Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии больных с тревожными расстройствами

На правах рукописи

НОВИКОВ ДМИТРИЙДМИТРИЕВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.18 - ПСИХИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в отделе пограничной психиатрии (руководитель - проф. Ю.А. Александровский) Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздрава России (директор - академик РАМН Т.Б. Дмитриева)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Александровский

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: член-корреспондент РАМН:

В.П. Чехонин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л.В. Ромасенко Л.М. Барденштейн

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ

Защита состоится 22 февраля 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д

208.024.01 при Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздрава России.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Адрес: 119992 ГСП-2, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23. Автореферат разослан «И» Ун 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидатмедицинскихнаук

И.Н. Винникова

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

В последние годы тема нервно-иммунных взаимодействий нашла свое клиническое применение в соматической, неврологической и психиатрической практике, чему способствовало появление новых возможностей диагностики психических расстройств на основе объективных данных и кардинально новых методов оценки эффективности терапии, в том числе и психофармакотерапии (Авруцкий ГЛ., 1974; Александровский Ю.А., 1976, 2000; Мосолов С.Н.; 2002; Shah, Donald, 1984; Brown 1984; Halbreich, 1987; Holsboer, 1989; Checkley, Arendt, 1984; Nash, Meltzer, 1991; Maes, 1996, 1998, 1999, 2000; Brambilla, 1999, 2000; Wank R., 2003). В работах многих авторов особое внимание уделяется изучению взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной систем при стрессовых воздействиях (Leonard B.E, 2001), при тревожных расстройствах (Brambilla F, Bellodi L., 1999), при депрессивных расстройствах (Wiecker Н., 1991; Maes М., 1997,2000), при шизофрении (Pellegrino T.C., 2000; Anisman, 2003) и при ряде других состояний на уровне медиаторных систем (Goetzl G., 1992; Hiramoto R., 1997).

По мнению исследователей, именно иммунная и нервная системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды и являются компонентами единой системы адаптации более высокого уровня (Анохин ПХ, 1975; Александровский ЮЛ., 1976,1991; Blalock, 1994; Ader R., 2000; Scharrer et al., 2001; Хаитов P.M., 2001; Capuron L., Miller А.Н., 2004). К числу основных проявлений нарушения адаптационного барьера относятся невротические и соматоформные расстройства, протекающие с выраженными иммунологическими нарушениями. Особую актуальность проблемы терапии таких состояний в современной психиатрии обуславливают две основные тенденции: неуклонный рост численности этих расстройств, выходящих на одно из первых мест по распространенности по сравнению с другими психическими заболеваниями и клинический патоморфоз невротических и соматоформных расстройств, обуславливающий рост удельного веса генерализованной тревоги и тревожно-депрессивных синдромов.

Среди тревожных расстройств наиболее выраженные нарушения с нефиксированной тревогой отмечаются в рамках генерализованного тревожного расстройства (МКБ-10: F41.1) и смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2). Именно в этих случаях уровень тревоги можно рассматривать как индикатор изменения общего состояния (Am. Psychiatr. Assn.: Practice Guideline... 1998; Fava G.A.,

1999). При этих расстройствах оказалось возможным с помощью психометрических методов исследования проследить за динамикой интенсивности эмоциональных проявлений, отражающих функциональную активность центральной нервной системы, и, в дальнейшем, проанализировать взаимосвязь между психическими и иммунными функциями.

Исследованию иммунологических нарушений при тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах посвящено большое число работ (Maes М., Biondi M., 1990; Ravikumar A. et al., 2000; Leonard B.E., 2001; Mohr D.C. et al, 2001; Capuron et al., 2002, 2004), которые свидетельствуют о возможности существования характерных признаков изменений нервно-иммунных взаимодействий. Исследования иммунологического статуса больных с невротическими расстройствами и в контрольных группах, проведенные в ГНЦССП им. В.П. Сербского (Александровский ЮА., Чехонин В.П., 2000; Стенина М.А., Михайлова АЛ., 2000; Мороз И.Н., 2003) выявили определенные закономерности, свидетельствующие о корреляционных связях между индивидуально-типологическими особенностями, клиническим состоянием больных с невротическими расстройствами, уровнем тревожного напряжения и иммунологическими показателями. При развитии тревожных расстройств происходит активация Т-лимфоцитов, которые являются одними из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов. Цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействия на дофаминэргические, серотонинэргические и ацетилхолинэргические нейротрансмиттерные системы, приводя, в конечном итоге, к модулированию эмоционального состояния, процессов памяти и влияя на мотивацию поведения. Полученные данные обусловливают особый интерес к анализу действия препаратов, обладающих способностью модулировать иммунный ответ. Можно предположить, что если повышение активности иммунной системы является одной из причин развития тревожного расстройства или же механизмом его реализации, то при существовании корреляции между нормализацией иммунного ответа и редукцией клинических проявлений тревожных расстройств появляются новые возможности их терапии. В этих случаях возможно прямое воздействие на отдельные компоненты системы адаптации.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования являлось обоснование клинических и иммунологических. показаний к дифференцированному применению иммуномодуляторов для лечения больных с тревожными расстройствами.

Задачи исследования:

1. Уточнить характер нарушений клинико-иммунологических показателей у больных с тревожными расстройствами.

2. Изучить динамику клинического состояния и основных клиннико-иммунологических показателей у больных с генерализованным тревожным: и со смешанным тревожным и депрессивным расстройствами при монотерапии психотропными препаратами и при комплексной терапии психотропными препаратами и иммуномодулятором.

3. Разработать показания для возможного применения препарата «ликопид» при лечении больных с тревожными расстройствами.

Научная новизна.

Теоретическое значение работы определяется системным анализом клинического и иммунологического аспектов и разработкой мульщдисциплинарного подхода к патогенетической терапии больных с тревожными расстройствами.

Проведенное целенаправленное изучение взаимосвязи эмоционального состояния при тревожных расстройствах с нефиксированной тревогой и

иммунологических изменений позволило приблизиться к определению биологических коррелятов тревоги. В процессе исследования уточнены изменения иммунологических показателей при тревожных расстройствах и продемонстрирована их динамика при различных терапевтических подходах. Это позволило определить возможные взаимоотношения между психопатологическими и иммунологическими показателями и рассмотреть некоторые гипотетические подходы к пониманию патогенеза тревожных расстройств.

Практическое значение.

Полученные данные, основанные на современной концепции нейроиммунного взаимодействия, способствуют оптимизации принципов терапии психических расстройств непсихотического уровня с высоким уровнем тревоги и высокой степенью соматизации, решению конкретных диагностических и терапевтических задач. Работа основана на концепции структурной и функциональной взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках общей системы адаптации, что позволяет

разрабатывать новые подходы к оптимизации терапии генерализованного тревожного и смешанного тревожно-депрессивного расстройств. Результаты проведенных клинических, психодиагностических и лабораторных исследований подтверждают предположение о взаимосвязи между нервной и иммунной системами на медиаторном уровне. Воздействие на один из компонентов системы адаптации, например, с помощью фармакологических средств вызывает изменение функционирования как непосредственно этой структуры, так и других компонентов. Это позволяет предположить, что иммунотропные препараты обладают способностью влиять на психическое состояние.

Установленные изменения уровней цитокинов у больных тревожными расстройствами и определение динамики их концентрации в периферической крови в процессе лечения обосновывают подходы к комплексной терапии, давая возможность по анализу изменения концентраций интерлейкинов 2 и 6 и интерферона альфа прогнозировать течение и спектр вероятных побочных эффектов при психотропной терапии тревожных расстройств. Это дает возможность:

1. Обосновать целесообразность назначения иммуномодулирующих препаратов при тревожных расстройствах непсихотического уровня.

