Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-диагностические особенности церебральных метастазов рака легкого

На правах рукописи

РЯБУХА Дмитрий Олегович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЛЕГКОГО

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

004605812

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО)

Научный руководитель: -доктор медицинских наук

Чилингарянц С.Г. Официальные оппоненты: -доктор медицинских наук,

профессор Сергостьянц Г.З, -доктор медицинских наук, профессор Балязин В.А.

Ведущая организация: - Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «//» Ш 2010 г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «¿71"» 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Еще в 70-е годы 20 века считалось, что метастатические опухоли составляют довольно скромную долю: 7-10% среди всех опухолей головного мозга (ОГМ) (Бабчин И.С., Бабчина И.П. 1973). Появление новых методов исследования, повышение точности и разрешающей способности аппаратуры привело к тому, что современные исследования показывают диаметрально противоположную картину. Частота церебральных метастазов в 5-10 раз превышает частоту первичных ОГМ, они обнаруживаются у 20-40% онкологических больных (Карахан В.Б. и соавт., 2004; Лошаков В.А. и соавт., 2004; Гайдар Б.В. и соавт., 2005; Карахан В.Б. и соавт., 2010; Смеянович А.Ф, и соавт., 2010; Чмутин Г.Е. и соавт., 2010). Зарубежные исследования дают сходные результаты: в 1993 г. в США было выявлено 17500 первичных ОГМ, а новые случаи метастазов рака в головной мозг определены у 80000 пациентов (Boring С.С., 1993). По данным статистики в настоящее время частота метастатического поражения головного мозга составляет 10-20 случаев на 100000 населения (Олюшин В.Е. и соавт., 2006; Зайцев A.M. и соавт., 2008). Общая же численность метастатического поражения головного мозга по России достигает 600000 случаев в год. Отмечается тенденция к увеличению удельного веса больных с церебральными метастазами (Зозуля Ю.А. и соавт., 1998; Мартынов Б.В. и соавт., 2002), что связывают с увеличением средней продолжительности жизни больных в III и IV стадиях опухолевого процесса и совершенствованием методов диагностики, позволяющих визуализировать минимальное повреждение нервной ткани (Курамшин А.Ф. и соавт., 2000; Мартынов Б.В. и соавт., 2002; Карахан В.Б. и соавт., 2004). Зарубежные данные аналогичны: в США среди 514000 умерших от рака в 1991 г. у 123360 (24%) на вскрытии обнаружены церебральные метастазы (Posner J.B. 1995). Основным компонентом лечения метастатического поражения головного мозга является их оперативное удаление. Однако в подавляющем большинстве нейрохирургических стационаров хирургическое лечение проводится далеко не всем больным с церебральными метаста-

зами и применяется, как правило, только при одиночных метастазах (Мартынов Б.В. и соавт, 2002; Сирко А.Г. и соавт., 2002). В случае возникновения рецидивов метастазов после их удаления, при появлении новых очагов, изначальном обнаружении более 2х метастатических очагов, а так же при невозможности радикального удаления первичного очага, в нейрохирургических отделениях таким больным отказывают в оперативном лечении. Достаточно часто метастазы поражают функционально незначимые, «немые» зоны головного мозга, что при небольших размерах вызывает стертую и неинформативную клинику. Дальнейший рост метастаза приводит к его распространению на функционально и жизненно важные центры головного мозга, что затрудняет, а иногда и делает невозможным хирургическое вмешательство.

В связи с этим вполне обоснованным является стремление к максимально раннему выявлению метастатического поражения головного мозга. Эффективные современные методы ранней диагностики метастазов в головной мозг (МРТ-исследование с контрастированием и исследование молекулярных маркеров (в частности ЫБЕ- нейронспецифической енолазы) в большинстве медицинских учреждений недоступны по причине дороговизны, а зачастую и отсутствия аппаратуры. Очевидно, что необходима методика, которая определяла бы всю тактику наблюдения и обследования больных с высоким риском метастазирова-ния в головной мозг. Такая методика позволит минимизировать необоснованное назначение дорогостоящих методов исследования.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте проведена колоссальная работа по созданию различных методик скрининга и мониторинга рака. Этот огромный опыт позволил создать новый подход к ранней диагностике церебральных метастазов, разработанный в отделении ОЦНС. Проведенная работа заложила фундамент для более глубокого изучения мета-стазирования в головной мозг, однако в этих исследованиях дан обобщенный анализ церебральных метастазов различных опухолей, без учета особенностей и зависимости от гистологических и клинико-анатомических форм и других фак-

торов. В связи с этим возникла необходимость насколько возможно глубоко и подробно осветить особенности церебральных метастазов рака легкого и разработать новый подход к их раннему выявлению, обеспечению наибольшей эффективности диагностики при наименьших материальных затратах.

Цель исследования Исследование клинических и эпидемиологических особенностей церебральных метастазов рака легкого с разработкой рекомендаций, позволяющих выявить метастазы на ранних сроках.

Задачи исследования

1. Дать статистическую оценку сроков выявления, частоты, локализации, клинических проявлений церебральных метастазов различных форм рака легкого.

2. Разработать критерии прогнозирования вероятности, сроков и локализации церебральных метастазов рака легкого в зависимости от клинико-анатомической формы, гистологического типа и стадии рака легкого, пола.

3. Изучить влияние различных методик лечения первичного очага на сроки, частоту и тяжесть клинического течения метастатического поражения головного мозга.

4. Разработать рекомендации по диагностике в зависимости от клинико-анатомической и гистологической форм первичного очага, стадии и ранее проводимого лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые проведен углубленный анализ локализации, сроков появления, особенностей клиники церебральных метастазов рака легкого, влияния методов лечения первичного очага на дальнейшее развитие и течение метастатической болезни головного мозга позволил разработать и внедрить тактические подходы к диагностике церебральных метастазов рака легкого.

