0 05 мкг/кг) 1 4±03 ** 2,2±0 4 * 1,0±0 3
(п=44) (п=19) (п=25)
Даларгин 14±5 # 10±4## 17±7
(0 05 мкг/кг) + 0 8±0 2 0 6+0 2# 0 9+0 3
ВКТХ (10 мкг/кг) (п=20) (п=8) (о=12)
Даларгин 7±2 ### 8±3 ## 6+3 #
(0 05 мкг/кг) + 1МТВ 0 7+0 2 # 0 8±0 3 # 0 6±0 3
(10 мкг/кг) (п=20) (п=9) (п=11)
(а) - время нахождения, (б) - количество выходов крыс в «открытый рукав» ПКЛ,
* - р<0 05, ** - р<0 01, *** - р<0 001 - отличия от крыс, получавших физ раствор,
# - р<0 05, ## - р<0 01, ### - р<0 001 — снятие эффекта даларгина антагонистами, @ - р<0 05- отличие регистрируемых параметров у ВА и НА животных Приведены средние значения + ошибка среднего
Опиоидная система животных с различными проявлениями тревожности
Поведенческие проявления тревожности у животных и тревожные расстройства у людей, в первую очередь, определяются состоянием центральной нервной системы Поэтому для оценки роли опиоидной системы в нейрохимических механизмах тревоги было исследовано состояние центральных ОР и активность эндогенных лигандов этих рецепторов и ферментов деградации опиоидных пептидов в мозгу животных с различными поведенческими характеристиками
На первом этапе исследования была обнаружена взаимосвязь между уровнем тревожности крыс при тестировании их в «челночной камере» и вытесняющей активностью эндогенных опиоидов в гиппокампе, которую определяли радиолигандным методом, используя лей-энкефалин для построения калибровочной кривой Было показано, что процесс
тестирования в «челночной камере» 1; несколько раз повышает уровень эндогенных опиоидов в гнппокампе крыс. Причем максимальный выброс опиоидов происходит в гиппокампе тех животных, которые не переходят в безопасный отсек «челночной камеры» после условного сигнала (пассивная стратегия избеганчя) (рис, I).
фмоль-экв. лей-энкефапина/мг ткани
интактные активная пассивная
*-р<0,05, *"-р<0.001, отпичме от интактных. ++-р<0.01. отличие му жду крысами с различной стратегией поведения
Рнсунок. 1. Активность эндогенных л и га н до с ОР в гнппокампе крыс с различной стратегией поведения н «челночной камере». Активная стратегия (19 крыс) - более 70% переходов в ответ на условный звуковой сигнал, пассивная (К крыс) - остальные тестированные животные. ИитактнЫе животные (12) не были тестированы в «челночной камере». По оси ординат - способность уксуснокислых экстрактов из гнппокампов крыс вытеснять 'Н-ДАДЛЭ из ОР, нормированная в соответствии с калибровочной кривой, построенной с использованием лей-энкефалина.
Учитывая важную роль гипиокампа в регуляции эмоциональной сферы, по не болевой чувствительности, обнаруженные отличия скорее связаны с эмоциональным состоянием животных, уровнем их тревожности, чем с попнценцпей. Отсутствие перехода на условный сигнал можно интерпретировать как сниженной способностью запоминать информацию об условном сигнале, так й пониженной тревожностью крыс. Результаты данного исследования дают основание утверждать, что п р оти вотре вож и у ю роль в этих условиях выполняют эндогенные оПионды, Действительно, уровень опиоидов в гнппокампе крыс с пассивной стратегией поведения з 7 раз выше, чем у шггактных животных (рис. 1), что, по-видимому, позволяет им преодолевать страх. Поэтому они не пытаются избегать боли и остаются в
камере после условного сигнала Косвенным подтверждением этому являются данные о том, что введение даларгина крысам приводит к изменению активной стратегии избегания на пассивную (Зозуля и соавт, 1996) Подобные эффекты обнаружены и при центральном введении селективного агониста 81-ОР (Ukai et al, 1997) и p-эндорфина (Flood et al, 1992)
Таким образом, у крыс с пассивной стратегией поведения в тесте «челночная камера», которую можно интерпретировать как относительно низкую тревожность, наблюдается значительно более высокий уровень эндогенных опиоидов в гиппокампе по сравнению с интактными животными и крысами с более высокой тревожностью То есть, в условиях стресса в различных отделах мозга происходит усиление синтеза и секреции эндогенных опиоидов, которые оказывают анксиолитическое действие В условиях хронического стресса, когда истощение запасов эндогенных опиоидов приводит к усилению поведенческих проявлений тревожности, становится более выраженным анксиолитическое действие их синтетических аналогов (табл 1, Зозуля и соавт, 1999, Narita et al, 2006)
Для оценки состояния центральных ОР было проведено радиорецепторное определение констант связывания синтетического аналога лей-энкефалина 3Н-ДАДЛЭ с мембранной фракцией обонятельных луковиц и стриатума крыс Стриатум был выбран как основной отдел мозга, отвечающий за двигательную активность, которая весьма существенна при тестировании поведения животных большинством использованных методов Обонятельные луковицы, через которые поступает большая часть информации в мозг животных, особенно хрызунов, являются одним из эмоциогенных отделов мозга
Как было показано выше, при внутрибрюшинном введении агонист ОР даларгин оказывает анксиолитическое действие лишь в условиях стресса и не влияет на интактных животных Поэтому в данном исследовании проводилось сравнение констант связывания ОР интактных и стрессированых животных В качестве стрессорного воздействия были выбраны те же условия, что и для поведенческого тестирования, т е питьевая депривация крыс при пищевом режиме ad libitum Перед началом стрессорного воздействия крысы были протестированы в ATS и в классическом варианте ОП, а по его окончании - в ПКЛ
В нашем исследовании оказалось, что константы связывания ОР в стриатуме коррелируют с двигательной активностью крыс как в ATS, так и в ОП Аффинность ОР стриатума к ДАДЛЭ у низкоактивных (НА) крыс выше, чем у высокоактивных (ВА) (табл 3) Это соотношение отмечено как у интактных крыс, так и у крыс, подвергавшихся водной депривации Считается, что Кд рецепторов может менять свои значения как из-за изменения микроокружения рецепторов (ионного состава среды, наличия оккупированных лигандами рецепторов других типов, липидного состава и состояния мембраны), так и по причине наличия нескольких типов или подтипов рецепторов, с которыми может взаимодействовать
исследуемый лиганд В нашем случае РРА проводится m vitro, поэтому причинами изменения Кд могли стать только изменение состояния мембраны или наличие нескольких подтипов ОР ц-ОР, 81-ОР и 52-ОР
Таблица 3 Константы связывания 3Н-ДАДЛЭ с центральными ОР у крыс с высокой (ВА) и низкой (НА) исходной двигательной активностью в ATS
группы Обонятельные луковицы Стриатум
животных Кд Вмах Кд Вмах
(нМ) (фмоль/мг белка) (нМ) (фмоль/мг белка)
интакт- все 2 9±0 2 (14) 182±22 (14) 2 4±0 2 (12) 96±10 * (12)
ные ВА 2 6±0 2 (8) 179±33 (8) 2 9±0 1 ## (7) 114±27#* (7)
НА 3 0±0 3 (6) 185±12 (6) 2 0±0 3* (5) 63±12** (5)
все 2 9±0 4 (9) 170±27 (9) 2 7±0 1 (14) 100±7 (14)
стресс ВА 2 1±0 5## (4) 152±14 (4) 3 0±0 1#* (6) 105±16 (6)
НА 3 8±0 3 (5) 226±54 (5) 2 4±0 2* (8) 94±8* (8)
*- р<0 05, ** - р<0 01 - отличие констант связывания в различных отделах мозга, # - р<0 05, ## - р<0 01 - отличие констант связывания ОР у НА и В А животных Приведены средние значения ± ошибка среднего
По литературным данным сродство ДАДЛЭ к 8-ОР в 2 раза выше, чем к ц-ОР (Kd=l 5 и 3 2 нМ, соответственно, при тестировании методом вытеснения селективных лигандов из 8-и |х-ОР мозга крысы, Leslie, 1987) То же соотношение Кд при несколько других абсолютных значениях получено на трансгенных клетках, стабильно экспрессирующих эти рецепторы (Mmami, Saton, 1995, George et al, 2000) Судя по значениям Кд, полученным в нашем исследовании (табл 3), в стриатуме ВА крыс доминируют ц-ОР, а у НА 8-ОР вносят свой вклад в соотношение ОР Полученные данные соответствуют представлению о том, что ОР стриатума принимают участие в регуляции локомоторной активности путем воздействия на дофаминергическую трансмиссию (Jang et al, 2001, Schad et al, 2002) Причем как на фармакологическом, так и на молекулярно-генетическом уровнях показано, что активация ji-, но не 8-ОР приводит к повышению локомоции (Jang et al, 2001, Gavenaux-Ruff, Kieffer, 2002)
Анализ взаимосвязи состояния центральных ОР с уровнем тревожности в ПКЛ показал, что до стресса водной депривации у менее тревожных крыс (количество выходов в открытые рукава ПКЛ больше, чем среднее по выборке, >2), по сравнению с более тревожными, повышена плотность ОР как в стриатуме, так и в обонятельных луковицах (табл 4) Это
косвенно свидетельствует о том, что в норме ОР 6- и ц-типов опосредуют «противотревожные» функции эндогенных опиоидов
Таблица 4 Константы связывания 3Н-ДАДЛЭ с центральными ОР крыс с различным уровнем тревожности в ПКЛ
Число Обонятельные луковицы Стриатум
выходов в Кд Вмах Кд Вмах
откр рукава (нМ) (фмоль/мг белка) (нМ) (фмоль/мг белка)
ин- 0 2 6±0 3 (3) 180±6## (3) 2 3±0 3 (3) 67±12#** (3)
гакт- 1-2 2 6±0 1# (6) 178±28 (6) 2 4±0 3 (4) 81±9#* (4)
ные 3-5 3 6±0 4 (3) 261±15 (3) 2 6±0 2 (4) 132±12* (4)
лресс 0 3 8±0 1# (4) 203±49 (4) 2 5±0 5* (4) 88±15* (4)
1-2 2 6±0 5 (5) 147±16 (5) 2 7±0 5 (10) 103±27 (10)
*- р<0 05, ** - р<0 01 - отличие констант связывания в различных отделах мозга, # ,## - р<0 05,0 01 - отличие от низкотревожных (по соответствующей группе) животных Приведены средние значения + ошибка среднего
В результате использованного типа стрессорного воздействия происходит выраженное увеличение тревожности крыс, на фоне которого, как показано нами ранее, проявляется анксиолитический эффект даларгина, при этом на интактных животных препарат не влияет (табл 1) По-видимому, длительный выброс эндогенных опиоидов в результате хронического стресса приводит к истощению их запасов Даларгин в этих условиях оказывает анксиолитическое действие по компенсаторному механизму
С другой стороны, известно, что в результате длительного контакта с агонистами может происходить десенситизация рецепторов В частности, выброс эндогенных опиоидов при хроническом стрессе приводит к десенситизации ОР, причем б-ОР более подвержены этому процессу, чем ц-ОР (Gaudriault et al, 1997, Kim et al, 2003, Nanta et al, 2006) В нашем исследовании радиолигандный анализ не выявил существенных изменений констант связывания ЗН-ДАДЛЭ в стриатуме крыс в результате стресса В то же время Кд этого лиганда с ОР обонятельных луковиц у НА крыс значительно возросла и стала почти в 2 раза выше, чем у ВА крыс (табл 4) Эта разница примерно соответствует литературным данным о соотношении аффинности ДАДЛЭ к и 5-ОР (Leslie, 1987, Mmami, Satoh 1995, George et al, 2000) To есть можно предположить, что в обонятельных луковицах ВА крыс доминируют 8-ОР, а у НА животных в этом отделе мозга в результате стресса произошла десенситизация этих рецепторов и доминируют ц-ОР Обонятельные луковицы играют существенную роль
как в исследовательской активности грызунов, так и в формировании тревоги и депрессии, что подтверждено в экспериментах с бульбектомией (Song, Leonard, 2005) Исследовательская активность является, одним из главных факторов, определяющих поведение животных в тесте ПКЛ Десенситизация S-OP в обонятельных луковицах НА, но не ВА крыс (табл 4), по-видимому, является одной из причин того, что даларгин, более селективный лиганд S-OP, чем ц-ОР, оказывает анксиолитическое действие только на ВА животных (табл 1)
Известно также, ДАДЛЭ обладает более высокой аффинностью к 61-ОР, чем к 52-ОР (Minami, Satoh, 1995) Поэтому низкую аффинность ОР обонятельных луковиц НА крыс можно объяснить доминированием там 5-ОР второго типа Фармакологические данные, полученные в данном исследовании подтверждают это предположение анксиолитический эффект даларгина при центральном введении у ВА крыс блокируется антагонистами обоих подтипов 5-ОР, а у НА крыс - налтрибен, селективный антагонист 52-ОР, не блокирует анксиолитическое действие даларгина (табл 2) Из литературных данных следует, что роль 52-ОР в противотревожном действии эндогенные опиоидов более существенна, чем 51-ОР, поскольку налтрибен, но не BNTX оказывает анксиогенное действие на животных (Saitoh et al, 2005) Схожесть некоторых функций 62- и ц-ОР может быть следствием того, что свойствами 52-ОР обладает гетеродимер /г- и 5-ОР, связанных между собой внутриклеточными С-концевыми участками (Fan et al, 2005) В зависимости от активности синтеза отдельных рецепторных белков в различных органах и, возможно, отделах мозга варьируют формы олигомеризации ОР (George et al, 2000), что также может являться причиной вариабельности биологических эффект опиоидов, в частности, их участия в регуляции тревожности
Как упоминалось ранее, в тесте Вогеля анксиолитическое действие даларгина более выражено у НА крыс В этом тесте оценивается способность животных преодолевать конфликт между питьевой мотивацией и болевым раздражением, сопровождающим лизание поилки Поэтому поведение животных в тесте Вогеля в значительной степени зависит от их болевой чувствительности, в регуляции которой ц-ОР играют более существенную роль, чем 5-ОР (Gavenaux-Ruff, Kieffer, 2002) Можно предположить, что Ц.-ОР доминируют не только в обонятельных луковицах (табл 4), но и в тех отделах мозга НА крыс, которые отвечают за ноцицепцию Если это предположение верно, то анксиолитический эффект даларгина на НА крыс в тесте Вогеля можно отчасти объяснить его обезболивающим действием, опосредуемым ц-ОР
Таким образом, в зависимости от состояния ОР, их соотношения в различных отделах мозга, анксиолитическое действие препаратов, взаимодействующих с этими рецепторами,
может по-разному проявляться в разных тестах Как исходный уровень тревожности, так и возможность воздействия на него экзогенно вводимыми опиоидами зависят от состояния ОР и от содержания эндогенных опиоидов в их микроокружении
К эндогенным опиоидам, в первую очередь относят опиоидные пептиды, среди которых наиболее распространены и изучены энкефалины Энкефалины - одни из самых короткоживущих регуляторных пептидов Период их полураспада исчисляется минутами Поэтому активность ферментов деградации энкефалинов может играть существенную роль как в поведенческих проявлениях тревожности у животных, так и в предрасположенности и формировании некоторых форм тревожных расстройств у людей Попытка обнаружить взаимосвязь между активностью ЭДФ в целом мозгу мышей и выраженностью поведенческих проявлений тревожности в нашем исследовании не дала убедительных результатов Это не удивительно, поскольку существует целый ряд ферментов, участвующих в деградации энкефалинов, и их активность существенно варьирует в различных отделах мозга (Gorenstein, Snyder, 1980) Более подробное исследование активности конкретных ферментов в различных отделах мозга, ответственных за реализацию отдельных поведенческих проявлений тревожности, безусловно, дадут положительные результаты
Удалось также обнаружить взаимосвязь между поведенческими характеристиками и активностью ЭДФ, а также содержании эндогенных опиоидов в плазме крови животных Так, разделение крыс на 3 группы в соответствии с исходной двигательной активностью в ATS продемонстрировало, что в условиях стресса тестирования в «челночной камере» у крыс с высокой двигательной активностью (ВА) содержание лигандов ОР ц-типа в плазме крови достоверно выше, чем у остальных животных У низкоактивных (НА) крыс обнаружено пониженное содержание лигандов ОР 8-типа (табл 5)
Таблица 5 Активность лигандов ОР (пмоль-экв ДАГО или ДАДЛЭ/мл) в плазме крови крыс с различной двигательной активностью в ATS
Тип лигандов ОР Двигательная активность животных
низкая (п=28) средняя (п=28) высокая (п=28)
р-(ЗН-ДАГО) 55,5±3,1 ** 57,8±3,0 70,7±4,1
б-(ЗН-ДАДЛЭ) 57 6±2 4 ** ++ 76 6±6 1 82 0±5 1
**- р<0 01 -отличие от высокоактивных крыс,
++-р<0 01, +-р<0 05 -отличие от крыс со средней двигательной активностью, Приведены средние значения ± ошибка среднего
Обнаружены различия в активности ЭДФ плазмы крови мышей Ва1Ь/с и С57Ыаск/6 в условиях тестирования их в ОП, эмоционально-стрессовая реакция на которое у мышей этих 22
линий кардинально отличается Скорость деградации лей-энкефалина (150 нМ) в плазме крови мышей линии Ва1Ь/с, проявляющих повышенный уровень тревожности в ОП, составляет 50+6 нМ/мин, что на 30% выше (р<0 05), чем у низкотревожных в этом тесте мышей С57В1аск/6 (38+5 нМ/мин) Можно предположить, что повышенная скорость гидролиза эндогенных опиоидных пептидов является одной из биологических причин высокой тревожности животных, а фармакологические воздействия, направленные на замедление гидролиза энкефалинов, могут оказывать анксиолитическое действие
Влияние селанка на опиоидную систему
Новый пептидный препарат селанк, синтезированный в ИМГ РАН, в преклинических испытаниях, проведенных в ГУ НИИ Фармакологии им В В Закусова РАМН, проявил себя как анксиолитик, обладающий также ноотропным и стресс-протективным действием (Середенин и соавт, 1995, 1996, 1998) Вместе с тем, биологический механизм его действия до конца не изучен Мы исследовали возможность участия опиоидной системы в механизме анксиолитического эффекта селанка
Радиорецепторным способом было показано, что селанк и его тетрапептидный фрагмент тафтсин способны вытеснять 3Н-ДАДЛЭ из ОР головного мозга крыс, но в концентрациях, в 10 000 и в 200 раз, соответственно, превышающих концентрацию метки То есть мало вероятно, что механизм действия селанка опосредован его взаимодействием ОР, обладающими выраженной аффинностью к ДАДЛЭ (8 и ц-ОР)
В то же время, была продемонстрирована способность селанка и его пептидных фрагментов, тафтсина и Рго-А^-Рго-01у-Рго, замедлять скорость гидролиза лей-энкефалина ферментами плазмы крови человека и Р2 мембранной фракции мозга крысы (рис 2) Способность ингибировать ЭДФ у селанка была более выражена, чем у таких известных ингибиторов энкефалиназ, как ]Ч-СМРЬ (М-СМРЬ -Т^-карбоксиметил-РЬе-Ьеи), Б-РАМ (метиловый эфир Л-РЬе), лейпептин и пуромицин, но менее выражена, чем у бацитрацина (рис 2)
Более подробное исследование с использованием ВЭЖХ продуктов гидролиза [03Н]-лей-энкефалина показало, что в тех условиях, когда селанк в 2 раза снижает активность аминопептидаз (основной группы ферментов, участвующих в деградации энкефалинов), он полностью блокирует гидролиз лей-энкефалина карбокси- и дикарбоксипептидазами (табл 6) То есть можно предположить, что его сродство к ферментам последних двух групп выше, чем к аминопептидазам
—Ф—Селанк —В— Лейпептин —А- - луромицин --«--D-PAM --S--N-CMPL
1
концентрация ингибиторов, мкМ
Б
Рисунок 2 Ингибирующее действие селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека (А) и Р2 мембранной фракции мозга крысы (Б)
При изучении процесса биодеградации [С5Н]-селаика в плазме крови крысы in vitro обнаружилось, что в первую очередь его гидролиз происходит под действием дикарбоксипептидаз с последовательным отщеплением Gly-Pro, и Arg-Pro с С-конца По этому же пути происходит гидролиз селанка в присутствии одной из основных дикарбоксипептидаз, участвующих в деградации энкефалинов - АПФ
Таблица 6 Влияние селанка на активность ЭДФ плазмы крови человека in vitro
фрагменты Концентрация фрагментов (нМ)
t гидролиза Контроль селанк 15 мкМ
Группы ЭДФ (мин) 30 30 90 120
субстрат YGGFL 167 297 154 146
Амино- Y 250 127 253 273
пептидазы GGFL 216 100 202 228
Диамино- YG 9 4 11 14
пептидазы GFL 7 0 0 0
Дикарбокси- YGG 19 1 3 5
пептидазы FL 38 3 12 17
Карбоксипептидазы YGGF 30 0 0 0
другие фрагменты GGF 8 0 0 0
GF 21 0 0 0
F 0 0 16 27
Исходная концентрация ЗН-лей-энкефалина в инкубационной среде - 560 нМ
Разделение продуктов ферментативного гидролиза проводили методом ВЭЖХ на колонке «Хромасил» 4x150 мм Элюцию вели в линейном градиенте ацетонитрила в 0 1 % ТФУ, скорость элюции 1 мл/мин при комнатной температуре
Представлены типичные результаты одного из трех независимых экспериментов
Среди продуктов деградации [С3Н]-селанка в плазме крови крысы не обнаружен гексапептид KPRPGP, что свидетельствует о том, что моноаминопептидазы не участвуют в его гидролизе Таким образом, селанк ингибирует ЭДФ, являясь субстратом для дикарбоксипептидаз, но не для моноаминопептидаз Субстратами этих пептидаз являются, кроме энкефалинов, ряд других регуляторных пептидов, которые также участвуют в регуляции тревожности Тем не менее, некоторые поведенческие эффекты селанка обусловлены его воздействием именно на опиоидную систему, о чем свидетельствует способность налоксона блокировать эти эффекты Так, налоксон блокирует депримирующий эффект селанка на индуцированные апоморфином поведенческие проявления гиперфункции дофаминовой системы в тесте «вертикализации» мышей (Мешавкин и соавт, 2006)
Роль опиоидной системы в реализации анксиолитического действия селанка была подтверждена в экспериментальных исследованиях in vivo На фоне повышенного уровня тревожности, вызванного процедурным стрессом внутрибрюшинного введения препарата, селанк оказывал блокируемое налоксоном анксиолитическое действие на мышей Balb/c в тесте ПКЛ (рис 3) Причем этот эффект был значительно более выражен у мышей с исходно
высокой спонтанной двигательной активностью г> системе Rat-o-Malic (рис. 3), аналогично ai i кс политическому эффекту даларгина, наблюдавшемуся п ПКЛ лишь у ВА (u ATS) крыс (табл. I). Отсутствие снижения тревожности НА крыс под действием даларгина мы связывали с недостаточной экспрессией 5-ОР и некоторых отделах их мозга. Возможно, у НА мышей Balb/с наблюдается сходная картина: эикефалины, скорость гидролиза которых замедляет сел а к к, способны взаимодействовать как с S-, так п с ц-ОР, оказывая через первые «противо-», а через вторые —«протревожное» действие. У í J А мышей иалоксон i:о блокирует, а наоборот, сам оказывает и усиливает апксполптичсскос действие селанка (рис, 3), гю-видимому, за счет блокады ц-ОР. Снижение тревожности при введении налоксоиа наблюдается у мышей с нокаут геном 5-ОР (Filliol et al, 2000), а также у высокотревожных мышей 129S2/SvIlsd, не чувствительных к бензолиазепинам (Rodgers el al , 2006).
120 ■
г 6С
#-р<0.05, ##-р<0.01 -ОТПИЧше ÜT SQM,T^íií\fl,
' oiltmípeciTHÜ. +-р<0.05 ' отличий от селантса
Рисунок 3, Влияние селанка на время нахождения в «открытых рукавах» ПКЛ мышеи Ва1Ь/с с высоки (ВА) и низкой (НА) исходной двигательной активностью в системе Ла1-о-Ма1ю.
Анализ поведения мышей Ви1Ь/с в центральном квадрате ПКЛ, которое, с некоторой долей условности, можно рассматривать как аналог психомоторной активности животных, показал, что помимо а неполитического селанк может оказывать психостимулирующее действие. Причем этот эффект более выражен у ПА мышей и не блокируется, а наоборот усиливается налоксоном, хотя в данном случае сам налоксоп ис влиял на эту форму
поведения животных. По литературным данным, как эндогенные (Gaveri aux-Ruff, Kieffcr, 2002), так и экзогенно вводимые опноиды влияют на локомоторную активность животных (Saudi, 1992, Baamonde et al„ 1992, Jang et al., 2001, Schad et al., 2002). То есть психостимулирующий эффект селанка также может быть связан с активацией опиоидной системы.
Как было продемонстрировано ранее, активность ЭДФ в плазме крови мышей Balb/c с фенотипом повышенной тревожности в тесте ОП существенно выше, чем у C57Black/6, эмоционально стабильных в этом тсстс. При этом показано, что в тссте ОП селанк оказывает анксполитпчсское действие на мышей Balb/c, но не С57В1аск/6 (Середенип и соавт., 1996). Мы воспроизвели вышеупомянутый поведенческий эксперимент, а затем у тех же животных измерили скорость гидролиза 3Н-лей-энкефалина в плазме кропи и гомогенатс мозга. Было установлено, что введение селанка (внутри брюшинно, 100 м кг/к г) параллельно со снижением тревожности достоверно снижает скорость распада энкефалина в плазме крови мышей линий Balb/c, Вместе с тем, препарат не изменяет поведение мышей С57Вlack/6 и не влияет Fia активность энкефали![деградирующих ферментов в плазме их крови (рис.3). При этом достоверных изменений в активности ЭДФ гомогепата мозга при введении селанка, ни у Balb/c, ни у С57В1аск/6 не наблюдается. Таким образом, можно утверждать, что один из механизмов поведенческих эффектов селанка связан с действием на опиоидную систему, поскольку анксполитическое действие селанка на мышей Balb/c, регистрируемое в тссте ПКЛ, блокируется антагонистом ОР налоксоном, а анксиолнтичсский эффект препарата на поведение мышей Balb/c, но не С57В)зск/6 в тесте «открытое поле» сопровождается снижением скорости распада энкефалинов в крови мышей Batb/c, но не C57Black/6.
I X 3 -
k
# 2.5 -
J 2
с I 7, j'5
I 1
g
0 ь
I
!, аз о
В31ЫС
ПФилрлстной
С57 В lacks DC бланк
Рисунок 4. Влияние селанка на активность ЭДФ плазмы крови мышей Balb/c и С57В1аск/6, в условиях тестирования в «открытом поле». * - эффект селанка, р < 0.05.
Учитывая продемонстрированные в данном исследовании (табл 1, 2) и неоднократно подтвержденные в дальнейшем другими авторами данные о «противотревожной» роли экзогенно вводимых агонистов S-OP (Vivian, Miczek, 1998, Saitoh et al, 2005, Perrine et al, 2006) и эндогенных опиоидных пептидов, в частности, энкефалинов (Ragnauth et al, 2001, Bilkei-Gorzo et al, 2004, McNally et al, 2004, Saitoh et al, 2004,2005, Nanta et al, 2006, Perrme et al, 2006), можно предположить, что высокая скорость гидролиза последних является одной из патогенетических причин повышенной тревожности В связи с этим нами было проведено исследование активности ЭДФ в плазме крови здоровых людей с различными личностными проявлениями тревожности и больных с разными формами тревожных расстройств
Известно, что гидролиз энкефалинов в организме происходит по всем пептидным связям и катализируется целым рядом ферментов В данном разделе исследования оценивали суммарную активность ЭДФ в плазме крови людей m vitro по скорости гидролиза равномерно меченного тритием лей-энкефалина Активность ЭДФ оценивали по двум параметрам при насыщающих концентрации субстрата определяли максимальную скорость реакции (Vmax, по кривой Михаэлиса-Ментен), являющуюся суммой действующих концентраций всех ЭДФ, при малых концентрациях субстрата - время полупревращения энкефалина (тm), отражающее реальную скорость гидролиза этого пептида в биологических объектах
На первом этапе были рассмотрены возможные связи параметров энкефалиназной активности с данными психологического тестирования по тесту Айзенка Данный тест позволяет определить уровень невротизации и интровертированности личности (рис 5) Известно, что в зависимости от конституционально-личностных особенностей организма в условиях стресса возможно развитие широчайшего спектра психоэмоциональных и соматических реакций На одном полюсе этого спектра - "репрессивный стиль преодоления" людей-интровертов, сопровождающийся подавлением внешних проявлений эмоционального напряжения, угнетением секреции катехоламинов и активация гипофизарно-надпочечниковой системы, приводящая к выбросу опиоидных пептидов в кровь На другом -"экспрессивная стратегия преодоления" экстравертов, сопровождающаяся высоким уровнем активации симпатоадреналовой системы при отсутствии выраженной реакции со стороны опиоидной системы (Bandura et al 1990, Schroeder et al, 2000, Зозуля и соавт, 2006)
В подтверждение этого обнаружена обратная корреляционная связь уровня экстравертированности личности с т 1/2 энкефалина по всей выборке обследованных людей (R = -0 41, р<0 01) Вероятно, у экстравертированных личностей, к которым относятся сангвиники, не существует, так называемой, сдерживающей реакции опиоидов, что
подтверждается низким значением т 1/2 лей-энкефалина (рис. 5). И, наоборот, у таких интровсртов> как флегматики, реакция опноидной :.и: емы гораздо более выражена, именно здесь ома выступает в роли стресс-л имитирующей системы, подавляя вегетативные реакции на стресс ИДИ тревогу (рис, 5).