2. Определить адекватную терапевтическую тактику в зависимости от клинической картины тревожного расстройства.

3. Повысить комплаентность и качество жизни больных за счет определения метода нивелирования части побочных эффектов терапии анксиолитическими препаратами из группы бензодиазепинов.

Апробация результатов исследования. По теме исследования опубликовано 8 научных работ, список которых приводится в конце автореферата. Основные результаты работы доложены и обсуждены на проблемном совете по психиатрии в ГНЦССП им. ВЛ. Сербского в марте 2004 года и на международном конгрессе по иммунопатологии и аллергии в Москве в июне 2004 года.

Объем и структура исследования.

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста (136 - основной текст, 20 - указатель литературы) и состоит из введения, 4-х глав (Обзор литературы; характеристика материалов и методов исследования; описание результатов исследования и их анализ), заключения и выводов. Библиографический указатель

содержит 299 источников (45 работ отечественных авторов, 254 работы зарубежных авторов). Приведено 25 таблиц, 14 рисунков и графиков.

Характеристика материала и методов исследования.

Было обследовано клинико-психопатологическим методом 132 человека, находившихся на лечении в клинических отделениях ГНЦССП им. ВЛ. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12. В соответствие с критериями включения и исключения в исследование вошло 90 человек. Из их числа 60 человек с диагнозом "генерализованное тревожное расстройство" (F41.1) и 30 человек с диагнозом "смешанное тревожное и депрессивное расстройство" (F41.2). Критериями включения больных в исследование были наличие генерализованного тревожного расстройства (F41.1) или смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2) в соответствие с критериями МКБ-10, возраст от 18 до 45 лет и изменения цитокинового профиля, определяемые методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием стандартизованных тест-систем. Критериями исключения больных были 1) эндогенные психические расстройства, 2) депрессия тяжелой степени, 3) высокий суицидальный риск, 4) органические заболевания ЦНС, 5) алкоголизм, 6) текущие острые или обострение хронических соматических заболеваний, 7) онкологические заболевания и/или химиотерапия, 8) выраженные аллергические реакции, в том числе в анамнезе, 9) аллергические реакции на используемые препараты, 10) применение пероральных контрацептивов, 11) психотропная терапия в течение двух месяцев перед исследованием, 12) иммунотерапия и/или иммунопрофилактика в течение трех месяцев перед исследованием, 13) другие факторы, оказывающие влияние на активность иммунной системы.

Было сформировано три группы больных с сопоставимыми клиническими характеристиками. Первая группа пациентов получала конвенциональную психотропную терапию альпразоламом в терапевтических дозах до 6 мг/сутки. Больные второй и третьей групп получали комбинированную психотропную и иммунотропную терапию альпразоламом в сопоставимых дозах и ликопидом 10 мг/день на протяжение 10 дней.

Для моделирования иммунотропного эффекта был выбран препарат "ликопид", который обладает как иммунодепрессивным, так и активирующим эффектом по отношению к иммунной системе. "Ликопид" представляет собой М-ацетил-N-глюкозаменил-М-ацетил-мурамил-дипептид, при его применении нормализация иммунологических параметров была доказана в клинических испытаниях (Хаитов Р.М.,

Чувиров Г.Н., 1994,1995; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 1992). Механизм действия препарата связан с его влиянием на систему макрофагов и дальнейшей интенсификацией синтеза цитокинов.

В качестве препарата для лечения генерализованного тревожного и смешанного тревожного и депрессивного расстройств был выбран альпразолам, обладающий выраженным анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Для сравнимости иммунного статуса пациентов был использован этот препарат как препарат с изученным и постоянным по направленности воздействием на иммунную систему.

Исследование было выполнено с использованием клинико-психопатологического, клинико-катамнестического, психометрического (шкала оценки тревожных расстройств Гамильтона НАМА, шкала оценки реактивной и личностной тревоги Спилбергера-Ханина STAI, шкала оценки депрессии Гамильтона HAMD, клиническая шкала SCL-90, шкала побочных эффектов UKU), иммунологического (оценка уровней интерлейкинов 1, 2, 3 и 6, интерферона альфа и фактора некроза опухолей альфа) и статистического методов (тест Крускалла-Уоллиса, тест Уилкоксона, тест Манн-Уитни, непараметрическая корреляция Спирмена, ^критерий Стьюдента, факторный анализ, ANOVA). Определение концентрации цитокинов в периферической крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа в лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского под руководством член-корреспондента РАМН В.П. Чехонина.

Результаты исследования.

Клинические особенности и динамика тревожных расстройств.

При генерализованном тревожном расстройстве выявлялась выраженная всеобъемлющая тревога, которая носила генерализованный характер. Неопределенность, беспредметность тревоги субъективно сопровождалась ощущениями мучительности, трудной переносимости ожидания опасности, дурными предчувствиями, неконтролируемым беспокойством.

У больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством клиническая картина была представлена как тревожной, так и депрессивной симптоматикой. На первый план выступало переживание тревоги, беспокойство на фоне пониженного настроения, скуки, ощущение бессмысленности происходящего, что сопровождалось различными неприятными телесными ощущениями по типу "органных неврозов". В структуре депрессивного синдрома отсутствовали симптомы,

свойственные эндогенным депрессивным расстройствам, в частности чувство вины и витальные компоненты депрессии.

Характерным и основополагающим признаком в данных группах больных было наличие патологической тревоги, беспокойства и необоснованным опасений. Чрезмерная эмоциональная напряженность, аффективная насыщенность переживаний оказывали влияние на всю психическую активность больных. Тревога носила хронический характер и являлась основополагающим диагностическим критерием. Больных характеризовало также постоянное чувство взвинченности, страх потерять контроль над происходящим, преувеличенная настороженность, трудности в сосредоточении и нарушения когнитивных функций, истощение и астенизация. Среди обследованных пациентов отмечался высокий процент алекситимии, а также фрагменты дереализации и деперсонализации.

Депрессивное настроение различной степени тяжести отмечалось во всех исследовавшихся группах. Аффективные симптомы были вторичны по отношению к тревоге и тесно с ней связаны. У многих больных в анамнезе можно было проследить психотравмирующие ситуации различной степени субъективной значимости, часто они были растянуты во времени, что приводило к истощению адаптационных возможностей.

Присущие преморбидные черты характера, такие как мнительность, недоверчивость, подозрительность и осторожность объясняют длительное сохранение у больных неуверенности и опасений по поводу собственного здоровья. Преувеличение тяжести своего состояния и недооценка эффективности терапии была свойственна пациентам всех групп.

В формировании клинической картины генерализованного тревожного и смешанного тревожного и депрессивного расстройств большое значение имели индивидуально-типологические особенности больных, такие как зависимость и низкий уровень самооценки, на фоне которых развивалось заболевание. Отсутствие собственной позиции в конфликтах приводило к росту беспокойства. Систематизированная деятельность была либо невозможна, либо носила характер спасительного ритуала. Внимание становилось рассеянным, страдали аналитические и синтетические функции, ухудшалась память.

Симптоматика у большинства больных носила стойкий и дезадаптирующий характер в связи с длительностью заболевания, стертостью проявлений тревожного расстройства, наличием неразрешенных конфликтов в близком окружении, тесной взаимосвязью с личностными чертами больных, а также алекситимией. Заболевание протекало непрерывно, постоянное беспокойное настроение как ведущее проявление

заболевания требовало пристального внимания, перекрывая все остальные сферы деятельности и обусловливая "уход в болезнь".