Впервые разработаны критерии риска метастатического поражения головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования церебральных ме-

тастазов рака легкого» №2008147381/16(062036) приоритетная справка от 01.12.08).

Впервые разработан алгоритм диагностики экстрацеребральных метастазов в зависимости от метастатического поражения головного мозга (патентная заявка «Способ прогнозирования метастазов рака легкого», №2009123732/14(032866), приоритетная справка от 22.06.09).

Впервые на основании анализа влияния методик лечения первичного очага в легком на метастазирование в головной мозг разработаны критерии метастази-рования в головной мозг в зависимости от ранее проводимого лечения (патентная заявка «Способ прогнозирования метастазирования после лечения первичного очага - рака легкого», №2010105208/14 (007341), приоритетная справка от 12.02.2010.)

Основное положение, выносимое на защиту

Метастатическое поражение головного мозга при раке легкого имеет клинические особенности, на которых должна базироваться диагностика метастазов.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов разработаны тактические подходы к ранней диагностике метастатического поражения головного мозга, мониторингу больных раком легкого, разработана методика оценки способов лечения первичного очага в легком. Исследование клинического течения церебральной метастатической болезни позволило выявить критерии риска повторного метастазирования в головной мозг после проведенного лечения метастаза.

Внедрение результатов в практику

Разработанные критерии диагностики внедрены и применяются в отделении опухолей центральной нервной системы Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация работы. Апробация состоялась 8 апреля 2010 года на заседании ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологи-

ческий институт Росмедтехнологий».

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 7 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, главы собственных исследований, выводов, практических рекомендаций по диагностике и наблюдению, приложения. Библиографический указатель литературы содержит 102 отечественных и 88 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

Для проведения данного исследования нами было отобрано 92 больных раком легкого с метастатическим поражением головного мозга, проходивших лечение в отделении опухолей центральной нервной системы Ростовского научно-исследовательского онкологического института в 2002-2008г. Диагноз метастатического поражения головного мозга мы ставили на основании собранного анамнеза, неврологического обследования, дополненного осмотром глазного дна, электроэнцефалографии, спиральной компьютерной или магнито-резонансной томографии. Техническим оснащением выступал спиральные компьютерные томографы и магнитно-резонансные томографы РНИОИ и лечебных учреждений г. Ростова-на-Дону и Ростовской области. В случаях, когда метастатическое поражение головного мозга было первым проявлением заболевания проводился поиск первичного очага, который включал рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, щитовидной железы, фибробронхоскопию, фибро-гастродуоденоскопию, фиброколоноскопию, а в некоторых случаях рентген-контрастные исследования желудочно-кишечного тракта и рентген-компьютерную или магнитно-резонансную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Лечение включало оперативное удаление

(при наличии резектабельного метастаза) с последующей химиолучевой терапией, в неоперабальном случае - только облучение с химиотерапией. В тех случаях, когда метастазы обнаруживались раньше первичного очага, больным первоначально проводилось лечение в отделении ОЦНС, после чего они переводились в отделения торакальной хирургии для лечения опухоли легкого. В дальнейшем наблюдение за больными продолжалось с целью изучения возможного рециди-вирования пролеченных метастазов или выявления новых. В случае оперативного удаления метастазов проводилось их гистологическое иследование. Также учитывались результаты гистологического исследования первичного очага, особенно в случаях когда гистоанализ метастаза не проводился. Оценка распространенности первичного очага в легком проводилось по системе ТЫМ. Из 92 пациентов 78 мужчин (84,8%) и 14 женщин (15,2%), что примерно соответствует соотношению частоты заболеваемости раком легкого по полу. Средний возраст в этих двух контингентах больных достоверно не различался - 53,3 года у мужчин и 51,8 у женщин. Проводилась статистическая оценка сроков клинической манифестации метастазов в головной мозг, их локализации в долях головного мозга, поражение метастазами других отдаленных органов, рецидивирование метастазов и появление новых метастазов в головном мозге после проведенного лечения. Была сделана попытка оценить влияние методики лечения первичного очага на процесс метастазирования.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением ^критериев Стьюдента для независимых и связанных выборок, двусторонних критериев Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Как среди мужчин, так и женщин с метастазами в головной мозг периферический рак легкого встречался почти в 3 раза чаще, чем центральный. Достоверно чаще (р<0,05), встречались опухоли с размером узла Т2 (59,8±4,9%) по ТЫМ, реже - ТЗ (25,0±4,5%), гораздо меньше - Т1 (7,6±2,8%) и Т4 (7,6±2,8%); при

этом у 23,9±4,4% регионарные лимфоузлы не были поражены - N0, у 21,7±4,0% было поражение лимфоузлов стадии N1, у 32,6±4,6% - N2, у 21,7±4,0% - N3. Достоверно наиболее частыми источниками метастазов были опухоли верхних долей обоих легких- 62,0±5,0%, значительно реже - опухоли нижних долей (33,7±4,9%), очень редко встречались метастазы рака средней доли левого легкого-4,3±2,1%).

Наиболее часто встречались метастазы аденокарциномы - у 35 больных (50±5,9%), реже - плоскоклеточный рак - 20 случаев (28,6±5,4%), мелкоклеточный рак - в 11 случаях (15,7±4,3%) и в 4 случаях - недифференцированный (5,7±2,8%) (табл.1).

В 50,7% случаев метастатическое поражение головного мозга было первым проявлением заболевания (при отсутствии клиники со стороны первичного очага), в 49,3% клиника метастазов развивалась уже после постановки диагноза рак легкого.

