Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:"Онкологические принципы хирургии церебральных метастазов рака: выбор тактики в зависимости от макроструктуры".

На правах рукописи

ДЦ4ЭI»«

Белов Дмитрий Михайлович

Онкологические принципы хирургии церебральных метастазов рака: выбор тактики в зависимости от макроструктуры

14.01.12 - онкология 14.01.18 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

МОСКВА 2011 г.

4845176

Работа выполнена в нейрохирургическом (онкологическом) отделении Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Карахан Владислав Борисович Кандидат медицинских наук Вишневская Яна Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Голанов Андрей Владимирович Доктор медицинских наук Кропотов Михаил Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита состоится О» 2011 года в (С часов на заседании

диссертационного совета (Д.001.017.02) при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан « » / ^ ^ '»(Р*'^ А 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

о

Ю.А. Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В общей проблеме злокачественных опухолей метастазы в головном мозге занимают особое место. Это связано со своеобразными условиями развития стремительно прогрессирующего очага в замкнутом внутричерепном пространстве, приводящие к быстрому нарушению жизненно важных функций, тогда как само по себе поражение опухолевым процессом других внутренних органов допускает более продолжительную сохранность компенсаторных способностей организма, создающее определенный резерв времени для более эффективного проведения комплексной терапии. В России нет статистических данных о частоте поражения головного мозга метастазами рака. В США ежегодно отмечается 170 ООО новых случаев метастатического поражения головного мозга, по сравнению с первичными опухолями мозга - 17 ООО в год (Patchell R.A. 2003). Наиболее частыми источниками метастазирования являются рак легкого, рак почки, рак молочной железы, меланома, на которые приходятся Vi всех метастазов в головной мозг. Выживаемость больных после диагностики церебральных метастазов без лечения составляет 4-6 нед. При приеме высоких доз глюкокортикоидов, из которых чаще используется дексаметазон, выживаемость увеличивается до 8 нед. Облучение головного мозга может продлить жизнь до 3-6 мес. На основании двух рандомизированных проспективных исследования показано, что добавление хирургического лечение улучшает выживаемость больных с церебральными метастазами до 40 нед. (Patchell R.A., 1990; Vecht C.J., 1993). Однако несмотря на высокий уровень технологической оснащенности и использование микрохирургической техники, местные рецидивы остаются большой проблемой при хирургии церебральных метастазов рака. По данным мировой литературы, количество локальных рецидивов достигает 40-60% (Arbit Е., 1995; Wronski М., 1996; Lee J., 2006). В большинстве случаев это связано с неверно

выбранной тактикой и объема хирургического вмешательства без учета структурно-морфологических особенностей церебральных метастазов. Описания структурного разнообразия церебральных метастазов и методик хирургического лечения в мировой литературе единичны. Так, Ыака§а\уа Н. (1994), \Vronski М. (1995) описывали случаи церебральных метастазов рака легкого кистозной структуры. ТепсШкаг Я. (2006) анализирует выживаемость пациентов при тотальном и субтотальном удалении церебральных метастазов рака. Однако обобщающих оценок структурного разнообразия церебральных метастазов и связанных с этим методик хирургического лечения в настоящее время нет.

Цель исследования

Выработать оптимальную хирургическую тактику при различных структурно-морфологических вариантах церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить структурно-морфологические особенности церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

2. Изучить морфологические особенности перифокальной мозговой ткани церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

3. Уточнить морфологические и хирургические признаки влияющие на частоту локального рецидивирования.

4. Выработать наиболее эффективные хирургические методики на основании структурно-морфологических различий церебральных метастазов рака.

5. Показать эффективность различных хирургических методик по частоте локального рецидивирования и выживаемости после хирургического лечения.

Научная новизна исследования

В работе впервые определена зависимость использования различных хирургических методик от структурно-морфологических вариантов церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы. Изучены морфологические и хирургические признаки, влияющие на частоту локального рецидивирования. Выработаны оптимальные хирургические методики при различных структурно-морфологических вариантах рака, которые могут быть рекомендованы при хирургическом лечении пациентов с церебральными метастазами рака.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет индивидуализировать хирургическое лечения в его оптимальном варианте у пациентов с церебральными метастазами рака, уменьшить частоту локального рецидивирования и увеличить выживаемость и качество жизни после хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее важной проблемой в хирургии церебральных метастазов рака является проблема локального рецидивирования.

2. Хирургическое лечение метастазов рака в головной мозг в современной онкологической клинике требует привлечения принципиально новых подходов, нередко отличающихся от классических нейрохирургических стандартов.

3. Структура церебральных метастазов разнообразна, что определяет различные хирургические подходы при их удалении.

4. На частоту локального рецидивирования в большинстве случаев влияет структурная организация церебральных метастазов, объем и техника хирургического вмешательства,

5. Блоковое удаление церебральных метастазов, в том числе из функционально важных зон, имеет преимущества перед фрагментарным, значительно сокращая частоту локального рецидивирования и увеличивая выживаемость больных.

6. При метастазах с выраженным кистозным компонентом имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением метастазов.

7. Смерть больных после удаления церебральных метастазов в большинстве случаев наступает от экстракраниального прогрессирования заболевания, а не от церебрального прогрессирования.

