Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Характеристика субъективной оценки действия афобазола и ладастена больными с тревожно-астеническими расстройствами

РЕУТОВА Марина Анатольевна

ХАРАКТЕРИСТИКА СУБЪЕКТИВНОЙ ОЦЕНКИ ДЕЙСТВИЯ АФОБАЗОЛА И ЛАДАСТЕНА БОЛЬНЫМИ С ТРЕВОЖНО-АСТЕНИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология 14.01.06 - Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Москва -2011

005008291

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Незнамов Григорий Георгиевич Сюняков Сергей Александрович

Воронина Татьяна Александровна Бородин Владимир Иванович

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится « » 2012 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.024.01 при

НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Россия, г. Москва, ул. Балтийская, д. 8.

Автореферат разослан « » декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Е.А. Ва ан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из важных аспектов современной клинической психофармакологии является разработка перспективных направлений оптимизации применения психотропных средств, учитывающих индивидуальную вариабельность их эффектов, различия в чувствительности больных к препаратам, роль субъективного фактора в реализации эффективности психофармакотерапии.

Особое значение индивидуально ориентированная фармакотерапия имеет при лечении больных с психогенной психической патологией невротического уровня, так как при организации психиатрической помощи этому контингенту наиболее полно реализуются современные тенденции ее оказания во внегоспитальных условиях [Hasler G., Moergeli H., Bachmann R. et al, 2004], при смене патерналистской модели на партнерскую и пациент-центрированную [McCabe R., Saidi M., Priebe S., 2007, Лутова Н.Б. 2011]. При терапии таких больных важным аспектом является субъективное восприятие действия препаратов, в определенной степени зависящее от психологических и личностных особенностей [White T.L., Lott D.C., deWit H., 2006, Kelly Т.Н., Robbins G., Martin C.A., et al., 2006], структуры психического состояния [Priebe S., Broker M., 1997, Day J.C., Bentall R.P., Roberts С., et al., 2005], роли психогенного фактора в развитии заболевания и формировании внутренней картины болезни [Ласков Б.И., Лобзин B.C., Липгарт. Н.К., 1981, Сметанников П.Г., 1983].

Со времени первых работ по изучению субъективной оценки действия хлорпромазина больными шизофренией, проведенных в 1970-1980 гг. P.R.A. May, Т. Van Putten et al. все более широкое развитие получают системные исследования «субъективных эффектов» психотропных средств у больных с психической патологией в сопоставлении с объективными характеристиками и фармакологическими свойствами препаратов [Naber D., 1995, Priebe S., Broker M. 1997, Бородин В.И., 2009, Awad A.G., 2010]

В качестве основных показателей субъективной оценки больными действия психотропных препаратов, в многочисленных методиках разработанных к настоящему времени (DAI-10, SWN-20, UKU, PETiT), в различных вариантах и редакциях представлены индивидуальные параметры переносимости, положительного или отрицательного влияния на состояние, отношения пациентов к действию применяемых средств (желание продолжить их прием, оценка индивидуальной терапевтической адекватности и интегральной характеристики по ^

типу утверждений «нравится-не нравится» и т.д.) [Hogan Т.Р., Awad A.G., Eastwood M.R., 1983, Lingjarde 0., Ahlfors U. G., Bech P., 1987, Naber D., 1995,Voruganti L.N., Awad A.G., 2002]

Проблема субъективной оценки больными действия психотропных средств с теоретических позиций разрабатывается в следующих основных направлениях:

— определение прогностической значимости показателей субъективной оценки действия однократных доз препаратов и возможности их использования в качестве предикторов эффективности последующей терапии [Van Putten Т., May P.R.A., 1978, Hogan Т.Р., Awad A.G., Eastwood M.R., 1985, Bartko G., Herczeg I., Bekesy M., 1987, Priebe S„ Gruyters Т., 1995, Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., 2007];

— выяснение роли субъективного фактора в реализации фармакологической активности психотропных препаратов [Geers A.L., Helfer S.G., Kosba К.,et al., 2005, Price D.D., Finniss D.G., Benedetti F., 2008, Benedetti F., Carlino E„ Pollo A., 2011] и соотношения субъективного и объективного компонентов их действия [Corominas А., Adán A., Guerrero Т., 2001, Ахапкин Р.В., 2003, Бородин В.И., 2009].

— изучение связи субъективной оценки больными действия препаратов с личностными особенностями [Hutchinson К.Е., Wood M.D., Swift R., 1999], свойствами препаратов, объективными клиническими, психофизиологическими и другими параметрами [Van Putten Т., May P.R.A, Marder S.R., 1984, Awad A.G., 1993, Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B., 1994, Naber D„ 1995, McCabe R„ Saidi M„ Priebe S„ 2007, Awad A.G., 2010].

В настоящее время появляется все больше данных о важной роли субъективного фактора в реализации терапевтического действия и эффективности психотропных средств у больных с психическими расстройствами [Hunter R., Cameron R., Norrie J., 2009] и отражении в их субъективной оценке фармакологических свойств препаратов, их фармакодинамических и фармакокинетических параметров [Kelly Т.Н., Stoops W.W., Репу A. S., et al., 2003].

Можно полагать, что выявляемая в исследованиях взаимосвязь субъективной оценки и объективных свойств психотропных препаратов определяется наличием у них интероцептивных «субъективных эффектов», изучаемых в эксперименте у животных [Overton D.A., 1987, Colpaert F.C., 1987, Калинина Т.С., 2008] и у здоровых

добровольцев [Chait L.D., Uhlenhuth E.H., Johanson C.E., 1986, Haertzen C.A., Hickey J.E,. 1987, Childs E, deWit H„ 2006, Wooters Т.Е., Bevins R.A., Bardo M.T., 2009] в качестве отдельных характеристик фармакологической активности.