Таблица 1

Метастатическое поражение головного мозга в зависимости от гистологического типа

Гистотип опухоли Частота встречаемости метастазов абс. число (%) Частота церебрального метастазирова-ния как первого проявления рака Средний срок клинической манифестации метастазов после обнаружения первичной опухоли

аденокарцинома п=35 35 (50±5,9%) 20 (57,2%) 11±2,5месяцев

плоскоклеточный рак п=20 20 (28,6±5,4%) 13 (65%) 10,2 ± 0.74месяца

мелкоклеточный рак п=11 11 (15,7±4,3%) 4 (36,4%) 11,4±3.28 месяца

недифференцированный рак п=4 4 (5,7±2,8%) 4 100% -

Сроки клинического проявления метастазов отличались в зависимости от гистологического типа первичного очага. Так, например, при недифференцированном раке церебральные метастазы во всех случаях опережали клинику первичной опухоли; при плоскоклеточном раке - в 56,55% случаев; при аденокар-

циноме - 44,4%; при мелкоклеточном раке - 12,5% . В случаях, когда клиника метастазов появлялась после выявления первичного очага, средние сроки клинического проявления отличались мало. При плоскоклеточном раке средний срок клинической манифестации составил 10,2 месяца, при аденокарциноме -11, а при мелко клеточном раке -11,4 месяца.

Интерес представляет наблюдение у одного из больных очаговой неврологической симптоматики при отсутствии признаков метастазирования на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах (метастаз соответствующей локализации визуализирован при повторном исследовании через 3 месяца).

У 16 больных (22.5% от всей группы), одновременно с метастатическим поражением головного мозга, выявлялись и другие отдаленные метастазы: в противоположное легкое - 27,8% от всех метастазов, печень 22,2%, кости 16,7%, надпочечники 16,7%, отдаленные лимфоузлы 11%, селезенку 5,6%. Наиболее часто церебральные метастазы сочетались с другими отдаленными метастазами при недифференцированном, плоскоклеточном и мелкоклеточ ном раке - 33,3%, 31,25% и 25,5% соответственно, реже - при аденокарциноме - 14,8%.

Таблица 2

Поражение правых и левых отделов мозга, п=93

Сторона поражения Лобная доля Теменная доля Височная доля Затылочная доля Полушарие мозжечка Всего

Правая 9 (9,7%) 22 (23,7%) 3 (3,2 %) 9 (9,7%) 14(15%) 57(61,3%)

Левая 6 (6,5%) 15(16,1%) 3 (3,2 %) 7 (7,5%) 4 (4,3%) 76 (37,6%)

Анализ локализации метастазов в различных отделах головного мозга (табл.2) показывает тенденцию к преимущественному поражению передних отделов мозга. И у мужчин и у женщин чаще всего поражались полушария мозга -79,6% от всех метастазов, гораздо реже - мозжечок - 19,3% и срединные структуры мозга - 1,1% (в одном случае).

Отмечено более частое поражение правых отделов мозга - правые лобные доли поражались достоверно чаще, чем левые - 9,7% и 6,5% соответственно, 1=1,655, р=0,049. Правые теменные доли большого мозга достоверно поражались примерно в полтора раза чаще, чем левые (23,7% и 16,1% соответственно), 1=1,91, р=0,028, а правое полушарие мозжечка - в 3 раза чаще, чем левое (15% и 4,3% соответственно), 1=3,12, р=0,002. Височные доли поражались примерно с одинаковой частотой справа и слева, поражение правой и левой затылочных долей различалось незначительно. Три самых угрожаемых зоны - обе теменные доли и правое полушарие мозжечка, их совокупное поражение составляет 54,79%. Карциноматоз оболочек головного мозга наблюдался только у одного больного, при дальнейшем прогрессировании процесса и диссеминации.

Наблюдаются тенденции к поражению определенных отделов при различных гистотипах рака (табл. 3).

Таблица 3

Частота поражения метастазами отделов мозга

Гистотип п, человек п, метастазов Теменные доли Лобные доли Височные доли Затылочные доли Мозжечок (с червем)

аденокарцино-ма 35 52 (43,0±4,5%) 23 (44,2%) 7 (13,5%) 1 (1,9%) 11 (21,2%) 10 (19,3%)

плоскоклеточный рак 20 26 (32,5±3,7%) 10 (38,5%) 6 (23,1%) 2 (7,7%) 5 (19,2%) 3 (11,5%)

мелкоклеточный рак 11 14 (11,6±2,9%) 2 (14,3%) 1 (7,1%) 2 (14,3%) 2 (14,3%) 7 (50%)

недифференцированный рак 4 5 (4,1±1,8%) 1 (20%) 2 (40%) 2 (40%)

всего 70 97 (100%) 36 (37,1%) 14 (14,4%) 7 (7,2%) 18 (18,6%) 22 (22,7%)

Так, метастазы в мозжечок при мелкоклеточном раке наблюдаются достоверно чаще по сравнению с другими (1=2,55; р=0,011), составляя при этом 50% всех метастазов мелкоклеточного рака (рис. 1). В то же время височная, теменная и затылочная доли при мелкоклеточном раке поражаются с одинаковой час-

тотой - по 14,3%, лобная доля - 7,1%. При недифференцированном раке также относительно часто отмечено поражение мозжечка - в 2 случаях из 5, однако малое количество наблюдений не позволяет говорить о достоверности.

мозжечок с червем 50%

теменные доли 14,3%

височные доли 14,3%

затылочные доли 14,3%

Рис. 1. Поражение отделов мозга при мелкоклеточном раке легкого.

Рис.2. Поражение отделов мозга при аденокарциноме.

При аденокарциноме наиболее часто поражаются теменные доли (44,2%) (рис. 2). При плоскоклеточном раке наиболее часто поражаются теменные и лобные доли (рис. 3). Височные доли поражаются одинаково редко при любых гистотипах.

мозжечок с червем

11,5%

НЬ теменные доли

затылочные доли / 38,5%

19,2% ||Ш1|Щ

височные доли :

7.7%

лобные доли

23,1%

Рис.3. Поражение отделов мозга при плоскоклеточном раке легкого. Метастатическое поражение головного мозга у женщин протекало более агрессивно (табл. 4).