Личный вклад автора

Автор начал заниматься проблемой с 2006 г. Самостоятельно вел и курировал большинство пациентов вошедших в работу, принимал участие в операциях и морфологическом исследовании операционного материала. Вся обработка и анализ материала проведены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургического (онкологического отделения) РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав, содержащих результаты собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и содержит 46 рисунков, 29 таблиц в основных главах и 29 таблиц в приложении, 5 диаграмм. Указатель литературы содержит 172 источника, из них 44 отечественных и 128 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ 103 пациентов с церебральными метастазами рака легкого, почки, молочной железы, проходивших лечение в отделении нейрохирургическом (онкологическом) НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 2005 по 2010 г. Всем больным выполнено микрохирургическое удаление одного или нескольких церебральных метастазов (общее количество метастазов - 121). Все пациенты, исключая умерших в раннем послеоперационном периоде, получали химиолучевую терапию в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН или по месту жительства. Сроки наблюдения составили от 1 до 60 мес. Число локальных рецидивов и выживаемость после хирургического лечения оценены у 98 пациентов. Возраст больных с церебральными метастазами рака легкого составил: у мужчин от 31 до 72 лет, у женщин от 41 до 71 года. Возраст больных с церебральными метастазами рака почки составил: у мужчин от 42 до 70 лет, у женщин от 43 до 71 года. Возраст больных с церебральными метастазами рака молочной железы у женщин колебался от 30 до 63 лет. Средний возраст в общей группе составил 55,8 лет.

Наличие или отсутствие локальных рецидивов оценивалось по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением на установках Siemensc напряженностью магнитного поля 1,5Т. Исследование выполнялось каждые 3 месяца.

Проведен сопоставительный анализ макро- и микроструктуры метастаза, морфологическое изучение перифокальной мозговой ткани, с помощью гистологических и иммуногистохимических (ИГХ) методик. Гистологическое исследование проводили по стандартной методике: операционный материал фиксировали в 10% растворе формалина, заливали в парафин, изготавливали срезы толщиной 4-6 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Для детализации стромального компонента опухоли срезы окрашивали по Ван-Гизон. Для выявления слизи использовались окраски по Крейбергу,

муцикармином, окраску на PAS. Иммуногистохимическое исследование проводили в 17 случаях. Из парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной 4-5 микрон которые помещали на стеклах, обработанных поли-L-лизином. Затем материал обрабатывался по общепринятой стандартной методике с использованием полимерных систем детекции моно- и поликлональных антител. Статистический анализ проведён с использованием программы «Access 2000». Выживаемость рассчитывалась по методике KaplanMeier, различия оценивались с noMouíbiolong-rank теста. Данные указаны со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Больные распределены по клиническим и морфологическим характеристикам. В зависимости от объема и техники операции все хирургические вмешательства подразделены на 4 вида: удаление метастаза единым блоком, тотальное фрагментирование, имплантация резервуара Оммайа, субтотальное удаление. Распределение больных в зависимости от гистологической формы первичной опухоли и объема хирургического вмешательства представлено в табл. 1.

Хирургическое лечение выполнялось пациентам с хорошо контролируемым системным заболеванием у которых метастазы в головном мозге нарушали функциональное состояние или вызывали угрозу жизни. При этом тяжесть состояния пациентов определяла неврологическая симптоматика, на выраженность которой, главным образом влияли локализация и размеры церебральных метастазов. Супратенториальная локализация отмечена в 70 случаях, субтенториальная в 28 случаях, супра-субтенториальная в 5 случаях. При этом метастазы локализовались в функционально важных зонах в 39 случаях. Размеры церебральных метастазовсоставляли от 2 до 8 см. Наибольшее число метастазов отмечено при размерах 3 и 4 см (67% от всех случаев). Статус по шкале Карновского варьировал от 30 до 90 баллов.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от морфологии первичной опухоли и объема хирургического вмешательства

Первичный очаг Число больных (метастазов) Хирургическая технология

блоковое фрагментарное субто-талыюе имплантация резервуара Оммана

Рак легкого: 39 (46) 21 15 2 8

аденокарцинома 28 (31) 17 10 2 2

плоскоклеточный 6(9) 2 3 - 4

крупноклеточный 1(2) 1 1 - -

мелкоклеточный 4(4) 1 1 - 2

Рак почкн светлоклеточный 24 (28) 24 4 - -

Рак молочной железы: 40 (47) 26 9 3 9

протоковый 36(41) 20 9 3 9

дольковый 4(6) 6 - - -

Всего: 103(121) 71 28 5 17

Низкий уровень функциональной активности был связан с локализацией метастазов в функционально важных зонах. Одним из параметров, определявших тактику и технику хирургического лечения, являлась структурная организация церебральных метастазов. Все метастазы по своей структурной организации распределены на 5 групп: метастазы солидной структуры, кистозной, солидно-кистозной, солидной с некрозом, солидной с кровоизлиянием. Распределение больных, в зависимости от морфологии первичного очага и структуры церебральных метастазов, представлено в табл.2.

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от структурой организации церебральных метастазов

Структура Рак легкого Рак почки Рак молочной железы

Солидная 5 8 21

Кистозная 9 - 3

Солидно-кистозная 8 1 13

Солидная с некрозом 18 12 10

Солидная с кровоизлиянием 6 7 -

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Структурно-морфологическая характеристика церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы

Морфологические особенности метастазов, такие как формирование тромбов в сосудах метастазов и связанные с этим образование очагов некроза, выраженность ангиоматоза, деструкция стенки сосуда и связанные с этим периваскулярные и перитуморальные кровоизлияния, формируют структурное разнообразие церебральных метастазов, что в свою очередь определяет объем и технику хирургического лечения.