Наиболее актуальным представляется изучение субъективной оценки больными действия новых психотропных препаратов с позиции получения дополнительных характеристик и особенностей их фармакологических свойств, а также учета субъективного компонента терапевтической активности для оптимизации направлений их практического применения.

В настоящем исследовании изучение субъективной оценки действия препаратов выполнено на разработанных в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН в соответствии с концепцией инновационного направления терапии астенических нарушений препаратами, обладающими оригинальным спектром фармакологической активности, в виде сочетания анксиолитического и психостимулирующего действия препаратах: анксиолитик афобазол - 5 - этокси - 2 - [2 - (морфолино) - этилтио] бензимидазола дигидрохлорид и антиастеническое средство ладастен - (N - (2 -адамантил) -N - (пара - бромфенил) амин) в сравнении с плацебо.

Исследование выполнено у больных неврастенией, при тревожно-астенических состояниях, являющихся адекватной «мишенью» соответствующей спектру действия афобазола и ладастена, в рамках темы НИР «Клинико-фармакологическое исследование субъективной оценки действия препаратов с анксиолитическими и стимулирующими свойствами» по основной тематике РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094.

Цель исследования Клинико-фармакологический анализ субъективной оценки больными неврастенией действия препаратов сочетающих анксиолитические и стимулирующие свойства и определение возможности ее применения для оптимизации терапии тревожно-астенических расстройств афобазолом и ладастеном.

Задачи исследования 1. Изучение субъективной оценки больными с тревожно-астеническими расстройствами действия однократных тестовых доз и длительного применения афобазола, ладастена и плацебо.

2. Сравнительное изучение у исследованных больных преобладающих эффектов однократных тестовых доз, терапевтического действия и эффективности афобазола, ладастена и плацебо при длительном применении.

3. Изучение зависимости субъективной оценки действия препаратов от личностно-типологических особенностей больных, клинической картины болезни, психофизиологического состояния и объективных характеристик индивидуальных терапевтических эффектов афобазола, ладастена и плацебо.

4. Определение принципиальной возможности прогноза индивидуальных характеристик фармакологического ответа и терапевтической эффективности изучаемых препаратов по субъективной оценке больными действия их тестовых доз.

5. Разработка рекомендаций по практическому использованию данных субъективной оценки больными неврастенией действия афобазола и ладастена для оптимизации их терапевтического применения при тревожно-астенических расстройствах.

Научная новизна исследования

Получены результаты сравнительной характеристики терапевтического действия и эффективности афобазола, ладастена и плацебо при тревожно-астенических расстройствах у больных неврастенией.

Впервые получены фактические данные субъективной оценки больными действия исследованных препаратов при однократном и длительном применении в сравнении с плацебо.

Установлены особенности соотношений субъективной оценки больными неврастенией однократных тестовых доз афобазола, ладастена и плацебо с объективными показателями личностно-типологических характеристик, психического и психофизиологического состояния, терапевтического действия и эффективности изученных средств.

Показано, что субъективная оценка действия однократных доз афобазола и ладастена в значительной мере отражает объективные фармакологические свойства и спектральные характеристики препаратов в отличие от оценки плацебо тесно связанной с индивидуально-типологическими особенностями больных.

Определена принципиальная возможность использования субъективной оценки больными неврастенией однократных тестовых доз препаратов, сочетающих

анксиолитическое и психостимулирующее действие - афобазола и ладастена для предикции индивидуальных особенностей терапевтической эффективности при тревожно-астенических нарушениях.

Практическая значимость исследования Получены практически значимые результаты о роли анксиолитического действия афобазола и психостимулирующего - ладастена в реализации терапевтической эффективности у больных с тревожно-астеническими расстройствами при неврастении.

Установлено, что высокие показатели субъективной оценки больными действия однократной дозы афобазола (успокаивающее действие) и ладастена (суммарный показатель переносимости и желания продолжить прием) являются предикторами высокой эффективности препаратов при длительном применении.

Полученные данные свидетельствуют о перспективности практического применения методики субъективной оценки для разработки на ее основе методов прогнозирования индивидуальных особенностей терапевтического действия изученных препаратов и их эффективности для оптимизации терапии.

Результаты клинических исследований афобазола и ладастена у больных неврастенией представлены в виде отчетов в Минздравсоцразвития России. Разработаны рекомендации о практическом применении методики субъективной оценки у больных неврастенией.

Результаты исследования и разработанные рекомендации внедрены и используются в научной, образовательной деятельности и лечебной практике НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, ГБУ города Москвы «Психиатрической клинической больницы №12» Департамента здравоохранения города Москвы, ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме, проведения практической части исследования и анализа полученных результатов.