Таблица 4

Особенности проявления церебральных метастазов в зависимости от пола, п (%)

Пол Средний срок манифестации мтс после постановки диагноза рак легкого Частота мтс-поражения головного мозга как первого проявления рака легкого Частота множественного мтс-поражения головного мозга

Мужчины 11 месяцев 44 (56,4%) 25 (32,2%)

Женщины 5 месяцев 12 (85,7%) 7 (50%)

Поражение головного мозга, как первое проявление заболевания у женщин встречалось достоверно чаще, чем у мужчин (1=2,3; р=0,01). Множественное поражение головного мозга отмечено в 1,5 раза чаще, чем у мужчин, однако это различие статистически недостоверно, и можно говорить лишь о тенденции (1=1,29, р=0,1). Первичная опухоль диагностировалась раньше метастазов в двух случаях из десяти, при этом сроки составили 5,5 (при светлоклеточном раке) и 4

месяца (при аденокарциноме), тогда как у мужчин - в среднем 11 месяцев. Сочетайте поражение головного мозга и других органов наблюдалось у 6 женщин из 14 (42,9±13,2%), тогда как у мужчин - в 13 случаях из 78 (16,7±4,2%). Эти различия достоверны по двустороннему критерию (1=2,03, р=0,042), то есть можно утверждать, что у женщин метастазирование в мозг достоверно чаще, чем у мужчин сопровождается метастазированием в другие отдаленные органы. Одновременное поражение метастазами других органов наблюдалось при аденокарциноме (в 1 случае — 20% от всех аденокарцином), плоскоклеточном раке (1 случай) и еще в трех случаях без морфологической верификации. Поражение метастазами других органов у женщин по локализации мало отличалось от мужчин: печень - 25%, кости - 75%, легкие - 50%, надпочечники - 25%. Появление новых метастазов в дальнейшем у женщин наблюдалось в 2 случаях (при аденокарциноме). Различия в локализации метастазов в головной мозг носили статистически недостоверный характер. Наиболее часто, как и у мужчин поражались теменные доли; так же наблюдается некоторая тенденция (р=0,15) к более частому поражению затылочных долей у мужчин по сравнению с женщинами.

При дальнейшем наблюдении за пролеченными в отделении больными у 14 из них (15,2±3,7% от всех больных) наблюдалось метахронное метастазирование в других отделах головного мозга. Из 14 больных - 12 мужчин, 2 женщины. Диссеминация наблюдалась как после хирургического удаления метастаза, так и после химиолучевого лечения и не было выявлено тенденции к более частой диссеминации после какого - либо определенного вида лечения. Сходные цифры диссеминации метастазов после лечения - 15% - приводятся и в литературе (Ильялов С.Р. 2008) при применении гамма-ножа. В то же время можно предполагать, что методика, по которой проводилось лечение первичного очага в легком, оказывает влияние на этот процесс. В группе больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия по поводу первичного очага в легком, повторное метастазирование наблюдалось в 16,7% случаев; у больных которым выполнялась только пневмонэктомия этот показатель составил 20%, а после лобэктомии

- 25%. Таким образом, наблюдается тенденция к уменьшению частоты повторного метастазировании у больных, лечение которых включало аутогемохимио-терапию. Более часто повторное выявление метастазов наблюдалось при адено-карциноме и плоскоклеточном раке, различия эти не достоверны (1=1,43; р=0,076), но можно говорить о тенденции к более частому поражению. Диссе-минация наблюдалась при аденокарциноме у 7 больных (50% от всех случаев диссеминации, 20% от всех больных с аденокарциномами) и при плоскоклеточном раке - 5 больных(35,7% от всех случаев диссеминации, 40% всех больных с плоскоклеточным раком), при мелкоклеточном - 1(7,1% в группе, 9% от всех больных с метастазами мелкоклеточного рака) и в одном случае верификации не было. В этой группе больных первичным очагом несколько чаще были опухоли нижних долей легких, в отличие от общей группы, где достоверно чаще наблюдался рак верхних долей (62±5% против 33,7±4,9%). У 70% пациентов размер первичной опухоли был Т - 2.

Сроки диссеминации составляли от 1 до 15 месяцев, независимо от гистологического типа первичной опухоли и метода лечения метастаза. При этом у 10 из 14 больных в этой группе метастазы в головной мозг были первым проявлением рака, в 2 случаях первый метастаз обнаружен через 4 месяца после очага в легком, в одном случае - через 13 месяцев, и еще в одном случае - через 15 месяцев. У 13 из 14 больных первые метастазы были одиночными и лишь у одного больного было 2 метастаза в теменной доле. Локализация первичных метастазов была следующей: в теменной области - 7 больных (50%), в лобной доле - 3, в мозжечке - 2, в затылочной и височной долях - по 1 больному. Необходимо отметить, что повторное выявление метастазов наблюдалось достоверно чаще (р<0,01) у больных, первичный метастаз которых находился в правом полушарии (71,4%). Отмечено, что новые метастазы не были обнаружены ни у одного больного из тех, у кого изначально было диагностировано поражение других органов. Сроки диссеминации после лечения метастазов составили: 1 месяц - 3 больных, до 2 месяцев - 3 больных, до 6 месяцев - 4 больных, до года- 2 боль-

ных, до 2х лет - 2 больных, то есть у 10 из 14 больных диссеминация развилась в течении 6 месяцев. Локализация новых метастазов при диссеминации имела только одно отличие - у одного из больных развился канцероматоз оболочек мозга, что не наблюдалось в общей группе.

На основании проведенных исследований были выявлены закономерности развития метастатического поражения головного мозга при раке легкого, которые необходимо учитывать при наблюдении больных, с целью своевременной диагностики.