Метастазы солидной структуры в нашем исследовании отмечены в 35 (29%) случаях из 121. Макроскопически представляют собой узлы плотной, плотноэластической консистенции значительно плотнее мозгового вещества, хорошо отграничены от окружающей ткани зоной отечного и размягченного мозгового вещества (рис. 16). На разрезе гомогенной окраски и плотности, без некротических, кистозных полостей (рис.1 в). Наибольшее число церебральных метастазов солидной структуры отмечалось при раке молочной железы 45%.

Метастазы кистозной структуры в нашем исследовании отмечались в 12(10%) случаях из 121. Представляют собой однокамерную или многокамерную полость, стенка которой образована тонкой полоской опухолевой ткани. Опухолевые клетки в кистозном содержимом при цитологическом исследовании обнаружены в трети случаев (4 из 12 больных). При гистологическом исследовании стенка кисты была представлена опухолевой тканью, во всех случаях. Наибольшее число церебральных метастазов кистозной структуры отмечалось при раке легкого 9 (20%) случаев из 45, при почечноклеточном раке церебральные метастазы кистозной структуры не встречались.

Метастазы солидно-кистозной структуры в нашем исследовании отмечались в 22 случаях (18%) из 121. Представлены двумя компонентами: солидным и кистозным. Соотношение компонентов может быть различным, с преобладанием солидного или кистозного. Наибольшее число метастазов солидно-кистозной структуры отмечалось при раке молочной железы 13 (28%) случаев из 47. Опухолевые клетки в кистозном содержимом при цитологическом исследовании обнаружены в четверти случаев (у 6 из 22 больных).

Метастазы солидно-некротической структуры отмечены в 40 случаях (22%) из 121. Некрозы в той или иной степени выраженности при микроскопическом исследовании определяются во всех церебральных метастазах. Однако макроскопическую структуру метастатического узла определяют крупные полости распада. Наиболее типично центральное расположение в узле некротических масс. Образование очагов некроза в метастатическом узле связано с диссоциацией между увеличивающимся объемом опухолевой ткани и неоангиогенезом, стазом и тромбозом в сосудах опухоли. Наибольшее количество церебральных метастазов с некрозом отмечалось при раке почки в 12 случаев (42%) из 28.

Метастазы солидной структуры с кровоизлиянием в нашем исследовании отмечены в 13 случаях(11%) из 121. Кровоизлияния при микроскопическом исследовании в церебральных метастазах отмечаются практически во всех

случаях и связаны с деструктивным процессами затрагивающими стенку сосудов: это некроз, опухолевая инфильтрация, нарушение проницаемости. Однако кровоизлияния, видимые макроскопически и по данным MPT, КТ исследования и проявляющиеся клинически в большинстве случаев отмечаются в церебральных метастазах почечноклеточного рака. Кровоизлияние выявляется в виде имбибиции опухолевого узла, или отдельно лежащей гематомы тесно прилегающее к основному опухолевому узлу. Наибольшее число церебральных метастазов с кровоизлияниями отмечено при раке почки в 7 случаях (25%) из 28, в церебральных метастазах рака молочной железы кровоизлияния видимые макроскопически и при MPT, КТ исследовании, не встречались.

По характеру роста метастаза можно выделить экспансивный рост, инфильтративный и экспансивно-инфильтративный. Экспансивный рост метастаза отмечается при наличии капсулы, оформленной на всем протяжении метастаза, представленной фиброзной тканью. При такой форме роста в большинстве случаев отсутствует опухолевая инфильтрация перифокальной мозговой ткани. При инфильтративном росте церебрального метастаза опухолевая инвазия может быть различной степени выраженности. В нашем исследовании опухолевая инфильтрация перифокалной мозговой ткани отмечалась от 1 до 8 мм и была наиболее выражена при церебральных метастазах аденокарциномы легкого, потокового рака молочной железы. Однако рост метастаза чаще смешанный - экспансивно-инфильтративный, с присутствием капсулы на отдельных участках метастаза (рисЛе).

Ангиогенез в опухоли можно было охарактеризовать как слабый, умеренный и выраженный. Ангиогенез в опухоли оценивался как слабый при наличии 10 и менее просветов сосудов микроциркуляции в одном поле зрения при увеличении х40, умеренный - при количестве просветов сосудов 11-30, выраженный - при количестве просветов сосудов более 30. Выраженный ангиогенез в церебральных метастазах рака почки отмечался в 27 (93%) случаях из 28, в церебральных метастазах рака легкого в 21 (71%) случаях из 38, в

церебральных метастазах рака молочной железы в 23 (61%) случаях из 38. Вокруг метастатических узлов образование сосудов и степень выраженности ангиогенеза было неравномерным, в виде плотных сосудистых клубков или разрастаний резко васкуляризированной грануляционной ткани. Наиболее выраженной зоной ангиоматоза являлась перифокальная мозговая ткань глубиной 1-2 мм (рис.1д). Опухолевые эмболы в сосудах перифокальной зоны наблюдались в 6 (16%) случаях из 38 при церебральных метастазах рака легкого, в 3 (11%) случаях из 28 при церебральных метастазах рака почки, в 13 (34%) случаях из 38 при церебральных метастазах рака молочной железы.