В ходе лечения во всех изученных группах больных наблюдалась схожая динамика состояния, определяющаяся редукцией психопатологической симптоматики и соматических проявлений заболевания, восстановлением социальных функций. Наиболее стойкими к терапии оказались проблемы, связанные с трудноразрешимыми ситуациями в личном окружении и проблемы в сексуальной сфере. Менялось отношение к собственному состоянию, происходила дезактуализациия собственных переживаний и появлялись новые защитные механизмы, предотвращающие конфронтацию с потенциально травматическими переживаниями. В целом, пациенты были склонны к аггравации жалоб, часто отмечалось нежелание больных "отказываться" от своего заболевания. Неустроенная личная жизнь, семейные неурядицы, сложности в профессиональной деятельности по мере развития заболевания приобретали все больший вес и создавали неблагоприятный фон. Такой фон являлся протрагированным психотравмирующим фактором, препятствовавшим редукции психопатологической симптоматики. Однако, одним из эффектов терапии было изменение отношения к существующим проблемам в ближайшем окружении и к проявлениям собственной болезни, что являлось важным терапевтическим фактором.

После первой недели терапии субъективная оценка своего состояния отличалась между группами больных с генерализованным тревожным расстройством и группой больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством. Так, у больных последней группы субъективно заболевание переносилось тяжелее, чаще сохранялись жалобы на нарушения сна, аппетита и отмечалась выраженная соматизация. Больные с генерализованным тревожным расстройством, в целом, реагировали на терапию быстрее, но стойкость терапевтического эффекта у них была меньше. В конце второй недели терапии соотношение активно предъявляемых жалоб вновь изменилось и достоверно не различалось между группами. Однако, к четвертой неделе лечения появилась тенденция, сохранившаяся до конца периода наблюдения. В группе больных с генерализованным тревожным расстройством получавших только альпразолам субъективная оценка своего состояния была ниже, чем в группах больных, получавших комплексную терапию альпразоламом и ликопидом. Статистический анализ подтверждает значимость расхождений терапевтических результатов между группами.

Изменение уровня тревоги.

Согласно шкале Гамильтона, уровень тревоги в исследуемых группах на каждом этапе исследования оказался сопоставимым, средний балл для групп достоверно не отличался. Однако, проведение факторного анализа показало, что динамика отдельных симптомов внутри групп была различной, а, соответственно, различались между собой профили нарушений для каждой группы. Среди всех факторов особенно были выражены тревога, напряжение, когнитивные нарушения, вегетативные симптомы, симптомы функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и пониженное настроение. В следующую по выраженности категорию симптомов вошли нарушения сна, мышечные симптомы и симптомы функциональных нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта. После лечения профили для трех изучаемых групп оказались сопоставимы и различия, отмеченные между группами до лечения, стали значительно менее выраженными и статистически малодостоверными, кроме признаков кардиологических, вегетативных и респираторных нарушений, которые были выражены больше в группе пациентов, получавших только альпразолам, чем в группах пациентов, получавших альпразолам в комбинации с ликопидом.

После первой недели достоверного расхождения степени редукции тревоги между группами не наблюдалось, в то время как после второй недели терапии расхождение было самым значимым. Однако, при сравнении с литературными данными (Bernstein GA., 1997, 2000; Мала F.S., 2000; Condelli W.S., 2000) невозможно сделать вывод, чем именно обусловлено такое расхождение, так как уровень достоверности различий между терапевтическими группами и группой контроля были сопоставимы, хотя по времени начало расхождения групп совпадало с началом приема ликопида. Несмотря на то, что максимальный иммунотропный эффект препарата развивается по прошествии определенного времени, в среднем от 10 до 30 дней, необходимо учитывать возможный психотропный патогенетический эффект ликопида. Косвенно это может подтвердить и расхождение степени редукции тревоги между группами на 28-й день терапии. Такая продолжительность плацебо-эффекта не характерна для больных с тревожными расстройствами (Condelli W.S., 2000) и, вероятно, непосредственно связана с действием ликопида (Таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных по степени редукции уровня тревоги по

группам.

Группы Редукция общего балла по шкале оценки тревоги

Гамильтона.

7-й день 14-й день

>50% 2549% <25% >50% 2549% <25%

ГТР - монотерапия 9 15 6 20 3 7

ГТР - комплексная терапия 14 7 9 19 9 2

Смешанное расстройство - 12 15 3 19 7 4

комплексная терапия

28-йдень 60-йдень

>50% 2549% <25% >50% 2549% <25%

ГТР - монотерапия 25 2 3 25 1 4

ГТР - комплексная терапия 22 5 3 23 3 4

Смешанное расстройство - 27 1 2 23 4 3

комплексная терапия

Анализ полученных данных свидетельствует, прежде всего, о быстроте редукции психопатологической симптоматики в процессе терапии во всех изучаемых группах. Так неполный терапевтический эффект наблюдался на 7 день лечения у приблизительно 50% пациентов в каждой группе, а на 14 день терапии редукция симптоматики более, чем на 50%, отмечалась у 20 человек в группе с генерализованным тревожным расстройством, получающих только альпразолам, и у 19 человек в остальных двух группах, получающих комплексную терапию, то есть практически в 2/3 случаев.

Таким образом, на протяжении всего периода применения альпразолама и ликопида наблюдались различия в темпе редукции психопатологической симптоматики между первой группой и второй и третьей группами. В то же время, степень редукции психопатологической симптоматики к 60-му дню терапии, когда для большинства пациентов медикаментозное лечение было завершено, оказалась сопоставимой во всех трех группах. Эти данные свидетельствуют о том, что применение ликопида в сочетании с альпразоламом ускоряет редукцию психопатологической симптоматики на первых неделях терапии.

Уровень ситуативной тревоги по шкале Спилбергера-Ханина, отражающий состояние на настоящий момент времени, менялся в трех исследуемых группах по-разному. В первой группе преобладали ощущения, связанные с соматическими проявлениями заболевания, а проявления идеаторных и аффективных компонентов тревоги были выражены достоверно меньше. Во второй и третьей группах, напротив, соматические проявления заболевания были выражены меньше, а общий балл был

сопоставимым за счет высокою уровня когнитивных проявлений тревоги. Часть симптомов можно было расценить как рсзидуальные симптомы заболевания, а часть проявлений тревоги являлись следствием появления критики к своему состоянию. При анализе межгрупповых расхождений были выделены следующие факторы, определявшие данное расхождение: беспокойство, чувство напряжения и ощущение физической усталости. В первой группе степень выраженности этих симптомов была достоверно выше (р<0.01), чем во второй и третьей группах. Однако, выраженность симптомов, относящихся к кластеру психопатологических проявлений, как идеаторных, так и аффективных, между группами достоверно не отличалась (р>0.1).

На 60-й день терапии уровень тревоги в целом оставался сопоставимым с уровнем тревоги, регистрируемым в конце четвертой недели терапии, что говорит об относительной стойкости терапевтического эффекта. К этому моменту времени большинство пациентов уже не получали психотропных препаратов и, тем не м е н е е , не отмечали значимого ухудшения состояния.

Уровень личностной тревоги во всех группах постоянно снижался с момента начала лечения до конца второй недели наблюдения, после чего для всех изучаемых групп он вышел на плато. Во всех группах после четвертой недели наблюдения отмечался рост уровня личностной тревоги, причем темпы роста были сопоставимы независимо от выбранного метода терапии, что, основываясь на литературных данных, можно связать с уменьшением терапевтических доз альпразолама и отменой препарата у ряда пациентов, ожиданием прекращения терапии или снижением терапевтических ожиданий. Однако по сравнению с началом лечения по своей структуре тревога была иной и рост личностной тревоги, вероятно, был связан с изменением отношения к болезни и улучшением чувства реальности. Опасения, которые высказывали больные после проведенного лечения, были связаны с их дальнейшим существованием и р е -интеграцией в социальную сферу.