ВЫВОДЫ

1. Метастатическое поражение головного мозга в 58,7% случаев развивалось при периферическом раке легкого и в 41,3 % случаев при центральном; при размере первичной опухоли соответствующей Т2 по ТЫМ -59,8%, при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (N0)- в 23,9%, при N2 - в 32,6%. Рак верхних долей легкого метастазирует достоверно чаще - 62%случаев, нижних долей - (33,7±4,9%), средней доли левого легкого - 4,3±2,1% (р=0,01). В 52,2% метастазируют опухоли правого легкого, в 47,8% случаев - правого.

2. Метастатическое поражение головного мозга как первое проявление заболевания встречалось 50,7%. При недифференцированном раке во всех случаях; при плоскоклеточном раке - в 56,55%; при аденокарциноме - в 44,4%; при мелкоклеточном раке - в 12,5%. При первоначальном выявлении первичного очага в легком в 69% случаев метастазы клинически проявляются в течение 11 месяцев.

3. Локализация метастазов в головном мозге достоверно (р=0,01) различается в зависимости от гистологического типа : мелкоклеточный рак в 50% поражает мозжечок , доли большого мозга при этом поражаются примерно с одинаковой частотой; при аденокарциноме наиболее часто поражаются теменные доли (44,2%), при плоскоклеточном раке - теменные(38,5%) и лобные(23,5%).

Правые отделы головного мозга поражаются достоверно чаще (61,3%),чем левые (37,6) и срединные структуры (1,1%) (р<0,05).

4. Наиболее агрессивно протекает метастатическое поражение головного мозга при плоскоклеточном раке и аденокарциноме - достоверно чаще (65% и 57,2% соответственно), чем при мелкоклеточном раке (36,4%) (р=0,03) развивается раннее метастазирование и повторное выявление метастазов.

5. У женщин метастатическое поражение головного отличается более агрессивным течением: достоверно в 1,5 раз чаще (р=0,05) наблюдаются множественные метастазы в головной мозг, метастазирование развивается в более ранние сроки (5,5 месяцев у женщин, 11 - у мужчин), метастатическое поражение головного мозга, как первое проявление заболевания развивается чаще, чем у мужчин ( 85,7% и 56,4% соответственно). У женщин значительно чаще, чем у мужчин наблюдается метахронное метастазирование в головной мозг после проведенного лечения метастаза.

6. У 15% больных, пролеченных по поводу метастатического поражения головного мозга, развивается метахронное метастазирование в сроки от 1 месяца до полутора лет. Отмечена тенденция к зависимости метахронного метастазиро-вания от метода лечения первичного очага, например при применении адъю-вантной ХТ после операции на легком, повторное метастазирование в головной мозг развивается реже.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным, при постановке диагноза рак легкого, в особенности при периферической форме и локализации в верхних долях рекомендуется при дообследовании выполнение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

2. Больным мелкоклеточным раком легкого рекомендуется выполнение контрольных осмотров с выполнением СРКТ каждые 2 месяца в течение го-

да, в дальнейшем - каждые 3 месяца в течении 2 лет. При приеме этих больных надо обращать особое внимание на симптомы дисфункции мозжечка.

3. Больным аденокарциномой контрольные обследования проводятся каждые 3 месяца в течении года, в дальнейшем - каждые полгода в течении 5лет. При осмотре этих больных наибольшее внимание уделяется симптоматике поражения теменных и затылочных долей, крайне желательно при каждом обследовании выполнять СРКТ.

4. Больным плоскоклеточным раком легкого контрольные осмотры необходимо выполнять через 2 месяца в течении года, в дальнейшем - 1раз в полгода еще 5 лет. При обследовании особое внимание уделяется симптоматике поражения лобных и теменных долей. Поскольку относительно часто поражаются лобные доли - возможно позднее клиническое проявление. Этим больным в течении первого года наблюдения желательно выполнение СРКТ при каждом осмотре.

5. При появлении любой неврологической клиники больным необходимо выполнять СРКТ или МРТ с последующей консультацией нейроонколога. Отсутствие признаков поражения на томограммах, при наличии клиники не исключает поражения, так как наблюдались случаи раннего клинического проявления, при повторных обследованиях через 1-2 месяца метастазы обнаруживались. В ситуации, когда метастаз не обнаружен на СРКТ или МРТ, желательно выполнение ЭЭГ с целью поиска косвенных признаков метастаза (пароксиз-мальные очаги). ЭЭГ необходимо проводить в динамике.

6. Больные, проходящие лечение в отделении нейрохирургии, нуждаются в особом наблюдении при наличии у них следующих критериев: метастаз является первым проявлением заболевания, метастаз в правом полушарии, метастаз в теменной доле, экстракраниальные метастазы отсутствуют, гистотип -аденокарцинома или плоскоклеточный рак, первичный очаг - периферический рак нижней доли любого легкого, стадия Т2. У этих больных высокий риск повторного выявления метастазов в головной мозг. Таким пациентам необходимо

до нейрохирургического лечения выполнить ЭЭГ; при наличии подозрительных пароксизмальных очагов в комплексное лечение желательно включить тотальное облучение головного мозга. После проведенного лечения, таким больным необходимо проведение контрольных осмотров каждый месяц в течении года, затем - каждые 3 месяца еще в течении 2 лет. При каждом осмотре необходимо выполнение СРКТ и ЭЭГ.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рябуха Д.О. Проблемы и перспективы диагностики метастатического поражения центральной нервной системы (МПЦНС) / Д.О. Рябуха, C.B. Григо-ров, Т.В. Шелякина, П.Г. Сакун, М.А. Винидченко, A.B. Емшанов, Т.А. Горбунова// Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку. 2006. С.256.

2. Рябуха Д.О. Клинико-эпидемиологические особенности церебральных метастазов рака легкого. / Д.О. Рябуха, Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров // Тезисы 5й Российской Конференции по фундаментальной онкологии (Петровские чтения). Вопросы онкологии. 2009г. №2. Т.55. С.31.