Сравнительная характеристика первичной и метастатической опухоли

При сравнительной характеристике первичной и метастатической опухоли отмечено нарастание цитологической атипии, снижение дифференцировки опухолевых структур, увеличение фигур деления и повышения уровня пролиферативной активности Кл67 в метастазе. Степень выраженности ангиолимфатической инвазии была различной, часто на светооптическом уровне без дополнительного ИГХ исследования обнаружить раковые эмболы было невозможно. Неоангиогенез в метастатических узлах был сильнее выражен, чем в первичном очаге, при этом распределение, калибр и плотность сосудов были неравномерными. В просветах сосудов метастазов значительно чаще обнаруживались стаз эритроцитов и тромбоз, чем в первичном раке. В большинстве случаев циркуляторные нарушения сопровождались кровоизлияниями разной степени выраженности от небольших диапедезных очагов до обширных гематом, отмечались отложения гемосидерина и скопления гемосидерофагов и кристаллов холестерина. Также с нарушением циркуляции крови связаны образования некрозов, зачастую более обширных в метастатических узлах.

Рис. 1

а. Метастаз солидной структуры аденокарциномы легкого в левой теменной доли головного мозга (MPT, Т1 режим с контрастированием).

б. Метастаз солидной структуры аденокарциномы легкого (макропрепарат).

в. Метастаз солидной структуры аденокарциномы легкого на разрезе (макропрепарат).

г. Метастаз аденокарциномы легкого и перифокальная мозговая ткань (г.э. х40).

д. Зона ангиоматоза между метастазом и тканью мозга (CD 31 х40).

е. Опухолевая инфильтрация перифокапьной мозговой ткани (г.э. х10).

_J

В участках некроза может присутствовать воспалительная инфильтрация разной степени выраженности. Макроскопически церебральные метастазы рака всегда более мягкие, чем первичный очаг во внутренних органах, в связи с преимущественным паренхиматозным строением метастаза и сравнительно небольшим развитием в нем стромы.

Варианты хирургического лечения, в зависимости от структурно-морфологнческих особенностей церебральных метастазов рака

Особенности методики удаления церебральных метастазов определяют их структурно-морфологические различия. В настоящее время по объему и технике хирургического вмешательства можно выделить следующие виды оперативного вмешательства: удаление метастаза единым блоком, тотальное фрагментирование, имплантация резервуара Оммайа, субтотальное удаление.

Удаление церебральных метастазов единым блоком выполнено в 71 (59%) случае из 121: в 21 (30%) случае при церебральных метастазах рака легкого, в 24 (34%) случаях при метастазах почечноклеточного рака, в 26 (36%) случаях при метастазах рака молочной железы. Удаление церебральных метастазов единым блоком выполняется путем включения зоны расплавленного нежизнеспособного мозгового вещества вокруг метастатического узла в блок. При этом проводится аспирационная микроскелетизация питающих патологических сосудов в перифокальной зоне, с последовательной коагуляцией каждого из них. Удаление церебральных метастазов единым блоком в большинстве случаев выполнено при солидной структуре метастазов - 29 случаев (85 %) из 34.

Полное удаление метастаза является конечной целью и залогом успешного хирургического лечения. Однако не всегда удавалось выполнить удаление метастаза единым блоком. К причинам, приводящим к этому, относятся размеры опухоли, ее структурная организация, значительная васкуляризация и локализация метастаза. Тотальное фрагментирование выполнено в 28 случаях (23%) из 121: в 15 (12%) случаях при церебральных метастазах рака легкого, в 16

4 (3%) случаях при метастазах почечноклеточного рака, в 9 (7%) случаях при метастазах рака молочной железы. В большинстве случаев тотальное фрагментирование пришлось выполнять при крупных размерах метастазов (68 см), с наличием выраженного некротического и кистозного компонентов, определяющее их мягкую консистенцию и нечеткость границ с перифокальной мозговой тканью. Фрагментарное удаление при метастазах солидно-некротической и солидно-кистозной структуры выполнено в 32% и 30% соответственно.

Субтотальное удаление метастаза проводится крайне редко в вынужденных случаях при технической невозможности полного удаления метастаза. Выполняется с целью декомпрессии, устранения «масс-эффекта», дислокации мозга, уменьшения массы опухолевого узла с целью повышения эффективности консервативных методов лечения. Субтотальное удаление выполнено в 5 (4%) случаях из 121. При кистозной и солидно-некротической структуре метастаза. В 2 случаях из 5 при церебральных метастазах рака легкого, в 3 при метастазах рака молочной железы.

Наиболее технически сложным является удаление крупных метастазов кистозной и солидно-кистозной структуры. В отличие от гладкостенных кист, образуемых астроцитомами или ангиоретикулемами, при которых большая часть стенок кисты лишена опухолевых элементов и может оставаться не удаленной при условии опорожнения кистозной полости и резекции опухолевого узла, при кистозных церебральных метастазах необходимо стремиться удалить все стенки такой кисты. Поскольку они рыхлые, плохо отделяются от прилежащего мозгового вещества и при удалении часто разрываются, возникает риск оставления участка стенки кисты в ране, приводящее к быстрому продолженному росту метастаза и восстановлению первоначального объема кистозного компонента. Практически у всех пациентов с такой структурной организацией церебральных метастазов выражена неврологическая симптоматика, а наличие больших кистозных компонентов является поводом для отказа таким больным в проведении химио-

лучевой терапии. Для решения этой проблемы мы использовали фракционно-дренажную технологию, с использованием резервуара Оммайа. Имплантация резервуара Оммайа в кистозный компонент метастаза выполнена в 17 (14%) случаях из 121, при метастазах кистозной и солидно-кистозной структуры: в 8 случаях из 17 при церебральных метастазах рака легкого, в 9 случаях при церебральных метастазах рака молочной железы.