Изменение аффективного фона.

Во время терапии уровень депрессии снижался в группе больных с генерализованным тревожным расстройством и со смешанным тревожным и депрессивным расстройством, получавших комбинированную терапию альпразоламом и ликопидом. В группе больных с генерализованным тревожным расстройством, получавших только альпразолам средний балл по шкале оценки депрессии Гамильтона значимо не изменялся на всем протяжении периода наблюдения. Такие данные отражают общую динамику аффективных нарушений, однако чувствительность шкалы

Гамильтона недостаточно высока, чтобы можно было проследить за колебаниями эмоционального фона с большей точностью.

Свое физическое самочувствие больные с генерализованным тревожным и смешанным тревожным и депрессивным расстройствами оценивали как плохое (21 человек), посредственное (49 человек) и хорошее (20 человек). Соматоформные нарушения не носили витального характера и в процессе терапии быстро редуцировались. До начала лечения частота симптомов во всех трех группах была сопоставима, однако, в процессе терапии между группами появляются различия в динамике симптомов.

Было проведено сравнение динамики выраженности соматических симптомов в процессе терапии, оцениваемых по шкале сомато-психических проявлений заболевания на основе шкалы UKU и по подшкалам соматизации и общеклинической симптоматики шкалы SCL - 90 Я (таблица 2). В первую категорию вошли пациенты, у которых выражена и психопатологическая, и сомагическая симптоматика, во вторую пациенты, у которых преимущественно выражен психопатологическая симптоматика, а в третью -пациенты, состояние которых, в основном, характеризовалось соматическими проявлениями заболевания.

Таблица 2. Распределение пациентов по выраженности психопатологических и

соматических нарушений.

Психо- Преимущественно Преимущественно

патологические психо- соматизация

явления и патологические

соматизация явления

Признак/ D0 D60 D0 Б60 D0 Ш0

Время

Число 49 46 21 37 20 7

пациентовп

Возраст 31.80 ± 32.38 ± 3530 ± 33.34 ± 33.83 ± 40.01 ±

7.47 8.64 6.54 8.21 5.78 2.76

Пол 76.7 65.4 733 75.5 43.3 28.5

(% женшин в группе)

ГТР- 18 23 7 4 3 3

монотерапия

ГТР- 19 12 8 16 5 2

комплексная

терапия

СТДР- 12 11 6 17 12 2

комплексная

терапия

Средний балл 2.01 ± 1.50 ± 1.16 ± 0.91 ± 2.97 ± 2.25 ±

по шкале ики* 0.21 029 032 0.32 0.28 0.65

Счет по шкале SCL-90-R

Соматизация 1.76 ± 121 ± 1.16 ± 1.10 ± 231 ± 1.90 ±

0.67 0.54 0.67 048 0.67 0.15

Обсессивно- 1.95 ± 1.86± 1,78 ± 1.91 ± 1.21 ± 132 ±

компульсив-ные 0.68 0.96 0.77 0.78 0.65 0.92

нарушения

Межличностны 2.15 ± 2.21 ± 2.80 ± 232 ± 1.02 ± 2.45 ±

е проблемы 0.80 0.97 0.97 0.89 0.61 0.75

Тревога 2.19 ± 1.50 ± 2.06 ± 1.56 ± 1.21 ± 1.11 ±

0.63 0.59 0.77 0.24 0.53 0.22

Депрессия 1.87 ± 1.77 ± 1.43 ± 1.68 ± 1.17± 132 ±

0.84 0.64 0.71 045 0.62 0.24

Враждебность/ 1.05 ± 131 ± 1.24 ± 232 ± 0.66 ± 2.57 ±

агрессивность 0.66 0.67 0.87 0.88 0.53 0.20

Фобическая 1.25± 1.21 ± 1.11 ± 1.09 ± 0.68 ± 1.41 ±

тревога 0.94 0.23 1.03 043 0.74 042

Паранояльность 1.57 ± 1.91 ± 1.51 + 1.65 ± 0.99 ± 144 ±

0.97 0.78 0.94 0.54 0.69 0.65

Психотизм 1.08 ± 0.96 ± 0.93 ± 1.12 ± 0.55 ± 1.09 ±

0.60 0.63 0.58 0.55 0.40 0.71

Общеклиническ 1.70 ± 1.21 ± 1.49 ± 1.22± 1.03 ± 2.42 ±

ая 0.50 0.51 0.60 0.92 0.44 0.96

симптоматика

Таким образом, в процессе терапии произошло перераспределение пациентов. До начала лечения самую большую группу (49 человек) составляли больные с сочетанием соматизации и психопатологических нарушений. Пациенты были, в основном, женщины (76.7%), средний возраст для этой группы составил 31.80 ± 7.47 лет, превалирующим был диагноз генерализованного тревожного расстройства. В группу больных с преимущественными психопатологическими проявлениями (21 человек) входили женщины (73.3%), средний возраст составил 3530 ± 6.54 года, больные с диагнозом генерализованное тревожное расстройство и смешанное тревожное и депрессивное расстройство были представлены в этой группе равномерно. Большую часть группы больных с преимущественной соматизацией составили мужчины, женщины составляли 433% от числа больных в группе, средний возраст (33.83 ± 5.78 лет) был сопоставим со средним возрастом в первых двух группах.

После лечения значительно уменьшилось число больных с преимущественной соматизацией (7 человек), средний возраст которых был достоверно больше, чем в двух остальных группах (40.01 ± 2.76 года), доминировал диагноз генерализованного тревожного расстройства, однако статистические данные для такой выборки

малодостоверны. У больных, получавших комплексную терапию алытразоламом и ликопидом, в своем большинстве (33 человека из 60) отмечалось преобладание психопатологических нарушений вне зависимости от диагноза, в то время как у больных, получавших только альпразолам без иммуномодулятора, отмечалось сочетание психопатологических и соматических проявлений заболевания. Для всех групп больных после лечения было отмечено снижение среднего бала по шкале UKU.

Результаты иммунологического исследования.

Графики калибровочных кривых иммуноферментного анализа интерлейкинов 6 и 2 приведены на рис. 1.

Рис. 1. Калибровочная кривая иммуноферментного анализа П,-6 и Ш-2.

При сопоставлении результатов иммунохимического исследования периферической крови пациентов со средними показателями в популяции было показано, что уровень цитокинов как в исходной общей выборке обследованных пациентов, так и в каждой подгруппе отличался от среднего для всех изучаемых интерлейкинов. Для всех пациентов характерно снижение уровня интерлейкинов 2 (р<0.05), 3 (р<0.05) и 6 (р<0.01) по сравнению со средним уровнем в популяции, в то время как уровень интерлейкина-1 (р<0.01), фактора некроза опухолей альфа (р<0.01) и интерферона альфа (р<0.01) у большинства больных значительно выше среднего. Сравнение средних нормальных уровней цитокинов с исходными уровнями в терапевтических подгруппах не выявило межгрупповых различий (р>0.1), и, таким образом, все три исследуемые группы сопоставимы по характеру изменений иммунного статуса до начала терапии вне зависимости от синдромального психиатрического диагноза.

После лечения уровни исследуемых цитокинов достоверно не различались между собой в выбранных подгруппах, однако на момент забора крови во всех группах средние уровни цитокинов отличались от нормы.

Для определения взаимосвязи между психопатологическими явлениями и биологическими показателями была проведена оценка корреляции между уровнем тревоги по шкалам Гамильтона, Спилбергера, степенью редукции уровня тревоги на всех этапах наблюдения, уровнем депрессии по шкале Гамильтона, и уровнями цитокинов 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-6, ТМБ-а, ¡БМ-а, степенью редукции уровней цитокинов и кластерами депрессии, тревога и фобической тревоги шкалы 8СЬ-90К

Во всех исследованных группах были определены корреляции между следующими показателями (таблица 3):

Таблица 3. Корреляция между психопатологическими и иммунологическими показателями в исследуемых группах.