Т]Д = 3.1 ± 0.3 мин
(Ушах 0,1810,03 мМ/мин) л = 18
*
Невротизм
А
меланхолики
Т[/2= 3.0 ± 0.3 мин
(Ушах 0,2010,03 мМ/мин) п= 15
холерики
Йнтроверсия
Т1й = 4.1 ± 0.2 МИН
(Ушах 0,18±0,02 мМ/мин) п = 14
Экстраисреия
т\ц = 2.5 ± 0,2 мин (Ушах 0,16±0,02 мМ/мин) п= 15
флегматики Стабильность сангвиники
Рисунок 5. Показатели активности ЭДФ плазмы крови людей с различным типом темперамента по Айзенку. Высота столбиков отражает соотношение Т|/з лсй-энксфалнпа. * - р'0,05 - отличие от флегматиков
По-видимому, в условиях адекватного функционирования опиоидной системы не происходит избыточной активации симпатоадреналовой системы, эмоциональных срывов, перехода физиологической фазы стресса в патофизиологическую. Можно полагать, что высокое г 1/2 лей-эикефалнпз в плазме крови флегматиков является фактором, повышающим их адаптационные возможности. Напротив, у меланхоликов т 1/2 лей-энкефалина достоверно ниже, чем у флегматиков (рис. 5). Адаптационные возможности людей с этим типом
темперамента снижены и они наиболее предрасположены к тревожным расстройствам (Gershuny, 1998)
Аналогичное предположение можно было бы сделать и относительно холериков и, особенно, сангвиников, обладающих минимальным т 1/2 лей-энкефалина (рис 5) Однако, существуют данные, что у экстравертов (холериков и сангвиников) опиоидная система в условиях развития хронической стрессовой реакции, по-видимому, не играет ключевой роли (Bohnen et al, 1991, Biondi etal, 1994, Bruehl et al, 1994) Здесь, возможно, стресс-лимитирующую роль играют другие системы
Обнаруженная зависимость т 1/2 лей-энкефалина от темперамента людей не распространяется на Vmax, значение которого во всех группах неизменно (рис 5) То есть, высокое значение т 1/2 лей-энкефалина в крови флегматиков обусловлено, по-видимому, не низкой активностью ферментов, а повышенным содержанием их эндогенных ингибиторов Полученные данные согласуются с данными Marmi и соавт (1999), также обнаружившими индивидуальную вариабельность в активности ЭДФ плазмы крови здоровых доноров, связанную, по мнению авторов, с различиями в концентрации эндогенных ингибиторов Однако попыток связать полученные данные с определенными конституционально-личностными характеристиками обследованных доноров авторы не предприняли
Шкала невротизма (эмоциональной нестабильности) в определенной степени отражает уровень тревожности, предрасположенности к тревожным расстройствам, которые формируются под воздействием как генетически обусловленных факторов, так и факторов окружающей среды В подтверждение этому, в нашем исследовании была обнаружена корреляционная связь между уровнем личностной (врожденной) тревожности по тесту Спилбергера и показателями теста Айзенка у обследованных людей положительная с невротизмом и отрицательная с экстравертированностью Свидетельством компенсаторной роли опиоидной системы, видимо, можно считать достоверную прямую корреляцию между т 1/2 лей-энкефалина в плазме крови и уровнем личностной тревожности, определяемой по тесту Спилбергера, те высокий уровень врожденной тревожности у здоровых людей компенсируется низкой скоростью деградации энкефалина (табл 7) Как видно из таблицы 7, высокий уровень врожденной тревожности по Спилбергеру сопровождается максимально высоким т 1/2 энкефалина в крови, а лица с низким уровнем врожденной тревожности характеризуются минимальным значением этого параметра При этом высокая скорость гидролиза лей-энкефалина в плазме крови людей с низким уровнем тревожности не связана с повышенным содержанием ЭДФ, т к значение Vmax, отражающее истинную концентрацию этих ферментов, в плазме крови этих людей достоверно ниже, чем у лиц с умеренной
тревожностью По-видимому, относительно высокое х\а лей-энкефалина у людей с умеренной и высокой тревожностью поддерживается за счет наличия в их крови эндогенных ингибиторов энкефалиназ
Таблица 7 Зависимость активности ЭДФ плазмы крови человека от уровня личностной тревожности, определяемой по тесту Спилбергера
Уровень личностной тревожности
низкая умеренная Высокая
Т1/2, (мин) 2 50±0 20* * (п=12) 3 11+0 18 (п=24) 3 65±0 22* (п=14)
Ушах, (мМ/мин) 0 14±0 02* (п=12) 0 21±0 02 (п=26) 017±0 03 (п=14)
*- р < 0 05, отличие от лиц с умеренной тревожностью,
# - р < 0 01, отличие между людьми с высокой и низкой тревожностью
Итак, энкефалиназная активность плазмы крови связана с темпераментом здоровых людей (рис 5), т 1/2 лей-энкефалина в плазме крови обратно коррелирует с уровнем экстравертированности и прямо — с уровнем личностной тревожности (табл 7) Предполагается, что эти отличия, в первую очередь, обусловлены уровнем эндогенных ингибиторов энкефалиназ
На следующем этапе были обследованы больные с различными формами тревожно-фобических расстройств по Б8М-4 (табл 8) Выяснилось, что достоверные отличия показателей активности ЭДФ от регистрируемых в контроле величин наблюдаются при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) При паническом расстройстве значения параметров приближаются к норме, а при агорафобии даже превышают контрольный уровень (таблица 8), что, по-видимому, отражает поведенческую адаптацию поведение избегания позволяет исключить стрессогенную при агорафобии ситуацию Обнаружены корреляционные связи показателей активности ЭДФ со степенью выраженности вегетативных расстройств по Вейну и характеристиками панических атак, определяемых по методу Шихана, которые являются, по-видимому, отражением компенсаторной роли опиоидов в условиях реактивных расстройств, наблюдаемых у обследуемых больных
Следует отметить, что при ГТР наблюдается одновременное снижение величин т 1/2 и Ушах лей-энкефалина в плазме крови (табл 8), что может быть связано с недостатком ингибиторов энкефалиназ при ГТР То есть, истощение эндогенной опиоидной системы,
выражающееся в недостатке эндогенных ингибиторов ЭДФ, по-видимому, является одним из механизмов стресс-индуцированных нарушений, существенных в патогенезе некоторых видов тревожных расстройств Полученные в нашем исследовании данные позволяют предполагать, что ГТР является одной из таких нозологии То есть стимуляция опиоидной системы с использованием синтетических аналогов опиоидных пептидов и/или ингибиторов энкефалиназ может рассматриваться в качестве патогенетически обоснованной терапии ГТР
Таблица 8 Активность ЭДФ плазмы крови больных с разными формами ТФР
Диагноз поПШ-4 т1/2 (мин) Ушах, (мМ/мин)
Генерализованное тревожное расстройство (п=13) 2 6±0 2 # 0 12±0 03 #
Паническое расстройство (п=14) 3 2±0 2 * 016±0 04
Агорафобия (п=11) 4 0±0 3 * XX 0 18+0 04
Здоровые доноры (п=15) 3 1+0 3 0 20±0 02
# - р < 0 01 отличие от здоровых доноров, * - р < 0 01 отличие от ГТР, хх - р < 0 05 отличие
от панического расстройства
Приведены средние значения ± ошибка среднего
Было высказано предположение, что для этих больных терапия селанком может оказаться эффективной (Зозуля и соавт, 2001) Действительно, вторая фаза клинических испытаний селанка показала его эффективность при лечении ГТР (Мегпатоу е1 а1, 2005) Более того, по данным, любезно предоставленным А В Андрющенко (НЦ ПЗ РАМН), эффективность селанка при ГТР более выражена, чем при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве и депрессивном эпизоде Изучение зависимости биологических эффектов селанка от темперамента больных показало, что в результате лечения этим препаратом г 1/2 лей-энкефалина в плазме крови интровертированных (по Айзенку) больных возрастает Напротив, у больных с преобладанием экстраверсии этот параметр после лечения селанком не изменяется или даже снижается
Данные, полученные в рамках третьей фазы клинических испытаний этого препарата, показали, что у больных ГТР и неврастенией наблюдается пониженный уровень т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови, который коррелирует с длительностью заболевания и
выраженностью проявлений тревоги, астении и ряда других симптомов, а также вегетативных расстройств Обнаруженный в данном исследовании преимущественно положительный характер корреляций между т 1/2 и клиническими показателями можно трактовать двояко На первый взгляд, тот факт, что чем ниже скорость деградации лей-энкефалина в крови больных, тем сильнее выражена тревожность и/или другие сопутствующие ей симптомы, свидетельствует о противотревожной роли энкефапиндеградирующих ферментов Однако в настоящее время существуют многочисленные экспериментальные данные о том, что эндогенные опиоидные пептиды, в частности, энкефалины выполняют противотревожные функции в ЦНС, а ингибиторы ферментов деградации энкефалинов оказывают анксиолитическое действие (Оауепаих-Ки£Г, КлеНег, 2002, Регппе, 2006)
В данном исследовании мы оценивали скорость гидролиза лей-энкефалина в сыворотке крови больных, что является косвенным отражением процессов, происходящих в ЦНС Известно, что опиоидная система, наряду с другими пептидергическими системами, выполняет стресс-лимитирующие функции в организме В частности, в условиях стресса происходит выброс опиоидных пептидов, в том числе, энкефалинов в кровь, через которую они реализуют свои компенсаторные функции на периферии Наличие эндогенных энкефалинов в сыворотке крови должно уменьшать наблюдаемую скорость гидролиза меченого лей-энкефалина, по которой мы определяем т 1/2 в данном исследовании Возможно, в регуляции тревоги опиоидная система играет такую же компенсаторную роль, как и в стресс-реакции Для адекватного функционирования организма в условиях повышенной тревожности нормальным является пропорциональная активация стресс-реализующих (катехоламины и глюкокортикоиды) и стресс-лимитирующих (регуляторные пептиды) систем Примером может служить полученная нами ранее положительная корреляция между т 1/2 лей-энкефалина в плазме крови здоровых людей и уровнем их врожденной тревожности по Спилбергеру (К=0 32, р<0 05, п=27) и концентрацией кортизола в плазме крови (г=0 58, р<0 05, п=27) По-видимому, в норме этой компенсаторной функции достаточно, для предотвращения развития патологических симптомов, а при ГТР, на фоне сниженного среднего значения т 'Л, т е повышенной скорости ферментативного гидролиза энкефалинов, опиоидная система не обеспечивает подобной компенсации
Кроме того, известно, что эти ферменты участвуют в гидролизе не только энкефалинов, но и многих других регуляторных пептидов, секретируемых в кровь в условиях стресса (Соколов и соавт, 2007) Эти пептиды могут замедлять процесс деградации лей-энкефалина по механизму субстратной конкуренции Многие регуляторные пептиды, как и энкефалины выполняют стресс-лимитирующие функции, а в сумме они играют роль буфера,
поддерживающего нормальное функционирование организма в условиях отклонения от гомеостаза. Таким образом, исследуемый нами параметр косвенно отражает степень активации системы регуляторных пептидов, ее способность поддерживать гомеостаз в условиях повышенной тревожности.
Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность селанка при терапии больных ГТР и неврастенией. Анксполитическое действие этого препарата сравнимо с действием бензодиазепинового транквилизатора медазепама (рис. У). При этом в отличие от медазепама селанк также оказывает антиастеническое и психостимулирующее действие (рис. 9). Как упоминалось ранее, один из механизмов анкс политического действии селанка связан с и н гиб ирова н не м ферментон деградации энксфалшюв, а также Других пептид о а, выполняющих противотревожные функции в ЦНС (Кост и соант., 2007). Энкефалииы могут участвовать и в реализации психостимулирующего эффекта селанка, поскольку в эксперименте с использованием других ингибиторов ферментов, их расщепляющих, показана способность этих пептидов стимулировать двигательную активность животных (Miehael-Tims, 1990, Cordonnier, 2005). Этот механизм действия селапка кажется более вероятным при его ннтраназальном введении, сопровождающемся непосредственным попаданием препарата в мозг (Золотарев и соавт., 2006).
во 70 ео | 50 Ё 40
С зо i 20 Л1 Ю
о
-10 -го
Рисунок 9. Процент редукции выраженности основных симптомов, характерных для ГТР и неврастении в результате терапии селанком и медазепамом.
Изменение т 'А лей-энкефалича в сыворотке крови больных к результате лечения скорее является косвенным отражением процессов, происходящих в ЦНС, чем результатом действия селанка на периферические ферменты деградации энкефалинов. Тем не менее, в результате лечения селанком, но не медазепамом происходит повышение среднего значения
т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных (рис 10) Увеличение этого параметра происходит преимущественно у больных ГТР Анализ индивидуальных данных выявил возрастание т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови 13 из 16 больных ГТР Следует отметить большую продолжительность заболевания у 3 больных ГТР, т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови которых в результате лечения снизилось (>1 года) Возможно, при длительном течении ГТР происходит более основательная перестройка пептидергических систем, косвенным подтверждением чему можно считать положительную корреляцию между х 1/2 и продолжительностью заболевания У больных неврастенией увеличение т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови в результате лечения селанком происходит лишь в половине случаев, а у остальных больных наблюдается снижение значений этого параметра В результате при этой нозологии клинический эффект селанка не сопровождается увеличением среднего времени циркуляции регуляторных пептидов в крови (рис 10)
11/2, мин
ГТР
11/2, мин
неврастения
Рисунок 10 Влияние терапии селанком на период полупревращения лей-энкефалина в сыворотке крови больных ГТР и неврастенией (1- до, 2- после терапии)
О положительном прогностическом значении исследуемого параметра свидетельствует корреляция между исходными величинами т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных и степенью редукции астении и гиперестезии при терапии селанком (табл 9) При терапии медазепамом (п=14) такая закономерность наблюдалась для ряда симптомов тревога (по шкале Гамильтона, К.=0 66, р=0 01), повышенная раздражительность (11=0 79, р<0 001), аффективная лабильность (11=0 61, р=0 02), локальные витальные ощущения (11=0 85, р=0 0001) По общей выборке больных исходные значения т У2 коррелируют с эффективностью терапии к концу курса, оцениваемой по одноименной
субшкале шкалы общего клинического впечатления (Я—0 30, р<0 05, п=48), и величиной изменения «выраженности заболевания» по той же шкале (Л=0 29, р<0 05, п=47)
Степень редукции выраженности тревоги, астении, гипотимии и ряда других симптомов в результате терапии селанком коррелирует с х 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных после лечения (табл 9) Характер этих корреляций свидетельствует о том, что при низкой степени редукции симптоматики сохраняется повышенная активность симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем, которая, в случае терапии селанком компенсируется относительно высоким содержанием регуляторных пептидов в крови По-видимому, в наибольшей степени это касается тревоги, потому что степень редукции преимущественно ее симптомов коррелирует со степенью увеличения времени полужизни энкефалина в крови (Ах Уг) (табл 9)
Таблица 9 Взаимосвязь редукции показателей выраженности симптоматики и активности ЭДФ в крови больных при терапии препаратом селанк
Степень редукции симптомов т Уг до т Уг после Дт Уг
Тревога по шкале Цунга -0,37 * (34) -0 38 * (33)
Тревога по ШОВС (К) -0 52 ** (30)
Повышенная раздражительность (К) -0,41 * (31) -0 37 * (30)
Аффективная лабильность (М) -0,39 * (30)
Пониженное настроение (Ы") -0 56 * (20)
Астения 0,34 * (36)
Апатия (К) -0,49 * (20)
Сонливость -0,34 * (34)
Гиперестезия 0,39 * (36) -0 40 * (33)
достоверность корреляций * р<0 05, ** р<0 01
(Ы) - степень редукции данного симптома нормирована на исходное значение показателя шкалы
Приведены лишь достоверные показатели значений коэффициента корреляции (К)
Итак, экспериментальные и клинико-биологические данные свидетельствуют о наибольшей выраженности анксиолитического эффекта селанка в условиях повышенной активности энкефалиндеградирующих ферментов При этом эффект селанка сопровождается увеличением времени полужизни энкефалина в крови Это является дополнительным подтверждением связи одного из механизмов действия селанка с его способностью влиять на активность ферментов деградации энкефалина
Воздействие на эндогенную опиоидную систему как способ коррекции соматических
проявлений тревоги
Поведенческие проявления тревоги у животных и тревожные расстройства у людей, как правило, сопровождаются различного рода изменениями на соматическом уровне Нами на уровне экспериментальных исследований было продемонстрировано, что анксиолитическое действие селанка и даларгина у животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений сердечно-сосудистой и иммунной систем На данном этапе работы были выбраны те же условия, в которых проводилось тестирование анксиолитического действия даларгина и селанка
Так, ранее при тестировании тревожности мышей Ва1Ь/с в ПКЛ было обнаружено, что внутрибрюшинные уколы физиологического раствора значительно повышают их тревожность и на этом фоне селанк оказывает выраженное анксиолитическое действие, которое блокируется налоксоном (рис 3) В исследовании, проведенном по той же схеме на 48 мышах-самцах линии Ва1Ь/с, удалось обнаружить кардиотропный эффект селанка Повышение тревожности, вызванное введением физиологического раствора, сопровождалось стойким повышением ЧСС мышей по сравнению с контрольными животными (632±25 и 527±16 ударов/мин в среднем за 5 мин наблюдения, соответственно, р<0 01) На этом фоне однократное введение селанка (100 мкг/кг) достоверно снижает ЧСС мышей (496±26 ударов/мин в среднем за 5 мин наблюдения) по сравнению с животными, получившими уколы физиологического раствора (р<0 01)
На рисунке 11 представлена динамика сердечного ритма мышей, наблюдавшаяся в течение 5 мин с момента введения электродов мышам, не получавшим до этого никаких инъекций («интактные»), и животным, которым за 30 мин до этого ввели физиологический раствор или селанк Из рисунка видно, что непосредственно после введения электродов ЧСС «интактных» мышей значительно выше, чем на 2-5 минутах наблюдения (622±17 и 478±23 ударов/мин в первые и последние 30 сек из 5 мин наблюдения, соответственно, р<0 01) Очевидно, это связано с процедурным стрессом введения электродов Судя по ЧСС, этот стресс сопоставим со стрессом уколов физиологического раствора Однако, в отличие от «интактных» животных, у мышей, получивших укол физиологического раствора, в течение 5 мин тестирования не наблюдается релаксации (снижения сердечного ритма), что соответствует поведенческим данным о повышенной тревожности мышей этой линии, наблюдаемой через 30 мин после укола физиологического раствора (рис 3)
Введение селанка предотвращает повышение ЧСС мышей в момент введения электродов (460±34 ударов/мин в первые 30 сек наблюдения, р<0 01 по сравнению с тем же показателем у «интактных» животных) и на всем протяжении тестирования достоверно
снижает ЧСС мышей по сравнению с животными, получившими уколы физиологического раствора Сердечный ритм мышей, получивших селанк, в течение 5 минут тестирования достоверно не меняется и остается на уровне ЧСС «интактных» мышей к моменту релаксации после процедурного стресса
90 120 150 180 210
Время от начала измерения (с)
Рисунок 11 Влияние селанка на динамику сердечного ритма мышей Balb/c в условиях процедурного стресса ЧСС измеряли в течение 5 мин с момента подкожного введения электродов «интактным» мышам и мышам, получившим внутрибрюшинные инъекции физиологического раствора (ФР) или селанка (100 мкг/кг) за 30 мин до начала тестирования
*, **, *** - р<0 05, 0 01, 0 001 - отличие от ЧСС мышей, получавших физиологический раствор, измеренной в тот же временной интервал
Таким образом, в данном исследовании нам удалось обнаружить кардиотропный эффект селанка, который проявляется в том, что введение этого препарата снижает тахикардию, вызванную как анксиогенным для мышей Balb/c стрессом внутрибрюшинного введения физиологического раствора, так и процедурным стрессом введения электродов
В настоящее время доказано, что эндогенные опиоидные пептиды, в частности, лей- и мет-энкефалины обладают кардиопротективными свойствами Помимо центрального действия на эмоциогенные зоны мозга и ядра, отвечающие за вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы, опиоидные пептиды влияют на симпатическую и парасимпатическую регуляцию сердца и кровеносных сосудов, предотвращая избыточный выброс медиаторов из нервных окончаний соответствующих вегетативных нейронов и нивелируя гиперактивацию адренергических рецепторов на уровне трансмембранной передачи Считается, что таким путем эндогенные опиоиды предотвращают развитие аритмии, гипертрофии сердца и апоптоз кардиомиоцитов в условиях гиперактивации симпатической нервной системы, например, при хроническом стрессе (Pepe et al, 2004)
Кроме того, опиоидные пептиды играют существенную роль в кардиогенезе, выживаемости кардиоцитов в условиях ишемии, репаративных процессах при инфаркте миокарда (Peart et al, 2005)
Таким образом, использование селанка, как ингибитора ферментов деградации эндогенных опиоидных пептидов (энкефалинов), при лечении больных, у которых тревожные расстройства сопровождаются сердечно-сосудистыми заболеваниями, патогенетически вполне обоснованно
Исследование иммуномодулирующего действия даларгина также проводили в условиях анксиогенного стресса, сопровождающего тестирование животных в «челночных камерах» Изучали пролиферативную активность лимфоцитов крови 84 крыс-самцов популяции Wistar, прошедших обучение в «челночной камере» и получивших после этого пятидневный курс внутрибрюшинного введения физиологического раствора (контрольная группа) или даларгина (20 мкг/кг) В процессе исследования определяли спонтанную пролиферацию лимфоцитов и пролиферативную активность, стимулированную КонА в различных дозах Затем экстраполяцией кривой доза-эффект вычисляли ту дозу митогена, при которой наблюдается максимальная пролиферация, и определяли индекс стимуляции лимфоцитов по соотношению оптимальной и спонтанной пролиферации По общей выборке не было обнаружено достоверных отличий между уровнем пролиферации лимфоцитов крови контрольных крыс и крыс, получавших даларгин Введение даларгина лишь понизило чувствительность клеток к митогену оптимальная концентрация КонА повысилась от 10 8±1 2 (в контрольной группе) до 14 1±1 0 мкг/мл (р<0,05)
В процессе статистической обработки результатов животные были разбиты на 3 подгруппы в соответствии с их исходной двигательной активностью в ATS В результате обнаружилось, что спонтанная пролиферация лимфоцитов крыс со «средней» двигательной активностью (СА) значительно ниже, чем у высоко- (ВА) и низко- (НА) активных животных (табл 10) Величина спонтанной пролиферации в значительной степени отражает функциональную активность лимфоцитов in vivo Ее изменение может происходить не только под воздействием попадающих в организм антигенов (вирусы, бактерии, искусственная иммунизация и т д ), но и в результате действия стрессогенных факторов, воздействующих на иммунную систему через ЦНС и нейроэндокринную систему (Pedersen, 1991) Повышение спонтанной пролиферации лимфоцитов НА и ВА крыс по сравнению с СА животными говорит о включении последнего механизма, поскольку с точки зрения антигенных воздействий все животные находились в одинаковых условиях Возможно, это результат стресса, вызванного обучением в «челночных камерах»
Таблица 10 Влияние даларгина (внутрибрюшинно, 5 дней, 20 мкг/кг ежедневно) на пролиферативную активность лимфоцитов крови крыс популяции \Vistar, прошедших курс обучения в «челночной камере»
показатели пролиф активн Вводимый препарат Двигательная активность животных
низкая (п=28) средняя (п=28) высокая (п=28)
Спонтанная пролиферация физ р-р 1114±172 ** 453±98 783±110 *
даларгин 639±55 ** # 399±44 834±135 **
Оптимальная пролиферация физ р-р 18380±3873 ** 39680±3490 55247±10860++
даларгин 38899±9375# 38502±5073 39871±8231
Индекс стимуляции физ р-р 24±6 ** 128±26 80±19* ++
даларгин 49±8 ** # 102±13 63±12*
Оптимальная конц КонА физ р-р 11 4±1 6 10 4±1 5 10 6±1 2
даларгин 15 9±1 7 12 2±0 8 14 2±1 0 #
** р<0 01, * р<0 05 - отличие от среднеактивных, ++ р<0 01 - отличие между высоко- и низкоактивными, # р<0 05 - эффект даларгина Приведены средние значения ± ошибка среднего
Введение даларгина практически в 2 раза снижает спонтанную пролиферацию лимфоцитов крови НА крыс и не влияет на этот параметр у СА и В А животных (табл 10)
Пролиферативный ответ лимфоцитов крови на оптимальную дозу КонА возрастает по мере увеличения исходной двигательной активности исследуемых животных Оптимальная пролиферация лимфоцитов крови НА крыс в 2 раза ниже, чем у СА крыс, и в 3 раза ниже, чем в группе В А животных (табл 10) Введение даларгина оказывает нормализующий эффект на этот параметр в 2 раза увеличивает его у НА, не влияет на СА и снижает, хотя и в виде тенденции, у ВА крыс В результате после введения даларгина пролиферация лимфоцитов в присутствии оптимальной дозы КонА во всех группах крыс становится одинаковой (табл 10) Еще один параметр пролиферативного иммунного ответа - индекс стимуляции лимфоцитов оптимальной дозой митогена - отражает функциональный резерв ответа иммунокомпетентных клеток на митогенный стимул с учетом их исходного состояния С точки зрения «резервных» способностей лимфоцитов крови, оцениваемых по этому параметру, в наиболее выгодном состоянии находится иммунная система СА крыс по сравнению с ними индекс стимуляции лимфоцитов у ВА крыс снижен в 1 5 раза, а у НА - в 5 раз (табл 10) Курсовое введение даларгина в 2 раза повышает индекс стимуляции в группе НА и не влияет достоверно на остальных животных (табл 10)
Анализ индивидуальных величин концентраций КонА, при которых наблюдается максимальный пролиферативный ответ лимфоцитов крови, показал отсутствие различий по этому параметру между животными выделенных групп (табл 10) Введение даларгина понизило чувствительность лимфоцитов к митогену у всех животных, но наиболее выражено этот эффект наблюдался у ВА крыс (табл 10)
Обучение в «челночной камере» является тестом, основанным на выработке условного рефлекса, подкрепляемого аверсивным стимулом, предъявление которого, по определению, сопровождается тревожной реакцией у животного Анксиолитический эффект даларгина в этом тесте, выражающийся в снижении реактивности на условный сигнал, был обнаружен лишь у ВА крыс В этой же группе животных под действием даларгина снизилась повышенная в результате стресса реактивность лифоцитов на КонА (табл 10) Несмотря на отсутствие видимых поведенческих эффектов даларгина на НА крыс в тесте «челночная камера», этот пептид оказал выраженное стимулирующее влияние на иммунную систему НА животных, подавленную в результате хронического анксиогенного воздействия
Таким образом, анксиолитическое действие селанка и даларгина на животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечно-сосудистой и иммунной систем Селанк снижает тахикардию, индуцированную процедурным стрессом у мышей Ва1Ь/с, а курсовое введение даларгина оказывает нормализующий иммуномодулирующий эффект на фоне стресса, вызванного обучением в «челночной камере»
Заключение
Таким образом, собственные и литературные данные свидетельствуют об участии опиоидной системы в регуляции уровня тревожности Биологические механизмы вариабельности анксиолитических эффектов препаратов, воздействующих на опиоидную систему, связаны с гетерогенностью опиоидных рецепторов, соотношением процессов экспрессии и десенситизации различных их подтипов, синтеза и деградации эндогенных опиоидов Так, связанный с модуляцией опиоидной системы анксиолитический эффект селанка проявляется в условиях повышенной активности ферментов деградации эндогенных опиоидов Установлено, что коррекция состояния опиоидной системы с использованием пептидных препаратов может с успехом применяться при терапии некоторых форм тревожных расстройств, сопровождающихся истощением эндогенной опиоидной системы, в частности, ГТР В заключение можно сказать, что стимуляция опиоидной системы агонистами ОР дельта-типа и ингибиторами ЭДФ сопровождается анксиолитическим эффектом на фоне генетически обусловленной или определяемой внешней средой недостаточности функциональной активности эндогенной опиоидной системы
выводы
1 Синтетический аналог энкефалинов даларгин, преимущественно взаимодействующий с опиоидными рецепторами (ОР) дельта-типа, но не ДАГО, лиганд ОР мю-типа, снижает поведенческие проявления тревожности животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Конфликтный тест Вогеля», «Челночная камера» как при центральном, так и при периферическом введении Анксиолитический эффект даларгина наблюдается на фоне дополнительных стрессорных воздействий, приводящих к повышению уровня тревожности, и зависит от исходного поведенческого статуса животных
2 Обнаружены отличия в плотности и аффинности центральных ОР к лиганду 8- и |Х-ОР ДАДЛЭ, активности эндогенных лигандов ОР в гиппокампе и в плазме крови, скорости деградации лей-энкефалина в плазме крови животных с различными поведенческими проявлениями тревожности
3 Обнаружена взаимосвязь между активностью энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) плазмы крови и конституционально-личностными характеристиками людей Время полупревращения (туг) лей-энкефалина в плазме крови здоровых людей прямо коррелирует с уровнем личностной тревожности по Спилбергеру и обратно - с уровнем экстравертированности по Айзенку В условия развития генерализованного тревожного расстройства (ГТР) различия по тю между пациентами с различным уровнем экстравертированности нивелируются При этом %т лей-энкефалина в плазме крови больных ГТР положительно коррелирует с выраженностью ряда симптомов тревожной, астенической и гипотимической групп, а также вегетативных расстройств, присущих этому заболеванию
4 В плазме крови больных ГТР достоверно снижено как т\а, так и максимальная скорость реакции гидролиза лей-энкефалина по сравнению со здоровыми донорами и больными агорафобией и паническим расстройством, что свидетельствует о недостатке эндогенных ингибиторов ЭДФ у больных ГТР
5 Селанк и его пептидные фрагменты, тафтсин и Pro-Arg-Pro-GIy-Pro, ингибируют активность ЭДФ плазмы крови человека и мембранной фракции мозга крысы ш vitro Наиболее выражено ингибирующее действие селанка на дикарбоксипептидазы, которые, в частности, ангиотензинпревращающий фермент, непосредственно участвуют в его гидролизе