Факторы развития локальных рецидивов

Главными факторами, определяющим развитие локальных рецидивов, является объем и техника хирургического вмешательства, опухолевая инфильтрация перифокальной зоны, опухолевые эмболы в сосудах перифокальной зоны. Установлены пределы опухолевой инфильтрации перифокальной мозговой ткани (от 1 до 8 мм). Опухолевая инфильтрация перифокальной мозговой ткани была более выражена при церебральных метастазах аденокарциномы легкого - максимально до 7 мм и при церебральных метастазах протокового рака молочной железы - максимально до 8 мм. При солидной и солидно-некротической структуре метастазов. Отсюда возникает необходимость удаления ореола перифокальной мозговой ткани не менее 8 мм. При удалении церебральных метастаза единым блоком с перифокальной мозговой тканью не менее 8 мм глубина опухолевой инфильтрации не влияла на развитие локальных рецидивов, так как опухолевые инфильтраты включались в блок резекции вмести с перифокальной мозговой тканью и метастатическим узлом. При фрагментарном удалении метастаза в условиях оставления участков перифокальной мозговой ткани в ложе удаленной опухоли локальные рецидивы возникали и при малой глубине опухолевой инфильтрации. Однако локальные рецидивы отмечались и при наличии капсулы на всем протяжении метастаза, при котором отсутствует опухолевая инфильтрация перифокальной мозговой ткани (в основном при церебральных метастазах почечноклеточного рака). В этих случаях развитие локальных рецидивов, при неполной резекции перифокальной мозговой ткани,

было связанно с наличием опухолевых эмболов в сосудах перифокальной зоны. Опухолевые эмболы в сосудах перифокальной зоны наблюдались в 15% (рис 2). Наличие опухолевых эмболов не влияло на возникновение локальных рецидивов при удалении церебральных метастазов единым блоком с зоной перифокальной мозговой ткани до 8 мм и была причиной локальных рецидивов при фрагментарном удалении церебральных метастазов и неполной резекции перифокальной мозговой ткани при блоковом удалении.

Рис. 2 Опухолевый эмбол в сосуде перифокальной мозговой ткани.

Наибольшее число локальных рецидивов отмечалось при метастазах солидной структуры с некрозом 32%. Это связано как с большим числом случаев фрагментарного удаления опухоли, так и с частым наличием опухолевых эмболов в сосудах перифокальной зоны. Наибольшее число метастазов солидной структуры с некрозом отмечено при церебральных метастазах рака почки 12 случаев (43%) из 28.

По данным мировой литературы частота локальных рецидивов достигает 40-60% (Arbit Е., 1995; Piepev D., 1997; Koutras А., 2003; Lee J., 2006). Частота рецидивов, в зависимости от техники удаления церебральных метастазов, представлена в табл. 3.

Таблица 3

Встречаемость локальных рецидивов в зависимости от техники удаления церебральных метастазов

Техника удаления метастаза Всего метастазов Наличие и сроки рецидива

1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

Тотальное блоковое 71 - 5 1 -

Тотальное фрагментирование 28 5 7 3 -

Субтотальное 5 5 - - -

Имплантация резервуара Оммайа 17 - - - -

При удалении метастазов единым блоком локальные рецидивы отмечены в 6 случаях (8%) из 71, в сроки от 3 до 6 мес. При фрагментарном удалении метастазов локальные рецидивы отмечались в 15 случаях (54%) из 28, в сроки от 1 до 6 мес. Разница была статистически достоверной (р=0,05). При субтотапьном удалении продолженный рост опухоли отмечался во всех 5 случаях, в сроки до 1 мес. Имплантация резервуара Оммайа является специфической циторедуктивной операцией, направленной на эвакуацию кистозного компонента церебральных метастазов. В некоторых случаях отмечался рост солидной части опухоли, однако рост кистозного компонента удавалась контролировать во всех случаях на всем протяжении заболевания.

Непосредственные и отдаленные результаты

Катамнез прослежен у 98 пациентов в интервале от 1 до 60 мес. 5 пациентов умерли в раннем послеоперационном периоде. Оценивалась частота локального рецидивированния и выживаемость после хирургического лечения. Всем пациентам выполнялось МРТ головного мозга с контрастным усилением каждые 3 мес.

Наличие локального рецидива определяет более низкую продолжительность жизни больных с церебральными метастазами. Так в группе пациентов с

наличием локального рецидива медиана выживаемости составила 10,4 мес. В группе пациентов без локального рецидива медиана выживаемости составила 21,0 мес. (р=0,07).0дногодичная выживаемость у пациентов с локальным рецидивом составила 40,7%, без локального рецидива 66,7%.

Выживаемость в зависимости от объема хирургического вмешательства

Объем хирургического вмешательства существенно влиял на продолжительность жизни больных с церебральными метастазами. Так при блоковом удалении церебральных метастазов медиана выживаемости составила 21,2 мес., при фрагментарном и субтотальном удалении составила 11,1 мес. Разница являлась статистически достоверной (р=0,03). У больных с имплантацией резервуара Оммайа медиана выживаемости в настоящее время не достигнута (рис.3).

0 6

12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 месяцы

-удаление единым блоком

- фрагментарное, субтотальное удаление

- имплантация резервуара Оммайа

Рис 3. Зависимость кривой выживаемости при различных объемах хирургического вмешательства.