IL-2_0 IL-6_0 IFNa_0 IFNa_1 TFNa 0 IL2_R IL6_R IFNA_ R

НАМА0 +

НАМА7 +

НАМА14 + + + + +

НАМА28 + + +

НАМА60 + +

HAMD0 + +

HAMD R28 +

STATE 14 +

HAMA R7 + +

НАМА R14 + +

НАМА R28

SCL ANX + +

SCL DEPR + +

Возраст +

НАМА - показатели шкалы оценки тревоги Гамильтона

HAMD - показатели шкалы оценки депрессии Гамильтона Кластеры шкалы SCL-90R: SCL_ANX - кластер тревоги SCL_DEPR - кластер депрессии STATE - подшкала ситуативной тревоги шкалы Спилбергера-Ханина

IL-1 -интерлейкин 1 IL-2 - интерлейкин 2 IL-3 - интерлейкин 3 IL-6 - интерлейкин 6 TNFA-фактор некроза опухолей альфа

IFNA - интерферон альфа

Индексы: И-редукция исходного показателя,

0 - до

лечения,

1 - после лечения. 7-7-й день 14 - 14-й день 28-28-й день 60 - 60-й день

1. Уровень тревоги, определяемый по общему балу шкалы Гамильтона до лечения (ге— 0,236, р=0,025) и на 14-й день терапии (ге=4),354, р=0,02) и уровень интерлейкина 2 до лечения

Сопоставление уровня ситуативной тревоги по шкале оценки тревоги Спилбергера с уровнем интерлейкина 2 до лечения дает схожие результаты, которые приведены в приложении, что подтверждает взаимосвязь между эмоциональным фоном и цитокиновым профилем.

2. Средний балл по подшкале тревоги 8С1-90Я до лечения и уровень интерлейкина 2 до лечения (ге=0361, р<0.01).

Корреляция между уровнем тревоги, определенным по шкале 8СЬ-90, использующей иной способ оценки выраженности психопатологических нарушений, подтверждает взаимосвязь между психическими функциями и иммунными функциями, определенную с помощью других психодиагностических шкал.

3. Возраст больных и уровень интерферона альфа после лечения.

Была определена взаимосвязь между уровнем интерферона альфа в периферической крови больных после лечения и возрастом пациентов независимо от выбранного метода терапии. У пациентов старшей возрастной группы после лечения уровень оказался более низким, чем у лиц более молодого возраста (ге= - 0,235, р=0.06).

4. Уровень тревоги на 14-й день лечения по шкалам оценки тревоги Гамильтона (ге=0.272, р=010), ситуативной тревоги Спилбергера, подшкалы тревоги шкалы 8СЬ-90Я и уровень интерферона альфа до лечения.

5. Степень редукции общего балла по шкале оценки тревоги Гамильтона на 7-й и 14-й день терапии и уровни интерлейкина 2 и фактора некроза опухолей альфа до лечения.

Таблица 4. Корреляция между редукцией уровня тревоги и уровнями цитокинов до лечения.

ТЬ-2_0 ТТ\Еа

ЫЛМЛ_К_7 ге=0.428 р<<0.001 ге=0.211 р<0.01

ЫЛМЛ_К_14 ге=0.430 р<<0.001 ге=0.230 р<0.01

1Ь-2_0 - уровень интерлейкина 2 до лечения. ТМБа -уровень фактора некроза опухолей альфа до лечения. ИЛМЛ_Я_7 - процент редукции общего балла на 7-й день терапии. ИЛМЛ_Я_14 - процент редукции общего балла на 14-й день терапии.

Корреляция между уровнями интерлейкина 2 и степенью редукции общего уровня тревоги в конце 1-й и 2-й недель терапии (ге=0.428, р«0.001; ге=0.430, р«0.001), а также между фактором некроза опухолей альфа и степенью редукции общего уровня тревоги в конце 1-й и 2-й недель терапии (ге=0.211, р<0.01; ге=0.230, р<0.01) свидетельствует о том, что существует патогенетическая взаимосвязь между степенью редукции тревоги и исходными уровнями этих цитокинов. Чем более высокий уровень интерлейина-2 и чем ниже уровень фактора некроза опухолей до лечения, тем больше процент редукции общего балла по шкале оценки тревоги Гамильтона на начальных этапах лечения.

6. Выраженность аффективных нарушений, оцениваемая по шкале депрессии Гамильтона и по подшкале депрессии шкалы 8СТ.-90Я и уровень интерферона альфа до лечения.

Корреляция между интерфероном альфа и тяжестью депрессивной симптоматики (шкала Гамильтона: ге= -0224, р=0.034; 8СТ.-90: ге= -0.392, р=0.007) свидетельствует о том, что чем более выражены аффективные нарушения, тем ниже уровень интерферона альфа в периферической крови.

7. Общий балл по шкале оценки тревоги Гамильтона на 14-й и 28-й дни терапии и степень редукции уровня интерлейкина 6 (гй14=0.232, р=0.027; ге28=0.324, р=0.002).

8. Общий балл по шкале оценки тревоги Гамильтона на 7-й, 14-й и 28-й день терапии и степень редукции интерлейкина 2 (ге, -0,284, р=0.012; гй14= -0.253, р=0.016; гй28= -0.331, р=0.02).

9. Общий балл по шкале оценки тревоги Гамильтона на 7-й, 14-й и 28-й день терапии и степень редукции интерферона альфа (rs7=0.311, р=0.02; rs14=0.282, p=0.007; rs28=0.289, р=0.011).

10. Степень редукции общего балла по шкале оценки депрессии Гамильтона и степень редукции интерлейкина 6 к 28-му дню лечения (rs=0.418, р=0.0039).

Положительная корреляция между тяжестью депрессии, определяемой с помощью шкалы Гамильтона, и уровнем интерлейкина 6 у пациентов с выраженными тревожными расстройствами (rs=0.521, p<0.01) согласуется с литературными данными ряда исследователей (Maes, 1994, 2000; Pollmacher, 1999), свидетельствующими о том, что высокий уровень интерлейкина 6 соотносится с выраженностью депрессивной симптоматики. Также был проведен анализ зависимости между уровнем интерлейкина 6 и отдельными кластерами, отражающими выраженность тревоги/соматизации, когнитивных нарушений, нарушений сна и психомоторной ретардации. Для ряда пациентов (42 человека-46.69%) было определено наличие корреляции с показателями, отражающими уровень тревоги/соматизации (rs=0.483, р<0.01) и у 29 человек (322%) корреляция с нарушениями сна (rs=0.581, р<0.01).

Было установлено наличие корреляции между подшкалой депрессии шкалы SCL-90R и уровнем интерлейкина 6 до лечения (rs=0.699, p<0,005). Это подтверждает наличие взаимосвязи между аффективными нарушениями и повышенным уровнем интерлейкина 6 у больных с высоким уровнем тревоги.

Таким образом, для всей выборки пациентов вне зависимости от нозологического диагноза оказались характерны изменения цитокинового профиля, сочетающиеся с изменениями эмоционального фона. Отмечена взаимосвязь между высоким уровнем интерлейкина-6 до лечения и выраженностью депрессивной симптоматики независимо от продолжительности заболевания, возраста больных, возраста начала заболевания или личностных характеристик. Однако, более высокий уровень интерферона альфа до начала терапии соотносится с менее выраженной депрессивной симптоматикой. Для ряда пациентов из общего числа отмечена положительная корреляция между уровнем IL-6 и такими кластерами депрессивного синдрома, как тревога/соматизация и нарушения сна. Также была отмечена отрицательная зависимость между уровнем IFNa после лечения и возрастом больных, так что у более пожилых больных уровень данного цитокина в среднем чаще был в пределах нормы, чем у более молодых. Это отличается от наблюдаемых зависимостей для других цитокинов, для которых меньший возраст и,

как правило, меньшая продолжительность заболевания сочетались с тенденцией к нормализации профилей цитокинов.