6 Один из механизмов поведенческих эффектов селанка связан с действием на опиоидную систему анксиолитическое действие селанка на мышей Balb/c, регистрируемое в тесте ПКЛ, блокируется антагонистом ОР налоксоном Анксиолитический эффект препарата на мышей Balb/c, с фенотипом повышенной тревожности в тесте «открытое поле» 42
сопровождается снижением скорости распада энкефалинов в их крови Ведение селанка резистентным к анксиолитическому действию этого препарата мышам С57В1аск/6 не влияет на активность ЭДФ в их крови
7 Выраженный клинический эффект селанка наблюдается при ГТР, характеризующемся недостатком эндогенных ингибиторов ЭДФ В результате терапии селанком, но не медазепамом происходит повышение среднего значения т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных ГТР
8 Анксиолитическое действие селанка и даларгина на животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечнососудистой и иммунной систем Селанк снижает тахикардию, индуцированную процедурным стрессом у мышей Ва1Ь/с На фоне стресса, вызванного обучением в «челночной камере», курсовое введение даларгина оказывает нормализующий эффект на Т-клеточное звено иммунитета крыс
9 Стимуляция опиоидной системы агонистами ОР дельта-типа и ингибиторами ЭДФ вызывает анксиолитический эффект на фоне генетически обусловленной или определяемой внешней средой недостаточности функциональной активности эндогенной опиоидной системы Использование подобных препаратов патогенетически обосновано при терапии и профилактике тревожных расстройств и стресс-индуцированных нарушений сердечнососудистой и иммунной систем
Список основных публикаций по теме диссертации
1 Зозуля А А, Пацакова Э, Кост Н В Изучение взаимодействия эндогенных опиатов с лимфоцитами периферической крови человека Журн невропат и псих , 1982, Т 82, № 5, с 60-63
2 Kost N V, Pacakova Е , Zozulya AAA comparative study of the morphine effect on the level of cyclic AMP in lymphocytes of smokers and nonsmokers Biol Psychiatry, 1983, V 18, № 7, p 763-769
3 Pacakova E, Kost N V, Zozulya A A Interakcia opiatov s lymfocytmi cloveka Ceskoslovenska psychiatrie 1985, V 81,Nl,p 45-47
4 Зозуля A A , Пацакова Э , Кост H В , Иванушкин А М , Воронкова Т Л Исследование влияния Р-эндорфина и миелопептидов на уровень цАМФ и пролиферацию лимфоцитов m vitro Бюлл Эксп Биол Мед , 1986, Т 102, N 12, С 731-733
5 Zozulya A A, Kost N V , Pshemchkm S Ph, Shurm MR, Toropov AV, Meshavkin VK, Smolkin Yu S Opioid system in neuroimmunomodulation methods and mechanisms of immunocorrection Abs of 1 Baltic See Conference of Psychosomatics and Psychotherapy - Kiel (Germany), 1992 - P 34
6 Zozulya A A, Kost N V Hierarchy of mechanisms determining the variability of opioids neuroimmunomodulation Abs 2nd In-ternational Congress ISNIM, Paestum (Saleno), Italy, 1993, P 135
7 Kost N, Toropov A , Meshavkrn V, Lukacher N, Butenko О, Barsegyan G, Zozulya A The synthetic opioid and stimulation of endogenous croioid system in stress-protection multifactor study of immunomodulative effects variability Abs 2" International Congress ISNIM, Paestum (Saleno), Italy, 1993, P 155
8 Кост H.B , Мешавкин В К ,Щурин М Р , Торопов А В , Зозуля А А Стресс-лимитирующее иммуномодулирующее действие транскраниальной электростимуляции опиоидергических структур головного мозга Бюлл СО РАМН, 1994, N 4, С 71-74
9 Kost N , Toropov А, Meshavkrn V, Butenko О , Barsegyan G, Zozulya A Reactivity of nervous and immune system of rats with different locomotor activity the significance of endogenous and synthetic opioids Abs of The Congress "Immuno Neuroendocrine Interactions m Autoimmune and Infectious Diseases", Rio De Janeiro, 1994
10 Kost N., Toropov A, Meshavkrn V, Butenko О, Barsegyan G, Zozulya A The influence of dalargin on stress-induced alteration of immunity m rats with different locomotor activity Abs of the First World Congress on Stress, Bethesda, USA, 1994
11 Kost N.V, Zozulya A A Immunomodulative effects of opioids mechanisms of variability Abs Second Baltic Sea Conference on Psychosomatic Medicine, Goteborg, Sweden, 1995
12 Zozulya A , Kost N , Toropov A , Sokolov О , Meshavkrn V, Shurm M , Gurevich К, Surkina I Possible role of opioids in relationship between reactivities of nervous and immune systems Abstr Third Annual Symposium on AIDS, Drugs of Abuse and Neuroimmune Axis, San Diego, USA, 1995, P 38
13 Kost N , Zozulya A Opioids in immunocorrection sources of variability Abstr of Symposium on AIDS, Drugs of Abuse and Neuroimmune Axis, San Juan, USA, 1995, P 21
14 Зозуля A A, Кост H В , Торопов А В , Мешавкин В К, Бутенко О Б, Барсегян Г Г Зависимость иммуномодулирующих и поведенческих эффектов опиоидного пептида даларгина от характеристик высшей нервной деятельности крыс Иммунология, 1996, № 5, С 25-29
15 Мешавкин ВК, Торопов АВ, Кост Н.В, Ильинский ОБ, Суркина ИД, Зозуля А А Повышение физической работоспособности под влиянием транскРаниальн°й электростимуляции Бюлл Эксп Биол Мед , 1996, Т 122, № 8, С 128-130
16 Sokolov О , Kost N, Koptelov О , Surkina I, Toropov A, Mouhin A, Gurevich К , Zozulya A Stress-related mental disorders anxiety and possible role of opioids Abstr of Symposium on AIDS, Drugs of Abuse and Neuroimmune Axis, San Juan, USA, 1996, P 42
17 Суркина И Д, Кост Н В , Торопов А В , Масликов А Т , Мешавкин В К, Гуревич К Г Активность опиоидной системы в условиях острого психоэмоционального стресса и возможность ее коррекции Вестн спорт мед, 1997,2(15), с 36
18 Зозуля А А , Кост Н В , Суркина И Д , Мешавкин В К, Гуревич К Г, Торопов А В , Зорин В Ю, Соколов О Ю, Мухин А А Возможная роль опиоидной системы в развитии тревожных расстройств В кн «Тревога и обсессии» (ред АБСмулевич) Москва, 1998, С 332-333
19 Гуревич КГ, Торопов АВ, Кост НВ Поэтапный статистический анализ свободного поведения животных Журнал ВНД, 1998, т 48, Вып 6, С 1123-1128
20 Зозуля А А , Мешавкин В К , Торопов А В , Гуревич К Г, Кост Н В Анксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля и "Приподнятом крестообразном лабиринте" Бюлл Эксп Биол Мед , 1999, Т 127, N2, С 211-214
21 Зозуля А А , Степура О Б , Кост Н В , Акатова Е В , Пак Л С , Мартынов А И Эндогенные опиоиды при заболеваниях сердечно-сосудистой системы Кардиология 1999, Т 7, С 40-48
22 Eshe С , Makarenkova V Р , Kost N.V., Lotze М Т , Zozulya А А , Shurm М R Functional deltatype opioid receptors on dendritic cells Ann N Y Acad Sci, 1999, V 885, P 387-390
23 Eshe С , Makarenkova V P , Kost N V , Lotze M T , Zozulya A A , Shurin M R Opioid Peptides Other Inmune Targets Dendritic Cells Neuroimmunomodulation, 1999, V 6, P 216-217
24 Соколов О Ю , Габаева M В , Иванов С В , Кост H В , Алфимова M В , Гуревич К Г , Зозуля А А, Смулевич А Б Связь общей энкефалиназной активности плазмы крови с конституционально-личностными характеристиками человека Тезисы 13-го съезда психиатров России, Москва, 2000, стр 370
25 Зозуля А А, Соколов О Ю , Иванов С В , Кост H В , Габаева M В , Акатова Е В , Пак Л С , Степура О Б, Смулевич А Б, Мартынов А И Энкефалиназная активность и уровень кортизола в крови больных с тревожно-фобическими расстройствами Тезисы 13-го съезда психиатров России, Москва, 2000, стр 359
26 Sokolov О, Gabaeva M, Kost N, Alfimova M, Gurevich К, Zozulya A Blood plasma total «enkephalinase» activity depends on human personality Abs At International conference on cell surface ammopeptidases, 2000, Nagoya, Japan, P 55
27 Sokolov O, Gabaeva M, Kost N, Alfimova M, Gurevich K, Zozulya A Blood plasma total «enkephalinase» activity depends on human personality In Book «Cell-surface ammopeptidases basic and clinical aspects», by Elsevier Science, Amsterdam, 2001, P 413-415
28 Makarenkova V P , Esche С , Kost N V , Shurin G V, Rabin В S , Zozulya A A , Shurin M R Identification of delta- and mu-type opioid receptors m human and murine dendritic cells Journal of Neuroimmunology, 2001, V 117, P 68-77
29 Кост H В , Соколов О Ю, Габаева M В , Гривенников И А , Андреева JIА, Мясоедов H Ф , Зозуля А А Ингибирующее действие семакса и селанка на энекефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека Биоорганическая химия 2001, Т 27, № 3, С 180 - 183
30 Зозуля А А , Кост H В., Соколов О Ю, Габаева M В , Гривенников И А , Андреева Л А, Золотарев Ю А, Иванов С В , Андрющенко А В , Мясоедов H Ф , Смулевич А Б Ингибирующий эффект селанка на активность энкефалиндеградирукяцих ферментов как один из возможных механизмов его анксиолитического действия Бюл Эксп Биол Мед , 2001, т 131, №4, С 376-378
31 Зозуля А А , Кост H В , Соколов О Ю , Габаева M В , Гривенников И А , Андреева JI А, Золотарев Ю А, Иванов С В , Андрющенко А В , Мясоедов H Ф , Смулевич А Б Ингибирование энкефалиндеградирующих ферментов - новый подход к терапии тревожных расстройств невротического уровня Тезисы 3-ей международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», г Суздаль 15 -18 мая, 2001г , С 66
32 Соколов О Ю , Кост H В Лекарство для меланхоликов Химия и жизнь 2001, №10, С 20-25
33 Макаренкова И П, Кост H В , Щурин M Р Система дендритных клеток роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний Иммунология 2002 г , Т 23, № 2, С 68-76
34 Соколов О Ю, Мешавкин В К, Кост H В, Зозуля А А Сравнительный анализ поведенческих эффектов селанка и его действия на активность энкефалиндеградирующих ферментов плазмы крови мышей с различным фенотипом эмоционально-стрессовых реакций Бюл Эксп Биол Мед , 2002г , Т 133, №2, С 158-161
35 Зозуля А А, Кост H В , Соколов О Ю , Золотарев Ю А, Мясоедов H Ф , Смулевич А Б , Вариабельность анксиолитического эффекта пептидных препаратов, взаимодействующих с опиоидной системой Тезисы 9го Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002г , С 618
36 Корнеева Е А, Кост H В, Щурин M Р , Зозуля А А Использование психотропных препаратов для оптимизации иммунотерапии рака Тезисы 11ой Всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 2002, С 148-149
37 Зозуля А А, Кост H В , Соколов О Ю Поведенческие эффекты пептидов в норме и патологии Тезисы Зго съезда биохимического общества, Санкт-Петербург, 2002г
38 Соколов О Ю , Золотарев Ю А , Кост H В , Зозуля А А Использование равномерно меченых тритием пептидов для исследования пептидаз на примере энкефалиндеградирующих
ферментов плазмы крови человека Тезисы V-ro международного симпозиума «Химия протеолитических ферментов», Москва, апрель 2002, С 124
39 Михеева И Г , Курасова О Б , Верещагина Т Г , Соколов О Ю , Кост Н В , Зозуля А А Опиоидные пептиды экзогенного происхождения - бета-казоморфины и питание детей грудного возраста Педиатрия 2003г, №5, С 96-99
40 Кост Н В , Соколов О Ю , Габаева М В , Золотарев Ю А, Малинин В В , Хавинсон В X Влияние новых пептидных биорегуляторов ливагена и эпиталона на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека Известия АН Серия биологическая, 2003 №4, С 427-429
41 Кост Н В , Соколов О Ю , Золотарев Ю А, Дадаян А К, Дорохова Е М, Зозуля А А , Мясоедов Н Ф Исследование ингибирующего действия селанка на полиферментную систему деградации регуляторных пептидов Тезисы 2-го съезда Российского научного общества фармакологов Часть 1, С 264, Москва, апрель 2003г
42 Кост Н В, Соколов О Ю , Мешавкин В К, Зозуля А А Использование пептидных препаратов, стимулирующих эндогенную опиоидную систему, как подход к терапии пограничных тревожно-депрессивных расстройств» Тезисы Российского симпозиума по химии и биологии пептидов С 125, Москва, ноябрь, 2003г
43 Золотарев Ю А , Кост Н В , Долотов О В , Соколов О Ю , Дадаян А К, Козик В С , Васьковский Б В , Зозуля А А , Гривенников И А , Мясоедов Н Ф Использование равномерно меченых пептидов для исследования протеолитической деградации регуляторных пептидов и их воздействия на полиферментную пептидазную систему организма Тезисы Российского симпозиума по химии и биологии пептидов С 93, Москва, ноябрь, 2003г
44 Соколов О Ю , Курасова О Б , Кост Н В , Габаева М В , Корнеева Е В , Михеева И Г , Зозуля А А Время полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови детей первого года жизни на разных видах вскармливания взаимосвязь с темпераментом Бюлл Эксп Биол Мед , 2004, том 137, №4, С 387-389
45 Zolotarev Yu А , Sokolov О Yu, Kost N V, Vaskovsky В V, Myasoedov N F , Zozulya A A Leu-enkephalm generally labeled with tritium in studying the Selank inhibiting effect on the enkephahn-degrading enzymes of human blood plasma Russian Journal of Bioorganic Chemistry Vol 30, №3,2004, P 201-207
46 Габаева M В , Соколов О Ю , Кост Н В, Мешавкин В К, Золотарев Ю А , Зозуля А А Взаимосвязь состояния эндогенной опиоидной системы с конституционально-личностными и поведенческими характеристиками Тезисы и доклад на сессии «Актуальные проблемы психоэндокринологии» Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А И Белкина, С 89, Москва 2004
47 Kurasova О В , Sokolov О Yu , Gabaeva М V, Kost N V , Miheeva I G , Vereschagma T G Zozulya A A Blood plasma enkephalmase activity of breastfeeding and bottle-feeding infants interrelationship with temperament 2nd World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (3-7 07 2004, Pans)
48 Михеева И Г , Курасова О Б , Верещагина Т Г , Соколов О Ю , Кост Н В , Зозуля А А Роль опиоидных пептидов эндогенного происхождения и бета-казоморфинов в питании детей первых месяцев жизни Вопросы детской диетологии 2004, том 2, №4, стр 21-25
49 Соколов О Ю , Пряникова Н А , Кост Н В , Золотарев Ю А , Рюкерт Е Н , Зозуля А А Взаимодействие /?-казоморфинов-7 с 5-НТ2-серотониновыми рецепторами Бюлл Эксп Биол Мед, 2005, Т 140, № 11, С 595-598
50 Zolotarev YuA, Sokolov OYu, Kozik VS, Kost NV, Dorokhova EM, Meshavkm VK, Dadayan А К , Gabaeva M V , Zozulya A A, Myasoedov N F Pharmacokinetics of peptide anxiolytic Selank m rat blood and brain after intranasal administration «European Neuropsychopharmacology», Elsevier, Vol 15 Suppl 2, Abstracts of the 8th ECNP Regional Meeting Russia, Moscow, April 14-16,2005, P 154-155
51 Кост H В , Курасова О Б , Дмитриев А Д , Соколов О Ю , Габаева M В , Михеева И Г , Мясоедов H Ф , Зозуля А А Казоморфины в плазме крови детей первого года жизни, находящихся на разных видах вскармливания взаимосвязь с психомоторным развитием Тезисы 14-го сьезда психиатров России Москва, ноябрь, 2005, С 487
52 Мешавкин В К , Кост H В , Соколов О Ю , Мясоедов H Ф , Зозуля А А Блокируемое налоксоном снижение поведенческих проявлений гиперфункции дофаминовой системы мышей, наблюдаемое под влиянием Селанка Тезисы 14-го сьезда психиатров России Москва, ноябрь, 2005, С 492
53 Золотарев Ю А , Дадаян А К, Долотов О В , Козик В С, Кост H В, Соколов О Ю , Дорохова Е M , Мешавкин В К , Габаева M В , Андреева Л А , Алфеева Л Ю , Павлов Т С , Бадмаева К Е, Бадмаева С Е, Самонина Г Е , Васьковский Б В , Гривенников И А , Зозуля А А, Мясоедов H Ф Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их специфическому связыванию и биодеградации m vivo и in vitro Биоорганическая химия, 2006, Т 32, №2, С 80-88
54 Sokolov О Yu , Kost N V, Zolotarev Yu A , Ryukert E N , Zozulya A A Influence of human ß-casomorphin-7 on specific binding of 3H-spiperone to the 5-HT2-receptors of rat bram frontal cortex Protein and Peptide Letters, 2006, V 13, № 2, P 169-170
55 Зозуля A A, Кост H В, Суркина И Д Механизмы нейроэндокринной регуляции иммунитета Значение стресса Аллергология и иммунология в педиатрии 2006, Т 1, №8, С 13-15
56 Зозуля А А, Суркина И Д, Кост H В. Тип личности, стратегия избегания стресса и конституциональная нейроиммунология Аллергология и иммунология в педиатрии 2006, Т2-3,№9, С 15-18
57 Мешавкин В К , Кост H В , Соколов О Ю , Золотарев Ю А , Мясоедов H Ф , Зозуля А А Блокируемый налоксоном депримирующий эффект анксиолитика Селанка на индуцированные введением апоморфина поведенческие проявления гиперфункции дофаминовой системы Бюлл Эксп Биол Мед, 2006, Т 142, №11, С 545-548
58 Михеева И Г , Курасова О Б , Соколов О Ю , Габаева M В , Кост H В , Верещагина Т Г , Зозуля А А Вид вскармливания, психомоторное развитие, темперамент детей грудного возраста связь с активностью энкефалиндеградирующих ферментов сыворотки крови Педиатрия, 2006, №6, С 52-55
59 Zozulya А А , Surkma ID , Gabaeva M V, Sokolov О Yu , Kost N V Temperament and adaptation of immune system Abstracts of 8 World Congress International Society for Adaptive Medicine, Moscow, June, 2006, P 119-120
60 Кост H В , Соколов О Ю , Мешавкин В К , Габаева M В , Золотарев Ю А , Зозуля А А Коррекция эндогенной опиоидной системы с использованием пептидных препаратов как новый подход к терапии тревожных расстройств Тезисы 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» Д/о «Подмосковье», март, 2006г , С 42
61 Зозуля А А, Суркина ИД, Кост HB Связь характеристик личности, стратегии преодоления стресса и особенностей нейроэндокринной регуляции иммунитета Тезисы Второго Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии, Москва, октябрь Аллергология и иммунология в педиатрии 2006, Т 2-3, № 9, С 70-71
62 Zozulya А А, Surkma ID, Kost N V The role of personality and copmg style m neuroimmunological responses Abstracts of International Workshop "Immunotherapy 2006 targeting complexity», Havana, Cuba, November, 2006
63 Соколов О Ю , Кост H В , Курасова О Б , Дмитриев А Д, Габаева M В , Золотарев Ю А , Михеева И Г , Зозуля А А Регуляторные пептиды и психомоторное развитие детей грудного возраста Вестник РАМН, 2007, №3, С 33-39
64 Кост H В , Мешавкин В К, Соколов О Ю , Макаренкова В П, Габаева M В , Зозуля А А Биологические основы индивидуальной вариабельности анксиолитического действия опиоидов Вестник РАМН, 2007, №3, С 24-33
Список использованных сокращений
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
ВА - высокоактивные (животные с исходно высокой двигательной активностью в ATS)
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ГАМК - гамма-аминомаспяная кислота
ГДА - горизонтальная двигательная активность
ГТР - генерализованное тревожное расстройство
ДАГО - Tyr-D-Ala-Gly-N-methyl-Phe-Gly-ol
ДАДЛЭ - (Tyr-D-Ala-Gly- Phe-Gly-D-Leu)
Кд - константа диссоциации
КонА - конковалин А
МКБ-10 - международная классификация болезней
НА - низкоактивные (животные с исходно низкой двигательной активностью в ATS)
НТВ - налтриндол бензофуран (налтрибен, NTB)
ОП - «Открытое поле»
ОР - опиоидный рецептор
ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт
РРА - радиорецепторный анализ
СА - среднеактивные (животные с исходно средней двигательной активностью в ATS)
ТСХ - тонкослойная хроматография
ЦНС - центральная нервная система
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭДФ - энкефалиндеградирующие ферменты
ATS - Auto Track System
D-PAM - метиловый эфир D-фенилаланина
Вмах - максимальное число мест связывания
BNTX - 7-бензлиденналтрексон
DSM-4 - Diagnostic Statistical Manual
N-CMPL -N-Kap6oKCHMCTHn-Phe-Leu
Заказ № 39/08/07 Подписано в печать 16 07 2007 Тираж 100 экз Уел пл 3
ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 жи>и> с/г ги, e-ma.il т/о@ф ги
Оглавление диссертации Кост, Наталия Всеволодовна :: 2007 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Тревога и ее нейрохимические механизмы.
1.1.1. Феномен тревоги.
1.1.2. Нейроанатомия тревоги.
1.1.3. Нейрохимия тревоги.
1.1.3.1. Основные нейрохимические системы в регуляции тревоги.
1.1.3.1.1. Серотониновая система.
1.1.3.1.2. Норадренергическая система.
1.1.3.1.3. Холинергическая система.
1.1.3.1.4. Дофаминовая система.
1.1.3.1.5. Гистаминовая система.
1.1.3.1.6. Пуринергическая система.
1.1.3.1.7. ЕАМК-ергическая система.
1.1.3.1.8. Глутаматергическая система
1.1.3.2. Нейропептиды в регуляции тревоги.
1.1.3.2.1. Эндозепины.
1.1.3.2.2. Кортиколиберин.
1.1.3.2.3. Тахикинины.
1.1.3.2.4. Нейротензин.
1.1.3.2.5. Холецистокинин.
1.1.3.2.6. Нейропептид У.
1.1.3.2.7. Галанин.
1.1.3.2.8. Вазопрессин.
1.1.3.2.9. Окситоцин.
1.1.3.2.10. а-Меланокортин и меланин-концентрирующий пептид.
1.1.3.2.11. Пролактин.
1.1.3.2.12. Тиролиберин.
1.1.3.2.13. Стимуляторы гормона роста и соматостатин.
1.1.3.2.14. Ангиотензин.
1.1.3.2.15. Пептиды сна и бодрствования.
1.1.3.2.16. Семейство глюкагон-секретинов.
1.1.3.2.17. Семейство бомбезинов.
1.2. Эндогенная опиоидная система 1.2.1 .Опиоидные рецепторы (ОР). 1.2.1.1. Структура ОР.
1.2.1.2. Внутриклеточная передача сигнала.
1.2.1.3. Десенситизация ОР.
1.2.1.4. Функции ОР. 81 1.2.2.Опиоидные пептиды. 84 1.2.3. Энкефалиндеградирующие ферменты (ЭДФ).
1.2.3.1. Классификация и локализация ЭДФ.
1.2.3.2. Субстратная специфичность эикефалиназ.
1.2.3.3. Ингибиторы ЭДФ. 91 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика обследованных больных.
2.2. Психологическое тестирование.
2.3. Оценка уровня личностной (врожденной) тревожности
2.4. Тестирование вегетативной дисфункции.
2.5. Сила и интенсивность панических атак
2.6. Используемые животные.
2.7. Тестирование спонтанной двигательной активности животных.
2.8. Обучение и тестирование крыс в «челночной камере».
2.9. Тестирование животных в «открытом поле».
2.10. Тестирование животных в «приподнятом крестообразном лабиринте» (ПКЛ).
2.11. Определение пролиферативной активности лимфоцитов крови крыс.
2.12. Получение мембранной фракции головного мозга крыс.
2.13. Экстракция эндогенных лигандов ОР из плазмы крови и гиппокампа крыс.
2.14. Радиорецепторный анатиз.
2.15. Определение активности ЭДФ.
2.15.1. Выбор кинетических параметров реакции.
2.15.2. Получение плазмы и сыворотки крови.
2.15.3. Постановка ферментативной реакции.
2.15.4. ТСХ продуктов ферментативного гидролиза 3Н-лей-энкефалина.
2.15.5. ВЭЖХ продуктов гидролиза [03Н]-лей-энкефалина и [С3Н]-селанка.
2.16. Определение количества белка.
2.17. Определение общего кортизола в сыворотке крови.
2.18. Статистический анализ данных.
2.19. Материалы. 110 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Влияние препаратов, воздействующих на опиоидную систему, на поведенческие проявления тревожности животных.
3.1.1. Влияние даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля.
3.1.2. Влияние даларгина на стратегию поведения крыс в «челночной камере».
3.1.3. Влияние пептидных лигандов ОР на поведение крыс в тесте ПКЛ
3.1.3.1. Опиоидзависнмый анксиолитический эффект периферического введения даларгина на крыс в ПКЛ.
3.1.3.2. Влияние центрального введения даларгина на поведение крыс в ПКЛ.
3.1.4. Блокируемый налоксоном анксиолитический эффект селанка на мышей Ва1Ь/с.
3.1.4.1. Влияние селанка и налоксона на поведение мышей в открытых рукавах ПКЛ.
3.1.4.2. Влияние селанка и налоксона на поведение мышей в центральном квадрате ПКЛ.
3.2. Воздействие на ЭОС как способ коррекции соматических проявлений тревоги.
3.2.1. Влияние селанка на частоту сердечных сокращений мышей в условиях процедурного стресса, сопровождающегося повышением тревожности.
3.2.2. Иммуномодулирующий эффект даларгина на крыс.
3.3. Опиоидная система головного мозга животных с различными проявлениями тревожности. 3.3.1. Радиорецепторное исследование ОР мозга крыс с различными поведенческими характеристиками.
3.3.1.1. Взаимосвязь констант связывания ~Н-ДАДЛЭ с центральными ОР и спонтанной двигательной активности крыс.
3.3.1.2. Взаимосвязь констант связывания ~Н-ДАДЛЭ с центральными ОР и двигательной активности крыс в «открытом поле».
3.3.1.3. Константы связывания ' Н-ДАДЛЭ с центральными ОР у крыс с различным уровнем тревожности в тесте ПКЛ.
3.3.2. Вытесняющая активность эндогенных лигандов ОР в гиппокампе крыс с различной стратегией поведения в «челночной камере».
3.3.3. Активность ЭДФ мозга мышей линии Balb/c и С57В1аск/6.
3.4. Периферический отдел опиоидной системы у животных с различными проявлениями тревожности.
3.4.1. Активность эндогенных лигандов опиоидных рецепторов плазмы крови крыс с различной двигательной активностью.
3.4.2. Скорость гидролиза лей-энкефалина ферментами плазмы крови мышей Balb/c и С57В1аск/6.
3.5. Ферменты деградации лей-энкефалина в плазме крови человека. Взаимосвязь с конституционально-личностными характеристиками и развитием тревожных расстройств.
3.5.1. Определение активности индивидуальных ферментов гидролиза лей-энкефалина в плазме крови человека.
3.5.2. Определение суммарной активности ЭДФ.
3.5.2.1. Кинетика ферментативного гидролиза лей-энкефалина плазме крови человека.
3.5.3. Взаимосвязь активности ЭДФ плазмы крови с конституциональноличностными характеристиками человека.
3.5.3.1 Активность ЭДФ плазмы крови людей с различным уровнем личностной тревожности.
3.5.3.2 Активность ЭДФ плазмы крови у людей с различным типом темперамента.
3.5.4. Активность ЭДФ плазмы крови больных с различными формами тревожных расстройств.
3.5.4.1. Параметры активности ЭДФ плазмы крови больных генерализованным тревожным расстройством, паническим расстройством и агорафобией.
3.5.4.2. Время полупревращения лей-энкефалина в плазме крови больных генерализованным тревожным расстройством и неврастенией (по МКБ-10).
3. 6. Влияние селанка на опиоидную систему.
3.6.1. Радиорецепторное исследование взаимодействия селанка с OP.
3.6.2. Влияние селанка и его фрагментов на активность ЭДФ in vitro.
3.6.2.1. Влияние селанка на суммарную активность ЭДФ сыворотки крови человека.
3.6.2.2. Сравнительный анализ ингибирующего действия селанка и его пептидных фрагментов на активность ЭДФ сыворотки крови человека.
3.6.2.3. Влияние селанка на активность различных групп ЭДФ плазмы крови человека.
3.6.3. Анализ биодеградации селанка в плазме крови.
3.6.4. Влияние селанка на ЭДФ мозга крысы.
3.6.4.1.Подбор условий определения активности ЭДФ мозга крысы.
3.6.4.2. Влияние селанка на активность ЭДФ мозга крысы.
3.6.5. Влияние селанка на активность ЭДФ плазмы крови и гомогената мозга мышей Balb/c и C57/Black6 in vivo.
3.7. Влияние селанка на ЭДФ плазмы крови больных тревожными расстройствами.
3.7.1. Влияние селанка на ЭДФ плазмы крови больных с тревожно-депрессивными расстройствами.
3.7.2. Влияние терапии селанкаом на х 1/2 лей-энкефалина в плазме крови больных ГТР и неврастенией.
3.7.2.1. Клинико-фармакологическая характеристика действия селанка.
3.7.2.2. Клинико-биологическое исследование действия селанка.
3.7.2.3. Взаимосвязь клинико-биологических параметров с темпераментом больных.
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 200 ВЫВОДЫ 231 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кост, Наталия Всеволодовна, автореферат
Тревога - проявление эволюционно выработанного механизма адаптации, предназначенного для мобилизации ресурсов организма в изменившихся условиях существования. Как пониженный, так и повышенный уровень тревожности снижает вероятность выживания особи в природе, снижает качество жизни человека. При этом повышенный уровень тревоги, тревожные расс тройства, наряду с депрессиями, являются одними из наиболее распространенных в клинике психических заболеваний.
Нейрохимические механизмы регуляции тревожности, патогенез тревожных расстройств исключительно гетерогенны. В фармакотерапии тревожных расстройств чаще всего используются препараты, модулирующие состояние ГАМК-бензодиазепиновой и серотониновой систем. Вместе с тем, доказано, что в регуляции тревожности принимают участие также норадренергическая, ацетилхолиновая, дофаминовая и глутаматергическая системы (Belzung С., Le Pape G. 1994. Tanaka M. et al. 2000, Yoo J.H. et al., 2004, Salgado-Pineda P. et al., 2005, Alt A. et al., 2006).
В последние годы неудержимо растет количество сообщений о роли регуляторных пептидов как в реализации проявлений тревоги, так и в подавлении их. Суммируя литературные данные, к «протревожным» можно отнести около двух десятков нейропептидов, включая эндозепины, кортиколиберин, холецистокинин, нейротензин, вазопрессин, ангиотензин и другие. Как выяснилось уже после внедрения в клиническую практику бензодиазепинов, эти препараты блокируют связывание «протревожных» эндогенных пептидов эндозепинов с рецепторами (Ашмарин И.П. и соавт., 1999). Антагонисты кортиколибериновых рецепторов прошли клинические испытания, проявив безопасность и эффективность в редукции симптомов тревоги и депрессии (Jetty P.V. et al., 2001, Kehne J, De Lombaert S„ 2002, Holmes A. et al., 2003). Обсуждается перспективность использования антагонистов рецепторов к холецистокинину (Колик Л.Г. и соавт. 2005, Hebb A.L.O. et al., 2005, Harro J., 2006), вазопрессину (Keck M.E., 2006), меланокортину (Smith D.G. et al., 2006) и нейрокининам (Herpfer I., Lieb K., 2005) в качестве анксиолитиков. Предполагается, что препараты, подавляющие синтез ангиотензина II и/или блокирующие его рецепторы, могут быть эффективны при сочетании гипертензии с тревожными, депрессивными и когнитивными расстройствами (Gard P.R., 2004).
К группе пептидов, выполняющих «противотревожные» функции в ЦНС относятся нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, соматостатин, обестатин, нейропептид S и ряд других регуляторных пептидов. В настоящее время аналоги нейропептида Y или антагонисты его ауторецепторов (Heilig М. 2004), нейропептид S (Xu Y.L. et al., 2005) и компоненты галаниновой системы (Barrera G. et al., 2005, Wrenn CC, Holmes A., 2006) рассматриваются в качестве перспективных объектов для создания антидепрессантов и анксиолитических препаратов. Использование лекарственной формы, содержащей дельта-сон индуцирующий пептид, в геронтологической практике оказало выраженное положительное влияние на когнитивные функции и эмоциональное состояние больных, в том числе было обнаружено его анксиолитическое действие (Один В.И. и соавт., 2004).
Биологические механизмы регуляции тревожности как пептидами, так и другими регуляторными соединениями связаны, как правило, с модуляцией активности основных нейрохимических систем. Гармоничное функционирование систем регуляторных пептидов позволяет поддерживать уровень тревожности, адекватный сложившейся ситуации. Логично предположить, что на начальных стадиях отклонения уровня тревожности от нормы, в случае пограничных тревожных расстройств коррекция этих регуляторных систем может быть терапевтически эффективной.
Исследованию роли опиоидных пептидов, эндогенной опиоидной системы в патогенезе тревоги к моменту начала диссертационного исследования были посвящены лишь немногочисленные и противоречивые публикации (Ng G.Y. et aL 1996, Tsuda M. et al., 1996). Вместе с тем, важнейшая роль этой системы в регуляции эмоционшгьной сферы, в реализации развития психоэмоциональных и соматических проявлений стрессовых реакций не вызывает сомнений. Кроме того, опиоидная система функционально тесно связана с серотониновой (Oomagari К., 1989. Agmo А. Beizung С. 1998, Yilmaz В. et al., 1998), ГАМК-ергической (Stanford IM, Cooper AJ., 1999, Shen KZ, Johnson SW., 2002, Roberto M, Siggins GR., 2006), холецистокининовой (Hebb A.L.O. et al., 2005) и другими нейрохимическими системами, роль которых в развитии тревоги твердо доказана.