По данным мировой литературы (Wronski М., 1992; Lee S., 2007; Nieder 2009) медиана выживаемости больных после удаления церебральных метастазов составляет 12,8 мес.

Выживаемость в зависимости от структурной организации метастаза

На объем хирургического вмешательства влияла структурная организация церебральных метастазов, что отражалось на выживаемости пациентов.

При удалении церебральных метастазов солидной структуры единым блоком медиана выживаемости составила 27,1 мес., при фрагментарном и субтотальном удалении медиана выживаемости составила 5 мес. Разница статистически достоверна р=0,02. Локальные рецидивы при удалении метастазов солидной структуры единым блоком отмечены в 3,5%, при фрагментарном удалении в 75%.

При удалении церебральных метастазов солидно-некротической структуры единым блоком медиана выживаемости составила 14,4 мес. При фрагментарном и субтотальном удалении медиана выживаемости составила 8,1 мес. (р>0,05).Локальные рецидивы при удалении метастазов солидно-некротической структуры единым блоком отмечены в 16%, при фрагментарном удалении в 50%.

При открытом удалении церебральных метастазов кистозной и солидно-кистозной структуры медиана выживаемости составила 14,6 мес, при имплантации резервуара Оммайа в кистозный компонент метастазов медиана выживаемости в настоящее время не достигнута, однако более 50% пациентов в настоящее время пережили 2 года. Локальные рецидивы при открытом удалении метастазов с выраженным кистозным компонентом отмечены в 15%.

При удалении церебральных метастазов солидной структуры с кровоизлиянием медиана выживаемости составила 15,2 мес. Локальные рецидивы при удалении метастазов солидной структуры с кровоизлиянием единым блоком отмечены в 10%, при фрагментарном удалении в 33%.

При удалении церебральных метастазов единым блоком одногодичная выживаемость отмечалась в 66%, двухлетняя в 47%, три года пережили 20%, 5 лет 1,3%. При фрагментарном удалении одногодичная выживаемость составила 48%, двухлетняя 20%, 3- и 5-летней выживаемости не отмечено. При имплантации резервуара Оммайя 55% больных пережили 2 года. 22

За весь период наблюдения умер 51 пациент из 103. При этом прогрессирование на церебральном уровне отмечено в 31%, экстрацеребральное прогрессирование в 69%. По данным мировой литературы (Nakagawa Н., 1994; Wronski М., 1996; Andreas М., 2005), смерть у пациентов после удаления церебральных метастазов в 30-81% случаев происходит от экстракраниального прогрессирования заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Структурно-морфологические особенности церебральных метастазов -главный фактор, определяющий объем и технику хирургического вмешательства.

2. Солидная структура метастаза является наиболее благоприятной для блокового удаления. Блоковое удаление церебральных метастазов, в том числе из функционально важных зон, имеет преимущества перед фрагментарным. Частота локальных рецидивов при блоковом удалении составляет 8%, при фрагментарном 54%, (р=0,05). Медиана выживаемости при блоковом удалении составила 21,2 мес, при фрагментарном удалении 11,1 мес, (р=0,03).

3. Наибольшая глубина опухолевой инфильтрации составила 7 и 8 мм при церебральных метастазах аденокарциномы легкого и протокового рака молочной железы при солидной и солидно-некротической структуре метастазов. При удалении метастатического узла единым блоком резекция перифокальной мозговой ткани, при наличии функциональной и технической возможности, должна быть не менее 8 мм.

4. Кистозная и солидно-кистозная организация церебральных метастазов встречается преимущественно при железистых формах рака, что может быть как результатом расплавления некротизированных участков опухоли, так и продукции секрета железистыми элементами опухоли. При кистозной и солидно-кистозной организации метастаза имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением метастазов.

5. Наличие локального рецидива двукратно снижает продолжительность жизни больных с церебральными метастазами: (медиана выживаемости

21,0 мес. без локального рецидива и 10,4 месс локальным рецидивом). Наибольшее число локальных рецидивов отмечалось при метастазах солидной структуры с некрозом (32%), что связано с большим числом случаев фрагментарного удаления опухоли (43%), с большей глубиной опухолевой инфильтрации перифокальной мозговой ткани (до 8 мм) и частым присутствием опухолевых эмболов в сосудах перифокальной зоны (45%).

6. После удаления церебральных метастазов рака причиной смерти пациентов двукратно чаще являлось экстракраниальное прогрессирование заболевания, чем церебральное прогрессирование (69% и 31% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Планируя объем и технику удаления церебральных метастазов рака необходимо учитывать их структурно-морфологические особенности. Первичные и вторичные морфологические признаки метастаза формируют его структурную организацию, что в свою очередь определяет особенности хирургического вмешательства.

2. Удаление метастаза с прилежащей перифокальной мозговой тканью, с последовательной деваскуляризацией под оптическим увеличением предопределяет извлечение узла без тракции, с сохранением капсулы очага, что является важным фактором абластичности операции.

3. Удаление метастаза единым блоком возможно и в функционально важных областях, в том числе и в полостях боковых и IV желудочка, без нарастания неврологического дефицита.