Уровень тревоги до начала терапии и на начальных ее этапах коррелирует с уровнями интерлейкина-2 и интерферона альфа до лечения. В процессе терапии была отмечена взаимосвязь между степенью редукции психопатологической симптоматики и степенью редукции интерлейкинов 2 и 6 и интерферона альфа. Чем выше был уровень тревоги, тем больше была редукция концентрации интерлейкина 6 и интерферона альфа и, наоборот, чем выше был уровень тревоги, тем меньше степень редукции концентрации интерлейкина 2.

Взаимосвязь между показателями иммунной системы и психопатологической симптоматикой для большинства больных определялась лишь в первые четыре недели терапии, в дальнейшем взаимосвязь не обнаружена. Вероятно, это связано не столько с особенностями психопатологических нарушений или динамикой иммунологических параметров, сколько с недостаточной чувствительностью использованных методов диагностики эмоциональных нарушений. При приближении уровня тревоги и уровня настроения к нормальному, данные диагностические шкалы не дают детальной информации. Для более точного определения эмоционального фона, согласно литературным данным, необходимо использовать другие диагностические методы.

При анализе взаимосвязи между психопатологической симптоматикой и иммунологическими параметрами в терапевтических подгруппах достоверных межгрупповых различий в зависимости от терапевтического подхода обнаружено не было. Взаимоотношения между иммунными и психическими функциями были сопоставимыми вне зависимости от выбранного терапевтического подхода.

Выводы.

1. У всех больных с тревожными расстройствами непсихотического уровня выявляется высокий уровень реактивной тревоги. В структуре тревожного синдрома преобладают проявления свободной, "плавающей", тревоги с соматическими эквивалентами в виде кардионевротических, бронхоспастических явлений, желудочно-кишечных нарушений, нарушений мышечного тонуса и полиморфных вегетативных расстройств. Наряду с этим отмечается повышение личностной тревоги, что связано с межличностными отношениями и во многих случаях обусловлено специфическими личностными чертами. У больных с генерализованным тревожным расстройством по (МКБ-10) в большинстве случаев отмечается депрессия субклинического уровня с различной степенью соматизации.

2. У больных с тревожными расстройствами выявляются изменения цитокинового профиля. Уровни всех исследованных цитокинов отличаются от средних нормальных в популяции. Концентрация интерферона альфа, фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 были достоверно значительно выше нормы, а концентрации интерлейкинов 2, 3 и 6 достоверно ниже нормы. Отмечается взаимосвязь между уровнями интерлейкинов 2 и 6 и интерфероном альфа и фактором некроза опухолей до лечения и выраженностью аффективной и тревожной симптоматики. Указанные изменения иммунологических показателей взаимосвязаны с возрастом больных и длительностью заболевания.

3. При назначении бензодиазепиновых транквилизаторов (альпразолам) в виде монотерапии и при комплексном их применении с иммуномодулятором (ликопид) отмечается общая направленность терапевтического действия, выражающаяся в редукции проявлений тревожных расстройств. Во всех случаях происходит нормализация аффективного фона, прежде всего за счет редукции соматического и эмоционального компонентов тревожных расстройств, когнитивный компонент при этом меняется незначительно. В процессе терапии отмечается расхождение профилей тревожных расстройств у больных разных клинических групп. Частота и степень выраженности соматических и вегетативных симптомов выше в группе больных с генерализованным тревожным расстройством, получавших монотерапию альпразоламом. В группах больных с генерализованным тревожным расстройством и со смешанным тревожным и депрессивным расстройством, получавших комплексную

терапию альпразоламом и ликопидом, степень выраженности и частота соматических проявлений заболевания была достоверно меньше.

4. Во время терапии альпразоламом и ликопидом, а также при монотерапии альпразоламом отмечается тенденция к нормализации концентраций интерлейкинов 1, 2, 3, 6, фактора некроза опухолей альфа и интерферона альфа. Редукция психопатологической симптоматики сочетается с изменениями уровней интерлейкинов 6 и 2 и интерферона альфа. Взаимосвязь между иммунологическими показателями и психопатологической симптоматикой определяется у большинства больных в первые четыре недели терапии. В дальнейшем она достоверно не обнаруживается. Профиль изменений иммунологических показателей во всех группах больных сходен независимо от метода лечения.

5. Комбинированное применение ликопида и альпразолама может быть показано при лечении тревожных и тревожно-депрессивных расстройств непсихотического уровня, особенно с высокой степенью соматизации.

Список печатных научных работ:

1. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными формами психогенной астении и пути оптимизации лечения, Российский психиатрический журнал, №6,2003, стр. 36-44 (в соавторстве).

2. Характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных с различными формами астенических расстройств. Иммунология, №4,2003, стр. 238-242 (в соавторстве).

3. Клинико-иммунологическая характеристика больных с психогенной астенией и пути оптимизации лечения. Иммунология, №6,2003, стр. 341-345 (в соавторстве).

4. Применение ликопида в комплексной терапии больных с тревожными расстройствами. Тезисы докладов 2 Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии, Москва, 2004г. (в соавторстве).

5. Применение ликопида в терапии больных с тревожными расстройствами. Тезисы докладов X конгресса «Человек и лекарство», 2004, стр. 275 (в соавторстве).

6. Применение иммуномодуляторов в терапии больных с тревожными расстройствами. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств, М. Гэотар-мед, 2005 (в печати, в соавторстве).

7. Нежелательные явления в процессе психотерапии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М.Бехтерева, Т. 1, №3,2004 (в соавторстве)

8. Структурная и функциональная взаимосвязь нервной и иммунной систем. Российский психиатрический журнал, принята в печать.

Подписано в печать 21.01.2005 г. Формат 60x84 1/16, Усл. Печ. Лист1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 69 Отпечатано «АллА Принт» Тел.: (095) 921-86-07 Факс: (095) 921-70-09 www.allaprint.ru

п"п:ъ . i

к;'I"1875

За последние двадцать лет значительно увеличивается объем данных, свидетельствующих о взаимосвязи между психическим состоянием и состоянием иммунной системы (Szentiavanyi, Filipp, 1958; Ader, 1976, 1980, 1981, 2000; Guellimin et al., 1985; Berzci, 1986; Blalock, 1992; Glaser, Kiecolt-GIaser, 1994,2001 etc.).

Первые научные исследования этой проблемы были начаты в первой половине двадцатого века (Халь, 1934; Копелов, 1941), однако до восьмидесятых годов они не получили широкого развития вследствие отсутствия необходимых технологий и методов исследования и ряда других причин.