Основные сведения об апробации работы Результаты работы доложены на Научном конгрессе «Бехтерев -основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007 г.), XVI и XVII

Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010 гг.), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам» (Москва, 2010 г.), межлабораторной конференции НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (Москва, 2011 г.), научно-практической конференции в ГБУ г. Москвы ПКБ №12 Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, 2011 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 статей, из них 3 в журналах, входящих в перечень ВАК и 5 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 3 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 49 таблиц и 21 рисунок. Библиографический указатель включает 98 отечественных и 149 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-фармакологическое исследование субъективной оценки проведено при применении препаратов афобазол и ладастен, сочетающих в спектре психотропной активности анксиолитические и психостимулирующие свойства, реализующиеся в различных соотношениях [Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Середенин С.Б., 2001,Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С., Незнамов Г.Г., Середенин С.Б. 2006, Смулевич А.Б., Андрющенко A.B., Бескова Д.А., 2009] на основании разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 293 от 03.08.2006 и № 490 от 21.11.07 и одобрением Комитета по этике при Федеральном органе контроля, качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Исследование проведено на базе Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Психиатрической клинической больницы №12» Департамента здравоохранения города Москвы.

В исследование отбирались больные с тревожно-астеническими расстройствами, соответствующими диагностическим критериям МКБ-10 «Неврастения» (F48.0),

являющимися наиболее адекватной «клинической мишенью» для реализации основных компонентов психотропной активности афобазола и ладастена.

Действие афобазола и ладастена в сравнении с плацебо изучено у 47 больных в возрасте от 18 до 50 лет без сопутствующей соматической и неврологической патологии в стадии обострения (табл.1).

Таблица 1.

Краткая характеристика больных, получавших афобазол, ладастен и плацебо.

Оцениваемые параметры Проводимая терапия

Афобазол (п-17) Ладастен (п=15) Плацебо (п=15)

Пол мужчины 3 4 5

больных женщины 14 11 10

Средний возраст (годы) 37,71±9,23 34,20±8,36 39,40±12,99

Средняя длительность заболевания (недели) 31,30 ±26,01 16,80±10,92 16,20±9,22

Примечание: п - количество больных. Средние значения приведены со стандартным отклонением.

Изучение действия и эффективности препаратов проводилось по стандартной схеме. До начала исследования отменялась (на 7 дней) ранее принимаемая терапия. По окончании wash-out периода больным назначались препараты в монотерапии внутрь в таблетированной лекарственной форме.

Контрольными периодами исследования являлись: фон (за сутки до начала терапии), 1 сутки после приема препарата (исследование однократной тестовой дозы), 3,7 и 14 дни курсовой терапии.

Анализ действия однократной тестовой дозы препаратов проводился через 1,3 и 24 часа после ее приема. На основании полученных данных выявлялась динамика клинико-фармакологических эффектов препаратов на протяжении суток и оценивался преобладающий эффект однократной дозы.

Изучение субъективной оценки действия препаратов проводилось через 3 часа после однократного приема и на 14 день терапии.

Афобазол применялся в тестовой (однократной) дозе 15 мг, суточной дозе 30 мг (по 10 мг три раза в день), ладастен - в тестовой (однократной) дозе 50 мг, суточной дозе 100 мг (по 50 мг утром и днем), однократная доза плацебо составляла 1 таблетку, суточная 2 таблетки (по 1 таблетке 2 раза в день).

Для изучения действия препаратов использовался набор стандартизованных клинических, психологических, психофизиологических методик:

1. Методика оценки эффектов однократной дозы препарата, включающая стандартизованное описание в «Карте оценки тестовой дозы препарата» преобладающего эффекта тестовой дозы препарата у данного больного и экспертную оценку индивидуального фармакологического ответа [Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B., 1994].

2. Методика субъективной оценки действия препарата при однократном и курсовом применении. Основными параметрами субъективной оценки однократной тестовой дозы являются: переносимость, желание продолжить прием препарата и суммарный интегральный показатель этих параметров. Выраженность каждого показателя оценивается в баллах от -11 до +11. Помимо указанных основных показателей, оценивается выраженность успокаивающего и активирующего действия препарата (от 0 до 11 баллов). При курсовом применении дополнительно оцениваются: изменение мнения о препарате и эффективность влияния препарата на состояние (от -11 до +11 баллов) [Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B., 1994, Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., 2007].

3. Шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г., и др., 1984].

4. Шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) -для исключения из выборки больных с депрессивными нарушениями [Hamilton М., 1967].

5. Шкала оценки тревоги Гамильтона (НАМ-А) [Hamilton М., 1959].

6. Шкала субъективной оценки астении (MFI-20) [Smets Е.М., Garssen., Bonke J.C., DeHaes J.M., 1995].

7. Визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А) [Попов Ю.В., 2004].

8. Методика оценки реактивной (ситуационной) тревожности Спилбергера-Ханина [Ханин Ю.Л., 1976].

9. Тест дифференцированной оценки состояния (САН), используемый для субъективной оценки самочувствия, активности и настроения [Доскин В.А., Лаврентьева H.A., Мирошников Н.П., и др., 1973].

10. Скрининговое исследование когнитивных способностей Jacobs'a [Jacobs J.W., Bernhard M.R., Delgado F., Strain J.J., 1977].

11. Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки терапевтической эффективности препарата и его побочного действия [Guyo W., 1976].

12. Миннесотский многофакторный личностный тест (MMPI) в модификации Л.Н. Собчик (СМИЛ) [Собчик Л.Н., 1977].

13. Личностный опросник Бехтеревского института (ЛОБИ), применяемый с целью диагностики типов отношения к болезни и получения дополнительной информации о личностно-типологических особенностях пациентов [Личко А.Е., Иванов Н.Я., 1980].

14. Компьютеризованная методика оценки психофизиологического состояния [Морозов И.С., Жирнов Е.Н., Барчуков В.Г., и др., 1992].

15. Клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, консультации специалистов.