4. При метастазах с выраженным кистозным компонентом целесообразно использование фракционно-дренажной технологии. Имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением опухоли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Белов, Д.М. Хирургическое лечение пациентов с кистозной формой церебральных метастазов с применением резервуара Оммайа / Д.М. Белов, В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили // Материалы конференции Поленовские чтения. - С.-Петербург, 2010. - С. 240. Белов, Д.М. Морфологическая характеристика церебральных метастазов рака молочной железы / Д.М. Белов, В.Б. Карахан // Материалы XI Российского онкологического конгресса. Москва, 20-22 ноября 2007 г. - М., 2007.-С. 51-52.

Белов, Д.М. Особенности хирургии церебральных церебральных метастазов рака в зависимости от стуруктурно-морфологических особенностей очага / Д.М. Белов, В.Б. Карахан, Я.В. Вишневская, В.А. Алешин // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2010. -№9. - С. 54-56.

Карахан, В.Б. Современная стратегия хирургии церебральных и краниальных метастазов у онкологических больных: материалы для дискуссии / В.Б. Карахан, Р.Г. Фу, В.А. Алешин, В.Б. Крат, Д.М. Белов // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Прил. №1. - С.49-50 . Карахан, В.Б. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге / В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Д.М. Белов,

B.Б.Крат // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва, 21-23 ноября 2006. - М., 2006. - С. 129-131.

Карахан, В.Б. Новые хирургические технологии удаления метастазов рака в головном мозге в зависимости от топографии, количества и макроструктуры опухолевых узлов» / В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Д.М.Белов, В.Б. Крат // Современные проблемы нейроонкологии: сборник статей научной конференции, посвященной созданию нейрохирургического (онкологического) отделения- М.: издательская группа РОНЦ, 2007. -

C. 6-12.

7. Карахан, В.Б. Рациональная тактика хирургического лечения в зависимости от структурной организации церебральных метастазов рака» / В.Б.Карахан, Д.М. Белов, Я.В. Вишневская, В.А. Алешин // Материалы V съезда нейрохирургов России. Уфа, 22-25 июня 2009. - Уфа, 2009. - С. 250.

8. Карахан, В.Б. Современные программы комплексного лечения метастазов злокачественных опухолей в головном мозге с включением химиотерапии, нейрохирургии и лучевой терапии» / В.Б. Карахан, В.А. Горбунова, М.Б. Бычков, З.П. Михина, В.А. Алешин, Д.М. Белов // Материалы V съезда нейрохирургов России. Уфа, 22-25 июня 2009. - С. 286-287.

9. Карахан, В.Б. Рациональная тактика хирургического лечения в зависимости от структурной организации церебральных метастазов рака / В.Б.Карахан, Д.М. Белов, В.А. Алешин, Я.В. Вишневская // Материалы конференции Поленовские чтения. - С.-Петербург, 2010. - С. 261.

10. Чмутин, Г.Е. Тактика лечения пациентов с метастазами колоректального рака в головной мозг / Г.Е. Чмутин, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, A.A. Митрофанов // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2010. - №5. - С. 55-57.

11. Насхлеташвили, Д.Р. К вопросу о рекомендациях в лечении больных с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили,

B.А. Горбунова, М.Б. Бычков, Е.А. Москвина, В.А. Алешин, Д.М. Белов // Материалы конференции Поленовские чтения. - С.-Петербург, 2010. -

C. 296.

12. Насхлеташвили, Д.Р. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг» / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Алешин, Е.А. Москвина, Д.М. Белов // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2010. - №9. - С. 51-52.

13. Karakhan, V.B. Current approach to complex treatment of brain metastases/ V.B.Karakhan, Z.P. Michina, V.A. Aleshin, D.R. Nashletashvily, D.M. Belov // PCNSM abstract book. - Berlin, 2008.

Подписано в печать о 1. о 4.11 Формат 60*84/16 Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 361 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

В общей проблеме злокачественных опухолей метастазы в головном* мозге занимают особое место. Это связано со своеобразными условиями развития стремительно прогрессирующего очага в замкнутом внутричерепном пространстве, приводящие к быстрому нарушению жизненно важных функций, тогда как само по себе поражение опухолевым процессом других внутренних органов допускает более продолжительную сохранность компенсаторных способностей организма, создающее определенный резерв времени для более эффективного проведения комплексной терапии [28]. Необходимо отметить, что частота метастазов рака в головной мозг весьма значительна, и удельный вес этих опухолей среди других новообразований головного мозга наиболее высок и продолжает расти. В России нет статистических данных о частоте поражения головного мозга метастазами рака. В США ежегодно отмечается 170 ООО новых случаев метастатического поражения головного мозга, по сравнению с первичными опухолями мозга 17 000 в год [132]. Увеличение частоты встречаемости церебральных метастазов может быть результатом целого ряда факторов, в том числе старения населения, улучшения методов нейровизуализации, увеличения выживаемости онкологических больных [93]. Гистологический тип первичной опухоли в значительной степени связан с частотой церебрального метастазирования [90,91]. Наиболее частыми источниками метастазирования являются рак легкого, рак почки, рак молочной железы, меланома, на которые приходятся % всех метастазов в головной мозг [128]. Роль хирургии в лечении метастатических опухолей головного мозга было давним источником противоречий. И только в начале девяностых годов двадцатого века, два рандоминизированных проспективных исследования показали, что хирургическое лечение улучшает выживаемость больных с церебральными метастазами [133,164]. Пессимизм онкологов и нейрохирургов при встрече с больными церебральными метастазами рака связан с различными факторами: тяжелое состояние пациентов, наличие экстракраниальных поражений, высокий процент локальных рецидивов после хирургического лечения. Последний фактор является важной проблемой в нейроонкологии. По литературным данным процент локальных рецидивов после хирургического удаления церебральных метастазов рака составляет 40 — 60 % [49,56,100,108,135,153,154,165,166,167,168]. В большинстве случаев это связано с неверно выбранной тактикой и объемом хирургического вмешательства. Что конечно же ухудшает прогноз у пациентов с церебральными метастазами рака и обусловливает необходимость поиска более эффективных хирургических приемов и методик.