3. Рябуха Д.О. К вопросу о метастазировании в ЦНС у больных раком легкого. / Д.О. Рябуха, C.B. Григоров, A.B. Емшанов, Т.А. Горбунова // Материалы Научно- практической конференции с международным участием посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН. Сибирский онкологический журнал. 2009. Приложение №2. С. 167.

4. Рябуха Д.О. Особенности метастазирования рака легкого в головной мозг. / Д.О. Рябуха Д.О., Т.А. Горбунова, A.B. Емшанов, C.B. Григоров // Тезисы 4 региональной конференции молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В. Васильева. Сибирский онкологический журнал. №1. 2009г. С.167.

5. Рябуха Д.О. Сроки проявления и клинические особенности метастатического поражения головного мозга при раке легкого. / Д.О. Рябуха, С.В.Григоров // Сборник V Съезд нейрохирургов России. Уфа. 2009 г. С.259.

6. Рябуха Д.О. Анализ метастатического поражения головного мозга при раке легкого. / Д.О. Рябуха, C.B. Григоров, A.B. Емшанов, Т.А. Горбунова // VII съезд онкологов России. М. 2009. T. I. С.212.

7. Рябуха Д.О. Клинико-эпидемиологическая оценка метастазирования в ЦНС у больных раком легкого. / Д.О. Рябуха, Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров, Т.В. Шелякина // Паллиативная медицина и реабилитация. №1 2010г. с.47-50.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1693. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Еще в 70-е годы XX века из-за слабых диагностических возможностей считалось, что метастатические опухоли составляют довольно скромную долю: 7-10% среди всех опухолей головного мозга (ОГМ) (Бабчин И.С., Бабчина И.П., 1973). Появление новых методов исследования, повышение точности и разрешающей способности аппаратуры привело к тому, что современные исследования показывают диаметрально противоположную картину. Частота церебральных метастазов в 5-10 раз превышает частоту первичных опухолей головного мозга (Карахан В.Б. и соавт., 2004; Лошаков В.А. и соавт., 2004; Гайдар Б.В. и соавт., 2005; Дзяк JI. И соавт., 2006; Карахан В.Б. и соавт., 2010; Смеянович А.Ф, и соавт., 2010; Чмутин Г.Е. и соавт., 2010). Зарубежные исследования дают сходные результаты: в 1993 г. в США было выявлено 17 500 первичных ОГМ, а новые случаи метастазов рака в головной мозг определены у 80 000 пациентов (Boring С.С., 1993). По данным статистики в настоящее время частота метастатического поражения головного мозга составляет 10-20 случаев на 100 000 населения (Олюшин В.Е. и соавт., 2006; Зайцев A.M. и соавт., 2008). Общая же численность метастатического поражения головного мозга по России достигает 600 000 случаев в год. Отмечается тенденция к увеличению удельного веса больных с церебральными метастазами (Зозуля Ю.А. и соавт., 1998; Мартынов Б.В. и соавт., 2002), что связывают с увеличением средней продолжительности жизни больных в III и IV стадиях опухолевого процесса и совершенствованием методов диагностики, позволяющих визуализировать минимальное повреждение нервной ткани (Курамшин А.Ф. и соавт., 2000; Мартынов Б.В. и соавт., 2002; Карахан В.Б. и соавт., 2004). Зарубежные данные аналогичны: в США среди 51 4000 умерших от рака в 1991 г. у 123 360 (24%) на вскрытии обнаружены церебральные метастазы (Posner J.B., 1995).

В последние годы достигнуты некоторые успехи в лечении церебральных метастазов (Булгак В. и соавт. 2006; Голанов А. и соавт., 2006; Кариев Ш. и соавт., 2006; Немков А. и соавт., 2006; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2006; Сирко А.Г. и соавт., 2006; Алешин В.А. и соавт., 2010; Сафаров Б.И. и соавт., 2010; Цибиров А.А. и соавт., 2010; Чмутин Е.Г. и соавт., 2010). Основным компонентом лечения метастатического поражения головного мозга является их оперативное удаление (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2006; Сирко А.Г. и соавт., 2006). Достаточно активно разрабатываются методики воздействия на метастаз в послеоперационном периоде (Мазур О. и соавт., 2006; Олюшин В. и соавт., 2006; Сакович И. и соавт., 2006; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2006; Смолин А. и соавт., 2006; Насхлеташвили Д.Р. и соавт., 2010). Однако в подавляющем большинстве нейрохирургических стационаров хирургическое лечение проводится далеко не всем больным с церебральными метастазами и применяется, как правило, только при одиночных метастазах (Мартынов Б.В. и соавт, 2002; Сирко А.Г. и соавт., 2002). В случае возникновения рецидивов метастазов после их удаления, при появлении новых очагов, изначальном обнаружении более 2-х метастатических очагов, а так же при невозможности радикального удаления первичного очага, в нейрохирургических отделениях таким больным отказывают в оперативном лечении. Достаточно часто метастазы поражают функционально незначимые, «немые» зоны головного мозга, что при небольших размерах вызывает стертую и неинформативную клинику. Дальнейший рост метастаза приводит к его распространению на функционально и жизненно важные центры головного мозга, что затрудняет, а иногда и делает невозможным хирургическое вмешательство. Существуют перспективные методики лучевого воздействия на метастазы, однако их возможности ограничены размерами метастазов (Голанов А. и соавт., 2006; Лучин Е. и соавт., 2006).