Полученные результаты обрабатывались с помощью компьютерных программ «Microsoft Office Excel 2007» и Statsoft Statistica v. 7.0 с использованием непараметрических статистических критериев Уилкоксона, Манна-Уитни и точного критерия Фишера, а также корреляционного анализа (метод Спирмена).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнительное изучение объективных характеристик действия афобазола, ладастена и плацебо у больных неврастенией

Анализ объективных характеристик действия однократных тестовых доз препаратов выявил различия в реализации их преобладающих эффектов у больных неврастенией: в действии афобазола превалировал транквилизирующий эффект, ладастена-психостимулирующий, действие плацебо характеризовалось, меньшей выраженностью, преобладанием проявлений активации, при отсутствии эффекта у 33,3% больных.

В результате сравнительного исследования терапевтической динамики психопатологических расстройств отражающих отдельные эффекты препаратов у исследованных больных, было установлено, что афобазол обладает сочетанием анксиолитического и активирующего действия, с преобладанием анксиолитического, ладастен - преобладанием психостимулирующего над анксиолитическим (рис.1), что подтверждается данными методик НАМ-А, Спилбергера-Ханина, САН, ВАШ-А, MFI-20.

-♦—Эмоционально-типерестетичесние расстройства -i Пониженное настроение Астенические расстройства Нарушения ночного сна ——Дневная сонливость

Вегетативные расстройства

Рис. 1. Динамика психопатологической симптоматики у больных неврастенией под влиянием афобазола, ладастена и плацебо.

Обозначения: по шкале абсцисс - дни терапии, по шкале ординат - выраженность редукции симптоматики (в процентах).

Примечание:'1' - достоверные различия по сравнению с фоном (критерий Уилкоксона), при р<0,05, **-при р<0,01; а - достоверные различия по сравнению с афобазолом; л -ладастеном; плацебо (критерий Манна-Уитни), ft- при р<0,01.

Также установлено сопоставимое позитивное влияние препаратов на расстройства ночного сна, вегетативную симптоматику, сниженное настроение. Действие плацебо, в отличие от других препаратов отличалось меньшей выраженностью уже начиная с 3-го дня терапии (р<0,01), редукция психопатологической симптоматики не превышала 50% и характеризовалась преобладанием проявлений неспецифической активации [Flaten М.А., 1998], по-видимому, связанной с ожиданиями больных [Kirsch I., 1997, Vallance А.К., 2006], и влиянием на нарушения ночного сна, что подтверждается данными методик НАМ-А, ВАШ-А, MFI-20, САН, Спилбергера-Ханина. Кроме того, важно отметить, что афобазол и ладастен превосходили плацебо по динамике редукции когнитивных расстройств (шкала Jacobs'a), проявляющейся в виде улучшения концентрации внимания, уменьшения рассеянности (на 0,98 и 0,93 балла, соответственно).

Установлено, что афобазол и ладастен обладают высокой эффективностью у больных неврастенией, более чем в 2 раза превосходящей плацебо (р<0,05) (рис.2).

Определена хорошая переносимость афобазола и ладастена по объективным показателям шкалы побочных эффектов CGI, не отличающаяся от плацебо.

50* 45* «О* -ч. 35* 30* 25* 20* 15* 10* 5* О*

а

В очень большое улучшение 13 большое улучшение В небольшое улучшение ■ изменений нет □ небольшое ухудшение

афобазол

ладасгеи

плацебо

Рис. 2. Эффективность терапии афобазолом, ладастеном и плацебо (по шкале CGI-общее улучшение состояния).

Обозначения: по оси ординат - количество больных (в процентах), по шкале абсцисс -показатели шкалы CGI.

Примечание: а - достоверные различия по сравнению с афобазолом; л - ладастеном; п -плацебо (точный критерий Фишера), *- при р<0,05, **- при р<0,01.

Сравнительная характеристика субъективной оценки больными действия афобазола, ладастена и плацебо

Анализ данных субъективной оценки больными действия однократной дозы препаратов (табл. 2) показал, что афобазол и ладастен характеризуются высокими показателями переносимости, у большинства больных достигающими максимальных оценок, статистически не отличающимися от плацебо.

При высоких показателях для препаратов и плацебо желания продолжить их прием выявлены достоверные различия субъективной оценки больными тестовой дозы ладастена, превышающие афобазол и плацебо. Эти данные представляются важными в позиций гипотетических представлений о том, что желание продолжать терапию препаратом прежде всего определяется соответствием спектра его психотропного действия особенностям состояния больных. Можно полагать, что спектр действия ладастена в наибольшей степени соответствует

психопатологическому состоянию больных неврастенией, за счет преобладания в его действии активирующего эффекта, что является оптимальным при лечении астенических расстройств [Ласков Б.И., Лобзин B.C., Липгарт Н.К., Солодовников И.Д., 1981, Арушанян Э.Б., 2003].

Таблица 2.

Сравнительная характеристика субъективной оценки больными действия

однократных доз афобазола, ладастена и плацебо.

Препараты Показатели субъективной оценки

Переносимость Желание продолжить прием препарата Суммарный показатель Активирующее действие Успокаивающее действие

Афобазол 6,70±4,84 7,17±3,86л" 6,97± 4,07"' 3,76*3,65л' 6,3542,76™"

Ладастен 8,40±2,66 10,06±1,70*"' 9,23± 1,38*' 6,33*2,96 3,20*2,73'"

Плацебо 8,46±2,56 8,00*3,04"" 8,23 ±2,56 4,13*3,98 2,94*2,93'"

Примечание: данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением. Темным фоном выделены достоверные различия а - по сравнению с афобазолом; л -ладасгеном; " - плацебо (критерий Манна-Уитни), *- при р<0,05,** - при р<0,01.