Цель исследования

Выработать оптимальную хирургическую тактику при различных структурно-морфологических вариантах церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить структурно-морфологические особенности церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

2. Изучить морфологические особенности перифокальной мозговой ткани церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы.

3. Уточнить морфологические и хирургические признаки влияющие на частоту локального рецидивирования.

4. Выработать наиболее эффективные хирургические методики на основании структурно-морфологических различий церебральных метастазов рака.

5. Показать эффективность различных хирургических методик по частоте локального рецидивирования и выживаемости после хирургического лечения.

Научная новизна исследования

В работе впервые определена зависимость использования различных хирургических методик от структурно-морфологических вариантов церебральных метастазов рака легкого, почки, молочной железы. Изучены морфологические и хирургические признаки, влияющие на частоту локального рецидивирования. Выработаны, оптимальные хирургические методики при различных структурно-морфологических вариантах рака, которые могут быть рекомендованы при хирургическом лечении пациентов с церебральными метастазами рака.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет индивидуализировать хирургическое лечения в его оптимальном варианте у пациентов с церебральными метастазами рака, уменьшить частоту локального рецидивирования и увеличить выживаемость и качество жизни после хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее важной проблемой в хирургии церебральных метастазов рака является проблема локального рецидивирования.

2. Хирургическое лечение метастазов рака в головной мозг в современной онкологической клинике требует привлечения принципиально новых подходов, нередко отличающихся от классических нейрохирургических стандартов.

3. Структура церебральных метастазов разнообразна, что определяет различные хирургические подходы при их удалении.

4. На частоту локального рецидивирования в большинстве случаев влияет структурная организация церебральных метастазов, объем и техника хирургического вмешательства,

5. Блоковое удаление церебральных метастазов, в том числе из функционально важных зон, имеет преимущества перед фрагментарным, значительно сокращая частоту локального рецидивирования и увеличивая выживаемость больных.

6. При метастазах с выраженным кистозным компонентом имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением метастазов.

7. Смерть больных после удаления церебральных метастазов в большинстве случаев наступает от экстракраниального прогрессирования заболевания, а не от церебрального прогрессирования.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургического (онкологического отделения) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ВЫВОДЫ

1. Структурно - морфологические особенности церебральных метастазов -главный фактор, определяющий объем и технику хирургического вмешательства.

2. Солидная структура метастаза является наиболее благоприятной для блокового удаления. Блоковое удаление церебральных метастазов, в том числе из функционально важных зон, имеет преимущества перед фрагментарным. Частота локальных рецидивов при блоковом удалении составляет 8%, при фрагментарном 54%, (р=0,05). Медиана выживаемости при блоковом удалении составила 21,2 месяцев, при фрагментарном удалении 11,1 месяцев, (р=0,03).

3. Наибольшая глубина опухолевой инфильтрации составила 7 и 8 мм при церебральных метастазах аденокарциномы легкого и протокового рака молочной железы при солидной и солидно-некротической структуре метастазов. При удалении метастатического узла единым блоком резекция перифокальной мозговой ткани, при наличии функциональной и технической возможности, должна быть не менее 8 мм.

4. Кистозная и солидно-кистозная организация церебральных метастазов встречается преимущественно при железистых формах рака, что может быть как результатом расплавления некротизированных участков опухоли, так и продукции секрета железистыми элементами опухоли. При кистозной и солидно-кистозной организации метастаза имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением метастазов.

5. Наличие локального рецидива двукратно снижает продолжительность жизни больных с церебральными метастазами: (медиана выживаемости 21,0 месяца без локального рецидива и 10,4 месяца с локальным рецидивом). Наибольшее число локальных рецидивов отмечалось при метастазах солидной структуры с некрозом (32%), что связано с большим числом случаев фрагментарного удаления опухоли (43%), с большей глубиной опухолевой инфильтрации перифокальной мозговой ткани (до 8 мм) и частым присутствием опухолевых эмболов в сосудах перифокальной зоны (45%).

6. После удаления церебральных метастазов рака причиной смерти пациентов двукратно чаще являлось экстракраниальное прогрессирование заболевания, чем церебральное прогрессирование (69% и 31% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Планируя объем и технику удаления церебральных метастазов рака необходимо учитывать их структурно-морфологические особенности. Первичные и вторичные морфологические признаки метастаза формируют его структурную организацию, что в свою очередь определяет особенности хирургического вмешательства.

2. Удаление метастаза с прилежащей перифокальной мозговой тканью, с последовательной деваскуляризацией под оптическим увеличением предопределяет извлечение узла без тракции, с сохранением капсулы очага, что является важным фактором абластичности операции.

3. Удаление метастаза единым блоком возможно и в функционально важных областях, в том числе и в полостях боковых и IV желудочка, без нарастания неврологического дефицита.

4. При метастазах с выраженным кистозным компонентом целесообразно использование фракционно-дренажной технологии. Имплантация резервуара Оммайа имеет преимущества перед открытым удалением опухоли.