Интерес к рассматриваемой проблеме вновь возник после того, как в экспериментальных работах было замечено, что изменения стереотипов поведения у лабораторных животных приводит к изменению параметров иммунной системы (Solomon G.F., Ader R., 1974, 1980, 1990; Härtung H.P., 1988; Chambers D.A., Cohen R.L., Perlman R.L. 1993; Gibertini m., 1998). В последние десятилетия тема нервно-иммунных взаимодействий перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Появились новые возможности диагностики психических расстройств на основе объективных данных и кардинально новые методы оценки эффективности терапии, в том числе и психотфармакотерапии (Авруцкий ГЛ., 1974; Александровский Ю.А., 1976, 2000; Мосолов С.Н.; 2002; Shah, Donald, 1984; Brown 1984; halbreich, 1987; Holsboer, 1989; Checkley, Arendt, 1984; Nash, Meitzer, 1991; Maes, 1996, 1998, 1999, 2000; Brambilla, 1999, 2000; Wank R., 2003). При этом особое внимание уделяется изучению взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной систем при стрессовых воздействиях (Leonard В.Е, 2001; Berk L.S., Fehlten D.L., Tan. S.A. 2001), при тревожных расстройствах (Brambilla F., Bellodi L., 1999), при депрессивных расстройствах (Wiecker H., Werle E., 1991; Maes M., 1990, 1995, 1997,2000; Mohr D.C., Goodkin D.E. 2001), при .шизофрении (Pellegrino T.C., Bayer B.M, 2000; Anisman, 2003), при ряде других состояний на уровне медиаторных систем (Goetzl, Sreedharan, 1992; Hiramoto Rogers, Demissie, 1997). Данные, полученные при этих исследованиях обосновывают возможность разрабатывать новые терапевтические подходы при лечении психических заболеваний.

При широком рассмотрении анализируемой проблемы некоторые исследователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (Blalock, 1994; Ader R., 2000; Scharrer et al., 2001). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды. К числу основных проявлений его нарушения относятся невротические и соматоформные расстройтсва, протекающие с выраженными тревожными нарушениями. Они широко распространены и являются важнейшим проявлением психической дезадаптации, опосредованно связанной с изменением иммунных показателей и носящей неспецифический характер.

В зависимости от клинических особенностей в соответствие с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), выделяется несколько вариантов тревожного расстройства. Среди них наиболее выраженные нефиксированные тревожные нарушения описываются в рамках генерализованного тревожного расстройства (F41.1) и смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2). Именно в этих случаях уровень тревоги можно рассматривать как индикатор изменения общего состояния (Fava G.A., 1999; Am. Psychiatr. Assn.: Practice Guideline. 1998).

Исследованию иммунологических нарушений при тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах посвящено достаточно большое число работ (Maes М., Biondi М., 1990; Ravtkumar А. Et al., 2000; Leonard В.Е., 2001; Mohr D.C. et al., 2001), которые свидетельствуют о возможности существования характерных признаков изменений нервно-иммунных взаимодействий. При этом, исследования иммунологического статуса больных с невротическими расстройствами и в контрольных группах, проведенные в ГНЦССП им. В.П. Сербского (Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2000; Стенина М.А., Михайлова A.A., 2000; Мороз И.Н., 2003) выявили определенные закономерности, свидетельствующие о корреляционных связях между индивидуально-типологическими особенностями, клиническим состоянием больных с невротическими расстройствами, уровнем тревожного напряжения и иммунологическими показателями.

При изучении тревожных расстройств в настоящее время установлено, что при их развитии происходит активация Т-лимфоцитов, которые являются одними из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов. Цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействия на дофаминэргические, серотонинэргические и ацетилхолинэргические нейротрансмиттерные системы, приводя, в конечном итоге, к модулированию эмоционального состояния, процессов памяти влияя на мотивацию поведения. В этом случае, особый интерес представляет анализ действий препарата, обладающего способностью модулировать иммунный ответ. Можно предположить, что если повышение активности иммунной системы является одной из причин развития тревожного расстройства или же механизмом его реализации, то при существовании корреляции между нормализацией иммунного ответа и редукцией клинических проявлений тревожных расстройств появляются новые возможности их терапии. В этих случаях возможно прямое воздействие на отдельные компоненты системы адаптации.

Цель исследования.

Обоснование клинических и иммунологических показаний к дифференцированному применению иммуномодуляторов для лечения больных с тревожными расстройствами.

Задачи исследования.

1. Уточнить характер нарушений клинико-иммунологических показателей у больных с тревожными расстройствами.

2. Изучить динамику клинического состояния и основных клинико-иммунологических показателей у больных с генерализованным тревожным и со смешанным тревожным и депрессивным расстройствами при монотерапии психотропными препаратами и при комплексной терапии психотропными препаратами и иммуномодулятором.

3. Разработать показания для возможного применения препарата «ликопид» при лечении больных с тревожными расстройствами.

Научная новизна.

Теоретическое значение работы определяется системным анализом клинического и иммунологического аспектов, что дает возможность на современном уровне проводить мультидисциплинарную разработку проблемы. Проведенное целенаправленное изучение взаимосвязи эмоционального состояния при тревожных расстройствах с нефиксированной тревогой и иммунологических изменений позволило приблизиться к определению биологических коррелятов тревоги. В процессе исследования уточнены изменения иммунологических показателей при тревожных расстройствах и продемонстрирована их динамика при различных терапевтических подходах. Это позволило определить возможные взаимоотношения между психопатологическими и иммунологическими показателями и рассмотреть некоторые гипотетические подходы к пониманию патогенеза тревожных расстройств.

Практическое значение.

Полученные данные, основанные на современной концепции нейроиммунного взаимодействия, способствуют оптимизации принципов терапии психических расстройств непсихотического уровня с высоким уровнем тревоги и высокой степенью соматизации, решению конкретных диагностических и терапевтических задач. Работа основана на концепции структурной и функциональной взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках общей системы адаптации, что позволяет разработать новые подходы к оптимизации терапии генерализованного тревожного и смешанного тревожно-депрессивного расстройств. Результаты проведенных клинических, психодиагностических и лабораторных исследований подтверждают предположение о взаимосвязи между нервной и иммунной системами на медиаторном уровне. Воздействие на один из компонентов системы адаптации, например, с помощью фармакологических средств вызывает изменение функционирования как непосредственно этой структуры, так и других компонентов. Это позволяет предположить, что иммунотропные препараты обладают способностью влиять на психическое состояние.

Установленные изменения уровней цитокинов у больных тревожными расстройствами и определение динамики их концентрации в периферической крови в процессе лечения обосновывают подходы к комплексной терапии, давая возможность по анализу изменения концентраций интерлейкинов 2 и 6 и интерферона альфа прогнозировать течение и спектр вероятных побочных эффектов при психотропной терапии тревожных расстройств. Это дает возможность:

1. Обосновать целесообразность иммуномодулирующих препаратов при расстройствах непсихотического уровня.

2. Определить адекватную терапевтическую зависимости от клинической картины расстройства.

3. Повысить комплаентность и качество жизни больных за счет определения метода нивелирования части побочных эффектов терапии анксиолитическими препаратами из группы бензодиазепинов. назначения тревожных тактику в тревожного

Заключение.

Рассматриваемая проблема нервно-иммунного взаимодействия в последние десятилетия перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Анализ нервно-иммунных взаимодействий дал новые возможности диагностики психических расстройств, предикции и оценки эффективности терапии, а также прогнозирования течения заболеваний на основе объективных данных (Александровский Ю.А., 1976, Мороз, 1996, 2002, Maes М., 1996, 1998, 1999, 2002, Brambilla F., 1999, 2000).

Для проверки предположения о взаимосвязи двух систем была сформирована экспериментальная гипотеза, что психопатологические симптомы и иммунологические параметры при психотических расстройствах изменяются независимо друг от друга. Если эта гипотеза оказалась бы верной, то в исследуемой выборке -больных не наблюдалось бы взаимосвязи между динамикой психопатологической симптоматики, оцениваемой клинически и по психодиагностическим шкалам, и динамикой концентраций цитокинов в периферической крови, которая отражает активность иммунной системы.