У больных неврастенией афобазол и ладастен при однократном применении отличает высокая субъективная оценка по интегральному показателю (объединяющему переносимость и желание продолжить прием препарата), превышающая субъективную оценку действия бензодиазепинов у больных с тревожными расстройствами (5,24±4,62) [Neznamov G.G., Bochkarev V.K., Seredenin S.B., 1994].

Установлены существенные различия афобазола, ладастена и плацебо по субъективной оценке выраженности успокаивающего и активирующего действия. Субъективно оцениваемое анксиолитическое действие афобазола статистически достоверно превышало действие ладастена и плацебо, а субъективно оцениваемый психостимулирующий эффект ладастена - действие афобазола и почти в 2 раза плацебо. Эти данные уточняют объективные характеристики действия препаратов и согласуются с результатами проведенных ранее клинических исследований [Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Середенин С.Б., 2001, Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С., Незнамов Г.Г., Середенин С.Б., 2006].

При длительном применении, также как и при однократном, отмечались высокие показатели субъективной переносимости афобазола и ладастена не отличающиеся от плацебо (табл.3), подтверждая отсутствие у них серьезных побочных эффектов. Однако желание продолжить прием афобазола возросло, возможно за счет более

полной реализации его действия при длительном применении, в противоположность плацебо, оценки которого по этому параметру значительно снизились, что, видимо, связано с «истощением плацебо-эффекта». Субъективное восприятие терапевтического действия афобазола и ладастена в целом оценивалось более позитивно, чем при однократном применении, на что указывает изменение в лучшую сторону мнения о препаратах.

Таблица 3.

Сравнительная характеристика субъективной оценки больными действия афобазола, ладастена и плацебо при длительном применении.

Препараты Показатели субъективной оценки

Переносимость Желание продолжить прием препарата Суммарный показатель Активирующее действие Успокаивающее действие Изменение мнения о препарате Эффективность

Афобазол 8,76±2,41 8,23±2,81"* 8,50±2,02 4,35±3,80 6,17±3,64 5,41±4,23 7,23±2,46

Ладастен 9,50±2,24 8,71 ±3,19™* 9,10±2,52'1* 6,78±2,96 5,28±3,17 6,78±3,98 7,35±3,43

Плацебо 7,93±2,73 4,13±7,19"л* 6,03±4,62л" 4,60±3,87 4,46±3,75 3,93±6,03 4,53±5,69

Примечание: данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением. Темным фоном выделены достоверные различия а - по сравнению с афобазолом; л - ладасгеном; ™ - плацебо (критерий Манна-Уитни), *- при р<0,05,** - при р<0,01.

Сравнительный анализ данных субъективной оценки препаратов и плацебо выявил статистически достоверные различия по показателю желание продолжить лечение (табл.3). Эти изменения отразились на значениях интегрального суммарного показателя субъективной оценки, который у афобазола в 1,4, а у ладастена в 1,5 раза превосходил действие плацебо.

При длительном применении также выявилась дифференцировка ладастена и афобазола по выраженности эффектов с преобладанием активирующего действия у ладастена и анксиолитического - у афобазола, в 1,5 раза превосходящих аналогичные оценки плацебо, что принципиально соответствует объективным спектральным характеристикам препаратов и позволяет более детально уточнить аспекты их действия.

Эффективность афобазола и ладастена оценивалась пациентами высоко и в 1,6 раза превышала аналогичные значения плацебо. Данные субъективной оценки больными неврастенией эффективности терапии афобазолом, ладастеном и плацебо

принципиально соответствуют полученным объективным данным об их эффективности (шкала CGI).

Соотношение субъективной оценки больными действия тестовых доз препаратов с личностно-типологическими особенностями, структурой состояния больных и объективными показателями терапевтического действия

Проведенный корреляционный анализ соотношений субъективной оценки больными действия однократных тестовых доз изученных препаратов с личностно-типологическими особенностями, характеристиками психического и психофизиологического состояния больных и объективными показателями терапевтического действия, отражающими фармакологические свойства препаратов, вьмвил отчетливые различия между ними по каждому из параметров.

Результаты проведенного анализа взаимосвязей показателей субъективной оценки больными действия однократной дозы афобазола с данными теста СМИЛ выявил незначительность связей основных параметров субъективной оценки с личностно-типологическими особенностями больных, установлено только наличие отдельных корреляций: достоверной «отрицательной» корреляции субъективной оценки переносимости препарата со шкалой пессимистичности (г=-0,52 при р<0,05) (СМИЛ), желания продолжить его прием с сенситивным типом отношения к болезни (г=0,63 при р<0,05). Полученные данные согласуются с результатами исследований, свидетельствующими о более низких субъективных оценках действия препаратов больными с «пессимистическим взглядом» [Priebe S., Bröker М., 1997, Coraminas А., Adán A., Guerrero Т., 2001], а также экспериментальным и клиническим данным о наиболее полной реализации действия афобазола у животных с пассивным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции [Яркова М.А., 1996] и лиц с преморбидными чертами астенического полюса [Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Бояршинова Т.Н., Незнамов Г.Г., 2006]. При этом, с личностными особенностями установлены соотношения субъективной оценки эффектов препарата: обратная связь психостимулирующего действия с показателями шкал «невротический сверхконтроль» (г=-0,61 при р <0,01) и «тревожность» (г=-0,53 при р <0,01) (СМИЛ), что подтверждает данные о более отчетливой реализации психостимулирующего действия препарата у больных со стеническими чертами [Чумаков Д.В., 2004].