В настоящее время особое внимание уделяется разработке психотропных препаратов пептидной природы. Преимуществом пептидных препаратов является крайне низкая вероятность токсичности при введении даже в больших дозах, поскольку продуктами их деградации являются природные аминокислоты. Кроме того, регуляторные пептиды выполняют, в основном, гомеостатические функции, что существенно снижает вероятность развития отрицательных побочных эффектов при их использовании. Прогресс в синтезе пептидных препаратов, устойчивых к разрушающему действию ферментов и способных проникать через гематоэнцефалический барьер, современные технологии, позволяющие целенаправленно создавать из такого пластичного материала, как пептиды, соединения с заранее прогнозируемыми свойствами дали определенные результаты. Только в нашей стране уже создан ряд эффективных лекарственных препаратов пептидной природы. Один из них, семакс, успешно используется в клинической практике при лечении инсультов и других неврологических заболеваний (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).
Другим результатом многолетнего целенаправленного исследования по поиску и изучению нейротропного действия пептидов явилось создание оригинального пептидного соединения - селанка - (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro). С использованием ряда поведенческих моделей в доклинических исследованиях были получены данные об эффективности селанка как анксиолитика, обладающего также ноотропным и стресс-протективным действием (Середенин С.Б. и соавт., 1995, 1996, 1998). Вместе с тем, биологический механизм действия селанка до конца не изучен. Можно предположить, что один из механизмов анксиолитического эффекта селанка связан с его воздействием на эндогенную опиоидную систему. Изучение влияния селанка на опиоидную систему может быть интересно также с точки зрения уточнения показаний к его применению при лечении тревожных расстройств.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящего исследования было выявление изменений в опиоидной системе при формировании тревожных состояний и изучение опиоидергических механизмов действия новых анксиолитиков.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1. Экспериментальное исследование анксиолитических эффектов агонистов опиоидных рецепторов (ОР) дельта- и мю-типов.
2. Исследование параметров, характеризующих состояние опиоидной системы (константы связывания центральных ОР, активность эндогенных лигандов ОР и скорость ферментативной деградации лей-энкефалина в мозгу и крови), у животных с различными поведенческими проявлениями тревожности.
3. Определение параметров, характеризующих активность энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) в крови людей с различными конституционально-личностными характеристиками и у больных с разными формами тревожных расстройств.
4. Изучение влияния пептидного анксиолитика селанка и его отдельных пептидных фрагментов на активность ЭДФ in vitro.
5. Экспериментальное исследование роли опиоидной системы в механизмах поведенческих эффектов селанка: сопоставление выраженности этих эффектов с действием препарата на активность ЭДФ in vivo и изучение возможности блокирования анксиолитического действия селанка антагонистом ОР налоксоном.
6. Экспериментальное исследование способности синтетического аналога энкефалинов даларгина и селанка, параллельно с анксиолитическим действием, препятствовать развитию стресс-индуцироваиных соматических нарушений на уровне сердечно-сосудистой и иммунной систем.
7. Сопоставление клинических эффектов селанка и медазепама с изменением активности ЭДФ в крови больных генерализованным тревожным расстройством.
Научная новизна. Установлена принципиальная возможность и перспективность нового подхода к фармакотерапии тревожных расстройств, связанного с активацией опиоидной системы путем воздействия на ОР 8-типа и/или ингибирования ферментов деградации эндогенных опиоидных пептидов.
Впервые получены и опубликованы данные об анксиолитическом эффекте агониста 5-ОР даларгина.
Впервые обнаружено, что один их механизмов биологического действия нового пептидного анксиолитика селанка опосредован его влиянием на опиоидную систему.
Впервые продемонстрировано, что для животных с различным уровнем поведенческих проявлений тревоги характерны различия по ряду параметров функционального состояния опиоидной системы: характеристики связывания центральных ОР, концентрация и скорость гидролиза эндогенных лигандов ОР в мозге и крови.
Впервые продемонстрированы различия в состоянии опиоидной системы здоровых людей с различными конституциональными характеристиками и больных с разными формами тревожных расстройств. Эти данные позволяют понять один из механизмов конституционально обусловленной предрасположенности человека к заболеваниям, в патогенезе которых существенно нарушение опиоидной системы.
Практическая значимость. Разработана методика хроматографического разделения продуктов деградации равномерно меченного тритием лей-энкефалина, позволяющая одновременно оценивать активность всех групп ЭДФ в микроколичестве биологических жидкостей и тканей человека и животных. Методика информативна для диагностики пациентов с тревожно-фобическими расстройствами и другими заболеваниями, нуждающихся в коррекции эндогенной опиоидной системы. В результате проведенного исследования установлено, что при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) наблюдается изменение состояния опиоидной системы, которое в значительной степени нормализуется в процессе терапии селанком. Сопоставление этих данных с результатами клинической эффективности селанка и опиоидзависимым механизмом его действия свидетельствует о патогенетической обоснованности применения препарата при ГТР.
Поскольку опиоидная система участвует в регуляции широкого спектра функций организма, предполагается целесообразным расширение показаний к использованию селанка и даларгина в целях профилактики и терапии психических и соматических заболеваний, характеризующихся значимыми нарушениями состояния этой системы. Данные о кардиотропном эффекте селанка свидетельствуют о перспективности его использования при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся тревожными расстройствами. Практический интерес представляют также данные о нормализующем действии даларгина на иммунную систему животных в условиях хронического стресса, что дает основание рекомендовать использование этого препарата для иммунокоррекции при истощении огшоидной системы.
Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в работу ГУ Научного центра психического здоровья РАМН, ГУ Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, Российского государственного медицинского университета и ФГУ Национального научного центра наркологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Заключение диссертационного исследования на тему "Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов"
выводы
1. Синтетический аналог энкефалинов даларгин, преимущественно взаимодействующий с опиоидными рецепторами (ОР) дельта-типа, но не ДАГО, лиганд ОР мю-типа, снижает поведенческие проявления тревожности животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Конфликтный тест Вогеля», «Челночная камера» как при центральном, так и при периферическом введении. Анксиолитический эффект даларгина наблюдается на фоне дополнительных стрессорных воздействий, приводящих к повышению уровня тревожности, и зависит от исходного поведенческого статуса животных.
2. Обнаружены отличия в плотности и аффинности центральных ОР к лиганду 8- и р-ОР ДАДЛЭ, активности эндогенных лигандов ОР в гиппокампе и в плазме крови, скорости деградации лей-энкефалина в плазме крови животных с различными поведенческими проявлениями тревожности.
3. Обнаружена взаимосвязь между активностью энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) плазмы крови и конституционапьно-личностными характеристиками людей. Время полупревращения (т^) лей-энкефалина в плазме крови здоровых людей прямо коррелирует с уровнем личностной тревожности по Спилбергеру и обратно - с уровнем экстравертированности по Айзенку. В условия развития генерализованного тревожного расстройства (ГТР) различия по х\ц между пациентами с различным уровнем экстравертированности нивелируются. При этом х\а лей-энкефалина в плазме крови больных ГТР положительно коррелирует с выраженностью ряда симптомов тревожной, астенической и гипотимической групп, а также вегетативных расстройств, присущих этому заболеванию.
4. В плазме крови больных ГТР достоверно снижено как х\п, так и максимальная скорость реакции гидролиза лей-энкефалина по сравнению со здоровыми донорами и больными агорафобией и паническим расстройством, что свидетельствует о недостатке эндогенных ингиби торов ЭДФ у больных ГТР.
5. Селанк и его пептидные фрагменты, тафтсин и Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, ингибируют активность ЭДФ плазмы крови человека и мембранной фракции мозга крысы in vitro. Наиболее выражено ингибирующее действие селанка на дикарбоксипептидазы, которые, в частности, ангиотензинпревращающий фермент, непосредственно участвуют в его гидролизе.
6. Один из механизмов поведенческих эффектов селанка связан с действием на опиоидную систему: анксиолитическое действие селанка на мышей Balb/c,
231 регистрируемое в тесте ПКЛ, блокируется антагонистом ОР налоксоном. Анксиолитический эффект препарата на мышей Balb/c, с фенотипом повышенной тревожности в тесте «открытое поле», сопровождается снижением скорости распада энкефалинов в их крови. Введение селанка резистентным к анксиолитическому действию этого препарата мышам С57В1аск/6 не влияет на активность ЭДФ в их крови.
7. Выраженный клинический эффект селанка наблюдается при ГТР, характеризующемся недостатком эндогенных ингибиторов ЭДФ. В результате терапии селанком, но не медазепамом происходит повышение среднего значения т 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных ГТР.
8. Анксиолитическое действие селанка и даларгина на животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечнососудистой и иммунной систем. Селанк снижает тахикардию, индуцированную процедурным стрессом у мышей Balb/c. На фоне стресса, вызванного обучением в «челночной камере», курсовое введение даларгина оказывает нормализующий эффект на Т-клеточное звено иммунитета крыс,
9. Стимуляция опиоидной системы агонистами ОР дельта-типа и ингибиторами ЭДФ вызывает анксиолитический эффект на фоне генетически обусловленной или определяемой внешней средой недостаточности функциональной активности эндогенной опиоидной системы. Использование подобных препаратов патогенетически обосновано при терапии и профилактике тревожных расстройств и стресс-индуцированных нарушений сердечно-сосудистой и иммунной систем.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Кост, Наталия Всеволодовна
1. Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др. Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. // M., 1984. 69 с.
2. Алфимова М.В., Трубников В.И. Генные основы темперамента и личности // Вопросы психологии. 2000.- №2. - С. 128-138.
3. Анохина И.П., Проскурякова Т.В. Участие нейропептида холецистокинина в механизмах регуляции эмоций и патологического влечения // Вестник РАМН 2002. - № 6.-С. 36-40.
4. Ашмарин И.П., Стукалова П.В., Ещенко Н.Д. «Биохимия мозга». // Изд-во СПб Ун-та, 1999.-328 с.
5. Ашмарин И.П., Данилова P.A., Обухова М.Ф., Белопольская М.В. Индукция долговременной депрессии (с компонентами тревоги и страха) путем иммунизации крыс против паргилина // Вестник РАМН 1998. - № 8. - С. 27-32.
6. Ашмарин И.П., Стукалова П.В. «Нейрохимия» // Москва, издательство Института Биомедицинской Химии РАМН 1996.
7. Белоконева О.С., Мальцева Е.Л., Зайцев C.B., Пальмина Н.П., Инактивация связывания налоксона с опиоидными рецепторами мембранной фракции головного мозга крысы // Биохимия 1993. - Т. 58, вып. 12. - С. 1945-1958.
8. Белоконева О.С., Зайцев C.B. Роль мембранных липидов в регуляции функций нейромедиаторных рецепторов // Биохимия 1993. - Т. 58, вып. 11. - С. 1685-1708.
9. Беляев H.A., Колесанова Е.Ф., Баронец В., Панченко Л.Ф. Некоторые показатели метаболизма энкефалинов в головном мозге крысы после введения бестатина // Биохимия 1993. - Т.58, вып.7. - С. 1033-1045.
10. Беспалов А.Ю., Звартау Е.Е. Антагонисты ионотропных глугаматных рецепторов как объект исследований в психофармакологии // Усп. Физиол. Наук 1999. - Т.ЗО, №1. -С.39-53.
11. Булаев В.М. Рецепторы опиатов и их лиганды. // В кн. Итоги науки и техники, серия: фармакология, химиотерапевтические средства, ВИНИТИ, Москва, 1982. Т. 13. - С. 101184.
12. Вальдман A.B., Козловская М.М., Клуша В.Е., Свирскис Ш.В. Психофармакологический спектр меланостатина // Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1980. - Т.89, №6.-С. 693-696.
13. Вейн А.М. Заболевания вегетативной нервной системы // Руководство для врачей -М., Медицина, 1991.-623 с.
14. Гильяшева И.Н. Методы психологической диагностики и коррекции в клинике // Медицина, Ленинград, 1983. - С. 62-81.
15. Голимбет В.Е., Алфимова М.В.1, Митюшина Н.Г., Асанов А.Ю. Гены серотонинергической системы, особенности поведения и психические нарушения // Медицинская генетика. 2003.-Т.2, №7. - С. 297-304.
16. Гомазков O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов // Москва: ВО Наука, 1992. - 160 с.
17. Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды // Москва, Институт биомедицинской химии РАМН. 1995.
18. Гомазков О. А. Нейротрофические факторы мозга. // Справочно-информационное издание Электронная версия. М.2004.
19. Гузеватых Л.С., Емельянова Т.Г., Усенко А.Б., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Воронина Т.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние структурных изменений Ргоб в молекуле дерморфина на аналитическую активность. // Изв. АН. Сер. биол. 2002. - №4. - С. 472476.
20. Гузеватых Л.С., Островская Р.У. Гудашева Т.А. Зайцева Н.И., Воронина Т.А. Нейролептикоподобная активность трипептидного аналога нейротензина GZR-123. // Эксп. Клин. Фармакол. 2002. - Т. 65, №1. - С. 306.
21. Гуревич К.Г., Торопов A.B., Кост Н.В. Поэтапный статистический анализ свободного поведения животных // Журнал Высшей Нервной Деятельности 1998. - Т.48, вып.6. -С.1123-1128.
22. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // М. «Медицина» 2001 - 327 с.
23. Данилова P.A., Рудько О.И., Короткова Т.М., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. Эффект иммунизации фрагментом холецистокинина (30-33) на поведение белых крыс // Росс. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова 2000. - Т.86, № 9. - С. 1167-1174.
24. Дубынин В.А., Ивлева Ю.А., Каменский A.A. Нейротропная активность опиоидных пептидов пищевого происхождения бета-казоморфинов. // Усп. Физиол. Наук 2004. -Т.35, № 1.-С. 83-101.
25. Емельянова Т.Г., Усенко А.Б., Бонарцев А.П., Каменский A.A., Гузеватых Л.С., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Мясоедов Н.Ф. Влияние аналогов дерморфина на терморегуляцию крыс в различных температурных режимах. // Изв. АН. Сер. биол. -2002.-№3,-С. 348-354.
26. Жданова И.В., Кордзадзе Р.Н., Пляшкевич Ю.Г. Изменение эмоционально обусловленного поведения крыс под действием гексапептидного фрагмента GLLDLK белка ингибитора связывания диазепама // Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1991. - Т. 111, № 2. — С.165-168.
27. Зозуля A.A., Пацакова Э., Кост Н.В. Изучение взаимодействия эндогенных опиатов с лимфоцитами периферической крови человека. // Журн. невропат, и псих. им. Корсакова- 1982.-Т. 82, №5.-С. 60-63.
28. Зозуля А.А, Степура О.Б., Кост Н.В, Акатова Е.В., Пак Л.С., Мартынов А.И. -Эндогенные опиоиды при заболевании сердечно-сосудистой системы. // Кардиология -1999. №7. - С. 40-48
29. Зозуля A.A., Кост Н.В., Торопов A.B., Мешавкин В.К., Бутенко О.Б., Барсегян Г.Г. Зависимость иммуномодулирующих и поведенческих эффектов опиоидного пептида даларгина от характеристик высшей нервной деятельности крыс. // Иммунология 1996.- №5. С. 25-29.
30. Зозуля A.A., Мешавкин В.К., Торопов A.B., Гуревич К.Г., Кост Н.В. Анксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля и «Приподнятом крестообразном лабиринте». // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1999. - Т. 127, №2.-С. 211-214.
31. Зозуля A.A., Пшеничкин С.Ф., Опиоиды и иммунитет. // Итоги науки и техники. Серия Иммунология, ВИНИТИ, М. - 1990. - Т.25. - С. 48-120.
32. Зозуля A.A., Щурин М.Р., Дикая В.Н., Бондарь В.В., Крым Н.М. Влияние даларгина на опиоидную и иммунную систему больных с депрессивным синдромом. // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова- 1994. Т.94, №1. - С. 61-65.
33. Калюев A.B., Нутт Д. О роли ГАМК в тревоге и депрессии. // Эксп. Клин. Фармакол. -2004.-Т. 67, №4.-С. 71-76.
34. Кордзадзе Р.Н., Бутенко О.Б., Пляшкевич Ю.Г., Барсегян Г.Г., Действие коразола на оборонительное поведение крыс. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 1992. - Т.114. - С.614-615.
35. Кост Н.В., Соколов О.Ю., Габаева М.В., Гривенников И.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф., Зозуля A.A. Ингибирующее действие семакса и селанка на энкефалиндеградируюгцие ферменты сыворотки крови человека. // Биоорган. Химия -2001. Т.27, №3. - С. 180-183.
36. Лишманов Ю.Б., Маслов JI.H. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. // Томск: Изд-во Томского ун-та 1994. - 352 с.
37. Людино В.И., Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Роль нейропептида галанина в формировании типичных поведенческих характеристик. // Росс. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова 2006. -Т.92, №10,-С. 1204-1211.
38. Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А. Основы психогенетики // Москва: Эпидавр -1998.
39. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. // М.: Наука 1981
40. Михеева И.Г., Курасова О.Б. Верещагина Т.Г., Соколов О.Ю., Кост Н.В., Зозуля A.A. Опиоидные пептиды экзогенного происхождения бета-казоморфины и питание детей грудного возраста. // Педиатрия - 2003. - №5. - С. 96-99.
41. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Рамхин Е.Я., Алдармаа Ж. Изменение антиконфликтного действия анксиолитиков под влиянием стресса // Экспериментальная и клиническая фармакология, Раздел «нейрофармакология» 2002. - Т. 65, №4. - С. 3-6.
42. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Бочкарев В.К., Козловская М.М., Кошелев В.В. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата селанк в качестве анксиолитического средства // Соц. и клин, психиатрия 2003. - №4. - С. 28-36.
43. Один В.И., Беликова Т.В., Пушкова Е.С., Барр H.A. Сахарный диабет у пожилых людей: геропротективные и антидиабетические свойства пептида, индуцирующего дельта сон.//Успехи геронтологии 2004. - Т.15. - С. 101-114.
44. Орликов А.Б. Некоторые аспекты нейрохимии тревоги. // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1991.- Т.91, №11. - С. 116 - 120.
45. Осадчий O.E. Нейротензин: рецепция и механизмы внутриклеточной передачи. // Усп. Физиол. Наук 2006. - Т. 37, № 2. - С. 52-70.
46. Пономарёва-Степная М.А., Незавибатько В.Н., Антонова JI.B., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Потаман В.Н., Каменский A.A., Ашмарин И.П. Аналог АКТГ4-10 -стимулятор обучения пролонгированного действия. // Хим.-фарм. Журн. 1984. - Т. 18. -С. 790-795.
47. Попова Н.К. Роль серотониновой системы мозга в экспрессии генетически детерминированного защитного поведения. // Генетика 2004. - Т.40, № 6. - С.770-778.
48. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф. и др. Особенности серотониновой системы мозга и тревожности у мышей линий С57В1/6 и СВА. // Журнал Высшей Нервной Деятельности имени И. П. Павлова 2003. - Т.46, № 2. - С. 348-354.
49. Пошивалов В.П., Юркевич А.В., Цакхаев Г.А. Фармакоэтологический анализ эффектов тиролиберина и меланостатина в модели тревожно-оборонительного поведения у мышей. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1987. - Т. 103, № 6. - С.681-683.
50. Проскурякова Т.В. Роль холецистокининовой системы в регуляции состояния тревоги. // Рос.психиатр.журнал. 2000. - №1. - С.61-65.61. «Психологический словарь», azps.ru
51. Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. // Паг. Физиол. 1987. - №3. - С.85-90
52. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стресс-индуцированным заболеваниям. // Усп.Физиол.Наук -2003.-Т. 34, № 3. С.55-67.
53. Раевский К.С., Шеманов А.Ю., Кудрин B.C. Дез-1-тирозин-гамма-эндорфин: оценка нейролептических свойств и влияние на синтез дофамина. // Фармакол. и токсикол. -1982. №5. -С. 5-8
54. Рогов Е.И. Настольная книга практического психолога: учебное пособие.// Москва -1998. С.343-346.
55. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ // Москва Волгоград: Изд-во "Семь ветров" - 1999. - 640 с.
56. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. // Москва, МИА, 2004.
57. Середенин С.Б. Фармакологическая регуляция эмоциональной стрессовой реакции // Вестник РАМН 2003. - №12. - С. 35-37.
58. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А. и Егоров Д.Ю. Исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов у инбредных с различным типом эмоционально-стрессовой реакции. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1989. - Т. 108, №7. - С. 46-48.
59. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. // Экспериментальная и Клиническая Фармакология 2001. - Т. 64, №1. - С.3-12.
60. Середенин С.Б., Бледнов А., Гордей М.Л. и др. Влияние мембранного модулятора из класса 3-гидроксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и рецепцию "Н-диазепама в мозге инбредных мышей. // Химико-фармацевтитческий Журнал 1987. - Т. 2. - С.134-137.
61. Середенин СБ, Вальдман ЕА. Генетический и биохимические подходы индивидуальной чувствительности к фармакопрепаратам. // Эксп. Клин. Фармакология -2003.-Т. 66, №2.-С. 57-59.
62. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике // М.: Наука 2007. - 381 с.
63. Соколов О.Ю., Габаева М.В., Гуревич К.Г., Акатова Е.В., Алфимова М.В., Кост Н.В. -Определение общей энкефалиназной активности плазмы крови человека. // Нейрохимия -2000,- Т. 17, №2. С. 150-156
64. Стан Е.Я. Казенны молока и их физиологически активные пептиды. // Вопросы питания -1987. № 1. - С.3-9.
65. Титов М.И. Виноградов В.А., Беспалова Ж.Д. Даларгин пептидный препарат с цитопротективным действием. // Бюлл. Всесоюзного Кардиол. Научн. Центра АМН СССР - 1985. - Т. 8, №2. - С. 72-76.
66. Усенко А.Б., Емельянова Т.Г., Мясоедов Н.Г. Дерморфины природные опиоиды с уникальной первичной структурой, определяющей специфику их биологической активности. // Изв. АН. Сер. биол. - 2002. -№2. - С. 192-204.
67. Хавинсон В.К. Тканеспецифичные эффекты пептидов. // Бюлл.эксп.биол.мед. 2001. -Т.132.- С.807-808.
68. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера. // Л. 1976.
69. Ярыгин К.Н., Зайцев С.В., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-морфиновые рецепторы // М., изд.МГУ, 1993.
70. Abbadie С., Gultekin S.H., Pasternak G.W. Immunohistochemical localization of the carboxy terminus of the novel mu opioid receptor splice variant MOR-1C within the human spinal cord. // Neuroreport 2000a. - V. 11. - P. 1953-1957.
71. Abelson J.L, Glitz D., Cameron O.G., Lee M.A., Bronzo M., Curtis G.C. Blunted growth hormone response to clonidine in patients with generalized anxiety disorder. // Arch Gen Psychiatry. -1991. -V. 48, №2. P. 157-162.
72. Aboufatima R., Chait A., Dalai A., de Beaurepaire R. Calcitonin microinjection into the periaqueductal gray impairs contextual fear conditioning in the rat. // Neurosci Lett. 1999. -V. 275, №2. - P. 101-104.
73. Acevedo S.F., Ohtsu H., Benice T.S., Rizk-Jackson A., Raber J. Age-dependent measures of anxiety and cognition in male histidine decarboxylase knockout (Hdc-/-) mice. // Brain Res. -2006. V. 1071, №1.-P.113-123.
74. Adell A. Antidepressant properties of substance P antagonists: relationship to monoaminergic mechanisms? // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004. - V. 3, №2. -P. 113-121.
75. Ader R., Felten D., Cohen N. // Psychoneuroimmunology. Academic Press., New York -1991.
76. Agmo A., Belzung C. The role of subtypes of the opioid receptor in the anxiolytic action of chlordiazepoxide. // Neuropharmacology. -1998. V. 37, №2. - P. 223-232.
77. Aguilera G., Rabadan-Diehl C. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation. // Regul Pept. 2003. - V. 96(1-2). - P.23-29.
78. Akiyama T., Tsuda H., Matsumoto S., Kawamura Y., Miyake Y. Cyclothymia and types melancholicus: empirical study on personality character of mood disorder. // Seishin Shinkeigaku Zasshi- 2003. V. 1 05(5) . - P. 553-543.
79. Akiyoshi J. Neuropharmacological and genetic study of panic disorder. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 1999. -V. 19(3). - P. 93-99.
80. Albert P.R., Lemonde S. 5-HT1A receptors, gene repression, and depression: guilt by association. II Neuroscientist. 2004. - V. 10(6) .-P. 575-593.
81. Alex K.D., Yavanian G.J., McFarlane H.G., Pluto C.P., Pehek E.A. Modulation of dopamine release by striatal 5-HT2C receptors. // Synapse. 2005. - V. 55(4). - P. 242-251.
82. Altemus M., Deuster P.A., Galliven E., Carter C.S., Gold P.W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. // J Clin Endocrinol Metab -1995. V. 80. - P. 2954-2959.
83. Amico J.A., Mantella R.C., Vollmer R.R., Li X. Anxiety and stress responses in female oxytocin deficient mice. // J Neuroendocrinol. 2004. - V. 1 6(4). - P. 319-324.
84. Ansorge M.S., Zhou M., Lira A., Hen R., Gingrich J.A. Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice. // Science 2004. - V. 306. - P. 879-881.
85. Aouizerate B., Martin-Guehl C., Tignol J. Neurobiology and pharmacotherapy of social phobia. // Encephale. 2004. - V. 30(4). - P. 301-313.
86. Argyropoulos S.V., Bell C.J., Nutt D.J. Brain function in social anxiety disorder. // Psychiatr Clin North Am. 2001. - V. 24(4). - P. 707-722.
87. Asakawa A., Inui A., Momose K., Ueno N., Fujino M.A., Kasuga M. Endomoiphins have orexigenic and anxiolytic activities in mice. //Neuroreport 1998. - V. 9(10). - P. 2265-2267.
88. Astrom M. Generalized anxiety disorder in stroke patients. A 3-year longitudinal study. // Stroke. -1996. -V. 27(2). P. 270-275.
89. Attali B., Saya D., Vogel Z. Kappa-opiate agonists inhibit adenylate cyclase and produce heterologous desensitization in rat spinal cord // J Neurochem. 1989. - V. 52(2). - P.360-369.
90. Attali B., Vogel Z. Long-term opiate exposure leads to reduction of the alpha i-1 subunit of GTP-binding proteins. // J Neurochem. 1989. - V. 53(5). - P. 1636-1639.
91. Avgustinovich D.F., Lipina T.V., Bondar N.P., Alekseyenko O.V., Kudryavtseva N.N. Features of the genetically defined anxiety in mice. // Behav Genet. 2000. - V.30(2). - P. 101109.
92. Baamonde A., Dauge V. Ruiz-Gayo M. et al. Antidepressant-type effects of endogenous enkephalins protected by systemic RB 101 are mediated by opioid delta and dopamine D1 receptor stimulation. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V.216. - P. 157-166.
93. Babst R., Bongiorno L., Marini M„ Roda L.G., Spagnoli G., Urbani A. Trauma decreases leucine enkephalin hydrolysis in human plasma. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1999. - V. 288(2). - P.766-773.
94. Bacchi F. Mathe A.A., Jimenez P., Stasi L. Arban R., Gerrard P., Caberlotto L, Anxiolytic-like effect of the selective neuropeptide Y Y2 receptor antagonist BIIE0246 in the elevated plus-maze. // Peptides. 2006. - V. 27(12). - P. 3202-3207.
95. Baik J.H., Picetti R., Saiardi A., et al. Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamine D2 receptors. //Nature. 1995. - V. 377. - P. 424-428.
96. Bakowska J.C., Morrell J.I. Atlas of the neurons that express mRNA for the long form of the prolactin receptor in the forebrain of the female rat. // J Comp Neurol 1997. - V. 386. - P. 161-177.
97. Bakshi V.P., Kalin N.H. Corticotropin-releasing hormone and animal models of anxiety: gene-environment interactions. // Biol Psychiatry. 2000. - V. 48(12). - P. 1175-1198.
98. Balerío G.N., Aso E. Maldonado R. Involvement of the opioid system in the effects induced by nicotine on anxiety-like behaviour in mice. // Psychopharmacology (Berl). 2005. - V. 181(2). - P. 260-269.
99. Bandura A. Self-regulation of motivation through anticipatory and self-reactivemechanisms. //Nebr.Symp.Motiv. -1990. V. 38. - P. 69-164.
100. Bandura A., Cioffi D., Taylor C., et al., Percieved self-efficacy in coping with cognitive stressors and opioid activation. // J. Personality Social Psychology 1988. - V.55. - P.479-488.
101. Barad M. Fear extinction in rodents: basic insight to clinical promise. // Curr Opin Neurobiol. -2005. V. 15(6). - P. 710-715.
102. Barnard E.A., Demuliou-Mason C. Molecular properties of opioid receptors. // Br.Med.Bull. -1983.-V. 39(1).-P. 37-45.
103. Baume S., Patey G., Marcais H., Protais P., Costentin J., Schwartz J.C. Changes in dopamine receptors in mouse striatum following morphine treatments. // Life Sci. 1979. - V. 24(25). - P. 2333-2342.
104. Belcheva I., Georgiev V., Chobanova M., Hadjiivanova C. Behavioral effects of angiotensin II microinjected into CAI hippocampal area. //Neuropeptides. -1997. -V. 31(1). P. 60-64.
105. Bellido I., Diaz-Cabiale Z., Jimenez-Vasquez P.A., Andbjer B., Mathe A.A., Fuxe K. Increased density of galanin binding sites in the dorsal raphe in a genetic rat model of depression. // Neurosci Lett. 2002. - V. 317(2). - P. 101 -105.
106. Belzung C. Barreau S. Differences in drug-induced place conditioning between BALB/c and C57B1/6 mice // Pharmacology Biochemistry and Behavior 2000. - V.65(3). - P.419-423.
107. Belzung C., Agmo A. Naloxone blocks anxiolytic-like effects of benzodiazepines in Swiss but not in Balb/c mice. // Psychopharmacology (Berl). 1997. - V. 132(2). - P. 195-201.
108. Belzung C., Barreau S., Agmo A. Naloxone potentiates anxiolytic-like actions of diazepam, pentobarbital and meprobamate but not those of Ro 19-8022 in the rat. // Eur J Pharmacol. -2000. V.394(2-3). - P.289-294.
109. Belzung C., El.Hage W., Moindrot N„ Griebel G. Behavioral and neurochemical changes follouing predatory stress in mice // Neuropharmacology 2001. - V. 41(3). - P. 400-408.
110. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review. // Behavioral Brain Research 2001. - V. 125. - P. 141-149.
111. Belzung C., Le Pape G. Comparison of different behavioral test situations used in psychopharmacology for measurement of anxiety // Physiol Behav -1994. -- V.56. P.623-628
112. Berrendero F., Maldonado R. Involvement of the opioid system in the anxiolytic-like effects induced by Delta(9)-tetrahvdrocannabinol. // Psychopharmacology (Berl). 2002. - V. 163(1). -P. 111-117.