Для оценки взаимосвязи между психическими и иммунными функциями была выбрана категория больных с тревожными расстройствами, в структуре которых преобладала свободная, "плавающая", тревога, то есть больные с генерализованным тревожным расстройством и больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством. При этих расстройствах оказалось возможным с помощью психометрических методов исследования проследить за динамикой интенсивности эмоциональных проявлений, отражающими функциональную активность психического аппарата и в дальнейшем проанализировать взаимосвязь между психическими и иммунными функциями.

Следующим этапом эксперимента была оценка динамики клинических и биологических параметров психических расстройств, а также определение расхождений при различных патогенетических подходах к лечению заболевания. Было сформировано три группы пациентов с сопоставимыми спектром и регистром психопатологических нарушений. Одна группа пациентов получала конвенциональную психотропную терапию альпразоламом, в то время как в двух других группах больные получали комбинированную психотропную и иммунотропную терапию альпразоламом и ликопидом.

Было обследовано клинико-психопатологическим методом 132 человека. В соответствие с критериями включения и исключения в исследование были включены 90 человек. Из их числа 60 человек с диагнозом "генерализованное тревожное расстройство" (F41.1) и 30 человек с диагнозом "смешанное тревожное и депрессивное расстройство" (F41.2). Критериями включения больных в исследование являлись наличие генерализованного тревожного расстройства (F41.1) или смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2) в соответствие с критериями МКБ-10, возраст от 18 до 45 лет и наличие изменений цитокинового профиля, определяемых методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием стандартизованных тест-систем. Критериями исключения больных из исследования были 1) эндогенные психические расстройства, 2) депрессия тяжелой степени, 3) высокий суицидальный риск, 4) органические заболевания ЦНС, 5) алкоголизм, 6) текущие острые или обострение хронических соматических заболеваний, 7) онкологические заболевания и/или химиотерапия, 8) выраженные аллергические реакции, в том числе в анамнезе, 9) аллергические реакции на используемые препараты, 10) применение пероральных контрацептивов, 11) психотропная терапия в течение двух месяцев перед исследованием, 12) иммунотерапия и/или иммунопрофилактика в течение трех месяцев перед исследованием, 13) другие факторы, оказывающие влияние на активность иммунной системы.

Исследование было выполнено с использованием следующих методов. Клинико-психопатологического, клинико-катамнестического, психометрического (шкала оценки тревожных расстройств Гамильтона НАМА, шкала оценки реактивной и личностной тревоги Спилбергера-Ханина STAI, шкала оценки депрессии Гамильтона HAMD, клиническая шкала SCL-90, шкала побочных эффектов UKU), иммунологического(оценка уровней интерлейкинов 1, 2, 3 и 6, интерферона альфа и фактора некроза опухолей альфа) и статистического (тест Крускалла-Уоллиса, тест Уилкоксона, тест

Манн-Уитни, непараметрическая корреляция Спирмена, ^критерий Стьюдента, факторный анализ, АКОУА).

В результате проведенного исследования были получены следующие данные. При генерализованном тревожном расстройстве выявлялась выраженная всеобъемлющая тревога, которая носила генерализованный характер. Неопределенность, беспредметность тревоги субъективно сопровождалась ощущениями мучительности, трудной переносимости ожидания опасности, дурными предчувствиями, неконтролируемым беспокойством. У больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством клиническая картина была представлена как тревожной, так и депрессивной симптоматикой. На первый план выступало переживание тревоги, беспокойство на фоне пониженного настроения, скуки, ощущение бессмысленности происходящего, что сопровождалось различными неприятными телесными ощущениями по типу "органных неврозов". В структуре депрессивного синдрома отсутствовали симптомы, свойственные эндогенным депрессивным расстройствам, в частности чувство вины и витальные компоненты депрессии.

По данным психометрического исследования среди всех факторов были особенно выражены тревога, напряжение, когнитивные нарушения, вегетативные симптомы, симптомы функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и пониженное настроение. В следующую по выраженности категорию симптомов вошли нарушения сна, мышечные симптомы и симптомы функциональных нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта. После лечения профили для трех изучаемых групп оказались сопоставимы и различия, отмеченные между группами до лечения, стали значительно менее выраженными и статистически малодостоверными, кроме кардиологических, вегетативных и респираторных нарушений, которые были выражены больше в группе пациентов, получавших только альпразолам, чем в группах пациентов, получавших альпразолам в комбинации с ликопидом.

Симптоматика носила стойкий и дезадаптирующий характер в связи с длительностью заболевания, стертостью проявлений тревожного расстройства, наличием неразрешенных конфликтов в близком окружении, а также неосознанностью тревоги. Заболевание протекало непрерывно, постоянное беспокойное настроение как ведущее проявление заболевания требовало пристального внимания, перекрывая все остальные сферы деятельности и обусловливая "уход в болезнь". В формировании клинической картины генерализованного тревожного и смешанного тревожного и депрессивного расстройств большое значение имели индивидуально-типологические особенности больных, такие как зависимость, недоверчивость н низкий уровень самооценки, на фоне которых развивалось заболевание.

В ходе лечения происходила стабилизация состояния, редукция психопатологической симптоматики и соматических проявлений заболевания, восстановление социальных функций. Наиболее стойкими к терапии оказались проблемы в межличностных отношениях. Отношение к собственному состоянию менялось и болезненные переживания теряли свою актуальность. Тем не менее, многие пациенты были склонны к аггравации жалоб, а неустроенная личная жизнь, семейные неурядицы, сложности в профессиональной деятельности по мере развития заболевания приобретали все больший вес и создавали неблагоприятный фон, являлявшимся протрагированным психотравм ирующим фактором, препятствовавшим редукции психопатологической симптоматики. Однако, важным терапевтическим фактором было изменение отношения к существующим проблемам в ближайшем окружении и к проявлениям собственной болезни в результате действия применяемого анксиолитика. После первой недели терапии субъективная оценка своего состояния отличалась между группами больных с генерализованным тревожным расстройством и группой больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством. Так, у больных последней группы субъективно заболевание переносилось тяжелее, чаще сохранялись жалобы на нарушения сна, аппетита и чаще отмечалась соматизация. Больные с генерализованным тревожным расстройством, в целом, реагировали на терапию быстрее, но стойкость терапевтического эффекта у них была меньше. В конце второй недели терапии соотношение активно предъявляемых жат о б вновь изменилось и достоверных различий между группами не отмечалось. К четвертой неделе лечения в группе больных с генерализованным тревожным расстройством, получавших только альпразолам, субъективная оценка своего состояния оказалась ниже, чем в группах больных, получавших комплексную терапию альпразоламом и ликопидом и эта тенденция сохранилась до конца периода наблюдения. Статистический анализ подтверждает значимость расхождений между группами. На протяжении всего периода применения альпразолама и ликопида наблюдались различия в темпе редукции психопатологической симптоматики, которая была выше в группах, получавших комбинированную терапию альпразоламом и ликопидом, чем в группе, получавшей монотерапию альпразоламом, что свидетельствует о том, что применение ликопида в сочетании с альпразоламом ускоряет редукцию психопатологической симптоматики.

При сопоставлении результатов иммунохимического исследования периферической крови пациентов со средними показателями в популяции было показано, что уровень цитокинов как в исходной общей выборке обследованных пациентов, так и в каждой подгруппе отличался от среднего для всех изучаемых интерлейкинов. Для всех пациентов характерно снижение уровня интерлейкинов 2, 3 и 6 по сравнению о средним уровнем в популяции, в то время как уровень интерлейкина-1, фактора некроза опухолей альфа и интерферона альфа у большинства больных значительно выше среднего. После лечения уровни исследуемых цитокинов достоверно не различались между собой в выбранных подгруппах, однако во всех группах средние уровни цитокинов отличались от нормы.