Анализ взаимосвязей субъективной оценки действия однократной дозы афобазола с психическим состоянием больных до лечения показал практическое отсутствие зависимости субъективной оценки действия афобазола от структуры психопатологического состояния. Установлено только наличие связи успокаивающего действия препарата с расстройствами сна (г=0,63 при р<0,01). При этом, установлены взаимосвязи с психофизиологическими показателями (устойчивость внимания, скорость простой двигательно-моторной реакции, точность выполнения реакции выбора).

Установлены множественные корреляции субъективной оценки однократной дозы афобазола с объективными характеристиками его клинико-фармакологического действия. Основные параметры субъективной оценки действия однократной тестовой дозы препарата выявили взаимосвязи с выраженностью последующей редукции показателей тревоги (НАМ-А) (р<0,05), астенической симптоматики (ВАШ-А) (р<0,05, р<0,01) и когнитивных нарушений (шкала .1асоЬз'а) (р<0,01), с анксиолитическим (р<0,01) и психостимулирующим эффектами (р<0,05), позитивным влиянием на нарушения ночного сна (р<0,05) (шкала оценки выраженности симптоматики) при курсовом применении афобазола Субъективно оцененное успокаивающее действие препарата коррелировало с редукцией ситуационной тревожности (шкала Спилбергера-Ханина) (р<0,05) и вегетативной симптоматики (р<0,01), а активирующее - с редукцией астении (ВАШ-А) (р<0,01), тревоги (НАМ-А) (р<0,05), расстройств сна (р<0,05). Кроме того, практически все показатели субъективной оценки больными действия однократной дозы афобазола положительно коррелировали с позитивной динамикой психофизиологических нарушений (простых и сложных сенсомоторных реакций) (р <0,01). Полученные данные свидетельствуют о том, что в субъективной оценке действия тестовой дозы афобазола находят отражение объективные характеристики фармакологических свойств препарата и ее прогностической значимости для последующей комплексной реализации основных спектральных характеристик препарата, его анксиолитического и стимулирующего эффектов.

Анализ соотношений субъективной оценки афобазола при однократном применении с объективными показателями терапевтической эффективности выявил корреляционную связь успокаивающего действия с эффективностью терапии (г=0,58

при р <0,01), что подтверждает значимость анксиолитического эффекта в действии афобазода и свидетельствует о возможности предикции терапевтического результата по субъективной оценке действия однократной тестовой дозы.

При изучении взаимосвязей основных параметров субъективной оценки действия ладастена не выявлено зависимости субъективных показателей от личностно-типологических характеристик. Обнаружены только связи активирующего действия с эйфорическим типом отношения к болезни (г=0,57 при р <0,05), успокаивающего - с чертами импульсивности, ипохондрическим типом отношения к болезни (г=0,64 при р <0,05, г=0,69 при р <0,01, соответственно).

Для ладастена, в отличие от афобазола, установлена отчетливая зависимость субъективной оценки действия его однократной дозы (переносимость, суммарный показатель) от структуры психопатологического (астенические нарушения, уровень бодрствования) (р<0,05, р<0,01) и психофизиологического статуса больных (желание продолжить прием препарата и успокаивающее действие с показателями внимания) (р<0,05).

При сопоставлении основных показателей субъективной оценки действия однократной дозы ладастена с индивидуальными проявлениями реализации терапевтических эффектов препарата выявлены взаимосвязи переносимости и суммарного показателя с выраженностью превалирующего в спектре фармакологической активности препарата психостимулирующего (антиастенического) эффекта (г=0,58 при р<0,05, г=0,55 при р<0,05), субъективной оценки успокаивающего действия препарата с последующей реализацией при длительной терапии анксиолитического эффекта в виде редукции ситуационной тревожности (г=0,55 при р <0,05), а также улучшения психофизиологических показателей (точность выполнения реакции выбора, интегральный показатель успешности операторской деятельности, скорость реакции выбора).

Установлены взаимосвязи субъективной оценки суммарного показателя однократной дозы ладастена с его терапевтической эффективностью (1=0,60 при р<0,05), что указывает на возможность предикции эффективности ладастена у больных неврастенией по субъективной оценке суммарного показателя.

Таким образом, субъективная оценка действия однократных доз афобазола выявляет связь с параметрами психофизиологического состояния больных, ладастена-

формируется в зависимости от характеристик психического и психофизиологического состояния и обоих препаратов отражает их объективные фармакологические свойства и спектральные характеристики.

Данные о соотношении субъективных и объективных показателей действия плацебо значительно отличались от выявленных при исследовании афобазола и ладастена. Обнаружены многочисленные корреляции основных параметров субъективной оценки действия однократной дозы плацебо с личностными особенностями больных: достоверная «отрицательная» взаимосвязь переносимости и суммарного показателя со шкалой пессимистичности, что согласуется с данными A.L. Geers (2005) и W. Rief (2008) о формировании ноцебо-эффекга у пессимистичных личностей, переносимости - с паранойяльным типом отношения к болезни, суммарного показателя - со шкалой эмоциональной лабильности, а также его успокаивающего действия с сенситивным типом отношения к болезни, что соответствует данным о высокой частоте возникновения плацебо-эффекта у лиц с чертами мнительности, повышенной чувствительности [Buckalew L.W., Ross S., Starr B.J., 1981, McCann С. С., Goldfarb В., Frisk M., et al., 1992]. Полученные данные подтверждают зависимость действия плацебо от личностных особенностей «плацебо-реакторов» [Parkhouse J., 1963].