113. Berretta S., Parthasarathy H.B., Graybiel A.M. Local release of GABAergic inhibition in the motor cortex induces immediate-early gene expression in indirect pathway neurons of the striatum. // J Neurosci. 1997. - V. 17( 12). - P. 4752-4763.
114. Bertrand E., Smadja C., Mauborgne A., Roques B.P., Dauge V. Social interaction increases the extracellular levels of Met.enkephalin in the nucleus accumbens of control but not of chronic mild stressed rats. // Neuroscience 1997. - V.80. P. 17- 20.
115. Bicknell R.J. Endogenous opioid peptides and hypothalamic neuroendocrine neurons. // J. Endocr. 1985. - V. 107. - P. 437-446
116. Biggio G., Concas A., Corda M.G., Giorgi O., Sanna E., Serra M. GABAergic and dopaminergic transmission in the rat cerebral cortex: effect of stress, anxiolytic and anxiogenic drugs. // Pharmacol Ther. 1990. - V. 48(2). - P. 121 -142.
117. Bignami G. Selection for high rates and low rates of avoidance conditioning in the rates. // Animal Behaviour 1965. - V. 13. - P. 221-227.
118. Bilkei-Gorzo A., Racz I., Michel K., Zimmer A., Klingmuller D., Zimmer A. Behavioral phenotype of pre-proenkephalin-deficient mice on diverse congenic backgrounds. // Psychopharmacology (Berl). 2004. - V. 176(3-4). - P. 343-352.
119. Bing O., Moller C., Engel J. A., Soderpalm B., Heilig M. Anxiolytic-like action of centrally administered galanin. // Neurosci Lett 1993. - V. 164. - P. 17-20.
120. Birnbaum A.K., Wotta D.R., Law P.Y., Wilcox G.L. Functional expression of adrenergic and opioid receptors in Xenopus oocytes: interaction between alpha 2- and beta 2-adrenergic receptors. // Brain Res Mol Brain Res. 1995. - V. 28(1). - P. 72-80.
121. Bjornebekk A., Mathe A.A., Brene S. Running has Differential Effects on NPY, Opiates, and Cell Proliferation in an Animal Model of Depression and Controls. // Neuropsychopharmacology. 2006. - V. 31(2). - P. 256-264.
122. Blinder K.J., Johnson T.A., Massari V.J. Enkephalins and functionally specific vagal preganglionic neurons to the heart: ultrastructural studies in the cat. // Auton Neurosci. 2005. -V. 120(1-2). - P. 52-61.
123. Bodnar R.J., Fladjimarkou M.M. Endogenous opiates and behavior:2002. // Peptides 2003. -V. 24(8).-P. 1241-1302.
124. Bodnar R.J., Klein G.E. Endogenous opiates and behavior:2003. // Peptides 2004. - V. 25. - P. 2205-2256.
125. Bolacchi F., Marini M., Urbani A., Bongiorno L., Roda L.G. Role of enzymes and inhibitors in leu-enkephalin metabolism in rabbit and human plasma // Neurochem Res. 1996. - V. 21(8).-P. 875-884.
126. Boland E.A., Pasternak G.W. Functional analysis of MOR-1 splice variants of the mu opioid receptor gene. // Oprin. Synapse 2004. - V.51. - P. 11-18.
127. Bongers G., Leurs R., Robertson J., Raber J. Role of H3-receptor-mediated signaling in anxiety and cognition in wild-type and Apoe-/- mice. /7 Neuropsychopharmacology. 2004. -V. 29(3).-P. 441-449.
128. Bonini J.S., Bevilaqua L.R., Zinn C.G., Kerr D.S., Medina J.H., Izquierdo I., Cammarota M. Angiotensin II disrupts inhibitory avoidance memory retrieval. // Horm Behav. 2006. - V. 50(2).-P. 308-313.
129. Borella P., Bargellini A. Rovesti S., Pinelli M., Vivoli R., Solfrini V., Vivoli G. Emotional stability, anxiety, and natural killer activity under examination stress. // Psychoneuroendocrinology 1999. - V.24. - P. 613-627.
130. Bormann J. The ABC of GABA receptors// Trends Pharmacol Sci 2000. - V.21. - P. 16-19
131. Boulenger J.P., Jerabek I., Jolicoeur F.B., Lavalle Y.J., Leduc R., Cadieux A. Elevated plasma levels of neuropeptide Y in patients with panic disorder. // Am J Psychiatry 1996. -V. 153(1). - P. 114-116.
132. Bourin M., Malinge M. Vasar E,, Bradwejn J. Two faces of cholecystokinin: anxiety and schizophrenia. // Fundam Clin Pharmacol. 1996. - V. 10(2). - P. 116-126.
133. Bradwejn J., Koszycki D. Cholecystokinin and panic disorder: past and future clinical research strategies. // Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2001. - V. 234. - P. 19-27.
134. Brain S.D., Cox H.M. Neuropeptides and their receptors: innovative science providing novel therapeutic targets. /7 Br J Pharmacol. 2006. - V. 147 Suppl 1. - P. S202-211.
135. Branchek T.A., Smith K.E., Gerald I., Walker M.W. Galanin receptor subtypes. // Trends Pharmacol Sci 2000. - V. 21. - P. 109-117.
136. Braszko J.J., Kulakowska A., Winnicka M.M. Effects of angiotensin II and its receptor antagonists on motor activity and anxiety in rats. // J Physiol Pharmacol. 2003. - V. 54(2). -P. 271-281.
137. Britton K.T., Akwa Y., Spina M.G., Koob G.F. Neuropeptide Y blocks anxiogenic-like behavioral action of corticotropin-releasing factor in an operant conflict test and elevated plus maze. // Peptides. 2000. - V. 21(1). - P. 37-44.
138. Britton K.T., Lee G., Vale W., Rivier J., Koob G.F. Corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonist blocks activating and 'anxiogenic' actions of CRF in the rat. // Brain Res-1986. V. 369(1-2).-P. 303-306.
139. Britton K.T., Southerland S., Vanuden E„ Kirby D., Rivier J., Koob G. Anxiolytic activity of NPY receptor agonists in the conflict test. // Psychopharmacol. 1997. - V.132(1). - P.6-13.
140. Brocardo M., Improta G., Hupothermic effect of D-Ala-deltorphin II, a selective delta opioid receptor agonist.// Neurosci. Lett. 1992. - V. 139(2). - P. 209-212.
141. Brouette T.E., Goddart A.W. Pathogenesis of Generalized Anxiety Disorder. // Textbook of anxiety disorders, / edited by D.J. Stein, MD, PhD; E. Hollander, MD; pp 515; American Psychiatry publishing inc, Washington DC. London, England, 2002. P. 119-134
142. Brown G.P., Yang K., King M.A., Rossi G.C., Leventhal L., Chang A., Pasternak G.W. 3-Methoxynaltrexone, a selective heroin/morphine-6P-glucuronide antagonist. // FEBS Lett. -1997. -V. 412. P. 35-38.
143. Bruehl S., McCubbin J.A. Wilson J.F., Montgomery T., Ibarra P., Carlson C.R. Coping styles, opioid blockade, and cardiovascular response to stress. // J Behav Med 1994. - V. 17(1). - P. 25-40.
144. Brus R., Szkilnik R., Stanosek B., Makowska B„ Pigula J. Central action of melanostatin (MIF-l) in mice. // Acta Physiol Pol. 1984. - V. 35(5-6). - P. 447-453.
145. Bunevicius R., Matulevicius V. Short-lasting behavioural effects of thyrotropin-releasing hormone in depressed women: results of placebo-controlled study. // Psychoneuroendocrinology- 1993. V. 18(5-6). - P. 445-449.
146. Bunnett N.W., Goldstein S.M., Nakazato P. Isolation of a neuropeptide-degrading carboxypeptidase from the human stomach.// Gastroenterology 1992. - V. 102(1). - P. 76-87.
147. Burghardt P.R., Wilson M.A. Microinjection of naltrexone into the central, but not the basolateral, amygdala blocks the anxiolytic effects of diazepam in the plus maze. Neuropsychopharmacology. 2006. - V. 31(6). - P. 1227-1240.
148. Cadet P. Mu opiate receptor subtype. // Med. Sci. Monit. -2004,- V.10, N.6. P. MS28-32.
149. Caffrey J.L., Hodges S. Inhibition of enzymatic degradation of met-enkephalins by catecholamins. // Endocrinology 1982. - V. 110, №1. - P. 291-293
150. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibitions double-edged sword? // Hypertension. 2003. - V. 41(3). - P. 383-389.
151. Carlini V.P., Monzon M.E., Varas M.M. Cragnolini A.B., Schioth H.B., Scimonelli T.N., de Barioglio S.R. Ghrelin increases anxiety-like behavior and memory retention in rats. // Biochem Biophys Res Commun. 2002. - V. 299(5). - P. 739-743.
152. Carlini V.P., Schioth H.B., Debarioglio S.R. Obestatin improves memory performance and causes anxiolytic effects in rats. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - V. 352(4). - P. 907-912.
153. Carlson J.N., Fitzgerald L.W., Keller J.R.W. et al. Side and region dependent changes in dopamine activation witn various duration of restraint stress. // Brain Research 1991. - V. 550.- P. 313-318.
154. Carvajal C., Dumont Y. Herzog H., Quirion R. Emotional behavior in aged neuropeptide Y (NPY) Y2 knockout mice. // J Mol Neurosci. 2006. - V. 28(3). - P. 239-245.
155. Castanon N., Dulluc J., Le Moal M. et al. Maturation of the behavioral and neuroendocrine differences between the Roman rat lines. // Physiology and Behavior 1994. - V. 55(4). - P. 775-782.
156. Chahl L.A. Tachykinins and neuropsychiatric disorders. // Curr Drug Targets. 2006. - V. 7(8). - P. 993-1003.
157. Chaillet P., Marcais H. et al. Inhibition of enkephalin metabolism by, and antinociceptive activity of, bestatin, an aminopeptidase inhibitor // Eur.J.of Pharm. 1983. - V.86. - P.329-336.
158. Chaouloff F. Castanon N. and Mormede P. Paradoxical differences in animal models of anxiety among the Roman rat lines. // Neuroscience Letters 1994. - V. 182(2). - P. 217-221.
159. Charney D.S., Heninger G.R., Breier A. Noradrenergic function in panic anxiety. Effects of yohimbine in healthy subjects and patients with agoraphobia and panic disorder. // Arch Gen Psychiatry. 1984. - V. 41(8). - P. 751-763.
160. Charney D.S., Redmond D.E. Jr. Neurobiological mechanisms in human anxiety. Evidence supporting central noradrenergic hyperactivity. // Neuropharmacology.- 1983. V. 22(12B). -P. 1531-1536.
161. Chavkin C., McLaughlin J.P., Celver J.P. Regulation of opioid receptor function by chronic agonist exposure: constitutive activity and desensitization. // Mol. Pharmocol. 2001. - V. 60(1).-P. 20-25.
162. Chebib M. GABAC receptor ion channels. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004. - V. 31(11). - P. 800-804.
163. Chen Q., Nakajima A., Meacham C., Tang Y.P. Elevated cholecystokininergic tone constitutes an important molecular/neuronal mechanism for the expression of anxiety in the mouse. // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. - V. 103(10). - P. 3881-3886.
164. Chiou L.C., Liao Y.Y., Fan P.C., Kuo P.H., Wang C.H., Riemer C„ Prinssen E.P. Nociceptin/orphanin FQ peptide receptors: pharmacology and clinical implications. // Curr Drug Targets. -2007. V. 8(1).-P. 117-135.
165. Chojnacka-Wojcik E., Klodzinska A., Pile A. Glutamate receptor ligands as anxiolytics. // Curr Opin Investig Drugs. 2001. - V. 2(8). - P. 1112-11 19.
166. Chrousos G.P. Gold P.W. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. //JAMA. 1992. - V. 267(9). - P. 1244-1252.
167. Clark MS, Kaiyala KJ Role of corticotropin-releasing factor family peptides and receptors in stress-related psychiatric disorders.//Semin Clin Neuropsychiatry- 2003. V.8(2). - P.l 19-136.
168. Cloninger C.R. A systematic method for clinical descri ption and classification of personality variants: a proposal. // Arch. Gen. Psychiatry 1987. - V. 44. - P. 573-588.
169. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment. // Psychiatry 1997. - V. 60. - P. 120-141.
170. Cloninger C.R., Van Eerdewegh P., Goate A. et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits. // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81, N 4. - P. 313-317.
171. Cohen H. Anxiolytic effect and memory improvement in rats by antisense oligodeoxynucleotide to 5-hydroxytryptamine-2A precursor protein. // Depress Anxiety. -2005. V. 22(2). - P. 84-93.
172. Comings D„ Dietz G., Blake H., Muhleman D., et al. Association of neutral endopeptidase (MME) gene with anxiety. // Psychiatr. Genet. 2000. - V. 20(2). - P. 91-94.
173. Comings D.E., Wu S., Johnson J.P., Saucier G., MacMurrey J. Phenotypic expression of neuronal nictonic acetylcholine receptor gene (CHRNA4) in stressed and unstressed subjects. // Am. J. Med.Genet. 1998. - V. 81, N 6. - P. 509.
174. Commons K.G. Translocation of presynaptic delta opioid receptors in the ventrolateral periaqueductal gray after swim stress. // J Comp Neurol. 2003. - V. 464(2). - P. 197-207.
175. Commons K.G. Milner T.A. Ultrastuctural relationships between leu-enkephalin and GABA-containing neurons differ within the hippocampal formation. // Brain.Res. 1996. - V. 724, №1,-P. 1-15.
176. Connor K.M., Davidson J.R., Weisler R.H., Zhang W., Abraham K. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: effects of open-label and double-blind discontinuation treatment. // Psychopharmacology (Berl). 2006. - V. 184(1). - P. 21-25.
177. Connor M„ Christie M.D. Opioid receptor signalling mechanisms. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999. - V. 26(7). - P. 493-499.
178. Cordonnier L., Sanchez M., Roques B.P., Noble F. Facilitation of enkephalins-induced delta-opioid behavioral responses by chronic amisulpride treatment. // Neuroscience. 2005. -V. 135(1). - P. 1-10.
179. Cortese B.M., Phan K.L. The role of glutamate in anxiety and related disorders. // CNS Spectr. 2005. - V. 10(10).-P. 820-830.
180. Costall B., Domeney A.M., Gerrard P.A. Florovitz Z.P. Kelly M.E., Naylor R.J., Tomkins D.M. Effects of captopril and SQ29,852 on anxiety-related behaviours in rodent and marmoset. // Pharmacol Biochem Behav. 1990. - V. 36(1). - P. 13-20.
181. Costall B., Domeney A.M., Hughes J. et al. Anxiolytic effects of CCK3 antagonists. // Neuropeptides 1991. - V. 19 Suppl. - P. 65-73.
182. Costall B. Naylor R.J. 5-HT3 receptors. // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004. -V. 3(1). - P. 27-37.
183. Crain S.M., Shen K.F. Modulatory effects of Gs-coupled excitatory opioid receptor functions on opioid analgesia, tolerance, and dependence. // Neurochem Res. 1996. - V. 21(11). — P. 1347-1351.
184. Crawley J.N., Moody T.W. Anxiolytics block excessive grooming behavior induced by ACTH1-24 and bombesin. // Brain Res Bull. 1983. - V. 10(3). - P. 399-401.
185. Czech D.A., Jacobson E.B., LeSueur-Reed K.T., Kazel M.R. Putative anxiety-linked effects of the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME in three murine exploratory behavior models. // Pharmacol Biochem Behav. 2003. - V. 75(4). - P. 741-748.
186. Czeh B., Fuchs E., Simon M. NK1 receptor antagonists under investigation for the treatment of affective disorders. // Expert Opin Investig Drugs. 2006. - V. 15(5). - P. 479-486.
187. Dalvi A., Rodgers R.J. GABAergic influences on plus-maze behaviour in mice. // Psychopharmacology (Berl). 1996. - V. 128(4). - P. 380-397.
188. Dassesse D., Ledent C., Meunier J.C., Parmentier M., Schiffmann S.N. Regulation of nociceptin mRNA expression in the septum by dopamine and adenosine systems. // Neuroreport. 2000. - V. 11(14). - P. 3243-3246.
189. Dauge V., Lena I. CCK in anxiety and cognitive processes. // Neurosci.Biobehav. Rev.-1998.-V. 22. P. 815- 825.
190. Dauge V., Samir A., Cupo A., Roques B.P. Peripheral stimulation of CCK-B receptors by BC264 induces a hyperexploration, dependent on the opioid system in the nucleus accumbens of rat. // Neuropsychopharmacology 1 999. - V. 38. - P. 999- 1007.
191. Davis M., Rainnie D., Cassell M. Neurotransmission in the rat amygdala related to fear and anxiety. // Trends. Neurosci. 1994. - V. 17. - P. 208-214.
192. Deakin J.F. The role of serotonin in panic, anxiety and depression. // Int Clin Psychopharmacol. 1998. - V. 13 Suppl 4. - P. SI-5.
193. De Araujo J.E., Huston J.P., Brandao M.L. Opposite effects of substance P fragments C (anxiogenic) and N (anxiolytic) injected into dorsal periaqueductal gray. // Eur J Pharmacol. -2001.-V. 432(1).-P. 43-51.
194. Debiec J. Peptides of love and fear: vasopressin and oxytocin modulate the integration of information in the amygdala. // Bioessays. 2005. - V. 27(9). - P. 869-873.
195. Debonnel G. Current hypotheses on sigma receptors and their physiological role: possible implications in psychiatry. // J Psychiatry Neurosci. 1993. - V. 18(4). - P. 157-172.
196. Delmas A., Leone M., Rousseau S., Albanese J., Martin C. Clinical review: Vasopressin and terlipressin in septic shock patients. // Crit Care. 2005. - V. 9(2). - P. 212-222.
197. De Mateos-Verchere J.G., Leprince J., Tonon M.C., Vaudry H., Costentin J. The octadecaneuropeptide ODN induces anxiety in rodents: possible involvement of a shorter biologically active fragment. // Peptides. 1998. - V. 19(5). - P. 841-848.
198. De Souza E.B. Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders. // Psychoneuroendocrinology. 1995. -V. 20(8). - P. 789-819.
199. Deussing J.M. Wurst W. Dissecting the genetic effect of the CRH system on anxiety and stress-related behaviour. // C R Biol. 2005. - V. 328(2). - P. 199-212.
200. Deyo S.N., Swift R.M., Miller R.J. Morphine and endorphins modulate dopamine turnover in rat median eminence. // Proc Natl Acad Sci USA. 1979. - V. 76(6). - P. 3006-3009.
201. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine R., Bradley P.B., Portoghese P.S., Hamon M. International union of Pharmacology. 12. Classification of opioid receptors. // Pharmacol. Rev. 1996. - V. 48. - P. 567-592.
202. Dick P., Grandjean M.E., Tissot R. Successful treatment of withdrawal symptoms with delta sleep-inducing peptide, a neuropeptide with potential agonistic activity on opiate receptors. // Neuropsychobiology 1983.-V. 10(4).-P. 205-208.
203. Dobner P.R. Multitasking with neurotensin in the central nervous system. // Cell Mol Life Sci. 2005. - V. 62(17). - P. 1946-1963.
204. Donaldson C.J., Sutton S.W., Perrin M.H., Corrigan A.Z., Lewis K.A., Rivier J.E., Vaughan J.M., Vale W.W. Cloning and characterization of human urocortin. // Endocrinology 1996. -V. 137(5). - P. 2167-2170.
205. Donnerer J. Oka K., Brossi A. et al., Presence and formation of codein and morphine in the rat.// Proc.Natl.Adac.Sci., USA 1986 - V.83, №12. - P. 4566-4567.
206. Drolet G., Dumont E.C., Gosselin I., Kinkead R., Laforest S., Trottier J.F. Role of endogenous opioid system in the regulation of the stress response. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.Psychiatry 2001. - V. 25(4). - P. 729-741.
207. Du L., Bakish D., Hrdina P.D. et al. Tryptophan hydroxylase gene 218A/C polymorphism is associated with somatic anxiety in major depressive disorder // J Affect Disord.- 2001,- V. 65.-№1. P.37-44.
208. Dubrovsky B.O. Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005. - V. 29(2). - P. 169-192.
209. Dubrovina N.I., Popova N.K., Gilinskii M.A., Tomilenko R.A., Seif I. Acquisition and extinction of a conditioned passive avoidance reflex in mice with genetic knockout of monoamine oxidase A. //Neurosci Behav Physiol. 2006. - V. 36(4). - P. 335-339.
210. Dupin S„ Tafani J.A., Mazarguil H., Zajac J.M. 1251.[D-Ala2]deltorphin-I: a high affinity, delta-selective opioid receptor ligand.// Peptides 1991. - V. 12(4). - P. 825-830.
211. Eisinger D.A., Schulz R. Extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinases block internalization of delta-opioid receptors. // J Pharmacol Exp Ther. 2004. - V. 309(2).-P. 776-785.
212. Eison A.S., Eison M.S. Serotonergic mechanisms in anxiety. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1994. -V. 18(1). - P. 47-62.
213. Enna S.J. Role of gamma-aminobutyric acid in anxiety. // Psychopathology. 1984. - V.17, №1. - P. 15-24.
214. Escorihuela R.M., Fernandez Terael A., Gil L. et al. Inbred Roman high- and low-avoidance rats: differences in anxiety, novelty-seeking, and shuttlebox behaviors. // Physiology and Behavior-1999. V. 67(1).-P. 19-26.
215. Erdos E.G.,Wagner B., Harbury C.B., Painter R.G., Skidgel R.A., Fa X.G. Down-regulation and inactivation of neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) in human neurophils.// J. Biol. Chem. 1989. - V. 264(24). - P. 14519-14523.
216. Eva C., Serra M., Mele P., Panzica G., Oberto A. Physiology and gene regulation of the brain NPY Y1 receptor. // Front Neuroendocrinol. 2006. - V. 27(3). - P. 308-339.
217. Eysenck H.J. The biological basis of personality. /7 Thomas, Springfield, UK 1976.
218. Farias M., Jackson K., Yoshishige D., Caffrey J.L. Bimodal delta-opioid receptors regulate vagal bradycardia in canine sinoatrial node. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. - V. 285(3).-P. FI1332-1339.
219. Feindt J., Krisch B., Lucius R., Mentlein R. Meningeal cells are targets and inactivation sites for the neuropeptide somatostatin. // Brain Res Mol Brain Res. 1997. - V. 44(2). - P.293-300.
220. Fendt M., Koch M., Schnitzler FI. Corticotropin releasing factor in the caudal pontine reticular nucleus mediates the expression of fear potentiated startle in the rat. // Europ J Neurosci. 1997. - V. 9(2). - P. 299-305.
221. Fernandez F., Misilmeri M.A., Felger J.C., Devine D.P. Nociceptin/orphanin FQ increases anxiety-related behavior and circulating levels of corticosterone during neophobic tests of anxiety. // Neuropsychopharmacology. 2004. - V. 29(1). - P. 59-71.
222. Ferrero P., Conti-Tronconi B., Guidotti A. DBL an anxiogenic neuropeptide found in human brain. // Adv Biochem Psychopharmacol. 1986. - V. 41. - P. 177-185.
223. File S.E., Kenny P.J., Cheeta S. The role of the dorsal hippocampal serotonergic and cholinergic systems in the modulation of anxiety. // Pharmacol Biochem Behav. 2000. - V. 66(1).-P. 65-72.
224. Fink H., Rex A., Voits M., Voigt J.P. Major biological actions of CCK — a critical evaluation of research findings. // Exp Brain Res 1998. - V. 123. - P. 77-83.
225. Finn A.K., Whistler J.L. Endocytosis of the mu opioid receptor reduces tolerance and a cellular hallmark of opiate withdrawal. // Neuron. 2001. - V. 32(5). - P. 829-839.
226. FitzGerald R.J., Murray B.A., Walsh D.J. Hypotensive peptides from milk proteins. // J Nutr. 2004. - V. 134(4). - P. 980S-988S.
227. Flood J.F., Garland J.S., Morley J.E. Evidence that cholecystokininenhanced retention is mediated by changes in opioid activity in the amygdala// Brain Res 1992 - V.585 - P.94-104
228. Forti F.L., Dias M.H., Armelin H.A. ACTH receptor: ectopic expression, activity and signaling. // Mol Cell Biochem. 2006. - V. 293(1-2). - P. 147-160.
229. Fox-Threlkeld J.A., Dantiel E.E., Christinck F. Identification of mechanisms and sites of action of mu and delta receptor activation in the carine intestine. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1994.-№268.-P. 689-700.
230. Frankland P.W., Josselyn S.A., Bradwejn J., Vaccarino F.J., Yeomans J.S. Activation of amygdala cholecystokininB receptors potentiates the acoustic startle response in the rat. // J Neurosci-1997.-V. 17.-P. 1838-1847.
231. Fredholm B., Abbracchio M., Burnstock G., et al. Nomenclature and classification of purinoceptors. // Pharmacol. Rev. 1994. - V. 46. - P. 143-156.
232. Freye E., Schnitzler M., Schenk G. Opioid-induced respiratory depression and analgesia may be mediated by different subreceptors.// Pharm Res. 1991. - V. 8(2). - P. 196-199.
233. Friedman E.M., Irwin M.R. A role for CRH and the sympathetic nervous system in stress-induced immunousuppression. // Am.N.Y.Acad.Sci. -1995. V. 771. - P. 396-418.
234. Fukunaga H., Takahashi M., Kaneto H., Yoshikawa M. Effects of Tyr-MIF-1 on stress-induced analgesia and the blockade of development of morphine tolerance by stress in mice. // Jpn J Pharmacol. 1999. - V. 79(2). - P. 231-235.
235. Gainetdinov R.R., Premont R.T., Bohn L.M., Lefkowitz R.J., Caron M.G. Desensitization of G protein-coupled receptors and neuronal functions. // Annu. Rev. Neurosci. 2004. - V. 27. -P. 107-144.
236. Gard P.R. Angiotensin as a target for the treatment of Alzheimer's disease, anxiety and depression. // Expert Opin Ther Targets. 2004. - V. 8(1). - P. 7-14.
237. Gard P.R., Haigh S.J., Cambursano P.T., Warrington C.A. Strain differences in the anxiolytic effects of losartan in the mouse. // Pharmacol Biochem Behav. 2001. - V. 69(1-2). -P. 35-40.
238. Gaveriaux-Ruff C., Kieffer B.L. Opioid receptor genes inactivated in mice: the highlights. // Neuropeptides. 2002. - V. 36(2-3). - P. 62-71.
239. Gaveriaux-Ruff C., Peluso J., Befort K. Simonin F. Zilliox C., Kieffer B.L. Detection of opioid receptor mRNA by RT-PCR reveals alternative splicing for the delta- and kappa-opioid receptors. // Brain Res Мої Brain Res. 1997. - V. 48(2). - P. 298-304.
240. Gaudreau P., Lavigne G.J. Quirion R. Cholecystokinin antagonists proglumide, lorglumide and benzotript, but not L-364,718, interact with brain opioid binding sites. // Neuropeptides. -1990.-V. 16(1). P. 51-55.
241. Gaudriault G., Nouel D., Farra C.D., Beaudet A., Vincent J.P. Receptor-induced internalization of selective peptidic ц and 8 opioid ligands. // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272(5).-P. 2880-2888.
242. Gelernter J., Kranzler PL, Coccaro E.F. et al. Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects //Am. J. Psychiatry. 1998.-V. 155, №10.-P. 1332-1338
243. Gentleman S., Parenti M., Neff N.H., Pert C.B. Inhibition of dopamine-activated adenylate cyclase and dopamine binding by opiate receptors in rat striatum. // Cell Мої Neurobiol. -1983. V. 3(1).- P. 17-26.
244. George S.R., Fan T., Xie Z., Tse R., Tam V., Varghese G., O'Dowd B.F. Oligomerization of mu- and delta-opioid receptors, generation of novel functional properties. // J. Biol. Chem. -2000.-V. 275.-P. 26128-26135.
245. Gergen K.A., Zadina J.E., Paul D. Analgesic effects of Tyr-W-MIF-1: a mixed mu2-opioid receptor agonist/mul-opioid receptor antagonist// Eur J Pharmacol- 1996 V.316(1) — P.33-38
246. Gerra G., Zaimovic A., Zambelli U., Timpano M., Reali N., Bernasconi S., Brambilla F. Neuroendocrine responses to psychological stress in adolescents with anxiety disorder. // Neuropsychobiology. 2000. - V. 42(2). - P. 82-92.
247. Gershuny B.S., Sher K.J. The relation between personality and anxiety: findings from a 3-year prospective study.// J Abnorm Psychol 1998. - V. 107(2). - P. 252-262
248. Ghozland S., Chu K., Kieffer B.L., Roberts A.J. Lack of stimulant and anxiolytic-like effects of ethanol and accelerated development of ethanol dependence in mu-opioid receptor knockout mice. // Neuropharmacology. 2005. - V. 49(4). - P. 493-501.
249. Gispen W.H., de Wied D., Schotman P., Jansz H.S. Brain stem polysomes and avoidance performance of hypophysectomized rats subjected to peptide treatment. // Brain Res. 1971. -V. 31(2). - P. 341-351.
250. Goel V., Biggs D.F. Comparison of the bronchoconstrictor and cardiovascular effects of some tachykinins in guinea pigs. // Life Sci. 1987. - V. 40(10). - P. 1007-1015.
251. Gomes I, Jordan B. A., Gupta A, Trapaidze N., Nagy V, Devi L.A. Heterodimerization of mu and delta opioid receptors: a role in opiate synergy // J. Neurosci. 2000 - V.20. - P. RC110.
252. Gonzalez M.I., Vaziri S„ Wilson C.A. Behavioral effects of alpha-MSH and MCH after central administration in the female rat. // Peptides. 1996. - V. 17(1). - P. 171-177.
253. Goodman W.K. Selecting pharmacotherapy for generalized anxiety disorder. // J Clin Psychiatry. 2004. - V. 65 Suppl 13. - P. 8-13.
254. Gorenstein C„ Snyder S.//Proc. Roy Soc.Lond., 1980. - V. 210. - P. 123.
255. Goyal S.N., Kokare D.M., Chopde C.T., Subhedar N.K. Alpha-melanocyte stimulating hormone antagonizes antidepressant-like effect of neuropeptide Y in Porsolt's test in rats. // Pharmacol Biochem Behav. 2006. - V. 85(2). - P. 369-377.
256. Gravanis A., Margioris A.N. The corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in inflammation: potential therapeutic applications. // Curr Med Chem. 2005. -V. 12(13).-P. 1503-1512
257. Griebel G., Moindrot N., Aliaga C., Simiand J., Soubrie P. Characterization of the profile of neurokinin-2 and neurotensin receptor antagonists in the mouse defense test battery. // Neurosci Biobehav Rev. -2001. V. 25(7-8). - P. 619-626.
258. Guidotti A. Role of DBI in brain and its posttranslational processing products in normal and abnormal behavior. //Neuropharmacology. 1991. - V. 30(12B). - P. 1425-1433.
259. Gumusel B., Hao Q., Hyman A. et al. Nociceptin: an endogenous agonist for central opioid likel (ORL1) receptors possesses systemic vasorelaxant properties. // Life Sci. 1997. -Vol.60, №8. - P. 141-145.
260. Gupta K., Kshirsagar S., Chang L„ Schwartz R., Law P.Y., Yee D., Hebbel R.P. Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth. // Cancer Res 2002. - V. 62). - P. 4491-4498.