В связи с этим вполне обоснованным является стремление к максимально раннему выявлению метастатического поражения головного мозга. Наиболее эффективными методами ранней диагностики метастазов в головной мозг являются МРТ-исследование с контрастированием (Ефим-цев А.Ю. и соавт.,2010; Мирошниченко А.Н., и соавт., 2010), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) (Костеников Н. и соавт., 2006) и исследование молекулярных маркеров (в частности NSE-нейронспецифической енола-зы). Однако в большинстве медицинских учреждений проведение этих исследований невозможно по причине дороговизны, а зачастую и отсутствия аппаратуры. Очевидно, что необходима методика, которая определяла бы всю тактику наблюдения и обследования больных с высоким риском мета-стазирования в головной мозг. Такая методика позволит минимизировать необоснованное назначение дорогостоящих методов исследования.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте проведена колоссальная работа по созданию различных методик скрининга и мониторинга рака (Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., 1986; Шеля-кина Т.В., 1994; Гулева А.Г., 1998; Максимова Н.А., 1998; Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., 2000; Голотина Л.Ю., 2002; Ващенко Л.Н., 2004; Сидоренко Ю.С., 2004; Сидоренко Ю.С., 2006). Этот огромный опыт позволил создать новый подход к ранней диагностике церебральных метастазов (Айра-петов К.Г., 2007; Золотова А.Н., 2007; Сакун П.Г., 2007). Проведенная работа заложила фундамент для более глубокого изучения метастазирования в головной мозг, однако в этих исследованиях дан обобщенный анализ церебральных метастазов различных опухолей, без учета особенностей и зависимости от гистологических и клинико-анатомических форм, различий в методиках лечения первичного очага и некоторых других факторов. В связи с этим возникла необходимость насколько возможно глубоко и подробно осветить особенности церебральных метастазов рака легкого и разработать новый подход к их раннему выявлению, обеспечению наибольшей эффективности при наименьших материальных затратах. Выбор именно рака легкого обусловлен его широким распространением и частотой, кроме того рак легкого является основным источником метастазов в головной мозг (Гайдар Б.В. и соавт., 2005; Зайцев A.M. и соавт., 2008).

Другим важным моментом является тот факт, что вторичное мета-стазирование в ЦНС возможно из одного органа через другой, что также крайне затрудняет точное определение источника мозговых метастазов. Чаще всего это происходит через легкие. В связи с этим, скрининг больных с опухолевым поражением легких является важнейшим в ранней диагностике и профилактике метастатического поражения ЦНС.

Цель исследования

Исследование клинических и эпидемиологических особенностей церебральных метастазов рака легкого для разработки диагностического подхода, позволяющего выявить метастазы на ранних сроках.

Задачи исследования

1. Дать статистическую оценку сроков выявления, частоты, локализации, клинических проявлений церебральных метастазов различных форм рака легкого.

2. Разработать критерии прогнозирования вероятности, сроков и локализации церебральных метастазов рака легкого в зависимости от клинико-анатомической формы, гистологического типа и стадии рака легкого, пола.

3. Изучить влияние различных методик лечения первичного очага на сроки, частоту, тяжесть и клиническое течение метастатического поражения головного мозга.

4. Выработать алгоритм диагностики в зависимости от клинико-анатомической и гистологической форм первичного очага, стадии и ранее проводимого лечения.

Научная новизна

Углубленный анализ локализации, сроков появления, особенностей клиники церебральных метастазов рака легкого, влияния методов лечения первичного очага на дальнейшее развитие и течение метастатической болезни головного мозга позволил разработать и внедрить тактические подходы к диагностике церебральных метастазов рака легкого.

Были разработаны критерии риска метастатического поражения головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования церебральных метастазов рака легкого» №2008147381/16(062036), получено решение патентной экспертизы от 04 июня 2010 года о выдаче патента).

Разработан алгоритм диагностики экстрацеребральных метастазов в зависимости от метастатического поражения головного мозга (патентная заявка «Способ прогнозирования метастазов рака легкого», №2009123732/14(032866), приоритетная справка от 22.06.09 г.).

На основании анализа влияния методик лечения первичного очага в легком на метастазирование в головной мозг разработаны критерии мета-стазирования в головной мозг в зависимости от ранее проводимого лечения (патентная заявка «Способ прогнозирования метастазирования после лечения первичного очага - рака легкого», №2010105208/14 (007341), приоритетная справка от 12.02.2010 г.).

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов разработаны тактические подходы к ранней диагностике метастатического поражения головного мозга, мониторингу больных раком легкого, разработана методика оценки способов лечения первичного очага в легком. Исследование клинического течения церебральной метастатической болезни позволило выявить критерии риска повторного метастазирования в головной мозг после проведенного лечения метастаза.

Внедрение результатов в практику

1) Научные статьи.

2) Доклады на научно-практических конференциях, научных обществах онкологов, невропатологов и нейрохирургов.

3) По теме работы подано 3 патентных заявки, получено решение патентной экспертизы о выдаче патента и 2 приоритетных справки

Основное положение выносимое на защиту

Метастатическое поражение головного мозга при раке легкого имеет клинические особенности, на которых должна базироваться диагностика метастазов.

Апробация работы

Апробация состоялась 8 апреля 2010 года на заседании ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 8 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, полученных результатов, выводов, практических рекомендаций по диагностике и наблюдению, приложения. Библиографический указатель литературы содержит 129 отечественных и 88 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 28 рисунками.

выводы

1. Метастатическое поражение головного мозга в 58,7% случаев развивалось при периферическом раке легкого и в 41,3 % случаев при центральном; при размере первичной опухоли соответствующей Т2 по TNM -59,8%, при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (N0) - в 23,9%, при N2 - в 32,6%. Рак верхних долей легкого метастазирует достоверно чаще - 62% случаев, нижних долей - 33,7±4,9%, средней доли правого легкого - 4,3±2,1% (р<0,01). В 52,2% случаев метастазируют опухоли правого легкого, в 47,8% случаев - левого.