При сопоставлении субъективной оценки действия плацебо с характеристиками психопатологического и психофизиологического состояния больных, можно констатировать практическое отсутствие такой зависимости, в отличие от афобазола и ладастена.

При анализе соотношений субъективной оценки действия однократной дозы плацебо с показателями его терапевтических эффектов при длительном применении установлены взаимосвязи только субъективно оцененного активирующего действия с психостимулирующим (антиастеническим) (г=0,67 при р<0,01) и анксиолитическим (г=0,72 при р<0,01), влиянием на нарушения ночного сна (г=0,58 при р<0,01) и эффективностью (г=0,73 при р<0,01), что вероятно связано с ожиданием и представлениями об оптимальном лечебном действии препарата [Rief W., Hofmann S.G., Nestoriuc Y., 2008, Price D.D., Finniss D.G., Benedetti F., 2008]. У больных с астеническими нарушениями наиболее адекватно ожидание психостимулирующего эффекта. Следует отметить, что согласно результатам ряда исследований при

проявлении определенного плацебо-эффекта «включаются» механизмы, реализующие аналогичное действие фармакологически активных веществ [Benedetti F., Mayberg H.S., Wager T.D., et al., 2005, Benedetti F„ Carlino E„ Polio A., 2011].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что для каждого препарата характерной является оригинальная композиция различных показателей «субъективных эффектов», определяемых по субъективной оценке больными переносимости, желания продолжить прием, выраженности отдельных видов действия и терапевтической эффективности.

Указанное положение подтверждается анализом соотношений субъективной оценки больными действия препаратов по количеству корреляций с личностно— типологическими особенностями больных, структурой состояния, показателями действия препаратов и эффективностью (рис.5). Несмотря на относительность такого анализа, не в полной мере отражающего качественные характеристики взаимосвязей, можно констатировать наличие существенных различий их композиций.

Личвюстао-тшюлогические особенности

50%

ад%

Рис. 3. Профиль соотношений субъективной оценки больными действия

афобазола, ладастена и плацебо.

Обозначения: по осям - доля соотношений показателей субъективной оценки действия однократной дозы препаратов (в %).

При таком анализе у афобазола преобладают статистически достоверные связи

показателей субъективной оценки действия однократной тестовой дозы с

объективными параметрами терапевтического действия, у ладастена - с

клиническими параметрами психического и психофизиологического состояния до

начала терапии. В отличие от активных препаратов, субъективная оценка плацебо взаимосвязана преимущественно с личностными особенностями пациентов.

Выявленные в исследовании закономерности корреляций субъективной оценки однократной дозы препаратов с характеристиками состояния больных и свойствами препаратов свидетельствуют об объективной основе субъективной оценки и ее взаимосвязей с действием препаратов и условиями их реализации.

Полученные результаты принципиально соответствуют мнению о том, что субъективная оценка больными действия конкретных препаратов связана с их фармакологическими свойствами [Awad A.G., 1993, Moncrief J., Cohen D., Mason J.P., 2009, Awad A.G., 2010], а также данным экспериментальных исследований о зависимости интероцептивных свойств психотропных средств от их фармакодинамики, фармакокинетики и механизма действия [Kelly Т.Н., Stoops W.W., Perry A.S., et al., 2003, Калинина T.C., 2008].

Полученные данные также свидетельствуют о принципиальной возможности использования показателей субъективной оценки действия препаратов, обладающих сочетанием анксиолитического и психостимулирующих свойств для индивидуального прогноза их терапевтической эффективности у больных неврастенией.

ВЫВОДЫ

1. При исследовании субъективной оценки больными неврастенией действия афобазола, ладастена и плацебо установлено наличие у каждого препарата индивидуальной палитры субъективных эффектов по показателям переносимости, желания продолжить прием, эффективности и выраженности анксиолитической и стимулирующей активности.

2. В сравнительном клинико-фармакологическом исследовании подтверждены спектральные характеристики афобазола и ладастена в виде сочетания анксиолитического и психостимулирующего действия и установлено преобладание у афобазола анксиолитического, а у ладастена психостимулирующего эффекта.

3. Установлены высокие терапевтические результаты применения афобазола и ладастена у больных неврастенией с тревожно-астеническими расстройствами, достоверно превышающие эффективность плацебо и достигающие, соответственно,

90 % и 80 %, благоприятный профиль их объективной и субъективной переносимости и позитивное влияние на когнитивные функции.

4. Показано отсутствие корреляций основных показателей субъективной оценки больными неврастенией действия однократной дозы ладастена (переносимость, желание продолжить прием препарата, суммарный показатель) с личностно-типологическими особенностями, незначительность такой взаимосвязи у афобазола и детерминированность субъективной оценки плацебо личностными характеристиками больных.

5. Установлена взаимосвязь субъективной оценки действия однократной дозы афобазола с исходными фоновыми показателями преимущественно психофизиологического состояния больных, ладастена - психического и психофизиологического состояния и практическое отсутствие взаимосвязей субъективной оценки действия плацебо с объективными параметрами состояния больных до начала терапии.

6. Выявлена взаимосвязь основных показателей субъективной оценки действия однократных доз афобазола и ладастена с фармакологическими свойствами препаратов, представленными особенностями их терапевтического действия и эффективности у больных неврастенией с тревожно-астеническими расстройствами и отсутствие таких закономерностей при применении плацебо.