261. Guyenet P.G., Stornetta R.L., Schreihofer A.M., Pelaez N.M., Hayar A., Aicher S., Llewellyn-Smith I.J. Opioid signalling in the rat rostral ventrolateral medulla. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2002. - V. 29(3). - P. 238-242.
262. Hall R.A., Premont R.T., Lefkowittz R.J. Heptahelical receptor signaling: beyond the G protein paradigm. // J. Cell Biol. 1999. - V. 145. - P. 927-932.
263. Hamilton M. The assesment of anxiety states by rating // Br. Soc. Med. Psychol. 1959. -V. 32. - P. 50-55.
264. Hamke M., Herpfer I., Lieb K., Wandelt C., Fiebich B.L. Substance P induces expression of the corticotropin-releasing factor receptor 1 by activation of the neurokinin-1 receptor. // Brain Res.-2006.-V. 1102(1).-P. 135-144.
265. Hammock E.A., Lim M.M. Nair H.P. Young L.J. Association of vasopressin la receptor levels with a regulatory microsatellite and behavior. // Genes Brain Behav. 2005. - V. 4(5). -P. 289-301.
266. Hamner M.B., Diamond B.I., Plasma dopamine and norepinephrine correlations with psychomotor retardation, anxiety, and depression in non-psychotic depressed patients: a pilot study. // Psychiatry Res. 1996. - V. 64(3). - P. 209-211.
267. Handley S.L., McBlane J.W., Critchley M.A., Njung'e K. Multiple serotonin mechanisms in animal models of anxiety: environmental, emotional and cognitive factors. // Behav.Brain Research. 1993. - V.58 (1-2). - P. 203-210.
268. Harata N., Katayama J., Akaike N. Exitatory amino acide responses in relay neurons of the rat lateral geniculate nucleus. // Neuroscience 1999. - V. 89. - P. 109-125.
269. Hariri A.R., Mattay V.S., Tessitore A., Kolachana B., Fera F., Goldman D., Egan M.F., Weinberger D.R. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. // Science. 2002. - V. 297(5580). - P. 400-403.
270. Harmar A.J., Armstrong A., Pascall J.C., Chapman K., Rosie R., Curtis A., Going J., Edwards C.R., Fink G. cDNA sequence of human beta-preprotachykinin, the common precursor to substance P and neurokinin A. // FEBS Lett. 1986. - V. 208(1). - P. 67-72.
271. Harro J. CCK and NPY as anti-anxiety treatment targets: promises, pitfalls, and strategies. Amino Acids. 2006 Jun 1; Epub ahead of print.
272. Harro J., Kiivet R.A., Lang A. et al. Rats with anxious or non-anxious type of exploratory behaviour differ in their brain CCK-8 and benzodiazepine receptor characteristics. // Behavioural Brain Research 1990. - V. 39(1). - P. 63-71.
273. Harro J, Lofberg C, Rehfeld JF, Oreland L. Cholecystokinin peptides and receptors in the rat brain during stress. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.- 1996. V. 354(1). - P. 59-66.
274. Harro J., Marcusson J., Oreland L. Alterations in brain cholecystokinin receptors in suicide victims. // Eur Neuropsychopharmacol. 1992. - V. 2(1). - P. 57-63.
275. Harvey V.L., Duguid I.C., Krasel C., Stephens G.J. Evidence that GABA {rho} subunits contribute to functional ionotropic GABA receptors in mouse cerebellar Purkinje cells. // J Physiol. 2006. - V. 577(Pt 1). - P. 127-139.
276. Hashimoto K. BDNF variant linked to anxiety-related behaviors. // Bioessays 2007. - V. 29(2). - P. 116-119.
277. Hashimoto H., Shintani N., Tanaka K., Mori W, Flirose M, Matsuda T, Sakaue M, Miyazaki J., Niwa H., Tashiro F,. Yamamoto K., Koga K., Tomimoto S., Kunugi A., Suetake S., Baba A.
278. Altered psychomotor behaviors in mice lacking pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). // Proc Natl Acad Sci USA.- 2001. V. 98(23). - P. 13355-13360.
279. Hashimoto T., Saito Y., Yamada K., Hara N., Kirihara Y., Tsuchiya M. Enhancement of morphine analgesic effect with induction of mu-opioid receptor endocytosis in rats. // Anesthesiology. 2006. - V. 105(3). - P. 574-580.
280. Hayashi T., Umemori, H., Mishina, M., Yamamoto, T. The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn // Nature (Lond)- 1999. V.397. - P.72-76
281. Hazum E., Chang K.J., Cuatrecasas P. Specific nonopiate receptors for |3-endorphins. // Science 1979.-V. 205(4410).-P. 1033-1035.
282. Hebb A.L., Zacharko R.M. Central D-Ala2-Met5-enkephalinamide mu/delta-opioid receptor activation reverses the anxiogenic-like properties of cholecystokinin on locomotor and rearing activity in CD-I mice. // Brain Res. 2003. - V. 970(1-2). - P. 9-19.
283. Heilig M. The NPY system in stress, anxiety and depression. // Neuropeptides. 2004. - V. 38(4).-P. 213-224.
284. Heilig M., McLeod, Widerlov E. Centrally administered NPY produces anxyolitic-like effect of in animal anxiety models. // Psychopharmacology 1989. - V. 98. - P. 524-529.
285. Heilig M., Widerlov E. Neurupeptide Y: on overvier of central distribution, functional aspects, and possible involvement in neuropsychiatric illnesses. // Acta Psy. Scand. -1990. V. 82.-P. 95-114.
286. Heisler L.K., Chu H.M., Brennan T.J. et al. Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HTia receptor mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. - V. 95(25).-P. 15049-15054.
287. Hellhammer D.H., Kirschbaum C., Buchtal J., Gutberlet J. Social hierarchy and adrenocortical stress reactivity in men. // Psychoneuroendocrinology 1997. - V. 22 (8). - P. 643-650.
288. Henry B., Vale W., Markou A. The effect of lateral septum corticotropin-releasing factor receptor 2 activation on anxiety is modulated by stress. // J Neurosci. 2006. - V. 26(36). - P. 9142-9152.
289. Hernando F., Fuentes J.A. Fournie'-Zaluski M.-C., Roques B.P., Ruiz-Gayo M. Antidepressant-like effects of CCKB receptor antagonists: involvement of the opioid system. // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V. 318. - P. 221- 229.
290. Herpfer I., Lieb K. Substance P receptor antagonists in psychiatry: rationale for development and therapeutic potential. // CNS Drugs. 2005. - V. 19(4). - P. 275-293.
291. Herranz R. Cholecystokinin antagonists: pharmacological and therapeutic potential. // Med Res Rev. 2003. - V. 23(5). - P. 559-605.
292. Hervieu G. Melanin-concentrating hormone functions in the nervous system: food intake and stress. // Expert Opin Ther Targets. 2003. - V. 7(4). - P. 495-511.
293. Hiller J.M., Fan L.Q., Simon E.J. Autoradiographic comparison of 3H.DPDPE and [3H]DSLET binding: evidence for distinct delta 1 and delta 2 opioid receptor populations in rat brain. // Brain Res. 1996. - V. 719(1-2). - P. 85-95.
294. Ho M.K., Yung L.Y., Chan J.S., Chan J.H., Wong C.S., Wong Y.H. Galpha(14) links a variety of G(i)- and G(s)-coupled receptors to the stimulation of phospholipase C. // Br J Pharmacol. 2001. - V. 132(7). - P. 1431-1440.
295. Hofmann P.J., Nutzinger D.O., Kotter M.R., Herzog G. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in agoraphobia, panic disorder, major depression and normal controls. // J Affect Disord. -2001.-V. 66(1).-P. 75-77.
296. Holden R.J., Pakula l.S. Tumor necrosis factor-alpha: is there a continuum of liability between stress, anxiety states and anorexia nervosa? // Med Hypotheses. 1999. - V. 52(2). -P.155-162.
297. Hollosy T., Jozsa R„ Jakab B., Nemeth J., Lengvari I., Reglodi D. Effects of in ovo treatment with PACAP antagonist on general activity, motor and social behavior of chickens. // Regul Pept. 2004. - V. 123(1-3). - P. 99-106.
298. Hollt V. Opioid peptide processing and receptor selectivity. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1986.-V. 26.-P. 59-77.
299. Holmes A., Heilig M„ Rupniak N.M., Steckler T., Griebel G. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for depression and anxiety disorders. // Trends Pharmacol Sci.— 2003,-V. 24(11). P. 580-588.
300. Holmes A. Lit Q., Murphy D.L., Gold E. Crawley J.N. Abnormal anxiety-related behavior in serotonin transporter null mutant mice: the influence of genetic background. // Genes Brain Behav. 2003. - V. 2(6). - P. 365-380.
301. Holmes A., Yang R.J., Crawley J.N. Evaluation of an anxietyrelated phenotype in galanin overexpressing transgenic mice. J Mol Neurosci 2002b. -V. 18. - P. 151-165.
302. Holsboer F. The role of peptides in treatment of psychiatric disorders. // J Neural Transm Suppl. 2003. - V. (64). - P. 17-34.
303. Hurlbut D.E., Evans C.J., Barchas J.D., Lesli F.M. Pharmacological properties of a proenkephalin A-derived opioid peptide: BAM 18. // Eur.J.Pharmacol. 1987. - V.138, №3. -P. 359-366.
304. Idova G., Cheido M., Devoino L. Modulation of the immune response by changing neuromediator systems activity under stress. // Int J Immunopharmacol. 1997. - V. 19(9-10). - P. 535-540.
305. Ikarashi Y., Yuzurihara M. Experimental anxiety induced by histaminergics in mast cell-deficient and congenitally normal mice. // Pharmacol Biochem Behav. 2002. - V. 72(1-2). -P. 437-441.
306. Inui A., Okita M., Nakajima M. et al. Anxiety-like behavior in transgenic mice with brain expression of neuropeptide Y. // Proceedings of the Association of American Physicians -1998. V. 110(3).-P. 171-182.
307. Ishida H., Scici A.G., Carretero O. Contributions of various rat plasma peptidases to kinin hydrolysis. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1989. - V. 251(3). - P. 817-820.
308. Ito C. The role of brain histamine in acute and chronic stresses. // Biomed Pharmacother. -2000,-V. 54(5). P. 263-267.
309. Iversen L. Substance P equals pain substance?// Nature 1998. - V.392(6674). - P.334-335.
310. Iwata N., Mishima N. Okabe K., Kobayashi N., Hashiguchi E., Egashira K. Psychometric properties of the State-Trait Anxiety Inventory among Japanese clinical outpatients. // J Clin Psychol. 2000. - V. 56(6). - P. 793-806.
311. Jain N., Kemp N., Adeyemo O., Buchanan P., Stone T. Anxiolytic activity of adenosine receptor activation in mice. // Br. J. Pharmacol. — 1995. V. 116. - P. 2127-2133.
312. Jang C.-G., Lee S.-Y., Park Y., Ma T., Loh H.H., Ho I.K. Differential effects of morphine, DPDPE, and IJ-50488 on apomorphine-induced climbing behavior in p-opioid receptor knockout mice. //Mol. Brain Res.-2001.-V. 94. P. 197-199.
313. Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioid receptors and their ligands. // Curr.Top.Med.Cem., -2004.-V. 4(1).-P. 1-17.
314. Jenkins T.A., Chai S.Y. Effect of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on spatial memory and anxiety-like behaviours in rats. // Neurobiol Learn Mem. 2007. - V. 87(2).-P. 218-224.
315. Jetty P.V., Charney D.S., Goddard A.W. Neurobiology of generalized anxiety disorder. // Psychiatr Clin North Am. 2001. - V. 24(1). - P. 75-97.
316. Johnson J.P., Dietz G., Gade-Andavolu R. et al. Association of endopeptidase (CD10NE) dinucleotide repeat polymorphism with anxiety, depression, and P300 amplitude. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81, N 6. - P. 524.
317. Johnson N.J. and Rodgers R.J. Etiological analysis of cholecystokinin (CCKa and CCKg) receptor ligands in the elevated plus-maze test of anxiety in mice. // Psychopharmacology (Berl) -1996. V. 124(4). - P. 355-364.
318. Jordan B.A., Cvejic S., Devi L.A. Kappa opioid receptor endocytosis by dynorphin peptides. //DNA Cell Biol.-2000,-V. 19(1).-P. 19-27.
319. Kagan J., Snidman N. Early childhood predictors of adult anxiety disorders. // Biol.Psychiatry -1999. V. 46 (11). - P. 1536-1541.
320. Kalin N.H. Nonhuman primate studies of fear, anxiety, and temperament and the role of benzodiazepine receptors and GABA systems. // J.Clin.Psychiatry 2003. - V. 64, Suppl.3. -P. 41-44.
321. Kaneko S., Nakamura S., Adachi K., Akaike A., Satoh M. Mobilization of intracellular Ca2+ and stimulation of cyclic AMP production by kappa opioid receptors expressed in Xenopus oocytes. // Brain Res Mol Brain Res. 1994. - V. 27(2). - P. 258-264.
322. Kang W., Wilson S.P., Wilson M.A. Overexpression of proenkephalin in the amygdala potentiates the anxiolytic effects of benzodiazepines. // Neuropsychopharmacology. 2000. -V. 22(1). - P. 77-88.
323. Karl T., Burne T.H., Herzog H. Effect of Y1 receptor deficiency on motor activity, exploration, and anxiety. Behav Brain Res. 2006. - V. 167(1). - P. 87-93.
324. Karl T., Hoffmann T., Pabst R., von Horsten S. Extrem reduction of dipeptidyl peptidase IV activity in F344 rat substrains is associated with various behavioral differences.// Physiol.Behav. 2003. - V. 80 (1). - P. 123-134.
325. Karlsson R.M., Holmes A., Heilig M„ Crawley J.N. Anxiolytic-like actions of centrally-administered neuropeptide Y, but not galanin, in C57BL/6J mice. // Pharmacol Biochem Behav. 2005. - V. 80(3). - P. 427-436.
326. Karwowska-Polecka W. Halicka D., Jakubow P. Braszko J.J. The effect of enalapril and captopril on emotional processes in hypertensive patients. // Psychiatr Pol. 2002. - V. 36(4). -P. 591-601.
327. Kash S.F., Tecott L.H., Hodge C., Baekkeskov S. Increased anxiety and altered responses to anxiolytics in mice deficient in the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. V. 96(4). - P. 1698-1703.
328. Kask A., Rago L., Harro J. Alpha-helical CRF(9-41) prevents anxiogenic-like effect of NPY Y1 receptor antagonist BIBP3226 in rats. Neuroreport. 1997. - V. 8(16). - P. 3645-3647.
329. Katsura M., Mohri Y., Tsujimura A., Ukai M., Ohkuma S. Psychological stress, but not physical stress, causes increase in diazepam binding inhibitor (DBI) mRNA expression in mouse brains. // Brain Res Mol Brain Res. 2002. - V. 104(1). - P. 103-109.
330. Katsura M., Ohkuma S. Functional involvement of endogenous anxiogenic neuropeptide in brains. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2004. - V. 24(3). - P. 119-123.
331. Katzman M.A., Koszycki D., Bradwejn J. Effects of CCK-tetrapeptide in patients with social phobia and obsessive-compulsive disorder// Depress Anxiety 2004 - V.20(2).~ P.51-58
332. Keck M.E. Corticotropin-releasing factor, vasopressin and receptor systems in depression and anxiety. // Amino Acids. 2006. - V. 31(3). - P. 241-250.
333. Keck M.E, Welt T., Wigger A., Renner U., Engelmann M., Holsboer F., Landgraf R. The anxiolytic effect of the CRH(l) receptor antagonist R121919 depends on innate emotionality in rats. // Eur J Neurosci. 2001. - V. 13(2). - P. 373-380.
334. Kehne J., De Lombaert S. Non-peptidic CRF1 receptor antagonists for the treatment of anxiety, depression and stress disorders. // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2002. - V. 1(5).-P. 467-493.
335. Kehr J., Yoshitake T., Wang F.H., Razani H., Gimenez-Llort L., Jansson A., Yamaguchi M., Ogren S.O. Galanin is a potent in vivo modulator of mesencephalic serotonergic neurotransmission. // Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 27(3). - P. 341-356.
336. Kennedy J.L., Bradwejn J., Koszycki D., King N., Crowe R., Vincent J., Fourie O. Investigation of cholecystokinin system genes in panic disorder. // Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(3).-P. 284-285.
337. Khoshbouei H., Cecchi M., Morilak D.A. Modulatory effects of galanin in the lateral bed nucleus of the stria terminalis on behavioral and neuroendocrine responses to acute stress. // Neuropsychopharmacology 2002. - V. 27. - P. 25-34.
338. Kline J.P., Bell I., Schwartz G.E., Hau V., Davis T. Repressive and defensive coping styles predict resting plasma endorphin levels in the elderly. // Biol Psychol. 1998. - V. 49(3). - P. 295-302.
339. Kinkead B., Nemeroff C.B. Novel treatments of schizophrenia: targeting the neurotensin system. // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006. - V. 5(2). - P. 205-218.
340. Kita A., Imano K., Seto Y., Yakou I., Deguchi T., Nakamura H. Antinociceptive and antidepressant-like profiles of BL-2401, a novel enkephalinase inhibitor, in mice and rats. // Jpn.J.Pharmacol. 1997. - V. 75(4). - P. 337-346.
341. Kokare D.M., Dandekar M.P., Chopde C.T., Subhedar N. Interaction between neuropeptide Y and alpha-melanocyte stimulating hormone in amygdala regulates anxiety in rats. // Brain Res.-2005,-V. 1043(1-2).-P. 107-114.
342. Koks S., Mannisto P.T., Bourin M., Shlik J., Vasar V., Vasar E. Cholecystokinin-induced anxiety in rats: relevance of pre-experimental stress and seasonal variations. // J Psychiatry Neurosci.-2000. V. 25(1).-P. 33-42.
343. Koks S., Soosaar A., Voikar V., Bourin M„ Vasar E. BOC-CCK-4, CCK(B)receptor agonist, antagonizes anxiolytic-like action of morphine in elevated plus-maze. // Neuropeptides. 1999. - V. 33(1). - P. 63-69.
344. Koks S., Soosaar A., Voikar V., Volke V., Ustav M., Mannisto P.T., Bourin M., Vasar E. Opioid antagonist naloxone potentiates anxiogenic-like action of cholecystokinin agonists in elevated plus-maze. // Neuropeptides. 1998. - V. 32(3). - P. 235-240.
345. Konig M., Zimmer A., Steiner H., et al. Pain responces, anxiety and aggression in mice deficient in pre-proenkephalin. // Nature 1998. - V. 383). - P. 535-538.
346. Kotlinska J., Liljequist S. A characterization of anxiolytic-like actions induced by the novel NMDA/glycine site antagonist. L-701,324. // Psychopharmacology (Berl). 1998. - V. 135(2). -P. 175-181.
347. Kost N.V., Pacakova E., Zozulya A.A. A comparative study of the morphine effect on the level of cyclic AMP in lymphocytes of smokers and nonsmokers. // Biol. Psychiatry. 1983. -V. 18, №7.-P. 763-769.
348. Kotlinska J. Rafalski P. Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ)-the opioid, antiopioid or neuromodulator?. // Postepy Hig Med Dosw (Online). 2004. - V. 58. - P. 209-215.
349. Kramer M.S. Cutler N., Ballenger J.C. et al. A placebo-controlled trial of L-365 260, CCK-B antagonist, in panic disorder. // Biol. Psychiatr. 1995. - V. 37. - P. 462-466.
350. Kucken A.M. Wagner D.A. Ward P.R. et al. Identification of benzodiazepine binding site residues in the y2 subunit of the y-aminobutyric acid A receptor. // Molecular Pharmacology -2000.-V. 57.-P. 932-939.
351. Kudryavtseva N.N., Gerrits M.A., Avgustinovich D.F., Tenditnik M.V., Van Ree J.M. Modulation of anxiety-related behaviors by mu- and kappa-opioid receptor agonists depends on the social status of mice. // Peptides. 2004. - V. 25(8). - P. 1355-1363.
352. Kulakowska A., Karwowska W. Wisniewski K., Braszko J.J. Losartan influences behavioural effects of angiotensin II in rats /7 Pharmacol Res.- 1996. V.34(3-4). - P. 109-115.
353. Kunzel H.E., Zobel A.W., Nickel T„ Ackl N., Uhr M„ Sonntag A., Ising M„ Holsboer F. Treatment of depression with the CRH-1-receptor antagonist R121919: endocrine changes and side effects. // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37(6). - P. 525-533.
354. Landgraf R. Intracerebrally released vasopressin and oxytocin: measurement, mechanisms and behavioural consequences. // J Neuroendocrinol 1995. - V. 7. - P. 243-253.
355. Landgraf R. Neuropeptides in anxiety modulation. // Handb Exp Pharmacol. 2005. - V. 169.-P. 335-369.
356. Lanfumey L., Hamon M. 5-HT1 receptors. // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. -2004,-V. 3(1). P. 1-10.
357. Lanza M., Makovec F. Cholecystokinin (CCK) increases GABA release in the rat anterior nucleus accumbens via C'CK(B) receptors located on glutamatergic interneurons. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000. - V. 361(1). - P. 33-38.
358. Lazarus L.H., Wilson W.E., de Castiglione R., Guglietta A. Dermorphin gene sequence peptide with high affinity and selectivity for delta-opioid receptors. // J Biol Chem. 1989. -V. 264(6).-P. 3047-3050.
359. Lee C.M., Snyder S.H. Dipeptidyl-aminopeptidase III of rat brain. Selective affinity for enkephalin and angiotensin. // J Biol Chem. 1982. - V. 257(20). - P. 12043-12050.
360. Lee J.W., Joshi S., Chan J.S., Wong Y.H. Differential coupling of mu-, delta-, and kappa-opioid receptors to G alpha 16-mediated stimulation of phospholipase C. // J Neurochem. -1998.-V. 70(5).-P. 2203-2211.
361. Lee S.H., Kayser V., Guilbaud G. Antinociceptive effect of systemic kelatorphan, in mononeuropathic rats, involves different opioid receptor types. // Eur J Pharmacol.- 1994. V. 264(1).-P. 61-67.
362. Lee S.P. Xie Z. Varghese G. Nguyen T., O'Dowd B.F., George S.R. Oligomerization of dopamine and serotonin receptors. // Neuropsychopharmacology. 2000. - V. 23(4 Suppl). -P. S32-40.
363. Le Merrer J., Cagniard B., Cazala P. Modulation of anxiety by mu-opioid receptors of the lateral septal region in mice. // Pharmacol Biochem Behav. 2006. - V. 83(3). - P. 465-479.
364. Leonardo E.D., Hen R. Genetics of affective and anxiety disorders. // Annu Rev Psychol. -2006.-V. 57.-P. 117-137.
365. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. // Science. 1996. - V.274. -P. 1527-1531
366. Lesch K.P., Heils A., Moessner R. Evolutionary perspective of allelic variation in5-HT transporter expression. // Am. J. Med. Genet. 1997. - V. 74, N 6. - P. 620-621.
367. Leslie F.M. Methods used for the study of opioid receptors. // Pharmacol. Rev. 1987. - V. 39(3).-P. 197-249.
368. Lester D. A neurotransmitter basis for Eysenck's theory of personality. // Psychol Rep -1989.-V. 64(1).-P. 189-190
369. Levac B.A., O'Dowd B.F., George S.R. Oligomerization of opioid receptors: generation of novel signaling units. // Curr Opin Pharmacol. 2002. - V. 2(1). - P. 76-81.
370. Liebmann C., Schrader U., Brant! V. Opioid receptor affinities of the blood-derived tetrapeptides hemorphin and cytochrophin. // Eur J Pharmacol. 1989. - V. 166(3). - P.523-526
371. Liebsch G., Montkowski A., Holsboer F. et al. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour. // Behavioural Brain Research -1998.-V. 94(2).-P. 301-310.
372. Liebsch G., Wotjak C.T., Landgraf R., Engelmann M. Septal vasopressin modulates anxiety-related behaviour in rats. //Neurosci Lett. 1996. -V. 217(2-3). - P. 101-104.
373. Ling N., Burgus R., Guillemin R. Isolation, primary structures and synthesis of alpha-endorphins and gamma-endoiphin, two peptides of hypothalamus- hypophysis origin with morphinomimetic activity.// Proc.Nat. Acad.Sci.USA 1976. - V. 73.-P. 3308-3310.
374. Lipina T.V., Mikhnevich N.V. Epstein O.I. Antibodies to Delta Sleep-Inducing Peptide in Ultralow Doses: Effect on the Behavior of Male Mice with Anxiety and Depressive Syndrome. // Bull Exp Biol Med. 2003. - V. 1 Suppl. - P. 140-142.
375. Liu N.J., Xu T„ Xu C., Li C.Q. Yu Y.X., Kang H.G., Han J.S. Cholecystokinin octapeptide reverses mu-opioid-receptor-mediated inhibition of calcium current in rat dorsal root ganglion neurons. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - V. 275. - P. 1293-1299.
376. Llorens-Cortes C., Zini S., Gros C., Schwartz J.C. Dopaminergic regulation of enkephalin release. J Neurochem. 1991. - V. 56(4). - P. 1368-1375.
377. Lolait S.J., O'Carroll A.M., Mahan L.C., Felder C.C., Button D.C., Young W.S. 3rd, Mezey E., Brownstein M.J. Extrapituitary expression of the rat Vlb vasopressin receptor gene. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. V. 92(15). - P. 6783-6787.
378. Lydiard R.B. Neuropeptides and anxiety: focus on cholecystokinin. // Clin Chem. 1994. -V. 40(2).-P. 315-318.
379. Lydiard R.B. The role of GABA in anxiety disorders. // J Clin Psychiatry. 2003. - V. 64 Suppl3.-P. 21-27.
380. Ma K.T., Si J.Q., Zhang Z.Q., Zhao L„ Fan P., Jin J.L., Li X.Z., Zhu L. Modulatory effect of CCK-8S on GABA-induced depolarization from rat dorsal root ganglion. // Brain Res. 2006. -V. 1121(1).-P. 66-75.
381. Makarenkova V.P., Esche C., Kost N.V., Shurin G.V., Rabin B.S., Zozulya A.A., Shurin M.R. Identification of delta- and mu-type opioid receptors in human and murine dendritic cells. // Journal of Neuroimmunology 2001. - V. 117. - P.68-77.
382. Malmberg-Aiello P., Ipponi A., Bartolini A., Schunack W. Mouse light/dark box test reveals anxiogenic-like effects by activation of histamine HI receptors. // Pharmacol Biochem Behav. -2002. -V. 71(1-2). P. 313-318.
383. Mantella R.C., Vollmer R.R., Li X., Amico J.A. Female oxytoein-defieient mice display enhanced anxiety-related behavior. // Endocrinology. 2003. - V. 144(6). - P. 2291-2296.
384. Mansour A., Fox C.A., Akil H. Watson S.J. Opioid-receptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications. // Trends Neurosci 1995. - V. 18(1). - P.22-29.
385. Mansour A., Khachaturian H., Lewis M.E., Akil H., Watson S.J. Anatomy of CNS opioid receptors. // Trends Neurosci. 1988. - V. 11 (7). - P. 308-314.
386. Mao J. NMD A and opioid receptors: their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity. // Brain Res Brain Res Rev. 1999. - V. 30(3). - P. 289-304.
387. Maresh G.A., Kastin A.J., Brown T.T., Zadina J.E., Banks W.A. Peptide transport system-1 (PTS-1) for Tyr-MIF-1 and Met-enkephalin differs from the receptors for either. // Brain Res. -1999.-V. 839(2).-P. 336-340.
388. Marini M. Roda L.G. Enkephalin-degrading enzymes and their inhibitors in human saliva. // Peptides. 2000. - V. 21(1). - P. 125-135.
389. Marini M., Urbani A., Bongiorno L., Gilardi E., Roda L.G. Specificity of proteolysis inhibitors in rabbit plasma. Peptides. 1996.-V. 17(3).-P. 451-459.
390. Marini M., Roscetti et al. Hydrolysis and protection from hydrolysis of enkephalins in human plasma. // Neur.Research. 1990. - V. 15, №1. - P. 61-67.
391. Marini M., Urbani A., Trani E., Bongiorno L., Roda G. Interindividual variability of enkephalin-degrading enzymes in human plasma. // Peptides 1997. - V. 18, №5. - P. 741-748
392. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. // J. Pharmacol.Exp.Ther. 1976. - V. 197. - P. 517-532.
393. Martin M., Matifas A., Maldonado R., Kieffer B.L. Acute antinociceptive responses in single and combinatorial opioid receptor knockout mice: distinct mu, delta and kappa tones. // Eur J Neurosci.- 2003.-V. 17(4).-P. 701-708.
394. Marshall F.H. Is the GABA B heterodimer a good drug target? // J Mol Neurosci. 2005. -V. 26(2-3).-P. 169-176.
395. Masse F., Hascoet M., Dailly E., Bourin M. Effect of noradrenergic system on the anxiolytic-like effect of DOI (5-HT2A/2C agonists) in the four-plate test. // Psychopharmacology (Berl). 2006. - V. 183(4). - P. 471-481.
396. Masuda Y., Suzuki M., Takemura T., Sugawara J., Guo N., Liu Y. Kawarada Y., Shimizu T., Sugiyama T. Pharmacological mechanism in slip-down behavior of mice. // Tohoku J Exp Med. 2003. - V. 201(1). - P. 23-27.
397. Matsas R., Turner A.J., Kenny A.J. Endopeptidase-24.11 and aminopeptidase activity in brain synaptic membranes are jointly responsible for the hydrolysis of cholecystokinin octapeptide (CCK-8). // FEBS Lett. 1984. - V. 175(1). - P. 124-128.
398. Matto V., Harro J., Allikmets L. The effect of drugs acting on CCK receptors and rat free exploration in the exploration box. // J Physiol Pharmacol 1997. - V. 48. - P. 239-251.
399. McCarthy J.R., Heinrichs S.C., Grigoriadis D.E. Recent advances with the CRF1 receptor: design of small molecule inhibitors, receptor subtypes and clinical indications. // Curr Pharm Des. 1999. - V. 5(5). - P. 289-315.
400. McCarthy M.M., McDonald C.H., Brooks P.J, Goldman D. An anxiolytic action of oxytocin is enhanced by estrogen in the mouse. // Physiol Behav 1996. - V. 60. - P. 1209-1215.
401. McCleery J.M., Goodwin G.M. High and low neuroticism predict different Cortisol responses to the combined dexamethasone-CRH test. // Biol.Psychiatry 2001. - V. 49 (5). -P. 410-5.
402. McLaughlin J.P., Marton-Popovici M., Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. // J Neurosci. 2003. -V. 23(13).-P. 5674-5683.
403. McNally G.P., Pigg M., Weidemann G. Blocking, unblocking, and overexpectation of fear: a role for opioid receptors in the regulation of Pavlovian association formation. // Behav Neurosci. 2004. - V. 118(1).-P. 111-120
404. Megarbane B., Gueye P., Baud F. Interactions between benzodiazepines and opioids. // Ann Med Interne (Paris). 2003. - V. 154 Spec No 2. - P. S64-72.
405. Meis S„ Sosulina L., Schulz S., Hollt V., Pape H.C. Mechanisms of somatostatin-evoked responses in neurons of the rat lateral amygdala.// Eur J Neurosci-2005 V.21(3).- P.755-762.
406. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. // J. Nutr. 2000. - V. 130. - P. 1007S-1015S.