2. Метастатическое поражение головного мозга как первое проявление заболевания встречалось 50,7%. При недифференцированном раке во всех случаях; при плоскоклеточном раке - в 56,55%; при аденокарциноме - в 44,4%; при мелкоклеточном раке - в 12,5%. При первоначальном выявлении первичного очага в легком в 69% случаев метастазы клинически проявляются в течение 11 месяцев.

3. Локализация метастазов в головном мозге достоверно (р=0,01) различается в зависимости от гистологического типа: мелкоклеточный рак в 50% поражает мозжечок, доли большого мозга при этом поражаются примерно с одинаковой частотой; при аденокарциноме наиболее часто поражаются теменные доли (44,2%), при плоскоклеточном раке - теменные (38,5%) и лобные (23,5%). Правые отделы головного мозга поражаются достоверно чаще (61,3%), чем левые (37,6) и срединные структуры (1,1%) (р<0,05).

4. Наиболее агрессивно протекает метастатическое поражение головного мозга при плоскоклеточном раке и аденокарциноме - достоверно чаще (65 и 57,2% соответственно), чем при мелкоклеточном раке (36,4%) (р=0,03) развивается раннее метастазирование и повторное выявление метастазов.

5. У женщин метастатическое поражение головного отличается более агрессивным течением: достоверно в 1,5 раз чаще (р=0,05) наблюдаются множественные метастазы в головной мозг, метастазирование развивается в более ранние сроки (5,5 месяцев у женщин, 11 - у мужчин), метастатическое поражение головного мозга, как первое проявление заболевания развивается чаще, чем у мужчин ( 85,7 и 56,4% соответственно). У женщин значительно чаще, чем у мужчин наблюдается метахронное метастазирование в головной мозг после проведенного лечения метастаза.

6. У 15% больных, пролеченных по поводу метастатического поражения головного мозга, развивается метахронное метастазирование в сроки от 1 месяца до полутора лет. Отмечена тенденция к зависимости мета-хронного метастазирования от метода лечения первичного очага, например при применении адъювантной химиотерапии после операции на легком, повторное метастазирование в головной мозг развивается реже.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАБЛЮДЕНИЮ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО И ДИАГНОСТИКЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ

1. Всем больным, при постановке диагноза рак легкого, в особенности при периферической форме и локализации в верхних долях рекомендовано при дообследовании выполнение компьютерной или магнитно-резонансной томографии, так как в значительном количестве случаев при выявлении первичного очага уже есть метастатическое поражение головного мозга, которое еще не проявилось клинически, но может быть обнаружено на томограммах.

2. Больным мелкоклеточным раком легкого желательно выполнение контрольных осмотров каждые 2 месяца в течение года, в дальнейшем - каждые 4 месяца в течение 2 лет. При приеме этих больных надо обращать особое внимание на симптомы дисфункции мозжечка, желательно выполнение стабилографии как высокочувствительного и относительно недорогого метода. Появление даже минимальной симтоматики со стороны мозжечка, а так же общемозговой симптоматики (головной боли) должно быть показанием к СРКТ или МРТ-исследованию.

3. Больным аденокарциномой контрольные обследования проводятся каждые 4 месяца в течение года, в дальнейшем — каждые полгода в течение 5 лет. При осмотре этих больных наибольшее внимание уделяется симптоматике поражения теменных и затылочных долей, крайне желательно при каждом обследовании выполнять СРКТ.

4. Больным плоскоклеточным раком легкого контрольные осмотры необходимо выполнять через 2 месяца в течение года, в дальнейшем - 1 раз в полгода еще 1 год. При обследовании особое внимание уделяется симптоматике поражения лобных и теменных долей. Поскольку относительно часто поражаются лобные доли - возможно позднее клиническое проявление. Этим больным в течение первого года наблюдения желательно выполнение СРКТ или МРТ при каждом осмотре.

5. При появлении любой неврологической клиники больным необходимо выполнять СРКТ или МРТ с последующей консультацией нейро-онколога. Отсутствие признаков поражения на томограммах, при наличии клиники не исключает поражения, так как наблюдались случаи раннего клинического проявления, при повторных обследованиях через 1-2 месяца метастазы обнаруживались. В ситуации, когда метастаз не обнаружен на СРКТ или МРТ, желательно выполнение ЭЭГ с целью поиска косвенных признаков метастаза (пароксизмальные очаги). ЭЭГ также следует проводить во всех случаях, когда невозможно выполнение СРКТ или МРТ. ЭЭГ надо обязательно проводить в динамике. Электроэнцефалограмма является значительно более дешёвым методом исследования, по сравнению с СРКТ и МРТ, не оказывает на пациента лучевого воздействия, в отличие от СРКТ, и в то же время позволяет обнаруживать косвенные признаки мета-стазирования при микрометастазах которые не визуализируются на томограммах.

6. Больные, проходящие лечение в отделении нейрохирургии, нуждаются в особом наблюдении при наличии у них следующих критериев: метастаз является первым проявлением заболевания, метастаз в правом полушарии, метастаз в теменной доле, экстракраниальные метастазы отсутствуют, гистотип - аденокарцинома или плоскоклеточный рак, первичный очаг - периферический рак нижней доли любого легкого, стадия Т2. У этих больных высокий риск повторного метастазирования в головной мозг. Таким пациентам необходимо до нейрохирургического лечения выполнить ЭЭГ; при наличии подозрительных пароксизмальных очагов в комплексное лечение желательно включить тотальное облучение головного мозга. После проведенного лечения, таким больным необходимо проведение контрольных осмотров каждый месяц в течение года, затем - каждые 3 месяца еще в течение 2 лет. При каждом осмотре желательно выполнение СРКТ и ЭЭГ. При отсутствии признаков метастатического поражения на СРКТ и МРТ необходимо проведение ЭЭГ в динамике. Появление пароксизмальных очагов, которые не выявлялись прежде либо увеличение активности ранее обнаруженных очагов следует рассматривать как косвенный признак метастатического поражения.