7. Установлена принципиальная возможность индивидуального прогноза особенностей реализации терапевтического действия и эффективности афобазола и ладастена у больных неврастенией по показателям субъективной оценки их однократных тестовых доз и перспективность использования этих показателей для оптимизации применения препаратов, сочетающих анксиолитическое и психостимулирующее действие при тревожно-астенических расстройствах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для оптимизации терапии больных неврастенией с тревожно-астеническими расстройствами афобазолом и ладастеном - препаратами, сочетающими анксиолитические и психостимулирующие свойства следует учитывать спектральные особенности препаратов в виде преобладания у афобазола анксиолитического, а у ладастена психостимулирующего эффекта.

2. С прогностических позиций для достижения высокой эффективности афобазола у больных неврастенией следует учитывать, что она достигается при высокой субъективной оценке успокаивающего (анксиолитического) действия первой однократной тестовой дозы; высокая терапевтическая эффективность ладастена отмечается у больных с тревожно-астеническими расстройствами с высоким суммарным параметром субъективной оценки однократной дозы препарата, объединяющей показатели переносимости и желания продолжить прием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Реутова, М.А. Субъективная оценка действия однократной дозы и эффективность терапии афобазолом у больных с тревожно-астеническими расстройствами [Текст] / МЛ. Реутова, Т.Н. Бояршинова II Психофармакология и биологическая наркология. Материалы III съезда фармакологов России. Фармакология - практическому здравоохранению. Специальный выпуск. - СПб., 2007. - Т. 7, ч. 2. - С. 1916.

2. Незнамов, Г.Г. Субъективная оценка действия анксиолитиков в качестве предиктора эффективности терапии у больных с пограничной психической патологией [Текст] / Г.Г. Незнамов, М.А. Реутова // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева том XXXIX, вып. 1. Материалы научного конгресса «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (приложение к журналу). - Казань: «Медицина», 2007. - С. 197.

3. Реутова, М.А. Концепция неврастении: исторические и современные аспекты [Текст] / М.А. Реутова Н Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал им. П.Б. Ганнушкина, 2008. -Т. 10, №2.-С. 12-18.

4. Незнамов, Г.Г. Новый препарат с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами Ладастен (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо) [Текст] / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Е.С. Телешова, Д.В. Чумаков, М.А. Реутова, Т.С. Сюняков, Л.Э. Маметова, ОА. Дорофеева, С.А. Гришин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2009. - Т. 109, № 5. - С. 20 - 26.

5. Незнамов, Г.Г. Влияние ладастена на характеристики психофизиологического состояния и когнитивные функции [Текст] / Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, Т.С. Сюняков, М.А. Реутова // Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал им. П.Б. Ганнушкина,2009.-Т. И,№2.-С. 14-19.

6. Реутова, М.А. Соотношение субъективной оценки, особенностей действия и эффективности ладастена - нового препарата с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами у больных неврастенией [Текст] / М.А. Реутова, Т.Н. Бояршинова, Г.Г. Незнамов // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 6-10 апреля 2009 / Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 235.

7. Реутова, М.А. Характеристика субъективной оценки больными неврастенией действия афобазола, ладастена и плацебо [Текст] / М.А. Реутова, С.А. Сюняков, Г.Г. Незнамов // 5-я

международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Материалы конференции. Москва 1-4 июня 2010. - М.: Изд-во «Фолиум», 2010. - С. 74-75.

8. Реутова, М.А. Субъективная оценка больньми неврастенией действия препаратов с анксиолитическими и стимулирующими свойствами: предикция терапевтической эффективности [Текст] / М.А. Реутова, С.А. Сюняков, Г.Г. Незнамов // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 12-16 апреля 2010 / Тезисы докладов. - М, 2010. - С. 376.

9. Реутова, М.А. Анксиолитик афобазол® - субъективная оценка действия препарата больньми с тревожно-астеническими расстройствами [Текст] / М.А. Реутова, С.А. Сюняков, Т.С. Сюняков, Г.Г. Незнамов // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2010. - Т. 73,№9.-С. 6-12.

10. Реутова, М.А. Субъективная оценка действия однократных тестовых доз и объективные показатели эффективности ладастена и плацебо у больных неврастенией [Текст] / МЛ. Реутова, С.А. Сюняков, Т.С. Сюняков, О.А. Дорофеева, Л.Э. Маметова, Г.Г. Незнамов//Экспериментальная и клиническая фармакология, 2011.-Т. 74, № 11. - С. 7-14.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ-А - визуальная аналоговая шкала астении

ЛОБИ - Личностный опросник Бехтеревского института

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

САН - тест дифференцированной оценки состояния

СМИЛ - стандартизованный многофакторный метод исследования личности

CGI - шкала оценки общего клинического впечатления

DAI-10 - Drug Attitude Inventory-10 - Опросник отношения к препарату

НАМ-А - шкала оценки тревоги Гамильтона

HAM-D - шкала оценки депрессии Гамильтона

Jacobs - скрининговое исследование когнитивных способностей J.W. Jacobs'a MFI-20 - шкала субъективной оценки астении

PETiT - Personal évaluation of transitions in treatment - индивидуальная оценка лечения SWN-20 - Subjective well-being - шкала субъективного самочувствия

UKU - Udvald for Kliniske Undersogelser Scale - структурированная шкала побочных эффектов

Подписано в печать: 29.12.2011 Тираж: 100 экз. Заказ №741 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Лениградский пр-к, д.74, корп.1 (495) 790-47-77; www.reglet.ru