407. Melke J., Landen M., Baghei F. et al. Serotonin transporter gene polymorphisms are associated with anxiety-related personality traits in women. // Am J Med Genet. 2001.-V.105, №5.-P. 458-463.
408. Meltzer E.O. Quality of life in adults and children with allergic rhinitis. // J Allergy Clin Immunol. 2001. - V. 108(1 Suppl). - P. S45-53.
409. Mentlein R., Dahms P., Grandt D., Kruger R. Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. // Regul Pept 1993. - V. 49(2). - P. 133-144.
410. Mentlein R., Lucius R. Methods for the investigation of neuropeptide catabolism and stability in vitro. // Brain Res Brain Res Protoc. 1997. - V. 1(3). - P. 237-246.
411. Merg F., Filliol D„ Usynin I., Bazov I., Bark N., Hurd Y.L., Yakovleva T., Kieffer B.L., Bakalkin G. Big dynorphin as a putative endogenous ligand for the kappa-opioid receptor. // J Neurochem. 2006. - V. 97(1). - P. 292-301.
412. Mihic S.J., Van Berckel B.N., O'Dowd B.F., Nguyen T„ Wu P.H. Effects of sedatives on GABA-mediated chloride flux into cerebral cortical microsacs prepared from emotional and non-emotional mice. // Eur J Pharmacol. 1992. - V. 218(2-3). - P. 283-286.
413. Millan M.J. The neurobiology and control of anxious states. // Prog Neurobiol. 2003. - V. 70(2 ). - P. 83-244.
414. Millan M.J. Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies.// Therapie.- 2005. V.60(5). - P.441-460.
415. Miller G.E., Cohen S., Rabin B.S., Skoner D.P., Doyle W.J. Personality and Tonic Cardiovascular, Neuroendocrine, and Immune Parameters. // Brain.Behavior and Immunity -1999. V. 13.-P. 109-123.
416. Miller L.G., Kastin A.J., Roy R.B. Effects of Tyr-MIF-1 and MIF-1 at the GABAA receptor chloride channel site. // Brain Res Bull.- 1987. V. 19(6). - P. 743-745.
417. Minami M., Saton M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions. //Neurosci. Res. 1995. - V.23, N 2. - P. 121-145.
418. Misane I., Razani H., Wang F.H., Jansson A., Fuxe K., Ogren S.O. Modulation of a 5-HT1A receptor-mediated behavioral response by the neuropeptide galanin. // Ann N Y Acad Sci. -1998.-V. 863. -P. 442-444.
419. Moller C., Sommer W., Thorsell A., Heilig M. Anxiogenic-like action of galanin after intra-amygdala administration in the rat. // Neuropsychopharmacology 1999. - V. 21. - P.507-512.
420. Moller C., Sommer W. Thorsell A., Rimondini R., Heilig M. Anxiogenic-like action of centrally administered glucagon-like peptide-1 in a punished drinking test. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002. - V. 26(1). - P. 119-122.
421. Moller C., Wiklund L., Sommer W., Thorsell A., Heilig M. Decreased experimental anxiety and voluntary ethanol consumption in rats following central but not basolateral amygdala lesions. // Brain Res 1997. - V. 760. - P. 94-101.
422. Monnier M., Dudler L., Gachter R., Maier P.F., Tobler H.J., Schoenenberger G.A. The delta sleep inducing peptide (DSIP). Comparative properties of the original and synthetic nonapeptide. // Experientia. 1977. - V. 33(4). - P. 548-552.
423. Monzon M.E., Varas M.M., De Barioglio S.R. Anxiogenesis induced by nitric oxide synthase inhibition and anxiolytic effect of melanin-concentrating hormone (MCH) in rat brain. // Peptides. 2001. - V. 22(7). - P. 1043-1047.
424. Moody T.W., Merali Z. Bombesin-like peptides and associated receptors within the brain: distribution and behavioral implications. // Peptides. 2004. - V. 25(3). - P. 511-520.
425. Moody T.W., Merali Z., Crawley J.N. The effects of anxiolytics and other agents on rat grooming behavior. // Ann N Y Acad Sci. 1988. - V. 525. - P. 281-290.
426. Moran T.H., Schwartz G.J. Neurobiology of cholecystokinin. // Crit Rev Neurobiol 1994. -V. 9.-P. 1-28.
427. Morawska D., Sieklucka-Dziuba M., Kleinrok Z. Central action of glucagon. // Pol J Pharmacol. 1998. - V. 50(2). - P. 125-133.
428. Moreau J.L., Kilpatrick G., Jenck F. Urocortin, a novel neuropeptide with anxiogenic-like properties. //Neuroreport. 1997,- V. 8(7). - P. 1697-1701.
429. Mountney C., Sillberg V., Kent P., Anisman H., Merali Z. The role of gastrin-releasing peptide on conditioned fear: differential cortical and amygdaloid responses in the rat. // Psychopharmacology (Berl). 2006. - V. 189(3). - P. 287-296.
430. Murakami F., Shimomura T., Kotani K., Ikawa S., Nanba E., Adachi K. Anxiety traits associated with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region in the Japanese. //J. Hum. Genet. 1999. -V. 44. N 1. - P. 15-17.
431. Musselman D.L., Nemeroff C.B. Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system. // Br J Psychiatry Suppl. 1996. - V. 30. - P. 123-128.
432. Myers K., Goulet M., Rusche J., Boismenu R., Davis M. Inhibition of fear potentiated startle in rats following peripheral administration of secretin. // Psychopharmacology (Berl). 2004. -V. 172(1). - P. 94-99.
433. Naber D., Pickar D., Dionne R.A., Bowie D.L., Ewels B.A., Moody T.W., Soble M.G., Pert C.B. Assay of endogenous opiate receptor ligands in human CSF and plasma. // Subst. Alcohol. Action Misuse 1980. - V. 1 (l).-P. 83-91.
434. Nakajima M., Inui A., Asakawa A., Momose K., Ueno N., Feranishi A., Baba S., Kasuga M. NeuropeptideY produces anxiety via Y2-type receptors.// Peptides.-1998.-V.19(2).-P.359-363.
435. Nakamura T., Muramatsu T., Ono Y. et al. Serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and anxiety-related traits in the Japanese.// Am. J. Med. Genet. 1997. - V. 74. N 5. - P. 544-545.
436. Narita M., Ozaki S., Suzuki T. Endomrphin-induced motivational effect: differential mechanism of endomorphin-1 and endomorphin-2. // Jpn.J.Pharmacol.-2002- V.89.- P.224-228.
437. National Institute of Mental Health: 12- CGI. Clinical Global Impression. // W.Guyo (Ed.). ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland, 1976.-P.217-222.
438. Nayeem N., Green T.P., Martin I.L. et al. Quaternary structure of the native GABAa receptor determined by electron microscopic image analysis. // Journal of Neurochemistry 1994. - V. 62(2). - P. 815-818.
439. Nemeroff C.B. Psychopharmacology of affective disorders in the 21st century.// Biol Psychiatry -1998. V. 44(7). - P. 517-525.
440. Nemeroff C.B. The role of GABA in the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. // Psychopharmacol Bull. 2003. - V. 37(4). - P. 133-146.
441. Neumann I.D. Involvement of the brain oxytocin system in stress coping: interactions with the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. // Prog Brain Res. 2002. - V. 139. - P. 147-162.
442. Neumann I.D., Kromer S.A., Toschi N., Ebner K. Brain oxytocin inhibits the (re)activity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in male rats: involvement of hypothalamic and limbic brain regions. // Regul Pept. 2000. - V. 96(1-2). - P. 31-38.
443. Ng G.Y., O'Dowd B.F., George S.R. Genotypic differences in mesolimbic enkephalin gene expression in DBA/2J and C57BL/6J inbred mice. // Eur J Pharmacol -1996,- V.311.- P.45-52
444. Nieoullon A. Dopamine and regulation of cognition and attention. // Prog Neurobiol. -2002.-V. 67.-P. 53-83.
445. Nieto M.M. Guen S.L., Kieffer B.L., Roques B.P., Noble F. Physiological control of emotion-related behaviors by endogenous enkephalins involves essentially the delta opioid receptors. // Neuroscience. 2005. - V. 135(2). - P. 305-313.
446. Nikolaus S„ Huston J.P. Hasenohrl R.U. The neurokinin-1 receptor antagonist WIN51,708 attenuates the anxiolytic-like effects of ventralpallidal substance P injection. // Neuroreport. -1999.-V. 10(11). P. 2293-2296.
447. Ninan P.T. The functional anatomy, neurochemistry, and pharmacology of anxiety. // J Clin Psychiatry. 1999. - V. 60, Suppl 22. - P. 12-17.
448. Nishimura K., Hazato T. Isolation and identification of an endogenous inhibitor of enkephalin-degrading enzymes from bovine spinal cord. // Biochem Biophys Res Commun. -1993.-V. 194(2).-P. 713-719.
449. Noble E.P., Ozkaragoz T.Z., Ritchie T.L., Zhang X. Berlin T.R., Sparkes R.S. D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81, N 3.- P.257-267.
450. Noble F., Roques B.P. CCK-B receptor: chemistry, molecular biology, biochemistry and pharmacology. // Prog Neurobiol 1999. - V. 58. - P. 349-379.
451. North R.A., Williams J.T., Surprenant A., Christie M.J. Mu and delta receptors belong to a family of receptors that are coupled to potassium channels. // Proc Natl Acad Sci USA. 1987.- V. 84(15).-P. 5487-5491.
452. Ogren S.O., Kuteeva E., Hokfelt T., Kehr J. Galanin receptor antagonists : a potential novel pharmacological treatment for mood disorders. CNS Drugs. 2006. - V. 20(8). - P. 633-654.
453. Ohl F., Sillaber I., Binder E. et al. Differential analysis of behavior and diazepam-induced alterations in C57BL/6N and BALB/c mice using the modified hole board test. // Journal of Psychiatric Research 2001. - V. 35(3).-P. 147-154.
454. Ohl F., Toschi N., Wigger A. et al. Dimensions of emotionality in a rat model of innate anxiety. // Behavioral Neuroscience 2001. - V. 115(2). - P. 429-36.
455. Okuyama S., Sakagawa T., Chaki S. et al. Anxiety-like behavior in mice lacking the angiotensin II type-2 receptor. // Brain Research 1999. - V. 821(1). - P. 150-159.
456. Olianas M.C., Onali P. Mediation by G protein betagamma subunits of the opioid stimulation of adenvlyl cyclase activity in rat olfactory bulb. // Biochem Pharmacol. 1999. -V. 57(6). - P. 649-652.
457. Olianas M.C., Onali P. Pharmacological properties of nociceptin/orphanin FQ-induced stimulation and inhibition of cyclic AMP formation in distinct layers of rat olfactory bulb. // Br J Pharmacol. 2002. - V. 135(1). - P. 233-238.
458. Olive M.F., Anton B., Micevych P., Evans C.J., Maindment N.T. Presynaptic versus postsynaptic localization of p. and 8 opioid receptors in dorsal and ventral striatopallidal pathways.//J. Neurosci.- 1997.-V. 17(19).-P. 7471-7479.
459. Olszewski P.K., Levine A.S. Minireview: characterization of influence of central nociceptin/orphanin FQ on consummatory behavior. // Endocrinology 2004. - V. 145. - P. 2627-2632.
460. Oomagari K. Effects of morphine and diazepam pretreatment on immobilization stress-induced increase of serotonin metabolism in discrete brain areas of the rat. // Fukuoka Igaku Zasshi. 1989. - V. 80(2). - P. 81-94.
461. Ong J., Kerr D.I. Clinical potential of GABAB receptor modulators. // CNS Drug Rev. -2005.-V. 11(3).-P. 317-334.
462. Ostermeier A.M., Schlosser B., Schwender D. Sutor B. Activation of mu- and delta-opioid receptors causes presynaptic inhibition of glutamatergic excitation in neocortical neurons. // Anesthesiology. 2000. - V. 93(4). - P. 1053-1063.
463. Otto C., Martin M., Wolfer D.P., Lipp H.P., Maldonado R., Schutz G. Altered emotional behavior in PACAP-type-I-receptor-deficient mice. // Brain Res Mol Brain Res. 2001. - V. 92(1-2).-P. 78-84.
464. Ouagazzal A.M., Moreau J.L., Pauly-Evers M., Jenck F. Impact of environmental housing conditions on the emotional responses of mice deficient for nociceptin/orphanin FQ peptide precursor gene. // Behav Brain Res. 2003. - V. 144(1-2). - P. 111-117.
465. Palkovits M., Baffi J.S., Berzsenyi P., Horvath E.J. Anxiolytic homophthalazines increase Fos-like immunoreactivity in selected brain areas of the rat. // Eur J Pharmacol.- 1997. V. 331(1). - P. 53-63.
466. Palmiter R.D., Erickson J.C., Hollopeter G., Baraban S.C., Schwartz M.W. Life without neuropeptide Y. // Recent Prog Horm Res. 1998. -V. 53. - P. 163-199.
467. Pan Y., Khalili P., Ripps H., Qian H. Pharmacology of GABAC receptors: responses to agonists and antagonists distinguish A- and B-subtypes of homomeric rho receptors expressed in Xenopus oocytes. // Neurosci Lett. -2005. V. 376(1). - P. 60-65.
468. Pan Y.X., Xu J., Mahurter L., Bolán E.A., Xu M.M., Pasternak G.W. Generation of the mu opioid receptor (MOR-1) protein by three new splice variants of the Oprm gene. // PNAS USA -2001. -V. 98. P. 14084-14089.
469. Pan Y.X. Diversity and complexity of the mu opioid receptor gene: alternative pre-mRNA splicing and promoters. // DNA Cell Biol. 2005. - V. 24(11). - P. 736-750.
470. Parks C.L., Robinson P.S., Sibille E. et al. Increased anxiety of mice lacking the serotonin 1A receptor. // PNAS USA 1998. - V. 95(18). - P. 10734-10739.
471. Parsian A., Cloninger C.R., Zhang Z.H. Possible association of the serotonin transporter gene with alcoholism/antisocial personality. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81. N 6. - P. 479.
472. Parsons C.G., Czlonkowski A., Stein C., Herz A. Peripheral opioid receptors mediating antinociception in inflammation. Activation by endogenous opioids and role of the pituitary-adrenal axis. // Pain. 1990. - V. 41(1). - P. 81-93
473. Parsons C.G., Herz A. Peripheral opioid receptors mediating antinociception in inflammation. Evidence for activation by enkephalin-like opioid peptides after cold water swim stress. // J Pharmacol Exp Ther. 1990. - V. 255(2). - P. 795-802.
474. Pasternak G.W., Snowman A.M., Snyder S.H. An endogenous morphine-like factor in mammalian brain. // Life Sci. 1975. - V. 16, N 12. - P. 1765-1769.
475. Pasternak G.W. Multiple opiate receptors: déjà vu all over again // Neuropharmacology -2004.-V. 47.-P. 312-323.
476. Paut-Pagano L., Roky R., Valalx J.L., Kitahama K., Jouvet M. Anatomical distribution of prolactin-like immunoreactivity in the rat brain. // Neuroendocrinology 1993. - V. 58. - P. 682-695.
477. Pavlasevic S., Bednar I., Qureshi G.A., Sodersten P. Brain cholecystokinin tetrapeptide levels are increased in a rat model of anxiety. // Neuroreport 1993. - V. 5. - P. 225-228.
478. Perez de Castro I. Ibanez A., Torres P., Saiz-Ruiz J., Fernandez-Piqueras J. Genetic association study between pathological gambling and a functional DNA polymorphism at the D4 receptor gene. // Pharmacogenetics 1997. - V. 7. N 5. - P. 345-348.
479. Perini C., Smith D.H., Neutel J.M., Smith M.A., Henry J.P., Buhler F.R., Weiner H., Weber M.A. A repressive coping style protecting from emotional distress in low-renin essential hypertensives. //J.Hypertens. 1994. - V. 12 (5). - P. 601-607.
480. Perrine S.A., Hoshaw B.A., Unterwald E.M. Delta opioid receptor ligands modulate anxiety-like behaviors in the rat. // Br J Pharmacol. 2006. - V. 147(8). - P. 864-72.
481. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. // Science 1973. -V. 179.-P. 1011-1014
482. Petruzzi R., Ferraro T.N., Kurschner V.C., Golden G.T., Berrettini W.H. The effects of repeated morphine exposure on mu opioid receptor number and affinity in C57BL/6J and DBA/2J mice. Life Sci. 1997. - V. 61(20). - P. 2057-2064.
483. Pfeiffer M., Koch T., Schroder H., Laugsch M., Hollt V., Schulz S. Heterodimerization of somatostatin and opioid receptors cross-modulates phosphorylation, internalization, and desensitization. // J Biol Chem. 2002. - V. 277(22). - P. 19762-19772.
484. Picciotto M.R. Brunzell D.H. Caldarone B.J. Effect of nicotine and nicotinic receptors on anxiety and depression. Neuroreport. 2002. - V. 13(9). - P. 1097-1106.
485. Pick C.G., Cheng J., Paul D., Pasternak G.W. Genetic influences in opioid analgesic sensitivity in mice.// Brain Res. 1991. - V. 556. - P. 295-298.
486. Pile A, Nowak G. GABAergic hypotheses of anxiety and depression: focus on GABA-B receptors. // Drugs Today (Bare). 2005. - V. 41(11). - P. 755-766.
487. Plotsky P.M., Owens M.J., Nemeroff C.B. Psychoneuroendocrinology of depression. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis.// Psychiatr Clin North Am.-1998 V. 21(2). - P.293-307.
488. Pol O., Puig M.M. Expression of opioid receptors during peripheral inflammation. // Curr Top Med Chem. 2004. - V. 4(1). - P. 51-61.
489. Pollard H., Llorens C., Schwartz J.C., Gros C., Dray F. Localization of opiate receptors and enkephalins in the rat striatum in relationship with the nigrostriatal dopaminergic system: lesion studies. // Brain Res. 1978. - V. 151(2). - P.392-398.
490. Polzonetti-Magni A., Facchinetti F., Carnevali F., Carnevali O., Mosconi G., Pestanino M., Vallarino M., Garcia G. Presence and steroidogenetic activity of beta-endorphin in the ovary. // Biol. Reprod. 1994. - V. 50 (5). - P. 1059-1065.
491. Porreca F., Heuman J.S., Mosberg H.I., Omnaas J.R., Vaught J.L. Role of mu and delta receptors in the supraspinal and spinal analgesic effects of D-Pen2, D-Pen5.enkephalin in the mouse.// J Pharmacol Exp Ther. 1987. - V. 241(2). - P. 393-400.
492. Primeaux S.D., Wilson S.P., McDonald A.J., Mascagni F., Wilson M.A. The role of delta opioid receptors in the anxiolytic actions of benzodiazepines. // Pharmacol Biochem Behav. -2006.-V. 85(3).-P. 545-554.
493. Qiu Y., Law P.Y., Loh H.H. Mu-opioid receptor desensitization: role of receptor phosphorylation, internalization, and representation. // J Biol Chem. 2003. - V. 278(38). - P. 36733-36739.
494. Quinlan J.J., Firestone L.L., Homanics G.E. Mice lacking the long splice variant of the y2 subunit of the GABAa receptor are more sensitive to benzodiazepines. // Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2000. - V. 66(2). - P. 371-374.
495. Radu D, Ahlin A, Svanborg P., Lindefors N. Pentagastrin test for anxiety, psychophysiology and personality. // Psychopharmacology (Berl). 2003. - V. 166(2). - P. 139-145.
496. Ragnauth A., Schuller A., Morgan M., Chan J., Ogawa S., Pintar J., Bodnar R.J., Pfaff D.W. Female preproenkephalin-knockout mice display altered emotional responses. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2001. V. 98(4). - P. 1958-1963.
497. Ramboz S., Oosting R., Amara D.A. et al. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder. Proc Natl Acad Sci USA 1998. - V. 95(24). - P. 14476-14481.
498. Ramos A.T. Troncone L.R., Tufik S. Suppression of Adrenocorticotrophic Hormone Secretion by Simultaneous Antagonism of Vasopressin lb and CRH-1 Receptors on Three Different Stress Models. Neuroendocrinology. 2006. - V. 84(5). - P.309-316.
499. Ranga K., Krishnan R. Clinical experience with substance P receptor (NK1) antagonists in depression. // J Clin Psychiatry. 2002. - V. 63 Suppl 11. - P. 25-29.
500. Rao M.L., Vartzopoulos D., Fels K. Thyroid function in anxious and depressed patients. // Pharmacopsychiatry. 1989. - V. 22(2). - P. 66-70.
501. Rao T.L., Kokare D.M. Sarkar S. Khisti R.T., Chopde C.T. Subhedar N. GABAergic agents prevent alpha-melanocyte stimulating hormone induced anxiety and anorexia in rats. // Pharmacol Biochem Behav. 2003. - V. 76(3-4). - P. 417-423.
502. Rapee R.M. The development and modification of temperamental risk for anxiety disorders: prevention of a lifetime of anxiety? // Biol.Psychiatry 2002. - V. 52 (10). - P. 947-957.
503. Rataud J., Darche F., Piot O. et al. 'Anxiolytic' effect of CCK-antagonists on plus-maze behavior in mice.//Brain Research 1991,-V. 548(1-2). - P. 315-317.
504. Raynor K., Kong H., Chen Y., Yasuda K. Yu L., Bell G.I., Reisine T. Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors. // Mol Pharmacol .-1994.-V. 45(2).-P. 330-334.
505. Rehbein M„ Hillers M., Mohr E„ Ivell R., Morley S., Schmale H., Richter D. The neurohypophyseal hormones vasopressin and oxytocin. Precursor structure, synthesis and regulation. // Biol Chem Hoppe Seyler. 1986. - V. 367(8). - P. 695-704.
506. Reinscheid R.K., Civelli O. The orphanin FQ/nociceptin knockout mouse: a behavioral model for stress responses. //Neuropeptides. 2002. - V. 36(2-3). - P. 72-76.
507. Reinscheid R.K,, Xu Y.L., Civelli O. Neuropeptide s: a new player in the modulation of arousal and anxiety. // Mol Interv. 2005. - V. 5(1). - P. 42-46.
508. Reisine T., Law S.F, Blake A, Tallent M. Molecular mechanisms of opiate receptor coupling to G proteins and effector systems. // Ann N Y Acad Sci. 1996. - V. 780. - P. 168-175.
509. Renda T., Negri L., Tooyama I., Casu C., Melchiorri P. Autoradiographic study on 3H.-[D-Ala2]-deltorphin-I binding sites in the rat brain.//Neuroreport. -1993 V.4(10).- P.l 143-1146.
510. Risbrough V.B., Hauger R.L., Pelleymounter M.A., Geyer M.A. Role of corticotropin releasing factor (CRF) receptors 1 and 2 in CRF-potentiated acoustic startle in mice. // Psychopharmacology (Berl). 2003. - V. 170(2).-P. 178-187.
511. Ritzen A., Mathiesen J.M., Thomsen C. Molecular pharmacology and therapeutic prospects of metabotropic glutamate receptor allosteric modulators. // Basic Clin Pharmacol Toxicol. -2005.-V. 97(4).-P. 202-213.
512. Rizk A., Curley J., Robertson J., Raber J. Anxiety and cognition in histamine H3 receptor-/-mice. // Eur J Neurosci. 2004. - V. 19(7). - P. 1992-1996.
513. Roberto M., Siggins G.R. Nociceptin/orphanin FQ presynaptically decreases GABAergic transmission and blocks the ethanol-induced increase of GABA release in central amygdala. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. V. 103(25). - P. 9715-9720.
514. Rodgers R.J., Dalvi A. Anxiety, defence and the elevated plus-maze. // Neurosci Biobehav Rev. 1997. - V. 21(6). - P. 801-810.
515. Rodriguez-Moreno A., Lerrna J. Kainate receptor modulation of GABA release involves a metabotropic function.//Neuron 1998. - V. 20. - P. 1211-1218.
516. Rohani F., Frank G.B. Calcium antagonism of an opiate drug effect on an excitable cell membrane. // J Pharmacol Exp Ther. 1983. - V. 224(2). - P. 459-465.
517. Roques BP. Novel approaches to targeting neuropeptide systems. // Trends Pharmacol Sci. -2000.-V. 21(12). -P. 475-483.
518. Rossi G.C., Brown G.P., Leventhal L., Yang K, Pasternak G.W. Novel receptor mechanisms for heroin and morphine-6b-glucuronide analgesia. // Neurosci. Lett 1996. - V. 216. - P. 1-4.
519. Rost K., Fleischer F., Nieber K. Neurokinin 1 receptor antagonists-between hope and disappointment. [Article in German] // Med Monatsschr Pharm. 2006,- V. 29(6).- P.200-205.
520. Rostami P., Hajizadeh-Moghaddam A. Zarrindast M.R. The effects of histaminergic agents in the ventral hippocampus of rats in the plus-maze test of anxiety-like behaviours. // Physiol Behav. 2006. - V. 87(5).-P. 891-896.
521. Rotzinger S., Vaccarino F.J. Cholecystokinin receptor subtypes: role in the modulation of anxiety-related and reward-related behaviours in animal models. // J Psychiatry Neurosci. -2003.-V. 28(3).-P. 171-181.
522. Roze C. Role of opioid peptides in intestinal motility. // Presse Med. 1989. - V. 18 (6). -P. 269-273
523. Roy-Byrne P.P. The GABA-benzodiazepine receptor complex: structure, function, and role in anxiety. // J Clin Psychiatry. 2005. - V. 66 Suppl 2. - P. 14-20.
524. Rupniak N.M., Carlson E.C., Harrison T. et al. Pharmacological blockade or genetic deletion of substance P (NKi) receptors attenuates neonatal vocalisation in guinea-pigs and mice. //Neuropharmacology 2000. - V. 39(8). - P. 1413-1421.
525. Russell A.L., McCarty M.F. DL-phenylalanine markedly potentiates opiate analgesia an example of nutrient/pharmaceutical up-regulation of the endogeneous analgesia system. // Med.Hypotheses - 2000. - V. 55(4). - P. 283-288.
526. Saitoh A., Hirose N. Yamada M., Yamada M., Nozaki C., Oka T., Kamei J. Changes in emotional behavior of mice in the hole-board test after olfactory bulbectomy. // J Pharmacol Sci. 2006. - V. 102(4).-P. 377-386.
527. Saitoh A., Kimura Y., Suzuki T., Kawai K., Nagase H., Kamei J. Potential anxiolytic and antidepressant-like activities of SNC80, a selective delta-opioid agonist, in behavioral models in rodents. // J Pharmacol Sci. 2004. - V. 95(3). - P. 374-380.
528. Saitoh A., Yoshikawa Y., Onodera K., Kamei J. Role of delta-opioid receptor subtypes in anxiety-related behaviors in the elevated plus-maze in rats. // Psychopharmacology (Berl). -2005,-V. 182(3).- P. 327-334.
529. Sajdyk T.J. Gehlert D.R. Astressin, a corticotropin releasing factor antagonist, reverses the anxiogenic effects of urocortin when administered into the basolateral amygdala. // Brain Res. 2000. - V. 877(2). - P. 226-234.
530. Sajdyk T.J., Shekhar A., Gehlert D.R. Interactions between NPY and CRF in the amygdala to regulate emotionality. // Neuropeptides. 2004. - V. 38(4). - P. 225-234.
531. Salgado-Pineda P., Delaveau P., Blin O., Nieoullon A. Dopaminergic contribution to the regulation of emotional perception. // Clin Neuropharmacol. 2005. - V. 28(5). - P. 228-237.
532. Sapolsky R.M., Rivier C., Yamamoto G., Plotsky P., Vale W. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotrophin-releasing factor. // Science-1985.-V.238.-P.522-524
533. Sari Y. SerotoninlB receptors: from protein to physiological function and behavior. // Neurosci Biobehav Rev. 2004. - V. 28(6). - P. 565-582.
534. Sasaki K., Fan L.W., Tien L.T., Ma T., Loh H.H., Ho I.K. The interaction of morphine and gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic systems in anxiolytic behavior: using mu-opioid receptor knockout mice. // Brain Res Bull. 2002. - V. 57(5). - P. 689-694.
535. Satake H., Kawada T. Overview of the primary structure, tissue-distribution, and functions of tachykinins and their receptors. // Curr Drug Targets. 2006. - V. 7(8). - P. 963-974.
536. Saito M., Ehringer M.A., Toth R., Oros M., Szakall I., Sikela J.M., Vadasz C. Variants of kappa-opioid receptor gene and mRNA in alcohol-preferring and alcohol-avoiding mice // Alcohol. 2003. - V. 29(1). - P. 39-49.
537. Schad C.A., Justice J.B., Holtzman S.G. Endogenous opioids in dopaminergic ceel body regions modulate amphetamine-induced increases in extracellular dopamine levels in the terminal regions. .// J Pharmacol Exp Ther., 2002. - V. 300(3). - P. 932-938.
538. Schoepp D.D., Wright R.A., Levine L.R., Gaydos B., Potter W.Z. LY354740, an mGlu2/3 receptor agonist as a novel approach to treat anxiety/stress. // Stress. 2003. - V. 6(3). - P. 189-197.
539. Schulkin J., Morgan M.A., Rosen J.B. A neuroendocrine mechanism for sustaining fear. // Trends Neurosci. 2005. - V. 28(12). - P. 629-635.
540. Schulteis G., Martinez J. Experience-dependent regulation of leu-enkephalin hydrolysis in human plasma.//Peptides 1993. - V. 14.-P. 161-167.
541. Schwartz R.D., Wess M.J., Labarca R. et al. Acute stress enhances the activity of the GABA receptor-gated chloride ion channel in brain. // Brain Research 1987. - V. 411. - P. 151-155.
542. Selley D.E., Herbert J.T., Morgan D., Cook C.D., Picker M.J., Sim-Selley L.J. Effect of strain and sex on mu opioid receptor-mediated G-protein activation in rat brain. // Brain Res Bull. 2003. - V. 60(3). - P. 201-208.
543. Selye H.What is stress? Metabolism. 1956. - V. 5(5). - P. 525-530.
544. Seredenin S., Blednov Yu., Badyshtov B., Gordey M., Y.Nagovitsina. Pharmacogenetic analysis of mechanisms of emotional stress: effect of benzodiazepines. // Ann.Ist.Super.Sanita. 1990. - V.26,N1. - P.81-88.
545. Sevy S., Papadimitriou G.N., Surmont D.W., Goldman S., Mendlewicz J. Noradrenergic function in generalized anxiety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects. // Biol Psychiatry. 1989. - V. 25(2). - P. 141-152.
546. Seymour P.A., Schmidt A.W, Schulz D.W. The pharmacology of CP-154,526, a non-peptide antagonist of the CRH1 receptor: a review. // CNS Drug Rev. 2003. - V. 9(1). - P. 57-96.
547. Sheehan D.V., Sheehan K.H. Diagnostic classification of anxiety and phobic disorders. // Psychopharmacol Bull. 1982. - V. 18(4). - P. 35-44.
548. Shekhar A., Truitt W., Rainnie D., Sajdyk T. Role of stress, corticotrophin releasing factor (CRF) and amygdala plasticity in chronic anxiety. // Stress. 2005. - V. 8(4). - P. 209-219.
549. Shen K.F., Grain S.M. Cholera toxin-B subunit blocks excitatory opioid receptor-mediated hyperalgesic effects in mice, thereby unmasking potent opioid analgesia and attenuating opioid tolerance/dependence. // Brain Res. 2001. - V. 919(1). - P. 20-30.
550. Shen K.Z., Johnson S.W. Presynaptic modulation of synaptic transmission by opioid receptor in rat subthalamic nucleus in vitro. // J Physiol. 2002. - V. 54l(Pt 1). - P. 219-230.
551. Sherwood N.M., Krueckl S.L., McRory J.E. The Origin and Function of the Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP)/Glucagon Superfamily. // Endocrine Reviews 2000. - V. 21 (6). - P. 619-670.
552. Shibanoki Sh., Weinberger S., Schulteis G., et al. Enkephalin hydrolysis by mouse plasma in vitro. // Life sciences. 1992. - V. 50. - P. 667-675.
553. Shimazaki T, Chaki S. Anxiolytic-like effect of a selective and non-peptidergic melanocortin 4 receptor antagonist, MCL0129, in a social interaction test. // Pharmacol Biochem Behav. 2005. - V. 80(3). - P. 395-400.
554. Shimazaki T., Yoshimizu T., Chaki S. Melanin-concentrating hormone MCH1 receptor antagonists: a potential new approach to the treatment of depression and anxiety disorders. // CNS Drugs. 2006. - V. 20(10). - P. 801-811.
555. Shin I.C., Kim H.C., Swanson J., Hong J.T., Oh K.W. Anxiolytic effects of acute morphine can be modulated by nitric oxide systems. // Pharmacology 2003. - V. 68(4). - P. 183-189.
556. Shin K.W., Hong J.T., Yoo H.S., Song S. Oh K.W. Inhibitory effects of glycine on morphine-induced hyperactivity, reverse tolerance and post-synaptic dopamine receptor supersensitivity in mice. // Arch Pharm Res 2003. - V. 26(12). - P. 1074-1078.
557. Simantov R., Snyder S.IL Morphine-like peptides, leucine enkephalin and methionine enkephalin: interactions with the opiate receptor. // Mol Pharmacol. 1976. - V. 12(6). - P. 987-998.
558. Simon E.J. Opioid receptors and endogenous opioid peptides. // Med.Res.Rev. 1991. - V. 11(4). - P. 357-374.
559. Simon E.J. In search of the opiate receptor.//Am J Med Sei.- 1973.-V.266(3).-P.160-168.
560. Singareddy R., Uhde T., Commissaris R. Differential effects of hypocretins on noise-alone versus potentiated startle responses. // Physiol Behav. 2006. - V. 89(5). - P. 650-655.
561. Singh L., Lewis A.S., Field M.J. Evidence for an involvement of the brain cholecystokinin B receptor in anxiety. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1991. - V. 88(4). - P. 1130-1133.
562. Skidgel R.A., Johnson A.R., Erdos E.G. Hydrolysis of opioid hexapeptides by carboxypeptidase N. Presence of carboxypeptidase in cell membranes. // Biochem Pharmacol; 1984. - V. 33(21). - P. 3471-3478.
563. Skolnick P., Trullas R. Havoundjian H. et al. The benzodiazepine/GABA receptor complex in anxiety. // Clinical Neuropharmacology 1986. - V. 9 Suppl 4. - P. 43-45.
564. Smadja C., Ruiz F. Coric P. Fournie-Zaluski MC. Maldonado R. CCK-B receptors ijn the limbic system modulate the antidepressive effects induced by endogeneous enkephalins. // Psychopharmacology (Berl) 1997. - V. 132(3). - P. 227-236.
565. Smialowska M. Wieronska J.M., Domin H., Zieba B. The Effect of Intrahippocampal Injection of Group II and III Metobotropic Glutamate Receptor Agonists on Anxiety; the Role of Neuropeptide Y. // Neuropsychopharmacology. 2007. V. 32(6). - P. 1242-1250.
566. Smith A.P., Loh H.H. Molecular approaches to isolating opioid receptors. // Neurobiology of Opioids. /Eds.O.F.X., Imeida, T.S.Shippenberg-Springer Verlag.-Berlin, Germany, 1991. -P. 89-100.
567. Smith C.C., Hauser E., Renaud N.K. et al. Increased hypothalamic 3H.flunitrazepam binding in hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyporesponsive Lewis rats. Brain Research 569(2): 295-9, 1992.
568. Smolka M., Sander T., Schmidt L.G. et al. |i-opioid receptor variation and dopaminergic sensitivity in alcoholics. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 81. N 6. - P. 508.
569. Smoller J.W., Yamaki L.H., Fagerness J.A., Biederman J., Racette S., Laird N.M., Kagan J., Snidman N., Faraone S.V., Hirshfeld-Becker D., Tsuang M.T., Slaugenhaupt S.A., Rosenbaum
570. J.F., Sklar P.B. The corticotropin-releasing hormone gene and behavioral inhibition in children at risk for panic disorder. // Biol Psychiatry. 2005. - V. 57(12 ). - P. 1485-1492.
571. Sofuoglu M. Portoghese P.S., Takemori A.E. Cross-tolerance studies in the spinal cord of beta-FNA-treated mice provides further evidence for delta opioid receptor subtypes. // Life Sci. 1991. -V. 49(19). - P. PL153-156.
572. Somogyvari-Vigh A., Kastin A.J., Liao J., Zadina J.E., Pan W. Endomorphins exit the brain by a saturable efflux system at the basolateral surface of cerebral endothelial cells. // Exp Brain Res. 2004. - V. 156(2). - P. 224-230.
573. Song C., Leonard B.E. The olfactory bulbectomised rat as a model of depression. // Neurosci Biobehav Rev. 2005. - V. 29(4-5). - P. 627-647.
574. Sorensen G., Lindberg C., Wortwein G., Bolwig T.G., Woldbye D.P. Differential roles for neuropeptide Y Y1 and Y5 receptors in anxiety and sedation. // J Neurosci Res. 2004. - V. 77(5). - P. 723-729.
575. Spooren W., Gasparini F. mGlu5 receptor antagonists: a novel class of anxiolytics? // Drug News Perspect. 2004. - V. 17(4). - P. 251-257.
576. Srinivasan J., Suresh B., Ramanathan M. Differential anxiolytic effect of enalapril and losartan in normotensive and renal hypertensive rats. // Physiol Behav. 2003. - V. 78(4-5). -P. 585-591.
577. Stahl C.E., Redei E., Wang Y., Borlongan C.V. Behavioral, hormonal and histological stress markers of anxiety-separation in postnatal rats are reduced by prepro-thyrotropin-releasing hormone 178-199. //Neurosci Lett. -2002. V. 321(1-2). - P. 85-89.
578. Stanford I.M., Cooper A.J. Presynaptic mu and delta opioid receptor modulation of GABAA IPSCs in the rat globus pallidus in vitro. //J Neurosci.- 1999. -V. 19(12). P. 4796-4803.
579. Steiner H., Fuchs S. Accili D. D3 dopamine receptor-deficient mouse: evidence for reduced anxiety.//Physiol Behav.- 1997.-V. 63.-P. 137-141.
580. Steiner H., Gerfen C.R. Role of dynorphin and enkephalin in the regulation of striatal output pathways and behavior. // Exp Brain Res.- 1998. V. 123(1-2). - P. 60-76.
581. Stenzel-Poore M.P., Heinrichs S.C., Rivest S., Koob G.F. Vale W.W. Overproduction of corticotropin-releasing factor in transgenic mice: a genetic model of anxiogenic behavior. // J Neurosci.- 1994.-V. 14(5 Pt 1). P. 2579-2584.
582. Stefano G.B. Goumon Y., Casares F., Cadet P., Friechione G.L., Rialas C., Peter D., Sonetti D., Guarna M., Welters I.D., Bianchi E. Endogenous morphine. // Trends Neurosci. 2000. -V. 23(9). - P. 436-442.
583. Stefano C.B., Scharrer B. High affinity binding of an enkephalin analog in the cerebral ganglion of the insect Leucophaea maderae (Blattaria). // Brain Res. 1981. - V.225 (1). - P. 107-114.
584. Stewart P.E., Hammond D.L. Evidence for delta opioid receptor subtypes in rat spinal cord: studies with intrathecal naltriben, cyclicD-Pen2, D-Pen5.enkephalin and [D-Ala2, Glu4]deltorphin.// J. Parmacol. Exp. Ther. 1993. - V. 266(2). - P. 820-828.
585. St-Gelais F., Jomphe C., Trudeau L.E. The role of neurotensin in central nervous system pathophysiology: what is the evidence? // J Psychiatry Neurosci. -2006 V.31(4). - P.229-245.
586. Stornetta R.L., Sevigny C.P., Guyenet P.G. Inspiratory augmenting bulbospinal neurons express both glutamatergic and enkephalinergic phenotypes. // J Comp Neurol. 2003. - V. 455(1).- P. 113-124.
587. Strohle A., Feller C., Strasburger C.J., Heinz A., Dimeo F. Anxiety modulation by the heart? Aerobic exercise and atrial natriuretic peptide. // Psychoneuroendocrinology. 2006. - V. 31(9).-P. 1127-1130.
588. Strohle A., Jahn H., Montkowski A., Liebsch G., Boll E., Landgraf R., Ilolsboer F., Wiedemann K: Central and peripheral administration of atriopeptin is anxiolytic in rats. // Neuroendocrinology 1997. - V. 65. - P. 210-215.
589. Strohle A., Kellner M., Holsboer F., Wiedemann K. Anxiolytic activity of atrial natriuretic peptide in patients with panic disorder. // Am J Psychiatry. 2001. - V. 158(9). - P.1514-1516.
590. Struzik L., Vermani M., Coonerty-Femiano A., Katzman M.A. Treatments for generalized anxiety disorder. // Expert Rev Neurother. 2004. - V. 4(2). - P. 285-294.
591. Sullivan P.E., Kennedy M.A., Fifield W.J., Mulder R.T., Sellman J.D., Joyce P.R. No association between novelty seeking and type 4 dopamine receptor gene (DRD4) in two New Zealand samples. // Am. J. Psychiatry 1998. - V. 155. - P. 98-101.
592. Sulzer D., Joyce M.P., Lin L., et al. Dopamine neurons make glutamatergic synapses in vitro.// J Neurosci .- 1998.-V. 18. P. 4588-4602.
593. Suzuki M. Beuckmann C.T., Shikata K., Ogura H., Sawai T. Orexin-A (hypocretin-1) is possibly involved in generation of anxiety-like behavior. // Brain Res. 2005. - V. 1044(1). -P. 116-121.
594. Svenningsson P., Le Moine C., Fisone G. Fredholm B.B. Distribution, biochemistry and function of striatal adenosine A2A receptors. // Prog Neurobiol 1999. - V. 59(4).- P.355-396.
595. Syvalahti E., Penttila J., Majasuo H., Palvimaki E.P., Laakso A., Hietala J. Combined treatment with citalopram and buspirone: effects on serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the rat brain. // Pharmacopsychiatry. 2006. - V. 39(1). - P. 1-8.
596. Takahashi L.K. Role of CRF(l) and CRF(2) receptors in fear and anxiety. // Neurosci Biobehav Rev. 2001. - V. 25(7-8). - P. 627-636.
597. Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H. Noradrenaline systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: basic studies. // Eur J Pharmacol. -2000. V. 405(1-3).-P. 397-406.
598. Tatemoto K., Rokaeus A., Jornvall H., McDonald T.J., Mutt V. Galanin a novel biologically active peptide from porcine intestine. // FEBS Lett - 1983,- V.164(1).- P.124-128.
599. Tegeder I., Geisslinger G. Opioids as modulators of cell death and survival unraveling mechanisms and revealing new indications. // Pharmacol Rev - 2004. - V. 56. - P. 351-369.
600. Tejedor-Real-P., Mico J.A., Maldonado R. et al. Effect of mixed (RB38A) and selective (RB38B) inhibitors of enkephalin-degrading enzymes on a model of depression in the rat. // Biol-psychiatry- 1993. V. 34(1-2). - P. 100-107.
601. Tempel A., Zukin R.S., Neuroanatomical patterns of the mu, delta, and kappa opioid receptors of rat brain as determined by quantitative in vitro autoradiography.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987.-V. 84(12).-P. 4308-4312.
602. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and synaptic plasma membrane fraction of rat cerebral cortex. // Acta Pharmacol Toxicol,- 1973.- V.32 P.313-316
603. Teschemacher H., Koch G. P-casomorphins: possible physiological significance. // Beta-Casomorphins and Related Peptides / Eds. Nyberg F. et al. Upsala 1990 - P.143-149.
604. Thierry A.M., Tassin J.P., Blanc G, et al. Selective activation of mesocortical DA system by stress. // Nature. 1976, - V. 263. - P. 242-244.
605. Thompson R.R., George K., Walton J.C., Orr S.P., Benson J. Sex-specific influences of vasopressin on human social communication. //,Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. V. 103(20).-P. 7889-7894.
606. Torner L., Toschi N., Nava G., Clapp C., Neumann I.D. Increased hypothalamic expression of prolactin in lactation: involvement in behavioural and neuroendocrine stress responses. // Eur J Neurosci. 2002. - V. 15(8). - P. 1381-1389.
607. Torregrossa M.M., Isgor C., Folk J.E., Rice K.C., Watson S.J., Woods J.H. The delta-opioid receptor agonist (+)BW373U86 regulates BDNF mRNA expression in rats. // Neuropsychopharmacology. 2004. - V. 29(4). - P. 649-659.
608. Toth M. 5-HT1A receptor knockout mouse as a genetic model of anxiety. // Eur J Pharmacol. 2003. - V. 463(1-3). - P. 177-184.
609. Tschenett A., Singewald N., Carli M., Balducci C., Salchner P., Vezzani A., Herzog H., Sperk G. Reduced anxiety and improved stress coping ability in mice lacking NPY-Y2 receptors. // Eur J Neurosci. 2003. - V. 18(1). - P. 143-148.
610. Tseng L.F. Evidence for epsilon-opioid receptor-mediated beta-endorphin-induced analgesia. // Trends Pharmacol Sci. 2001. - V. 22(12). - P. 623-630.
611. Tseng L.F. The antinociceptive properties of endomorphin-1 and endomorphin-2 in the mouse. // Jpn.J.Pharmacol. 2002. - V.89. - P. 216-220.
612. Tsuda M., Suzuki T., Misava M., Nagase H. Involvement of the opioid system in the anxiolytic effect of diazepam in mice. // Eur.J.Parm. 1996,- V.307, №1. - P. 7-14.
613. Tsujino N„ Yamanaka A., Ichiki K., Muraki Y., Kilduff T.S., Yagami K., Takahashi S., Goto K., Sakurai T. Cholecystokinin activates orexin/hypocretin neurons through the cholecystokinin A receptor. // J Neurosci. 2005. - V. 25(32). - P. 7459-7469
614. Tuncel N., Tuncel ML, Aboul-Enein H.Y. Effects of the vasoactive intestinal peptide on stress-induced mucosal ulcers and modulation of methylation of histamine in gastric tissue of the rats. // Farmaco. 2003. - V. 58(6). - P. 449-454.
615. Tzschentke T.M. The medial prefrontal cortex as a part of the brain reward system. // Amino Acids.-2000.-V. 19.-P. 211-219.
616. Ueda M., Fujii H., Sekine K., Nakajima M., Ueki M. Bestatin, an inhibitor of aminopeptidases: preclinical and clinical studies. // in "Cell-surface aminopeptidases: basic and clinical aspects." /Elsevier 2001. P.155-161.
617. Uhde T. Caffeine-induced anxiety: an ideal chemical model of panic disorder? // In: Asnis G., van Praag H. editors. Panic disorder: clinical, biological, and treatment aspects. ./New York: John Wiley and Sons.
618. Ukai M., Takada A., Sasaki Y., Kameyama T. Stimulation of deltal- and delta2-opioid receptors produces amnesia in mice. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - V. 338. - P. 1- 6.
619. Van Bockstaele E.J., Chan J. Electron microscopic evidence for coexistence of leucine5-enkephalin and gamma-aminobutyric acid in a subpopulation of axon terminals in the rat locus coeruleus region. // Brain Res .- 1997. V. 746( 1 -2). - P. 171 -182.
620. Vanden Broeck J., Torfs H., Poels J., Van Poyer W., Swinnen E., Ferket K., De Loof A. Tachykinin-like peptides and their receptors. // Ann N Y Acad Sci- 1999 V.897 - P.374-387.
621. Vanmegen H. Westenberg H. Denboer J., Kahn R. Cholecystokinin in anxiety. // Eur Neuropsychopharm. 1996. - V. 6(4). - P. 263-280
622. Viollet C., Vaillend C„ Videau C„ Bluet-Pajot M.T., Ungerer A. L'Heritier A., Kopp C., Potier В., Billard J., Schaeffer J., Smith R.G., Rohrer S.P., Wilkinson H„ Zheng H., Epelbaum
623. J. Involvement of sst2 somatostatin receptor in locomotor, exploratory activity and emotional reactivity in mice. // Eur J Neurosci. 2000. - V. 12(10). - P. 3761-3770.
624. Vion-Dury J., Cupo A., Tamalet C., Valli M., Jadot G. Neurochemical characteristics of opioid peptides. //Presse Med. 1986. -V. 15(10). - P. 475-459.
625. Viveros M.P., Marco E.M., File S.E. Endocannabinoid system and stress and anxiety responses. // Pharmacol Biochem Behav. 2005. - V. 81(2). - P. 331-342.
626. Vivian J.A., Miczek K.A. Effects of mu and delta opioid agonists and antagonists on affective vocal and reflexive pain responses during social stress in rats. // Psychopharmacology (Berl). 1998. - V. 139(4). - P. 364-375.
627. Voigt J.P., Hortnagl H., Rex A., van Hove L., Bader M., Fink H. Brain angiotensin and anxiety-related behavior: the transgenic rat TGR(ASrAOGEN)680. // Brain Res. 2005. - V. 1046(1-2).-P. 145-156.
628. Voigt J.P., Rex A., Sohr R., Fink H. Hippocampal 5-HT and NE release in the transgenic rat TGR(mREN2)27 related to behavior on the elevated plus maze. // Eur Neuropsychopharmacol 1999. - V. 9(4). - P. 279-285.
629. Volterra A., Restani P., Brunello N. et al. Interactions of 3-casomorphins with multiple opioid receptors: In vitro and in vivo studies in the newborn rat brain. // Development. Brain Res. 1986.-V. 30. - P. 25
630. Wahlestedt C., Hakanson R. Vaz C.A. Zukowska-Grojec Z. Norepinephrine and neuropeptide Y: vasoconstrictor cooperation in vivo and in vitro. // Am J Physiol 1990. - V. 258(3 Pt 2). - P. R736-42.
631. Wahlestedt C., Pich E.M., Koob G.F., Yee F., Heilig M. Modulation of anxiety and neuropeptide Y-Yl receptors by antisense oligodeoxynucleotides. // Science.- 1993. V. 259(5094).-P. 528-531.
632. Waldhoer M., Bartlett S.E., Whistler J.L. Opioid receptors. // Annu Rev Biochem. 2004. -V. 73)\. - P. 953-990.
633. Walker D.L., Davis M. The role of amygdala glutamate receptors in fear learning, fear-potentiated startle, and extinction. // Pharmacol Biochem Behav. 2004 - V.71(3).~ P.379-392.
634. Wall P.M., Blanchard R.J., Markham C., Yang M., Blanchard D.C. Infralimbic D1 receptor agonist effects on spontaneous novelty exploration and anxiety-like defensive responding in CD-I mice. // Behav Brain Res. 2004. - V. 152(1). - P. 67-79.
635. Wall P.M., Blanchard R.J., Yang M., Blanchard D.C. Infralimbic D2 receptor influences on anxiety-like behavior and active memory/attention in CD-I mice. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003. - V. 27(3). - P. 395-410.
636. Wall P.M., Flinn J., Messier C. Infralimbic muscarinic Ml receptors modulate anxiety-like behaviour and spontaneous working memory in mice. // Psychopharmacology (Berl). 2001. -V. 155(1). - P. 58-68.
637. Walsh D.A., F McWilliams D. Tachykinins and the cardiovascular system. // Curr Drug Targets. 2006. - V. 7(8). - P. 1031-1042.
638. Walsh D.M., Stratton S.C. Harvey F.J., Beresford I.J., Hagan R.M. The anxiolytic-like activity of GR159897, a non-peptide NK2 receptor antagonist, in rodent and primate models of anxiety.//Psychopharmacology (Berl). 1995.-V. 121(2).-P. 186-191.
639. Walther T., Voigt J.P., Fukamizu A., Fink H., Bader M. Learning and anxiety in angiotensin-deficient mice. // Behav Brain Res. 1999. - V. 100(1-2). - P. 1-4.
640. Walwyn W., Maidment N.T., Sanders M., Evans C.J., Kieffer B.L., Hales T.G. Induction of {delta} opioid receptor function by up-regulation of membrane receptors in mouse primary afferent neurons. // Mol Pharmacol. 2005. - V. 68(6). - P. 1688-1698.
641. Wand G. The anxious amygdala: CREB signaling and predisposition to anxiety and alcoholism. // J Clin Invest. 2005. - V. 115(10). - P. 2697-2699.
642. Wang D., Tolbert L.M., Carlson K.W. Sadee W. Nuclear Ca2+/calmodulin translocation activated by mu-opioid (OP3) receptor. // J Neurochem 2000. - V. 74. - P. 1418-1425.
643. Wang H„ Wong P.T., Spiess J., Zhu Y.Z. Cholecystokinin-2 (CCK2) receptor-mediated anxiety-like behaviors in rats. // Neurosci Biobehav Rev. 2005. - V. 29(8). - P. 1361-1373.
644. Wang W., Hendriks D.F., Scharpe S.S. Plasma carboxypeptidases as regulators of the plasminogen system.// J Clin Invest. 1995. - V. 96(5). - P. 2534-2538.
645. Wank S.A. Cholecystokinin receptors. Am J Physiol 1995. - V. 269. - P. G628-646.
646. Webb N.R., Rose T.M., Malik N„ Marquardt H„ Shoyab M., Todaro G.J., Lee D.C. Bovine and human cDNA sequences encoding a putative benzodiazepine receptor ligand. // DNA. -1987.-V. 6(1). P. 71-79.
647. Weber E.J., Pert C.B. Opiatergic modulation of the immune system. Central and peripheral endorphins: Basic and clinical aspects. //N.Y.Ravenpress 1984. - V.156. - P. 454-464.
648. Westrin A., Engstom G., Ekman R., Traskman-Bendz L. Correlations between plasma-neuropeptides and temperament dimensions differ between suicidal patients and healthy controls.// J Affect Disord 1998. - V. 49(1). - P. 45-54.
649. Whistler J.L., Enquist J., Marley A., Fong J., Gladher F., Tsuruda P., Murray S.R., Von Zastrow M. Modulation of postendocytic sorting of G protein-coupled receptors. // Science. -2002. V. 297(5581). - P. 615-620.
650. Whitman B.Y., Myers S., Carrel A., Allen D. The behavioral impact of growth hormone treatment for children and adolescents with Prader-Willi syndrome: a 2-year, controlled study. // Pediatrics. 2002. - V. 109(2). - P. E35
651. Wiedemann K„ Jahn H., Kellner M. Effects of natriuretic peptides upon hypothalamo-pituitary-adrenocortical system activity and anxiety behaviour. // Exp Clin Endocrinol Diabetes.-2000.-V. 108(1).-P. 5-13.
652. Wieronska J.M., Szewczyk B., Palucha A., Branski P., Smialowska M. Involvement of CRF but not NPY in the anxiety regulation via NMDA receptors. // Pol J Pharmacol. 2003. - V. 55(6).-P. 1119-1124.
653. Wiley J.L. Behavioral pharmacology of N-methyl-D-aspartate antagonists: implications for the study and pharmacotherapy of anxiety and schizophrenia. // Exp Clin Psychopharmacol.-1997.-V. 5(4).-P. 365-374.
654. Wiley J.L., Cristello A.F., Balster R.L. Effects of site-selective NMDA receptor antagonists in an elevated plus-maze model of anxiety in mice. // Eur J Pharmacol 1995. - V. 294(1). - P. 101-107.
655. Wilson W., Voigt P., Bader M., Marsden C.A., Fink H. Behaviour of the transgenic (mREN2)27 rat. // Brain Res.- 1996. V. 729(1). - P. 1-9.
656. Windle R.J., Shanks N., Lightman S.L., Ingrain C.D. Central oxytocin administration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety behavior in rats. // Endocrinology-1997.-V. 138.-P. 2829-2834.
657. Winkler A., Spanagel R. Differences in the kappa opioid receptor mRNA content in distinct brain regions of two inbred mice strains. // Neuroreport 1998. - V. 9(7). - P. 1459-1464.
658. Wood M.D. Therapeutic potential of 5-HT2C receptor antagonists in the treatment of anxiety disorders. // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2003. - V. 2(6). - P. 383-387.
659. Wood P.L., Pasternak G.W. Specific mu 2 opioid isoreceptor regulation of nigrostriatal neurons: in vivo evidence with naloxonazine. // Neursci. Lett. 1983. - V. 37(3). - P. 291-293.
660. Wrenn C.C., Holmes A. The role of galanin in modulating stress-related neural pathways. // Drug News Perspect. 2006. - V. 19(8). - P. 461-467.
661. Wunderlich G.R., Raymond R., DeSousa N.J., Nobrega J.N., Vaccarino F.J. Decreased CCK(B) receptor binding in rat amygdala in animals demonstrating greater anxiety-like behavior. // Psychopharmacology (Berl). 2002. - V. 164(2). - P. 193-199.
662. Xie Z„ Lee S.P., O'Dowd B.F., George S.R. Serotonin 5-HT1B and 5-HT1D receptors form homodimers when expressed alone and heterodimers when co-expressed. // FEBS Lett.- 1999. -V. 456(1). P. 63-67.
663. Yamada K., Santo-Yamada Y„ Wada E., Wada K. Role of bombesin (BN)-like peptides/receptors in emotional behavior by comparison of three strains of BN-like peptide receptor knockout mice. // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(1). - P. 113-117, 6.
664. Yamamoto Y., Hashimoto J., Shimamura M., Yamaguchi T., Hazato T. Characterization of tynorphin, a potent endogenous inhibitor of dipeptidyl peptidaselll. // Peptides. 2000. - V. 21(4).-P. 503-508.
665. Yeadon M., Kithen J. Multiple opioid receptors mediate the respiratory depressant effects of fentanyl like drags in the rat. // Gen. Pharmacol. 1990. - №21. - P.655-664.
666. Yilmaz B., Gilmore D.P. Wilson C.A. Effects of DPDPE (a specific delta-opioid receptor agonist) and naloxone on hypothalamic monoamine concentrations during the pre-ovulatory LH surge in the rat.//Eur J Endocrinol.- 1998.-V. 139(5).-P. 546-551.
667. Yoo J.H., Lee S.Y., Loh H.H., Ho I.K., Jang C.G. Altered emotional behaviors and the expression of 5-HT1A and Ml muscarinic receptors in micro-opioid receptor knockout mice. // Synapse. 2004. - V. 54(2). - P. 72-82.
668. Yoshikawa M., Takahashi M., Yang S. Delta opioid peptides derived from plant proteins. // CurrPharm Des. 2003. - V. 9(16).-P. 1325-1330.
669. Young E., Houghten R., Akil H. Degradation of 3H-B-endorfin in rat plasma is increased with chronic stress. // Eur.J. Pharmacol. 1989. - V. 16. - P. 229-236.
670. Zadina J.E., Hackler L., Ge L.J. et al. A potent and selective endogenous agonist for the mu-opiate receptor. //Nature 1997. - Vol.386, N6624 - p.499-502.
671. Zadina JE, Kastin AJ. Ge LJ, Brantl V. Hemorphins, cytochrophins, and human beta-casomorphins bind to antiopiate (TYR-MIE-1) as well as opiate binding sites in rat brain. // Life Sci. 1990. - V. 47(8). - P. PL25-30.
672. Zagon I.S., Goodman S.R., McLaughlin P.J. Characterization of zeta: a new opioid receptor involved in growth.// Brain Res. 1989. - V. 482(2). - P. 297-305.
673. Zagon I.S., Verderame M.F., Allen S.S., McLaughlin P.J. Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans. // Brain Res. 2000. - V. 856(1-2). - P. 75-83.
674. Zagon I.S., Verderame M.F., McLaughlin P.J. The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr).// Brain Res Brain Res Rev. 2002. - V. 38(3). - P. 351-376.
675. Zajac J.M., Bigeard A., Delay-Goyet P., Roques B.P. Affinity states of rat brain opioid receptors in different tissue preparations. // J Neurochem. 1990. - V. 54(3). - P. 992-999.
676. Zanardi R., Serretti A., Rossini D. et al. Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: influence of pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression // Biol Psychiatry. 2001,- V.50, №5. - P.323-330.
677. Zarrindast M.R., Moghadam A.H., Rostami P., Roohbakhsh A. The effects of histaminergic agents in the central amygdala of rats in the elevated plus-maze test of anxiety. // Behav Pharmacol. 2005. - V. 16(8). - P. 643-649.
678. Zawarynski P. Tallerico T., Seeman P., Lee S.P., O'Dowd B.F, George S.R. Dopamine D2 receptor dimers in human and rat brain. // FEBS Lett.- 1998. V. 441(3). - P. 383-386.
679. Zedkova L., Coupland N.J., Man G.C., Dinsa G., Sanghera G. Panic-related responses to pentagastrin, flumazenil, and thyrotropin-releasing hormone in healthy volunteers. // Depress Anxiety. 2003. - V. 17(2). - P. 78-87.
680. Zhang L., Wang X., Han J. Modification of opioid receptors and uncoupling of receptors from G proteins as possible mechanisms underlying suppression of opioid binding by cholecystokinin octapeptide. // Chin Med Sci J.- 1993. V. 8(1). - P. 1-4.
681. Zhang X., Beaulieu J.M., Sotnikova T.D. Gainetdinov R.R, Caron M.G. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis. // Science 2004. - V. 305. - P. 217.
682. Zhu W., Pan Z.Z. Mu-opioid-mediated inhibition of glutamate synaptic transmission in rat central amygdala neurons. // Neuroscience. 2005. - V. 133(1). - P. 97-103.
683. Zimlichman R., Gefel D., Eliahou H., Matas Z., Rosen B., Gass S., Ela C., Eilam Y., Vogel Z., Bang J. Exression of opioid receptor during heart ontogeny in normotensive and hypertensive rats.// Circulation 1996. - V.93, №5. - P. 1020-1025.
684. Zioudrov C., Streaty R.A., Klu W.A. Opioid peptides derived from food proteins. The exorphins. // J.Biol.Chem. 1979. - v.254, №7. - P.2446-2449.
685. Zorrilla E.P., Valdez G.R., Nozulak J., Koob G.F., Markou A. Effects of antalarmin, a CRF type 1 receptor antagonist, on anxiety-like behavior and motor activation in the rat. // Brain Res. 2002. - V. 952(2). - P. 188-199.
686. Zozulya A.A., Pschenichkin S.P., Shchurin M.R., Khomjakov J.N., Besvershenko I.A. Thymus peptides interacting with opiate receptors. // Acta Endocrinol (Copenh). 1985. - V. 110(2).-P. 284-288.
687. Zung W.W.K. A rating instrument for anxiety disorders. Psychosomatics. 1971. - V. 12. -P.371-379.
688. Zwanzger P., Rupprecht R. Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder. // J Psychiatry Neurosci. 2005. - V. 30(3). -P. 167-175.